Pynetra® 10mg film tableta

Lek Prasugrel Alkaloid, primenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom, indikovan je u prevenciji aterotrombotičkih događaja kod odraslih pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (tj. nestabilnom anginom [engl. unstable angina, UA], infarktom miokarda bez elevacije ST segmenta [engl. non-ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI] ili infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta [engl. ST segment elevation myocardial infarction, STEMI]) koji se podvrgavaju primarnoj ili odloženoj perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention PCI).

Za dodatne informacije, videti odeljak 5.1.

Doziranje

Odrasli

Terapiju lekom Prasugrel Alkaloid treba započeti jednokratnom udarnom dozom od 60 mg i zatim nastaviti dozom od 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata sa nestabilnom anginom pektoris ili

infarktom miokarda bez elevacije ST segmenta, kada se koronarna angiografija sprovodi u toku 48 sati od prijema, udarnu dozu treba primeniti u vreme perkutane koronarne intervencije (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1). Pacijenti koji uzimaju lek Prasugrel Alkaloid treba takođe da uzimaju acetilsalicilnu kiselinu (u dnevnoj dozi od 75 mg do 325 mg).

Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (ACS) koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji, prevremeni prekid primene bilo kog antitrombocitnog leka, uključujući lek Prasugrel Alkaloid, može povećati rizik od nastanka tromboze, infarkta miokarda ili smrtnog ishoda usled postojećeg oboljenja pacijenta. Preporučuje se terapija u trajanju do 12 meseci, osim ukoliko prekid terapije nije klinički indikovan (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pacijenti starosti ≥ 75 godina

Primena leka Prasugrel Alkaloid kod pacijenata starijih od 75 godina se generalno ne preporučuje. Ukoliko je ipak, posle pažljive lekarske procene koristi/rizika za individualnog pacijenta (videti odeljak 4.4) procenjeno da je primena ovog leka neophodna u ovoj starosnoj grupi, terapiju treba započeti udarnom dozom od 60 mg, a nastaviti smanjenom dnevnom dozom održavanja od 5 mg. Pacijenti stariji od 75 godina pokazuju veću osetljivost prema krvarenju, kao i veću izloženost aktivnom metabolitu prasugrela (videti odeljke 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Pacijenti sa telesnom masom ˂ 60 kg

Kod ovih pacijenata terapiju lekom Prasugrel Alkaloid treba započeti jednokratnom udarnom dozom od 60 mg i zatim nastaviti dnevnom dozom održavanja od 5 mg. Ne preporučuje se primena doze održavanja od 10 mg. Razlog tome je povećana izloženost aktivnom metabolitu prasugrela, kao i povećani rizik od krvarenja kod pacijenata sa telesnom masom manjom od 60 kg kada se primenjuje dnevna doza od 10 mg, jednom dnevno, u odnosu na pacijente koji imaju 60 kg ili više (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i pacijente koji su u terminalnoj fazi bolesti bubrega (videti odeljak 5.2). Terapijsko iskustvo kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega je ograničeno (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa A i B) (videti odeljak 5.2). Terapijsko iskustvo kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre je ograničeno (videti odeljak 4.4). Lek Prasugrel Alkaloid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa C).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Prasugrel Alkaloid kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Dostupni su ograničeni podaci za primenu leka kod dece sa anemijom srpastih ćelija (videti odeljak 5.1).

Način primene

Oralna upotreba.

Lek Prasugrel Alkaloid se može primenjivati sa hranom ili bez nje. Primena udarne doze od 60 mg prasugrela natašte, može izazvati brži početak dejstva (videti odeljak 5.2). Nemojte lomiti tabletu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Aktivno patološko krvarenje.

Moždani udar ili prolazni ishemijski napad u istoriji bolesti (engl. transient ischaemic attack, TIA)

Teško oštećenje funkcije jetre (Child Pugh klasa C).

Rizik od krvarenja

U III fazi kliničkog ispitivanja (TRITON) glavni kriterijumi za isključivanje su bili povećan rizik od krvarenja; anemija; trombocitopenija; patološki intrakranijalni nalaz u istoriji bolesti. Pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom koji su bili podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji i koji su bili na terapiji prasugrelom i acetilsalicilnom kiselinom su pokazali povećani rizik od većih i manjih krvarenja u skladu sa TIMI (engl. Thrombolysis In Myocardial Infarction) klasifikacijom. Prema tome, primenu prasugrela, kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja, treba razmotriti u slučajevima kada se smatra da će korist od prevencije ishemijskih događaja biti veća od rizika za nastanak ozbiljnih krvarenja. Ovo se posebno odnosi na pacijente:

• starije od 75 godina (videti u nastavku),
• koji imaju sklonost ka krvarenju (npr. usled nedavne traume, nedavne hirurške intervencije, nedavnog ili rekurentnog gastrointestinalnog krvarenja ili prisustva aktivnog peptičkog ulkusa),
• telesne mase manje od 60 kg (videti odeljke 4.2 i 4.8). Kod ovih pacijenata se ne preporučuje primena doze održavanja od 10 mg. U tim slučajevima treba primeniti dozu održavanja od 5 mg,
• koji istovremeno uzimaju lekove koji mogu povećati rizik od krvarenja, uključujući oralne antikoagulanse, klopidogrel, nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL) i fibrinolitike.

Kod pacijenata sa aktivnim krvarenjem kod kojih je potrebna inverzija farmakoloških dejstava prasugrela, transfuzija trombocita može biti odgovarajući postupak.

Primena leka kod pacijenata koji imaju 75 ili više godina se generalno ne preporučuje i treba je početi sa oprezom i nakon pažljive lekarske procene koristi i rizika za individualnog pacijenta, koja ukazuje da korist u pogledu prevencije ishemijskih događaja prevazilazi rizik od ozbiljnih krvarenja. Tokom III faze kliničkog ispitivanja ovi pacijenti su bili u većem riziku od krvarenja, uključujući fatalna krvarenja, u odnosu na pacijente mlađe od 75 godina. Ukoliko se lek ipak propiše, treba primeniti manju dozu održavanja, od 5 mg na dan; doza održavanja od 10 mg se ne preporučuje (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Terapijsko iskustvo sa prasugrelom je ograničeno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (uključujući i one u terminalnoj fazi), kao i kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Ovi pacijenti mogu imati povećan rizik od krvarenja. Prema tome, prasugrel treba primenjivati sa oprezom kod ovih pacijenata.

