Phesgo® 600mg+600mg rastvor za injekciju

Rani kancer dojke

Lek Phesgo je indikovan za primenu u kombinaciji sa hemioterapijom za:

• neoadjuvantnu terapiju odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim lokalno uznapredovalim, inflamatornim kancerom dojke ili kancerom dojke u ranom stadijumu sa velikim rizikom od recidiva (videti odeljak 5.1)
• adjuvantnu terapiju odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim kancerom dojke sa velikim rizikom od recidiva (videti odeljak 5.1)

Metastatski kancer dojke

Lek Phesgo je indikovan za primenu u kombinaciji sa docetakselom kod odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim ili lokalno recidivirajućim neresektabilnim kancerom dojke, koji nisu prethodno primali anti-HER2 terapiju ili hemioterapiju za lečenje metastatske bolesti.

Terapiju lekom Phesgo treba započeti samo pod nadzorom lekara koji ima iskustva u primeni antineoplastičnih lekova. Lek Phesgo mora primeniti zdravstveni radnik obučen za zbrinjavanje anafilakse i to u uslovima u kojima je odmah dostupna mogućnosti za kompletnu reanimaciju (videti odeljak 4.4).

Radi sprečavanja medicinskih grešaka, važno je proveriti nalepnicu na bočici kako bi se osiguralo da je lek koji se priprema i primenjuje lek Phesgo.

Doziranje

Pacijenti lečeni lekom Phesgo moraju da imaju HER2 pozitivan tumorski status, definisan kao skor od 3+ dobijen imunohistohemijskim (IHC) i/ili odnos od ≥ 2,0 dobijen in situ hibridizacijom (ISH) uz pomoć validiranog testa.

Kako bi se obezbedili precizni i izvodljivi rezultati, testiranje se mora vršiti u specijalizovanoj laboratoriji u kojoj se može izvršiti validacija testiranih postupaka. Radi kompletnih uputstava o izvođenju i tumačenju testova, pogledajte uputstvo priloženo u pakovanju potvrdnih testova na HER2.

Za preporučeno doziranje leka Phesgo kod ranog i metastatskog kancera dojke pogledajte Tabelu 1.

Tabela 1: Preporučeno doziranje i način primene leka Phesgo

aPotrebno je posmatrati pacijente zbog mogućih reakcija na injekciju i reakcija preosetljivosti

bPeriod posmatranja treba započeti nakon primene leka Phesgo, a završiti pre primene bilo koje naredne hemioterapije

Kod pacijenata koji primaju taksan, lek Phesgo treba primeniti pre taksana.

Kada se primenjuje sa lekom Phesgo preporučena početna doza docetaksela je 75 mg/m2, a zatim se povećava na 100 mg/m2 u zavisnosti od izabranog protokola lečenja i podnošljivosti početne doze. Druga mogućnost je docetaksel od početka primenjivati u dozi od 100 mg/m2 svake 3 nedelje, opet u zavisnosti od odabranog protokola. Ako se primenjuje protokol koji se zasniva na karboplatinu, preporučena doza docetaksela iznosi 75 mg/m2 sve vreme (bez povećanja doze). Kada se primenjuje sa lekom Phesgo kod adjuvantnog lečenja, preporučena doza paklitaksela iznosi 80 mg/m2 jednom nedeljno u 12 nedeljnih ciklusa.

Kod pacijenata koji primaju protokol na bazi antraciklina, lek Phesgo treba primeniti nakon završetka kompletnog ciklusa antraciklina (videti odeljak 4.4).

Metastatski kancer dojke

Lek Phesgo treba primenjivati u kombinaciji sa docetakselom. Terapija lekom Phesgo može se nastaviti do progresije bolesti ili do pojave toksičnosti koju je nemoguće otkloniti čak i ukoliko se terapija docetakselom prekine (videti odeljak 4.4).

Rani kancer dojke

Kod neoadjuvantnog lečenja, lek Phesgo treba primenjivati u 3 do 6 ciklusa u kombinaciji sa hemioterapijom, kao deo kompletnog protokola za lečenje ranog kancera dojke (videti odeljak 5.1).

Kod adjuvantnog lečenja, lek Phesgo treba primenjivati u periodu od ukupno godinu dana (do 18 ciklusa, do recidiva bolesti, ili do pojave toksičnosti koju je nemoguće zbrinuti, do toga šta se prvo javi) kao deo kompletnog protokola za lečenje ranog kancera dojke i nezavisno od vremena hirurške intervencije. Terapija treba da obuhvati standardnu hemioterapiju na bazi antraciklina odnosno taksana. Terapiju lekom Phesgo treba započeti 1. dana prvog ciklusa hemioterapije koja sadrži taksan i treba ga nastaviti čak i ako se hemioterapija prekine.

Odložene ili propuštene doze

Ukoliko vreme između dve uzastopne injekcija iznosi:

• manje od 6 nedelja, dozu održavanja leka Phesgo od 600 mg/600 mg treba primeniti što je pre moguće. Nakon toga terapiju treba nastaviti prema rasporedu primene svake 3 nedelje.
• Nakon 6 nedelja ili duže, treba ponovno primeniti udarnu dozu leka Phesgo od 1200 mg/600 mg, a nakon toga terapiju nastaviti dozom održavanja leka Phesgo od 600 mg/600 mg svake 3 nedelje.

Prilagođavanje doza

Smanjenje doze se ne preporučuje kada je u pitanju lek Phesgo. Terapiju lekom Phesgo možda će biti potrebno trajno prekinuti ako tako odluči lekar.

Pacijenti mogu da nastave terapiju tokom perioda reverzibilne mijelosupresije izazvane hemioterapijom, ali ih tokom tog vremena treba pažljivo pratiti zbog mogućih komplikacija povezanih sa neutropenijom.

Za modifikaciju doze docetaksela i drugih hemioterapija pogledajte odgovarajući sažetak karakteristika leka.

Disfunkcija leve komore

Lek Phesgo ne treba primenjivati najmanje 3 nedelje u slučaju da se pojave bilo kakvi znaci i simptomi koji ukazuju na kongestivnu srčanu insuficijenciju. Primenu leka Phesgo trebalo bi trajno prekinuti ako se potvrdi simptomatska srčana insuficijencija (za više informacija videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa metastatskim kancerom dojke

Ejekciona frakcija leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) pre početka lečenja mora iznositi ≥ 50%. Terapija lekom Phesgo mora se odložiti za najmanje 3 nedelje u slučaju da:

• LVEF padne ispod 40%
• LVEF iznosi 40% - 45%, uz smanjenje za ≥ 10 procentnih poena u odnosu na vrednost pre početka lečenja

Primena leka Phesgo može se nastaviti ukoliko se LVEF vrati na više od 45%, ili na 40–45% uz razliku < 10 procentnih poena u odnosu na vrednosti pre početka terapije.

Pacijenti sa ranim kancerom dojke

Ejekciona frakcija leve komore (LVEF) pre početka terapije mora iznositi ≥ 55% (≥ 50% nakon završetka terapije antraciklinskom komponentom hemioterapije, ako se ona primenjuje).

Terapija lekom Phesgo se mora odložiti za najmanje 3 nedelje u slučaju pada LVEF ispod 50%, uz smanjenje za ≥ 10 procentnih poena u odnosu na vrednost pre početka terapije.

Primena leka Phesgo može se nastaviti ukoliko se LVEF vrati na ≥ 50%, ili ako se razlika u odnosu na vrednost pre početka terapije smanji na manje od 10 procentnih poena.

Posebne populacije

Starije osobe

Sveukupno nisu primećene razlike u dejstvu leka Phesgo između pacijenata starosti ≥ 65 godina i onih koji su mlađi od 65 godina. Ne preporučuje se prilagođavanje doze leka Phesgo za pacijente ≥ 65 godina. Dostupni su ograničeni podaci o primeni kod pacijenata starijih od 75 godina.

Za procenu bezbednosti kod starijih pacijenata videti odeljak 4.8.

Oštećenje funkcije bubrega

Za pacijente sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze leka Phesgo. Zbog ograničenih dostupnih farmakokinetičkih podataka ne mogu se dati preporuke za doziranje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Bezbednost i efikasnost leka Phesgo kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre nisu ispitivani. Nije verovatno da će tim pacijentima biti potrebno prilagođavanje doze leka Phesgo. Nema posebnih preporuka za prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Phesgo kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema relevantnih podataka u vezi sa primenom leka Phesgo u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji kancera dojke.

Način primene

Lek Phesgo se primenjuje isključivo kao supkutana injekcija. Lek Phesgo nije namenjen za intravensku primenu.

Injekciju treba primenjivati naizmenično u levu, pa u desnu butinu. Naredne injekcije treba primenjivati najmanje 2,5 cm od mesta primene prethodne injekcije, u zdravu kožu, a nikada u područja na kojima je koža crvena, prekrivena modricama, osetljiva na dodir ili tvrda. Dozu ne treba deliti u dva šprica niti primenjivati na dva mesta iniciranja. Tokom terapije lekom Phesgo, poželjno je injekcije drugih lekova za supkutanu primenu primeniti u druga mesta.

Udarna doza primenjuje se tokom 8 minuta, a doza održavanja tokom 5 minuta.

Zbog mogućih reakcija na injekciju preporučuje se period posmatranja od 30 minuta nakon završetka primene udarne doze leka Phesgo i 15 minuta nakon završetka primene doze održavanja (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Reakcije povezane sa primenom injekcije

Ako se kod pacijenta jave simptomi povezani sa injekcijom, može se smanjiti brzina injekcije ili privremeno prekinuti njena primena (videti odeljke 4.4 i 4.8). Ublažavanju sistemskih simptoma može doprineti terapija kiseonikom, beta agonistima, antihistaminicima, brzom intravenskom nadoknadom tečnosti i antipireticima.

Reakcije preosetljivosti/anafilaksa

Injekciju treba odmah i trajno prekinuti ukoliko se kod pacijenta javi reakcija 4. gradusa prema NCI-CTCAE klasifikaciji (anafilaksa), bronhospazam ili sindrom akutnog respiratornog distresa (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Za uputstva o upotrebi i rukovanju lekom pre primene videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti naziv i broj serije primenjenog leka.

Disfunkcija leve komore (uključujući kongestivnu srčanu insuficijenciju)

Smanjenja LVEF zabeležena su kod primene lekova koji blokiraju aktivnost HER2 receptora, uključujući i pertuzumab i trastuzumab. Incidenca simptomatske sistolne disfunkcije leve komore (kongestivna srčana insuficijencija) bila je veća kod pacijenata lečenih pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom nego kod onih koji su primali trastuzumab i hemioterapiju. U adjuvantim okolnostima, većina slučajeva simptomatske srčane insuficijencije zabeležena je kod pacijenata koji su primali hemioterapiju na bazi antraciklina (videti odeljak 4.8). Prema podacima iz studija sa intravenski primenjenim pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom, kod pacijenata prethodno lečenih antraciklinima ili radioterapijom oblasti grudnog koša, rizik od smanjenja LVEF može biti povećan.

Pacijenti koji u anamnezi imaju ozbiljnu srčanu ili neku drugu bolest, ventrikularne aritmije ili faktore rizika za ventrikularne aritmije, nisu mogli da učestvuju u pivotalnom ispitivanju leka Phesgo u (neo)adjuvantnom lečenju ranog kancera dojke pod nazivom FEDERICA.

Lek Phesgo nije proučavan kod pacijenata koji su pre započinjanja terapije imali LVEF manji od 55% (rani kancer dojke) odnosno manji od 50% (metastatski kancer dojke), kongestivnu srčanu insuficijenciju u anamnezi, stanja koja bi mogla da naruše funkciju leve komore, poput nekontrolisane hipertenzije, nedavnog infarkta miokarda, teške srčane aritmije koja zahteva lečenje ili prethodne kumulativne izloženosti antraciklinima veće od 360 mg/m2 kod primene doksurubicina ili njegovog ekvivalenta. Pored toga, pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom nije ispitivan kod pacijenata kod kojih je tokom prethodne adjuvantnog terapije trastuzumabom došlo do smanjenja LVEF na vrednost manju od 50%.

LVEF treba proceniti pre uvođenja leka Phesgo i u redovnim intervalima tokom terapije (npr. jednom tokom neoadjuvantne terapije i svakih 12 nedelja u adjuvantnim i metastatskim okolnostima) kako bi se osiguralo da je LVEF u uobičajenim granicama. Ukoliko je LVEF opala kako je navedeno u odeljku 4.2 i nije se poboljšala, ili je opala dodatno nakon kasnije procene, treba ozbiljno razmotriti trajni prekid primene leka Phesgo, osim ako se smatra da koristi terapije za pojedinačnog pacijenta nadmašuju rizike.

Pre primene leka Phesgo sa antraciklinom potrebno je pažljivo razmotriti srčani rizik i proceniti ga u odnosu na medicinske potrebe svakog pacijenta pojedinačno. Na osnovu farmakološkog delovanja lekova koji

ciljano deluju na HER2 i antraciklina, može se očekivati povećan rizik od kardiotoksičnosti kod istovremene primene leka Phesgo i antraciklina u odnosu na njihovu primenu jednog za drugim.

Sekvencijalna primena leka Phesgo (u kombinaciji sa taksanom) procenjena je nakon primene komponente doksorubicina u dva protokola na bazi antraciklina u ispitivanju FEDERICA, dok se sekvencijalna primena intravenskog pertuzumaba (u kombinaciji sa trastuzumabom i taksanom) nakon primene komponente epirubicina ili doksorubicina mnogih protokola na bazi antraciklina ocenjivala u studijama APHINITY i BERENICE. Dostupni su samo ograničeni podaci o bezbednosti istovremene primene intravenskog pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom i antraciklinom. U studiji TRYPHAENA intravenski pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom primenjivan je istovremeno sa epirubicinom kao delom režima FEC (5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid) (videti odeljke 4.8 i 5.1). Lečeni su samo pacijenti koji prethodno nisu primali hemioterapiju i oni su primili male kumulativne doze epirubicina (do 300 mg/m2). U toj studiji, bezbednost za srce je bila slična onoj zabeleženoj kod pacijenata koji su primali isti režim, ali uz sekvencijalnu primenu pertuzumaba (nakon hemioterapije FEC).

Reakcije povezane sa injekcijom/reakcije povezane sa infuzijom (IRR)

Primena leka Phesgo se povezuje sa reakcijama na injekciju (videti odeljak 4.8). Reakcije povezane sa injekcijom definisane su kao bilo koja sistemska reakcija praćena simptomima kao što su povećana telesna temperatura, drhtavica i glavobolja, najverovatnije zbog otpuštanja citokina u roku od 24 sata od primene leka Phesgo. Preporučuje se pažljivo posmatranje pacijenta tokom primene leka Phesgo i 30 minuta nakon primene udarne doze, kao i tokom primene i 15 minuta nakon primene doze održavanja. Ukoliko se javi značajna reakcija povezana sa injekcijom, injekciju treba usporiti ili pauzirati i treba primeniti odgovarajuću medicinsku terapiju. Pacijente treba procenjivati i pažljivo pratiti sve do potpunog povlačenja znaka i simptoma. Treba razmotriti trajni prekid primene kod pacijenata sa teškim reakcijama povezanim sa primenom injekcijom. Ta klinička procena treba da se zasniva na težini prethodne reakcije i odgovora na primenjenu terapiju za neželjene reakcije (videti odeljak 4.2). Iako kod primene leka Phesgo nisu zabeležene reakcije povezane sa injekcijom sa smrtnim ishodom, potrebno je oprezno postupati jer je primena intravenskog pertuzumaba u kombinaciji sa intravenskim trastuzumabom i hemioterapijom povezana sa smrtnim ishodom reakcijama na infuziju.

