Praxbind® 2.5g/50mL rastvor za injekciju/infuziju

Lek Praxbind je specifičan antagonist dabigatrana i indikovan je kod odraslih pacijenata koji primaju lek Pradaxa (dabigatraneteksilat) kada je potrebno brzo poništenje njegovog antikoagulantnog dejstva:

• za hitne hirurške intervencije/procedure;
• u slučaju po život opasnog ili nekontrolisanog krvarenja.

Preporučena doza je 5 g idarucizumaba (2 bočice od 2,5 g/50 mL).

Ponovna pojava koncentracija nevezanog dabigatrana u plazmi i istovremeno produženje vrednosti koagulacionih testova dogodila se u jednoj podgrupi pacijenata do 24 sata nakon primene idarucizumaba (videti odeljak 5.1).

Primena druge doze idarucizumaba od 5 g može se razmotriti u sledećim situacijama:

• ponovna pojava klinički značajnog krvarenja zajedno sa produženim vremenom zgrušavanja, ili
• ako bi potencijalno ponovno krvarenje bilo životno ugrožavajuće, a zapažena su produžena vremena zgrušavanja, ili
• ako je kod pacijenata potrebno uraditi drugi hitan hirurški zahvat/hitan postupak, a imaju produžena vremena zgrušavanja krvi.

Relevatni parametri koagulacije su aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT), razblaženo trombinsko vreme (dTT) ili ekarinsko vreme zgrušavanja (ECT) (videti odeljak 5.1).

Maksimalna dnevna doza nije ispitana. Ponovno započinjanje antitrombotske terapije

Terapija lekom Pradaxa (dabigatraneteksilat) može se ponovo započeti 24 sata posle primene idarucizumaba, ako je pacijent klinički stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Nakon primene idarucizumaba, u svakom trenutku se može započeti s drugom antitrombotskom terapijom (npr. heparinom niske molekulske mase), ako je pacijent klinički stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Izostanak antitrombotske terapije izlaže pacijente riziku od tromboze u njihovoj osnovnoj bolesti ili stanju.

Posebne populacije pacijenata

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na antagonistički efekat idarucizumaba (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Praxbind kod dece uzrasta do 18 godina nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 5.1.

Način primene

Intravenska primena.

Lek Praxbind (2 bočice od 2,5 g/50 mL) se primenjuje intravenski u obliku dve uzastopne infuzije, svaka tokom 5 do 10 minuta ili u obliku bolus injekcije.

Za dodatna uputstva o primeni i rukovanju videti odeljak 6.6.

Ne postoje.

Idarucizumab se specifično vezuje za dabigatran i sprečava njegov antikoagulantni efekat. On neće sprečiti delovanje drugih antikoagulanasa (videti odeljak 5.1).

Terapija lekom Praxbind može se primeniti zajedno sa standardnim suportivnim merama, koje se smatraju medicinski odgovarajućim.

Vođenje evidencije o primenjenom leku

U cilju poboljšanja praćenja bioloških lekova, ime i broj serije primenjenog leka treba jasno evidentirati.

Preosetljivost

Kod pacijenata s poznatom preosetljivošću (npr. anafilaktoidnom reakcijom) na idarucizumab ili neku od pomoćnih supstanci, potrebno je oprezno proceniti rizik primene leka Praxbind nasuprot potencijalne koristi ovakvog hitnog lečenja. Ako se pojavi anafilaktička reakcija ili druga ozbiljna alergijska reakcija, potrebno je odmah prekinuti primenu leka Praxbind i započeti odgovarajuću terapiju.

Nasledna nepodnošljivost fruktoze

Preporučena doza leka Praxbind sadrži 4 g sorbitola kao pomoćnu supstancu. Kod pacijenata s naslednom nepodnošljivošću fruktoze, parenteralna primena sorbitola je povezana s prijavljenim slučajevima hipoglikemije, hipofosfatemije, metaboličke acidoze, povećanja vrednosti mokraćne kiseline, akutnom insuficijencijom jetre s prekidom ekskretorne i sintetske funkcije, kao i smrtnim ishodom. Zbog toga se kod pacijenata s naslednom nepodnošljivošću fruktoze mora proceniti rizik terapije lekom Praxbind u odnosu na potencijalnu korist ovakvog hitnog lečenja. Ako se lek Praxbind primenjuje kod ovih pacijenata, potrebno je intenzivno medicinsko praćenje tokom izloženosti terapiji lekom Praxbind i 24 sata nakon izloženosti.

