PREVYMIS® 240mg film tableta

Lek PREVYMIS je indikovan za profilaksu reaktivacije citomegalovirusa (CMV) i CMV bolesti kod odraslih CMV-seropozitivnih primalaca [R+] alogenih transplantata hematopoetskih matičnih ćelija (engl. allogeneic hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

Potrebno je uzeti u obzir zvanične smernice o pravilnoj primeni antivirusnih lekova.

Lečenje lekom PREVYMIS treba da započne lekar koji ima iskustva u lečenju pacijenata nakon alogene transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija.

Doziranje

Preporučena doza leka PREVYMIS je 480 mg jednom dnevno.

Lečenje lekom PREVYMIS treba započeti nakon HSCT-a. Lečenje lekom PREVYMIS može započeti na dan transplantacije, a najkasnije 28 dana nakon transplantacije. Lek PREVYMIS se može uvesti pre ili nakon prihvatanja transplantata (engl. engraftment). Profilaksu lekom PREVYMIS treba nastaviti u toku 100 dana nakon transplantacije.

Bezbednost i efikasnost primene letermovira u toku više od 100 dana nisu ispitivane u kliničkim studijama. Produžena profilaksa letermovirom u toku više od 100 dana nakon transplantacije mogla bi koristiti nekim pacijentima kod kojih postoji veliki rizik od kasne reaktivacije CMV-a (videti odeljak 5.1). Profilaksa letermovirom duža od 100 dana zahteva pažljivu procenu odnosa koristi i rizika.

Prilagođavanje doze

Ako se lek PREVYMIS primenjuje istovremeno sa ciklosporinom, dozu leka PREVYMIS treba smanjiti na 240 mg jedanput na dan (videti odeljke 4.5 i 5.2).

• Ako se ciklosporin uvede nakon početka lečenja lekom PREVYMIS, sledeću dozu leka PREVYMIS treba smanjiti na 240 mg jednom dnevno.
• Ako se primena ciklosporina prekine nakon uvođenja leka PREVYMIS, sledeću dozu leka PREVYMIS treba povećati na 480 mg jednom dnevno.
• Ako se primena ciklosporina privremeno prekine zbog velikih koncentracija ciklosporina, nije potrebno prilagođavati dozu leka PREVYMIS.

Propuštena doza

Ako pacijent propusti da uzme dozu leka PREVYMIS, treba ga uputiti da je uzme čim se seti. Ako se seti tek kad je već vreme za sledeću dozu, treba da preskoči propuštenu dozu i nastavi da uzima lek prema uobičajenom rasporedu. Pacijenti ne smeju da udvostruče sledeću dozu niti da uzmu veću dozu od propisane.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu leka PREVYMIS na osnovu starosti pacijenata (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu leka PREVYMIS kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh stadijum A) do umerenim (Child-Pugh stadijum B) oštećenjem funkcije jetre. Primena leka PREVYMIS ne preporučuje se kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C) (videti odeljak 5.2).

Istovremeno oštećenje funkcije jetre i funkcije bubrega

Primena leka PREVYMIS ne preporučuje se kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre koji uz to imaju i umereno ili teško oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagođavanje doze leka PREVYMIS kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Ne može se dati preporuka za doziranje za pacijente u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, bez obzira na to da li su na dijalizi ili ne. Efikasnost i bezbednost nisu dokazane kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka PREVYMIS kod pacijenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka (videti odeljak 5.1).

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Tabletu treba progutati celu, a može se uzeti sa hranom ili bez nje. Tableta se ne sme lomiti, drobiti ni žvakati.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Istovremena primena sa pimozidom (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Istovremena primena sa ergot alkaloidima (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Istovremena primena sa kantarionom (Hypericum perforatum) (videti odeljak 4.5). Kada se letermovir primenjuje u kombinaciji sa ciklosporinom:

Kontraindikovana je istovremena primena dabigatrana, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina ili pitavastatina (videti odeljak 4.5).

Praćenje CMV DNK

Bezbednost i efikasnost letermovira ustanovljene su kod pacijanata koji su pre uvođenja profilakse imali negativan nalaz testa na CMV DNK. Koncentracija CMV DNK praćena je svake nedelje do 14. nedelje nakon transplantacije, a nakon toga svake druge nedelje do 24. nedelje. U slučajevima klinički značajne koncentracije CMV DNK u krvi ili CMV bolesti prekinuta je profilaksa letermovirom i uvedena standardna preemptivna terapija (PET) ili lečenje. Kod pacijenata kojima je uvedena profilaksa letermovirom, a naknadno je utvrđeno da im je nalaz početnog testa na CMV DNK bio pozitivan, profilaksa se mogla nastaviti ako nisu bili ispunjeni kriterijumi za PET (videti odeljak 5.1).

Rizik od neželjenih reakcija ili smanjenog terapijskog efekta zbog interakcija između lekova

Istovremena primena leka PREVYMIS sa određenim lekovima može dovesti do poznatih ili potencijalno značajnih interakcija između lekova, od kojih neke mogu uzrokovati:

• potencijalne klinički značajne neželjene reakcije zbog povećane izloženosti istovremeno primenjenim lekovima ili letermoviru;
• značajan pad koncentracija istovremeno primenjenih lekova u plazmi, što može smanjiti terapijski efekat istovremeno primenjenih lekova.

U Tabeli 1 navedeni su koraci za sprečavanje ili zbrinjavanje ovih poznatih ili potencijalno značajnih interakcija između lekova, uključujući preporuke za doziranje (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Interakcije sa drugim lekovima

Lek PREVYMIS treba primenjivati uz oprez zajedno sa lekovima uske terapijske širine koji su supstrati CYP3A (npr. alfentanil, fentanil i hinidin) jer njihova istovremena primena može povećati koncentracije supstrata CYP3A u plazmi. Preporučuje se pažljivo praćenje i/ili prilagođavanje doze istovremeno primenjenih supstrata CYP3A (videti odeljak 4.5).

Generalno se preporučuje pojačano praćenje koncentracija ciklosporina, takrolimusa i sirolimusa tokom prve 2 nedelje nakon uvođenja i nakon prekida primene letermovira (videti odeljak 4.5).

Letermovir je umeren induktor enzima i transportera. Indukcija može dovesti do smanjenja koncentracija u plazmi nekih lekova koji se metabolišu i prenose (videti odeljak 4.5). Stoga se preporučuje terapijsko praćenje koncentracija vorikonazola. Treba izbegavati istovremenu primenu dabigatrana zbog rizika da njegova efikasnost bude smanjena.

Letermovir može povećati koncentracije u plazmi lekova koje prenosi OATP1B1/3, kao što su mnogi statini (videti odeljak 4.5 i Tabelu 1).

