Polivy® 30mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Polivy je u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R-CHP) indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim difuznim B-krupnoćelijskim limfomom (DBKL).

Lek Polivy u kombinaciji sa bendamustinom i rituksimabom indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa relapsnim/refraktornim difuznim B-krupnoćelijskim limfomom (DBKL), koji nisu kandidati za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija.

Lek Polivy se mora primenjivati pod nadzorom zdravstvenog radnika koji ima iskustvo u oblasti dijagnoze i terapije pacijenata sa karcinomom.

Doziranje

Difuzni B-krupnoćelijski limfom

Prethodno nelečeni pacijenti

Preporučena doza leka Polivy je 1,8 mg/kg, a primenjuje se intravenskom infuzijom na 21 dan u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R-CHP) tokom 6 ciklusa. Lek Polivy, rituksimab, ciklofosfamid i doksorubicin mogu se primenjivati bilo kojim

redosledom 1. dana, ali nakon primene prednizona. Prednizon se primenjuje od 1. do 5. dana svakog ciklusa. U 7. i 8. ciklusu primenjuje se rituksimab u monoterapiji.

Videti Sažetak karakteristika leka (SmPC) za hemioterapijske lekove koji se daju u kombinaciji sa lekom Polivy kod pacijenata sa prethodno nelečenim DBKL -om.

Pacijenti sa relapsnom ili refraktornom bolešću

Preporučena doza leka Polivy je 1,8 mg/kg, koja se daje kao intravenska infuzija na 21 dan u kombinaciji sa bendamustinom i rituksimabom u 6 ciklusa. Lek Polivy, bendamustin i rituksimab mogu se primenjivati bilo kojim redosledom 1. dana svakog ciklusa. Kada se primenjuje uz lek Polivy, preporučena doza bendamustina je 90 mg/m2/dan 1. dana i 2. dana svakog ciklusa, a preporučena doza rituksimaba je 375 mg/m2 1. dana svakog ciklusa. Zbog nedovoljnog kliničkog iskustva kod pacijenata lečenih lekom Polivy u dozi od 1,8 mg/kg koji su primili ukupnu dozu veću od 240 mg, preporučuje se da doza ne bude veća od 240 mg po ciklusu.

Prethodno nelečeni pacijenti i pacijenti sa relapsnom ili refraktornom bolešću

Ukoliko već nije primenjena, pre primene leka Polivy pacijentima treba dati premedikaciju antihistaminikom i antipiretikom.

Odložene ili propuštene doze

Ukoliko se propusti planirana doza leka Polivy, treba je primeniti što je pre moguće, a raspored primene treba prilagoditi tako da se održava 21-dnevni interval između doza.

Prilagođavanje doze

Ukoliko se kod pacijenta javi reakcija povezana sa infuzijom, treba smanjiti brzinu infuzije leka Polivy ili privremeno obustaviti terapiju. Primenu leka Polivy treba odmah i trajno prekinuti ukoliko se kod pacijenta javi reakcija koja je opasna po život.

Prilagođavanje doze može biti različito kod pacijenata sa prethodno nelečenim DBKL-om i kod pacijenata sa relapsnom ili refraktornom bolešću.

Za prilagođavanje doze radi zbrinjavanja periferne neuropatije (odeljak 4.4), videti tabelu 1 u nastavku.

Tabela 1: Prilagođavanje doze leka Polivy kod periferne neuropatije

aMože se nastaviti sa primenom R-CHP protokola.

Za prilagođavanje doze radi zbrinjavanja mijelosupresije (odeljak 4.4) videti tabelu 2. u nastavku.

Tabela 2: Prilagođavanje doze leka Polivy, hemoterapije i rituksimaba radi zbrinjavanja mijelosupresije

1Ukoliko je primarni uzrok limfom, možda neće biti potrebno smanjiti dozu bendamustina.

Za prilagođavanje doza zbog reakcija povezanih sa infuzijom videti tabelu 3.

Tabela 3 Prilagođavanje doza leka Polivy radi zbrinjavanja reakcija povezanih sa infuzijom (engl. Infusion Related Reactions, IRR)

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Polivy za pacijente od 65 godina i starije (pogledajte odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Za pacijente sa klirensom kreatinina (CrCL) ≥ 30 mL/min nije potrebno prilagođavanje doze. Za pacijente sa CrCL < 30 mL/min nije definisana preporučena doza zbog ograničenih podataka.

Oštećenje funkcije jetre

Treba izbegavati primenu leka Polivy kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (bilirubin viši od 1,5 × gornja granica normale [GGN]).

Nije potrebno podešavanje početne doze kada se lek Polivy daje pacijentima sa blagim oštećenjem funkcije jetre (bilirubin viši od GGN do manji ili jednak 1,5 × GGN ili aspartat transaminaza [AST] viša od GGN).

U proučavanoj populaciji, kod blagog oštećenja funkcije jetre (definiše se kao ALT >1,0 do 2,5 × GGN ili ukupni bilirubin >1,0 do 1,5 × GGN), zabeleženo je povećanje izloženosti nekonjugovanom MMAE-u za najviše 40%, koje se nije smatralo klinički značajnim.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Polivy je namenjen za intravensku primenu.

Početnu dozu leka Polivy treba davati u obliku intravenske infuzije u trajanju od 90 minuta. Pacijente treba posmatrati tokom infuzije i najmanje 90 minuta nakon završetka početne doze, zbog moguće pojave reakcija povezanih sa infuzijom/reakcija preosetljivosti.

Ukoliko je pacijent dobro podneo prethodnu infuziju, sledeća doza leka Polivy može se dati kao infuzija u trajanju od 30 minuta, a pacijente treba pratititokom infuzije i najmanje 30 minuta nakon završetka infuzije.

Lek Polivy se mora rekonstituisati i razblažiti primenom aseptične tehnike, pod nadzorom zdravstvenog radnika. Treba ga davati kao intravensku infuziju kroz posebnu infuzionu liniju opremljenu sterilnim, apirogenim, ugrađenim ili pričvrsnim filterom male sposobnosti vezivanja proteina (veličina pora od 0,2 ili 0,22 mikrometra) i kateterom. Lek Polivy se ne sme primenjivati kao brza ili bolus intravenska injekcija.

Za uputstva o rekonstituisanju i razblaživanju leka pre primene videti odeljak 6.6.

Mere opreza koje treba preduzeti pre rukovanja ili primene leka

Lek Polivy sadrži citotoksičnu komponentu koja je kovalentno vezana za monoklonsko antitelo. Treba se pridržavati pravilnog postupka pri rukovanju i odlaganju (videti odeljak 6.6).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Aktivne teške infekcije (videti odeljak 4.4).

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost biološkog leka, potrebno je jasno zabeležiti zaštićeni naziv i broj serije primenjenog leka.

Mijelosupresija

Ozbiljna i teška neutropenija i febrilna neutropenija zabeležene su kod pacijenata lečenih lekom Polivy već u prvom ciklusu terapije. Profilaktička primena faktora stimulacije rasta kolonija granulocita(engl. granulocyte colony stimulating factors, G-CSF) bila je neophodna prilikom kliničkog razvoja, i treba je uzeti u obzir. Prilikom primene leka Polivy takođe se mogu javiti trombocitopenija ili anemija stepena 3 ili 4. Pre svake doze leka Polivy treba uraditi kompletnu krvnu sliku. Češće laboratorijske provere i/ili odlaganje odnosno trajni prekid primene leka Polivy treba razmotriti kod pacijenta sa neutropenijom i/ili trombocitopenijom stepena 3 ili stepena 4 (videti odeljak 4.2).

Periferna neuropatija

Periferna neuropatija zabeležena je kod pacijenata lečenih lekom Polivy već u prvom ciklusu terapije, a rizik se povećava sa svakom sledećom dozom. Kod pacijenata sa već postojećom perifernom neuropatijom može doći do pogoršanja tog stanja. Kod lečenja lekom Polivy prvenstveno se prijavljuje senzorna periferna neuropatija. Međutim, takođe su zabeležene i motorna i senzomotorna periferna neuropatija. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave simptoma periferne neuropatije kao što su hipoestezija, hiperestezija, parestezija, dizestezija, neuropatski bol, osećaj žarenja, mišićna slabost ili poremećaj hoda. Kod pacijenata kod kojih se razvije ili pogorša postojeća periferna neuropatija razmotriti odlaganje primene, smanjenje doze ili trajni prekid primene leka Polivy (videti odeljak 4.2).

Infekcije

Kod pacijenata lečenih lekom Polivy zabeležene su ozbiljne, po život opasne ili smrtonosne infekcije, uključujući oportunističke infekcije kao što su pneumonija (uključujući pneumoniju uzrokovanu gljivicom Pneumocystis jirovecii i druge gljivične pneumonije), bakteremija, sepsa, infekcija herpesom i infekcija citomegalovirusom, videti odeljak 4.8.

Zabeležena je reaktivacija latentnih infekcija. Pacijente treba pažljivo pratiti tokom terapije zbog pojave znaka bakterijskih, gljivičnih ili virusnih infekcija, uputiti ih da potraže medicinski savet ukoliko se jave takvi znakovi i simptomi. Treba razmotriti antimikrobnu profilaksu tokom lečenja lekom Polivy. Lek Polivy ne treba primenjivati ukoliko postoji aktivna teška infekcija. Primenu leka Polivy i svu hemioterapiju koja se istovremeno primenjuje treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih se jave teške infekcije.

Virus humane imunodeficijencije (engl. Human Immunodeficiency Virus, HIV)

Primena leka Polivy nije procenjivana kod pacijenata sa HIV-om. Za istovremenu primenu sa inhibitorima CYP3A, videti odeljak 4.5.