Tromboembolijski događaji

Pacijenti na terapiji dabigatranom imaju osnovnu bolest koja ih predodređuje za tromboembolijske događaje. Poništenje terapije dabigatranom izlaže pacijente riziku od tromboze zbog njihove osnovne bolesti. Radi smanjenja ovog rizika, potrebno je razmotriti nastavljanje terapije antikoagulansom čim je to medicinski opravdano (videti odeljak 4.2).

Određivanje proteina u urinu

Lek Praxbind izaziva prolaznu proteinuriju kao fiziološku reakciju na povećano taloženje proteina u bubrezima nakon bolusa/kratkotrajne intravenske primene 5 g idarucizumaba (videti odeljak 5.2).

Prolazna proteinurija ne upućuje na oštećenje funkcije bubrega, što treba uzeti u obzir pri laboratorijskim testovima urina.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži 50 mg natrijuma po dozi, što, prema preporukama SZO, odgovara 2.5 % preporučenog maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma za odraslu osobu.

Nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcija leka Praxbind i drugih lekova. Na osnovu farmakokinetičkih svojstava i velike specifičnosti vezivanja za dabigatran, klinički značajne interakcije s drugim lekovima ne smatraju se verovatnim.

Pretklinička istraživanja idarucizumaba nisu pokazala interakcije sa

• ekspanderima volumena,
• koncentratima faktora koagulacije, kao što su koncentrati protrombinskog kompleksa (PCC-i, npr. faktor 3 i faktor 4), aktiviranim koncentratima protrombinskog kompleksa (aPCC-i) i rekombinantnim faktorom VIIa,
• drugim antikoagulansima (npr. inhibitorima trombina osim dabigatrana, inhibitorima faktora Xa uključujući heparin niske molekulske mase, antagonistima vitamina K, heparinom). Zbog toga idarucizumab neće sprečiti efekte drugih antikoagulanasa.

Trudnoća

Nema podataka o primeni idarucizumaba kod trudnica. Ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti nisu sprovedena s obzirom na vrstu i namenjenu kliničku primenu ovog leka. Lek Praxbind se sme primenjivati tokom trudnoće, ako očekivana klinička korist prevazilazi potencijalne rizike.

Dojenje

Nije poznato da li se idarucizumab/i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Plodnost

Nema podataka o dejstvu idarucizumaba na plodnost (videti odeljak 5.3).

Nije od značaja.

U jednom ispitivanju faze III, bezbednost leka Praxbind je procenjivana kod 503 pacijenta koji su imali nekontrolisano krvarenje ili je trebalo da budu podvrgnuti hitnom hirurškom zahvatu ili procedurama, a bili su na terapiji lekom Pradaxa (dabigatraneteksilat), kao i kod 224 ispitanika u ispitivanjima faze I. Jedan pacijent u dečijem uzrastu bio je na terapiji u sklopu ispitivanja bezbednosti primene kod pedijatrijskih pacijenata. Nadalje, 359 pacijenata je bilo uključeno u globalni program praćenja primene idarucizumaba u cilju prikupljanja podataka o obrascima primene leka u svakodnevnoj kliničkoj praksi.

Neželjena dejstva nisu utvrđena. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema kliničkog iskustva o predoziranju idarucizumabom.

Najveća jednokratna doza idarucizumaba ispitana kod zdravih dobrovoljaca bila je 8 g. Bezbednosni signali nisu utvrđeni u ovoj grupi pacijenata.

Farmakoterapijska grupa: Ostali terapijski preparati, antidoti

ATC šifra: V03AB37 Mehanizam dejstva

Idarucizumab je specifičan antagonist dabigatrana. To je fragment humanizovanog monoklonskog antitela (Fab) koji se za dabigatran vezuje veoma velikim afinitetom, približno 300 puta snažnije od afiniteta vezivanja dabigatrana za trombin. Kompleks idarucizumaba i dabigatrana odlikuje se brzim vezivanjem i izuzetno sporim otpuštanjem, što ima za rezultat veoma stabilan kompleks.

Idarucizumab se potentno i specifično vezuje za dabigatran i njegove metabolite i tako neutrališe njihov antikoagulantni efekat.

Farmakodinamska dejstva

Farmakodinamika idarucizumaba nakon primene dabigatraneteksilata ispitivana je kod 141 ispitanika u ispitivanjima faze I, od kojih su predstavljeni podaci za reprezentativnu podgrupu od 6 zdravih ispitanika starosti od 45 do 64 godine, a koji su primili dozu od 5 g u obliku intravenske infuzije.

Medijana maksimalne izloženosti dabigatranu kod zdravih ispitanika bila je u opsegu koji je odgovarao izloženosti kod pacijenata nakon primene 150 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno.