Pomoćne supstance

Lek PREVYMIS sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukoznogalaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Opšte informacije o razlikama u izloženosti između različitih režima lečenja letermovirom

-Procenjena izloženost letermoviru u plazmi razlikuje se u zavisnosti od režima doziranja koji se koristi (videti Tabelu u odeljku 5.2). Zbog toga će kliničke posledice interakcija između lekova za letermovir zavisiti od toga da li se on primenjuje u kombinaciji sa ciklosporinom ili ne.

-Primena ciklosporina u kombinaciji sa letermovirom može dovesti do izraženijih ili dodatnih efekata na istovremeno primenjene lekove u odnosu na primenu samo letermovira (videti Tabelu 1).

Dejstvo drugih lekova na letermovir

Putevi eliminacije letermovira in vivo su izlučivanje putem žuči i glukuronidacija. Relativna važnost tih puteva nije poznata. Oba puta eliminacije uključuju aktivan unos u hepatocite putem transportera za unos materija u jetru OATP1B1/3. Nakon unosa u jetru sledi glukuronidacija letermovira u kojoj posreduju UGT1A1 i 3. Čini se da letermovir podleže i efluksu posredovanom P-gp-om i BCRP-om u jetri i crevima (videti odeljak 5.2).

Induktori enzima koji metabolišu lekove ili transportere

Ne preporučuje se istovremena primena leka PREVYMIS (sa ciklosporinom ili bez njega) i snažnih ili umerenih induktora transportera (npr. P-gp-a) i/ili enzima (npr. UGT-ova) jer to može dovesti do supterapijske izloženosti letermoviru (videti Tabelu 1).

-Primeri snažnih induktora uključuju: rifampicin, fenitoin, karbamazepin, kantarion (Hypericum perforatum), rifabutin i fenobarbital.

-Primeri umerenih induktora uključuju; tioridazin, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz i etravirin.

Istovremena primena rifampicina dovela je do početnog povećanja koncentracija letermovira u plazmi (zbog inihibicije OATP1B1/3 i/ili P-gp-a) koje nije bilo klinički značajno, a zatim je, sa narednom istovremenom primenom rifampicina, usledilo klinički značajno smanjenje koncentracija letermovira u plazmi (zbog indukcije P-gp-a/UGT-a) (videti Tabelu 1).

Dodatni efekti drugih lekova na letermovir koji su relevantni kod primene u kombinaciji sa ciklosporinom

Inhibitori OATP1B1 ili 3

Istovremena primena leka PREVYMIS i lekova koji su inhibitori transportera OATP1B1/3 može povećati koncentracije letermovira u plazmi. Ako se lek PREVYMIS primenjuje istovremeno sa ciklosporinom (snažnim inhibitorom OATP1B1/3), preporučena doza leka PREVYMIS je 240 mg jednom dnevno (videti Tabelu 1 i odeljke 4.2 i 5.2). Preporučuje se oprez ako se kombinaciji letermovira i ciklosporina dodaju drugi inhibitori OATP1B1/3.

-Primeri inhibitora OATP1B1 uključuju gemfibrozil, eritromicin, klaritromicin i nekoliko inhibitora proteaze (atazanavir, simeprevir).

Inhibitori P-gp-a/BCRP-a

Rezultati in vitro ukazuju na to da je letermovir supstrat P-gp-a/BCRP-a. Promene koncentracija letermovira u plazmi zbog inhibicije P-gp-a/BCRP-a itrakonazolom nisu bile klinički značajne.

Delovanje letermovira na druge lekove

Lekovi koji se uglavnom eliminišu metabolizmom ili na koje utiče aktivan transport

Letermovir je generalno induktor enzima i transportera in vivo. Osim ako ujedno ne inhibira određeni enzim ili transporter (videti u nastavku), može se očekivati indukcijski efekat. Stoga letermovir može smanjiti izloženost u plazmi i potencijalno smanjiti efikasnost istovremeno primenjenih lekova koji se uglavnom eliminišu metabolizmom ili aktivnim transportom.

Intenzitet indukcijskog delovanja zavisi od toga da li se primenjuje istovremeno sa ciklosporinom. Puno indukcijsko delovanje može se očekivati nakon 10-14 dana lečenja letermovirom. Vreme potrebno da konkretan zahvaćeni lek postigne stanje dinamičke ravnoteže takođe će uticati na vreme potrebno za postizanje punog delovanja na koncentracije u plazmi.

Letermovir je in vitro inhibitor CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP-a, UGT1A1, OATP2B1 i OAT3 pri koncentracijama koje su relevantne in vivo. Dostupna su ispitivanja in vivo u kojima se procenjivao neto efekat na CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 i dodatno na CYP2C19. Neto efekat in vivo na druge navedene enzime i transportere nije poznat. Detaljnije informacije nalaze se u nastavku.

Nije poznato da li može letermovir uticati na izloženost piperacilinu/tazobaktamu, amfotericinu B i mikafunginu. Potencijalne interakcije između letermovira i tih lekova nisu ispitane. Postoji teoretski rizik od smanjene izloženosti zbog indukcijskog efekta, ali intenzitet tog dejstva trenutno nije poznat, a time ni njegov klinički značaj.

Lekovi koji se metabolišu putem CYP3A

Letermovir je umeren inhibitor CYP3A in vivo. Istovremena primena leka PREVYMIS i oralnog midazolama (supstrata CYP3A) povećava koncentracije midazolama u plazmi 2-3 puta. Istovremena primena leka PREVYMIS može dovesti do klinički relevantnih porasta koncentracija istovremeno primenjenih supstrata CYP3A u plazmi (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

-Primeri takvih lekova uključuju određene imunosupresive (npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus), inhibitore HMG-CoA reduktaze i amjodaron (videti Tabelu 1). Primena pimozida i ergot alkaloida je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Jačina inhibitornog efekta na CYP3A zavisi od toga da li se primenjuje istovremeno i ciklosporin.

Zbog inhibicije koja zavisi od vremena i istovremene indukcije, za postizanje neto inhibitornog delovanja na enzim može biti potrebno 10-14 dana. Vreme potrebno da konkretan zahvaćeni lek postigne stanje dinamičke ravnoteže takođe će uticati na vreme potrebno za postizanje punog delovanja na koncentracije u plazmi. Pri završetku lečenja potrebno je 10-14 dana za prestanak inhibitornog efekta. Ako se sprovodi praćenje, preporučuje se da se to čini tokom prve 2 nedelje nakon uvođenja i nakon prekida primene letermovira (videti odeljak 4.4).

Lekovi koje prenosi OATP1B1/3

Letermovir je inhibitor transportera OATP1B1/3. Primena leka PREVYMIS može dovesti do klinički značajnog povećanja koncentracija istovremeno primenjenih supstrata transportera OATP1B1/3 u plazmi.