Reakcije preosetljivosti/anafilaksa

Potrebno je pažljivo posmatrati pacijente zbog moguće pojave reakcija preosetljivosti. Kod primene pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom zabeležene su teške reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaksu i događaje sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Većina anafilaktičkih reakcija se javila tokom prvih 6–8 ciklusa lečenja kod primene pertuzumaba i trastuzumaba u kombinaciji sa hemioterapijom. Lekovi za lečenje anafilaktičkih reakcija, kao i oprema za hitnu pomoć, treba da budu dostupni za trenutnu primenu. Lek Phesgo se mora trajno prekinuti ukoliko se kod pacijenta jave reakcije preosetljivosti 4. gradusa prema NCI-CTCAE (anafilaksa), bronhospazam ili sindrom akutnog respiratornog distresa (videti odeljak 4.2). Lek Phesgo je kontraindikovan kod pacijenata sa poznatom preosetljivošću na pertuzumab, trastuzumab ili bilo koju drugu od pomoćnih supstanci ovog leka (videti odeljak 4.3).

Febrilna neutropenija

Kod pacijenata lečenih lekom Phesgo u kombinaciji sa taksanom postoji povećani rizik od pojave febrilne neutropenije.

Pacijenti lečeni intravenskom primenom pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom imaju povećan rizik od febrilne neutropenije u poređenju sa pacijentima koji primaju placebo, trastuzumab i docetaksel, posebno tokom prva 3 ciklusa lečenja (videti odeljak 4.8). U ispitivanju metastatskog kancera dojke pod nazivom CLEOPATRA, najmanja vrednost neutrofila bila je slična kod pacijenata lečenih pertuzumabom i onih koji su primali placebo. Veća incidenca febrilne neutropenije kod pacijenata lečenih pertuzumabom bila je povezana sa većom incidencom mukozitisa i dijareje kod tih pacijenata. Treba razmotriti primenu simptomatske terapije za mukozitis i dijareju. Nakon prestanka primene docetaksela nisu zabeleženi slučajevi febrilne neutropenije.

Dijareja

Lek Phesgo može da izazove tešku dijareju. Dijareja je najčešća tokom istovremene primene terapije taksanom. Rizik od dijareje veći je kod pacijenata starijih od 65 godina nego kod pacijenata mlađih od 65 godina. Dijareju treba lečiti u skladu sa standardnom praksom i smernicama. Treba razmotriti ranu intervenciju primenom loperamida i nadoknadom tečnosti i elektrolita, posebno kod starijih pacijenata i u slučaju teške ili dugotrajne dijareje. Ako se stanje pacijenta ne poboljša, treba razmotriti privremeni prekid terapije lekom Phesgo. Kad se dijareja stavi pod kontrolu, terapija lekom Phesgo može se ponovno započeti.

Neželjena dejstva na plućima

Kod primene trastuzumaba nakon stavljanja u promet zabeležena su teška neželjena dejstva. Ta neželjena dejstva ponekad su bila sa smrtnim ishodom. Pored toga, zabeleženi su i slučajevi intersticijalne bolesti pluća uključujući plućne infiltrate, sindrom akutnog respiratornog distresa, pneumoniju, pneumonitis, pleuralnu efuziju, respiratorni distres, akutni plućni edem i respiratornu insuficijenciju. Faktori rizika povezani sa intersticijalnom bolešću pluća uključuju prethodnu ili istovremenu terapiju drugim antineoplastičnim terapijama za koje se zna da su sa njom povezane, kao što su taksani, gemcitabin, vinorelbin i radioterapija. Ti događaji mogu se javiti kao deo reakcije povezane sa infuzijom ili se mogu javiti kasnije. Pacijenti sa dispnejom pri mirovanju zbog komplikacija uznapredovalog maligniteta i komorbiditetima mogu biti u povećanom riziku od neželjenih dejstava na plućima. Zboh toga te pacijente ne treba lečiti lekom Phesgo. Potreban je oprez zbog moguće pojave pneumonitisa, posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju taksane.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. u suštini je bez natrijuma.

U podstudiji sa 37 pacijenata u okviru randomizovanog pivotalnog ispitivanja CLEOPATRA kod metastatskog kancera dojke nisu zabeležene farmakokinetičke interakcije između pertuzumaba i trastuzumaba kao ni između pertuzumaba i docetaksela. Pored toga, u populacionoj farmakokinetičkoj analizi nije bilo znakova interakcije između pertuzumaba i trastuzumaba kao ni između pertuzumaba i docetaksela. Taj izostanak interakcija između lekova potvrdili su i farmakokinetički podaci iz studija NEOPSHERE i APHINITY.

Pet studija je procenjivalo dejstva pertuzumaba na farmakokinetiku istovremeno primenjenih citotoksičnih lekova: docetaksela, paklitaksela, gemcitabina, kapecitabina, karboplatina i erlotiniba. Nisu pronađeni dokazi farmakokinetičkih interakcija između pertuzumaba i bilo kog od tih lekova. U tim studijama farmakokinetika pertuzumaba je bila uporediva sa onom zabeleženom u studijama sa jednim agensom.

Trastuzumab

Nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcija između lekova. Nisu zabeležene klinički značajne interakcije između trastuzumaba i istovremeno primenjenih lekova koji su se koristili u kliničkim ispitivanjima.

Dejstvo trastuzumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastičnih lekova

Farmakokinetički podaci iz studija BO15935 i M77004 kod žena sa HER2 pozitivnim metastatskim kancerom dojke pokazali su da prisustvo trastuzumaba (udarna intravenska doza od 8 mg/kg ili 4 mg/kg,

nakon koje sledi intravenska doza od 6 mg/kg svake 3 nedelje odnosno 2 mg/kg jenom nedeljno) nije promenila izloženost paklitakselu i doksorubicinu (i njihovim glavnim metabolitima 6-α hidroksil- paklitakselu [POH] i doksorubicinolu [DOL]). Ipak, trastuzumab može da poveća ukupnu izloženost jednom od metabolita doksorubicina (7-deoksi-13-dihidro-doksorubicinon, D7D). Bioaktivnost metabolita D7D i klinički značaj povećanih vrednosti tog metabolita nisu jasno utvrđeni.

Podaci iz studije JP16003, ispitivanja trastuzumaba sa jednom grupom (udarna intravenska doza od 4 mg/kg i nakon toga intravenska doza od 2 mg/kg jednom nedeljno) i docetaksela (intravenska doza od 60 mg/m2) sprovedenog sa ženama japanskog porekla sa HER2 pozitivnim metastatskim kancerom dojke pokazali su da istovremena primena trastuzumaba ne utiče na farmakokinetiku jednokratne doze docetaksela. Studija JP19959 bila je podstudija sprovedena u sklopu ispitivanja BO18255 (ToGA) sa muškarcima i ženama japanskog porekla sa uznapredovalim kancerom želuca, u kojoj se ispitivala farmakokinetika kapecitabina i cisplatina u kombinaciji sa trastuzumabom ili bez njega. Rezultati te podstudije pokazali su da istovremena primena cisplatina ili cisplatina i trastuzumaba nisu uticala na izloženost bioaktivnim metabolitima kapecitabina (npr. 5-FU). Ipak, kod primene u kombinaciji sa trastuzumabom, koncentracije samog kapecitabina bile su povećane, a njegov poluživot eliminacije produžen. Podaci su takođe pokazali da istovremena primena kapecitabina ili kapecitabina i trastuzumaba nije uticala na farmakokinetiku cisplatina.

Farmakokinetički podaci iz studije H4613g/GO01305 kod pacijenata sa metastatskim ili lokalno uznapredovalim inoperabilnim HER2 pozitivnim kancerom pokazali su da trastuzumab nije uticao na farmakokinetiku karboplatina.

Dejstvo antineoplastičnih lekova na farmakokinetiku trastuzumaba

Poređenjem simuliranih serumskih koncentracija trastuzumaba nakon primene tog leka u monoterapiji (udarna intravenska doza od 4 mg/kg / doza od 2 mg/kg jednom nedeljno) i zabeleženih serumskih koncentracija kod žena japanskog porekla sa HER2 pozitivnim metastatskim kancerom dojke (studija JP16003), nisu pronađeni dokazi farmakokinetičkog dejstva istovremene primene docetaksela na farmakokinetiku trastuzumaba. Poređenjem farmakokinetičkih rezultata iz dve studije faze II (BO15935 i M77004), jedne studije faze III (H0648g) u kojoj su pacijentkinje istovremeno primale trastuzumab i paklitaksel, kao i dve studije faze II u kojima se trastuzumab primenjivao u monoterapiji (W016229 i MO16982) kod žena sa HER2 pozitivnim metastatskim kancerom dojke, utvrđeno je da pojedinačne i srednje vrednosti najmanje koncentracije trastuzumaba u serumu variraju u okviru pojedinačnih studija i među svim studijama, ali nije utvrđeno jasno dejstvo istovremene primene paklitaksela na farmakokinetiku trastuzumaba.

Poređenje podataka o farmakokinetici trastuzumaba iz studije M77004, u kojoj su žene sa HER2 pozitivnim metastatskim kancerom dojke bile istovremeno podvrgnute terapiji trastuzumabom, paklitakselom i doksorubicinom, sa podacima o farmakokinetici trastuzumaba iz studija u kojima se on primenjivao u monoterapiji (H0649g) ili u kombinaciji sa antraciklinom i ciklofosfamidom ili paklitakselom (studija H0648g), pokazalo se da doksorubicin i paklitaksel nisu uticali na farmakokinetiku trastuzumaba.

Farmakokinetički podaci iz studije H4613g/GO01305 pokazali su da trastuzumab nije uticao na farmakokinetiku trastuzumaba.

Istovremena primena anastrozola naizgled nije uticala na farmakokinetiku trastuzumaba.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija

Žene koje su u reproduktivnom periodu treba da koriste delotvornu kontracepciju dok primaju lek Phesgo, kao i tokom 7 meseci nakon poslednje doze.

Trudnoća

U ispitivanjima na životinjama pertuzumab je pokazao reproduktivnu toksičnost. O primeni leka pertuzumaba kod trudnica postoje samo ograničeni podaci.

Prema podacima iz ispitivanja kod životinjama, nije poznato da li trastuzumab može da utiče na reproduktivni kapacitet (videti odeljak 5.3). Ipak, nakon stavljanja leka u promet, kod trudnica koje su primale trastuzumab zabeleženi su slučajevi poremećaja rasta odnosno funkcije bubrega kod ploda a koji su bili dovedeni u vezu sa oligohidramnionom, od kojih su neki doveli do smrtonosne plućne hipoplazije kod ploda.

Na osnovu gore navedenih podataka iz ispitivanja kod životinja i nakon stavljanja leka u promet, lek Phesgo treba izbegavati tokom trudnoće, osim ukoliko potencijalna korist za majku nadmašuje potencijalni rizik za fetus. Žene koje zatrudne treba upozoriti na moguća štetna dejstva na fetus. Ukoliko je trudnica na terapiji lekom Phesgo, ili ako pacijentkinja ostane u drugom stanju tokom primene terapoije lekom Phesgo ili u periodu od 7 meseci nakon poslednje primljene doze leka Phesgo, poželjno je da bude pod pažljivim nadzorom multidisciplinarnog tima lekara.

Dojenje

Pošto se humani IgG izlučuje u majčino mleko, a mogućnost resorpcije i štetnog dejstva na odojče nisu poznati, žene ne treba da doje tokom trajanja terapije lekom Phesgo i barem 7 meseci nakon poslednje primljene doze.

Plodnost

Pertuzumab

Nisu sprovedena posebna ispitivanja kod životinja kojima bi se ocenilo dejstvo pertuzumaba. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza pertuzumaba u trajanju do šest meseci koja su izvršena kod makaki majmunima nisu zabeležena neželjena dejstva na reproduktivne organe mužjaka i ženki (videti odeljak 5.3).

Trastuzumab

Studije uticaja trastuzumaba na reprodukciju kod makaki majmuna nisu ukazale na smanjenu plodnost ženki makaki majmuna (videti odeljak 5.3).

Lek Phesgo ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8). Pacijentima kod kojih se javljaju reakcije povezane sa infuzijom ili nesvestica (videti odeljak 4.4) savetuje se da ne upravljaju vozilima niti rukuju mašinama sve dok se simptomi ne povuku.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije (≥ 30%) prijavljene kod pacijenata koji su na terapiji lekom Phesgo ili intravenskim pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom bile su alopecija, dijareja, mučnina, anemija, astenija i artralgija.

Najčešći ozbiljni neželjeni događaji (≥ 1%) prijavljeni kod pacijenata koji su na terapiji lekom Phesgo ili intravenskim pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom bili su febrilna neutropenija, srčana insuficijencija, pireksija, neutropenija, neutropenijska sepsa, smanjen broj neutrofila i pneumonija.

Bezbednosni profil leka Phesgo sveukupno je bio u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom intravenske primene pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom, uz reakciju na mestu primene injekcije kao dodatno neželjeno dejstvo (14,9% prema 0,4%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbednost pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom procenjivana je na 3344 pacijenta sa HER2 pozitivnim kancerom dojke u pivotalnim ispitivanjima CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA i APHINITY. U načelu je bila dosledna u svim ispitivanjima, iako su se incidenca i najčešće neželjene reakcije razlikovale u zavisnosti od toga da li je pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom primenjivan zajedno sa drugim antineoplastičnim lekovima ili bez njih.

Bezbednost leka Phesgo procenjivana je kod 248 pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim kancerom dojke u pivotalnom ispitivanju FEDERICA.

U tabeli 2 prikazane su neželjene reakcije prijavljene kao one koja su povezane sa primenom intravenskog pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima navedenim u nastavku (n=3344) i nakon stavljanja leka u promet. Pored toga, tabela 2 uključuje neželjene reakcije specifične za put primene leka Phesgo koje su prijavljene u ispitivanju FEDERICA.

• CLEOPATRA, ispitivanje u kome je pertuzumab primenjivan u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom pacijentima sa metastatskim kancerom dojke (n=453)
• NEOSPHERE (n=309) i TRYPHAENA (n=218), ispitivanja u kojima je neoadjuvantni pertuzumab primenjivan u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom pacijentima sa lokalno uznapredovalim, inflamatornim ili ranim kancerom dojke
• APHINITY, ispitivanje u kome je pertuzumab primenjivan u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom na bazi antraciklina ili nekog drugog leka u čijem sastavu je bio taksan, i to kod pacijenata sa ranim kancerom dojke (n=2364)
• FEDERICA, ispitivanje u kome su lek Phesgo (n=248) ili intravenski pertuzumab i trastuzumab (n=252) u kombinaciji sa hemioterapijom primenjivani pacijentima sa ranim kancerom dojke

Pošto se pertuzumab primenjuje u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom, teško je utvrditi uzročnu vezu između neželjenog dejstva i određenog leka.