Imunizacija

Žive ili žive atenuisane vakcine ne treba davati istovremeno sa terapijom. Nisu sprovedena ispitivanja sa pacijentima koji su nedavno primili žive vakcine.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (engl. Progressive Multifocal Leucoencephalopathy, PML)

Kod pacijenata koji su uzimali lek Polivy prijavljena je PML (videti odeljak 4.8). Pacijente treba pažljivo pratiti zbog pojave novih ili pogoršanja neuroloških, kognitivnih ili bihevioralnih promena koje mogu ukazivati na PML. Lek Polivy kao i istovremenu primenu hemioterapijue treba privremeno obustaviti ukoliko se javi sumnja na PML, kao i trajno prekinuti ukoliko se potvrdi dijagnoza.

Sindrom lize tumora (engl. Tumor Lysis Syndrome, TLS)

Kod pacijenata sa velikim tumorskim opterećenjem i brzo proliferativnim tumorom može postojati povećani rizik od pojave TLS. Pre terapije lekom Polivy treba preduzeti odgovarajuće mere/profilaksu u skladu sa lokalnim smernicama. Pacijente treba pažljivo posmatrati zbog moguće pojave TLS tokom terapije lekom Polivy.

Reakcije povezane sa infuzijom

Lek Polivy može da izazove reakcije povezane sa infuzijom (IRR), uključujući i teške slučajeve. Javile su se odložene reakcije povezane sa infuzijom i do 24 sata nakon primene leka Polivy. Pre primene leka Polivy treba dati antihistaminik ili antipiretik, a pacijente treba pažljivo pratiti tokom primene infuzije. Ukoliko se javi reakcija povezana sa infuzijom, infuziju treba prekinuti i započeti odgovarajuće lečenje (videti odeljak 4.2).

Embrio-fetalna toksičnost

Na osnovu mehanizma dejstva i pretkliničkih studija, lek Polivy može biti štetan za fetus kada se primenjuje kod trudnica (videti odeljak 5.3). Trudnice treba upozoriti na rizik po fetus.

Ženama u reproduktivnom periodu treba preporučiti da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije lekom Polivy i najmanje 9 meseci nakon poslednje doze (videti odeljak 4.6). Pacijentima čije partnerke su u reproduktivnom periodu treba preporučiti da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije lekom Polivy i najmanje 6 meseci nakon poslednje doze (videti odeljak 4.6).

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima, polatuzumab vedotin je ispoljio toksičnost na testisima, može da ošteti reproduktivnu funkciju i plodnost muškaraca (videti odeljak 5.3). Stoga se muškarcima koji se leče lekom Polivy savetuje da sačuvaju uzorke svoje sperme pre terapije (videti odeljak 4.6).

Starije osobe

Od 435 prethodno nelečenih pacijenata sa DBKL-om koji su primali lek Polivy u kombinaciji sa R-CHP protokolom u studiji GO39942, 227 (52,2%) je bilo ≥ 65 godina. Incidenca ozbiljnih neželjenih reakcija kod pacijenata ≥ 65 godina iznosila je 39,2%, a kod pacijenata mlađih od 65 godina 28,4%. Slična incidenca ozbiljnih neželjenih reakcija primećena je i kod starijih pacijenata u grupi koja je primala R-CHOP.

Od 151 pacijenta sa DBKL prethodno lečenih lekom Polivy u kombinaciji sa bendamustinom i rituksimabom (BR) u studiji GO29365, 103 (68%) je bilo ≥65 godina. Pacijenti starosti ≥65 imali su sličnu incidencu ozbiljnih neželjenih reakcija (55%) od pacijenata mlađih od 65 godina (56%). Kliničke studije leka Polivy nisu obuhvatile dovoljan broj pacijenata starosti ≥65 kako bi se odredilo da li drugačije reaguju od mlađih pacijenata.

Hepatotoksičnost

Teški slučajevi hepatotoksičnosti koji su odgovarali hepatocelularnom oštećenju, uključujući povišene koncentracije transaminaza odnosno bilirubina, javili su se kod pacijenata lečenih lekom Polivy (videti odeljak 4.8).

Već postojeće oboljenje jetre, povišene vrednosti enzima jetre i lekovi koji se istovremeno primenjuju mogu da povećaju rizik. Potrebno je pratiti koncentracije enzima jetre i bilirubina (videti odeljak 4.2).

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Nisu sprovedena posebna klinička ispitivanja interakcija polatuzumab vedotina i drugih lekova kod ljudi.

Interakcije leka sa istovremeno primenjenim lekovima koji su inhibitori, supstrati ili induktori CYP3A4 i lekovima koji su inhibitori P-gp

Na osnovu simulacija fiziološki zasnovanog farmakokinetičkog modela (engl. Physiological-Based Pharmacokinetic, PBPK) oslobađanja MMAE iz polatuzumab vedotina, snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp (npr. ketokonazol) mogu da povećaju vrednost površine ispod krive koncentracija - vreme (AUC) nekonjugovanog MMAE-a za 48%. Preporučuje se oprez u slučaju istovremene primene inhibitora CYP3A4. Pacijente koji istovremeno primaju jake inhibitore CYP3A4 (npr. boceprevir, klaritromicin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol) treba pažljivije pratiti zbog moguće pojave znaka toksičnosti.

Nije predviđeno da nekonjugovani MMAE utiče na AUC istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati CYP3A4 (npr. midazolam).

Snažni induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, kantarion [Hypericum perforatum]) mogu da smanje izloženost nekonjugovanom MMAE.

Interakcije lekova rituksimaba, bendamustina, ciklofosfamida i doksorubicina u kombinaciji sa polatuzumab vedotinom

Istovremena primena polatuzumab vedotina ne utiče na farmakokinetiku rituksimaba, bendamustina, ciklofosfamida i doksorubicina. Istovremena primena rituksimaba povezana je sa povećanjem plazmatskog AUC-a MMAE-e konjugovanog sa antitelom (engl. antibody conjugated MMAE, acMMAE) za 24% i smanjenjem plazmatskog AUC-a nekonjugovanog MMAE-a za 37%. Plazmatski AUC acMMAE-a i nekonjugiranog MMAE-a kod primene leka Polivy u kombinaciji sa R-CHP protokolom u skladu je sa vrednostima zapaženim u drugim ispitivanjima leka Polivy. Nije potrebno prilagođavati dozu.

Bendamustin ne utiče na plazmatski AUC acMMAE, kao ni nekonjugovanog MMAE.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene

Ženama u reproduktivnom periodu treba preporučiti da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije polatuzumab vedotinom i još najmanje 9 meseci nakon poslednje doze.

Muškarci

Pacijentima čije su partnerke u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije polatuzumab vedotinom i još najmanje 6 meseci nakon poslednje doze.

Trudnoća

Nema podataka o primeni leka Polivy kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Na osnovu mehanizma dejstva i pretkliničkih ispitivanja, polatuzumab vedotinom može biti štetan za fetus kada se primenjuje kod trudnica. Kod žena u reproduktivnom periodu pre započinjanja lečenja proveriti da li su trudne. Lek Polivy se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju, osim ukoliko potencijalna korist za majku prevazilazi potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se polatuzumab vedotin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko kod ljudi. Ne može se isključiti rizik za decu koje majke doje. Žene treba da prestanu sa dojenjem tokom terapije lekom Polivy i najmanje 3 meseca nakon poslednje primljene doze.

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima, polatuzumab vedotin je pokazao toksičnosti za testise, može da ošteti reproduktivnu funkciju i plodnost muškaraca (videti odeljak 5.3).

Stoga se muškarcima koji se leče lekom Polivy savetuje da sačuvaju uzorke svoje sperme pre terapije. Muškarcima lečenim lekom Polivy savetuje se da ne pokušavaju začeće tokom terapije i do 6 meseci nakon poslednje doze.

Lek Polivy može uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Tokom terapije lekom Polivy mogu se javiti reakcije povezane sa infuzijom, periferna neuropatija, umor i vrtoglavica (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost leka Polivy procenjena je kod 435 pacijenata uključenih u kliničko ispitivanje GO39942 (POLARIX). Neželjene reakcije koje su opisane u odeljku 4.8 otkrivene su:

• tokom lečenja i praćenja prethodno nelečenih pacijenata s DBKL-om iz pivotalnog kliničkog ispitivanja GO39942 (POLARIX) koji su primali Polivy plus R-CHP (n=435) ili

R-CHOP (n=438). U grupi koja je primala Polivy plus R-CHP 91,7% pacijenata primilo je 6 ciklusa leka Polivy, dok je u grupi lečenoj R-CHOP protokolom 88,5% pacijenata primilo 6 ciklusa vinkristina.

Kod prethodno nelečenih pacijenata s DBKL -om koji su primali Polivy plus R-CHP:

• najčešće neželjene reakcije (≥ 30%) prijavljene kod pacijenata koji su primali Polivy plus

R-CHP za prethodno nelečeni DBKL bile su periferna neuropatija (52,9%), mučnina (41,6%), neutropenija (38,4%) i dijareja (30,8%)

• ozbiljne neželjene reakcije prijavljene su kod 24,1% pacijenata koji su primali Polivy plus R-CHP
• najčešće ozbiljne neželjene reakcije prijavljene kod ≥ 5% pacijenata bile su febrilna neutropenija (10,6%) i pneumonija (5,3%)
• neželjena reakcija koja je dovela do prekida primene terapijskog režima u > 1% pacijenata koji su primali Polivy plus R-CHP bila je pneumonija (1,1%)

Bezbednost leka Polivy procenjena je kod 151 pacijenta uključenog u ispitivanje GO29365. Neželjene reakcije koje su opisane u odeljku 4.8 otkrivene su:

• tokom terapije i kontrole prethodno lečenih pacijenata sa DBKL-om (n=151) iz pivotalnog kliničkog ispitivanja GO29365. To obuhvata pacijente iz uvodne faze (n=6), randomizovane pacijente (n=39) i grupu pacijenta iz produženog ispitivanja (n=106) koji su primali lek Polivy plus BR u poređenju sa randomizovanim pacijentima (n=39) koji su primali samo BR. Pacijenti u terapijskim grupama primali su u proseku 5 ciklusa terapije, dok su randomizovani pacijenti u kontrolnoj grupi primali u proseku 3 ciklusa terapije.