-Primeri takvih lekova uključuju inhibitore HMG-CoA reduktaze, feksofenadin, repaglinid i gliburid (videti Tabelu 1).

Veličina inhibitornog efekta OATP1B1/3 na istovremeno primenjene lekove verovatno je veća kada se lek PREVYMIS primenjuje istovremeno sa ciklosporinom (snažnim inhibitorom OATP1B1/3). To treba uzeti u obzir kada se primena letermovira prekine tokom lečenja supstratom OATP1B1/3.

Lekovi koji se metabolišu putem CYP2C9 i/ili CYP2C19

Istovremena primena leka PREVYMIS i vorikonazola (supstrata CYP2C19) značajno smanjuje koncentracije vorikonazola u plazmi, što ukazuje na to da je letermovir induktor CYP2C19. Verovatno dolazi i do indukcije CYP2C9. Letermovir može smanjiti izloženost supstratima CYP2C9 i/ili CYP2C19, što može dovesti do supterapijskih vrednosti.

-Primeri takvih lekova uključuju varfarin, vorikonazol, diazepam, lansoprazol, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidin, tolbutamid (videti Tablelu 1).

Očekuje se da će efekat biti manje izražen nakon oralne primene letermovira bez ciklosporina nego nakon oralne primene letermovira u kombinaciji sa ciklosporinom. To treba uzeti u obzir kada se primena letermovira prekine tokom lečenja supstratom CYP2C9 ili CYP2C19. Za vremenski tok interakcije videti i prethodno navedene opšte informacije o indukciji.

Lekovi koji se metabolišu putem CYP2C8

Letermovir inhibira CYP2C8 in vitro, ali zbog svog indukcijskog potencijala takođe može indukovati CYP2C8. Neto efekat in vivo nije poznat.

-Primer leka koji se uglavnom eliminiše putem CYP2C8 je repaglinid (videti Tabelu 1). Istovremena primena repaglinida i letermovira, u kombinaciji sa ciklosporinom ili bez njega, se ne preporučuje.

Lekovi koje prenosi P-gp u crevima

Letermovir indukuje P-gp u crevima. Primena leka PREVYMIS može dovesti do klinički značajnog pada koncentracija u plazmi istovremeno primenjenih lekova koje u značajnoj meri prenosi P-gp u crevima, kao što su dabigatran i sofosbuvir.

Lekovi koji se metabolišu putem CYP2B6 i UGT1A1 ili koje prenose BCRP ili OATP2B1

Letermovir je generalno induktor in vivo, ali je primećeno da in vitro inhibira CYP2B6, UGT1A1, BCRP i OATP2B1. Neto efekat in vivo nije poznat. Zbog toga se koncentracije lekova koji su supstrati tih enzima ili transportera u plazmi mogu povećati ili smanjiti kod istovremene primene sa letermovirom. Može se preporučiti dodatno praćenje; videti informacije o leku za te lekove.

-Primeri lekova koji se metabolišu putem CYP2B6 uključuju bupropion.

-Primeri lekova koji se metabolišu putem UGT1A1 su raltegravir i dolutegravir.

-Primeri lekova koje prenosi BCRP uključuju rosuvastatin i sulfasalazin.

-Primer leka koji prenosi OATP2B1 je celiprolol.

Lekovi koje prenose bubrežni transporter OAT3

In vitro podaci pokazuju da je letermovir inhibitor OAT3; zbog toga bi letermovir mogao biti inhibitor

OAT3 in vivo. Koncentracije lekova koje prenosi OAT3 u plazmi mogu biti povećane.

-Primeri lekova koje prenosi OAT3 uključuju ciprofloksacin, tenofovir, imipenem i cilastin.

Opšte informacije

Ako se doze istovremeno primenjenih lekova prilagode zbog lečenja lekom PREVYMIS, treba ih ponovo prilagoditi nakon što se lečenje lekom PREVYMIS završi. Prilagođavanje doze možda će biti potrebno i kod promene imunosupresiva.

U Tabeli 1 navodi se spisak utvrđenih ili potencijalno klinički značajnih interakcija sa drugim lekovima. Opisane interakcije sa drugim lekovima baziraju se na sprovedenim ispitivanjima leka PREVYMIS ili predstavljaju predviđene interakcije između lekova koje bi mogle nastupiti kod primene leka PREVYMIS (videti odeljke 4.3, 4.4, 5.1 i 5.2).

Tabela 1: Interakcije i preporuke za doziranje kod primene sa drugim lekovima. Treba napomenuti da tabela ne uključuje sve moguće interakcije, već daje primere klinički značajnih interakcija. Videti i prethodno navedene opšte informacije o interakcijama sa drugim lekovima.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Trudnoća

Nema podataka o primeni letermovira kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Ne preporučuje se primena leka PREVYMIS tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se letermovir izlučuje u majčino mleko.

Raspoloživi farmakodinamički/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima životinja pokazuju da se letermovir izlučuje u majčino mleko (videti odeljak 5.3).

Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče.

Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija lekom PREVYMIS, mora se

doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.

Plodnost

Nije bilo dejstva na plodnost kod ženki pacova. Zapažena je ireverzibilna toksičnost za testise i štetan uticaj na plodnost mužjaka pacova, ali ne i mužjaka miševa ili majmuna.

Lek PREVYMIS može imati mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kod nekih pacijenata u toku lečenja lekom PREVYMIS prijavljeni su zamor i vrtoglavica, koji mogu uticati na pacijentovu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Procena bezbednosti leka PREVYMIS bazirala se na kliničkom ispitivanju faze 3 (P001), sprovedenom kod ispitanika HSCT-a koji su primali lek PREVYMIS ili placebo do 14. nedelje nakon transplantacije, nakon čega je usledilo praćenje bezbednosti do 24. nedelje nakon transplantacije (videti odeljak 5.1).

Najčešće prijavljene neželjene reakcije, koje su se javile u najmanje 1% ispitanika u grupi lečenoj lekom PREVYMIS i čija je učestalost bila veća uz lek PREVYMIS nego uz placebo, bile su mučnina (7,2%), dijareja (2,4%) i povraćanje (1,9%).

Najčešće prijavljene neželjene reakcije koje su dovele do prekida primene leka PREVYMIS bile su mučnina (1,6%), povraćanje (0,8%) i bol u abdomenu (0,5%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U nastavku su navedene neželjene reakcije prijavljene kod ispitanika koji su uzimali lek PREVYMIS u kliničkim ispitivanjima. Neželjene reakcije su klasifikovane prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Kategorije učestalosti definisane su na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), retko (≥ 1/10000 i < 1/1000) ili veoma retko (< 1/10000).

