Prilinda® Duo 5mg+10mg kapsula, tvrda

Lečenje hipertenzije kod odraslih osoba.

Lek Prilinda Duo je indikovan kao supstituciona terapija kod pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola krvnog pritiska istovremenom primenom amlodipina i ramiprila, u istim dozama kao u kombinaciji ali u posebnim tabletama.

Doziranje

Lek Prilinda Duo nije pogodan kao početna terapija hipertenzije. Doze svake komponente ponaosob moraju se individualizovati u skladu sa profilom pacijenta i kontrolom krvnog pritiska.

Ako je neophodna promena doze, režim doziranja treba pojedinačno određivati koristeći prvo pojedinačne komponente ramiprila i amlodipina, pa kada se one utvrde može se preći na primenu leka Prilinda Duo.

Preporučena doza je jedna kapsula dnevno. Maksimalna dnevna doza je 1 kapsula 10 mg/10 mg.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata se preporučuje niža početna doza, a povećanje doze treba sprovoditi sa oprezom.

Oštećenje funkcije bubrega

Da bi se utvrdila optimalna početna doza i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, doze kod pacijenata treba individualno titrirati koristeći pojedinačne komponente amlodipina i ramiprila.

Maksimalna dnevna doza ramiprila kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega treba da se određuje prema vrednostima klirensa kreatinina:

• Ukoliko je vrednost klirensa kreatinina ≥ 60 mL/min, maksimalna dnevna doza je 10 mg
• Ukoliko su vrednosti klirensa kreatinina 10 – 60 mL/min, maksimalna dnevna doza je 5 mg
• Kod pacijenata sa hipertenzijom na dijalizi: ramipril se slabo dijalizira; maksimalna dnevna doza je 5 mg; lek treba primeniti nekoliko sati posle hemodijalize.

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega nije potrebno prilagođavanje doze amlodipina. Amlodipin ne podleže procesu dijalize. Amlodipin treba sa posebnim oprezom primenjivati kod pacijenata na dijalizi.

Tokom terapije lekom Prilinda Duo potrebno je pratiti funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu. U slučaju pogoršanja funkcije bubrega, primenu leka Prilinda Duo treba prekinuti i zameniti sa odgovarajuće prilagođenim dozama pojedinačnih komponenti leka.

Oštećenje funkcije jetre

Maksimalna dnevna doza ramiprila je 2,5 mg. Ova doza se ne može postići lekom Prilinda Duo.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost kombinacije ramipril/amlodipin još uvek nije utvrđena kod dece. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8, 5.1, 5.2, i 5.3, ali se ne mogu dati preporuke o doziranju.

Način primene

S obzirom na to da hrana ne utiče na resorpciju ramiprila i amlodipina, lek Prilinda Duo se može uzimati nezavisno od obroka. Preporučuje se da se lek Prilinda Duo uzima svakoga dana u isto vreme.

U vezi sa ramipril/amlodipin kombinacijom

-preosetljivost na ramipril, amlodipin, ostale ACE inhibitore (inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima), dihidropiridinske derivate ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1.

U vezi sa ramiprilom:

• lek se ne sme primenjivati istovremeno sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije GFR < 60mL/min/1,73m²) (videti odeljke 4.5 i 5.1);
• istovremena primena sa kombinacijom sakubitril/valsartan. Terapija ramiprilom ne sme da se započne pre nego što istekne 36 sati od primene poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.4 i 4.5);
• anamnestički podaci o angioedemu (nasledni, idiopatski ili usled prethodnog angioedema usled primene ACE inhibitora ili antagonista receptora angiotenzina II);
• ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5);
• značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije jedinog funkcionalnog bubrega;
• drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6);
• pacijenti sa hipotenzijom ili hemodinamski nestabilni.

U vezi sa amlodipinom:

• teška hipotenzija;
• šok (uključujući kardiogeni šok);
• opstrukcija izlaznog trakta leve komore (npr. visok stepen aortne stenoze);
• hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta miokarda.

Sva upozorenja vezana za svaku od komponenti leka, navedenih u nastavku teksta, treba takođe primeniti na fiksnu kombinaciju ramipril/amlodipin.

Neophodan je oprez pri započinjanju terapije ovim lekom kod pacijenata koji istovremeno primenjuju diuretike, s obzirom na to da kod njih može postojati smanjen volumen tečnosti i/ili soli. Potrebno je pratiti funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu.

U vezi sa ramiprilom

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena upotreba ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Zbog toga se ne preporučuje dvostruka blokada RAAS putem kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba je sprovoditi samo pod nadzorom lekara specijaliste i uz pažljivo praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska. ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Posebne populacije

Trudnoća

Primenu ACE inhibitora ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da je primena ACE inhibitora neophodna, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na drugu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđeni bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se ustanovi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je potrebno započeti alternativnu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Pacijenti sa posebnim rizikom od hipotenzije

• Pacijenti sa snažnom aktivnošću RAAS

Pacijenti sa snažnom aktivnošću RAAS-a su izloženi riziku od akutnog, izraženog pada krvnog pritiska i pogoršanja funkcije bubrega usled inhibicije ACE, posebno ako se neki ACE inhibitor ili istovremeno primenjeni diuretik primenjuju po prvi put ili kada se doza prvi put povećava.

Treba uzeti u obzir mogućnost značajne aktivacije sistema renin-angiotenzin-aldosteron. Neophodan je medicinski nadzor, uključujući praćenje krvnog pritiska, na primer kod:

• pacijenata sa teškom hipertenzijom,
• pacijenata sa dekompenzovanom kongestivnom srčanom insuficijencijom,
• pacijenata sa hemodinamski značajnom opstrukcijom ulaznog ili izlaznog dela leve komore (npr. stenoza aortne ili mitralne valvule),
• pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije sa drugim funkcionalnim bubregom,
• pacijenata kod kojih postoji gubitak tečnosti ili soli ili koji mogu razviti ovo stanje (uključujući pacijente koji uzimaju diuretike),
• pacijenata sa cirozom jetre i/ili ascitesom,
• pacijenata koji treba da se podvrgnu većem hirurškom zahvatu ili tokom anestezije lekovima koji dovode do hipotenzije.

Generalno, preporučuje se da se koriguje dehidratacija, hipovolemija ili smanjena količina soli pre započinjanja terapije (međutim, kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom mora pažljivo da se proceni odnos koristi ovih korektivnih mera u odnosu na rizik od preopterećenja volumenom).

• Prolazna ili perzistentna srčana insuficijencija nakon infarkta miokarda
• Pacijenti izloženi riziku od srčane ili cerebralne ishemije u slučaju akutne hipotenzije Inicijalna faza terapije zahteva poseban medicinski nadzor.

Stariji pacijenti

Videti odeljak 4.2.

Hirurške intervencije

Preporučuje se da se terapija ACE inhibitorima kao što je ramipril prekine kad god je to moguće jedan dan pre hirurške intervencije.

Praćenje funkcije bubrega

Funkciju bubrega treba proceniti pre i tokom terapije, a dozu treba prilagoditi posebno tokom prvih nedelja terapije. Posebno pažljivo praćenje je neophodno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2). Postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega, posebno kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili nakon transplantacije bubrega.

Angioedem

Angioedem je prijavljen kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima uključujući ramipril (videti odeljak 4.8).

Kontraindikovana je istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan zbog povećanog rizika od nastanka angioedema. Lečenje kombinacijom sakubitril/valsartan ne sme biti započeto ukoliko nije prošlo najmanje 36 sati od poslednje primenjene doze leka ramipril. Takođe, ramipril se ne sme primeniti ukoliko je prošlo manje 36 sati od poslednje primenjene doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratorne insuficijencije) (videti odeljak 4.5). Povećan oprez je neophodan ukoliko se započinje terapija sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus,) i vildagliptinom kod pacijenata koji već uzimaju neki od ACE inhibitora.

U slučaju angioedema, ramipril treba obustaviti.

Hitnu terapiju treba odmah započeti. Pacijenta treba pratiti tokom najmanje 12 do 24 sata i otpustiti tek posle potpunog povlačenja simptoma.

Intestinalni angioedem je prijavljen kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima uključujući ramipril (videti odeljak 4.8). Kod ovih pacijenata se javlja bol u abdomenu (sa ili bez mučnine ili povraćanja).

Anafilaktičke reakcije tokom desenzitizacije

Verovatnoća i težina anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija na otrov insekata i drugih alergena je povećana zbog ACE inhibicije. Pre desenzitizacije treba razmotriti privremeni prekid primene ramiprila.