Kod prethodno lečenih pacijenata sa DBKL -om koji su primali lek Polivy plus BR:

• najčešće zabeležene neželjene reakcije (svih stepena) (≥ 30%) kod pacijenata sa prethodno lečenim DBKL koji su primili lek Polivy plus BR bile su neutropenija (45,7%), dijareja (35,8%), mučnina (33,1%), anemija (31,8%), trombocitopenija (32,5%) i periferna neuropatija (30,5%).
• ozbiljne neželjene reakcije zabeležene su kod 41,7% pacijenata lečenih lekom Polivy u kombinaciji sa BR
• najčešće ozbiljne neželjene reakcije prijavljene kod ≥5% pacijenata obuhvataju: febrilnu neutropeniju (10,6%), sepsu (9,9%), pneumoniju (8,6%) i pireksiju (7,9%)
• neželjena reakcija koja je dovela do prekida primene terapijskog režima kod > 5% pacijenata koji su primali Polivy plus BR bila je trombocitopenija (7,9%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija na lek iz kliničkih ispitivanja

U Tabeli 4 prikazane su neželjene reakcije zabeležene kod 586 pacijenata lečenih lekom Polivy. Neželjene reakcije na lek navedene su u nastavku prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti. Odgovarajuće kategorije učestalosti za svaku neželjenu reakciju na lek definisane su na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100), retko ( 1/10.000 do < 1/1.000), veoma retko (< 1/10.000). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije navedene su u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 4 Tabelarni prikaz neželjenih reakcija na lek kod pacijenata lečenih lekom Polivy u kliničkim ispitivanjima

a neželjena reakcija na lek povezana sa smrtnim ishodom

b neželjene reakcije zapažene samo kod pacijenata sa relapsnim ili refraktornim DBKL-om.

c neželjene reakcije zapažene samo kod pacijenata sa prethodno nelečenim DBKL-om.

Navedene neželjene reakcije zapažene su i kod pacijenata sa prethodno nelečenim DBKL-om i kod onih sa relapsnim ili refraktornim DBKL-om, osim na mestima gde je to naznačeno fusnotama.

Retke i veoma retke neželjene reakcije na lek: nema

Opis odabranih neželjenih reakcija na lek

Mijelosupresija

U placebo kontrolisanom ispitivanju GO39942 (POLARIX) zbog neutropenije je lečenje ispitivanom terapijom prekinulo 0,5% pacijenata koji su primali lek Polivy plus R-CHP. U grupi koja je primala R-CHOP nijedan pacijent nije prekinuo lečenje ispitivanom terapijom zbog neutropenije. Slučajevi trombocitopenije doveli su do prekida lečenja ispitivanom terapijom kod 0,2% pacijenata koji su primali Polivy plus R-CHP, dok u grupi koja je primala R-CHOP nije zabeležen nijedan takav slučaj. Ni u grupi koja je primala Polivy plus R-CHP ni u onoj koja je primala R-CHOP nijedan pacijent nije prekinuo lečenje zbog anemije.

U otvorenom ispitivanju GO29365 zbog neutropenije lečenje lekom Polivy prekinulo je 4% pacijenata u grupi koja je primala lek Polivy u kombinaciji sa BR u poređenju sa 2,6% pacijenata koji su trajno prekinuli terapiju usled neutropenije u grupi koja je primala BR. Pojava trombocitopenije dovela je do trajnog prekida terapije kod 7,9% pacijenata u grupi koja je primala lek Polivy u kombinaciji sa BR i 5,1% pacijenata u grupi koja je primala BR. Ni u grupama koje su primale lek Polivy u kombinaciji sa BR ni u grupi koja je primala BR nije bilo pacijenata koji su trajno prestali da primaju terapiju zbog anemije. U grupama koje su primale Polivy plus BR prijavljen je 3. ili viši stepen neutropenije, trombocitopenije i anemije kod 40,4%, 25,8% odnosno 12,6% pacijenata.

Periferna neuropatija

U placebo kontrolisanom ispitivanju GO39942 (POLARIX) , u grupama koje su primale lek Polivy plus R-CHP, zabeležena je periferna neuropatija stepena 1 kod 39,1%, stepena 2 kod 12,2% i stepena 3 kod 1,6% pacijenata. U grupi koja je primala samo R-CHOP, slučajevi periferne neuropatije stepena 1., 2. i 3. prijavljeni su kod 37,2%, 15,5% odnosno 1,1% pacijenata. Ni u grupi koja je primala Polivy plus R-CHP ni u onoj koja je primala R-CHOP nije prijavljen nijedan slučaj periferne neuropatije stepena 4-5. Zbog periferne neuropatije lečenje ispitivanom terapijom je prekinulo 0,7% pacijenata u grupi koja je primala Polivy plus R-CHP u odnosu na 2,3% pacijenata u grupi koji su primali R-CHOP.

Zbog periferne neuropatije, doza ispitivane terapije smanjena kod 4,6% pacijenata u grupi koja je primala Polivy plus R-CHP u odnosu na 8,2% onih koji su primali R-CHOP. Medijana vremena do prve pojave periferne neuropatije u grupi koja je primala Polivy plus R-CHP iznosila je 2,27 meseci u odnosu na 1,87 meseci u grupi koja je primala R-CHOP. Do krajnjeg datuma prikupljanja kliničkih podataka periferna neuropatija se povukla kod 57,8% pacijenata u grupi koja je primala Polivy plus R-CHP u odnosu na 66,9% onih koji su primali R-CHOP. Medijana vremena do povlačenja periferne neuropatije iznosila je 4,04 meseca u grupi koja je primala Polivy plus R-CHP, u odnosu na 4,6 meseci u onoj koja je primala R-CHOP.

U otvorenom ispitivanju GO29365 slučajevi periferne neuropatije stepena 1 prijavljeni su kod 15,9%, a slučajevi stepena 2 kod 12,6% pacijenata u grupi koja je primala lek Polivy plus BR. U grupi koja je primala samo BR slučajevi periferne neuropatije stepena 1 prijavljeni su kod 2,6%, a slučajevi stepena 2 kod 5,1% pacijenata. Jedan slučaj periferne neuropatije stepena 3 zabeležen je u grupama koje su primale lek Polivy plus BR, dok nijedan takav događaj nije zabeležen u grupi koja je primala samo BR. Ni u grupama koje su primale lek Polivy u kombinaciji sa BR ni u grupi koja je primala BR nisu zabeleženi događaji stepena 4-5. Zbog periferne neuropatije terapiju lekom Polivy trajno je prekinulo 2,6% pacijenata, a kod 2,0% pacijenata zbog periferne neuropatije došlo je do smanjenja doze leka Polivy. Ni kod jednog pacijenta iz grupe koja je primala samo BR nije prekinuto lečenje niti je smanjena doza zbog periferne neuropatije. U grupi koja je primala lek Polivy u kombinaciji sa BR, medijana vremena do prve pojave periferne neuropatije bila je 1,6 meseci, a kod 39,1% pacijenata kod kojih se javila periferna neuropatija prijavljeno je povlačenje simptoma

Infekcije

U placebo kontrolisanom ispitivanju GO39942 (POLARIX) infekcije, uključujući pneumoniju i druge vrste infekcija, prijavljene su kod 49,7% pacijenata koji su primali Polivy plus R-CHP i 42,7% onih koji su primali R-CHOP. Infekcije stepena 3-4 javile su se kod 14,0% pacijenata koji su primali Polivy plus R-CHP i 11,2% onih koji su primali R-CHOP. U grupi koja je primala Polivy plus R-CHP ozbiljne infekcije su prijavljene kod 14,0% pacijenata, a infekcije sa smrtnim ishodom kod 1,1% pacijenata. U grupi koja je primala R-CHOP ozbiljne infekcije su prijavljene kod 10,3% pacijenata, a infekcije sa smrtnim ishodom kod 1,4% pacijenata. Lečenje je zbog infekcije prekinulo 7 pacijenata (1,6%) u grupi koja je primala Polivy plus R-CHP, u poređenju sa 10 pacijenata (2,3%) u grupi koja je primala R-CHOP.

U otvorenom ispitivanju GO29365, infekcije, uključujući pneumoniju i druge vrste infekcija zabeležene su kod 48,3% pacijenata u grupama koje su primale lek Polivy u kombinaciji sa BR i 51,3% pacijenata u grupi koja je primala BR. U grupi koja je primala lek Polivy u kombinaciji sa BR ozbiljne infekcije su zabeležene kod 27,2% pacijenata, a infekcije sa smrtnim ishodom prijavljene su kod 6,6% pacijenata. U grupi koja je primala BR ozbiljne infekcije su zabeležene kod 30,8% pacijenata, a infekcije sa smrtnim ishodom prijavljene su kod 10,3% pacijenata. Lečenje je zbog infekcije prekinuto kod četiri pacijenta (2,6%) u grupama koje su primale lek Polivy u kombinaciji sa BR u poređenju sa 2 pacijenta (5,1%) u grupi koja je primala BR.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

U placebo kontrolisanom ispitivanju GO39942 (POLARIX) nije prijavljen nijedan slučaj PML-a.

U otvorenom ispitivanju GO29365 prijavljen je jedan slučaj PML-a sa smrtnim ishodom kod pacijenata lečenog lekom Polivy u kombinaciji sa bendamustinom i obinutuzumabom. Taj pacijent je imao i tri prethodne linije terapije koje su obuhvatale anti-CD20 antitela.