Tabela 2: Neželjene reakcije zabeležene kod primene leka PREVYMIS

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema iskustava sa predoziranjem lekom PREVYMIS kod ljudi. U toku kliničkih ispitivanja faze 1,

86 zdravih ispitanika primalo je doze leka PREVYMIS u rasponu od 720 mg na dan do 1440 mg na dan tokom najviše 14 dana. Profil neželjenih reakcija bio je sličan onome koji je uočen uz kliničku dozu od 480 mg na dan. Nema specifičnog antidota za predoziranje lekom PREVYMIS. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje pacijenta zbog moguće pojave neželjenih reakcija kao i uvođenje odgovarajućeg simptomatskog lečenja.

Nije poznato mogu li se dijalizom ukloniti značajnije količine leka PREVYMIS iz sistemske cirkulacije.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku primenu, lekovi sa direktnim delovanjem na viruse

ATC šifra: J05AX18

Mehanizam dejstva

Letermovir inhibira kompleks terminaze citomegalovirusne DNK (CMV DNK), koji je neophodan za cepanje i pakovanje DNK virusnog potomstva. Letermovir utiče na stvaranje pravilnih genoma jedinične dužine (engl. unit-length genomes) i ometa sazrevanje viriona.

Antivirusna aktivnost

Medijana vrednosti EC50 letermovira protiv skupa kliničkih izolata CMV-a u modelu infekcije na ćelijskoj kulturi iznosio je 2,1 nanoM (raspon: 0,7 - 6,1 nanoM, n=74).

Virusna rezistencija

U ćelijskoj kulturi

Geni CMV-a UL51, UL56 i UL89 kodiraju podjedinice terminaze CMV DNK. U ćelijskoj kulturi su potvrđeni mutirani oblici CMV-a smanjene osetljivosti na letermovir. Vrednosti EC50 za mutirane oblike rekombinantnog CMV-a kod kojih su mapiranjem utvrđene supstitucije u genima za podjedinice pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) i pUL89(N320H, D344E) bile su 1,6

do < 10 puta veće od onih za referentni virus divljeg tipa; navedene supstitucije verovatno nisu klinički značajne. Vrednosti EC50 za mutirane oblike rekombinantnog CMV-a koji su u genu za podjedinicu pUL56 imali supstitucije N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R,

C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S i R369T bile su 10 do 9300 puta veće od onih za referentni virus divljeg tipa; neke od tih supstitucija zapažene su kod ispitanika u kliničkim ispitivanjima kod kojih profilaksa nije bila uspešna (videti u nastavku).

U kliničkim studijama

U ispitivanju Faze 2b, u kojem se procenjivala primena letermovira u dozama od 60, 120 ili 240 mg na dan ili placeba do 84 dana kod 131 ispitanika HSCT-a, sprovedena je analiza niza DNK u izdvojenoj regiji gena UL56 (aminokiseline 231 - 369) na uzorcima prikupljenim kod 12 ispitanika lečenih letermovirom kod kojih profilaksa nije bila uspešna i čiji su uzorci bili dostupni za analizu.

Jedan ispitanik (koji je primao dozu od 60 mg na dan) imao je genotipsku varijantu (GV) koja uzrokuje rezistenciju na letermovir (V236M).

U ispitivanju Faze 3 (P001) sprovedena je analiza niza DNK u celokupnim kodirajućim regijama gena UL56 i UL89 na uzorcima prikupljenim kod 40 ispitanika lečenih letermovirom iz populacije ispitanika za koje je postojao potpuni skup podataka za analizu (engl. full-analysis set, FAS), a kod kojih profilaksa nije bila uspešna i čiji su uzorci bili dostupni za analizu. Kod dva ispitanika utvrđene su genotipske varijante koje uzrokuju rezistenciju na letermovir, pri čemu je u oba slučaja mapiranje ukazalo na supstitucije u genu za pUL56. Jedan ispitanik je imao supstituciju V236M, dok je drugi imao supstituciju E237G. Još jedan ispitanik, koji je na početku ispitivanja imao merljivu koncentraciju

CMV DNK (i zbog toga nije bio uključen u FAS populaciju), imao je supstitucije C325W i R369T u genu za pUL56, koje su utvrđene nakon prekida primene letermovira.

Unakrsna rezistencija

Nije verovatna unaksrsna rezistencija sa lekovima koji imaju drugačiji mehanizam delovanja. Letermovir je potpuno aktivan protiv virusnih populacija sa supstitucijama koje uzrokuju rezistenciju na inhibitore polimeraze CMV DNK (ganciklovir, cidofovir i foskarnet). Panel rekombinantnih sojeva CMV-a sa supstitucijama koje uzrokuju rezistenciju na letermovir bio je potpuno osetljiv na cidofovir, foskarnet i ganciklovir, uz izuzetak rekombinantnog soja sa supstitucijom E237G u genu za pUL56, koji uzrokuje 2,1 puta manju osetljivost na ganciklovir u odnosu na divlji tip virusa.

Elektrofiziologija srca

Delovanje letermovira u intravenskim (i.v.) dozama do 960 mg na QTc interval ocenjivan je u randomizovanom, jednodoznom, placebom i aktivnim lekom (moksifloksacin u peroralnoj dozi od 400 mg) kontrolisanom, detaljnom ispitivanju uticaja na QT interval, unakrsno u 4 razdoblja i sprovedenom kod 38 zdravih ispitanika. Letermovir ne produžuje QTc interval u klinički značajnoj meri nakon primene i.v. doze od 960 mg, kojom se postižu koncentracije u plazmi približno dvostruko veće od onih koje se postižu i.v. dozom od 480 mg.

Klinička efikasnost i bezbednost

Odrasli CMV-seropozitivni primaoci [R+] alogenih transplantata hematopoetskih matičnih ćelija Radi ocene profilakse letermovirom kao strategije za sprečavanje CMV infekcije ili bolesti, efikasnost letermovira procenjivala se u multicentričnom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju Faze 3 (P001) kod odraslih CMV-seropozitivnih ispitanika [R+] alogenog HSCT-a. Ispitanici su bili randomizovani (2:1) za primanje letermovira u dozi od 480 mg jedanput na dan, koja je smanjena na 240 mg pri istovremenoj primeni sa ciklosporinom, ili za primanje placeba.

Randomizovanje je bilo stratifikovano prema mestu ispitivanja i riziku od reaktivacije CMV-a (visok ili nizak) u trenutku uključivanja u ispitivanje. Lečenje letermovirom započelo je nakon HSCT-a (između 0. i 28. dana nakon transplantacije) i trajalo je do 14. nedelje nakon transplantacije. Letermovir se primenjivao ili peroralno ili intravenski; doza letermovira bila je ista nezavisno od puta primene.