Efekat idarucizumaba na izloženost i antikoagulantnu aktivnost dabigatrana

Odmah nakon primene idarucizumaba, koncentracije nevezanog dabigatrana u plazmi smanjile su se za više od 99%, što je dovelo do nivoa bez antikoagulantne aktivnosti.

Kod većine pacijenata utvrđena je održiva reverzija koncentracija dabigatrana u plazmi do 12 sati (≥ 90%). Kod jedne podgrupe pacijenata uočena je ponovna pojava koncentracije nevezanog dabigatrana u plazmi i prateće povećanje vrednosti vremena zgrušavanja krvi, verovatno zbog redistribucije dabigatrana sa periferije. Ovo se dešavalo 1-24 sata nakon primene idarucizumaba, uglavnom na vremenskim tačkama ≥ 12 sati.

Slika 1 - koncentracije nevezanog dabigatrana u plazmi u reprezentativnoj grupi zdravih ispitanika (primena idarucizumaba ili placeba na 0 sati)

Dabigatran produžava vreme zgrušavanja kod markera koagulacije kao što su razblaženo trombinsko vreme (dTT), trombinsko vreme (TT), aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT) i ekarinsko vreme zgrušavanja (ECT), što pruža približan uvid u intenzitet antikoagulacije. Vrednost u normalnom rasponu nakon primene idarucizumaba upućuje da pacijent više nije pod dejstvom antikoagulantne terapije. Vrednost iznad normalnog raspona može odražavati rezidualnu aktivnost dabigatrana ili druga klinička stanja, npr. prisutnost drugih lekova ili transfuzionu koagulopatiju. Ovi testovi su se koristili za procenu antikoagulantnog dejstva dabigatrana. Potpuno i održivo poništenje produženja vremena zgrušavanja indukovanog dabigatranom zapaženo je odmah nakon infuzije idarucizumaba i trajalo je tokom celog razdoblja praćenja od najmanje 24 sata.

Slika 2 – reverzija produženja vremena zgrušavanja indukovanog dabigatranom utvrđena testom dTT u reprezentativnoj grupi zdravih ispitanika (primena idarucizumaba ili placeba na 0 sati)

Slika 3 – reverzija produženja vremena zgrušavanja indukovanog dabigatranom utvrđena testom ECT u reprezentativnoj grupi zdravih ispitanika (primena idarucizumaba ili placeba pri 0 sati)

Parametri stvaranja trombina

Dabigatran ispoljava izražene efekte na parametre endogenog trombinskog potencijala (ETP). Terapija idarucizumabom normalizovala je i odnos vremena do početka stvaranja trombina (engl. thrombin lag time ratio) kao i odnos vremena do maksimalne vrednosti (engl. time to peak ratio) na početne vrednosti kao što se utvrdilo 0,5 do 12 sati nakon završetka infuzije idarucizumaba. Sam idarucizumab nije pokazao prokoagulantni efekat meren kao ETP, što ukazuje da idarucizumab nema protrombotsko dejstvo.

Ponovna primena dabigatraneteksilata

Ponovna primena dabigatraneteksilata 24 sata posle infuzije idarucizumaba dala je očekivanu antikoagulantnu aktivnost.

Pretklinička farmakodinamika

Model traume je izveden na svinjama primenom tupe traume jetre nakon doziranja dabigatrana sa ciljem postizanja supraterapijskih koncentracija od oko 10 puta vecih od onih u humanoj plazmi. Idarucizumab je efikasno i brzo poništio po život ugrožavajuce krvarenje tokom 15 minuta nakon primene injekcije. Sve svinje su preživele pri dozama idarucizumaba od približno 2,5 i 5 g. Bez idarucizumaba smrtnost u antikoagulantnoj grupi bila je 100%.

Klinička efikasnost i bezbednost

Sprovedena su tri randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana ispitivanja faze I na

283 pacijenta (224 lečenih idarucizumabom) kako bi se ocenila bezbednost, efikasnost, podnošljivost, farmakokinetika i farmakodinamika idarucizumaba, primenjenog samostalno ili nakon primene dabigatraneteksilata. Ispitivana populacija bila je sastavljena od zdravih ispitanika, kao i ispitanika koji su pokazivali specifične karakteristike populacije s obzirom na starost, telesnu masu, rasu, pol i oštećenje funkcije bubrega. Doze idarucizumaba u ovim ispitivanjima varirale su od 20 mg do 8 g, a trajanje infuzije od 5 minuta do 1 sata.