Praćenje elektrolita: hiperkalemija

ACE inhibitori, uključujući ramipril, mogu izazvati hiperkalemiju usled toga što inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat obično nije značajan kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Međutim, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, onih starije životne dobi (> 70 godina), sa nekontrolisanim dijabetes melitusom i/ili kod pacijenata koji uzimaju suplemente kalijuma (uključujući zamene za so), diuretike koji štede kalijum i druge lekove koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u plazmi (npr. heparin, trimetoprim ili ko-trimoksazol odnosno trimetoprim/sulfametoksazol) i posebno antagoniste aldosterona ili blokatore receptora angiotenzina ili kod pacijenata sa stanjima kao što su dehidratacija, akutna dekompenzacija srca i metabolička acidoza, može doći do pojave hiperkalemije. Diuretike koji štede kalijum i blokatore receptora angiotenzina treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore, dok kalijum u serumu i bubrežnu funkciju treba pratiti (videti odeljak 4.5).

Praćenje elektrolita: hiponatremija

Sindrom neodgovarajućeg lučenja anti-diuretskog hormona (SIADH) i hiponatremija kao posledica su registrovani kod nekih pacijenata na terapiji ramiprilom. Preporučuje se redovno praćenje koncentracije natrijuma u serumu kod starijih osoba i drugih pacijenata koji su u riziku od nastanka hiponatremije.

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza, kao i trombocitopenija i anemija retko su zabeležene, a takođe je prijavljena i depresija koštane srži. Preporučuje se praćenje broja leukocita kako bi se omogućilo otkrivanje moguće leukopenije. Češće praćenje savetuje se u početnoj fazi lečenja i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, sa istovremeno prisutnom kolagenom bolešću (npr. eritemski lupus ili skleroderma) i svih pacijenata lečenih drugim lekovima koji mogu prouzrokovati promene krvne slike (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Etničke razlike

ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, ramipril može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase, nego kod pacijenata drugih rasa, verovatno zbog veće prevalence hipertenzije sa niskim nivoom renina kod hipertenzivnih pacijenata crne rase.

Kašalj

Prilikom primene ACE inhibitora javlja se kašalj. Karakterističan je suvi, neproduktivni, uporan kašalj koji nestaje tek sa prekidom terapije. Kašalj uzrokovan ACE inhibitorima treba razmotriti kao deo diferencijalne dijagnoze kašlja.

U vezi sa amlodipinom

Bezbednost i efikasnost primene amlodipina kod hipertenzivnih kriza nisu ustanovljene.

Posebne populacije

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba lečiti sa oprezom. U jednoj dugoročnoj, placebom kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III i IV) prijavljena učestalost plućnih edema je bila viša u grupi koja je dobijala amlodipin u odnosu na grupu koja je dobijala placebo (videti odeljak 5.1). Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, s obzirom na to da oni mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo, a PIK vrednosti su više kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre; preporuke koje se odnose na doziranje nisu utvrđene. Potreban je oprez pri povećanju doze. Pažljivo praćenje može biti neophodno kod pacijenata sa teškim oštećenje funkcije jetre.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata dozu treba povećavati oprezno (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Kombinacije koje su kontraindikovane

Podaci iz kliničkih studija ukazuju da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS) kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena, povezana sa povećanom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u odnosu na primenu pojedinačnih lekova koji deluju na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji povećavaju rizik od nastanka angioedema

Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana jer ovo povećava rizik od nastanka angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Ekstrakorporalno lečenje koji dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama kao što su dijaliza ili hemofiltracija sa određenim visokopropusnim (,,high flux”) membranama (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine sa dekstran-sulfatom, zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ukoliko je ovakvo lečenje neophodno, potrebno je razmotriti primenu druge vrste dijalizne membrane ili primenu druge vrste antihipertenzivnog leka.

Mere opreza

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum

Iako koncentracija kalijuma obično ostaje u granicama normalnih vrednosti, hiperkalemija može nastati kod nekih pacijenata koji su na terapiji ramiprilom. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma, zamene za so koje sadrže kalijum, heparin, drugi lekovi koji povećavaju koncentraciju kalijuma u plazmi (uključujući antagoniste angiotenzina II, takrolimus) mogu dovesti do značajnog povećanja kalijuma u plazmi. Takođe je potreban oprez kada se ramipril primenjuje sa drugim lekovima koji povećavaju koncentraciju kalijuma u plazmi, kao što su trimetoprim i ko- trimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum poput amilorida. Prema tome, istovremena primena ramiprila sa pomenutim lekovima se ne preporučuje. Ukoliko je istovremena primena indikovana, treba je sprovesti sa oprezom i sa čestim praćenjem koncentracije kalijuma u serumu.

Ciklosporin

Hiperkalemija može nastati tokom istovremene primene ACE inhibitora sa ciklosporinom. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Heparin

Hiperkalemija može nastati tokom istovremene primene ACE inhibitora sa heparinom. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Antihipertenzivi (npr. diuretici) i druge supstance koje dovode do smanjenja krvnog pritiska (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): potenciranje rizika od hipotenzije treba predvideti (videti odeljak 4.2 za diuretike).

Vazopresorni simpatomimetici i druge supstance (npr. izoproterenol, dobutamin, dopamin, adrenalin) koji mogu da smanje antihipertenzivno dejstvo ramiprila: preporučuje se praćenje krvnog pritiska.

Alopurinol, imunosupresori, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i druge supstance koje mogu da dovedu do promene broja ćelija krvi: povećana mogućnost hematoloških reakcija (videti odeljak 4.4).

Soli litijuma: ACE inhibitori mogu da smanje izlučivanje litijuma, pa se zbog toga može povećati toksično dejstvo. Potrebno je praćenje nivoa litijuma.

Antidijabetici uključujući insulin: mogu se javiti hipoglikemijske reakcije. Preporučuje se praćenje koncentracije glukoze u krvi.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi i acetilsalicilna kiselina: treba očekivati smanjenje antihipertenzivnog dejstva ramiprila. Pored toga, istovremena primena ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije i povećanja kalemije.

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, inhibitorima mTOR (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljak 4.4).

U vezi sa amlodipinom

Uticaj drugih lekova na amlodipin

CYP3A4 inhibitori: Istovremena primena amlodipina sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaza, azolni antimikotici, makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može značajno povećati izloženost amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih razlika može biti izraženiji kod starijih pacijenata. Zbog toga je potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze.

CYP3A4 induktori: Po primeni poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može varirati. Prema tome, treba pratiti vrednosti krvnog pritiska i razmatrati promenu doze tokom i posle istovremene primene, posebno jakih CYP3A4 induktora (npr. rifampicin, hypericum perforatum)

Primena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne preporučuje s obzirom na to da kod nekih pacijenata može postojati povećana bioraspoloživost što pojačava efekat leka na snižavanje krvnog pritiska.

Dantrolen (infuzija): kod životinja je, nakon primene verapamila i intravenskog dantrolena, zabeležena fatalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps udruženi sa hiperkalemijom. Zbog rizika od hiperkalemije, preporučuje se da se istovremena primena sa blokatorima kalcijumskih kanala, kao što je amlodipin, izbegava kod pacijenata sa sumnjom na malignu hipertermiju, kao i u terapiji maligne hipertermije.

Uticaj amlodipina na druge lekove

Dejstvo amlodipina na snižavanje krvnog pritiska je aditivno ukoliko se primenjuje sa drugim antihipertenzivnim lekovima tj. ostalim lekovima koji snižavaju krvni pritisak.

U kliničkim ispitivanjima interakcije, amlodipin nije uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina, ili varfarina.

Simvastatin: istovremena primena višestrukih doza 10 mg amlodipina i 80 mg simvastatina dovela je do povećanja izloženosti simvastatinu za 77% u poređenju sa primenom monoterapije simvastatina. Treba ograničiti dozu simvastatina na 20 mg dnevno kod pacijenata koji uzimaju amlodipin.

Takrolimus: kada se takrolimus primenjuje istovremeno sa amlodipinom, postoji rizik od povećanja nivoa takrolimusa u krvi. Da bi se izbegla toksičnost takrolimusa, primena amlodipina kod pacijenata koji primenjuju takrolimus zahteva pažljivo praćenje nivoa takrolimusa u krvi i prilagođavanje doze takrolimusa po potrebi.

mTOR inhibitori: mTOR inhibitori kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus su CYP3A supstrati. Amlodipin je slab CYP3A inhibitor. Istovremenom primenom sa mTOR inhibitorima, amlodipin može povećati izloženost mTOR inhibitora.

Ciklosporin: Nisu sprovedene studije interakcija sa ciklosporinom i amlodipinom kod zdravih dobrovoljaca ili druge populacije sa izuzetkom pacijenata sa transplantacijom bubrega, gde su registrovana različita povećanja najnižih (eng. “trough”) koncentracija ciklosporina (prosek 0% - 40%). Kod pacijenata kod kojih je urađena transplantacija bubrega i koji su na terapiji ciklosporinom treba pratiti koncentraciju ciklosporina i shodno tome smanjivati dozu ciklosporina ukoliko je neophodno.