Neželjene reakcije na lek navedene su u nastavku prema klasi sistema organa (SOC) i kategorijama učestalosti:

• Veoma česte (≥ 1/10)
• Česte (≥ 1/100 do < 1/10)
• Povremene (≥ 1/1.000 do < 1/100)
• Retke (≥ 1/10.000 do < 1/1.000)
• Veoma retke (< 1/10.000)
• Nije poznato (ne može se proceniti na osnovu postojećih podataka)

U svakoj grupi učestalosti i klasi sistema organa, neželjene reakcije navedene su u opadajućem nizu prema ozbiljnosti javljanja neželjenih reakcija.

Tabela 2 Sažetak neželjenih reakcija na lek kod pacijenata lečenih pertuzumabom i trastuzumabom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima^ i nakon stavljanja leka u promet†

Tabela 2 prikazuje objedinjene podatke prikupljene tokom celokupnog perioda terapije u ispitivanju CLEOPATRA (datum prekida prikupljanja podataka: 11. februar 2014; medijana broja ciklusa pertuzumaba je bila 24), tokom perioda neoadjuvantnog lečenja u ispitivanjima NEOSPHERE (medijana broja ciklusa pertuzumaba bila je 4 u svim terapijskim grupama) i TRYPHAENA (medijana broja ciklusa pertuzumab bila je 3–6 u svim terapijskim grupama) i tokom perioda lečenja u ispitivanju APHINITY (medijana broja ciklusa pertuzumaba je bila 18). Pored toga, tabela 2 uključuje neželjene reakcije specifične za put primene leka Phesgo koje su prijavljene u ispitivanju FEDERICA (medijana broja ciklusa leka Phesgo je bila 7).

* Uključujući prijavljene neželjene reakcije sa smrtnim ishodom.

** Za kompletan period lečenja u sve 4 studije (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY). Incidenca disfunkcije leve komore i kongestivne srčane insuficijencije odražava poželjne termine MedDRA zabeležene u pojedinačnim studijama.

° Reakcija preosetljivosti/anafilaktička reakcija zasniva se na grupi termina.

°° Reakcija na infuziju obuhvata niz različitih termina u određenom vremenskom periodu koji se definišu kao bilo koji prijavljeni sistemski događaj, uključujući preosetljivost, anafilaktičku reakciju, akutnu reakciju na infuziju ili sindrom otpuštanja citokina, a javljaju se tokom infuzije ili u roku od 24 sata nakon infuzije.

°°°Zabeleženo samo uz primenu leka Phesgo

† Neželjene reakcije zabeležene nakon stavljanja leka u promet-

Opis odabranih neželjenih reakcija

Disfunkcija leve komore

Lek Phesgo u kombinaciji sa hemioterapijom

U pivotalnom ispitivanju FEDERICA incidenca simptomatske srčane insuficijencije (NYHA klase III ili IV), uz pad LVEF od najmanje 10 procentnih poena u odnosu na početnu vrednost i na manje od 50% iznosila je 1,2% kod pacijenata lečenih lekom Phesgo prema 0,8% kod onih koji su primali intravenski pertuzumab i trastuzumab. Među pacijentima sa simptomatskom srčanom insuficijencijom, nijedan od pacijenata lečenih lekom Phesgo nije se oporavio do poslednjeg datuma prikupljanja podataka, a kod jednog pacijenta je lečenje lekom Phesgo prekinuto zbog simptomatske srčane insuficijencije. Asimptomatski ili blago simptomatski (NYHA klase II) padovi LVEF od najmanje 10 procentnih poena u odnosu na početnu vrednost i na manje od 50% (potvrđeno sekundarnom LVEF) prijavljeni su kod 0,8% pacijenata koji su bili na terapiji lekom Phesgo i 4% onih koji su primali intravenski pertuzumab i trastuzumab, pri čemu se jedan pacijent lečen lekom Phesgo oporavio do poslednjeg datuma prikupljanja podataka, a kod dva pacijenta je prekinuto lečenja lekom Phesgo (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Intravenski primenjen pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA incidenca disfunkcije leve komore tokom lečenja ispitivanom terapijom bila je veća u grupi koja je primala placebo nego u onoj lečenoj pertuzumabom (8,6% odnosno 6,6%). Incidenca simptomatske disfunkcije leve komore takođe je bila manja u grupi lečenoj pertuzumabom (1,8% u grupi koja je primala placebo prema 1,5% u grupi lečenoj pertuzumabom) (videti odeljak 4.4).

U neoadjuvantnom ispitivanju NEOSPHERE, u kome su pacijenti primili četiri ciklusa pertuzumaba kao neoadjuvantnu terapiju, incidenca disfunkcije leve komore (tokom celokupnog perioda lečenja) bila je veća u grupi lečenoj pertuzumabom, trastuzumabom i docetakselom (7,5%) nego u onoj lečenoj trastuzumabom i

docetakselom (1,9%). Pojavio se jedan slučaj simptomatske disfunkcije leve komore u grupi koja je bila na terapiji pertuzumabom i trastuzumabom.

U neoadjuvantnom ispitivanju TRYPHAENA, incidenca disfunkcije leve komore (tokom celokupnog perioda primene terapije) iznosila je 8,3% u grupi lečenoj pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i FEC-om (5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid), a zatim pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom, 9,3% u grupi lečenoj pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom nakon FEC-a i 6,6% u grupi lečenoj pertuzumabom u kombinaciji sa TCH-om (docetaksel, karboplatin i trastuzumab). Incidenca simptomatske disfunkcije leve komore (kongestivne srčane insuficijencije) iznosila je 1,3% u grupi lečenoj pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i FEC-om (to isključuje pacijenta koji je doživeo simptomatsku disfunkciju leve komore tokom terapije FEC-om pre nego što je primio pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom) i takođe 1,3% u grupi lečenoj pertuzumabom u kombinaciji sa TCH-om. Simptomatska disfunkcija leve komore nije se javila ni kod jednog pacijenta u grupi lečenoj pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i FEC-om, a onda pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom.

U neoadjuvantnom periodu lečenja u okviru ispitivanja BERENICE incidenca simptomatske disfunkcije leve komore NYHA klase III/IV (kongestivna srčana insuficijencija prema verziji 4 NCI-CTCAE) iznosila je 1,5% u grupi lečenoj zgusnutim dozama doksorubicina i ciklofosfamida (AC), a zatim pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i paklitakselom i 0% (nijedan od pacijenata) u grupi lečenoj FEC-om, a zatim pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom. Incidenca asimptomatske disfunkcije leve komore (smanjenje ejekcione frakcije prema verziji 4 NCI-CTCAE) iznosila je 7% u grupi lečenoj zgusnutim dozama AC, a zatim pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i paklitakselom i 3,5% u grupi lečenoj FEC-om, a zatim pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom.

U ispitivanju APHINITY incidenca simptomatske srčane insuficijencije (NYHA klase III ili IV), uz pad LVEF od najmanje 10 procentnih poena u odnosu na početnu vrednost i na manje od 50% iznosila je manje od 1% (0,6% kod pacijenata lečenih pertuzumabom prema 0,3% kod onih koji su bili na terapiji placebom). Među pacijentima sa simptomatskom srčanom insuficijencijom, na poslednji datum prikupljanja podataka kod 46,7% pacijenata lečenih pertuzumabom i 57,1% onih koji su bili na terapiji placebom zabeležen je oporavak (definisan kao LVEF iznad 50% u 2 uzastopna merenja). Većina događaja prijavljena je kod pacijenata lečenih antraciklinom. Asimptomatski ili blago simptomatski (NYHA klase II) padovi LVEF od najmanje 10 procentnih poena u odnosu na početnu vrednost i na manje od 50% prijavljeni su kod 2,7% pacijenata lečenih pertuzumabom i 2,8% onih koji su bili na terapiji placebom, od kojih je 79,7% pacijenata lečenih pertuzumabom i 80,6% pacijenata koji su bili na terapiji placebom oporavilo do završnog datuma prikupljanja podataka.

Reakcije povezane sa primenom injekcije/infuzije

Lek Phesgo u kombinaciji sa hemioterapijom

U pivotalnom ispitivanju FEDERICA, reakcija povezana sa mestom primene injekcije/infuzije definisana je kao bilo koja sistemska reakcija prijavljena u roku od 24 sata nakon primene leka Phesgo ili intravenske primene pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Kod 0,8% pacijenata koji su na terapiji lekom Phesgo zabeležene su reakcije povezane sa primenom injekcije, a kod 10,7% pacijenata lečenih intravenski primenjenim pertuzumabom i trastuzumabom zabeležene su reakcije povezane sa infuzijom. Većina sistemskih reakcija povezanih sa injekcijom/infuzijom primećenih kod primene leka Phesgo ili pertuzumaba i trastuzumaba intravenskim putem bile su drhtavica, povišena telesna temperatura ili povraćanje.

Reakcije na mestu primene injekcije definisane kao bilo kakve lokalne reakcije prijavljene tokom 24 sata nakon primene leka Phesgo, prijavljene su kod 14,9% pacijenata lečenih lekom Phesgo i sve su bile 1. ili 2. gradusa. Većina lokalnih reakcija na mestu primene primećenih kod primene leka Phesgo bili su ili bol na mestu primene ili eritem na mestu primene.

Intravenski primenjen pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom

Reakcija povezana sa primenom u pivotalnim ispitivanjima definisana je kao svaki događaj prijavljen kao preosetljivost, anafilaktička reakcija, akutna reakcija na infuziju, ili sindrom otpuštanja citokina, koji se javlja tokom infuzije ili istog dana kada je primljena infuzija. U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA početna doza pertuzumaba data je dan pre trastuzumaba i docetaksela kako bi mogle da se istraže reakcije povezane sa primenom pertuzumaba. Prvog dana je primenjen samo pertuzumab i ukupna učestalost reakcija povezanih sa infuzijom iznosila je 9,8% u grupi koja je primala placebo i 13,2% u grupi lečenoj pertuzumabom, pri čemu su reakcije uglavnom bile blage ili umerene. Najčešće reakcije povezane sa infuzijom (≥ 1,0%) u grupi lečenoj pertuzumabom bile su povišena telesna temperatura, drhtavica, umor, glavobolja, astenija, preosetljivost i povraćanje.

Tokom drugog ciklusa lečenja, kada su svi lekovi primenjivani istog dana, najčešće reakcije povezane sa primenom infuzije (≥ 1,0%) u grupi lečenoj pertuzumabom bile su umor, preosetljivost na lek, disgeuzija, preosetljivost, mijalgija i povraćanje (videti odeljak 4.4).

U neoadjuvantnim i adjuvantnim ispitivanjima pertuzumab je primenjivan istog dana kao i druge studijske terapije. Reakcije na mestu infuzije javile su se kod 18,6%–25,0% pacijenata prvog dana primene pertuzumaba (u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom). Vrsta i težina događaja bile su u skladu sa onima zabeleženim u ispitivanju CLEOPATRA, a te reakcije su uglavnom bile blage do umerene.

Reakcije preosetljivosti/anafilaksa

Lek Phesgo u kombinaciji sa hemioterapijom

U pivotalnom ispitivanju FEDERICA ukupna učestalost prijavljenih događaja preosetljivosti/anafilakse povezanih sa terapijom koja ciljano deluje na HER2 iznosila je 1,6% kod pacijenata koji su primali lek Phesgo i 1,2% kod onih koji su terapiju pertuzumabom primali intravenskim putem, a nijedna reakcija nije bila gradusa 3-4 prema NCI-CTCAE (verzija 4.0) (videti odeljak 4.4). Kod jednog pacijenta je zabeležen događaj preosetljivosti/anafilakse tokom ili neposredno nakon primene leka Phesgo u prvom ciklusu koji je doveo do prekida primene terapije (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Intravenski primenjen pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog kancera dojke ukupna učestalost događaja preosetljivosti/anafilakse koje su prijavili istraživači tokom celog perioda lečenja iznosila je 9,3% u grupi koja je primala placebo i 11,3% u grupi koja je primala pertuzumab, pri čemu je 2,5% odnosno 2,0% slučajeva bilo gradusa 3-4 prema NCI-CTCAE. Ukupno su 2 pacijenta u grupi koja je primala placebo i 4 pacijenta u grupi koja je primala pertuzumab imala događaje koje je istraživač opisao kao anafilaksu (videti odeljak 4.4).

Ukupno posmatrajući, reakcije preosetljivosti su pretežno bile blage ili umerene težine i povukle su se nakon terapije. Na osnovu modifikacija studijske terapije, većina reakcija procenjena je kao sekundarna za primenu infuzije docetaksela.

Događaji preosetljivosti/anafilakse u neoadjuvantnim i adjuvantnim ispitivanjima bili su u skladu sa onima koji su zabeleženi u ispitivanju CLEOPATRA. U ispitivanju NEOSPHERE anafilaksa se javila kod dva pacijenta u grupi lečenoj pertuzumabom i docetakselom. I u ispitivanju TRYPHAENA i u ispitivanju APHINITY ukupna učestalost preosetljivosti/anafilakse bila je najveća u grupi koja je primala pertuzumab i TCH (13,2% odnosno 7,6%), od čega je 2,6% odnosno 1,3% događaja bilo gradusa 3-4 prema NCI-CTCAE.

Febrilna neutropenija

Lek Phesgo u kombinaciji sa hemioterapijom

U pivotalnom ispitivanju FEDERICA febrilna neutropenija se javila kod 6,5% pacijenata lečenih lekom Phesgo i 5,6% onih koji su primali pertuzumab i trastuzumab primenjeni intravenski.

Kao i u pivotalnim ispitivanjima intravenskog pertuzumaba i trastuzumaba, u kojima je incidenca febrilne neutropenije bila veća kod pacijenata azijatskog porekla koji su intravenskim putem primali pertuzumab i trastuzumab (13,0%), incidenca febrilne neutropenije takođe je bila viša kod pacijenata azijatskog porekla koji su primali lek Phesgo (13,7%).

Intravenski primenjen pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA većina pacijenata iz obe terapijske grupe imala je najmanje jedan događaj leukopenije (63,0% pacijenata u grupi lečenoj pertuzumabom i 58,3% pacijenata u grupi koja je primala placebo), od kojih je većina bila neutropenija (videti odeljak 4.4). Febrilna neutropenija se javila kod 13,7% pacijenata lečenih pertuzumabom i 7,6% onih koji su primali placebo. U obe lečene grupe procenat pacijenata kod kojih se javila febrilna neutropenija bio je najveći tokom prvog ciklusa terapije, nakon čega se stalno smanjivao. U obe lečene grupe je zabeležena povećana incidenca febrilne neutropenije kod pacijenata azijskog porekla u poređenju sa pacijentima drugih rasa ili iz drugih geografskih područja. Među pacijentima azijskog porekla incidenca febrilne neutropenije bila je viša u grupi lečenoj pertuzumabom (25,8%) nego u onoj koja je primala placebo (11,3%).