Reprezentativne vrednosti za farmakokinetičke i farmakodinamske parametre ustanovljene su na osnovu zdravih ispitanika starosti od 45 do 64 godine, koji su primili 5 g idarucizumaba (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Sprovedeno je jedno prospektivno, otvoreno, nerandomizovano, nekontrolisano ispitivanje

(RE-VERSE AD) kako bi se ispitalo lečenje odraslih pacijenata koji su imali po život ugrožavajuce ili nekontrolisano krvarenje, a vezano za primenu dabigatrana (grupa A) ili im je bilo neophodno da budu podvrgnuti hitnom hirurškom zahvatu ili hitnoj intervenciji (grupa B). Primarni parametar praćenja bio je maksimalni procenat reverzije antikoagulantnog dejstva dabigatrana u prva 4 sata nakon primene idarucizumaba na osnovu dTT ili ECT, izmerenih u centralnoj laboratoriji. Glavni sekundarni parametar praćenja bio je obnova hemostaze.

Ispitivanje RE-VERSE AD uključivalo je podatke za 503 pacijenta: 301 pacijent sa ozbiljnim krvarenjem (grupa A) i 202 pacijenta kojima je bilo neophodno da budu podvrgnuti hitnom hirurškom zahvatu ili hitnoj intervenciji (grupa B). Približno polovina pacijenata u svakoj grupi bili su muškarci. Medijana starosti bila je 78 godina, a medijana klirensa kreatinina (CrCl) bila je 52,6 mL/min. 61,5% pacijenata u grupi A i 62,4 % pacijenata u grupi B, lečeni su dabigatranom 110 mg dva puta dnevno.

Poništenje dejstva moglo se proceniti samo kod onih pacijenata koji su pre terapije sa idarucizumabom imali produženo vreme koagulacije. Većina pacijenata i u grupi A i u grupi B, postigli su potpunu reverziju antikoagulantnog dejstva dabigatrana (dTT: 98,7%; ECT 82,2%; aPTT: 92,5% pacijenata koji su se mogli proceniti) u prva 4 sata nakon primene 5 g idarucizumaba. Antagonistički efekti bili su evidentni odmah nakon primene.

Slika 4 – reverzija produženja vremena zgrušavanja indukovanog dabigatranom utvrđena testom dTT kod pacijenata iz ispitivanja RE-VERSE AD (N=487)

Slika 5 – reverzija produženja vremena zgrušavanja indukovanog dabigatranom utvrđena ekarinskim vremenom zgrušavanja kod pacijenata iz ispitivanja RE-VERSE AD (N=487)

375

350

325

300

275

250

225

200

175

150

125

100

75

50

25

Početna vrednost

Između 10-30 min 1 h 2 h 4 h 12 h 24 h bočica

Vreme nakon idarucizumaba

Slika 6 – reverzija produženja vremena zgrušavanja indukovanog dabigatranom utvrđena testom aPTT kod pacijenata iz ispitivanja RE-VERSE AD (N=486)

Obnova hemostaze postignuta je kod 80,3% pacijenata kod kojih je bila moguća evaluacija i koji su imali ozbiljno krvarenje, a normalna hemostaza je primećena kod 93,4% pacijenata kojima je bila potrebna hitna procedura.

Od ukupno 503 pacijenta, 101 pacijent je preminuo; svaki od tih smrtnih slučajeva može se pripisati bilo komplikaciji navedenog događaja ili povezanosti sa komorbiditetima. Trombotski događaji prijavljeni su kod 34 pacijenta (23 od ta 34 pacijenata nisu bila na antitrombotskoj terapiji u vreme događaja), a u svakom od ovih slučajeva trombotski događaj se mogao pripisati osnovnom medicinskom stanju pacijenta. Prijavljeni su blagi simptomi potencijalne preosetljivosti (pireksija, bronhospazam, hiperventilacija, osip ili pruritus). Nije se mogao ustanoviti uzročni odnos sa idarucizumabom.

Pedijatrijska populacija

Jedan pacijent dečjeg uzrasta bio je uključen u otvoreno ispitivanje bezbednosti intravenske primene jednokratne doze idarucizumaba. U ispitivanje su bili uključeni pedijatrijski pacijenti iz kliničkih ispitivanja dabigatraneteksilata za lečenje i sekundarnu prevenciju venske tromboembolije (VTE). Za uključenje, pacijentima je bilo potrebno brzo poništavanje antikoagulantnog dejstva dabigatrana.

Pacijent (između 16 i < 18 godina) je bio lečen dabigatraneteksilatom radi sekundarne prevencije VTE-a usled prisustva kliničkog faktora rizika. Krvarenje je zahtevalo hiruršku intervenciju i odgovarajuću hemostazu. Lečenje primenom doze od 5 g idarucizumaba dovelo je do brzog i potpunog poništavanja antikoagulantnog dejstva dabigatrana. Farmakokinetika idarucizumaba i njegovo dejstvo na farmakodinamiku bili su u skladu sa podacima dobijenim kod odraslih.