Imajući u vidu uticaj svake od komponenti leka u ovoj kombinaciji na trudnoću i laktaciju:

Trudnoća

U vezi sa ramiprilom

Primena ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Primena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Epidemiološki dokazi o riziku teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu bili ubedljivi; međutim, malo povećanje rizika se ne može isključiti. Osim ukoliko se nastavak terapije ACE inhibitorima nesmatra neophodnim, terapiju ACE inhibitorima kod pacijentkinja koje planiraju trudnoću treba zameniti alternativnom antihipertenzivnom terapijom koja ima utvrđeni bezbednosni profil za primenu u toku trudnoće. Kada se trudnoća dijagnostikuje, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je to odgovarajuće, započeti alternativnu terapiju.

Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjenje funkcije bubrega, oligohidramnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3). Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitorima od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučni kontrolni pregled

funkcije bubrega i lobanje. Novorođenčad, čije su majke uzimale ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije, oligurije i hiperkalemije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

U vezi sa amlodipinom

Bezbednost primene amlodipina kod trudnica još uvek nije utvrđena. U ispitivanjima na životinjama, reproduktivna toksičnost je zabeležena pri primeni visokih doza (videti odeljak 5.3). Primena tokom trudnoće se preporučuje samo ukoliko nije dostupna alternativna antihipertenzivna terapija koja ima utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće i kada bolest sama po sebi nosi veći rizik za majku i plod.

Dojenje

U vezi sa ramiprilom

Zbog nedostatka informacija u vezi primene ramiprila tokom dojenja (videti odeljak 5.2), njegova primena se ne preporučuje i alternativna terapija sa bolje ustanovljenim bezbednosnim profilom tokom dojenja je poželjna, posebno tokom dojenja novorođenčadi ili prevremeno rođene odojčadi.

U vezi sa amlodipinom

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Proporcionalni deo doze koju dobija majka se procenjuje, sa interkvartilnim opsegom od 3-7%, na najviše 15%. Efekat amlodipina na novorođenče je nepoznat. Odluku o tome da li treba nastaviti/prekinuti sa dojenjem ili nastaviti/prekinuti sa terapijom amlodipinom treba doneti uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije amlodipinom za majku.

Plodnost

Kod nekih pacijenata lečenih blokatorima kalcijumskih kanala zabeležene su reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida. Klinički podaci nisu dovoljni u pogledu potencijalnih efekata amlodipina na plodnost. U jednoj studiji na pacovima, uočena su neželjena dejstva na mušku plodnost (videti odeljak 5.3).

Lek Prilinda Duo može imati blagi do umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Neka neželjena dejstva (npr. simptomi smanjenja krvnog pritiska kao što su vrtoglavica, glavobolja, zamor) mogu smanjiti sposobnost pacijenta da se koncentriše i reaguje i zbog toga predstavljaju rizik u situacijama kada su ove sposobnosti od naročitog značaja (npr. upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama).

Ovo se može desiti naročito na početku terapije ili prilikom prelaska sa druge terapije. Oprez je neophodan naročito na početku terapije.

Bezbednosni profil ramiprila uključuje perzistentni suvi kašalj i reakcije koje su posledica hipotenzije. Ozbiljne neželjene reakcije uključuju moždani udar, infarkt miokarda, angioedem, hiperkalemiju, oštećenje funkcije bubrega ili jetre, pankreatitis, teške kožne reakcije i neutropeniju/agranulocitozu.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom primene amlodipina su pospanost, ošamućenost, glavobolja, palpitacije, crvenilo, abdominalni bol, mučnina, oticanje zglobova, edem i zamor.

Učestalost neželjenih reakcija je definisana prema sledećoj konvenciji: Veoma često (≥1/10) Često (≥1/100 do <1/10) Povremeno (≥1/1000 do <1/100) Retko (≥1/10000 do <1/1000) Veoma retko (<1/10000) Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene prilikom primene pojedinačnih komponenti, ramiprila i amlodipina:

*najčešće sa holestazom Pedijatrijska populacija

U odnosu na ramipril

Bezbednost primene ramiprila je praćena kod 325-oro dece i adolescenata, uzrasta 2-16 godina, tokom 2 klinička ispitivanja. Dok su priroda i ozbiljnost neželjenih dejstava slični onima kod odraslih, učestalost sledećih je veća kod dece:

Tahikardija, nazalna kongestija i rinitis: često (≥1/100 do <1/10) u pedijatrijskoj, a povremeno (≥1/1000 do <1/100) u odrasloj populaciji.

Konjunktivitis: često (≥1/100 do <1/10) u pedijatrijskoj, a retko (≥1/10000 do <1/1000) u odrasloj populaciji.

Tremor i urtikarija: povremeno (≥1/1000 do <1/100) u pedijatrijskoj, a retko (≥1/10000 do <1/1000) u odrasloj populaciji.

Ukupan bezbednosni profil ramiprila kod pedijatrijskih pacijenata se ne razlikuje značajno od bezbednosnog profila kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U vezi s ramiprilom

Simptomi predoziranja ACE inhibitorima uključuju prekomernu perifernu vazodilataciju (sa značajnom hipotenzijom, šokom), bradikardiju, poremećaje elektrolita i insuficijenciju bubrega. Potreban je strogi nadzor pacijenta, a terapija je simptomatska i suportivna. Savetuju se sledeće mere: primarna detoksikacija (ispiranje želuca, primena adsorbensa) i postupci za uspostavljanje hemodinamske stabilnosti, uključujući, primenu alfa-1 adrenergičkih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamid). Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila se slabo eliminiše iz opšte cirkulacije hemodijalizom.

U vezi s amlodipinom

Podaci o namernom predoziranju kod ljudi su ograničeni.

Simptomi

Dostupni podaci ukazuju na to da bi veće predoziranje moglo dovesti do izražene periferne vazodilatacije i moguće refleksne tahikardije. Prijavljeni su i slučajevi značajne i verovatno produžene sistemske hipotenzije uključujući stanje šoka sa smrtnim ishodom.

Terapija

Klinički značajna hipotenzija uzrokovana predoziranjem amlodipinom zahteva često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta u viši položaj, i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanje mokraće.

Primena vazokonstriktora može biti korisna u uspostavljanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu primenu. Primena kalcijum glukonata intravenski može biti od koristi u suzbijanju efekata blokatora kalcijumskih kanala.

U nekim slučajevima može biti delotvorno i ispiranje želuca. Primena aktivnog medicinskog uglja kod zdravih dobrovoljaca odmah ili do dva sata nakon primene 10 mg amlodipina, pokazala je da dolazi do značajnog smanjenja resorpcije amlodipina. S obzirom na to da se amlodipin u visokom procentu vezuje za proteine plazme malo je verovatno da dijaliza može biti od koristi.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem; ACE inhibitori i blokatori kalcijumskih kanala

ATC šifra: C09BB07 Ramipril

Mehanizam dejstva

Ramiprilat je aktivni metabolit prekursora ramiprila, inhibira enzim dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin konvertujući enzim; kininaza II). U plazmi i tkivima ovaj enzim katalizuje konverziju angiotenzina I u aktivnu vazokonstriktornu supstancu angiotenzin II, kao i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjeno stvaranje angiotenzina II i inhibicija razlaganja bradikinina dovode do vazodilatacije.

S obzirom na to da angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje aldosterona, ramiprilat izaziva smanjenje sekrecije aldosterona. Prosečan odgovor na monoterapiju ACE inhibitorom je slabiji kod hipertenzivnih pacijenata crne rase (obično je to hipertenzivna populacija sa niskim sadržajem renina) u odnosu na ljude drugih rasa.

Farmakodinamski efekti

Antihipertenzivna svojstva: Primena ramiprila izaziva značajno smanjenje perifernog arterijskog otpora. Generalno, nema velikih promena u renalnom protoku plazme i brzini glomerularne filtracije. Primena ramiprila kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do smanjenja krvnog pritiska u ležećem i stojećem položaju bez kompenzatornog povećanja srčane frekvence. Kod većine pacijenata, antihipertenzivno dejstvo pojedinačne doze nastaje za približno 1 – 2 sata posle oralno primenjene doze. Maksimalno dejstvo pojedinačne doze se obično postiže nakon 3 do 6 sati nakon oralne primene. Antihipertenzivno dejstvo pojedinačne doze obično traje 24 sata.

Maksimalno antihipertenzivno dejstvo kod kontinuirane primene ramiprila se zapaža nakon 3 do 4 nedelje od početka primene. Pokazalo se da se antihipertenzivno dejstvo održava čak i tokom dugotrajne terapije od 2 godine. Nagli prekid terapije ramiprilom ne dovodi do brzog i prekomernog skoka krvnog pritiska.

Klinička efikasnost i bezbednost primene

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Dve velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivale su primenu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom receptora angiotenzina II.