Hepatotoksičnost

U placebo kontrolisanom ispitivanju GO39942 (POLARIX) hepatotoksičnost je prijavljena kod 10,6% pacijenata koji su primali Polivy plus R-CHP i 7,3% onih koji su primali R-CHOP. Većina događaja u grupi koja je primala Polivy plus R-CHP bila je stepena 1 ili 2 (8,7%); događaji stepena 3 prijavljeni su kod 1,8% pacijenata. Nije zabeležen nijedan događaj stepena 4 ili 5. Kod jednog pacijenta (0,2%) prijavljeni događaji ozbiljne hepatotoksičnosti, koji su bili reverzibilni.

U drugom ispitivanju su zabeležena dva slučaja ozbiljne hepatične toksičnosti (hepatocelularno oštećenje i hepatična steatoza) i oba su bila reverzibilna.

Gastrointestinalna toksičnost

U placebo kontrolisanom ispitivanju GO39942 (POLARIX), slučajevi gastrointestinalne toksičnosti prijavljeni su kod 76,1% pacijenata koji su primali Polivy plus R-CHP, u poređenju sa 71,9% onih koji su primali R-CHOP. Većina događaja bila je stepena 1-2, a događaji ≥ stepena 3 prijavljeni su kod 9,7% pacijenata koji su primali Polivy plus R-CHP u poređenju sa 8,2% onih koji su primali R-CHOP. Najčešći događaji gastrointestinalne toksičnosti bili su mučnina i dijareja.

U otvorenom ispitivanju GO29365 , događaji gastrointestinalne toksičnosti zabeleženi su kod 72,8% pacijenata u grupi koja je primala lek Polivy u kombinaciji sa BR i 66,7% pacijenata u grupi koja je primala BR. Događaji su većinom bili stepena 1-2, a događaji stepena 3-4 bili su zabeleženi kod 16,5% pacijenata u grupi koja je primala lek Polivy u kombinaciji sa BR u poređenju sa 12,9% pacijenata u grupi koja je primala BR. Najčešći događaji gastrointestinalne toksičnosti bili su dijareja i mučnina.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema iskustva sa predoziranjem u kliničkim ispitivanjima kod ljudi. Najveća ispitana doza do sada 2,4 mg/kg, data kao intravenska infuzija, bila je povezana sa većom učestalošću i težinom događaja periferne neuropatije. Pacijentima kod kojih se javi predoziranje treba odmah prekinuti infuziju i treba ih pažljivo pratiti.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici; ostali antineoplastici; monoklonska antitela

ATC šifra: L01FX14 Mehanizam dejstva

Polatuzumab vedotin je CD79b-ciljani antitelo-lek konjugat koji preferencijalno isporučuje snažan antimitotički agens (monometil auristatin E, ili MMAE) B-ćelijama, što dovodi do ubijanja malignih B-ćelija. Molekul polatuzumab vedotina sastoji se od MMAE kovalentno vezanog za humanizovano monoklonsko antitelo imunoglobulin G1 raskidivom vezom. Monoklonsko antitelo vezuje se sa visokim afinitetom i selektivnošću za CD79b, ćelijsku površinsku komponentu receptora B-ćelije. Ekspresija CD79b ograničena je na normalne ćelije u lozi B-ćelija (uz izuzetak plazma ćelija) i maligne B-ćelije; eksprimira se u  95% difuznih B-krupnoćelijskih limfoma. Nakon vezivanja za CD79b, polatuzumab vedotin se brzo internalizuje, a veza se raskida lizozomskim proteazama kako bi se omogućila intraćelijska isporuka MMAE. MMAE se vezuje za mikrotubule i ubija ćelije koje se dele tako što inhibira ćelijsku deobu i indukuje apoptozu.

Farmakodinamska dejstva

Elektrofiziologija srca

Polatuzumab vedotin nije produžio srednji QTc interval u bilo kojoj klinički relevantnoj meri na osnovu EKG podataka iz dve otvorene studije sa pacijentima sa prethodno lečenim malignitetima B- ćelija u preporučenoj dozi.

Klinička efikasnost i bezbednost

Prethodno nelečen DBKL

Efikasnost leka Polivy procenjena je u međunarodnom, multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju (POLARIX, GO39942) sprovedenom na 879 pacijenata sa prethodno nelečenim DBKL-om.

U ispitivanju su mogli da učestvuju pacijenti starosne dobi od 18 do 80 godina koji su imali IPI skor između 2 - 5 (engl. International Prognostic Index, IPI) i funkcionalni ECOG status 0 - 2. Histološki podtipovi uključivali su DBKL (nespecifični DBKL, DBKL aktiviranih B-ćelija [engl. activated B-cell, ABC], DBKL B-ćelija germinalnog centra [engl. germinal center B-cell, GCB]), HGBL (nespecifični HGBL, HGBL sa dvostrukom translokacijom [engl. double-hit], HGBL sa trostrukom translokacijom [engl. triple-hit]) i druge podtipove B-krupnoćelijiskog limfoma (pozitivan na EBV, bogat T-ćelijama/bogat histiocitima). Pacijenti nisu imali potvrđen limfom u CNS-u ni perifernu neuropatiju veću od stepena 1.

Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 za primanje leka Polivy u kombinaciji sa R-CHP protokolom ili R-CHOP protokoom tokom šest 21-dnevnih ciklusa, nakon kojih su se u obe grupe primenjivala dva dodatna ciklusa samo rituksimaba. Pacijenti su bili razdvojeni prema IPI skoru (2 naspram 3 - 5), prisustva ili odsustva velikog opterećenja tumorskom masom (lezija veličine

≥ 7,5 cm) i geografskoj regiji.

Polivy se primenjivao intravenski u dozi od 1,8 mg/kg 1. dana 1. - 6. ciklusa. R-CHP ili R-CHOP primenjivali su se 1. dana 1. - 6. ciklusa, nakon čega se primenjivao samo rituksimab 1. dana

7. - 8. ciklusa. Doze su se u svakoj lečenoj grupi primenjivale prema sledećem rasporedu:

• Grupa koja je primala Polivy + R-CHP: Polivy 1,8 mg/kg, rituksimab 375 mg/m², ciklofosfamid 750 mg/m², doksorubicin 50 mg/m² i prednizon 100 mg/dan 1. - 5. dana svakog ciklusa, peroralno
• Grupa koja je primala R-CHOP: rituksimab 375 mg/m², ciklofosfamid 750 mg/m², doksorubicin 50 mg/m², vinkristin 1,4 mg/m² i prednizon 100 mg/dan 1. - 5. dana svakog ciklusa, peroralno.

Obe grupe su generalno bile ujednačene s obzirom na početne demografske osobine i osobine bolesti. Medijana starosti iznosila je 65 godina (raspon: 19 - 80 godina), 53,6% pacijenata su bili belci, a 53,8% muškarci, njih 43,8% imalo je veliko opterećenje tumorskom masom, 38,0% pacijenata imalo je IPI skor 2, njih 62,0% imalo je IPI skor 3 - 5, a 88,7% pacijenata imalo je bolest stadijuma 3 ili 4.

Za 211 pacijenata nije prijavljeno ćelijsko poreklo tumora. Među pacijentima pogodnim za procenu ćelijskog porekla tumora (n=668), njih 33,1% imalo je DBKL podtipa ABC, a 52,7% pacijenata imalo je DBKL podtipa GCB utvrđen na osnovu profilisanja genske ekspresije.

Primarni cilj u ovom ispitivanju bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free surival, PFS) prema proceni istraživača. Medijana trajanja praćenja iznosila je 28,2 meseci. Rezultati efikasnosti sažeto su prikazani u Tabeli 5 i na Slici 1.

Tabela 5 Sažetak podataka o efikasnosti kod pacijenata sa prethodno nelečenim DBKL-om iz ispitivanja GO39942 (POLARIX)

BICR (engl. blinded independent central review): nezavisni slepi centralni pregled; CI (engl. confidence interval): interval pouzdanosti; HR (engl. hazard ratio): mera hazarda; PFS: Preživljavanje bez progresije bolesti; EFSeff (engl. event free survival efficacy): Preživljavanje bez događaja povezano sa efikasnošću: označava EFS događaje koji su odraz efikasnosti, a definiše se kao vreme od datuma randomizacije do prve pojave bilo kojeg od sledećih događaja: progresije/relapsa bolesti, smrti zbog bilo kojeg uzroka, nekog drugog primarnog događaja povezanog sa efikasnošću osim progresije/relapsa bolesti koji je utvrdio istraživač i koji je doveo do uvođenja bilo koje terapije za limfom koja nije bila definisana protokolom, ili ako je nakon završetka lečenja prikupljen biopsijski uzorak koji je bio pozitivan na rezidualnu bolest nezavisno od toga da li je ili nije bila uvedena terapija za limfom koja nije bila definisana protokolom; CMH: Cochran-Mantel -Haenszelov.

• Prema proceni istraživača
• Prema proceni BICR-a
• Log-rang test, stratificiran

*Prema Lugano kriterijima za odgovore iz 2014.

**Stratifikacija prema IPI skoru (2 naspram 3 – 5), prisustva ili odsustva velikog opterećenja tumorskom masom, geografskoj regiji

U trenutku sprovođenja interim analize, podaci za OS kao ključni sekundarni cilj ishoda bili su nezreli i nisu se statistički razlikovali [stratificirana mera hazarda od 0,94 (95% CI, 0,65; 1,37); p=0,7524].

Slika 1 Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) prema proceni ispitivača u ispitivanju GO39942 (POLARIX)

Relapsni ili refraktorni DBKL

Efikasnost leka Polivy procenjena je u međunarodnoj, multicentričnoj, otvorenoj studiji (GO29365) koja je obuhvatila randomizovanu grupu od 80 pacijenata sa prethodno lečenim DBKL. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 da primaju lek Polivy u kombinaciji sa BR ili samo BR u šest ciklusa na 21 dan. Pacijenti su stratifikovani po trajanju odgovora na poslednju prethodnu terapiju, od ≤ 12 meseci ili > 12 meseci.