Imunogenost

Uzorci seruma 283 ispitanika u ispitivanjima faze I (224 ispitanika lečenih idarucizumabom) i 501 pacijenta testirani su na prisustvo antitela na idarucizumab pre i posle terapije. Prethodno

postojeća antitela sa unakrsnom reakcijom na idarucizumab otkrivena su kod približno 12% (33/283) ispitanika iz ispitivanja faze I i 3,8% (19/501) pacijenata. Nije zapažen uticaj na farmakokinetiku, smanjeno delovanje idarucizumaba, niti reakcije preosetljivosti.

Antitela na idarucizumab, koja zahtevaju hitnu terapiju, moguće perzistirajuća, zapažena su u malom titru kod 4% (10/224) ispitanika u ispitivanjima faze I i 1,6% (8/501) pacijenata, što ukazuje na mali imunogeni potencijal idarucizumaba. U podgrupi od 6 ispitanika u ispitivanjima faze I, idarucizumab je primenjen drugi put, dva meseca nakon prve primene. Kod ovih ispitanika nisu otkrivena antitela na idarucizumab pre druge primene. Kod jednog ispitanika nakon druge primene otkrivena su antitela na idarucizumab koja zahtevaju hitno lečenje. Devet pacijenata ponovo je primilo dozu idarucizumaba.

Svih devet pacijenata ponovo je primilo dozu u toku 6 dana nakon prve doze idarucizumaba. Nijedan od pacijenata koji su ponovo primili dozu idarucizumaba nije imao pozitivan nalaz antitela na idarucizumab.

Farmakokinetika idarucizumaba ispitivana je kod 224 ispitanika u ispitivanjima faze I, od kojih su prikazani podaci za reprezentativnu podgrupu od 6 zdravih ispitanika starosti od 45 do 64 godine, a koji su primili dozu od 5 g u obliku intravenske infuzije.

Distribucija

Idarucizumab je pokazao multifaznu kinetiku dispozicije i ograničenu ekstravaskularnu distribuciju. Nakon intravenske infuzije doze od 5 g, geometrijski srednji volumen distribucije pri stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) bio je 8,9 L (geometrijski koeficijent varijacije (gCV) 24,8%).

Biotransformacija

Opisano je nekoliko puteva koji mogu doprineti metabolizmu antitela. Svi ovi putevi uključuju biodegradaciju antitela na manje molekule, tj. male peptide ili aminokiseline, koje se zatim reapsorbuju i inkorporiraju u opštu sintezu proteina.

Eliminacija

Idarucizumab se brzo eliminisao uz ukupni klirens od 47,0 mL/min. (gCV 18,4%), početno poluvreme eliminacije (t1/2) od 47 minuta (gCV 11,4%) i terminalno t1/2 od 10,3 sata (gCV 18,9%). Nakon intravenske primene 5 g idarucizumaba, 32,1% (gCV 60,0%) doze se pojavilo u urinu u vremenskom periodu prikupljanja od 6 sati, a manje od 1% u sledećih 18 sati. Pretpostavlja se da se preostali deo doze eliminisao putem katabolizma proteina, većinom u bubrezima.

Nakon terapije idarucizumabom primećena je proteinurija. Prolazna proteinurija je fiziološka reakcija na povećano taloženje proteina u bubrezima posle bolus/kratkotrajne intravenske primene 5 g idarucizumaba. Prolazna proteinurija je obično dostizala maksimalne vrednosti oko 4 sata posle primene idarucizumaba, a normalizovala se tokom 12-24 sata. U pojedinačnim slučajevima prolazna proteinurija se održavala duže od 24 sata.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

U ispitivanjima faze I lek Praxbind je ispitivan kod osoba s klirensom kreatinina u rasponu od 44 do 213 mL/min. Ispitanici sa klirensom kreatinina ispod 44 mL/min nisu ispitivani u fazi I. Zavisno od stepena oštećenja funkcije bubrega ukupni klirens se smanjio u poređenju sa zdravim ispitanicima, što je dovelo do povećane izloženosti idarucizumabu.

Na osnovu farmakokinetičkih podataka kod 347 pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega (medijana CrCl 21-99 mL/min) procenjeno je da se srednja izloženost idarucizumabu (površina ispod krive koncentracija-vreme PIK0-24 h) povećava za 38% kod pacijenata sa blagim (CrCl 50-<80 mL/min), za 90% kod pacijenata sa umerenim (30-<50 mL/min), a za 146% kod pacijenta sa teškim (0-<30 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega. Budući da se dabigatran takođe izlučuje primarno putem bubrega, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega zapažena su i povećanja u izloženosti dabigatranu.