Pacijente treba uputiti da vreme da zaustavljanje krvarenja može biti duže nego što je uobičajeno tokom primene prasugrela (u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom), i da treba da prijave svako neuobičajeno krvarenje (mesto ili trajanje) svom lekaru.

Rizik od krvarenja udružen sa vremenom primene udarne doze kod pacijenata sa infarktom miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI)

Tokom kliničkog ispitivanja kod pacijenata sa NSTEMI (ACCOAST studija), u kojem su pacijenti bili na rasporedu za koronarnu angiografiju tokom 2 do 48 sati posle randomizacije, primena udarne doze prasugrela u proseku 4 sata pre koronarne angiografije je povećala rizik od većih i manjih periproceduralnih krvarenja u poređenju sa udarnom dozom prasugrela primenjenom za vreme perkutane koronarne intervencije. Prema tome, kod pacijenata sa nestabilnom anginom pektoris/infarktom miokarda bez ST elevacije, kod kojih se koronarna angiografija primenjuje u toku 48 sati po prijemu, udarnu dozu leka treba primeniti u vreme perkutane koronarne intervencije (videti odeljke 4.2, 4.8 i 5.1).

Hirurška intervencija

Pacijente treba savetovati da obaveste lekara ili stomatologa da uzimaju prasugrel pre zakazivanja hirurške intervencije i pre početka uzimanja bilo kog drugog leka. Ukoliko se pacijent podvrgava elektivnoj hirurškoj intervenciji i antitrombocitni efekat nije poželjan, primenu prasugrela treba prekinuti najmanje 7 dana pre intervencije. Povećana učestalost (trostruko) i težina krvarenja se mogu javiti kod pacijenata podvrgnutih hirurškoj revaskularizaciji miokarda (engl. coronary artery bypass grafting, CABG) u toku 7 dana od prestanka uzimanja prasugrela (videti odeljak 4.8). Korist i rizik od primene prasugrela treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih nije definisana anatomska struktura koronarnih krvnih sudova, a urgentna hirurška revaskularizacija miokarda postoji kao mogućnost.

Reakcije preosetljivosti uključujući angioedem

Reakcije preosetljivosti, uključujući angioedem, su prijavljene kod pacijenata koji uzimaju prasugrel, uključujući i pacijente koji imaju reakcije preosetljivosti na klopidogrel u istoriji bolesti. Savetuje se praćenje eventualnih znakova preosetljivosti kod pacijenata sa poznatom alergijom na tienopiridine (videti odeljak 4.8).

Trombotična trombocitopenična purpura (TTP)

Tokom upotrebe prasugrela prijavljena trombotična trombocitopenična purpura, ozbiljno stanje koje zahteva brzu primenu terapije.

Morfin i drugi opioidi

Zabeležena je smanjena efikasnost prasugrela prilikom istovremene primene prasugrela i morfina (videti odeljak 4.5).

Laktoza

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Saharoza

Ovaj lek sadrži saharozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharoza-izomaltaze, ne smeju koristiti ovaj lek.

Varfarin:

Istovremena primena prasugrela sa derivatima kumarina, izuzev varfarina nije ispitivana. Zbog mogućeg povećanog rizika od krvarenja, varfarin (ili drugi derivati kumarina) i prasugrel treba sa oprezom primenjivati istovremeno (videti odeljak 4.4).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL):

Istovremena hronična primena NSAIL sa prasugrelom nije ispitivana. Zbog mogućeg povećanog rizika od krvarenja, hronična primena NSAIL (uključujući COX-2 inhibitore) i prasugrela treba da bude sa povećanim oprezom (videti odeljak 4.4).

Prasugrel se može istovremeno primenjivati sa lekovima koji se metabolišu preko enzima citohroma R450 (uključujući statine) ili lekovima koji su induktori ili inhibitori enzima citohroma R450. Prasugrel se takođe može istovremeno primenjivati sa acetilsalicilnom kiselinom, heparinom, digoksinom i lekovima koji povećavaju pH u želucu, uključujući inhibitore protonske pumpe i blokatore H2 receptora. Iako nisu sprovedene specifične studije interakcija, prasugrel je istovremeno primenjivan tokom III faze kliničkih ispitivanja sa heparinom male molekulske mase, bivalirudinom i inhibitorima GP IIb/IIIa (nema dostupnih informacija o tipu primenjenih GP IIb/IIIa inhibitora) bez dokaza o klinički značajnim štetnim interakcijama.

Dejstva drugih lekova na prasugrel

Acetilsalicilna kiselina (ASK):

Prasugrel treba primenjivati istovremeno sa ASK. Iako je moguća farmakodinamska interakcija sa ASK koja dovodi do povećanog rizika od krvarenja, dokazi o efikasnosti i bezbednosti prasugrela potiču upravo od pacijenata koji su istovremeno lečeni sa ova dva leka.

Heparin:

Pojedinačna intravenska bolus doza nefrakcionisanog heparina (100 U/kg) nije značajno promenila prasugrelom posredovanu inhibiciju agregacije trombocita. Takođe, prasugrel nije značajno promenio uticaj heparina na parametre koagulacije. Prema tome, moguća je istovremena primena ova dva leka. Moguć je povećan rizik od krvarenja kada se prasugrel primenjuje istovremeno sa heparinom.

Statini:

Atorvastatin (80 mg dnevno) nije promenio farmakokinetiku prasugrela i njegovo dejstvo na inhibiciju agregacije trombocita. Prema tome, statini koji su supstrati CYP3A ne bi trebalo da imaju uticaj na farmakokinetiku prasugrela ili njegovo dejstvo na inhibiciju agregacije trombocita.

Lekovi koji povećavaju pH vrednost u želucu:

Svakodnevna istovremena primena ranitidina (blokatora N2 receptora) ili lansoprazola (inhibitor protonske pumpe) nije promenila vrednosti PIK-a i Tmax aktivnog metabolita prasugrela, ali je smanjila Cmax za 14%, odnosno 29%. Tokom III faze kliničkih ispitivanja, prasugrel je primenjivan nezavisno od toga da li su istovremeno primenjivani inhibitori protonske pumpe ili blokatori H2 receptora.

Primena udarne doze prasugrela od 60 mg bez istovremene primene inhibitora protonske pumpe kao posledicu može imati brži početak dejstva.