Studija je obuhvatala pacijente koji nisu bili kandidati za autolognu transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (engl. Hematotopoetic Stem Cell Transplantation, HSCT) i imali su relapsno ili refraktorno oboljenje nakon što su primili barem jedan prethodni režim sistemske hemioterapije. Studija je isključila pacijente sa prethodnom alogenom HSCT, limfomom centralnog nervnog sistema, transformisanim indolentnim limfomom, FL stepena 3b, značajnim kardiovaskularnim ili plućnim oboljenjem, aktivnim infekcijama, AST ili alanin transaminazom (ALT) >2,5 GGN ili ukupnim bilirubinom ≥1,5 x GGN, kreatininom >1,5 x GGN (ili CrCl <40 mL/min) osim ako to nije zbog postojećeg limfoma.

Lek Polivy je davan intravenski, 1,8 mg/kg 2. dana 1. ciklusa i 1. dana 2-6. ciklusa. Bendamustin je davan u dozi od 90 mg/m2 intravenski 2. i 3. dana 1. ciklusa i 1. i 2. dana 2-6. ciklusa. Rituksimab je davan u dozi od 375 mg/m2 1. dana 1-6. ciklusa.

Od 80 pacijenata koji su randomizovani za primenu leka Polivy u kombinaciji sa BR (n=40) ili samo BR (n = 40), većina je bila bele rase (71%) i muškog pola (66%). Medijana starosti bila je 69 godina (u rasponu od 30 do 86 godina). ECOG status od 0 do 1 imalo je 64 od 80 pacijenata (80%), a 14 od 80 pacijenata (18%) je imalo ECOG status 2. Većina pacijenta (98%) imala je DBKL koji nije drugačije specificiran (NOS). Sveukupno, 48% pacijenata je imalo aktivirani B-ćelijski (ABC) DBKL a 40% je imalo DBKL nalik B-ćelijama germinalnog centra (GCB). Primarni razlozi zbog kojih pacijenti nisu bili kandidati za HSCT bili su starost (40%), nedovoljan odgovor na terapiju spasavanja (engl. salvage therapy) (26%) i prethodni neuspeh transplantacije (20%). Medijana broja prethodnih terapija bila je 2 (raspon: 1–7), sa 29% (n = 23) koji su primili jednu prethodnu terapiju, 25% (n = 20) koji su primili 2 prethodne terapije i 46% (n = 37) koji su primili 3 ili više prethodnih terapija. Samo jedan pacijent bio je prethodno lečen bendamustion u grani koja je primala polatuzumab vedotin u kombinaciji sa BR, randomizovane studije faze II. Refraktornu bolest imalo je 80% pacijenata. Kod pacijenata koji su primali polatuzumab vedotin u kombinaciji sa BR i kod kojih je ispitan broj CD3+ limfocita, apsolutni broj CD3+ limfocita bio je >200 ćelija/mikrolitru kod 95% analiziranih pacijenata pre početka lečenja (n=134), kod 79% analiziranih pacijenata na kraju lečenja (n=72) te kod 83% analiziranih pacijenata 6 meseci nakon završetka lečenja (n=18).

Primarni cilj studije bila je stopa kompletnog odgovora (engl. Complete Response, CR) na kraju terapije (6-8 nedelja nakon 1. dana 6. ciklusa ili poslednje studijske terapije) prema proceni PET-CT od strane nezavisne komisije za kontrolu (IRC).

Tabela 6 Kratak pregled efikasnosti kod pacijenata sa prethodno lečenim DBKL iz studije GO29365

CI: interval pouzdanosti, CMH: Cochran-Mantel-Haenszel HR: odnos rizika; IRC: Nezavisna komisija za procenu; NE: Ne može se proceniti;

*Prema modifikovanim kriterijumima iz Lugana iz 2014: Potrebna potvrda za koštanu srž putem PET-CT CR. Za PET-CT PR bilo je potrebno ispunjavanje i kriterijuma PET-CT i kriterijuma CT.

**6-8 nedelja nakon 1. dana 6. ciklusa poslednje studijske terapije

*** Stratifikacija po trajanju odgovora na prethodnu terapiju (≤ 12 meseci prema > 12 meseci)

Ukupno preživljavanje predstavljalo je eksploratornu krajnju tačku koja nije kontrolisana greškom tipa 1. Medijana ukupnog preživaljavanja u grupi koja je primala lek Polivy u kombinaciji sa BR iznosila je 12,4 meseca (95% CI: 9,0, NE) prema 4,7 meseci (95% CI: 3,7, 8,3) u kontrolnoj grupi. Nekorigovana procena za odnos rizika za ukupno preživljavanje bila je 0,42. Prilikom pojašnjenja uticaja osnovnih kovarijabli, odnos rizika za ukupno preživljavanje bio je korigovan na 0,59. Kovarijable su obuhvatile primarni refraktorni status, broj prethodnih linija terapije, IPI i prethodnu transplantaciju matičnih ćelija.

Preživljavanje bez progresije bolesti na osnovu procene istraživača predstavljalo je eksploratornu krajnju tačku koja nije kontrolisana greškom tipa 1. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti u grupi koja je primala lek Polivy u kombinaciji sa BR bila je 7,6 meseci (95% CI: 6,0, 17,0) prema 2,0 meseci (95% CI: 1,5, 3,7) u kontrolnoj grupi. Nekorigovana procena za odnos rizika za preživljavanje bez progresije bolesti bila je 0,34.

Imunogenost

Kao i sa svim terapijskim proteinima, postoji mogućnost imunskog odgovora kod pacijenata lečenih polatuzumab vedotinom. U svim grupama u ispitivanjima GO39442 (POLARIX) i GO29365, 1,4% (6/427) odnosno 5,2% (12/233) pacijenata je imalo pozitivne rezultate testova na anti- polatuzumab vedotin antitela, ali nijedan od tih pacijenata nije bio pozitivan na neutrališuća antitela. Zbog ograničenog broja pacijenata pozitivnih na anti-polatuzumab vedotin antitela, nije moguće doneti zaključke o potencijalnom dejstvu imunogenosti na efikasnost ili bezbednost.

Nekoliko faktora može značajno da utiče na rezultate testova imunogenosti, a ti faktori su osetljivost i specifičnost testova, metodologija testiranja, vreme prikupljanja uzoraka, lekovi koji se istovremeno uzimaju i osnovna bolest. Stoga poređenje incidence antitela na polatuzumab vedotin sa incidencom antitela na druge preparate može da zavara.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata studija sa lekom Polivy u svim podgrupama pedijatrijske populacije za lečenje neoplazmi zrelih B-ćelija (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Izloženost konjugatu antitelo-MMAE (acMMAE) u plazmi povećavala se proporcionalno dozi u rasponu doza polatuzumab vedotina od 0,1 do 2,4 mg/kg. Nakon prve doze polatuzumab vedotina od 1,8 mg/kg srednja maksimalna koncentracija acMMAE (Cmax) bila je 803 (± 233) nanogram/mL, a oblasti ispod krive koncentracije i vremena od vremena nula do beskonačnosti (PIKinf) bila je 1860 (±966) dan•nanogram/mL. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, acMMAE PIK u 3. ciklusu porasla je za prosečno 30% u odnosu na PIK iz 1. ciklusa i dostigla više od 90% PIK-a iz 6. ciklusa. Terminalni poluživot u 6. ciklusu bio je otprilike 12 dana (95% CI od 8,1 do 19,5 dana) za acMMAE. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, predviđena koncentracija acMMAE na kraju 6. ciklusa jeste približno 80% teoretske vrednosti u ravnotežnom stanju. Izloženosti nekonjugovanog MMAE, citotoksične komponente polatuzumab vedotina, rasla je proporcionalno dozi u rasponu doza polatuzumab vedotina od 0,1 do 2,4 mg/kg. Koncentracije MMAE u plazmi pratile su kinetiku ograničenu brzinom formiranja. Nakon prve doze polatuzumab vedotina od 1,8 mg/kg, Cmax je iznosila 6,82 (± 4,73) nanogram/mL, vreme do maksimalne koncentracije u plazmi je približno 2,5 dana, a terminalni poluživot je približno 4 dana. Izloženosti nekonjugovanog MMAE u plazmi manje su od 3% izloženosti acMMAE. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, postoji pad izloženosti nekonjugovanog MMAE u plazmi (PIK) nakon ponovljenog davanja doze svake tri nedelje.

Na osnovu populacionih farmakokinetičkih simulacija, post-hoc analizom predviđen je porast od najviše 55% izloženosti nekonjugovanog MMAE za pacijente sa telesnom masom preko 100 kg.

Resorpcija

Lek Polivy se daje kao intravenska infuzija. Nisu vršena ispitivanja sa drugim načinima primene.

Distribucija

Na osnovu populacione farmakokinetike procena centralnog volumena distribucije za acMMAE iznosila je 3,15 L, što je približno volumenu plazme. In vitro, MMAE se umereno vezuje (71–77%) za proteine humane plazme. MMAE se ne nakuplja u značajnoj meri u ljudskim eritrocitima in vitro; odnos količine u krvi i plazmi je 0,79 prema 0,98.

In vitro podaci pokazuju da je MMAE supstrat P-gp, ali da ne inhibira P-gp u klinički relevantnim koncentracijama.

Biotransformacija

Očekuje se da polatuzumab vedotin bude podvrgnut katabolizmu kod pacijenata, što dovodi do stvaranja malih peptida, aminokiselina, nekonjugovanog MMAE i katabolita povezanih sa nekonjugovanim MMAE. Koncentracije metabolita MMAE nisu mereni u ljudskoj plazmi.

In vitro studije pokazuju da je MMAE supstrat za CYP3A4/5, ali da ne indukuje glavne enzime CYP. MMAE predstavlja slab, vremenski zavistan inhibitor CYP3A4/5, ali ne inhibira konkurentno CYP3A4/5 u klinički relevantnim koncentracijama.

MMAE ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6.