Na osnovu ovih podataka i obima poništenja antikoagulantnog dejstva dabigatrana kod pacijenata, oštećenje funkcije bubrega ne utiče na antagonistički efekat idarucizumaba.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nije zapaženo da oštećenje funkcije jetre, nastalo kao posledica povrede jetre što je potvrđeno povećanim vrednostima testova funkcije jetre, utiče na farmakokinetiku idarucizumaba.

Idarucizumab je ispitivan kod 58 pacijenata s različitim stepenom oštećenja funkcije jetre. U poređenju s 272 pacijenta bez oštećenja funkcije jetre, medijana PIK idarucizumaba bila je promenjena za -6% kod pacijenata sa povećanim vrednostima AST/ALT od 1 do <2 puta gornje granice normale (GGN) (N=34), 37% kod pacijenata sa povećanim vrednostima AST/ALT 2 do <3 puta GGN (N=3), odnosno 10% kod pacijenata sa povećanim vrednostima AST/ALT >3 puta GGN (N=21). Na osnovu farmakokinetičkih podataka kod 12 pacijenata s oboljenjem jetre, PIK idarucizumaba bio je povećan za 10% u poređenju s onom kod pacijenata bez oboljenja jetre.

Stariji pacijenti/pol/rasa

Na osnovi farmakokinetičkih analiza populacije, životno doba, pol i rasa nemaju klinički značajan dejstvo na farmakokinetiku idarucizumaba.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u trajanju do četiri nedelje na pacovima i dve nedelje na majmunima. Farmakološke studije bezbednosti nisu pokazale efekte na respiratorni, centralni nervni ili kardiovaskularni stistem.

Ispitivanja u cilju procene mutagenog i karcinogenog potencijala idarucizumaba nisu sprovedena. Na osnovu njegovog mehanizma delovanja i karakteristika proteina, ne očekuju se karcinogeni ili genotoksični efekti.

Ispitivanja u cilju procene potencijalnih efekata idarucizumaba na reprodukciju nisu sprovedena. Tokom intravenskih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u trajanju do četiri nedelje na pacovima i dve nedelje na majmunima, na reproduktivnom tkivu ni kod jednog pola nije potvrđeno dejstvo koje bi bilo u vezi s terapijom. Pored toga, vezivanje idarucizumaba na humana reproduktivna tkiva nije zapaženo u ispitivanju tkivne unakrsne reaktivnosti. Na osnovu toga, pretklinički rezultati ne ukazuju na rizik za plodnost ili embriofetalni razvoj.

Nije primećena lokalna iritacija krvnog suda nakon intravenske ili paravenske primene idarucizumaba. Formulacija idarucizumaba nije dovela do hemolize humane pune krvi in vitro.

Natrijum-acetat, trihidrat (E262)

sirćetna kiselina, glacijalna (E260, za podešavanje pH) sorbitol (E420)

polisorbat 20 (E432) voda za injekcije

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine Rok upotrebe nakon prvog otvaranja:

Nakon otvaranja bočice, hemijska i fizička stabilnost idarucizumaba pokazana je za 6 sati na sobnoj

temperaturi (do 30 °C).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, osim ako postupak otvaranja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lek je potrebno upotrebiti odmah nakon otvaranja.

Ako se lek odmah ne upotrebi, vreme i uslove čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Čuvati u frižideru na temperaturi od 2°C do 8°C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

Neotvorena bočica može se pre upotrebe čuvati na sobnoj temperaturi (do 30°C) do 48 sati, ako se čuva u originalnom pakovanju, kako bi se zaštitila od svetlosti. Rastvor ne sme biti izložen svetlosti duže od 6 sati (u neotvorenoj bočici i/ili tokom primene).

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) sa čepom od butil gume i aluminijumskim zatvaračem, sadržaj bočice 50 mL rastvora.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dve bočice od po 50 mL rastvora za injekciju/infuziju i Uputstvo za lek.

Za lekove za parenteralnu primenu kao što je Praxbind vizuelni pregled rastvora pre primene podrazumeva da u rastvoru ne smeju biti prisutne vidljive čestice ili promena boje.

Lek Praxbind se ne sme mešati sa drugim lekovima. Već postojeća intravenska linija može se upotrebiti za primenu leka Praxbind. Linija se pre i nakon završetka infuzije mora isprati rastvorom 9 mg/mL (0,9%) natrijum-hlorida za injekciju. Nijedna druga infuzija se ne sme paralelno primeniti kroz isti intravenski pristup.