Ispitanici su se pratili 24 nedelje nakon transplantacije kako bi se utvrdila primarna mera ishoda za efikasnost, pa nastavilo sa praćenjem do 48. nedelje nakon transplantacije.

Ispitanicima se kontrolisala koncentracija CMV DNK svake nedelje do 14. nedelje nakon transplantacije, a zatim svake dve nedelje do 24. nedelje nakon transplantacije, uz uvođenje standardne preemptivne terapije protiv CMV-a, ako se koncentracija CMV DNK u krvi smatrala klinički značajnom. Nastavilo se sa praćenjem ispitanika do 48. nedelje nakon transplantacije.

Od 565 ispitanika na lečenju, njih 373 primala su letermovir (uključujući 99 ispitanika koji su primili najmanje jednu i.v. dozu), dok je njih 192 primalo placebo (uključujući 48 ispitanika koji su primili najmanje jednu i.v. dozu). Medijana vremena do početka lečenja letermovirom bila je 9 dana nakon transplantacije. Kod trideset sedam posto (37%) ispitanika je na početku ispitivanja transplantat bio

prihvaćen. Medijana uzrasta iznosila je 54 godine (raspon: 18 - 78 godina), a 56 (15,0%) ispitanika bilo je uzrasta od 65 ili više godina; 58% ispitanika bili su muškarci: 82% ispitanika bili su Belci, 10% Azijati, 2% Crnci afričkog porekla, dok je njih 7% bilo hispanskog ili latinoameričkog porekla. Na početku ispitivanja 50% ispitanika primalo je mijeloablativnu terapiju, 52% primalo je ciklosporin, a njih 42% primalo je takrolimus. Najčešći primarni razlozi za transplantaciju bili su akutna mijeloidna leukemija (38%), mijeloblastični sindrom (15%) i limfom (13%). Dvanaest posto (12%) ispitanika bilo je pozitivno na CMV DNK na početku ispitivanja.

Na početku ispitivanja 31% ispitanika imalo je veliki rizik od reaktivacije, koji definiše jedan ili više od sledećih kriterijuma: davalac je krvni srodnik (brat ili sestra) sa podudarnim humanim leukocitnim antigenima (HLA) koji ima najmanje jednu nepodudarnost (engl. mismatch) na jednom od sledeća tri lokusa gena HLA: HLA-A, -B ili -DR, haploidentičan davalac; davalac nije krvni srodnik i ima najmanje jednu nepodudarnost na jednom od sledeća četiri lokusa gena HLA: HLA-A, -B, -C

i -DRB1; kao izvor matičnih ćelija korišćena je krv iz pupčanika; korišćen je transplantat podvrgnut depleciji T-ćelija ex vivo; reakcija transplantata protiv primaoca (graft-versus-host disease, GVHD) 2. ili većeg stepena, koja zahteva primenu sistemskih kortikosteroida.

Primarna mera ishoda za efikasnost

Primarna mera ishoda za efikasnost u ispitivanju P001 – klinički značajna CMV infekcija – definisana je kao koncentracija CMV DNK u krvi koji je zahtevala primenu preemptivne terapije (PET) protiv CMV- a ili razvoj bolesti ciljnog organa uzrokovane CMV-om. Koristio se pristup "prerani prekid = neuspešno lečenje" (engl. Non-Completer=Failure, NC=F), prema kojem su se ispitanici koji su se povukli iz ispitivanja pre 24. nedelje nakon transplantacije, ili za koje su nedostajali podaci o ishodu u 24. nedelji nakon transplantacije smatrali neuspešno lečenim.

U analizi podataka o primarnoj meri ishoda letermovir je pokazao superiornu efikasnost u odnosu na placebo, kako je prikazano u Tabeli 3. Procenjena razlika između lečenja od -23,5% bila je statistički značajna (jednostrana p-vrednost < 0,0001).

Tabela 3: P001: Rezultati za efikasnost kod primalaca HSCT-a (NC=F pristup, FAS populacija)

Faktori povezani sa prisutnošću CMV DNK u krvi nakon 14. nedelje od transplantacije među ispitanicima lečenim letermovirom uključivali su veliki rizik od reaktivacije CMV-a na početku ispitivanja, GVHD, primenu kortikosteroida i seronegativnost davalaca na CMV.

Slika 1: P001: Kaplan-Meierova kriva vremena do uvođenja PET-a protiv CMV-a ili razvoja bolesti ciljnog organa uzrokovane CMV-om do 24. nedelje nakon transplantacije kod primalaca HSCT-a (FAS populacija)

60

50

40

30

20

10

0

0. nedelja 14. nedelja 24. nedelj a

Nije bilo razlika u incidenciji ili vremenu do prihvatanja transplantata između grupe lečene lekom PREVYMIS i one koja je primala placebo.

Podaci o efikasnosti dosledno su išli u prilog letermoviru u svim podgrupama, uključujući one prema visokom ili niskom riziku od reaktivacije CMV-a, režimima kondicioniranja i istovremenim imunosupresivnim režimima (videti Sliku 2).

Slika 2: P001: Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot) za udeo ispitanika kojima je uveden PET protiv CMV-a ili kod kojih se razvila bolest ciljnog organa uzrokovana CMV-om do 24. nedelje nakon transplantacije prema odabranim podgrupama (NC=F pristup, FAS populacija)

Ukupno (N=325, 170)

Stratum rizika

Visok rizik (n=102, 45) Nizak rizik (n=223, 125)

Izvor matičnih ćelija

Periferna krv (n=241, 117) Koštana srž (n=72, 43)

Podudarnost sa donorom

Podudaran krvni srodnik (n=108, 58)

Krvni srodnik sa nepodudarnošću (n=52, 18) Podudaran davalac koji nije krvni srodnik (n=122, 70)

Davalac sa nepodudarnošću koji nije krvni srodnik (n=43, 24)

Haploidentičan donor Da (n=49, 17)

Ne (n=276, 153)

Režim kondicioniranja Mijeloablativni (n=154, 85)

Kondicioniranje smanjenog intenziteta (n=86, 48) Nemijeloablativni (n=85, 37)

Imunosupresivni režim Ciklosporin A (n=162, 90) Takrolimus (n=145, 69)

U korist placeba

-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

U korist letermovira

Razlika letermovir – placebo (%) i 95% CI

Razlika letermovir – placebo (%) i 95% CI

NC=F, prerani prekid=neuspešno lečenje. Prema NC=F pristupu, ispitanici koji su prekinuli ispitivanje pre 24. nedelje nakon transplantacije ili za koje su nedostajali podaci o ishodu u 24. nedelji nakon transplantacije smatraju se neuspešno lečenim.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka PREVYMIS u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za profilaksu citomegalovirusne infekcije (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Farmakokinetika letermovira okarakterisana je nakon oralne i i.v. primene na zdravim ispitanicima i primaocima HSCT-a. Izloženost letermoviru povećala se više nego proporcionalno dozi i kod oralne i kod

i.v. primene. Mehanizam je verovatno zasićenje/autoinhibicija OATP1B1/3.