Eliminacija

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, konjugat (acMMAE) pretežno se eliminiše nespecifičnim linearnim klirensom, uz vrednost od 0,9 L dnevno. In vivo studije na pacovima koji su primali polatuzumab vedotin (radioobeležen na MMAE) pokazuju da se veći deo radioaktivnosti izlučuje putem fecesa, a manji deo radioaktivnosti se izlučuje putem urina.

Pedijatrijska populacija

Nisu izvršene studije kojima bi se ispitala farmakokinetika polatuzumab vedotina u pedijatrijskoj populaciji (mlađoj od 18 godina).

Starije osobe

Starost nije imala uticaja na farmakokinetiku acMMAE i nekonjugovanog MMAE na osnovu populacione farmakokinetičke analize sa pacijentima starim 19–89 godina. Prema populacionim farmakokinetičkim analizama, nije zabeležena nikakva značajna razlika u farmakokinetici acMMAE i nekonjugovanog MMAE među pacijentima mlađim od 65 godina (n = 394) i pacijentima ≥ 65 godina (n = 495).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim (CrCL 60–89 mL/min, n = 361) ili umerenim (CrCL 30–59 mL/min, n = 163) oštećenjem funkcije bubrega, izloženosti acMMAE i nekonjugovanom MMAE slične su kao kod normalne bubrežne funkcije (CrCL ≥ 90 mL/min, n = 356), na osnovu populacione farmakokinetičke analize. Nema dovoljno podataka za procenu uticaja teškog oštećenja funkcije bubrega (CrCL 15–29 mL/min, n = 4) na farmakokinetiku. Nema dostupnih podataka za pacijente sa bubrežnim oboljenjem u krajnjem stadijumu odnosno one koji su na dijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, izloženost acMMAE-u kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre [AST ili ALT >1,0 do 2,5 × GGN ili ukupni bilirubin >1,0 do 1,5 × GGN], n = 133], slična je kao i kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (n= 737), dok je AUC nekonjugovanog MMAE-a najviše 40% veći.

Nema dovoljno podataka za procenu uticaja umerenog oštećenja funkcije jetre (ukupni bilirubin veći od 1,5-3×GGN, n = 11) na farmakokinetiku. Dostupni su ograničeni podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre ili transplantacijom jetre.

Sistemska toksičnost

I kod pacova i kod cinomolgus majmuna, predominantne sistemske toksičnosti povezane sa primenom MMAE i polatuzumab vedotina obuhvatile su reverzibilnu toksičnost za koštanu srž i prateća dejstva na ćelije periferne krvi.

Genotoksičnost

Sa polatuzumab vedotinom nisu sprovedena posebna ispitivanja mutagenosti. MMAE nije bio mutagen na testu bakterijskih povratnih mutacija (Ames testu) niti na testu napredne mutacije mišjeg limfoma L5178Y.

MMAE je bio genotoksičan u studiji mikronukleusa koštane srži pacova, verovatno putem aneugenog mehanizma. Taj mehanizam je u skladu sa farmakološkim dejstvom MMAE kao agensa koji oštećuje mikrotubule.

Karcinogenost

Sa polatuzumab vedotinom odnosno MMAE nisu sprovedena posebna ispitivanja kancerogenosti.

Poremećaj plodnosti

Sa polatuzumab vedotinom nisu sprovedena posebna ispitivanja plodnosti kod životinja. Ipak, rezultati 4-nedeljne studije toksičnosti sa pacovima ukazuju na potencijal polatuzumab vedotina da ošteti reproduktivnu funkciju i plodnost muškaraca. Degeneracija semenih kanalića u testisima nije se povukla nakon perioda od 6 nedelja bez terapije i bila je u korelaciji sa smanjenom težinom testisa i ukupnim nalazima nekropsije malih odnosno mekih testisa mužjaka kojima je lek primenjivan u dozi

≥2 mg/kg.

Reproduktivna toksičnost

Sa polatuzumab vedotinom nisu sprovedena posebna ispitivanja teratogenosti kod životinja. Ipak, terapija trudnih ženki pacova sa MMAE od 0,2 mg/kg izazvala je smrt embriona i malformacije fetusa (uključujući protruziju jezika, loše rotirane udove, gastrošizu i agnatiju). Sistemska izloženost MMAE-u (PIK) kod pacova u dozi od 0,2 mg/kg iznosila je približno 50% PIK-a kod pacijenata koji su primali preporučenu dozu od 1,8 mg/kg leka Polivy na svaki 21 dan.

Sukcinska kiselina

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH) Saharoza

Polisorbat 20 (E 432)

Ovaj lek ne sme se mešati sa drugim lekovima niti razblaživati drugim lekovima osim onih koji su navedeni u odeljku 6.6.

Neotvorena bočica 30 meseci

Rekonstituisani rastvor

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor treba odmah upotrebiti. Ukoliko se lek ne upotrebi odmah, vreme čuvanja i uslovi pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi se smeo čuvati duže od 24 sata u frižideru (2°C  8°C), osim ukoliko je do rekonstituisanja došlo u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora tokom najduže 72 sata u frižideru (2°C  8°C) i najduže 24 sata na sobnoj temperaturi (9°C  25°C).

Razblaženi rastvor

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba odmah upotrebiti. Ukoliko se lek ne upotrebi odmah, vreme čuvanja i uslovi pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi se smeo čuvati duže od 24 sata u frižideru (2°C  8°C), osim ukoliko je do razblaživanja došlo u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju pokazana je za vremenske periode navedene u tabeli 7. Razblaženi rastvor mora se baciti ukoliko vreme čuvanja premašuje granice navedene u tabeli 7.

Tabela 7 Vremenski periodi u kome su pokazane hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju

1 Kako bi se osigurala stabilnost proizvoda, ne treba da se upotrebi nakon navedenog vremena čuvanja.

Čuvati u frižideru (2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon rekonstituisanja i razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od 6 mL (bezbojno staklo tipa 1) zatvorena čepom (laminiranim fluorosmolom) i aluminijumskom kapicom sa plastičnom flip-off kapicom, koja sadrži 30 mg polatuzumab vedotina.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Opšte mere opreza

Lek Polivy sadrži citotoksičnu komponentu. Mora se primenjivati pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni citotoksičnih lekova. Potrebno je pridržavati se postupaka za pravilno rukovanje i odlaganje antineoplastičnih i citotoksičnih lekova.

Rekonstituisani lek ne sadrži konzervanse i namenjen je samo za jednu dozu. Potrebno je pridržavati se pravilne aseptične tehnike prilikom rukovanja ovim lekom.

Lek Polivy mora se rekonstituisati primenom sterilne vode za injekciju i razblažiti u kesi za intravensku infuziju koja sadrži rastvor natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) za injekciju, ili rastvor natrijum-hlorida 4,5 mg/mL (0,45%) za injekciju, ili 5% glukoze pre primene.

Rekonstituisani rastvor i rastvor za infuziju ne treba zamrzavati ili izlagati direktnoj sunčevoj svetlosti.

Uputstva za rekonstituisanje

• Sterilnim špricem polako ubrizgajte 1,8 mL sterilne vode za injekciju u bočicu sa 30 mg leka Polivy kako biste dobili rastvor za jednu dozu koji sadrži 20 mg/mL polatuzumab vedotina. Usmerite mlaz ka zidu bočice, a ne direktno na liofilizirani kolač.
• Okrećite nežno bočicu dok se prašak potpuno ne rastvori. Ne mućkajte.
• Pregledajte da li u rekonstituisanom rastvoru postoji promena boje i prisustvo čestice. Rekonstituisani rastvor treba da bude bezbojan do svetlosmeđ, bistar do blago opalescentan, bez vidljivih čestica. Nemojte koristiti ukoliko je rekonstituisani rastvor promenio boju, zamućen ili sadrži vidljive čestice.

Uputstva za razblaživanje

• Lek Polivy mora se razblažiti do konačne koncentracije od 0,72 do 2,7 mg/mL u kesi za intravensku infuziju minimalne zapremine 50 mL koja sadrži rastvor natrijum-hlorida 9 mg/mL za injekciju, ili rastvor natrijum hlorida 4,5 mg/mL za injekciju, ili 5% glukoze.
• Odrediti potrebnu zapreminu rekonstituisanog rastvora 20 mg/mL na osnovu potrebne doze (pogledajte u nastavku):

Ukupna doza leka Polivy (mL) koju treba dalje razblažiti = Doza leka Polivy (mg/kg) X telesna masa pacijenta (kg)

Koncentracija rekonstituisanog rastvora u bočici (20 mg/mL)

• Izvucite potrebnu zapreminu rekonstituisanog rastvora iz bočice leka Polivy sterilnim špricem i razblažite u kesi za intravensku infuziju. Bacite sve što je ostalo u bočici.
• Lagano promešajte sadržaj kese za intravensku infuziju polako okrećući kesu. Ne mućkajte.
• Proverite da li u kesi za intravensku infuziju postoje čestice i bacite je ako postoje.

Izbegavajte transport pripremljenog rastvora za infuziju jer prekomerno pomeranje može da dovede do agregacije. Ukoliko će pripremljeni rastvor da se transportuje, izbacite vazduh iz kese za infuziju i ograničite transport na 30 minuta na sobnoj temperaturi (9°C - 25°C) ili 24 sata u frižideru (2°C - 8°C). Ukoliko je vazduh uklonjen, potreban je set za infuziju sa regulatorom oticanja rastvora kako bi se obezbedilo precizno doziranje tokom infuzije. Ukupna vremena skladištenja i transporta razblaženog leka ne treba da budu duža od vremenske periode čuvanja navedenog u tabeli 6 (videti odeljak 6.3).

Lek Polivy se mora primeniti kroz posebnu infuzionu liniju opremljenu sterilnim, apirogenim, ugrađenim ili pričvrsnim filterom male sposobnosti vezivanja proteina dodaje (veličina pora od 0,2 ili 0,22 mikrometra) i kateterom.