Inhibitori CYP3A:

Ketokonazol (400 mg dnevno), selektivni i potentni inhibitor CYP3A4 i CYP3A5, nije uticao na inhibiciju agregacije trombocita posredovanu prasugrelom ili vrednosti PIK-a i Tmax aktivnog metabolita prasugrela, ali je smanjio Cmax za 34% do 46%. Prema tome, CYP3A inhibitori kao što su antimikotici iz grupe azola, inhibitori proteaze HIV, klaritromicin, telitromicin, verapamil, diltiazem, indinavir, ciprofloksacin i sok od grejpfruta ne bi trebalo da imaju značajan uticaj na farmakokinetiku aktivnog metabolita.

Induktori citohroma R450:

Rifampicin (600 mg dnevno), potentni induktor CYP3A i CYP2B6, induktor CYP2C9, CYP2C19, i CYP2C8 nije značajno promenio farmakokinetiku prasugrela. Zbog toga se ne očekuje da poznati induktori CYP3A kao što su rifampicin, karbamazepin i drugi induktori citohroma R450 mogu da imaju značajan uticaj na farmakokinetiku aktivnog metabolita.

Morfin i drugi opioidi:

Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom koji su na terapiji morfinom uočena je odložena i smanjena izloženost oralnim inhibitorima P2Y12, uključujući prasugrel i njegov aktivni metabolit. Ova interakcija može biti povezana sa smanjenim gastrointestinalnim motilitetom i može se primenjivati na druge opioide. Klinički značaj je nepoznat, ali podaci ukazuju na mogućnost smanjenja efikasnosti prasugrela kod pacijenata koji su istovremeno uzimali prasugrel i morfin. Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom, kod kojih se morfin ne može zadržati, a brza inhibicija P2Y12 se smatra ključnom, može se razmotriti upotreba parenteralnog inhibitora P2Y12.

Uticaj leka Prasugrel Alkaloid na druge lekove

Digoksin:

Prasugrel nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku digoksina.

Lekovi koji se metabolišu preko CYP2C9:

Prasugrel ne inhibira CYP2C9 i ne utiče na farmakokinetiku S-varfarina. Zbog eventualnog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez prilikom istovremene primene varfarina i prasugrela (videti odeljak 4.4)

Lekovi koji se metabolišu preko CYP2B6:

Prasugrel je slab inhibitor CYP2B6. Kod zdravih ispitanika, prasugrel je za 23% smanjio izloženost hidroksibupropionu, metabolitu bupropiona koji se metaboliše putem CYP2B6. Ovaj uticaj je verovatno od kliničkog značaja samo u slučaju kada se prasugrel istovremeno primenjuje sa lekovima za koje je CYP2B6 jedini enzimski supstrat i imaju malu terapijsku širinu (npr. ciklofosfamid, efavirenz).

Nisu sprovedene kliničke studije kod trudnica ili dojilja. Trudnoća

Studije na životinjama ne ukazuju na direktan štetni uticaj na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). S obzirom na to da se na osnovu reproduktivnih studija na životinjama ne može uvek predvideti odgovor kod ljudi, prasugrel treba uzimati tokom trudnoće samo ukoliko potencijalna korist za majku prevazilazi potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se prasugrel izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se prasugrel izlučuje putem mleka. Primena prasugrela se ne preporučuje tokom dojenja.

Plodnost

Prasugrel nije uticao na plodnost mužjaka i ženki pacova pri primeni oralnih doza i do 240 puta većih od preporučenih dnevnih doza održavanja kod ljudi (na osnovu mg/m2).

Očekuje se da prasugrel nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost primene leka kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji je procenjivana u jednoj studiji kontrolisanoj klopidogrelom (TRITON) u kojoj je 6741 pacijent lečen prasugrelom (60 mg udarna doza i doza održavanja 10 mg jednom dnevno) sa medijanom trajanja od 14,5 meseci (5802 pacijenta su bila na terapiji preko 6 meseci, 4136 pacijenata su bili na terapiji preko 1 godine). Procenat pacijenata kod kojih je prekinuta terapija zbog neželjenih događaja je bio 7,2% kod onih koji su uzimali prasugrel i 6,3% kod onih koji su uzimali klopidogrel. Od ovih neželjenih događaja, krvarenje je bila najčešća neželjena reakcija, u slučaju oba leka, a bilo je razlog prekida primene leka (2,5% za prasugrel, a 1,4% za klopidogrel).

Krvarenje

Krvarenje koje nije povezano sa hirurškom revaskularizacijom miokarda (engl. coronary artery bypass graft, CABG)

Učestalost pacijenata koji su u TRITON studiji, imali krvarenje koje nije bilo povezano sa CABG je navedena je u Tabeli 1. Incidenca značajnih krvarenja (prema TIMI-engl. Thrombolysis In Myocardial Infarction kriterijumu) koja nisu povezana sa CABG, uključujući krvarenja opasna po život i sa smrtnim ishodom, kao i manjih krvarenja (prema TIMI kriterijumu) je bila statistički značajno veća kod onih ispitanika koji su bili na terapiji prasugrelom u odnosu na one na klopidogrelu, i to u grupi pacijenata sa nestabilnom anginom pektoris/infarktom miokarda bez elevacije ST segmenta (UA/NSTEMI) kao i u populaciji svih pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (ACS). Nije bilo statistički značajnih razlika u grupi pacijenata koji su imali infarkt miokarda sa ST elevacijom (STEMI). Najčešće mesto spontanog krvarenja je bio gastrointestinalni trakt (1,7% kod primene prasugrela i 1,3% kod primene klopidogrela); najčešća lokalizacija izazvanog krvarenja je bilo mesto arterijske punkcije (1,3% kod primene prasugrela i 1,2% kod primene klopidogrela).

Tabela 1: Incidenca krvarenja koje nije povezano sa CABGa (% pacijenata)

a Centralni određeni događaji definisani prema TIMI kriterijumima.

b Druga standardna terapija primenjivala se po potrebi.

c Bilo koje intrakranijalno krvarenje ili bilo koje klinički očigledno krvarenje udruženo sa padom koncentracije hemoglobina ≥ 5 g/dL.

d Krvarenje opasno po život je podgrupa velikog krvarenja (prema TIMI kriterijumima) i uključuje tipove krvarenja navedene u nastavku teksta. Pacijenti mogu biti uračunati u više od jednog reda.

e ICH=intrakranijalno krvarenje

f Klinički vidljivo krvarenje udruženo sa padom koncentracije hemoglobina od ≥ 3 g/dL, ali ˂ 5 g/dL.