U ispitivanju NEOSPHERE febrilna neutropenija javila se kod 8,4% pacijenata koji su neoadjuvantno primali pertuzumab, trastuzumab i docetaksel, u poređenju sa 7,5% pacijenata lečenih trastuzumabom i docetakselom. U ispitivanju TRYPHAENA febrilna neutropenija se javila kod 17,1% pacijenata koji su neoadjuvantno primali pertuzumab i TCH, i kod 9,3% pacijenata neoadjuvantno lečenih pertuzumabom, trastuzumabom i docetakselom nakon FEC. U ispitivanju TRYPHAENA incidenca febrilne neutropenije bila je veća kod pacijenata koji su primili šest ciklusa pertuzumaba nego kod onih koji su primili tri ciklusa pertuzumaba, nezavisno od primenjene hemioterapije. Kao i u ispitivanju CLEOPATRA, u oba neoadjuvantna ispitivanja zabeležena je veća incidenca neutropenije i febrilne neutropenije među pacijentima azijatskog porekla u poređenju sa ostalim pacijentima. U ispitivanju NEOSPHERE febrilna neutropenija javila se kod 8,3% pacijenata koji su neoadjuvantno primali pertuzumab, trastuzumab i docetaksel, u poređenju sa 4,0% pacijenata azijatskog porekla lečenih neoadjuvantnim trastuzumabom i docetakselom.

U ispitivanju APHINITY febrilna neutropenija se javila kod 12,1% pacijenata lečenih pertuzumabom i 11,1% onih koji su primali placebo. Kao i u ispitivanjima CLEOPATRA, TRYPHAENA i NEOSPHERE, i u ispitivanju APHINITY zabeležena je veća incidenca febrilne neutropenije kod pacijenata azijatskog porekla lečenih pertuzumabom nego kod pacijenata drugih rasa (15,9% pacijenata lečenih pertuzumabom i 9,9% pacijenata koji su primali placebo).

Dijareja

Lek Phesgo u kombinaciji sa hemioterapijom

U pivotalnom ispitivanju FEDERICA dijareja se javila kod 61,7% pacijenata lečenih lekom Phesgo i 59,1% onih koji su primali pertuzumab i trastuzumab intravenskim putem. Dijareja gradusa ≥ 3 zabeležena je kod 7,3% pacijenata u grupi koja je primala lek Phesgo u poređenju sa 5,2% u grupi koja je intravenskim putem primala pertuzumab i trastuzumab. Težina najvećeg broja zabeleženih događaja bila je gradusa 1 ili 2. Najviša incidenca dijareje (svih gradusa) zabeležena je tokom perioda primene ciljane terapije i hemioterapije taksanom (57,7% pacijenata u grupi koja je primala lek Phesgo u poređenju sa 53,6% pacijenata u grupi koja je primala intravenskim putem pertuzumab i trastuzumab) (videti odeljak 4.4).

Intravenski primenjen pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog kancera dojke dijareja se javila kod 68,4% pacijenata lečenih pertuzumabom i 48,7% onih koji su primali placebo (videti odeljak 4.4). Većina događaja bila je blage do umerene težine, a javila se tokom prvih nekoliko ciklusa terapije. Incidencija dijareje gradusa 3-4 prema klasifikaciji NCI-CTCAE iznosila je 9,3% kod pacijenata lečenih pertuzumabom i 5,1% kod onih koji su primali placebo. Medijana trajanja najduže epizode iznosila je 18 dana kod pacijenata lečenih pertuzumabom i 8 dana kod onih koji su primali placebo. Slučajevi dijareje dobro su reagovali na proaktivno lečenje agensima protiv dijareje.

U kliničkom ispitivanju NEOSPHERE dijareja se javila kod 45,8% pacijenata koji su neoadjuvantno primali pertuzumab, trastuzumab i docetaksel, u poređenju sa 33,6% pacijenata lečenih trastuzumabom i docetakselom. U ispitivanju TRYPHAENA dijareja se javila kod 72,3% pacijenata koji su neoadjuvantno primali pertuzumab i TCH, i kod 61,4% pacijenata neoadjuvantno lečenih pertuzumabom, trastuzumabom i docetakselom nakon FEC. U obe studije većina događaja bila je blage do umerene težine.

U ispitivanju APHINITY zabeležena je veća incidenca dijareje u grupi lečenoj pertuzumabom (71,2%) nego u grupi koja je primala placebo (45,2%). Dijareja gradusa ≥ 3 zabeležena je kod 9,8% pacijenata u grupi koja je primala pertuzumab u poređenju sa 3,7% u grupi koja je primala placebo. Težina najvećeg broja zabeleženih događaja bila je gradusa 1 ili 2. Najviša incidenca dijareje (svih gradusa) zabeležena je tokom perioda primene ciljane terapije i hemioterapije taksanom (61,4% pacijenata u grupi koja je primala pertuzumab u poređenju sa 33,8% pacijenata u grupi koja je primala placebo). Incidenca dijareje bila je mnogo manja nakon prestanka hemioterapije, javljajući se kod 18,1% pacijenata u grupi koja je primala pertuzumab u poređenju sa 9,2% u grupi koja je primala placebo, u periodu primene ciljanje terapije nakon hemioterapije.

Osip

Lek Phesgo u kombinaciji sa hemioterapijom

U pivotalnom ispitivanju FEDERICA osip se javio kod 18,1% pacijenata lečenih lekom Phesgo i 21,8% onih koji su primali pertuzumab i trastuzumab intravenski. Najveći broj događaja osipa bio je gradusa 1 ili 2.

Intravenski primenjen pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog kancera dojke osip se javio kod 51,7% pacijenata lečenih pertuzumabom u poređenju sa 38,9% onih koji su primali placebo. Ti događaji su uglavnom bili težine gradusa 1 ili 2, javljali su se tokom prva dva ciklusa i reagovali su na standardnu terapiju poput topikalne ili peroralne terapije za lečenje akni.

U ispitivanju NEOSPHERE osip se javio kod 40,2% pacijenata koji su neoadjuvantno primali pertuzumab, trastuzumab i docetaksel, u poređenju sa 29,0% pacijenata lečenih trastuzumabom i docetakselom. U ispitivanju TRYPHAENA osip se javio kod 36,8% pacijenata koji su neoadjuvantno primali pertuzumab i TCH, i kod 20,0% pacijenata neoadjuvantno lečenih pertuzumabom, trastuzumabom i docetakselom nakon FEC. Incidenca osipa bila je veća kod pacijenata koji su primili šest ciklusa pertuzumaba nego kod onih koji su primili tri ciklusa pertuzumaba, nezavisno od primenjene hemioterapije.

U ispitivanju APHINITY neželjena reakcija u obliku osipa javila se kod 25,8% pacijenata u grupi koja je primala pertuzumab u poređenju sa 20,3% pacijenata u grupi koja je primala placebo. Najveći broj događaja osipa bio je gradusa 1 ili 2.

Odstupanja u laboratorijskim rezultatima

Lek Phesgo u kombinaciji sa hemioterapijom

U pivotalnom ispitivanju FEDERICA incidenca neutropenije gradusa 3-4 prema verziji 4 NCI-CTCAE bila je podjednaka u obe lečene grupe (14,5% pacijenata koji su primali lek Phesgo i 13,9% onih lečenih primenom intravenske terapije pertuzumaba i trastuzumaba).

Intravenski primenjen pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog kancera dojke incidenca neutropenije gradusa 3-4 prema verziji 3 NCI-CTCAE bila je podjednaka u obe lečene grupe (86,3% pacijenata koji su primali pertuzumab i 86,6% onih koji su primali placebo, uključujući i neutropeniju gradusa 4 kod 60,7% odnosno 64,8% pacijenata).

U ispitivanju NEOSPHERE incidenca neutropenije gradusa 3-4 prema verziji 3 NCI-CTCAE iznosila je 74,5% kod pacijenata neoadjuvantno lečenih pertuzumabom, trastuzumabom i docetakselom, u poređenju sa 84,5% kod pacijenata lečenih trastuzumabom i docetakselom, uključujući neutropeniju gradusa 4 u 50,9% odnosno 60,2% slučajeva. U ispitivanju TRYPHAENA incidenca neutropenije gradusa 3-4 prema verziji 3 NCI-CTCAE iznosila je 85,3% kod pacijenata koji su neoadjuvantno primali pertuzumab i TCH, a 77,0% kod pacijenata neoadjuvantno lečenih pertuzumabom, trastuzumabom i docetakselom nakon FEC, uključujući neutropeniju gradusa 4 u 66,7% odnosno 59,5% slučajeva.

U ispitivanju APHINITY incidenca neutropenije gradusa 3-4 prema verziji 4 NCI-CTCAE iznosila je 40,6% kod pacijenata lečenih pertuzumabom, trastuzumabom i hemioterapijom, u poređenju sa 39,1% kod pacijenata koji su primali placebo, trastuzumab i hemioterapiju, uključujući neutropeniju gradusa 4 u 28,3% odnosno 26,5% slučajeva.

Imunogenost

Kao i sa svim terapijskim proteinima, postoji potencijal za imunski odgovor na pertuzumab i trastuzumab kod pacijenata lečenih lekom Phesgo.

U ispitivanju FEDERICA incidenca razvoja antitela na pertuzumab i trastuzumab tokom terapije iznosila je 3% (7/237) odnosno 0,4% (1/237) kod pacijenata lečenih intravenskim pertuzumabom i trastuzumabom.

Incidenca razvoja antitela na pertuzumab, trastuzumab i vorhijaluronidazu alfa tokom terapije iznosila je redom 4,8% (11/231), 0,9% (2/232) i 0,9% (2/225) kod pacijenata lečenih lekom Phesgo. Među pacijentima koji su na testu bili pozitivni na antitela na pertuzumab, neutrališuća antitela na pertuzumab otkrivena su kod jednog pacijenta koji je primao intravenskim putem pertuzumab i trastuzumab i kod jednog pacijenta lečenog lekom Phesgo. Među pacijentima koji su na testu bili pozitivni na antitela na trastuzumab, neutrališuća antitela na trastuzumab otkrivena su kod jednog pacijenta lečenog lekom Phesgo.

Incidenca antitela na pertuzumab i trastuzumab otkrivenih u bilo kojoj vremenskoj tački (uključujući početak ispitivanja) iznosila je 7,1% (18/252) odnosno 1,2% (3/252) kod pacijenata lečenih intravenski primenjenim pertuzumabom i trastuzumabom.

Incidenca razvoja antitela na pertuzumab, trastuzumab i vorhijaluronidazu alfa otkrivenih u bilo kojoj vremenskoj tački (uključujući početak ispitivanja) iznosila je redom 8,5% (21/248), 2,4% (6/248) i 6,7%

(16/240) kod pacijenata lečenih lekom Phesgo. Među pacijentima koji su na testu bili pozitivni na antitela na pertuzumab, neutrališuća antitela na pertuzumab otkrivena su kod dva pacijenta lečena intravenskim pertuzumabom i trastuzumabom i kod dva pacijenta lečenih lekom Phesgo. Među pacijentima koji su na testu bili pozitivni na antitela na trastuzumab, neutrališuća antitela na trastuzumab otkrivena su kod jednog pacijenta lečenog lekom Phesgo.

Klinički značaj razvoja antitela na pertuzumab, trastuzumab i vorhijaluronidazu alfa nakon terapije lekom Phesgo nije poznat.

Stariji pacijenti

U ispitivanju FEDERICA nisu zabeležene generalne razlike u bezbednosti leka Phesgo između pacijenata starosti ≥ 65 godina i mlađih od 65 godina.

Međutim, u pivotalnim kliničkim ispitivanjima primene pertuzumaba intravenskim putem u kombinaciji sa trastuzumabom, incidenca smanjenog apetita, anemije, smanjenja telesne mase, astenije, disgeuzije, periferne neuropatije, hipomagnezemije i dijareje bila je ≥ 5% viša kod pacijenata starosti ≥ 65 godina (n=418) nego kod pacijenata mlađih od 65 godina (n=2926).

Za pacijente starije od 75 godina kod kojih je bila primenjena terapija lekom Phesgo ili intravenski primenjenim pertuzumabom i trastuzumabom postoje ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja. Podaci nakon stavljanja leka u promet ne pokazuju razlike u bezbednosti pertuzumaba između pacijenata starosti ≥ 65 godina i mlađih od 65 godina.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Najveća ispitana doza leka Phesgo je 1200 mg pertuzumaba/600 mg trastuzumaba. U slučaju predoziranja, pacijente je neophodno pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma neželjenih reakcija, sa potrebom uvođenja odgovarajuće simptomatske terapije.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični lekovi, monoklonska antitela

ATC šifra: L01XY02 Mehanizam dejstva

Lek Phesgo sadrži pertuzumab i trastuzumab, koji su odgovorni za terapijsko dejstvo ovog leka, kao i vorhijaluronidazu alfa, enzim koji pospešuje disperziju i resorpciju supstance u formulaciji nakon supkutane primene.

Pertuzumab i trastuzumab predstavljaju rekombinantna humanizovana IgG1 monoklonska antitela koja ciljano deluju na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2). Obe supstance se nekompetitivno vezuju za različite poddomene HER2 i imaju komplementarne mehanizme za ometanje signalizacije HER2:

• Pertuzumab specifično ciljano deluje na ekstracelularni dimerizioni domen (poddomen II) receptora HER2 i tako blokira heterodimerizaciju receptora HER2 zavisnu od liganda sa drugim članovima porodice HER receptora, uključujući receptor epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal frowth factor receptor EGFR), HER3 i HER4. Tako pertuzumab inhibira ligandom aktiviranu intracelularnu signalizaciju kroz dve glavne signalne putanje, mitogenom aktivirane proteinske (MAP) kinaze i fosfoinozitid-3-kinaze (PI3K). Inhibicija signalnih putanja MAP kinaze može dovesti do zaustavljanja rasta ćelija, a inhibicija putanje PI3K do apoptoze
• Trastuzumab se vezuje za poddomen IV ekstracelularnog domena proteina HER2 kako bi inhibirao proliferaciju i preživljavanje signala putem HER2 koje ne zavise od liganda, i to u ljudskim tumorskim ćelijama sa prekomernom ekspresijom HER2.

Osim toga, obe supstance posreduju u ćelijskoj citotoksičnosti zavisnoj od antitela (engl. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Ispitivanja in vitro, pokazala su da se i pertuzumabom i trastuzumabom posredovan ADCC preferencijalno odvija na tumorskim ćelijama sa prekomernom ekspresijom HER2 u poređenju sa tumorskim ćelijama koje nemaju prekomernu ekspresiju HER2.

Klinička efikasnost i bezbednost

U ovom odeljku se opisuje kliničko iskustvo sa primenom kombinacije fiksnih doza leka Phesgo i pertuzumaba i trastuzumaba, i intravenske primene pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom kod pacijenata sa ranim ili metastatskih kancerom dojke i prekomernom ekspresijom HER2.

Kliničko iskustvo sa primenom kombinacije fiksnih doza leka Phesgo i pertuzumaba i trastuzumaba kod pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim kancerom dojke

Kliničko iskustvo sa primenom leka Phesgo zasniva se na podacima iz kliničkog ispitivanja faze III (FEDERICA WO40324) sprovedenog na pacijentima sa ranim kancerom dojke sa prekomernom ekspresijom HER2. Prekomerna ekspresija HER2 utvrđivana je u centralnoj laboratoriji, a definisana je kao rezultat IHC 3+ ili amplifikacioni rezultat ISH ≥ 2,0 u ispitivanju opisanom u nastavku.