Lek Polivy je kompatibilan sa kesama za intravensku infuziju koje u kontaktu sa proizvodom sadrže materijale polivinil hlorid (PVC) ili poliolefine kao što su polietilen (PE) i polipropilen. Pored toga, nisu zabeležene inkompatibilnosti sa setovima za infuziju i drugim pomoćnim sredstvima za infuziju koji u kontaktu sa proizvodom sadrže materijale PVC, PE, polibutadien, polieteruretan, akrilonitril butadien stiren, polikarbonat, polieteruretan, fluorovani etilen propilen ili politetrafluoretilen i sa filterskim membranama od polietersulfona ili polisulfona.

Odlaganje

Lek Polivy je namenjen samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Polivy je lek za lečenje raka koji sadrži aktivnu supstancu pod nazivom polatuzumab vedotin.

Uvek se koristi u kombinaciji sa drugim lekovima za rak – pročitajte deo „Sa kojim drugim lekovima se daje lek Polivy“ u nastavku.

Čemu je namenjen lek Polivy

Lek Polivy se daje za lečenje difuznog B-krupnoćelijskog limfoma koji prethodno nije bio lečen.

Lek Polivy se takođe daje za lečenje difuznog B-krupnoćelijskog limfoma koji se vratio ili se nije poboljšao

• nakon barem jedne prethodne terapije i
• kada ne možete da dobijete transplantaciju matičnih ćelija.

Difuzni B-krupnoćelijski limfom jeste rak koji potiče iz B-limfocita koji se takođe zovu i B-ćelije. To je tip krvnih zrnaca.

Kako lek Polivy deluje

Lek Polivy sadrži nešto što se naziva monoklonsko antitelo, i supstancu koja se naziva „MMAE“ i koja može da ubije ćelije raka.

• Deo leka koji se sastoji od monoklonskog antitela vezuje se za metu na B-ćelijama.
• Kada se veže na B-ćelije, lek otpušta MMAE u B-ćelije i ubija ih.

Sa kojim drugim lekovima se daje lek Polivy

Lek Polivy daje se u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje raka

• rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom za „difuzni B-krupnoćelijski limfom“ koji prethodno nije bio lečen
• rituksimabom i bendamustinom za „difuzni B- krupnoćelijski limfom“ koji se vratio ili koji se nije poboljšao nakon najmanje jedne prethodne terapije i u slučajevima kada nije moguće sprovesti transplantaciju matičnih ćelija

• ako ste alergični na polatuzumab vedotin ili bilo koji drugi sastojak ovog leka (naveden u odeljku 6)
• ako trenutno imate aktivnu tešku infekciju

Ako se nešto od napred navedenog odnosi na Vas, ne smete primiti lek Polivy. Ukoliko niste sigurni, porazgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Polivy.

Upozorenja i mere opreza

Ukoliko se bilo šta od sledećeg odnosi na Vas (ili ukoliko niste sigurni), porazgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Polivy:

• nekada ste imali probleme sa mozgom ili nervima kao što su:
• problemi sa pamćenjem
• poteškoće sa kretanjem ili osećaji u telu kao što su probadanje, peckanje, bol i neprijatnost čak i usled blagog dodira
• problemi sa vidom
• nekada ste imali probleme sa jetrom
• mislite da imate infekciju ili ste imali dugotrajne ili ponovljene infekcije kao što je herpes (pogledajte „Infekcije“ u odeljku 4).
• treba da primite neku vakcinu ili znate da će Vam trebati vakcina u bližoj budućnosti

Ukoliko se bilo šta od napred navedenog odnosi na Vas (ili ukoliko niste sigurni), porazgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Polivy.

Obratite pažnju na sledeća neželjena dejstva

Lek Polivy može da izazove neka ozbiljna neželjena dejstva o kojima odmah morate obavestiti svog lekara ili medicinsku sestru. Ona mogu biti sledeća:

Mijelosupresija

Mijelosupresija je stanje u kome je proizvodnja krvnih zrnaca smanjena, što dovodi do manjeg broja crvenih krvnih zrnaca, belih krvnih zrnaca i trombocita. Vaš lekar će uraditi analize Vaše krvi kako bi proverio Vašu krvnu sliku.

Obavestite svog lekara ili medicinsku sestru odmah ukoliko:

• se kod Vas javi jeza ili drhtavica
• imate povišenu temperaturu
• imate glavobolje
• osećate se umorno
• osećate se ošamućeno
• izgledate bledo
• imate neuobičajeno krvarenje, pojavu modrica ispod kože, krvarite duže nego obično nakon što Vam je uzeta krv, ili imate krvarenje desni.

Periferna neuropatija

Obavestite svog lekara ili medicinsku sestru odmah ukoliko imate bilo kakve promene u osetljivosti Vaše kože, posebno ruku ili stopala, kao što su:

• utrnulost
• peckanje
• osećaj žarenja
• bol
• neprijatnost ili slabost
• poteškoće s hodanjem

Ukoliko ste imali bilo koji od ovih simptoma pre terapije lekom Polivy, obavestite svog lekara odmah ukoliko primetite bilo kakve promene u tim simptomima.

Ukoliko ste imali simptome periferne neuropatije, Vaš lekar će možda smanjiti Vašu dozu.

Infekcije

Znaci i simptomi infekcija su različiti kod pacijenata, obavestite svog lekara ili medicinsku sestru odmah ukoliko se kod Vas jave simptomi infekcije kao što su:

• povišena temperatura
• kašalj
• bol u grudima
• umor
• bolan osip
• grlobolja
• bol u vidu peckanja prilikom mokrenja
• osećaj slabosti ili generalan osećaj da Vam nije dobro.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

PML je veoma retka infekcija mozga koja je opasna po život, a javila se kod jednog pacijenta lečenog lekom Polivy zajedno sa bendamustinom i drugim lekom koji se naziva obinutuzumab.

Obavestite svog lekara ili medicinsku sestru odmah ukoliko se kod Vas jave:

• gubitak pamćenja
• poteškoće u govoru
• otežano hodanje
• problemi sa vidom.

Ukoliko ste imali bilo koji od napred navedenih simptoma pre terapije lekom Polivy, obavestite svog lekara odmah ukoliko primetite bilo kakve promene u tim simptomima. Možda će Vam biti potrebno lečenje.

Sindrom lize tumora

Kod nekih ljudi mogu se javiti neuobičajene vrednosti nekih supstanci (kao što su kalijum i mokraćna kiselina) u krvi zbog brzog razlaganja ćelija raka tokom lečenja. To se naziva sindrom lize tumora. Vaš lekar ili medicinska sestra uradiće analize krvi kako bi proverio to stanje.

Reakcije povezane sa infuzijom

Mogu se javiti reakcije povezane sa infuzijom, alergijske ili anafilaktičke (teže alergijske) reakcije. Vaš lekar ili medicinska sestra proveravaće da li su se javila neželjena dejstva tokom Vaše infuzije i 30 do 90 minuta nakon toga. Ukoliko se kod Vas javi bilo koja ozbiljna reakcija, Vaš lekar može prekinuti terapiju lekom Polivy.

Oštećenje jetre

Ovaj lek može da izazove zapaljenje ili oštećenje ćelija u jetri, što utiče na normalnu funkciju jetre. Oštećene ćelije jetre mogu da oslobađaju velike količine određenih supstanci (enzime jetre i bilirubin) u krvotok, koje mogu biti otkrivene analizama krvi.

U većini slučajeva nećete imati bilo koje druge simptome, ali obavestite svog lekara ili medicinsku sestru odmah ukoliko se kod Vas javi:

• žuta prebojenost kože i beonjača (žutica).

Vaš lekar će proveriti Vašu krv kako bi kontrolisao funkciju Vaše jetre pre i redovno tokom lečenja.

Deca i adolescenti

Ovaj lek ne treba koristiti kod dece ili mladih ljudi mlađih od 18 godina. To je stoga što ne postoje podaci o njegovoj primeni u toj starosnoj grupi.

Drugi lekovi i Polivy Drugi lekovi i vakcine

Obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, nedavno ste uzeli, ili ćete možda početi da uzimate bilo koje druge lekove. To uključuje i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta i biljne lekove.

Takođe obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ukoliko bi trebalo da primite vakcinu ili ako znate da bi možda trebalo da je primite u bliskoj budućnosti.

Kontracepcija (žene i muškarci)

Ako ste žena u reproduktivnoj dobi i možete da zatrudnite, morate da koristite delotvornu kontracepciju (zaštitu) tokom lečenja i najmanje 9 meseci nakon poslednje doze leka Polivy.

Muškarci moraju da koriste kontracepciju tokom lečenja i najmanje 6 meseci nakon poslednje doze leka Polivy.

Trudnoća

Važno je da obavestite svog lekara pre i tokom lečenja ukoliko ste trudni, mislite da ste možda trudni ili planirate da ostanete u drugom stanju. To je zato što lek Polivy može da utiče na zdravlje Vaše bebe. Ne treba da koristite ovaj lek ako ste trudni, osim ukoliko Vi i Vaš lekar ne odlučite da korist za Vas premašuje moguće rizike za nerođenu bebu.

Dojenje

Nemojte da dojite dok primate lek Polivy i još najmanje 3 meseca nakon poslednje primljene doze leka, jer mala količina leka Polivy može da pređe u Vaše mleko.

Plodnost

Muškarcima se savetuje da pre lečenja ovim lekom sačuvaju uzorke svoje sperme.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Polivy ima mali uticaj na Vašu sposobnost da vozite vozila, biciklu ili da rukujete nekim alatima ili mašinama.

• Ukoliko se kod Vas jave reakcije povezane sa infuzijom ili oštećenje nerava, ili ukoliko osetite umor, slabost ili vrtoglavicu (pogledajte odeljak 4), ne smete da vozite vozila, bicikl ili da rukujete alatima ili mašinama sve dok reakcija ne prestane.

Pogledajte odeljak 4 za više informacija o neželjenim dejstvima.