Pacijenti starosti ≥ 75 godina

Incidenca značajnih odnosno manjih krvarenja (prema TIMI kriterijumima) koja nisu povezana sa CABG:

*TRITON studija kod pacijenata sa ACS podvrgnutih PCI

** TRILOGY-ACS studija kod pacijenata koji nisu podvrgnuti PCI (videti odeljak 5.1)

a 10 mg prasugrela; 5 mg prasugrela ukoliko je telesna masa < 60 kg

Pacijenti telesne mase <60 kg

Incidenca značajnih odnosno manjih krvarenja (prema TIMI kriterijumima) koja nisu povezana sa CABG:

*TRITON studija kod pacijenata sa ACS podvrgnutih PCI

** TRILOGY-ACS studija kod pacijenata koji nisu podvrgnuti PCI (videti odeljak 5.1)

a 10 mg prasugrela; 5 mg prasugrela ukoliko je starost pacijenata ≥75 godina

Pacijenti telesne mase ≥ 60 kg i starosti ˂ 75 godina

Kod pacijenata telesne mase ≥ 60 kg i starosti ˂ 75 godina, stopa značajnih i manjih krvarenja (prema TIMI kriterijumima) koji nisu povezani sa CABG je bila 3,6% u grupi koja je primala prasugrel i 2,8% u grupi koja je primala klopidogrel; dok su stope smrtonosnih krvarenja bile 0,2% pri primeni prasugrela i 0,1% pri primeni klopidogrela.

Krvarenje povezano sa CABG

U fazi III kliničke studije, 437 pacijenata je podvrgnuto CABG intervenciji. Kod tih pacijenata, učestalost onih koji su imali značajna ili manja krvarenja (prema TIMI kriterijumima) povezana sa CABG je bila 14,1% u grupi koja je primala prasugrel i 4,5% u grupi koja je primala klopidogrel. Veći rizik za epizode krvarenja kod ispitanika na terapiji prasugrelom se održao do 7 dana od uzimanja poslednje doze ispitivanog leka. Za pacijente koji su primali tienopiridinski lek tokom

3 dana pre CABG intervencije, učestalosti značajnih ili manjih krvarenja prema TIMI kriterijumima su bile 26,7% (12 od 45 pacijenata) u grupi koja je primala prasugrel, u poređenju sa 5,0% (3 od 60 pacijenata) u grupi koja je primala klopidogrel. Kod pacijenata koji su primili svoju poslednju dozu tienopiridinskog leka u toku 4 do 7 dana pre CABG intervencije, učestalosti su se smanjile na 11,3% (9 od 80 pacijenata) u grupi koja je primala prasugrel i 3,4% (3 od 89 pacijenata) u grupi koja je primila klopidogrel. Više od 7 dana po obustavi leka, uočene stope krvarenja povezanih sa CABG intervencijom su bile slične između terapijskih grupa (videti odeljak 4.4).

Rizik od nastanka krvarenja povezan sa trenutkom primene udarne doze kod pacijenata sa NSTEMI Tokom kliničke studije kod pacijenata sa NSTEMI (ACCOAST studija), u kojoj su pacijenti bili podvrgnuti koronarnoj angiografiji tokom 2 do 48 sati nakon randomizacije, pacijenti koji su primali udarnu dozu od 30 mg u proseku 4 sata pre koronarne angiografije, a zatim udarnu dozu od 30 mg za vreme perkutane koronarne intervencije imali su povećan rizik od periproceduralnog krvarenja (koje nije povezano sa CABG) i bili su bez dodatne koristi u odnosu na pacijente koji su primali udarnu dozu od 60 mg za vreme perkutane koronarne intervencije (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Stope krvarenja (prema TIMI kriterijumima) koje nisu bile povezane sa CABG intervencijom kod pacijenata tokom 7 dana su bile sledeće:

a Druge standardne terapije primenjene su po potrebi. Protokol kliničke studije je predvideo primenu acetilsalicilne kiseline za sve pacijente i dnevnu dozu održavanja prasugrela.

b Bilo koje ICH ili klinički očigledno krvarenje udruženo sa padom koncentracije hemoglobina ≥ 5 g/dL.

c Životno ugrožavajuće krvarenje je podgrupa velikih krvarenja (prema TIMI kriterijumima) i uključuje tipove navedene u nastavku teksta. Pacijenti mogu biti uračunati u više od jednog reda.d ICH = intrakranijalno krvarenje

e Klinički očigledno krvarenje udruženo sa padom koncentracije hemoglobina od ≥ 3 g/dL, ali ˂ 5 g/dL.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 2 su sažeto prikazane hemoragijske i nehemoragijske neželjene reakcije u TRITON studiji ili one koje su spontano prijavljene, klasifikovane prema učestalosti i klasi sistema organa.

Učestalost je definisana na sledeći način:

Veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do

<1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2: Hemoragijske i nehemoragijske neželjene reakcije

Kod pacijenata sa ili bez TIA ili moždanog udara u istoriji bolesti, incidenca moždanog udara u III fazi kliničkog ispitivanja je bila sledeća (videti odeljak 4.4):

*ICH=intrakranijalno krvarenje

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje prasugrelom može dovesti do produženog vremena krvarenja i posledičnih komplikacija krvarenja. Nema raspoloživih podataka o reverziji farmakološkog dejstva prasugrela; međutim, ako je neophodna brza korekcija produženog vremena krvarenja, može se razmotriti primena transfuzije trombocita i/ili drugih produkata krvi.

Farmakoterapijska grupa: antitrombotička sredstva; inhibitori agregacije trombocita, isključujući heparin

ATC šifra: B01AC22

Mehanizam dejstva/Farmakodinamska dejstva

Prasugrel je inhibitor aktivacije i agregacije trombocita preko ireverzibilnog vezivanja svog aktivnog metabolita za ADP receptore P2Y12 klase na trombocitima. S obzirom da trombociti

učestvuju u procesu inicijacije i/ili evolucije trombotičkih komplikacija aterosklerotične bolesti, inhibicija funkcije trombocita može dovesti do smanjenja stope kardiovaskularnih događaja kao što su smrtni ishod, infarkt miokarda ili moždani udar.