FEDERICA je otvoreno, multicentrično, randomizovano ispitivanje sprovedeno na 500 pacijenata sa operabilnim ili lokalno uznapredovalim (uključujući inflamatorni) HER2 pozitivnim ranim kancerom dojke sa tumorom većim od 2 cm ili zahvaćenošću limfnih čvorova u neoadjuvantnom i adjuvantnom okruženju. Pacijenti su randomizovani da primaju 8 ciklusa neoadjuvantne hemioterapije uz istovremenu primenu 4 ciklusa ili leka Phesgo ili primenom intravenskog pertuzumaba i trastuzumaba tokom 5–8. ciklusa. Istraživači su za svakog pacijenta pojedinačno izabrali jednu od sledeće dve neoadjuvantne hemioterapije:

• 4 ciklusa doksorubicina (60 mg/m2) i ciklofosfamida (600 mg/m2) svake 2 nedelje, nakon čega sledi paklitaksel (80 mg/m2) jednom nedeljno tokom 12 nedelja
• 4 ciklusa doksorubicina (60 mg/m2) i ciklofosfamida (600 mg/m2) svake 3 nedelje, nakon čega slede 4 ciklusa docetaksela (75 mg/m2 u prvom ciklusu a onda 100 mg/m2 u narednim ciklusima prema odluci istraživača) svake 3 nedelje

Nakon hirurške intervencije pacijenti su nastavili terapiju lekom Phesgo ili intravenskom primenom pertuzumaba i trastuzumaba koje su primali i pre hirurške intervencije tokom dodatnih 14 ciklusa, što je ukupno iznosilo 18 ciklusa ciljane HER2 terapije. Pacijenti su primali i adjuvantnu radioterapiju i endokrinu terapiju u skladu sa lokalnom praksom. U adjuvantnom lečenju je bila dozvoljena zamena primene trastuzumaba intravenskim putem supkutanom primenom trastuzumaba, prema odluci istraživača. HER2 ciljana terapija primenjivana je svake 3 nedelje prema tabeli 3 na sledeći način:

Tabela 3: Doziranje i primena leka Phesgo, intravenskom primenom pertuzumaba, intravenskom primenom trastuzumaba i supkutanom primenom trastuzumaba

Ispitivanje FEDERICA bilo je dizajnirano tako da pokaže neinferiornost najmanjih serumskih koncentracija Ctrough pertuzumaba u 7. ciklusu (tj. pre primene doze u 8. ciklusu) kod primene leka Phesgo u odnosu na intravenski primenjen pertuzumab (primarna krajnja tačka). Dodatne sekundarne krajnje tačke obuhvatile su neinferiornost Ctrough trastuzumaba u serumu u 7. ciklusu kod primene leka Phesgo u poređenju sa intravenski primenjenim trastuzumabom i ishode za delotvornost (lokalno procenjen ukupan patološki kompletan odgovor, tpCR) i bezbednost. Demografske karakteristike bile su dobro ujednačene između dve terapijske grupe, a medijana starosti pacijenata lečenih u sklopu ispitivanja iznosila je 51 godinu. Većina pacijenata je bila bele rase (65,8%) i imala je bolest pozitivnu na hormonske receptore (61,2%) i zahvaćene limfne čvorove (57,6%).

Za informacije o neinferiornoj izloženosti pertuzumabu i trastuzumabu kod primene leka Phesgo videti odeljak 5.2. Za informacije o bezbednosnom profilu videti odeljak 4.8.

Analiza sekundarne krajnje tačke efikasnosti, tpCR (lokalno procenjene), definisane kao odsustvo invazivne bolesti u dojci i aksili (ypT0/is, ypN0) prikazana je u tabeli 4.

Tabela 4: Sažet pregled patološki kompletnog odgovora (tpCR)

1 Interval pouzdanosti za binomni test na jednom uzorku primenom metode Pearson-Clopper

2 U ovom proračunu je korišćena korekcija za kontinuitet Hauck-Anderson

Kliničko iskustvo sa intravenski primenjenim pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom kod HER2 pozitivnog kancera dojke

Kliničko iskustvo sa intravenskom primenom pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom zasniva se na podacima iz dva randomizovana ispitivanja neoadjuvantnog lečenja faze II kod ranog kancera dojke (jedno kontrolisano) i jednog nerandomizovanog ispitivanja neoadjuvantnog lečenja faze II, jednog randomizovanog ispitivanja adjuvantnog lečenja faze III i jednog randomizovanog ispitivanja faze III i jednog ispitivanja faze II sa jednom grupom, kod metastatskog kancera dojke. Prekomerna ekspresija HER2 utvrđivana je u centralnoj laboratoriji, a definisana je kao rezultat IHC 3+ ili amplifikacioni rezultat ISH ≥ 2,0 u ispitivanjima opisanim u nastavku.

Rani kancer dojke

Neoadjuvantna terapija

U neoadjuvantnom lečenju lokalno uznapredovali i inflamatorni kancer dojke smatraju se visokorizičnim, nezavisno od statusa hormonskih receptora. Pri proceni rizika kod ranog kancera dojke treba uzeti u obzir veličinu i stadijum tumora, status hormonskih receptora i metastaze u limfnim čvorovima.

Indikacija za primenu u neoadjuvantnoj terapiji kancera dojke zasniva se na dokazanom poboljšanju stope patološkog kompletnog odgovora i trendovima ka poboljšanju preživljavanja bez bolesti (DFS), koji ipak ne potvrđuju ili ne omogućavaju precizno utvrđivanje koristi s obzirom na dugoročne ishode kao što su ukupno preživljavanje (OS) ili DFS.

NEOSPHERE (WO20697)

NEOSPHERE je multicentrično, multinacionalno, randomizovano kontrolisano ispitivanje pertuzumaba faze II, koje je sprovedeno na 417 odraslih pacijentkinja sa novodijagnostikovanim, ranim, inflamatornim ili lokalno uznapredovalim HER2 pozitivnim kancerom dojke (T2-4d; prečnik primarnog tumora veći od 2 cm) koje prethodno nisu primale trastuzumab, hemioterapiju ili radioterapiju. U ispitivanje nisu bile uključene pacijentkinje sa metastazama, obostranim kancerom dojke, klinički važnim faktorima srčanog rizika (videti odeljak 4.4) ili kod kojih je LVEF bila manja od 55%. Većina pacijentkinja bila je mlađa od 65 godina.

Pacijentkinje su bile randomizovane da primaju jedan od sledećih neoadjuvantnih režima tokom 4 ciklusa pre hirurške intervencije:

• Trastuzumab u kombinaciji sa docetakselom
• Pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom
• Pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom
• Pertuzumab u kombinaciji sa docetakselom.

Randomizacija je bila stratifikovana po tipu kancera dojke (operabilni, lokalno uznapredovali ili inflamatorni) i pozitivnosti na receptor estrogena (ER) ili progesteron (PgR).

Pertuzumab je primenjivan intravenskim putem u početnoj dozi od 840 mg, a nakon toga 420 mg svake tri nedelje. Trastuzumab je primenjivan intravenskim putem u početnoj dozi od 8 mg/kg, a nakon toga 6 mg/kg svake tri nedelje. Docetaksel je primenjivan intravenskim putem u početnoj dozi od 75 mg/m2 a nakon toga 75 mg/m2 ili 100 mg/m2 (ukoliko je bilo pozitivnog terapijskog odgovora) svake 3 nedelje. Nakon hirurške intervencije sve pacijentkinje su primile 3 ciklusa 5-fluorouracila (600 mg/m2 ), epirubicina (90 mg/m2) i ciklofosfamida (600 mg/m2) (FEC), koji su primenjivani intravenskim putem svake tri nedelje, kao i trastuzumaba primenjivanog intravenskim putem svake tri nedelje do završetka terapije od godinu dana. Pacijentkinje koje su pre hirurške intervencije primale samo pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom, nakon hirurške intervencije su primale i FEC i docetaksel.

Primarna krajnja tačka studije bila je stopa patološki kompletnog odgovora (pCR) u dojci (ypT0/is). Sekundarne krajnje tačke efikasnosti bile su stopa kliničkog odgovora, stopa poštedne hirurške intervencije dojke (samo za tumore T2-3), DFS i preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Dodatne eksplorativne stope pCR uključivale su status zahvaćenosti limfnih čvorova (ypT0/isN0 i ypT0N0).

Demografske karakteristike su bile dobro ujednačene (medijana godina života iznosila je 49–50, a većina pacijentkinja su bile pripadnice bele rase (71%)). Ukupno je 7% pacijentkinja imalo inflamatorni kancer dojke, njih 32% imalo je lokalno uznapredovali kancer dojke, a njih 61% operabilni kancer dojke. Približno polovina pacijentkinja u svakoj lečenoj grupi imala je bolest pozitivnu na hormonske receptore (definisanu kao ER-pozitivna odnosno PgR-pozitivna).

Rezultati efikasnosti prikazani su u tabeli 4. Kod pacijenata koje su primale pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom zabeleženo je statistički značajno poboljšanje stope pCR (ypT0/is) u odnosu

na one koje su primale trastuzumab i docetaksel (45,8% prema 29,0%, p-vrednost = 0,0141). Zabeležen je dosledan obrazac rezultata, nezavisno od definicije pCR. Smatra se da će se razlika u stopi pCR verovatno preslikati u klinički značajnu razliku kod dugoročnih ishoda, a tu pretpostavku podupiru pozitivni trendovi PFS (stopa rizika hazarda [HR] = 0,69; 95% CI: 0,34; 1,40) i DFS (HR = 0,60; 95% CI: 0,28; 1,27).

Stope pCR i raspon koristi zabeleženih kod primene pertuzumaba (pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom u odnosu na trastuzumab i docetaksel) bili su manji u podgrupi pacijentkinja sa tumorima pozitivnim na hormonske receptore (razlika pCR u dojci od 6%) nego kod pacijentkinja sa tumorima negativnim na hormonske receptore (razlika pCR u dojci od 26,4%).

Stope pCR su bile slične kod pacijentkinja sa operabilnom bolešću u poređenju sa lokalno uznapredovalom bolešću. Broj pacijentkinja sa inflamatornim kancerom dojke bio je premali da bi se mogli doneti bilo kakvi čvrsti zaključci, ali je stopa pCR bila veća kod pacijentkinja koje su primale pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom.

TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENA je multicentrično, randomizovano kliničko ispitivanje faze II, sprovedeno kod 225 odraslih pacijentkinja sa HER2 pozitivnim lokalno uznapredovalim, operabilnim ili inflamatornim kancerom dojke (T2-4d; prečnik primarnog tumora veći od 2 cm) koje prethodno nisu primale trastuzumab, hemioterapiju ili radioterapiju. U ispitivanje nisu bile uključene pacijentkinje sa metastazama, obostranim kancerom dojke, klinički važnim faktorima srčanog rizika (videti odeljak 4.4) ili pacijentkinje kod kojih je LVEF bila manja od 55%. Većina pacijentkinja bila je mlađa od 65 godina. Pacijentkinje su bile randomizovane da primaju jedan od tri neoadjuvantna režima pre hirurške intervencije na sledeći način:

• 3 ciklusa FEC i nakon toga 3 ciklusa docetaksela, svi primenjeni istovremeno sa pertuzumabom i trastuzumabom
• 3 ciklusa samo FEC i nakon toga 3 ciklusa docetaksela, svi primenjeni istovremeno sa trastuzumabom i pertuzumabom
• 6 ciklusa TCH u kombinaciji sa pertuzumabom.

Randomizacija je bila stratifikovana po tipu kancera dojke (operabilni, lokalno uznapredovali ili inflamatorni) i pozitivnosti na ER ili PgR.

Pertuzumab je primenjivan intravenski u početnoj dozi od 840 mg, a nakon toga 420 mg svake tri nedelje. Trastuzumab je primenjivan intravenski u početnoj dozi od 8 mg/kg, a nakon toga 6 mg/kg svake tri nedelje. FEC (5-fluorouracil [500 mg/m2], epirubicin [100 mg/m2] i ciklofosfamid [600 mg/m2]) su primenjivani intravenski svake tri nedelje tokom 3 ciklusa. Docetaksel je primenjivan kao početna doza od 75 mg/m2 intravenske infuzije svake tri nedelje, uz mogućnost povećanja doze na 100 mg/m2 prema nahođenju istraživača ukoliko je početna doza dobro podneta. Ipak, u grupi lečenoj pertuzumabom u kombinaciji sa TCH-om, doksetacel je primenjivan intravenski u dozi 75 mg/m2 (nije bilo dozvoljeno povećanje) a karboplatin (PIK 6) je primenjivan intravenski svake tri nedelje. Nakon hirurške intervencije svi pacijenti su primali trastuzumab do kraja perioda terapije od godinu dana.

Primarna krajnja tačka ove studije bila je bezbednost za srce tokom perioda neoadjuvante terapije tokom studije. Sekundarne krajnje tačke efikasnosti bile su stopa pCR u dojci (ypT0/is), DFS, PFS i OS.

Demografske karakteristike su bile dobro ujednačene među grupama (medijana godina života iznosila je 49– 50, većina pacijentkinja su bile pripadnice bele rase [77%]). Ukupno je 6% pacijentkinja imalo inflamatorni kancer dojke, njih 25% imalo je lokalno uznapredovali kancer dojke, a njih 69% operabilni kancer dojke. Približno polovina pacijentkinja u svakoj lečenoj grupi imala je ER-pozitivnu odnosno PgR-pozitivnu bolest.

U poređenju sa objavljenim podacima za slične režime bez pertuzumaba, u sve 3 terapijske grupe su zabeležene velike stope pCR (videti tabelu 5). Zabeležen je dosledan obrazac rezultata, nezavisno od korišćene definicije pCR. Stope pCR su bile manje u podgrupi pacijentkinja sa tumorima pozitivnim na hormonske receptore (raspon od 46,2 do 50,0%) nego pacijentkinja sa tumorima negativnim na hormonske receptore (raspon od 65,0 do 83,8%).

Stope pCR su bile slične kod pacijentkinja sa operabilnom i lokalno uznapredovalom bolešću. Broj pacijentkinja sa inflamatornim kancerom dojke bio je premali da bi se mogli doneti bilo kakvi čvrsti zaključci.

Tabela 5 NEOSPHERE (WO20697) i TRYPHAENA (BO22280): Pregled efikasnosti (početna populacija predviđena za lečenje)

FEC: 5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid; TCH: docetaksel, karboplatin i trastuzumab, CMH: Cochran–Mantel– Haenszel

• 95% CI za binomni test na jednom uzorku primenom metode Pearson-Clopper.
• Terapija pertuzumab + trastuzumab + docetaksel i pertuzumab + trastuzumab poredi se sa terapijom trastuzumab + docetakselom dok se terapija pertuzumab + docetaksel poredi sa terapijom pertuzumab + trastuzumab + docetaksel.
• Približno 95% CI za razliku između dve stopa odgovora primenom metode Hauck-Anderson.
• p-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszelovog testa uz Simesovo prilagođavanje za multiplicitet.
• Klinički odgovor predstavlja pacijentkinje sa najboljim ukupnim kompletnim ili delimičnim odgovorom tokom neoadjuvantnog perioda (u primarnoj leziji u dojci).

BERENICE (WO29217)

BERENICE je nerandomizovano, otvoreno, multicentrično, multinacionalno ispitivanje faze II sprovedeno na 401 pacijentu sa HER2 pozitivnim lokalno uznapredovalim, inflamatornim ili ranim kancerom dojke (sa prečnikom primarnog tumora od  2 cm ili zahvaćenim limfnim čvorovima).