ONTARGET je studija koja je sprovedena kod pacijenata koji su imali kardiovaskularna ili cerebrovaskularna oboljenja u anamnezi, ili dijabetes melitus tipa 2 uz dokazano oštećenje ciljanih organa. VA NEPHRON-D je studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ove studije nisu pokazale nikakav značajan povoljan uticaj na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, ali je uočen povećani rizik od nastanka hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa primenom monoterapije. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II se zbog toga ne smeju istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je studija dizajnirana za procenu koristi od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili oboje. Ispitivanje je prekinuto ranije nego što je planirano zbog povećanog rizika od neželjenog ishoda. I kardiovaskularna smrt i moždani udar su se numerički češće javljali u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo. Neželjena dejstva kao i ozbiljna neželjena dejstva od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabeleženi u grupi koja je dobijala aliskiren nego u onoj koja je dobijala placebo.

Pedijatrijska populacija

U randomizovanoj, dvostruko-slepoj, placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji je učestvovalo 244 pedijatrijska pacijenta sa hipertenzijom (73% sa primarnom hipertenzijom), starosti od 6 do 16 godina, koji su dobijali male, srednje ili visoke doze ramiprila, kako bi se postigle koncentracije ramiprilata u plazmi koje odgovaraju dozama kod odraslih od 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, određenih na osnovu telesne mase. Na kraju 4. nedelje, ramipril nije bio efikasan u postizanju krajnjeg cilja smanjenja sistolnog krvnog pritiska, ali je došlo do smanjivanja dijastolnog pritiska pri primeni najviših doza. I srednje i visoke doze ramiprila dovele su do značajnog smanjenja sistolnog i dijastolnog pritiska kod dece sa potvrđenom hipertenzijom.

Ovaj efekat nije zapažen u randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji sa postupnim povećanjem doze i naknadnim randomizovanim ukidanjem lečenja (withdrawal study) u trajanju od 4 nedelje, u kojoj je učestvovalo 218 pedijatrijskih pacijenata starosne dobi od 6 do 16 godina (75% sa primarnom hipertenzijom), gde su dijastolni i sistolni krvni pritisak pokazali skroman povratak na osnovne vrednosti (rebound), ali ne i statistički značajan, u sve tri ispitivane doze, niskoj (0,625 mg-2,5 mg), srednjoj dozi (2,5 mg-10 mg) i visokoj dozi (5 mg-20 mg) ramiprila, određenih na osnovu telesne mase. Ramipril u ispitivanoj pedijatrijskoj populaciji nije imao linearan odnos doza-odgovor.

Amlodipin

Mehanizam dejstva

Amlodipin je inhibitor influksa kalcijumovih jona iz dihidropiridinske grupe (blokator sporih kanala ili antagonista kalcijumovih jona). Amlodipin inhibira transmembranski influks kalcijumovih jona u srčane i vaskularne glatke mišiće.

Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina proizilazi iz direktnog efekta opuštanja glatkih mišića krvnih sudova.

Kod pacijenata sa hipertenzijom, doziranje jednom nedeljno omogućava klinički značajno smanjenje krvnog pritiska u ležećem i stojećem položaju tokom 24-satnog intervala. Usled postepenog početka dejstva, ne dolazi do pojave akutnog hipotenzivnog dejstva.

Amlodipin nije povezan ni sa kakvim neželjenim metaboličkim efektima ili promenama koncentracije lipida u plazmi, tako da je pogodan za primenu kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.

Primena kod pacijenata sa insuficijencijom srca

U dugotrajnoj, placebo-kontrolisanoj studiji (PRAISE-2) amlodipina kod pacijenata sa insuficijencijom srca NYHA klase III i IV bez kliničkih simptoma ili objektivnih nalaza koji ukazuju na ishemijsku bolest srca kao uzrok, na stabilnim dozama ACE inhibitora, digitalisa i diuretika, amlodipin nije imao uticaja na ukupni kardiovaskularni mortalitet. U istoj populaciji, primena amlodipina bila je povezana sa učestalijom prijavom edema pluća.

Terapija za prevenciju infarkta miokarda (ALLHAT)

Randomizovana, dvostruko slepa studija morbiditeta i mortaliteta poznata kao ALLHAT (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) sprovedena je sa ciljem da se uporede noviji lekovi: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumovih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao lekovi prve linije terapije sa tiazidnim diuretikom hlortalidonom 12,5-25 mg/dan kod blage do umerene hipertenzije.

Ukupno 33357 pacijenata sa hipertenzijom starijih od 55 godina je bilo randomizovano i praćeno tokom prosečno 4,9 godina. Pacijenti su imali bar još jedan faktor rizika za koronarnu bolest srca, uključujući infarkt miokarda ili moždani udar (više od 6 meseci pre uključivanja u studiju) ili evidenciju o ostalim aterosklerotskim bolestima srca (ukupno 51,5%), dijabetes tipa 2 (36,1%), HDL-holesterol <35 mg/dL (11,6%), hipertrofiju leve komore dijagnostikovanu pomoću elektrokardiograma ili ehokardiografijom (20,9%) ili su bili aktivni pušači (21,9%).

Primarni parametar praćenja ishoda je bio kombinacija fatalne koronarne bolesti srca ili nefatalnih infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom parametru praćenja ishoda između terapije bazirane na amlodipinu i na hlortalidonu: RR (relativni rizik) 0,98; 95% CI [0,90-1,07]; p = 0,65. Među sekundarnim parametrima praćenja ishoda uočena je značajno veća učestalost srčane insuficijencije (komponenta složenog kombinovanog kardiovaskularnog ishoda) u grupi koja je primala amlodipin u odnosu na grupu koja je primala hlortalidon (10,2% u poređenju sa 7,7%, RR 1,38; 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Ipak, nije bilo značajne razlike u mortalitetu usled svih uzroka između terapije zasnovane na amlodipinu i na hlortalidonu: RR 0,96; 95% CI [0,89-1,02]; p = 0,20.

Pedijatrijska populacija (uzrasta 6 godina i stariji)

U studiji u koju je bilo uključeno 268 dece uzrasta od 6 do 17 godina sa prevashodno sekundarnom hipertenzijom, koja je upoređivala primenu amlodipina u dozi 2,5 mg i 5 mg u odnosu na placebo, pokazano jeda obe doze amlodipina dovode do značajnog sniženja sistolnog krvnog pritiska u poređenju sa placebom. Razlika između dve primenjene doze nije bila statistički značajna.

Dugotrajno dejstvo amlodipina na rast, pubertet i opšti razvoj nije ispitivano. Nije utvrđena dugotrajna efikasnost terapije amlodipinom u detinjstvu u cilju smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu.

Evropska Agencija za lekove (EMA) je oslobodila obaveze za podnošenje rezultata studija sa referentnim lekom koji sadrži ramipril/amlodipin u svim subgrupama pedijatrijske populacije u odobrenoj indikaciji (videti odeljak 4.2 u vezi informacije za pedijatrijsku primenu).

Ramipril

Resorpcija

Posle oralne primene ramipril se brzo resorbuje iz gastrointestinalnog trakta: maksimalna koncentracija ramiprila u plazmi se postiže u toku jednog sata od primene. Na osnovu urinarne ekskrecije, može se zaključiti da je obim resorpcije najmanje 56% i da na nju značajno ne utiče prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu. Bioraspoloživost aktivnog metabolita, ramiprilata, posle oralne primene doze od 2,5 mg i 5 mg je 45%. Maksimalne koncentracije ramiprilata, jedinog aktivnog metabolita ramiprila, u plazmi se dostižu 2-4 sata posle primene ramiprila. Koncentracije ramiprilata u stanju ravnoteže u plazmi posle primene jednom dnevno uobičajenih doza, postižu se otprilike do četvrtog dana lečenja.

Distribucija

Vezivanje ramiprila za proteine plazme je oko 73% od čega je 56% u obliku ramiprilata.

Metabolizam

Ramipril se skoro u potpunosti metaboliše u ramiprilat, kao i u estar diketopiperazina, diketopiperazinsku kiselinu i glukuronide ramiprila i ramiprilata.

Eliminacija

Ekskrecija metabolita se odvija primarno preko bubrega. Koncentracije ramiprilata u plazmi smanjuju se polifazno. Zbog njegovog snažnog saturabilnog vezivanja za angiotenzin konvertujući enzim i njegove spore disocijacije sa enzima, ramiprilat pokazuje produženo terminalno poluvreme eliminacije i pri veoma niskim koncentracijama u plazmi.

Nakon ponovljenih jednodnevnih doza ramiprila, efektivno poluvreme eliminacije ramiprilata bilo je 13- 17 sati za doze 5-10 mg i značajno duže pri primeni nižih doza od 1,25-2,5 mg ramiprila. Ova razlika je posledica saturabilnog kapaciteta enzima za vezivanje ramiprilata.