Nakon primene udarne doze od 60 mg prasugrela, inhibicija ADP indukovane agregacije trombocita počinje posle 15 minuta sa 5 mikroM ADP-a, odnosno 30 minuta sa 20 mikroM ADP-a. Maksimalna inhibicija ADP-om indukovane agregacije trombocita prasugrelom je 83% sa 5 mikroM ADP i 79% sa 20 mikroM ADP, u oba slučaja kod 89% zdravih osoba i pacijenata sa stabilnom aterosklerozom kod kojih se postiže inhibicija agregacije trombocita od najmanje 50% za 1 sat. Prasugrelom posredovana inhibicija agregacije trombocita pokazuje malu interindividualnu (9%) i intraindividualnu (12%) varijabilnost sa 5 mikroM i 20 mikroM ADP-a. Prosečna inhibicija agregacije trombocita u stanju ravnoteže je bila 74%, odnosno 69%, sa 5 mikroM ADP-a, odnosno 20 mikroM ADP-a i bila je postignuta posle 3 do 5 dana od primene 10 mg prasugrela kao doze održavanja posle primene udarne doze od 60 mg. Kod više od 98% ispitanika je došlo do ≥ 20% inhibicije agregacije trombocita tokom doze održavanja.

Agregacija trombocita se postepeno vratila na početne vrednosti posle 7 do 9 dana nakon primene udarne pojedinačne doze od 60 mg prasugrela, odnosno posle 5 dana nakon prestanka primene doze održavanja u stanju ravnoteže.

Podaci o prelasku sa jednog leka na drugi: Nakon primene 75 mg klopidogrela jednom dnevno tokom 10 dana, 40 zdravih ispitanika je prebačeno na prasugrel jednom dnevno 10 mg, sa udarnom dozom od 60 mg ili bez nje. Sa prasugrelom je primećena slična ili veća inhibicija agregacije trombocita. Direktnim prelaskom na udarnu dozu prasugrela od 60 mg došlo je do bržeg početka inhibicije trombocita. Nakon primene udarne doze od 900 mg klopidogrela (sa acetilsalicilnom kiselinom), 56 ispitanika sa akutnim koronarnim sindromom je bilo ili na terapiji prasugrelom u dozi od 10 mg jednom dnevno ili klopidogrelom u dozi od 150 mg jednom dnevno, tokom 14 dana, a zatim se prešlo, ili na klopidogrel u dozi od 150 mg ili prasugrel u dozi od 10 mg u narednih 14 dana. Veća inhibicija agregacije trombocita je primećena kod pacijenata koji su prešli na prasugrel 10 mg u odnosu na one koji su lečeni klopidogrelom u dozi od 150 mg. U studiji na 276 pacijenata sa ACS koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI), prebacivanje sa početne udarne doze klopidogrelom od 600 mg ili placeba, primenjenih nakon prijema u bolnicu, a pre koronarne angiografije, na udarnu dozu od 60 mg prasugrela primenjenog za vreme perkutane koronarne intervencije dovelo je do slične povećane inhibicije agregacije trombocita tokom 72 sata koliko je trajalo ispitivanje.

Klinička efikasnost i bezbednost

Akutni koronarni sindrom (engl. acute coronary syndrome, ACS)

U III fazi kliničke studije (TRITON) poredila se primena prasugrela i klopidogrela istovremeno sa primenom acetilsalicilne kiseline i drugom standardnom terapijom. Studija TRITON je bila multicentrična, internacionalna, randomizovana, dvostruko slepa studija sa paralelnim grupama u kojoj je učestvovalo ukupno 13608 pacijenata. Pacijenti su imali ACS sa umerenom do visoko rizičnom nestabilnom anginom (UA), NSTEMI ili STEMI i bili su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji.

Pacijenti sa UA/NSTEMI simptomima prisutnim tokom 72 sata ili STEMI simptomima prisutnim u periodu između 12 sati do 14 dana, su randomizovani po uvidu u anatomiju koronarnog stabla. Pacijenti sa STEMI u toku 12 sati od nastanka simptoma i planirani primarno za perkutanu koronarnu intervenciju su mogli biti randomizovani i bez ovih podataka. U slučaju svih pacijenata, udarna doza je mogla biti primenjena u bilo kom trenutku između randomizacije i 1 sata po izlasku pacijenta iz sale za kateterizaciju.

Pacijenti koji su randomizovani da prime prasugrel (udarna doza 60 mg praćena dozom od 10 mg jednom dnevno) ili klopidogrel (udarna doza 300 mg praćena dozom od 75 mg jednom dnevno) bili

su na terapiji sa medijanom od 14,5 meseci (najviše 15 meseci, a najmanje 6 meseci praćenja). Pacijenti su takođe dobijali i acetilsalicilnu kiselinu (75 mg do 325 mg jednom dnevno). Kao kriterijum za isključivanje iz studije bila je primena bilo kog tienopiridina tokom 5 dana pre početka studije. Druga vrsta terapije, kao što su heparin i GPIIb/IIIa inhibitori, su bili primenjivani prema odluci lekara. Približno 40% pacijenata (u svakoj od terapijskih grupa) su primali GPIIb/IIIa inhibitore u cilju farmakološke podrške perkutanoj koronarnoj intervenciji (nema dostupnih informacija o tipu primenjenog inhibitora GPIIb/IIIa). Približno 98% pacijenata (u svakoj od ispitivanih grupa) direktno je primalo antitrombotičke lekove (heparin, heparin male molekulske mase, bivalirudin ili druge lekove) kao podrška perkutanoj koronarnoj intervenciji.

Kao parametar za merenje primarnog krajnjeg ishoda u studiji je bilo vreme do prve pojave kardiovaskularnog uzroka smrti, nesmrtonosnog infarkta miokarda ili nesmrtonosnog moždanog udara. Analiza objedinjenih parametara praćenja ishoda u celoj populaciji sa ACS (kombinovane UA/NSTEMI i STEMI kohorti) pokazala je statističku superiornost prasugrela u odnosu na klopidogrel u UA/NSTEMI kohorti (r ˂ 0,05).