Lek Polivy sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Lek Polivy se primenjuje pod nadzorom lekara koji je iskusan u davanju takvih terapija.

Lek Polivy se primenjuje u venu, putem infuzije koja kaplje tokom 90 minuta.

Koliko leka Polivy se daje

Doza ovog leka zavisi od Vaše telesne mase.

• Uobičajena početna doza iznosi 1,8 mg na svaki kilogram Vaše telesne mase.
• Ukoliko imate perifernu neuropatiju, Vaš lekar će možda smanjiti Vašu dozu.

Koliko često se prima lek Polivy

• Svaki ciklus traje 21 dan.
• Dobićete 6 ciklusa terapije lekom Polivy u kombinaciji sa drugim lekovima.

Sa kojim drugim lekovima se daje lek Polivy

• rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon za „difuzni B-krupnoćelijski limfom“ koji prethodno nije bio lečen ili
• rituksimab i bendamustin za „difuzni B- krupnoćelijski limfom“ koji se vratio ili koji se nije poboljšao nakon najmanje jedne prethodne terapije i u slučajevima kada nije moguće sprovesti transplantaciju matičnih ćelija.

Ako ste zaboravili da primite lek Polivy

• Ukoliko propustite zakazano vreme za terapiju, odmah zakažite drugi termin.
• Kako bi terapija bila delotvorna u potpunosti, veoma je važno da se ne propusti nijedna doza.

Ako naglo prestanete da primate lek Polivy

Nemojte da prekidate terapiju lekom Polivy osim ukoliko niste o tome porazgovarali sa svojim lekarom. Prekid terapije može dovesti do pogoršanja Vašeg stanja.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva

Obavestite lekara ili medicinsku sestru odmah ukoliko primetite bilo koje od ovih ozbiljnih neželjenih dejstava – možda će Vam biti potrebno hitno lečenje. To mogu biti novi simptomi ili promena u Vašim postojećim simptomima.

• reakcije povezane sa infuzijom – lekar će proveravati da li imate ovakvu reakciju tokom 30 - 90 minuta nakon primene leka
• povišena telesna temperatura i jeza
• osip/koprivnjača
• teške infekcije
• pneumonija (zapaljenje pluća)
• infekcija herpesom
• virusne infekcije
• infekcija gornjih disajnih puteva
• kožna infekcija
• infekcija mokraćnih kanala
• neuobičajeno krvarenje ili pojava modrica ispod kože
• gubitak pamćenja, poteškoće u govoru, otežano hodanje ili problemi sa vidom
• žuta prebojenost kože ili beonjača
• nedostatak vazduha i otežano disanje

Ostala neželjena dejstva

Obavestite lekara ili medicinsku sestru ukoliko primetite bilo koje od ovih neželjenih dejstava:

Veoma česta: mogu da se jave kod više od 1 od 10 pacijenata

• pneumonija (zapaljenje pluća)
• curenje iz nosa, kijanje, bol u grlu i kašalj (infekcija gornjih disajnih puteva)
• utrnulost, trnjenje, osećaj žarenja, bol, nelagodnost ili slabost i/ili poteškoće s hodanjem (periferna neuropatija)
• povišena telesna temperatura
• kašalj
• povraćanje
• proliv ili konstipacija (otežano pražnjenje creva)
• bol ili upala usne šupljine i/ili creva (mukozitis)
• osećaj mučnine
• bol u stomaku
• osećaj umora
• izostanak osećaja gladi
• gubitak na telesnoj težini
• reakcije povezane sa infuzijom
• prehlada
• opadanje kose
• promene u vrednostima laboratorijskih nalaza:

-niska vrednost svih tipova belih krvnih zrnaca (kombinovano)

-niska vrednost neutrofila (jedna vrsta belih krvnih ćelija) u kombinaciji sa povišenom telesnom temperaturom ili bez nje

-niska vrednost trombocita (vrsta krvnih ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi)

-nizak broj crvenih krvnih ćelija (anemija)

-niska vrednost kalijuma u krvi (hipokalemija)

Česta: mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata

• ozbiljne infekcije (sepsa)
• zapaljenje mokraćnih kanala
• virusne infekcije
• infekcije herpesom
• kožne infekcije
• infekcije pluća
• nedostatak vazduha i otežano disanje
• vrtoglavica
• zadržavanje tečnosti koja uzrokuje oticanje potkolenica ili šaka (periferni edem)
• povišene vrednosti transaminaza u krvi
• bol u zglobovima
• svrab
• jeza
• osip
• suva koža
• bol u mišićima
• promene u vrednostima laboratorijskih nalaza:

-snižen broj svih krvnih ćelija (pancitopenija)

-nizak broj limfocita (jedna od vrsta belih krvnih ćelija)

-niska vrednost fosfata u krvi (hipofosfatemija)

-niskavrednost kalcijuma u krvi (hipokalcemija)

-niska vrednost albumina u krvi (hipoalbuminemija)

-visoka vrednost enzima lipaza u krvi

Povremena: mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata

• zamućen vid

Odmah obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ako primetite bilo koju od navedenih neželjenih reakcija.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Lek Polivy se čuva u bolnici ili na klinici i za to su zaduženi zdravstveni radnici. Detaljni podaci o skladištenju jesu sledeći:

• Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.
• Ne smete koristiti lek Polivy posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i na bočici nakon „Važi do”. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.
• Čuvajte u frižideru (2C – 8C).
• Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je polatuzumab vedotin. Jedna bočica sadrži 30 miligrama (mg) polatuzumab vedotina. Nakon rekonstitucije, jedan mililitar (mL) rastvora sadrži 20 mg polatuzumab vedotina.
• Pomoćne supstance su: sukcinska kiselina, natrijum-hidroksid, saharoza, polisorbat 20. Pogledajte odeljak “Lek Polivy sadrži natrijum“.

Kako izgleda lek Polivy i sadržaj pakovanja

Lek Polivy prašak za koncentrat za rastvor za infuziju predstavlja beli do sivkastobeli liofilizovani kolač koji se nalazi u staklenoj bočici.

Unutrašnje pakovanje je bočica od 6 mL (bezbojno staklo tipa 1) zatvorena čepom (laminiranom fluorosmolom) i aluminijumskom kapicom sa plastičnom flip-off kapicom, koja sadrži 30 mg polatuzumab vedotina.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

ROCHE DOO BEOGRAD

Vladimira Popovića 8a, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač:

F. HOFFMANN – LA ROCHE LTD,

Wurmisweg, Kaiseraugst, Švajcarska Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Avgust, 2023. godine

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-03710-22-001 od 09.08.2023.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU SAMO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA

Potrebno je pridržavati se postupaka za pravilno rukovanje i odlaganje antineoplastičnih i citotoksičnih lekova.

Uputstva za rekonstituisanje

• Sterilnim špricem polako ubrizgajte 1,8 mL sterilne vode za injekciju u bočicu sa 30 mg leka Polivy kako biste dobili rastvor za jednu dozu koji sadrži 20 mg/mL polatuzumab vedotina. Usmerite mlaz ka zidu bočice, a ne direktno na liofilizovani kolač.
• Okrećite nežno bočicu dok se prašak potpuno ne rastvori. Ne mućkajte.
• Pregledajte da li u rekonstituisanom rastvoru postoji promena boje i prisustvo čestice. Rekonstituisani rastvor treba da bude bezbojan do svetlosmeđ, bistar do blago opalescentan i da u njemu ne bude vidljivih čestica. Nemojte koristiti ukoliko je rekonstituisani rastvor promenio boju, zamućen ili sadrži vidljive čestice.

Uputstva za razblaživanje

• Lek Polivy mora se razblažiti do konačne koncentracije od 0,72 do 2,7 mg/mL u kesi za intravensku infuziju minimalne zapremine 50 mL koja sadrži rastvor natrijum-hlorida 9 mg/mL za injekciju, ili rastvor natrijum hlorida 4,5 mg/mL za injekciju, ili 5% glukoze.
• Odrediti potrebnu zapreminu rekonstituisanog rastvora 20 mg/mL na osnovu potrebne doze (pogledajte u nastavku):

Ukupna doza leka Polivy (mL) koju treba dalje razblažiti = Doza leka Polivy (mg/kg) X telesna masa pacijenta (kg)/Koncentracija rekonstituisanog rastvora u bočici (20 mg/mL)

• Izvucite potrebnu zapreminu rekonstituisanog rastvora iz bočice leka Polivy sterilnim špricem i razblažite u kesi za intravensku infuziju. Bacite sve što je ostalo u bočici.
• Lagano promešajte sadržaj kese za intravensku infuziju polako okrećući kesu. Ne mućkajte.
• Proverite da li u kesi za intravensku infuziju postoje čestice i bacite je ako postoje.

Rekonstituisani rastvor

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor treba odmah upotrebiti. Ukoliko se lek ne upotrebi odmah, vreme čuvanja i uslovi pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi se smeo čuvati duže od 24 sata u frižideru (2°C  8°C), osim ukoliko je do rekonstituisanja došlo u kontrolisanim i potvrđenim aseptičnim uslovima. Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora tokom najviše 72 sata u frižideru (2°C  8°C) i najduže 24 sata na sobnoj temperaturi (9°C  25°C).

Razblaženi rastvor

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba odmah upotrebiti. Ukoliko se lek ne upotrebi odmah, vreme čuvanja i uslovi pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi se smeo čuvati duže od 24 sata u frižideru (2°C  8°C), osim ukoliko je do razblaživanja došlo u kontrolisanim i potvrđenim aseptičnim uslovima. Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju pokazana je za vremenske periode navedene u tabeli 1. Razblaženi rastvor mora se baciti ukoliko vreme čuvanja premašuje granice navedene u tabeli 1.

Tabela 1 Vremenski periodi u kome su pokazane hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju

1 Kako bi se osigurala stabilnost proizvoda, ne treba da se upotrebi nakon navedenog vremena čuvanja.