Pacijenti sa oštećenom funkcije bubrega (videti odeljak 4.2)

Bubrežna ekskrecija ramiprilata je smanjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, a bubrežni klirens ramiprilata je proporcionalan klirensu kreatinina. Posledica ovoga su povećane koncentracije ramiprilata u plazmi, koje opadaju sporije nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2)

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, metabolička konverzija ramiprila u ramiprilat je odložena zbog smanjene aktivnosti esteraza jetre, i zbog toga su koncentracije ramiprila u plazmi kod ovih pacijenata povećane. Maksimalne koncentracije ramiprilata u krvi kod ovih pacijenata, se međutim ne razlikuju od koncentracije kod osoba sa normalnom funkcijom jetre.

Dojenje

Primena jednokratne oralne doze, 10 mg ramiprila nije dovela prisustva ramiprila i njegovih metabolita u koncentraciji u kojoj bi se mogli detektovati u majčinom mleku. Međutim, nije poznat efekat višestrukih doza.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil ramiprila ispitivan je kod 30 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom, starosne dobi od 2 do 16 godina, telesne mase >10 kg. Nakon primene doza od 0,05-0,2 mg/kg telesne mase, ramipril se brzo i u velikoj meri metaboliše u ramiprilat. Maksimalne koncentracije ramiprilata u plazmi javljaju se u roku od 2-3 sata.

Klirens ramiprilata je u velikoj korelaciji sa telesnom masom (p<0,01), kao i sa dozom (p<0,001). Klirens i volumen distribucije povećao se sa porastom starosne dobi dece u svakoj doznoj grupi. Doza od 0,05 mg/kg telesne mase kod dece je postigla stepen izloženosti uporediv sa onom kod odraslih lečenih sa 5 mg ramiprila. Doza od 0,2 mg/kg telesne mase kod dece rezultirala je stepenom izloženosti većim od maksimalne preporučene doze od 10 mg dnevno kod odraslih.

Amlodipin

Resorpcija, distribucija, vezivanje za proteine plazme

Nakon oralne primene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje i postiže maksimalne koncentracije u krvi 6-12 sati posle primene. Procenjena apsolutna bioraspoloživost je od 64-80%. Volumen distribucije je oko 21 L/kg. In vitro studije su pokazale da je oko 97,5% amlodipina u cirkulaciji vezano za proteine plazme.

Hrana ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.

Biotransformacija/eliminacija

Terminalno poluvreme eliminacije amlodipina je 35-50 sati, i održava se pri doziranju jednom dnevno. Amlodipin se obimno metaboliše u jetri do neaktivnih metabolita, a 10% nepromenjenog leka i 60% metabolita se izlučuje mokraćom.

Primena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Dostupni su veoma ograničeni podaci o primeni amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Klirens amlodipina je smanjen kod pacijenata sa insuficijencijom jetre što dovodi do produženog poluvremena eliminacije i povećanih vrednosti PIK od približno 40-60%.

Primena kod starijih osoba

Vreme za koje se postižu maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi je jednako kod starijih i mlađih osoba. Klirens amlodipina pokazuje tendenciju smanjivanja sa posledičnim povećanjem PIK i produžavanjem poluvremena eliminacije kod starijih osoba. Povećanja PIK-a i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca su bila prema očekivanjima za starosnu grupu ispitivanih pacijenata.

Primena kod dece

Populaciona farmakokinetička studija sprovedena je kod 74 deteta sa hipertenzijom uzrasta od 1 do 17 godina (34 pacijenta uzrasta od 6 do 12 godina i 28 pacijenata uzrasta 13 do 17 godina), koji su dobijali amlodipin u dozi između 1,25 mg i 20 mg jednom ili dva puta dnevno. Kod dece uzrasta 6 – 12 godina uobičajena vrednost oralnog klirensa (CL/F) je iznosila 22,5 L/h kod dečaka i 27,4 L/h kod devojčica, dok su vrednosti kod adolescenata starosti 13 – 17 godina bile 16,4 L/h kod dečaka odnosno 21,3 L/h kod devojčica. Uočena je velika interindividualna varijabilnost u izloženosti leku. Podaci zabeleženi kod dece mlađe od 6 godina su ograničeni.

Ramipril

Oralna primena ramiprila nije pokazala akutnu toksičnost kod glodara i pasa.

Studije u kojima je ispitivana hronična oralna primena su sprovedene na pacovima, psima i majmunima. Nađene su promene u vrednostima elektrolita plazme i promene krvne slike kod sve 3 vrste.

Kao odraz farmakodinamske aktivnosti ramiprila, zabeleženo je značajno zadebljanje jukstaglomerularnog aparata kod pasa i majmuna pri dnevnim dozama od 250 mg/kg/dan.

Pacovi, psi i majmuni podnosili su dnevne doze od 2, 2,5 i 8 mg/kg/dan, bez štetnih efekata.

Studije reproduktivne toksičnosti kod pacova, kunića i majmuna nisu pokazale teratogeni efekat. Plodnost nije bila ugrožena ni kod mužjaka ni kod ženki pacova.

Primena ramiprila kod ženki pacova, tokom fetalnog perioda i laktacije, je izazvala ireverzibilno oštećenje bubrega (dilatacija bubrežne karlice) kod potomstva, pri primeni dnevnih doza od 50 mg/kg telesne mase ili većih.

Opsežni testovi mutagenosti u kojima je korišćeno više sistema testiranja, nisu pokazali da ramipril poseduje mutagena ili genotoksična svojstva. Uočena su ireverzibilna oštećenja bubrega kod veoma mladih pacova koji su dobili pojedinačnu dozu ramiprila.

Amlodipin

Reproduktivna toksičnost

Reproduktivne studije na pacovima i miševima su pokazale odložen porođaj, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje mladunaca pri primeni doza koje su približno 50 puta veće od maksimalnih preporučenih doza za ljude na osnovu mg/kg.

Uticaj na plodnost

Nije bilo uticaja na plodnost kod pacova tretiranih amlodipinom (mužjaci 64 dana, a ženke 14 dana pre parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta veće* od maksimalne preporučene doze za čoveka, koja iznosi 10 mg, a na osnovu mg/m2).

U drugoj studiji na pacovima u kojoj je mužjacima primenjivan amlodipine besilat tokom 30 dana u dozama uporedivim sa onim koje se primenjuju kod ljudi na osnovu mg/kg, uočene su smanjene vrednosti folikulo-stimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi, kao i smanjena gustina sperme i smanjen broj zrelih spermatozoida i Sertolijevih ćelija.

Karcinogeneza, mutageneza

Kod pacova i miševa koji su dobijali amlodipin putem hrane tokom dve godine u koncentracijama predviđenim da obezbede dnevne doze od 0,5; 1,25 i 2,5 mg/kg/dan, nisu uočeni dokazi o karcinogenosti. Najveća doza (za miševe slična sa, a za pacove dva puta veća* od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg na osnovu mg/m2) bila je blizu maksimalne podnošljive doze za miševe ali ne i za pacove. Studije mutagenosti nisu otkrile sa lekom povezane efekte na nivou gena ili hromozoma.

*U odnosu na pacijenta telesne mase od 50 kg.

Prilinda Duo 5 mg+5 mg, kapsula, tvrda

• celuloza, mikrokristalna
• hipromeloza
• krospovidon tip B
• gliceroldibehenat

Tvrda želatinska kapsula:

Kapa: želatin, titan-dioksid (E171), indigo karmin (E132)

Telo kapsule: želatin, titan-dioksid (E171), indigo karmin (E132)

Prilinda Duo 10 mg+5 mg, kapsula, tvrda

• celuloza, mikrokristalna
• hipromeloza
• krospovidon tip B
• gliceroldibehenat

Tvrda želatinska kapsula:

Kapa: želatin, titan-dioksid (E171)

Telo kapsule: želatin, titan-dioksid (E171)

Prilinda Duo 5 mg+10 mg, kapsula, tvrda

• celuloza, mikrokristalna
• hipromeloza
• krospovidon tip B
• gliceroldibehenat

Tvrda želatinska kapsula:

Kapa: želatin, titan-dioksid (E171), indigo karmin (E132) Telo kapsule: želatin, titan-dioksid (E171)

Prilinda Duo 10 mg+10 mg, kapsula, tvrda

• celuloza, mikrokristalna
• hipromeloza
• krospovidon tip B
• gliceroldibehenat

Tvrda želatinska kapsula:

Kapa: želatin, titan-dioksid (E171), indigo karmin (E132)

Telo kapsule: želatin, titan-dioksid (E171), indigo karmin (E132)

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 25 C.

Prilinda Duo, 5 mg+5 mg, kapsula, tvrda:

Unutrašnje pakovanje je Al//OPA/Al/PVC blister u kome se nalazi 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 Al//OPA/Al/PVC blistera i Uputstvo za lek.