Celokupna populacija sa ACS-om:

Prasugrel je pokazao veću efikasnost u odnosu na klopidogrel u smanjenju primarnih objedinjenih krajnjih ishoda kao i prethodno definisanih sekundarnih krajnjih ishoda, uključujući trombozu stenta (videti tabelu 3). Korist od primene prasugrela je bila primetna tokom prva 3 dana i ostala su prisutna do kraja studije. Veća efikasnost je bila praćena povećanjem broja većih krvarenja (videti odeljke 4.4 i 4.8). Populacija pacijenata je bila 92% bele rase, 26% žena i 39% starosti

≥65 godina. Koristi od primene prasugrela su bile nezavisne od primene druge akutne i dugotrajne kardiovaskularne terapije, uključujući heparin/heparin male molekulske mase, bivalirudin, intravenske inhibitore GPIIb/IIIa, hipolipemike, beta blokatore i ASE inhibitore. Efikasnost prasugrela je bila nezavisna od doze acetilsalicilne kiseline (75 mg do 325 mg jednom dnevno). Primena oralnih antikoagulanasa, antiagregacijskih lekova koji nisu ispitivani kao i hronična primena NSAIL nije bila dozvoljena u TRITON studiji. U celokupnoj populaciji sa ACS, primena prasugrela je bila udružena sa manjom incidencom smrti usled kardiovaskularnih uzroka, nesmrtonosnih infarkta miokarda ili nesmrtonosnih moždanih udara u poređenju sa primenom klopidogrela, nezavisno od početnih karakteristika ispitivane populacije kao što su uzrast, pol, telesna masa, geografsko poreklo, primena GPIIb/IIIa inhibitora i tipa stenta. Korist je pre svega, bila usled značajnog smanjenja broja nefatalnih infarkta miokarda (videti tabelu 3). Pacijenti sa dijabetesom su imali značajno smanjenje primarnih i svih sekundarnih kombinovanih objedinjenih parametara praćenja ishoda.

Korist od primene prasugrela je bila manja kod pacijenata ≥ 75 godina u odnosu na onu zapaženu kod pacijenata ˂ 75 godina. Pacijenti ≥ 75 godina su bili u povećanom riziku od krvarenja, uključujući i one sa smrtnim ishodom (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.8). Pacijenti ≥ 75 godina kod kojih je korist sa primenom prasugrela bila više izražena uključuju one sa dijabetesom, STEMI, povećanim rizikom od tromboze stenta ili događajima koji se ponavljaju.

Kod pacijenata koji su u istoriji bolesti imali tranzitorni ishemijski napad (TIA) ili ishemijski moždani udar pre više od 3 meseca od početka terapije prasugrelom, nije bilo smanjenja u primarnim objedinjenim ishodima.

Tabela 3: Pacijenti sa krajnjim ishodima u primarnoj analizi TRITON studije

U celokupnoj populaciji sa ACS, analiza svakog sekundarnog parametra praćenja ishoda je pokazala značajnu korist (r ˂ 0,001) od primene prasugrela u odnosu na klopidogrel. Ovo je uključivalo sigurnu ili verovatnu trombozu stenta na kraju studije (0,9% prema 1,8%; HR (engl. Hazard ratio) (0,498; interval pouzdanosti 0,364; 0,683); smrt usled kardiovaskularnog uzroka, nefatalni infarkt miokarda ili hitna revaskularizacija ciljnog krvnog suda u roku od 30 dana (5,9% prema 7,4%; HR 0,784; interval pouzdanosti 0,688; 0,894); smrt zbog bilo kog uzroka, nesmrtonosni infarkt miokarda ili nesmrtonosni moždani udar do kraja studije (10,2% prema 12,1%; HR 0,831; interval pouzdanosti 0,751, 0,919); smrt usled kardiovaskularnog uzroka, nesmrtonosni infarkt miokarda, nesmrtonosni moždani udar ili rehospitalizacija zbog srčanog ishemijskog događaja do kraja studije (11,7% prema 13,8%; HR 0,838; interval pouzdanosti 0,762; 0,921). Analiza svih uzroka smrti nije pokazala bilo koju značajnu razliku između prasugrela i klopidogrela u ukupnoj populaciji sa ACS (2,76% prema 2,90%), u UA/NSTEMI populaciji (2,58% prema 2,41%) i u STEMI populaciji (3,28% prema 4,31%).

Primena prasugrela je povezana sa smanjenjem tromboze stenta od 50% tokom perioda praćenja od 15 meseci. Smanjenje tromboze stenta sa prasugrelom je primećeno i na početku nakon postupka i posle više od 30 dana nakon njega i za stentove neobložene lekom (engl. metal bare stent), kao i za one koji izlučuju lek (engl. drug eluting stent).

U analizi pacijenata koji su preživeli ishemijski događaj, prasugrel je bio udružen sa smanjenjem incidence naknadnih događaja obuhvaćenih primarnim parametrima praćenja ishoda (7,8% za prasugrel prema 11,9% za klopidogrel).

Iako je krvarenje bilo povećano primenom prasugrela, analiza objedinjenih parametara praćenja ishoda: smrti usled bilo kog uzroka, nesmrtonosnih infarkta miokarda, nesmrtonosnih moždanih udara i velikih krvarenja prema TIMI kriterijumima koja nisu bila povezana sa CABG, pokazala je da je prasugrel efikasniji u odnosu na klopidogrel (HR 0,87; 95% interval pouzdanosti 0,79 do 0,95; p = 0,004). U TRITON studiji, na svakih 1000 pacijenata koji su dobijali prasugrel, bilo je 22 pacijenta manje sa infarktom miokarda i 5 pacijenata više sa velikim krvarenjem (prema TIMI kriterijumima) koje nije bilo povezano sa CABG, u odnosu na pacijente koji su lečeni klopidogrelom.

Rezultati farmakodinamske/farmakogenomske studije na 720 pacijenata azijskog porekla, sa ACS kod kojih je rađena perkutana koronarna intervencija pokazali su da se veći nivoi inhibicije trombocita dostižu sa prasugrelom u odnosu na klopidogrel i da je udarna doza od 60 mg prasugrela sa dozom održavanja od 10 mg odgovarajući režim doziranja kod pacijenata azijskog porekla koji su imali telesnu masu od najmanje 60 kg i bili mlađi od 75 godina (videti odeljak 4.2).

Tokom kliničke studije koja je trajala 30 meseci (TRILOGY–ACS) na 9326 pacijenata sa UA/NSTEMI ACS perkutane koronarne intervencije koji su medicinski zbrinuti bez revaskularizacije (neodobrena indikacija), prasugrel nije značajno smanjio učestalost kombinovanih parametara praćenja ishoda: smrti zbog kardiovaskularnih uzroka, infarkta miokarda ili moždanog udara, u odnosu na klopidogrel. Stope velikih krvarenja prema TIMI kriterijumima (uključujući životno ugrožavajuće, smrtonosno i intrakranijalno krvarenje) su bile slične kod pacijenata lečenih prasugrelom i onih lečenih klopidogrelom. Pacijenti ≥ 75 godina ili oni sa telesnom masom manjom od 60 kg (N=3022) su bili randomizovani da dobijaju 5 mg prasugrela. Kao i kod pacijenata ˂ 75 godina i telesne mase ≥ 60 kg koji su bili na terapiji sa 10 mg prasugrela, nije bilo razlike između 5 mg prasugrela i 75 mg klopidogrela u pogledu kardiovaskularnih ishoda. Stope velikih krvarenja su bile slične kod pacijenata lečenih sa 5 mg prasugrela i onih na terapiji sa 75 mg klopidogrela. Doza od 5 mg prasugrela je omogućila veći antitrombocitni efekat nego klopidogrel 75 mg. Prasugrel treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata ≥ 75 godina i kod pacijenata telesne mase ˂ 60 mg (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.8).