Kod zdravih ispitanika geometrijska srednja vrednost PIK-a i Cmax u stanju dinamičke ravnoteže nakon oralne primene letermovira u dozi od 480 mg jedanput na dan iznosila je 71500 nanograma•h/mL odnosno 13 000 nanograma/mL.

Letermovir je dostigao stanje dinamičke ravnoteže nakon 9 do 10 dana, uz odnos akumulacije od 1,2 za PIK i 1,0 za Cmax.

PIK letermovira kod primalaca HSCT-a procenjen je u populacionim farmakokinetičkim analizama na osnovu podataka iz ispitivanja Faze 3 (videti Tabelu 4). Razlike u izloženosti kod različitih režima lečenja nisu klinički značajne; efikasnost je bila postojana kroz celi raspon nivoa izloženosti uočen u ispitivanju P001.

Tabela 4: Vrednosti PIK-a (nanogram•h/mL) letermovira kod primalaca HSCT-a

Resorpcija

Letermovir se brzo resorbovao, uz medijanu vremena do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax) od 1,5 do 3,0 sata, nakon čega su koncentracije padale u dve faze. Procenjena bioraspoloživost letermovira kod primalaca HSCT-a iznosila je približno 35% kada se letermovir primenjivao oralno u dozi od 480 mg jedanput na dan bez ciklosporina. Procenjena interindividualna varijabilnost bioraspoloživosti iznosila je približno 37%.

Efekat ciklosporina

Kod primalaca HSCT-a istovremena primena ciklosporina povećala je koncentracije letermovira u plazmi zbog inhibicije OATP1B. Kada se letermovir pacijentima primenjivao oralno u dozi od 240 mg jedanput na dan zajedno sa ciklosporinom, procenjena bioraspoloživost letermovira iznosila je približno 85%.

Ako se letermovir primenjuje istovremeno sa ciklosporinom, preporučena doza letermovira je 240 mg jedanput na dan (videti odeljak 4.2).

Uticaj hrane

Oralna primena jedne doze letermovira od 480 mg zajedno sa standardnim visokokaloričnim obrokom sa velikim udelom masnoća kod zdravih ispitanika nije uticala na sveukupnu izloženost (PIK), dok je povećala maksimalne vrednosti (Cmax) letermovira za približno 30%. Letermovir se može uzimati oralno sa hranom ili bez nje, u zavisnosti od toga kako se uzimao u kliničkim studijama (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Prema populacionim farmakokinetičkim analizama, procenjena srednja vrednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primene kod primalaca HSCT-a iznosi 45,5 L.

Letermovir se u velikoj meri (98,2%) vezuje za proteine u humanoj plazmi in vitro, nezavisno od raspona koncentracije koji se ocenjivao (3 - 100 mg/L). Pri manjim koncentracijama zapažen je određeni stepen zasićenja. Odnos letermovira u krvi i plazmi ocenjen in vitro iznosi 0,56 i nezavisan je od raspona koncentracija (0,1 - 10 mg/L).

U pretkliničkim ispitivanjima distribucije letermovir se raspoređuje u organe i tkiva, pri čemu su najveće koncentracije zabeležene u digestivnom sistemu, žučnim putevima i jetri, dok su koncentracije u mozgu bile male.

Biotransformacija

Letermovir se u plazmi u najvećoj meri javlja u obliku nepromenjenog jedinjenja (96,6%). U plazmi nisu pronađeni značajniji metaboliti. Letermovir se delimično eliminiše glukuronidacijom u kojoj posreduje UGT1A1/1A3.

Eliminacija

Pri primeni letermovira intravenskim putem kod zdravih ispitanika u dozi od 480 mg, srednja vrednost prividnog terminalnog poluvremena eliminacije letermovira iznosi približno 12 sati. Glavni putevi eliminacije letermovira su izlučivanje putem žuči i direktna glukuronidacija. U tom procesu učestvuju transporteri za prenos materija u jetru OATP1B1 i OATP1B3, nakon čega sledi glukuronidacija katalizovana putem UGT1A1/3.

Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, procenjen prividni klirens letermovira u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primene doze od 480 mg primaocima HSCT-a iznosi 4,84 L/sat. Procenjena interindividualna varijabilnost klirensa iznosi 24,6%.

Izlučivanje

Nakon oralne primene radioaktivno označenog letermovira, 93,3% radioaktivnosti pronađeno je u fecesu. Najveći deo letermovira izlučio se putem žuči u obliku nepromenjenog krajnjeg jedinjenja, a manji deo (6% doze) kao acil-glukuronidni metabolit u fecesu. Acil-glukuronid je nestabilan u fecesu. Izlučivanje letermovira urinom bilo je zanemarljivo (< 2% doze).

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Oštećenje funkcije jetre

PIK nevezanog letermovira bio je približno 81% veći kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B [CP-B], rezultat: 7 - 9) i 4 puta veći kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C [CP-C], rezultat: 10 - 15) nego kod zdravih ispitanika. Promene u izloženosti letermoviru kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre nisu klinički značajne.

Izraženo povećanje izloženosti nevezanom letermoviru očekuje se kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre koji uz to imaju i umereno ili teško oštećenje funkcije bubrega (videti

odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

PIK nevezanog letermovira bio je približno 115% veći kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR od 31,0 do 56,8 mL/min/1,73 m2) i 81% veći kod pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR od 11,9 do 28,1 mL/min/1,73 m2) nego kod zdravih ispitanika. Promene u izloženosti letermoviru zbog umerenog ili teškog oštećenja funkcije bubrega ne smatraju se klinički značajnima. Nije se ispitivala primena kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti.

Telesna masa

Prema populacionim farmakokinetičkim analizama, procenjuje se da je PIK letermovira 18,7% manji kod ispitanika telesne mase od 80 do 100 kg nego kod onih koji su imali telesnu masu veću od 67 kg. Ta razlika nije klinički značajna.

Rasa

Prema populacionim farmakokinetičkim analizama, procenjuje se da je PIK letermovira 33,2% veći kod Azijata nego kod Belaca. Ova razlika nije klinički značajna.

Pol

Prema populacionim farmakokinetičkim analizama, nema razlike u farmakokinetici letermovira između žena i muškaraca.

Starije osobe

Prema populacionim farmakokinetičkim analizama, starosna dob ne utiče na farmakokinetiku letermovira. Nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na starosnu dob.