Prilinda Duo, 10 mg+5 mg, kapsula, tvrda

Unutrašnje pakovanje je Al//OPA/Al/PVC blister u kome se nalazi 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 Al//OPA/Al/PVC blistera i Uputstvo za lek.

Prilinda Duo, 5 mg+10 mg, kapsula, tvrda

Unutrašnje pakovanje je Al//OPA/Al/PVC blister u kome se nalazi 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 Al//OPA/Al/PVC blistera i Uputstvo za lek.

Prilinda Duo, 10 mg+10 mg, kapsula, tvrda

Unutrašnje pakovanje je Al//OPA/Al/PVC blister u kome se nalazi 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 Al//OPA/Al/PVC blistera i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Prilinda Duo sadrži dve aktivne supstance: ramipril i amlodipin. Ramipril pripada grupi lekova koji se nazivaju ACE inhibitori (inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima). Amlodipin pripada grupi lekova koji se nazivaju antagonisti kalcijuma.

Ramipril deluje tako što:

-smanjuje stvaranje supstance u organizmu koja povećava krvni pritisak,

-dovodi do opuštanja i širenja krvnih sudova,

-olakšava srcu pumpanje krvi kroz telo.

Amlodipin deluje tako što:

-opušta i širi krvne sudove, tako da krv lakše prolazi kroz njih.

Lek Prilinda Duo se primenjuje za lečenje hipertenzije (visok krvni pritisak) kod pacijenata kod kojih se krvni pritisak na odgovarajući način kontroliše istovremenom primenom amlodipina i ramiprila kao posebnih lekova, ali u istim dozama kao u leku Prilinda Duo.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na ramipril, amlodipin, druge ACE inhibitore ili antagoniste kalcijuma ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6.). Alergijske reakcije se mogu manifestovati kao: svrab, crvenilo kože ili otežano disanje.
• ukoliko ste nekada imali ozbiljnu alergijsku reakciju koja se zove angioedem. Znaci ove reakcije uključuju svrab, koprivnjaču (urtikariju), crvene pečate na šakama, stopalima i u grlu, otok grla i jezika, otok oko očiju i usana, otežano disanje i gutanje.
• ukoliko ste na dijalizi ili na nekoj drugoj vrsti filtracije krvi. U zavisnosti od toga koja se mašina koristi, lek Prilinda Duo možda neće biti odgovarajući za Vas.
• ukoliko imate probleme sa bubrezima u vidu smanjenog snabdevanja bubrega krvlju (stenoza bubrežne arterije),
• tokom poslednjih 6 meseci trudnoće (videti odeljak „Trudnoća, dojenje i plodnost”),
• ukoliko imate dijabetes melitus (šećernu bolest) ili oštećenje bubrega i uzimate lek aliskiren za lečenje visokog krvnog pritiska,
• ako istovremeno uzimate kombinaciju sakubitril/valsartan. Terapija ramiprilom, koji je aktivna supstanca u leku Prilinda Duo, ne sme da se započne tokom manje od 36 sati posle primene poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan.
• ukoliko imate neuobičajeno nizak ili nestabilan krvni pritisak. Vaš lekar će morati da prilagodi dozu leka.
• ukoliko imate suženje aortnih zalistaka (aortna stenoza) ili kardiogeni šok (stanje kada Vaše srce nije u mogućnosti da dopremi dovoljno krvi u telo),
• ukoliko imate srčanu slabost nakon srčanog udara.

Ne uzimajte lek Prilinda Duo ukoliko se nešto od gore navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, posavetujte se sa lekarom pre uzimanje leka Prilinda Duo.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Prilinda Duo. Obavestite lekara ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas:

• ako imate probleme sa srcem, jetrom ili bubrezima,
• ako ste izgubili veliku količinu telesnih soli ili tečnosti iz organizma (zbog povraćanja, proliva, pojačanog znojenja, ishrane sa smanjenim unosom soli, uzimanja diuretika (lekovi za izbacivanje tečnosti) tokom dužeg perioda ili ste na dijalizi),
• ako planirate terapiju u cilju smanjenja alergije na ujed pčele ili ose (desenzibilizacija),
• ako treba da primite anestetik, npr. zbog operacije ili bilo kog stomatološkog zahvata. Možda će biti potrebno da prekinete sa primenom leka Prilinda Duo jedan dan ranije o čemu treba da se posavetujete sa lekarom,
• ako imate visoke koncentracije kalijuma u krvi (koje se vide u analizama krvi),
• ako imate kolageno vaskularno oboljenje (oboljenje vezivnog tkiva) kao što su skleroderma ili sistemski eritemski lupus,
• ako uzimate bilo koji od sledećih lekova za lečenje visokog krvnog pritiska: blokatori receptora angiotenzina II (ARB) (takođe poznati kao sartani – npr. valsartan, telmisartan, irbesartan), aliskiren, naročito ako imate bubrežne probleme povezane sa šećernom bolešću,
• ako imate izrazito visok krvni pritisak (hipertenzivna kriza),
• ako ste starija osoba i neophodno je povećanje doze,
• ako se kod Vas razvije suvi kašalj koji traje duže vreme,
• ako Vaš krvni pritisak nije dovoljno nizak. Čini se da je ovakva vrsta lekova manje efikasna kod osoba crne rase. Lekar će Vam redovno proveravati funkciju bubrega, krvni pritisak i količinu elektrolita (npr. kalijuma) u krvi. Videti odeljak „Lek Prilinda Duo ne smete uzimati”.

Ako vam se javi iznenadno oticanje usana i lica, jezika i grla, vrata, moguće i šaka i stopala, otežano gutanje ili disanje, koprivnjača ili promuklost (angioedem). Ovo može biti znak teške alergijske reakcije i može se javiti bilo kada tokom terapije. Pacijenti crne rase su pod većim rizikom od nastanka angioedema. Ako se kod vas jave ovi simptomi obavestite odmah lekara o tome.

Deca i adolescenti

Lek Prilinda Duo se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog toga što nema dovoljno dostupnih informacija za ovu populaciju.

Drugi lekovi i lek Prilinda Duo

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavestite lekara ako uzimate bilo koji od navedenih lekova. Ovi lekovi mogu umanjiti dejstvo leka Prilinda Duo:

• lekovi koji se koriste za ublažavanje bola i zapaljenja (npr. nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) kao što su ibuprofen ili indometacin ili acetilsalicilna kiselina)
• lekovi koji se primenjuju za lečenje niskog krvnog pritiska, šoka, srčane slabosti, astme ili alergija kao što su efedrin, noradrenalin ili adrenalin. Lekar će proveravati Vaš krvni pritisak.
• rifampicin (antibiotik koji se koristi za lečenje tuberkuloze),
• preparati na bazi kantariona (Hypericum perforatum–biljni lek za lečenje depresije).

Obavestite lekara ako uzimate neke od navedenih lekova. Ovi lekovi mogu da povećaju verovatnoću pojave neželjenih reakcija ako ih uzimate istovremeno sa lekom Prilinda Duo:

• eritromicin, klaritromicin ili trimetoprim/kotrimoksazol (za lečenje određenih bakterijskih infekcija),
• racekadotril (lek za lečenje proliva),
• vildagliptin (lek za sniženje nivoa šećera u krvi),
• temsirolimus (za lečenja raka) i drugi lekovi za lečenje raka (hemioterapija),
• everolimus (za prevenciju odbacivanja grafta),

-takrolimus (koristi se za kontrolu imunskog odgovora organizma, da bi organizam prihvatio transplantirani organ) i drugi lekovi za sprečavanje odbacivanja organa nakon transplantacije, kao što je ciklosporin,

• lekovi koji se koriste za ublažavanje bola i zapaljenja (npr. nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) kao što su ibuprofen ili indometacin ili acetilsalicilna kiselina),
• diuretici (lekovi za izbacivanje tečnosti) kao što je furosemid,
• lekovi koji mogu da povećaju količinu kalijuma u krvi kao što su spironolakton, triamteren, amilorid, soli kalijuma, kao i heparin (za razređivanje krvi),
• steroidni lekovi koji se koriste u terapiji zapaljenja, kao što je prednizolon, zatim alopurinol (koristi se za smanjenje mokraćne kiseline u krvi),
• prokainamid (koristi se za lečenje poremećaja srčanog ritma),
• ketokonazol, itrakonazol (koriste se za lečenje gljivičnih infekcija),
• ritonavir, indinavir, nelfinavir (tzv. inhibitori proteaza koji se koriste u terapiji HIV-a),
• verapamil, diltiazem (lekovi za lečenje srčanih poremećaja ili visokog krvnog pritiska),
• dantrolen (infuzija koja se koristi kod teških poremećaja telesne temperature).