Tokom studije koja je trajala 30 dana (ACCOAST) na 4033 pacijenta sa NSTEMI i sa povišenim troponinom, koji su bili zakazani za koronarnu angiografiju praćenu PCI tokom 2 do 48 sati posle randomizacije, ispitanici koji su primali udarnu dozu od 30 mg prasugrela u proseku 4 sata pre koronarne angiografije, a zatim udarnu dozu od 30 mg u vreme perkutane koronarne intervencije (N=2037) imali su povećani rizik od periproceduralnog krvarenja koje nije bilo povezano sa CABG i bez dodatne koristi u odnosu na pacijente koji su primali udarnu dozu od 60 mg u vreme sprovođenja perkutane koronarne intervencije (N=1996). Specifično, prasugrel nije značajno smanjio učestalost kombinovanih parametara praćenja ishoda: smrti usled kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda, moždanog udara, hitne revaskularizacije ili neophodnu primenu inhibitora glikoproteina (GP) IIb/IIIa tokom 7 dana od randomizacije, kod ispitanika koji su primali prasugrel pre koronarne angiografije u odnosu na pacijente koji su primali punu udarnu dozu prasugrela u vreme PCI. Stopa glavnih bezbednosnih parametara za sva TIMI velika krvarenja (CABG i ne-CABG događaji) tokom 7 dana od randomizacije kod svih pacijenata na terapiji je bila značajno veća kod ispitanika koji su dobijali prasugrel pre koronarne angiografije u odnosu na pacijente koji su primali punu udarnu dozu prasugrela tokom PCI. Prema tome, kod UA/NSTEMI pacijenata, kod kojih je koronarna angiografija sprovedena u toku 48 sati po prijemu, udarnu dozu leka treba primeniti tokom PCI (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.8).

Pedijatrijska populacija

U studiji TADO treće faze ispitivana je upotreba prasugrela (n=171) u poređenju sa placebom (n=170), u cilju smanjenja vazookluzivne krize kod pacijenata uzrasta od 2 godine do manje od 18 godina sa anemijom srpastih ćelija. U ispitivanju nije ispunjen nijedan od primarnih ni sekundarnih ishoda. Sveukupno, nisu utvrđeni novi bezbednosni nalazi za monoterapiju prasugrelom u ovoj populaciji pacijenata.

Prasugrel je prolek koji se brzo metaboliše in vivo do aktivnog metabolita i neaktivnih metabolita. Izloženost aktivnom metabolitu (PIK) pokazuje umerenu do malu interindividualnu (27%) i intraindividualnu (19%) varijabilnost. Farmakokinetika prasugrela je slična kod zdravih osoba, pacijenata sa stabilnom aterosklerozom i pacijenata koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji.

Resorpcija

Resorpcija i metabolizam prasugrela su brzi, sa najvećom koncentracijom u plazmi (Cmax) aktivnog metabolita koja se javlja za približno 30 minuta. Izloženost aktivnom metabolitu (PIK) se povećava proporcionalno u okviru terapijskih doza. U studiji na zdravim ispitanicima, na PIK aktivnog metabolita nije uticalo uzimanje obroka sa visokim sadržajem masti i kalorija, ali je Cmax bio smanjen za 49%, a vreme do postizanja Cmax (Tmax) je bilo povećano sa 0,5 do 1,5 sata. Prasugrel je bio primenjivan nezavisno od obroka u TRITON studiji. Prema tome, prasugrel se može primenjivati nezavisno od obroka; međutim, primena udarne doze prasugrela na prazan stomak može uticati na brži početak dejstva leka (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Vezivanje aktivnog metabolita za humani serumski albumin (4% puferovani rastvor) bilo je 98%.

Biotransformacija

Prasugrel se ne može otkriti u plazmi posle oralne primene. Brzo se hidrolizuje u crevima do tiolaktona, koji se zatim konvertuje u aktivni metabolit u jednom koraku preko citohroma R450, primarno preko CYP3A4 i CYP2B6 i u manjoj meri preko CYP2C9 i CYP2C19. Aktivni metabolit se dalje metaboliše do dva inaktivna jedinjenja putem S-metilacije ili konjugacije sa cisteinom.

Kod zdravih osoba, pacijenata sa stabilnom aterosklerozom i pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom koji primaju prasugrel, nije bilo značajnog efekta na farmakokinetiku leka ili sposobnost inhibicije agregacije trombocita u slučaju genetske varijacije CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 ili CYP2C19.

Eliminacija

Oko 68% doze prasugrela se eliminiše preko urina i 27% preko fecesa, u obliku neaktivnih metabolita. Aktivni metabolit ima poluvreme eliminacije od oko 7,4 sati (u opsegu 2 do 15 sati).

Farmakokinetika kod posebnih populacija

Starije osobe:

U studiji na zdravim ispitanicima između 20 do 80 godina, starost nije imala značajan efekat na farmakokinetiku prasugrela, niti na njegovu inhibiciju agregacije trombocita. U velikom kliničkom ispitivanju faze III , prosečna procenjena izloženost (PIK) aktivnog metabolita je bila 19% veća kod veoma starih pacijenata (starosti ≥ 75 godina) u odnosu na ispitanike starosti ˂ 75 godina. Prasugrel treba oprezno primenjivati kod pacijenata starosti ≥ 75 godina zbog potencijalnog rizika od krvarenja u ovoj populaciji (videti odeljke 4.2 i 4.4). U studiji na ispitanicima sa stabilnom aterosklerozom, srednja vrednost PIK-a aktivnog metabolita kod pacijenata starosti ≥ 75 godina koji su uzimali 5 mg prasugrela je bio oko polovine vrednosti u odnosu na onaj kod pacijenata starosti ˂ 65 godina koji su uzimali 10 mg prasugrela i antitrombocitni efekat doze od 5 mg je bio smanjen, ali ne i inferioran u odnosu na 10 mg.