Lek Praxbind je namenjen samo za jednokratnu upotrebu i ne sadrži konzervanse (videti odeljak 6.3).

Nisu zapažene inkompatibilnosti između leka Praxbind i infuzionih kompleta od polivinilhlorida, polietilena ili poliuretana ili polipropilenskih špriceva.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Praxbind sadrži aktivnu supstancu idarucizumab. Idarucizumab je antagonist specifičan za dabigatran (Pradaxa), lek za razređivanje krvi koji blokira supstancu u organizmu, koja je uključena u formiranje krvnog ugruška.

Lek Praxbind se primenjuje za brzo vezivanje dabigatrana kako bi se poništilo njegovo delovanje.

Čemu je namenjen lek Praxbind

Lek Praxbind se koristi kod odraslih u hitnim situacijama kada Vaš lekar odluči da je potrebno brzo poništavanje dejstva leka Pradaxa:

• za hitne hirurške intervencije/procedure,
• u slučaju po život ugrožavajućeg ili nekontrolisanog krvarenja.

Razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primate lek Praxbind ukoliko:

• ste alergični na idarucizumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• imate genetsko oboljenje koje se naziva nasledna nepodnošljivost fruktoze. U tom slučaju, supstanca sorbitol koja se nalazi u ovom leku može izazvati ozbiljne neželjene reakcije.

Oni će to uzeti u obzir pre započinjanja terapije lekom Praxbind.

Ovaj lek će ukloniti samo dabigatran iz Vašeg organizma. On neće ukloniti druge lekove koji se primenjuju za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka.

Nakon što je dabigatran eliminisan iz organizma, više niste zaštićeni od stvaranja krvnih ugrušaka. Odmah pošto se Vaše zdravstveno stanje popravi i steknu se uslovi za primenu terapije,Vaš lekar će nastaviti terapiju lekovima koji se koriste za sprečavanje formiranja krvnih ugrušaka.

Deca i adolescenti

Nema informacija o primeni leka Praxbind kod dece.

Drugi lekovi i Praxbind

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Ovaj lek je namenjen samo za vezivanje dabigatrana. Nije verovatno da će Praxbind uticati na dejstvo drugih lekova, ili da će drugi lekovi uticati na dejstvo leka Praxbind.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što primite ovaj lek.

Ne postoje podaci o delovanju ovog leka kod trudnica ili žena koje doje. S obzirom na to da lek Praxbind nema uticaja na funkcije u organizmu, lekar može da odluči da Vam propiše ovaj lek, ako očekivana klinička korist prevazilazi potencijalne rizike.

Praxbind sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži 50 mg natrijuma (glavni sastojak soli za kuvanje/kuhinjske soli) u svakoj dozi. Ovo odgovara 2,5 % preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrijuma za odraslu osobu.

Ovaj lek je namenjen za primenu u bolničkim uslovima. Preporučena doza je 5 g (2 bočice od 2,5g/50 mL).

U retkim slučajevima možete i dalje imati povećane vrednosti dabigatrana u krvi nakon prve doze ovog leka, pa Vaš lekar može da odluči da Vam da drugu dozu od 5 g, u specifičnim situacijama.

Lek Praxbind po pravilu primenjuje lekar ili medicinska sestra. Može se primeniti u obliku injekcije ili intravenske infuzije direktno u venu.

Nakon što ste primili ovaj lek, Vaš lekar će odlučiti o nastavku lečenja za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka. Dabigatran se može ponovo dati 24 sata nakon primene ovog leka.

Detaljna upustva o načinu primene ovog leka namenjena Vašem lekaru ili medicinskoj sestri mogu se naći na kraju ovog Uputstva za lek (pogledajte „Uputstvo za rukovanje“).

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primenom ovog leka, obratite se svom lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Dosad još nisu utvrđena neželjena dejstva. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara,

farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije treba da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS).

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Praxbind posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru na temperaturi od 2°C do 8°C.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

Rok upotrebe nakon otvaranja: upotrrebiti odmah.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je: idarucizumab

Jedna bočica sadrži 2,5 g idarucizumaba u 50 mL

• Pomoćne supstance su natrijum-acetat, trihidrat (E262); sirćetna kiselina, glacijalna (E260, za podešavanje pH); sorbitol (E420), polisorbat 20 (E432) i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Praxbind i sadržaj pakovanja

Lek Praxbind, rastvor za injekciju/infuziju je bistar do blago opalescentan, bezbojan do svetložut rastvor bez vidljivih čestica.