Ispitivanje BERENICE studije obuhvatilo je dve paralelne grupe pacijenata. Pacijenti smatrani podobnim za primenu neoadjuvantne terapije trastuzumabom u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi antraciklina/taksana bili su raspoređeni za primanje jednog od sledeća dva režima pre hirurške intervencije:

• Kohorta A – 4 ciklusa dve nedeljne zgusnute doze doksorubicina i ciklofosfamida, a onda 4 ciklusa pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom i paklitakselom.
• Kohorta B – 4 ciklusa FEC, a onda 4 ciklusa pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom.

Nakon hirurške intervencije svi pacijenti su primali pertuzumab i trastuzumab intravenski svake 3 nedelje do završene 1 godine terapije.

Primarna krajnja tačka ispitivanja BERENICE bila je bezbednost za srce u neoadjuvantnom periodu ispitivanja. Primarna krajnja tačka bezbednosti za srce, tj. incidenca LVD NYHA klase III/IV i smanjenja LVEF odgovarala je prethodno prikupljenim podacima u neoadjuvantnom lečenju (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Adjuvantna terapija

U adjuvantnim okolnostima, na osnovu podataka iz studije APHINITY, pacijenti sa HER2 pozitivnim ranim kancerom dojke su u velikom riziku od recidiva definisani su kao oni sa bolešću sa pozitivnim limfnim čvorovima ili negativnim hormonskim receptorima.

APHINITY (BO25126)

APHINITY je multicentrično, randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje faze III sprovedeno na 4804 pacijenta sa HER2 pozitivnim ranim kancerom dojke kojima je primarni tumor uklonjen ekscizijom pre randomizacije. Pacijenti su onda randomizovani da primaju pertuzumab ili placebo u kombinaciji sa adjuvantnim trastuzumabom i hemioterapijom. Istraživači su za svakog pacijenta pojedinačno odabrali jedan od sledećih hemioterapijskih režima na bazi antraciklina ili nekog drugog leka:

• 3 ili 4 ciklusa FEC ili 5-fluorouracila, doksorubicina i ciklofosfamida (FAC), a nakon toga 3 ili 4 ciklusa docetaksela ili 12 ciklusa paklitaksela jednom nedeljno
• 4 ciklusa AC ili epirubicina i ciklofosfamida (EC), a nakon toga 3 ili 4 ciklusa docetaksela ili 12 ciklusa paklitaksela jednom nedeljno
• 6 ciklusa docetaksela u kombinaciji sa karboplatinom

Pertuzumab i trastuzumab primenjivani su intravenski (videti odeljak 4.2) svake 3 počev od 1. dana prvog ciklusa sa taksanom, ukupno 52 nedelje (do 18 ciklusa) ili do pojave recidiva, povlačenja pristanka ili toksičnosti koju je nemoguće otkloniti. Primenjivane su standardne doze 5-fluorouracila, epirubicina, doksorubicina, ciklofosfamida, docetaksela, paklitaksela i karboplatina. Nakon završetka hemioterapije pacijenti su primili radioterapiju odnosno hormonsku terapiju u skladu sa lokalnim klinički standardnim procedurama.

Primarna krajnja tačka ispitivanja bilo je preživljavanje bez invazivne bolesti (IDFS), definisano kao vreme od randomizacije do prve pojave ipsilateralnog lokalnog ili regionalnog recidiva invazivnog kancera dojke, udaljenog recidiva bolesti na udaljenom mestu, kontralateralnog invazivnog kancera dojke ili smrti zbog bilo

kog uzroka. Sekundarne krajnje tačke efikasnosti bile su IDFS uključujući drugi primarni kancer koji nije kancer dojke, OS, DFS, interval bez recidiva (RFI) i interval bez udaljenih recidiva (DRFI).

Demografske karakteristike bile su dobro ujednačene između dve terapijske grupe. Medijana starosti iznosila je 51 godinu, a preko 99% pacijenata bilo je ženskog pola. Većina pacijenata je bila bele rase (71%) i imala bolest pozitivnu na hormonske receptore (64%) odnosno zahvaćene limfne čvorove (63%).

Nakon medijane praćenja od 45,4 meseci, ispitivanje APHINITY pokazalo je smanjenje rizika od recidiva ili smrti za 19% (HR = 0,81; 95% CI 0,66; 1,00 p-vrednost 0,0446) među pacijentima randomizovanim da primaju pertuzumab u odnosu na pacijente randomizovane da primaju placebo.

Sažet pregled rezultata efikasnosti iz ispitivanja APHINITY dat je u tabeli 6 i na slici 1.

Tabela 6 Ukupna efikasnost: Početna populacija predviđena za lečenje

Objašnjenje skraćenica (tabela 6): HR: stopa rizika; CI: interval poverenja

• Sve analize su stratifikovane prema statusu zahvaćenosti limfnih čvorova, verziji protokola, centralnom statusu hormonskih receptora i adjuvantnom hemioterapijskom režimu.
• Stopa odsustva događaja nakon 3 godine na osnovu Kaplan-Mejerovih procena.
• Podaci iz prve fazne analize.

Slika 1 Kaplan-Mejerova kriva preživljavanja bez invazivne bolesti

IDFS= preživljavanja bez invazivne bolesti; CI= interval poverenja; Pla= placebo; Ptz= pertuzumab ; T= trastuzumab.

Procena IDFS nakon 4 godine iznosila je 92,3% u grupi lečenoj pertuzumabom u poređenju sa 90,6% u grupi lečenoj placebom. U vreme procene, medijana praćenja iznosila je 45,4 meseci.

Rezultati analize podgrupa

U vreme primarne analize primene pertuzumaba korist je bila očiglednija u podgrupama pacijenata sa velikim rizikom od recidiva: pacijentima sa zahvaćenim nodusima ili bolešću negativnom na hormonske receptore (pogledati tabelu 7).

Table 7 Rezultati efikasnosti u podgrupama prema statusu nodusa i statusu hormonskih receptora1

1 Pošto su u pitanju analize unapred specifikovanih podgrupa bez prilagođavanja za višestruka poređenja, rezultati se smatraju deskriptivnim.

Procenjene stope IDFS u podgrupi sa pozitivnim nalazom zahvaćenosti limfnih čvorova nakon 3 godine iznosile su 92,0% kod pacijenata lečenih pertuzumabom u poređenju sa 90,2% kod onih koji su primali placebo, dok su nakon 4 godine iznosile 89,9% u poređenju sa 86,7%. Procenjene stope IDFS u podgrupi sa negativnim nalazom zahvaćenosti limfnih čvorova nakon 3 godine iznosile su 97,5% kod pacijenata lečenih pertuzumabom u poređenju sa 98,4% kod onih koji su primali placebo, dok su nakon 4 godine iznosile 96,2% u poređenju sa 96,7%. Procenjene stope IDFS u podgrupi negativnoj na hormonske receptore nakon 3 godine iznosile su 92,8% kod pacijenata lečenih pertuzumabom u poređenju sa 91,2% kod onih koji su primali placebo, dok su nakon 4 godine iznosile 91,0% u poređenju sa 88,7%. Procenjene stope IDFS u podgrupi pozitivnoj na hormonske receptore nakon 3 godine iznosile su 94,8% kod pacijenata lečenih pertuzumabom u poređenju sa 94,4% kod onih koji su primali placebo, dok su nakon 4 godine iznosile 93,0% u poređenju sa 91,6%.

Ishodi koje prijavljuju pacijenti (PRO)

Sekundarne krajnje tačke obuhvatale su procenu opšteg zdravstvenog statusa koji su prijavljivali pacijenti, uloge i telesne funkcije, kao i simptoma terapije uz primenu upitnika EORTC QLQ-C30 i EORTC QLQ- BR23. U analizama ishoda koje su prijavljivali pacijenti klinički značajnom smatrana je razlika od 10 bodova.

Tokom hemioterapije je u obe terapijske grupe zabeležena klinički značajna promena u telesnoj funkciji pacijenata, njihovom opštem zdravstvenom statusu i dijareji. U tom periodu je srednja vrednost smanjenja u odnosu na početne vrednosti za fizičku funkciju bila - 10,7 (95% CI - 11,4; - 10,0) u grupi koja je primala pertuzumab i - 10,6 (95% CI - 11,4; - 9,9) u grupi koja je primala placebo; opšti zdravstveni status je bio - 11,2 (95% CI - 12,2; - 10,2) u grupi koja je primala pertuzumab i - 10,2 (95% CI - 11,1; - 9,2) u grupi koja je primala placebo. Promena u simptomima dijareje povećana je na + 22,3 (95% CI 21,0; 23,6) u grupi koja je primala pertuzumab prema + 9,2 (95% CI 8,2; 10,2) u grupi koja je primala placebo.

Nakon toga su se tokom ciljane terapije rezultati za telesnu funkciju i opšti zdravstveni status u obe grupe vratili na početne vrednosti. Simptomi dijareje vratili su se na početne vrednosti nakon HER2 terapije u grupi koja je primala pertuzumab. Dodavanje pertuzumaba trastuzumabu u kombinaciji sa hemioterapijom nije uticalo na sveukupno obavljanje svakodnevnih uloga pacijenata tokom trajanja studije.

Metastatski kancer dojke

Pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom

CLEOPATRA (WO20698) je multicentrično, randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje faze III sprovedeno na 808 pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim ili lokalno rekurentnim neresektabilnim kancerom dojke. Pacijenti sa klinički važnim faktorima srčanog rizika nisu bili uključeni (videti odeljak 4.4). Zbog isključivanja pacijenata sa metastazama na mozgu nema dostupnih podataka o delovanju pertuzumaba na metastaze na mozgu. Postoje veoma ograničeni podaci za pacijente sa neresektabilnom, lokalno rekurentnom bolešću. Pacijenti su randomizovani 1:1 da primaju placebo + trastuzumab + docetaksel ili pertuzumab + trastuzumab + docetaksel.

Pertuzumab i trastuzumab su primenjivani u standardnim dozama svake 3 nedelje. Pacijenti su lečeni pertuzumabom i trastuzumabom do progresije bolesti, povlačenja pristanka ili pojave toksičnosti koju nije bilo moguće otkloniti. Docetaksel je primenjivan kao početna doza od 75 mg/m2 intravenske infuzije svake tri nedelje u najmanje 6 ciklusa. Dozu doksetacela moguće je bilo povećati na 100 mg/m2 prema odluci istraživača ukoliko je inicijalna doza dobro podneta.

Primarna krajnja tačka u ovoj studiji bila je PFS prema proceni nezavisnog ocenjivačkog tela (IRF), definisano kao period od datuma randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti (iz bilo kog uzroka) ako je smrt nastupila u roku od 18 nedelja od poslednje procene tumora. Sekundarne krajnje tačke efikasnosti bile su OS, PFS (prema proceni istraživača), stopa objektivnog odgovora (ORR), trajanje odgovora i vreme do progresije simptoma prema upitniku o kvalitetu života FACT B.

Približno polovina pacijenata u svakoj terapijskoj grupi imala je bolest pozitivnu na hormonske receptore (definisanu kao ER-pozitivna odnosno PgR-pozitivna), a približno polovina pacijenata u svakoj terapijskoj grupi prethodno je primala adjuvantnu ili neoadjuvantnu terapiju. Većina tih pacijenata je prethodno primala terapiju antraciklinom, a 11% svih pacijenata je prethodno primalo trastuzumab. Ukupno 43% pacijenata u obe terapijske grupe prethodno je primalo radioterapiju. Medijana LVEF pacijenata na početku iznosila je 65,0% (raspon 50%–-88%) u obe grupe.

Sažet pregled rezultata efikasnosti iz ispitivanja CLEOPATRA dat je u tabeli 8. Prema proceni nezavisnog ocenjivačkog tela, u grupi lečenoj pertuzumabom pokazano je statistički značajno poboljšanje PFS u poređenju sa grupom koja je primala placebo. Rezultati za PFS prema proceni istraživača bili su slični rezultatima za PFS prema proceni nezavisnog ocenjivačkog tela.

Tabela 8 Sažet pregled efikasnosti iz ispitivanja CLEOPATRA

* Primarna analiza preživljavanja bez progresije bolesti; krajnji datum prikupljanja podataka: 13. maj 2011.

** Završna analiza ukupnog preživljavanja na osnovu događaja; krajnji datum prikupljanja podataka: 11. februar 2014.

*** Pacijenti sa najboljim ukupnim odgovorom ili potvrđenim CR ili PR prema RECIST.

† Procenjivano kod pacijenata sa najboljim ukupnim odgovorom CR ili PR.

^ Stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora zasnivaju se na procenama tumora od strane nezavisnog ocenjivačkog tela.

Zabeleženi su dosledni rezultati u svim unapred specifikovanim podgrupama pacijenata, uključujući podgrupe na osnovu stratifikacionih faktora prema geografskom regionu i prethodnoj adjuvantnoj/neoadjuvantnoj terapiji ili de novo metastatskom kanceru dojke (videti sliku 2). Post hoc

eksploratorna analiza pokazala je da je kod pacijenata koji su prethodno primali trastuzumab (n=88) stopa rizika za PFS prema proceni nezavisnog ocenjivačkog tela iznosio 0,62 (95% CI 0,35; 1,07) u poređenju sa 0,60 (95% CI 0,43; 0,83) kod pacijenata koji su prethodno primali terapiju koja nije uključivala primenu trastuzumaba (n=288).

Slika 2 PFS prema proceni nezavisnog ocenjivačkog tela prema podgrupi pacijenata

Završna analiza OS na osnovu događaja izvršena je kada je preminulo 389 pacijenata (221 u grupi koja je primala placebo i 168 u grupi lečenoj pertuzumabom). Statistički značajna prednost za OS u korist grupe lečene pertuzumabom, prethodno zabeležena prilikom fazne analize OS (izvršene godinu dana nakon primarne analize), bila je održana (HR=0,68; p=0,0002 log-rank test). Medijana vremena do smrti iznosila je 40,8 meseci u grupi koja je primala placebo i 56,5 meseci u grupi lečenoj pertuzumabom (videti tabelu 8 i sliku 3).

Deskriptivna analiza OS izvršena na kraju studije kada je umrlo 515 pacijenata (280 u grupi koja je primala placebo i 235 u grupi lečenoj pertuzumabom) pokazala je da se statistički značajna prednost OS u korist grupe lečene pertuzumabom održala tokom medijane praćenja od 99 meseci (HR = 0,69; p < 0,0001 log-rank test; medijana vremena do smrti 40,8 meseci [grupa koja je primala placebo] prema 57,1 mesec [grupa lečena pertuzumabom]). Ključne tačke procenjenog preživljavanja nakon 8 godina bile su 37% u grupi lečenoj pertuzumabom i 23% u grupi koja je primala placebo.

Slika 3 Kaplan-Mejerova kriva ukupnog preživljavanja na osnovu događaja

HR= stopa rizika; CI= interval pouzdanosti; Pla= placebo; Ptz= pertuzumab; T= trastuzumab; D= docetaksel.

Nisu utvrđene statistički značajne razlike između dve terapijske grupe u pogledu kvaliteta života vezanog za zdravlje, procenjenog na osnovu rezultata FACT-B TOI-PFB.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Phesgo u svim podgrupama pedijatrijske populacije za kancer dojke (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Farmakokinetički rezultati za primarnu krajnju tačku, Ctrough pertuzumaba nakon 7. ciklusa (tj. pre primene doze u 8. ciklusu), ukazali su na neinferiornost pertuzumaba iz leka Phesgo (geometrijska srednja vrednost od 88,7 mikrograma/mL) u odnosu na intravenski primenjen pertuzumab (geometrijska srednja vrednost od 72,4 mikrograma/mL), uz geometrijsku srednju vrednost srazmere od 1,22 (90% CI: 1,14–1,31). Donja granica dvostranog intervala pouzdanosti od 90% za geometrijsku srednju vrednost srazmere koncentracija pertuzumaba iz leka Phesgo i intravenski primenjenog pertuzumaba iznosila je 1,14, što je više od unapred definisane margine od 0,8.