Vaš lekar će možda morati da promeni dozu leka i/ili preduzme druge mere: Ako uzimate blokatore receptora angiotenzina II (ARB) ili aliskiren (videti odeljke „Lek Prilinda Duo ne smete uzimati” i

„Upozorenja i mere opreza”).

Obavestite lekara ako uzimate neke od navedenih lekova, jer lek Prilinda Duo može uticati na njihovo dejstvo:

• lekovi za lečenje šećerne bolesti, kao što su oralni lekovi za snižavanje šećera u krvi i insulin. Lek Prilinda Duo može da smanji količinu šećera u krvi. Pažljivo pratite koncentracije šećera u krvi tokom uzimanja leka Prilinda Duo.

-litijum (koristi se kod određenih psihijatrijskih bolesti). Lek Prilinda Duo može da poveća količinu litijuma u krvi. Lekar će morati pažljivo da prati koncentracije litijuma u krvi.

-simvastatin (lek za snižavanje holesterola u krvi). Lek Prilinda Duo može povećati koncentracije simvastatina u krvi.

Ako se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni), posavetujte se sa lekarom pre uzimanja leka Prilinda Duo.

Uzimanje leka Prilinda Duo sa hranom, pićima i alkoholom

Lek Prilinda Duo se može uzimati sa hranom ili bez nje. Uzimanje alkohola sa lekom Prilinda Duo može dovesti do osećaja vrtoglavice ili ošamućenosti. Ukoliko Vas interesuje da li smete da pijete dok uzimate lek Prilinda Duo, porazgovarajte o tome sa svojim lekarom, s obzirom na to da lekovi koji se koriste za snižavanje pritiska i alkohol mogu da imaju aditivno dejstvo. Nemojte konzumirati grejpfrut, niti sok od grejpfruta, tokom terapije lekom Prilinda Duo. Grejpfrut i sok od grejpfruta mogu dovesti do povećanja

koncentracije aktivne supstance amlodipin u krvi, što može izazvati nepredvidivi efekat leka Prilinda Duo na sniženje krvnog pritiska.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Ne smete uzimati lek Prilinda Duo tokom trudnoće. Ako ostanete trudni tokom uzimanja leka Prilinda Duo, odmah o tome obavestite lekara. Pre planirane trudnoće treba preći na odgovarajuću alternativnu terapiju.

Dojenje

Ako dojite ne smete da uzimate lek Prilinda Duo. Posavetujte se sa lekarom ili farmaceutom pre uzimanja bilo kog leka.

Plodnost

Nema dovoljno podataka u vezi sa mogućim dejstvom leka Prilinda Duo na plodnost.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Prilinda Duo može uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Ukoliko ovaj lek kod Vas izazove mučninu, vrtoglavicu, umor ili glavobolju, nemojte voziti ili rukovati mašinama i odmah se obratite lekaru. Ovo se dešava posebno na početku terapije ili kada se prelazi sa upotrebe drugih lekova.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom. Ukoliko imate utisak da lek suviše slabo ili jako deluje na Vas, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Za oralnu upotrebu.

Lek je namenjen za odrasle.

Ovaj lek uzimajte u isto vreme svakoga dana, pre ili nakon obroka. Progutajte celu kapsulu sa vodom. Nemojte uzimati lek Prilinda Duo sa sokom od grejpfruta. Lek Prilinda Duo treba uzimati jednom dnevno. Lekar može da promeni dozu leka koju dobijate u zavisnosti od dejstva koji lek ima na Vas. Maksimalna dnevna doza je jedna kapsula 10 mg/10 mg.

Stariji pacijenti

Vaš lekar će smanjiti početnu dozu leka i sporije prilagođavati terapiju.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Maksimalna dnevna doza ramiprila kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega treba da se određuje prema vrednostima klirensa kreatinina:

• Ukoliko je vrednost klirensa kreatinina ≥ 60 mL/min, maksimalna dnevna doza je 10 mg
• Ukoliko su vrednosti klirensa kreatinina 10 – 60 mL/min, maksimalna dnevna doza je 5 mg
• Kod pacijenata sa povišenim krvnim pritiskom na dijalizi: ramipril se slabo dijalizira; maksimalna dnevna doza je 5 mg; lek treba primeniti nekoliko sati posle hemodijalize.

Primena kod dece i adolescenata

Lek Prilinda Duo se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti.

Ako ste uzeli više leka Prilinda Duo nego što treba

Uzimanje većeg broja kapsula može dovesti do pada krvnog pritiska koji u nekim slučajevima može biti ugrožavajući za pacijenta. Možete osećati vrtoglavicu, ošamućenost, nesvesticu ili slabost. Ukoliko dođe do značajnog pada krvnog pritiska, to može izazvati stanje šoka. Koža može postati hladna i vlažna i može doći do gubitka svesti. Ukoliko uzmete previše leka Prilinda Duo, odmah potražite pomoć lekara. Nemojte voziti sami do bolnice, neka Vas neko doveze ili pozovite hitnu pomoć. Ponesite pakovanje leka sa sobom da bi lekar znao koji ste lek uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Prilinda Duo

Ako zaboravite da uzmete kapsulu, propustite tu dozu leka. Uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Prilinda Duo

Lekar će Vas posavetovati koliko dugo bi trebalo da uzimate lek. Vaše zdravstveno stanje može da se pogorša ukoliko prestanete da uzimate lek bez prethodnog savetovanja sa lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite da uzimate lek Prilinda Duo i odmah se javite lekaru, ukoliko primetite bilo koju od navedenih ozbiljnih neželjenih reakcija - možda će Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć:

• oticanje lica, usana ili grla što dovodi do otežanog gutanja ili disanja, kao i svrab i osip. Ovo mogu biti znaci teške alergijske reakcije na lek Prilinda Duo.
• teške kožne reakcije uključujući osip, ulceracije u ustima, pogoršanje već postojećeg oboljenja kože, crvenilo, plikovi ili ljuštenje kože (kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza ili multiformni eritem) ili druge alergijske reakcije.

Učestalost gore pomenutih neželjenih efekata je klasifikovana kao nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Obavestite odmah lekara ukoliko primetite:

• ubrzan rad srca, nepravilno ili snažno lupanje srca (palpitacije), bol u grudima, stezanje u grudima ili ozbiljnije probleme uključujući srčani udar i moždani udar. Učestalost ovih neželjenih reakcija je česta (bol u grudima, stezanje u grudima, palpitacije) ili povremena (ubrzan rad srca, srčani udar ili moždani udar).
• nedostatak vazduha ili kašalj. Ove neželjene reakcije su česte. Ovo mogu biti znaci plućnih problema.
• lakši nastanak modrica, produženo krvarenje, bilo koji znak krvarenja (npr. krvarenje iz desni), ljubičaste tačkice, fleke na koži ili lakše dobijanje infekcija nego što je to uobičajeno, bol u grlu i groznica, osećaj umora, nesvestica, vrtoglavica ili bledilo kože. Ovo mogu biti znaci problema na nivou krvi ili koštane srži. Ovo su retke neželjene reakcije.
• jak bol u stomaku koji se može širiti u leđa. Ovo mogu biti znaci pankreatitisa (zapaljenje pankreasa). Ovo je povremena neželjena reakcija.
• groznica, jeza, umor, gubitak apetita, bol u želucu, mučnina, povraćanje, žuta prebojenost kože ili beonjača (žutica). Ovo mogu biti znaci problema sa jetrom kao što je hepatitis (zapaljenje jetre) ili oštećenje jetre. Učestalost ovih neželjenih reakcije je nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Ostale neželjene reakcije:

Obavestite Vašeg lekara ako neka od dole navedenih neželjenih reakcija postane ozbiljna ili traje duže od nekoliko dana.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

- otok.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• povećana koncentracija kalijuma u krvi (na osnovu laboratorijske analize krvi),
• glavobolja, osećaj vrtoglavice, pospanost,
• palpitacije (osećaj lupanja srca),
• pad krvnog pritiska (naročito u uspravnom položaju), prolazni gubitak svesti, naleti crvenila,
• suv nadražajni kašalj, zapaljenje sinusa (sinuzitis) ili dušnika (bronhitis), osećaj nedostatka vazduha,
• zapaljenje sluzokože želuca i creva, poremećaj varenja, bol u želucu ili crevima, proliv, poremećaj varenja, mučnina, povraćanje, promene ritma pražnjenja creva (proliv ili konstipacija (otežano pražnjenje creva)),
• osip sa ili bez uzdignuća na koži,
• grčevi ili bolovi u mišićima,
• oticanje članaka,
• bol u grudima,
• osećaj umora, slabost.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• povećan broj određenih vrsta belih krvnih zrnaca (eozinofilija) koji se otkriva analizama krvi,
• gubitak apetita (anoreksija) ili smanjenje apetita,

-osećaj depresije, izraženija nervoza nego obično ili nemir, poremećaji sna, nesanica, poremećaj raspoloženja (uključujući anksioznost – osećaj iracionalnog straha),