Opšta toksičnost

Ireverzibilna testikularna toksičnost uočena je samo kod pacova pri sistemskoj izloženosti (PIK) koja je bila ≥ 3 puta veća od izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi. Tu toksičnost karakterisali su degeneracija seminifernih tubula i oligospermija kao i ćelijski otpad u epididimisima, uz smanjenu težinu testisa i epididimisa. Nije bilo toksičnih efekta na testise pacova pri nivoima izloženosti (PIK) sličnim onima koji se postižu kod ljudi nakon primene preporučene doze za ljude. Toksičnost za testise nije uočena ni kod miševa ni kod majmuna pri najvećim ispitivanim dozama, kojima su postignuti nivoi izloženosti do 4 odnosno 2 puta većim od onih koji se postižu kod ljudi nakon primene preporučene doze za ljude. Rezultati ovih podataka nisu od značaja u humanoj populaciji.

Kancerogenost

Nisu sprovedena ispitivanja kancerogenosti letermovira.

Mutageneza

Letermovir nije bio genotoksičan u nizu testova in vitro ili in vivo, uključujući test mutagenosti na bakterijama, test hromozomskih aberacija na ćelijama jajnika kineskog hrčka i mikronukleusni test na pacovima in vivo.

Reprodukcija

Plodnost

U ispitivanjima plodnosti i ranog embrionalnog razvoja na pacovima nije primećeno dejstvo letermovira na plodnost ženki. Kod mužjaka pacova opažena je smanjena koncentracija sperme, smanjen motilitet sperme i smanjena plodnost pri sistemskoj izloženosti približno ≥ 3 puta većoj od PIK-a koji se postiže kod ljudi nakon primene preporučene doze za ljude (videti odeljak 'Opšta toksičnost').

Kod majmuna koji su primali letermovir, histopatološka ocena, merenje veličine testisa, analiza hormona u krvi (folikulostimulirajući hormon, inhibin B i testosteron) i ocena sperme (broj, motilitet i morfologija sperme) nisu pokazali dokaze toksičnosti za testise pri sistemskoj izloženosti približno 2 puta većoj od PIK-a koji se postiže kod ljudi nakon primene preporučene doze za ljude.

Razvoj

Kod pacova je toksičnost za majku (uključujući smanjenje prirasta telesne mase) primećena pri dozi od

250 mg/kg na dan (kojom se postiže izloženost približno 11 puta veća od PIK-a nakon primene preporučene doze za ljude); kod mladunaca je uočena smanjena telesna masa ploda uz usporeno okoštavanje, blago edematozni plodovi i povećana incidenca skraćenih pupčanih vrpci, varijacija i malformacija pršljenova, rebara i karlice. Pri dozi od 50 mg/kg na dan nisu zapaženi nikakvi efekti na majku ni razvoj ploda (izloženost približno 2,5 puta veća od PIK-a nakon primene preporučene doze za ljude).

Kod kunića je toksičnost za majku (uključujući smrt i pobačaje) primećena pri dozi od 225 mg/kg na dan (izloženost približno 2 puta veća od PIK-a nakon primene preporučene doze za ljude); kod mladunaca je zapažena povećana incidenca malformacija i varijacija pršljenova i rebara.

U ispitivanju razvoja pre i nakon okota letermovir se primenjivao peroralno skotnim ženkama pacova. Nisu zapaženi toksični efekti na razvoj pri najvećim ispitivanim nivoima izloženosti (2 puta veći od PIK- a nakon primene preporučene doze za ljude).

Jezgro tablete:

celuloza, mikrokristalna (E460) kroskarmeloza-natrijum (E468) povidon 25 (E1201)

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551) magnezijum-stearat (E470b)

Film (obloga) tablete:

Opadry® II Yellow 39K120004:

laktoza, monohidrat hipromeloza (E464) titan-dioksid (E171) triacetin (E1518)

gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

karnauba vosak (E903)

Nije primenljivo.

30 meseci

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje leka je poliamidni/aluminijumski/PVC – aluminijum blister deljiv na pojedinačne doze u kome se nalazi 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera deljiva na pojedinačne doze sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek PREVYMIS je antivirusni lek koji se izdaje na lekarski recept i sadrži aktivnu supstancu letermovir.

Lek PREVYMIS je namenjen za primenu kod odraslih osoba kojima je nedavno presađena koštana srž. On pomaže u sprečavanju razvoja bolesti koju uzrokuje prisustvo citomegalovirusa (CMV).

CMV je virus koji je prisutan kod mnogih ljudi, a da oni to i ne znaju. CMV je obično samo prisutan u telu a da pri tome ne ispoljava štetna dejstva. Međutim, ako Vam je imunski sistem oslabljen nakon presađivanja koštane srži, postoji veliki rizik da će CMV uzrokovati bolest.

• ste alergični (preosetljivi) na letermovir ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• uzimate bilo koji od ovih lekova:

o pimozid – koristi se za lečenje Tourettov-og sindroma

o ergot alkaloide (kao što su ergotamin i dihidroergotamin) – lekovi koji se koriste za lečenje migrenoznih glavobolja.

• uzimate sledeći biljni lek:

o kantarion (Hypericum perforatum).

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, nemojte da uzimate ovaj lek. Ukoliko niste sigurni, razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek PREVYMIS.

Ukoliko uzimate lek PREVYMIS u kombinaciji s ciklosporinom, nemojte uzimati sledeće lekove:

o dabigatran – koristi se za lečenje krvnih ugrušaka

o atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin, pitavastatin – koriste se za lečenje visokih vrednosti holesterola.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek PREVYMIS.

Ukoliko uzimate i lek za povećane vrednosti holesterola (pogledajte spisak lekova u odeljku 'Drugi lekovi i lek PREVYMIS' u nastavku), morate odmah da obavestite Vašeg lekara ako osetite bol u mišićima nepoznatog uzroka, a posebno ako se ne osećate dobro ili imate povišenu telesnu temperaturu. Možda će tada biti potrebno da promeniti lek ili dozu leka. Za dodatne informacije pogledajte i Uputstva za te druge lekove koje uzimate.

Možda će biti potrebne dodatne laboratorijske analize krvi kako bi se pratila koncentracija sledećih lekova:

• ciklosporina, takrolimusa, sirolimusa
• vorikonazola

Deca i adolescenti

Lek PREVYMIS nije namenjen deci i adolescentima mlađim od 18 godina. To je zato što lek PREVYMIS nije ispitan u ovoj uzrasnoj grupi.

Drugi lekovi i lek PREVYMIS

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To je zato što lek PREVYMIS može uticati na način na koji drugi lekovi deluju, a i drugi lekovi mogu uticati na način na koji lek PREVYMIS deluje. Vaš lekar ili farmaceut će Vam reći da li

je bezbedno uzimati lek PREVYMIS sa drugim lekovima.