Farmakokinetički rezultati za sekundarnu krajnju tačku, Ctrough pertuzumaba nakon 7. ciklusa (tj. pre primene doze u 8. ciklusu), ukazali su na neinferiornost trastuzumaba iz leka Phesgo (geometrijska srednja vrednost od 57,5 mikrograma/mL) u poređenju sa intravenski primenjenim trastuzumabom (geometrijska srednja vrednost od 43,2 mikrograma/mL), uz geometrijsku srednju vrednost srazmere od 1,33 (90% CI: 1,24–1,43).

Resorpcija

Medijana maksimalne serumske koncentracije (Cmax) pertuzumaba iz leka Phesgo iznosila je 157 mikrograma/mL, a vreme do postizanja maksimalne koncentracije (Tmax) 3,82 dana. Prema populacionoj

farmakokinetičkoj analizi, apsolutna bioraspoloživost iznosila je 0,712, a brzina resorpcije prvog reda (Ka) 0,348 (1/dan).

Medijana Cmax trastuzumaba iz leka Phesgo iznosila je 114 mikrograma/mL, a Tmax 3,84 dana. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, apsolutna bioraspoloživost iznosila je 0,771, a Ka 0,404 (1/dan).

Distribucija

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, kod tipičnog pacijenta volumen distribucije pertuzumaba iz leka Phesgo u centralnom odeljku (Vc) iznosio 2,77 litara.

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, kod tipičnog pacijenta Vc primenjenog trastuzumaba supkutano iznosio je 2,91 litara.

Biotransformacija

Metabolizam leka Phesgo nije direktno proučavan. Antitela se uglavnom izbacuju katabolizmom. Eliminacija

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, klirens pertuzumaba iz leka Phesgo iznosio je 0,163 litara/ dan, a poluvreme eliminacije (t1/2) približno 24,3 dana.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, klirens trastuzumaba iz leka Phesgo iznosio je 0,111 litara/ dan. Procenjuje se da će koncentracije trastuzumaba dostići manje od 1 mikrograma/mL (približno 3% vrednosti Cmin,ss, predviđene za populaciju odnosno eliminaciju leka iz organizma od približno 97%) u najmanje 95% pacijenata 7 meseci nakon poslednje doze.

Stariji pacijenti

Nisu izvršene studije kojima bi se ispitala farmakokinetika leka Phesgo kod starijih pacijenata.

U analizama populacione farmakokinetike pertuzumaba iz leka Phesgo i intravenski primenjenog pertuzumaba utvrđeno je da godine života ne utiču značajno na farmakokinetiku pertuzumaba.

U analizama populacione farmakokinetike trastuzumaba za supkutanu ili intravensku primenu utvrđeno je da godine života nemaju uticaja na raspoloživost trastuzumaba.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu izvršene studije kojima bi se ispitala farmakokinetika leka Phesgo kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Na osnovu populacionih farmakokinetičkih analiza pertuzumaba iz leka Phesgo i intravenski primenjenog pertuzumaba, utvrđeno je da oštećenje funkcije bubrega ne utiče na izloženost pertuzumabu. Ipak, u populacione farmakokinetičke analize uključeni su samo ograničeni podaci o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi trastuzumaba za supkutanu i intravensku primenu, nije pokazano da oštećenje funkcije bubrega utiče na raspoloživost trastuzumaba.

Oštećenje funkcije jetre

Nije sprovedena formalna farmakokinetička studija kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Na osnovu populacionih farmakokinetičkih analiza pertuzumaba iz leka Phesgo, utvrđeno je da blago oštećenje funkcije jetre ne utiče na izloženost pertuzumabu. Ipak, u populacione farmakokinetičke analize uključeni su samo

ograničeni podaci o pacijentima sa blagim oštećenjem funkcije jetre. IgG1 molekuli kao što su pertuzumab i trastuzumab katabolišu se posredstvom široko rasprostranjenih proteolitičkih enzima koji nisu ograničeni na tkivo jetre. Zbog toga je malo verovatno da će promene u funkciji jetre uticati na eliminaciju pertuzumaba i trastuzumaba.

Nisu sprovedene posebne studije sa kombinacijom pertuzumaba, trastuzumaba i vorhijaluronidaze alfa za supkutanu primenu.

Pertuzumab

Nisu sprovedena posebna ispitivanja kod životinja na kojima bi se procenilo dejstvo pertuzumaba. Iz ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza izvršenih na makaki majmunima ne mogu se doneti konačni zaključci o štetnim dejstvima na muške reproduktivne organe.

Studije reproduktivne toksičnosti izvršene su na skotnim ženkama makaki majmuna (od 19. do 50. dana gestacije), uz početne doze od 30 do 150 mg/kg, nakon kojih su se primenjivale doze od 10 do 100 mg/kg svake dve nedelje. Ti nivoi doza su doveli do klinički značajnih izloženosti koje su bile 2,5 do 20 puta veće od onih koje se postižu primenom preporučene supkutane doze kod ljudi, na osnovu vrednosti Cmax. Intravenska primena pertuzumaba od 19. do 50. dana gestacije (period organogeneze) bila je embriotoksična, sa povećanim brojem smrti embriona i fetusa između 25. i 70. dana. Incidenca gubitka embriona/fetusa kod skotnih ženki majmuna lečenih pertuzumabom iznosila je 33% uz dozu od 10 mg/kg, 50% uz dozu od 30 mg/kg i 85% uz dozu od 100 mg/kg svake 2 nedelje (što je 4–35 puta više od preporučene doze za ljude na osnovu vrednosti Cmax). Nakon carskog reza izvršenog 100. dana gestacije u svim grupama koje su primale različite doze pertuzumaba zabeleženi su oligohidramnion, smanjena relativna težina pluća i bubrega i mikroskopski znaci hipoplazije bubrega koji odgovaraju zastoju u razvoju bubrega. Pored toga, u skladu sa ograničenim rastom ploda kao posledice oligohidramniona, zabeleženi su i hipoplazija pluća (1 od 6 u grupi koja je primala dozu od 30 mg/kg i 1 od 2 u grupi koja je primala dozu od 100 mg/kg), defekti ventrikularnog septuma (1 od 6 u grupi koja je primala dozu od 30 mg/kg), tanki ventrikularni zid (1 od 2 u grupi koja je primala dozu od 100 mg/kg) i manji defekti skeleta (eksterni, 3 od 6 u grupi koja je primala dozu od 30 mg/kg). Izloženost pertuzumabu zabeležena je kod mladunaca iz svih ispitivanih grupa, na nivoima od 29% do 40% koncentracije leka u serumu majke na 100. dan gestacije.

Makaki majmuni (vrste sa odgovarajućim vezivanjem antitela) dobro su podnosili supkutano primenjeni pertuzumab (250 mg/kg nedeljno tokom 4 nedelje) i intravenski primenjen pertuzumab (do 150 mg/kg nedeljno tokom najviše 26 nedelja), uz izuzetak pojave dijareje. Kod intravenske primene pertuzumaba u dozama od 15 mg/kg i većim primećena je povremena blaga dijareja povezana sa lečenjem. U jednoj podgrupi majmuna, hronična primena (26 nedeljnih doza) je dovela do epizoda teške sekretorne dijareje. Dijareja je otklonjena (osim u slučaju eutanazije jedne životinje koja je primala dozu od 50 mg/kg) suportivnom negom koja je uključivala intravensku nadoknadu tečnosti.

Trastuzumab

Sprovedena su ispitivanja reproduktivne toksičnosti na makaki majmunima kojima su intravenskim putem primenjivane doze trastuzumaba do 16 puta veće od doze od 600 mg koju sadrži lek Phesgo koja se koristi za terapiju održavanja kod ljudi, pa nisu otkriveni dokazi smanjene plodnosti ni štetnih dejstava na plod. Zabeležen je prolazak trastuzumaba kroz placentu u ranoj (20–50. dan gestacije) i kasnoj (120–150. dan gestacije) fazi razvoja fetusa.

Nije bilo dokaza akutne toksičnosti ni toksičnosti povezane sa višestrukim dozama u studijama u trajanju do 6 meseci, kao ni dokaza reproduktivne toksičnosti u teratološkim studijama, studijama plodnosti ženki ili studijama kasne gestacijske toksičnosti/placentalnog prenosa. Trastuzumab nije genotoksičan. Ispitivanje trehaloze, glavne pomoćne supstance u formulaciji leka, nije otkrilo bilo kakve toksičnosti.

Nisu sprovedena dugoročna ispitivanja na životinjama kojima bi se ustanovio kancerogeni potencijal trastuzumaba, ili utvrdila njegova dejstva na plodnost mužjaka.

Ispitivanje na ženkama makaki majmuna u laktaciji kojima su primenjivane intravenske doze trastuzumaba do 16 puta veće od doze održavanja od 600 mg u formulaciji leka Phesgo koja se koristi kod ljudi, pokazalo je da se trastuzumab izlučuje u mleko nakon okota. Izloženost trastuzumabu in utero i prisustvo trastuzumaba u serumu mladunaca majmuna nisu bili povezani sa neželjenim dejstvima na njihov rast ili razvoj od okota do 1. meseca života.

Hijaluronidaza

Hijaluronidaza je prisutna u većini tkiva u ljudskom telu. Neklinički podaci za rekombinantnu humanu hijaluronidazu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza, uključujući krajnje tačke farmakološke bezbednosti. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti vorhijaluronidaze alfa ukazala su na embriofetalnu toksičnost kod miševa pri visokim nivoima sistemske izloženosti, ali nisu ukazala na teratogeni potencijal.

Supkutana formulacija trastuzumaba korišćena je u ispitivanju dejstva jednokratne doze na kuniće i u 13- nedeljnom ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza kod makaki majmuna. Ispitivanje na kunićima je izvršeno posebno radi procene aspekata lokalne podnošljivosti leka. Sprovedeno je 13-nedeljno ispitivanje kako bi se potvrdilo da prelazak na supkutani put primene i korišćenje vorhijaluronidaze alfa ne utiču na bezbednosne karakteristike trastuzumaba. Primena supkutane formulacija trastuzumaba pokazala je dobru lokalnu i sistemsku podnošljivost.

Vorhijaluronidaza alfa L-histidin

L-histidin hidrohlorid monohidrat α,α-trehaloza dihidrat

Saharoza L-metionin

Polisorbat 20 (E432) Voda za injekciju

Lek Phesgo je rastvor spreman za upotrebu koji ne treba mešati niti razblaživati drugim lekovima.

18 meseci.

Nakon prenosa iz bočice u špric lek je fizički i hemijski stabilan tokom 28 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C zaštićen od svetlosti i tokom 24 sata (ukupno vreme u bočici i špricu) na sobnoj temperaturi (maksimalno 30 °C) i difuznoj dnevnoj svetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek Phesgo se mora upotrebiti odmah, jer ne sadrži antimikrobne konzervanse.

Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na 2–8 °C, osim ukoliko je do pripreme šprica došlo u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u spoljašnjem kartonskom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja leka nakon otvaranja videti odeljke 6.3 i 6.6.

Lek Phesgo 600 mg/600 mg rastvor za injekciju

Unutrašnje pakovanje je bočica od 15 mL od borosilikatnog stakla tip I, zatvorena čepom od gume i obložena fluorosmolom, koja sadrži 10 mL rastvora sa 600 mg pertuzumaba i 600 mg trastuzumaba. Čep je zatvoren aluminijskim zaštitnim prstenom i narandžastim plastičnim flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica koja sadrži 10 mL rastvora sa 600 mg pertuzumaba i 600 mg trastuzumaba i Uputstvo za lek.

Lek Phesgo 1200 mg/600 mg rastvor za injekciju

Unutrašnje pakovanje je bočica od 20 mL od borosilikatnog stakla tip I, zatvorena čepom od gume i obložena fluorosmolom, koja sadrži 15 mL rastvora sa 1200 mg pertuzumaba i 600 mg trastuzumaba. Čep je zatvoren aluminijskim zaštitnim prstenom i zelenim plastičnim flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica koja sadrži 15 mL rastvora sa 1200 mg pertuzumaba i 600 mg trastuzumaba i Uputstvo za lek.

Lek Phesgo pre primene treba vizuelno pregledati kako bi se proverilo da li ima čestica ili promene boje. Ako se primete čestice ili promena boje, bočicu treba baciti u skladu sa lokalnim smernicama za odlaganje.

Ne mućkajte bočicu.

Špric, transferna igla i injekciona igla potrebni su kako bi se rastvor leka Phesgo izvukao iz bočice i injektirao supkutano. Lek Phesgo se može ubrizgati hipodermalnim iglama za injekciju veličine 25G-27G i dužine od 10mm (3/8") do 16 mm (5/8"). Lek Phesgo je kompatibilan sa nerđajućim čelikom, polipropilenom, polikarbonatom, polietilenom, poliuretanom, polivinilhloridom i fluorovanim etilen polipropilenom.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek Phesgo treba odmah upotrebiti s obzirom na to da ne sadrži antimikrobne konzervanse. Ukoliko se lek neće primenjivati odmah, pripremu treba izvršiti u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Nakon prenosa rastvora u špric preporučuje se zamena igle za transfer zaštitnim zatvaračem za špric kako bi se sprečilo sušenje rastvora u igli i narušavanje kvaliteta leka. Špric treba označiti nalepnicom koja se može skinuti. Hipodermalna igla za injekciju mora se pričvrstiti na špric neposredno pre primene, nakon čega zapreminu treba podesiti na 15 mL ako se koristi lek Phesgo 1200 mg/600 mg ili na 10 mL ako se koristi lek Phesgo 600 mg/600 mg.

Lek Phesgo je namenjen isključivo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Phesgo namenjen je za lečenje kancera (raka). Lek Phesgo sadrži dve aktivne supstance: pertuzumab i trastuzumab.

• Pertuzumab i trastuzumab su „monoklonska antitela” dizajnirana tako da se vezuju za specifični ciljni molekul na ćelijama koji se naziva „receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2” (HER2).
• HER2 se u velikim količinama nalazi na površini nekih ćelija raka i stimuliše njihov rast.
• Vezivanjem za HER2 na ćelijama raka, pertuzumab i trastuzumab usporavaju rast tih ćelija ili ih uništavaju.

Lek Phesgo je dostupan u dve jačine. Za više informacija videti odeljak 6.

Lek Phesgo se koristi za lečenje odraslih pacijenata sa rakom dojke koji je „HER2 pozitivan“ – Vaš lekar će Vam obaviti testove u vezi sa tim. Lek Phesgo se može primenjivati:

• kada se rak proširio u druge delove organizma (metastazirao), kao što su pluća ili jetra, ili kada se ponovo pojavio u dojci i području oko dojke, a ne može se hirurški zbrinuti i nije prethodno lečen lekovima protiv raka (hemioterapijom) ili drugim lekovima koji se vezuju za HER2 receptor;
• kada se rak nije proširio u druge delove organizma, a terapija će se primati bilo pre hirurške intervencije (neoadjuvantna terapija) ili nakon hirurške intervencije (adjuvantna terapija).