• vertigo (osećaj okretanja), osećaj mravinjanja po koži, promene ili gubitak osećaja ukusa, drhtanje, gubitak osećaja za bol,
• poremećaji vida (uključujući zamućenje vida i pojavu duplih slika),
• zujanje u ušima,
• srčane tegobe (uključujući i srčani udar), ubrzan rad srca, nepravilan rad srca (uključujući usporen rad srca, ubrzan rad srca), periferni otok,
• osećaj gušenja (uključujući pogoršanje postojeće astme), zapušenost nosa, zapaljenje sluzokože nosa,
• zapaljenje pankreasa (izuzetno su registrovani slučajevi sa smrtnim ishodom), povećane vrednosti enzima pankreasa, angioedem tankog creva, bol u gornjem delu trbuha (uključujući zapaljenje sluznice želuca – gastritis), suvoća usta,
• povećane vrednosti enzima jetre i/ili konjugovanog bilirubina,
• angioedem (veoma retko može biti sa smrtnim ishodom), svrab, pojačano znojenje, gubitak kose, promene na koži (promene malih krvnih sudova), obezbojavanje kože, sitnozrnasti osip, koprivnjača,
• bolovi u zglobovima, bolovi u leđima,
• oštećenje funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju), povećano izlučivanje mokraće, pogoršanje postojeće proteinurije (pojava belančevina u mokraći), povećanje uree i kreatinina u plazmi, poremećaj mokrenja, noćno mokrenje, povećana učestalost mokrenja,
• polna nemoć (koja može biti privremena), smanjen polni nagon, uvećanje grudi kod muškaraca,
• povišenje telesne temperature, bolovi,
• povećanje ili smanjenje telesne mase.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• analize krvi koje pokazuju smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca ili belih krvnih zrnaca ili trombocita ili hemoglobina,
• konfuzija (zbunjenost),
• poremećaj ravnoteže,
• zapaljenje vežnjače oka (konjunktivitis),
• poremećaj sluha,
• suženje krvnih sudova i smanjena prokrvljenost, zapaljenje krvnih sudova,
• crven i otečen jezik,
• holestatska žutica (žutica sa zastojem žuči), oštećenje jetre,
• promene na koži (eksfolijativni dermatitis), problemi sa noktima (npr. gubitak ili odvajanje nokta od ležišta)
• hronična iscrpljenost organizma (astenija).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• alergijske reakcije,
• povećane koncentracije šećera u krvi,
• povećana mišićna napetost, periferna neuropatija,
• kašalj,
• oticanje desni,
• zapaljenje jetre, žutica, povećane vrednosti enzima jetre sa zastojem oticanja žuči,
• pojačana osetljivost na sunčevu svetlost, angioedem (alergijska reakcija), različite promene na koži, od kojih neke i ozbiljne (erythema multiforme, Stevens-Johnson-ov sindrom, Quincke-ov edem),

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• oštećenje koštane srži, smanjenje broja svih ćelija krvi, hemolitička anemija (malokrvnost),
• povećane vrednosti antinuklearnih antitela (ANA),
• smanjenje koncentracije natrijuma u krvi,
• koncentrisani urin (tamne boje), mučnina ili povraćanje, grčevi u mišićima, zbunjenost i napadi koji mogu da budu posledica neodgovarajućeg izlučivanja anti-diuretskog hormona (ADH). Ukoliko imate ovakve simptome, odmah se obratite lekaru.
• poremećaj pažnje,
• smanjen dotok krvi u mozak uključujući moždani udar i prolazni ishemijski napad, poremećaj psihomotorne koordinacije, osećaj paljenja po koži, poremećaj čula mirisa,
• drhtavi/usporeni pokreti, ukočenost mišića, nestabilnost pri hodu (znaci ekstrapiramidalnog poremećaja)
• promena boje prstiju šaka i stopala kada vam je hladno, a zatim mravinjanje ili bol kada se zagrevate (Raynaud-ov fenomen),
• zapaljenje sluznice usne duplje sa pojavom malih čireva (aftozni stomatitis),
• akutna slabost jetre i zapaljenje jetre (izuzetno praćeno smrtnim ishodom),

-ozbiljne promene na koži (toksična epidermalna nekroliza, pemphigus, pogoršanje psorijaze, psorijaziformni dermatitis, pemfigoidni ili lihenoidni egzantem ili enantem).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Prilinda Duo posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25 C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su:

Prilinda Duo 5 mg+5 mg, kapsula, tvrda

1 kapsula, tvrda sadrži:

ramiprila 5 mg

amlodipina 5 mg (u obliku amlodipin-besilata)

Prilinda Duo 10 mg+5 mg, kapsula, tvrda

1 kapsula, tvrda sadrži:

ramiprila 10 mg

amlodipina 5 mg (u obliku amlodipin-besilata)

Prilinda Duo 5 mg+10 mg, kapsula, tvrda

1 kapsula, tvrda sadrži:

ramiprila 5 mg

amlodipina 10 mg (u obliku amlodipin-besilata)

Prilinda Duo 10 mg+10 mg, kapsula, tvrda

1 kapsula, tvrda sadrži:

ramiprila 10 mg

amlodipina 10 mg (u obliku amlodipin-besilata)

Pomoćne supstance su:

Prilinda Duo 5 mg+5 mg, kapsula, tvrda

• celuloza, mikrokristalna
• hipromeloza
• krospovidon tip B
• gliceroldibehenat

Tvrda želatinska kapsula

Kapa: želatin, titan-dioksid (E171), indigo karmin (E132)

Telo kapsule: želatin, titan-dioksid (E171), indigo karmin (E132)

Prilinda Duo 10 mg+5 mg, kapsula, tvrda

• celuloza, mikrokristalna
• hipromeloza
• krospovidon tip B
• gliceroldibehenat

Tvrda želatinska kapsula

Kapa: želatin, titan-dioksid (E171)

Telo kapsule: želatin, titan-dioksid (E171)

Prilinda Duo 5 mg+10 mg, kapsula, tvrda

• celuloza, mikrokristalna
• hipromeloza
• krospovidon tip B
• gliceroldibehenat

Tvrda želatinska kapsula

Kapa: želatin, titan-dioksid (E171), indigo karmin (E132) Telo kapsule: želatin, titan-dioksid (E171)

Prilinda Duo 10 mg+10 mg, kapsula, tvrda

• celuloza, mikrokristalna
• hipromeloza
• krospovidon tip B
• gliceroldibehenat

Tvrda želatinska kapsula

Kapa: želatin, titan-dioksid (E171), indigo karmin (E132)

Telo kapsule: želatin, titan-dioksid (E171), indigo karmin (E132)

Kako izgleda lek Prilinda Duo i sadržaj pakovanja

Prilinda Duo 5 mg+5 mg, kapsula, tvrda

Svetloplava tvrda želatinska kapsula koja sadrži beo do skoro beo prašak ili blago kompaktirane aglomerate.

Unutrašnje pakovanje je Al//OPA/Al/PVC blister u kome se nalazi 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 Al//OPA/Al/PVC blistera i Uputstvo za lek.

Prilinda Duo 10 mg+5 mg, kapsula, tvrda

Tvrda želatinska kapsula sa belim telom i belom kapom koja sadrži beo do skoro beo prašak ili blago kompaktirane aglomerate.

Unutrašnje pakovanje je Al//OPA/Al/PVC blister u kome se nalazi 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 Al//OPA/Al/PVC blistera i Uputstvo za lek.

Prilinda Duo 5 mg+10 mg, kapsula, tvrda

Tvrda želatinska kapsula sa belim telom i plavom kapom koja sadrži beo do skoro beo prašak ili blago kompaktirane aglomerate.

Unutrašnje pakovanje je Al//OPA/Al/PVC blister u kome se nalazi 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 Al//OPA/Al/PVC blistera i Uputstvo za lek.

Prilinda Duo 10 mg+10 mg, kapsula, tvrda

Plava tvrda želatinska kapsula koja sadrži beo do skoro beo prašak ili blago kompaktirane aglomerate. Unutrašnje pakovanje je Al//OPA/Al/PVC blister u kome se nalazi 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 Al//OPA/Al/PVC blistera i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

HEMOFARM AD VRŠAC,

Beogradski put bb, Vršac

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Prilinda Duo, 5 mg+5 mg, kapsule, tvrde: 515-01-03838-20-001 od 28.06.2022. Prilinda Duo, 10 mg+5 mg, kapsule, tvrde: 515-01-03840-20-001 od 28.06.2022. Prilinda Duo, 5 mg+10 mg, kapsule, tvrde: 515-01-03839-20-001 od 28.06.2022. Prilinda Duo, 10 mg+10 mg, kapsule, tvrde: 515-01-03841-20-001 od 28.06.2022.