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) sa čepom od butil gume i aluminijumskim zatvaračem, sadržaj bočice 50 mL rastvora.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dve bočice od po 50 mL, rastvora za injekciju/infuziju i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Naziv i adresa nosioca dozvole za stavljanje leka u promet: BOEHRINGER INGELHEIM SERBIA D.O.O. BEOGRAD

Milentija Popovića 5a, Beograd

Naziv i adresa proizvođača:

BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG

Birkendorfer Strasse 65 Biberach a.d.R., Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Januar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-01923-21-001 od 31.01.2022.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Praxbind se specifično vezuje za dabigatran i sprečava njegov antikoagulantni efekat. On neće sprečiti delovanje drugih antikoagulanasa.

Terapija lekom Praxbind se može primeniti zajedno sa standardnim suportivnim merama, koje se smatraju medicinski odgovarajućim.

U cilju poboljšanja praćenja bioloških lekova, ime i broj serije primenjenog leka treba jasno evidentirati.

Preporučena doza leka Praxbind sadrži 4 g sorbitola kao pomoćnu supstancu.

Kod pacijenata sa naslednom nepodnošljivošću fruktoze postoji rizik od ozbiljnih neželjenih reakcija, koji se mora proceniti u odnosu na korist od hitnog lečenja lekom Praxbind.

Ako se lek Praxbind primenjuje kod ovih pacijenata, potrebno je intenzivno medicinsko praćenje tokom izloženosti terapiji lekom Praxbind i 24 sata nakon izloženosti.

Doziranje i primena:

Preporučena doza je 5 g idarucizumaba (2 bočice od 2,5 g/50 mL).

Primena druge doze idarucizumaba od 5 g može se razmotriti u sledećim situacijama:

• ponovna pojava klinički značajnog krvarenja zajedno sa produženim vremenom zgrušavanja ili
• ukoliko bi potencijalno ponovno krvarenje bilo životno ugrožavajuće, a zapažena su produžena vremena zgrušavanja, ili
• ukoliko je kod pacijenata potrebno uraditi drugi hitan hirurški zahvat/hitan postupak, a imaju produžena vremena zgrušavanja krvi.

Relevatni parametri koagulacije su aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT), razblaženo trombinsko vreme (dTT) ili ekarinsko vreme zgrušavanja (ECT).

Maksimalna dnevna doza nije ispitana.

Lek Praxbind (2 bočice od 2,5 g/50 mL) se primenjuje intravenski u obliku dve uzastopne infuzije, svaka tokom 5 do 10 minuta ili u obliku bolus injekcije.

Pacijenti na terapiji dabigatranom imaju osnovnu bolest ili stanja koja ih predodređuju za tromboembolijske događaje. Poništenje terapije dabigatranom izlaže pacijente riziku od tromboze zbog njihove osnovne bolesti. Radi smanjenja ovog rizika, potrebno je razmotriti nastavljanje terapije antikoagulansom čim je to medicinski opravdano.

Terapija lekom Pradaxa (dabigatraneteksilat) može se ponovo započeti 24 sata posle primene idarucizumaba, ako je pacijent klinički stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Nakon primene idarucizumaba, u svakom trenutku se može započeti s drugom antitrombotskom terapijom (npr. heparinom niske molekulske mase), ako je pacijent klinički stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Uputstvo za rukovanje:

Lek Praxbind se ne sme mešati sa drugim lekovima. Već postojeća intravenska linija može se upotrebiti za primenu leka Praxbind. Linija se pre i nakon završetka infuzije mora isprati rastvorom 9 mg/mL (0,9%) natrijum-hlorida za injekciju. Nijedna druga infuzija se ne sme paralelno primeniti kroz isti intravenski pristup.

Lek Praxbind je namenjen samo za jednokratnu upotrebu i ne sadrži konzervanse.

Neotvorena bočica može se pre upotrebe čuvati na sobnoj temperaturi (do 30°C) do 48 sati, ako se čuva u originalnom pakovanju, kako bi se zaštitila od svetlosti.

Nakon otvaranja bočice, hemijska i fizička stabilnost idarucizumaba pokazana je za 6 sati na sobnoj temperaturi (do 30°C). Rastvor ne sme biti izložen svetlosti duže od 6 sati (u neotvorenoj bočici i/ili tokom primene).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, osim ako postupak otvaranja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lek je potrebno upotrebiti odmah nakon otvaranja.

Ako se lek odmah ne upotrebi, vreme i uslove čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Nisu zapažene inkompatibilnosti između leka Praxbind i infuzijskih kompleta od polivinilhlorida, polietilena ili poliuretana ili polipropilenskih špriceva.