Uz lek Phesgo primaćete i druge lekove koji pripadaju grupi hemioterapijskih lekova. Informacije o tim lekovima opisane su u zasebnim uputstvima za lek. Pitajte svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru za informacije o tim drugim lekovima.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na pertuzumab, trastuzumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primenite lek Phesgo. Problemi sa srcem

Lečenje lekom Phesgo može da utiče na srce. Porazgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Phesgo ukoliko ste:

• ikada imali probleme sa srcem (kao što su srčana slabost, lečenje zbog ozbiljnih nepravilnosti srčanog ritma, nekontrolisano visok krvni pritisak ili skoriji infarkt). Vaš lekar će pre i tokom lečenja lekom Phesgo obaviti testove kako bi proverio da li Vaše srce pravilno radi;
• ikada imali probleme sa srcem tokom prethodnog lečenja lekom koji sadrži trastuzumab;
• ikada primali neki lek iz grupe hemioterapijskih lekova iz grupe lekova za rak koji se zovu antraciklini, npr. doksorubicin ili epirubicin – ti lekovi mogu da oštete srčani mišić i povećaju rizik od problema sa srcem tokom primene leka Phesgo;
• ikada primali radioterapiju grudnog koša, jer ona može povećati rizik od problema sa srcem.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili ukoliko niste sigurni), porazgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Phesgo. Za dodatne informacije o simptomima problema sa srcem na koje treba da obratite pažnju pogledajte odeljak 4 „Ozbiljna neželjena dejstva”.

Reakcije na injekciju

Mogu se javiti reakcije na injekciju. To su alergijske reakcije koje mogu biti veoma teške.

Ukoliko se kod Vas javi bilo koja ozbiljna reakcija, Vaš lekar može prekinuti lečenje lekom Phesgo. Za dodatne informacije o simptomima reakcija na injekciju na koje treba da obratite pažnju tokom primene injekcije i nakon toga videti odeljak 4 „Ozbiljna neželjena dejstva”.

Vaš lekar ili medicinska sestra proveravaće da li su se javila neželjena dejstva tokom primene injekcije i:

• 30 minuta nakon prve primene injekcije leka Phesgo;
• 15 minuta nakon primene naredne injekcije leka Phesgo.

Ukoliko se kod Vas javi bilo koja ozbiljna neželjena reakcija, Vaš lekar može prekinuti lečenje lekom Phesgo.

Smanjene vrednosti belih krvnih zrnaca i povišena telesna temperatura (febrilna neutropenija)

Kada se lek Phesgo primenjuje sa drugim hemioterapijskim lekovima, broj belih krvnih zrnaca može da padne i da se javi povišena telesna temperatura. Ukoliko imate zapaljenje sistema organa za varenje (npr. afte u ustima ili dijareju), možete biti podložniji pojavi ovog neželjenog dejstva. Ukoliko povišena telesna temperatura potraje nekoliko dana, to može biti znak da Vam se stanje pogoršalo i treba da se obratite lekaru.

Dijareja

Lečenje lekom Phesgo može da izazove tešku dijareju. Rizik od dijareje veći je kod pacijenata starijih od 65 godina nego kod pacijenata mlađih od 65 godina. Ukoliko dobijete tešku dijareju dok primate terapiju protiv raka, Vaš lekar će Vam možda uvesti terapiju za lečenje dijareje. Takođe, Vaš lekar može prekinuti lečenje lekom Phesgo dok se ne uspostavi kontrola nad dijarejom.

Deca i adolescenti

Lek Phesgo ne treba primenjivati kod pacijenta mlađih od 18 godina jer nema podataka o njegovom dejstvu u toj starosnoj grupi.

Pacijenti stariji od 65 godina

U poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina, kod pacijenata starijih od 65 godina postoji veća verovatnoća za pojavu neželjenih dejstava kao što su smanjen apetit, smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, smanjenje telesne mase, zamor, gubitak ili promena osećaja čula ukusa, slabost, utrnulost, pečenje ili bockanje koji se uglavnom javljaju u stopalima i nogama kao i dijareja.

Drugi lekovi i lek Phesgo

Obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća, dojenje i kontracepcija

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lekari će sa Vama razgovarati o prednostima i rizicima za Vas i Vašu bebu kada je u pitanju primena leka Phesgo dok ste u drugom stanju.

• Odmah obavestite svog lekara ukoliko ostanete u drugom stanju tokom lečenja lekom Phesgo i 7 meseci nakon prestanka lečenja. Lek Phesgo može da naškodi nerođenoj bebi. Treba da koristite efikasnu metodu kontracepcije tokom lečenja lekom Phesgo, kao i 7 meseci nakon prestanka lečenja.
• Pitajte svog lekara da li možete da dojite tokom ili nakon lečenja lekom Phesgo.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Phesgo može da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Ako tokom lečenja osetite simptome kao što su vrtoglavica, drhtavica i povišena telesna temperatura ili bilo kakve reakcije na injekciju ili alergijske reakcije opisane u odeljku 4, ne smete upravljati vozilima ni rukovati mašinama dok ti simptomi ne nestanu.

Lek Phesgo sadrži natrijum

Lek Phesgo sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Phesgo primenjivaće Vam lekar ili medicinska sestra u bolnici ili na klinici, kao injekciju koja se primenjuje pod kožu (supkutana injekcija).

• Injekcije ćete primati svake tri nedelje.
• Injekciju ćete primati prvo u jednu butinu, pa onda u drugu. Injekcije ćete nastaviti da primate naizmenično u jednu, pa u drugu butinu.
• Vaš lekar ili medicinska sestra pobrinuće se da svaku injekciju daju na drugom mestu primene (najmanje 2,5 cm od mesta primene prethodne injekcije) i da koža na mestu primene nije crvena, prekrivena modricama, osetljiva na dodir ili tvrda.
• Za druge lekove treba koristiti druga mesta za primenu injekcije.

Početak lečenja (udarna doza)

• Primićete lek Phesgo u dozi od 1200 mg/600 mg injekcijom pod kožu tokom 8 minuta. Vaš lekar ili medicinska sestra proveravaće da li su se javila neželjena dejstva dok primate injekciju i 30 minuta nakon toga.
• Takođe ćete primati i hemioterapiju.

Sledeće doze (doze održavanja), koje ćete primiti ukoliko primena prve doze nije uzrokovala teška neželjena dejstva:

• Primićete lek Phesgo 600 mg/600 mg injekcijom pod kožu tokom 5 minuta. Vaš lekar ili medicinska sestra proveravaće da li su se javila neželjena dejstva dok primate injekciju i 15 minuta nakon toga.
• Takođe ćete primati i hemioterapiju koju će propisati lekar.
• Broj injekcija koje ćete primiti zavisi od toga:
• kako reagujete na lečenje
• da li primate terapiju pre hirurške intervencije ili nakon hirurške intervencije ili zbog bolesti koja se proširila.

Za dodatne informacije o udarnoj dozi i dozi održavanja videti odeljak 6.

Za dodatne informacije o doziranju hemioterapije (koja takođe može uzrokovati neželjena dejstva) pročitajte uputstvo za lek za te lekove. Ako imate pitanja o njima, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili da primite lek Phesgo

Ako ste propustili termin za primanje leka Phesgo, zakažite novi termin što je pre moguće. Lekar će odlučiti koju ćete jačinu leka Phesgo primiti u zavisnosti od toga koliko je vremena prošlo između dve posete.

Ako naglo prestanete da primate lek Phesgo

Nemojte da prekinete lečenje ovim lekom bez prethodne konsultacije sa svojim lekarom. Važno je da primite sve injekcije u odgovarajuće vreme svake tri nedelje. To će leku omogućiti da deluje najefikasnije.

Ukoliko imate bilo kojih daljih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah obavestite lekara ili medicinsku sestru ukoliko primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

• Probleme sa srcem: sporiji ili brži otkucaji srca nego inače ili treperenje srca i simptome koji mogu da obuhvate kašalj, nedostatak vazduha i oticanje (zadržavanje tečnosti) u nogama ili rukama.
• Reakcije na primenu injekcije: one mogu biti blaže ili teže i mogu da se jave u vidu mučnine, povećane telesne temperature, drhtavice, osećaja umora, glavobolje, gubitka apetita, bolova u mišićima i zglobovima i naleta vrućine.
• Dijareju: može biti blaga ili umerena, ali takođe može biti veoma teška ili dugotrajna, sa 7 i više vodenih stolica u jednom danu.
• Mali broj belih krvnih ćelija što se vidi iz laboratorijske analize krvne slike. Može, ali ne mora biti praćen povećanom telesnom temperaturom.
• Alergijske reakcije: otok lica i grla uz otežano disanje, koje može biti znak ozbiljne alergijske reakcije.
• Sindrom lize tumora (stanje u kome dolazi do brzog odumiranja ćelija raka). Simptomi mogu uključivati:
• probleme sa bubrezima – znaci uključuju slabost, nedostatak vazduha, umor i zbunjenost,
• probleme sa srcem – znaci uključuju treperenje srca ili brže ili sporije otkucaje srca,
• napade (konvulzije), povraćanje ili dijareju i trnjenje u ustima, šakama ili stopalima.

Odmah obavestite lekara ili medicinsku sestru ukoliko primetite bilo koje od gore navedenih neželjenih dejstava.

Ostala neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Gubitak kose
• Osip
• Zapaljenje digestivnog trakta (npr. ranice u ustima)
• Smanjen broj crvenih krvnih ćelija, vidljiv u laboratorijskom nalazu krvne slike
• Mišićna slabost
• Otežano pražnjenje creva
• Gubitak ili promena osećaja čula ukusa
• Nesanica
• Osećaj slabosti, utrnulosti, peckanja ili probadanja koji se uglavnom javlja u stopalima i nogama
• Krvarenje iz nosa
• Gorušica
• Suvoća ili svrab kože ili promene na koži nalik aknama
• Bol na mestu primene injekcije, crvenilo kože (eritem) i pojava modrica na mestu primene
• Problemi sa noktima, kao što su pojava belih ili tamnih pruga na noktima ili promena boje noktiju
• Zapaljenje grla (gušobolja), crven, bolan nos ili curenje iz nosa, simptomi slični gripu i povećana telesna temperatura koji mogu da dovedu do infekcije uha, nosa ili grla
• Pojačano suzenje
• Bol u telu, rukama, nogama i stomaku

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Osećaj utrnulosti, bockanje ili trnci u šakama
• Oštar probadajući, pulsirajući ili žareći bol
• Bol uzrokovan nečim što ne bi trebalo da bude bolno, kao što je lagan dodir
• Smanjena sposobnost u prepoznavanju osećanja temperaturnih promena
• Gubitak ravnoteže ili koordinacije pokreta
• Zapaljenje ležišta nokta gde se nokat spaja sa kožom
• Stanje kod koga leva strana srca ne radi ispravno, a koje može ili ne mora biti praćeno simptomima

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Simptomi u grudnom košu, poput suvog kašlja ili nedostatka vazduha (mogući znaci intersticijalne bolesti pluća, stanja oštećenja tkiva koje okružuje vazdušne mehuriće u plućima)
• Tečnost oko pluća koja otežava disanje

Ukoliko primetite bilo koje od navedenih neželjenih dejstava, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ako nakon prekida lečenja lekom Phesgo primetite bilo šta od navedenog, odmah se obratite lekaru i recite mu da ste prethodno bili lečeni lekom Phesgo.

Neka od neželjenih dejstava koja se mogu javiti mogu biti uzrokovana rakom dojke. Ako sa lekom Phesgo istovremeno primate hemioterapiju, neka od neželjenih dejstava mogu biti posledica primene tih drugih lekova.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ,farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Lek Phesgo se čuva u bolnici ili na klinici i za to su zaduženi zdravstveni radnici. Uslovi čuvanja su sledeći:

• Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.
• Lek se ne sme primenjivati nakon isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i na bočici nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.
• Čuvati u frižideru (2 °C do 8 °C).
• Ne zamrzavati.
• Bočicu čuvati u kartonskoj kutiji (spoljašnje pakovanje) radi zaštite od svetlosti.
• Nakon otvaranja bočice, rastvor treba odmah primeniti. Ne koristite ovaj lek ukoliko u rastvoru primetite vidljive čestice ili ako je neodgovarajuće boje (videti odeljak 6).
• Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine

Aktivne supstance su pertuzumab i trastuzumab.

• Doza održavanja: Jedna bočica sa 10 mL rastvora sadrži 600 mg pertuzumaba i 600 mg trastuzumaba. Jedan mililitar (mL) rastvora sadrži 60 mg pertuzumaba i 60 mg trastuzumaba.
• Udarna doza: Jedna bočica sa 15 mL rastvora sadrži 1200 mg pertuzumaba i 600 mg trastuzumaba. Jedan mililitar (mL) rastvora sadrži 80 mg pertuzumaba i 40 mg trastuzumaba.

Pomoćne supstance su: vorhijaluronidaza alfa, L-histidin, L-histidin- hidrohlorid, monohidrat, α,α-trehaloza, dihidrat, saharoza, L-metionin, polisorbat 20 i voda za injekcije (videti odeljak 2 „Lek Phesgo sadrži natrijum“).

Kako izgleda lek Phesgo i sadržaj pakovanja

Lek Phesgo je rastvor za injekciju.

Bistar do opalescentan, bezbojan do svetlo smeđ rastvor, čija je pH vrednost 5,2–5,8, osmolarnost 270–370 mOsmol/kg za rastvor od 1200 mg/600 mg i 275–375 mOsmol/kg za rastvor od 600 mg/600 mg, koji se isporučuje u staklenoj bočici.

Lek Phesgo 600 mg/600 mg rastvor za injekciju

Unutrašnje pakovanje je bočica od 15 mL od borosilikatnog stakla tip I, zatvorena čepom od gume i obložena fluorosmolom, koja sadrži 10 mL rastvora sa 600 mg pertuzumaba i 600 mg trastuzumaba. Čep je zatvoren aluminijskim zaštitnim prstenom i narandžastim plastičnim flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica koja sadrži 10 mL rastvora sa 600 mg pertuzumaba i 600 mg trastuzumaba i Uputstvo za lek.

Lek Phesgo 1200 mg/600 mg rastvor za injekciju

Unutrašnje pakovanje je bočica od 20 mL od borosilikatnog stakla tip I, zatvorena čepom od gume i obložena fluorosmolom, koja sadrži 15 mL rastvora sa 1200 mg pertuzumaba i 600 mg trastuzumaba. Čep je zatvoren aluminijskim zaštitnim prstenom i zelenim plastičnim flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica koja sadrži 15 mL rastvora sa 1200 mg pertuzumaba i 600 mg trastuzumaba i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

ROCHE D.O.O. BEOGRAD

Milutina Milankovića 11a, Beograd

Proizvođač:

F. HOFFMANN - LA ROCHE LTD.

Wurmisweg, Kaiseraugst, Švajcarska Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Septembar, 2021.

Broj i datum dozvole:

515-01-00545-21-001 od 10.09.2021. Phesgo, 600 mg/600 mg, rastvor za injekciju 515-01-00546-21-001 od 10.09.2021. Phesgo, 1200 mg/600 mg, rastvor za injekciju