Postoje određeni lekovi koje ne smete uzimati u kombinaciji sa lekom PREVYMIS. Spisak tih lekova možete pronaći u odeljku “Lek PREVYMIS ne smete uzimati“.

Takođe, obavestite svog lekara ukoliko uzimate bilo koji od sledećih lekova. To je zato što će lekar možda morati da promeni te lekove ili prilagodi njihovu dozu:

• alfentanil – koristi se za lečenje jakog bola
• fentanil – koristi se za lečenje jakog bola
• hinidin – koristi se za lečenje poremećaja srčanog ritma
• ciklosporin, takrolimus, sirolimus – lekovi za sprečavanje odbacivanja transplantata
• vorikonazol – lekovi za lečenje gljivičnih infekcija
• statine, kao što su atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, simvastatin, pravastatin, pitavastatin – koristi se za lečenje velikih vrednosti holesterola
• gliburid, repaglinid – koristi se za lečenje velikih vrednosti šećera u krvi
• karbamazepin, fenobarbital, fenitoin – koriste se za lečenje napada (konvulzija)
• dabigatran, varfarin – koriste se za razređivanje krvi ili krvnih ugrušaka
• midazolam – koristi se kao sredstvo za smirenje (sedativ)
• amjodaron – koristi se za lečenje nepravilnih otkucaja srca
• oralni steroidni kontraceptivi – lekovi za kontrolu začeća
• omeprazol, pantoprazol – lekovi za lečenje čira na želucu i drugih želudačnih tegoba
• nafcilin – lekovi za lečenje bakterijskih infekcija
• rifabutin, rifampicin – lekovi za lečenje infekcija uzrokovanih mikobakterijama
• tioridazin – lekovi za lečenje psihijatrijskih poremećaja
• bosentan – lekovi za lečenje povišenog krvnog pritiska u krvnim sudovima pluća
• efavirenz, etravirin, nevirapin, lopinavir, ritonavir – lekovi za lečenje HIV-a
• modafinil – lek kojim se održava budnost.

Možete zamoliti Vašeg lekara ili farmaceuta da Vam daju spisak lekova koji bi mogli imati interakciju sa lekom PREVYMIS.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Ne preporučuje se primena leka PREVYMIS tokom trudnoće. To je zato što lek PREVYMIS nije ispitivan u toku trudnoće, pa nije poznato hoće li naškoditi Vašem detetu dok ste trudni.

Dojenje

Ako dojite ili planirate da dojite, obratite se svom lekaru pre nego što uzmete ovaj lek. Ne preporučuje se primena leka PREVYMIS u toku dojenja. To je zato što nije poznato da li se lek PREVYMIS izlučuje u majčino mleko i hoće li se preneti na dete.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek PREVYMIS može imati mali uticaj na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (videti odeljak 4 Moguća neželjena dejstva u nastavku). U toku lečenja lekom PREVYMIS neki pacijenti su prijavili vrlo jak umor ili vrtoglavicu. Ako se pojavi bilo koje od tih neželjenih dejstava, nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama dok se ta neželjena dejstva ne povuku.

Lek PREVYMIS sadrži laktozu, monohidrat

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek PREVYMIS sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti tj. „suštinski je bez natrijuma”.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka uzeti

Preporučena doza leka PREVYMIS je dve film tablete od 240 mg jednom dnevno. Ako uz to uzimate i ciklosporin, lekar će Vam smanjiti dozu leka PREVYMIS na jednu tabletu od 240 mg jednom dnevno.

• Uzmite lek PREVYMIS svakoga dana u isto vreme.
• Lek možete uzeti sa hranom ili bez nje.

Način primene

• Tabletu progutajte celu, sa malo vode. Nemojte lomiti, drobiti niti žvakati tabletu.

Ako ste uzeli više leka PREVYMIS nego što treba

Ukoliko uzmete previše leka PREVYMIS odmah potražite lekarsku pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lek PREVYMIS

Vrlo je važno da ne propustite ili preskočite dozu leka PREVYMIS.

• Ako ste zaboravili da uzmete dozu leka, uzmite je čim se setite. Međutim, ako je uskoro vreme za sledeću dozu, preskočite propuštenu dozu. Uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.
• Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.
• Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Nemojte prestati sa uzimanjem terapije lekom PREVYMIS

Nemojte prestati da uzimate lek PREVYMIS bez prethodne konsultacije sa Vašim lekarom. Nemojte dopustiti da ostanete bez leka PREVYMIS. Ovo će omogućiti da lek na najbolji način spreči razvoj bolesti koju bi CMV mogao uzrokovati nakon presađivanja koštane srži.

Ako imate dodatnih pitanja u vezi sa primenom leka PREVYMIS, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• proliv,
• mučnina,
• povraćanje.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• alergijska reakcija (preosetljivost) – znakovi mogu uključivati šištanje pri disanju, otežano disanje, osip ili koprivnjaču, svrab, oticanje
• gubitak apetita
• promene čula ukusa
• glavobolja
• vertigo
• bol u stomaku
• odstupanja u nalazima laboratorijskih analiza krvi kojima se procenjuje funkcija jetre
• grčevi u mišićima
• velike vrednosti kreatinina u krvi (u laboratorijskim analizama krvi)
• izražen umor
• oticanje šaka i stopala.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek PREVYMIS posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je letermovir.

Jedna film tableta sadrži 240 mg letermovira.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna (E460), kroskarmeloza-natrijum (E468), povidon 25 (E1201), silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551), magnezijum-stearat (E470b).

Film (obloga) tablete: Opadry® II Yellow 39K120004: laktoza, monohidrat, hipromeloza (E464), titan- dioksid (E171), triacetin (E1518), gvožđe (III)-oksid, žuti (E172), karnauba vosak (E903).

Kako izgleda lek PREVYMIS i sadržaj pakovanja

Lek PREVYMIS 240 mg film tableta je ovalna tableta, žute boje, sa utisnutom oznakom „591“ na jednoj strani i logotipom MSD na drugoj strani. Tableta je duga 16,5 mm i široka 8,5 mm.

Unutrašnje pakovanje leka je poliamidni/aluminijumski/PVC – aluminijum blister deljiv na pojedinačne doze u kome se nalazi 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera deljiva na pojedinačne doze sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

MERCK SHARP & DOHME D.O.O.

Omladinskih brigada 90a/1400, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač

SCHERING-PLOUGH LABO NV

Industriepark 30, Heist-op-den-Berg Belgija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz Rp, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini Rp.

Broj i datum dozvole:

515-01-03831-20-001 od 16.09.2021.