Oštećenje funkcije jetre:

Nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa blago do umereno oštećenom funkcijom jetre (Child Pugh klasa A i B). Farmakokinetika prasugrela i njegova inhibicija agregacije trombocita su bile slične kod ispitanika sa blago do umereno oštećenom funkcijom jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima. Farmakokinetika i farmakodinamika prasugrela kod pacijenata sa teško oštećenom funkcijom jetre nisu ispitivane. Prasugrel se ne sme koristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega:

Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, uključujući pacijente u terminalnoj fazi bubrežne bolesti. Farmakokinetika prasugrela i njegovo dejstvo na inhibiciju agregacije trombocita su slične kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR 30 ˂ 50 mL/min/1,73 m2) i zdravih ispitanika. Prasugrelom posredovana inhibicija agregacije trombocita je takođe bila slična kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti kojima je bila neophodna hemodijaliza u odnosu na zdrave osobe, iako su Cmax i PIK aktivnog metabolita bili smanjeni za 51%, odnosno 42%, kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti.

Telesna masa:

Prosečna izloženost (PIK) aktivnog metabolita prasugrela je oko 30 do 40% veća kod zdravih osoba i pacijenata telesne mase ˂ 60 kg u odnosu na one telesne mase ≥ 60 kg. Prasugrel treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata telesne mase ˂ 60 kg zbog potencijalnog rizika od krvarenja u ovoj populaciji (videti odeljak 4.4). U studiji na ispitanicima sa stabilnom aterosklerozom, srednja vrednost PIK-a aktivnog metabolita kod pacijenata ˂ 60 kg koji su uzimali 5 mg prasugrela je bila 38% manja nego kod pacijenata ≥ 60 kg koji su uzimali 10 mg prasugrela i antitrombocitni efekat doze od 5 mg je bio sličan onome pri primeni doze od 10 mg.

Etnička pripadnost:

U kliničko farmakološkim ispitivanjima, nakon prilagođavanja telesnoj masi, PIK aktivnog metabolita je bio oko 19% veći kod ispitanika iz Kine, Japana i Koreje u poređenju sa ispitanicima pripadnicima bele rase, posebno se to odnosilo na veću izloženost kod ispitanika azijskog porekla telesne mase ˂ 60 kg. Nije bilo razlike u izloženosti kod ispitanika iz Kine, Japana i Koreje. Izloženost kod ispitanika poreklom iz Afrike i Latinske Amerike je bila slična kao kod ispitanika bele rase. Ne preporučuje se podešavanje doze samo na osnovu etničke pripadnosti.

Pol:

Farmakokinetika prasugrela bila je slična kod muškaraca i žena, kod zdravih ispitanika i pacijenata.

Pedijatrijska populacija:

Farmakokinetika i farmakodinamika prasugrela nisu procenjivane u pedijatrijskoj populaciji (videti odeljak 4.2).

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala ili reproduktivne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Efekti u pretkliničkim studijama su primećeni samo pri izloženosti leku koja je procenjena dovoljno većom od maksimalne izloženosti kod ljudi, što ukazuje na mali značaj za kliničku primenu.

Studije toksičnosti na embriofetalni razvoj kod pacova i kunića nisu pružile dokaze o malformacijama koje bi bile posledica primene prasugrela. Pri primeni veoma velikih doza (˃240 puta većim od preporučene dnevne doze održavanja kod ljudi na osnovu mg/m2) koje su izazvale efekte na maternalnu telesnu masu i/ili unos hrane, došlo je i do blagog smanjenja telesne mase okota (u odnosu na kontrolnu grupu). U prenatalnim i postnatalnim studijama na pacovima, primena leka kod majki nije imala efekat na ponašanje ili reproduktivni razvoj okota u dozama do 240 puta većim od preporučenih dnevnih doza održavanja kod ljudi (na osnovu mg/m2).

Nije primećena pojava tumora izazvanih lekom tokom dvogodišnje studije na pacovima sa izloženostima prasugrelu koje su bile i 75 puta veće od preporučenih terapijskih izloženosti kod ljudi (zasnovano na izloženosti u plazmi aktivnog i glavnih cirkulišućih metabolita). Kod

miševa koji su bili izloženi tokom 2 godine velikim dozama (˃ 75 puta izloženosti kod ljudi), registrovana je povećana incidenca tumora (hepatocelularni adenomi) ali se smatra da je to posledica prasugrelom uzrokovane enzimske indukcije. Ova povezanost tumora jetre i lekom izazvane enzimske indukcije, koja je specifična kod glodara, je dobro dokumentovana u literaturi. Povećanje broja tumora jetre primenom prasugrela kod miševa se ne smatra relevantnim rizikom za ljude.

Jezgro tablete: Krospovidon (tip A); Laktoza, monohidrat; Kroskarmeloza-natrijum; Celuloza, mikrokristalna; Saharoza-stearat.

Film (obloga) tablete: Hipromeloza;

Laktoza, monohidrat; Titan-dioksid (E171); Triacetin;

Talk;

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Prasugrel Alkaloid, 10 mg, film tablete:

Jezgro tablete: Krospovidon (tip A); Laktoza, monohidrat; Kroskarmeloza-natrijum; Celuloza, mikrokristalna; Saharoza-stearat.

Film (obloga) tablete: Hipromeloza;

Laktoza, monohidrat; Titan-dioksid (E171); Triacetin;

Talk;

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Nije primenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister od aluminijum/aluminijum folije u kome se nalazi 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Prasugrel Alkaloid sadrži aktivnu supstancu prasugrel koja pripada grupi lekova koji se zovu antitrombocitni lekovi. Trombociti (krvne pločice) su vrlo male ćelije, koje cirkulišu u krvi. Kada dođe do oštećenja krvnog suda, kao npr. pri posekotini, trombociti se međusobno slepljuju i stvaraju krvni ugrušak (tromb). Zato su trombociti neophodni za proces zaustavljanja krvarenja. Ukoliko dođe do stvaranja ugrušaka unutar zadebljalog krvnog suda, posebno ako je to slučaj sa arterijama, to može predstavljati veliku opasnost zato što može dovesti do prestanka dotoka krvi u određeni organ i izazvati srčani udar (infarkt miokarda), moždani udar ili čak može imati i smrtni ishod. Prisustvo ugrušaka u arterijama koje snabdevaju srce krvlju, mogu takođe smanjiti dotok krvi uzrokujući pojavu nestabilne angine (jak bol u grudima).

Lek Prasugrel Alkaloid sprečava slepljivanje trombocita i tako smanjuje mogućnost za nastanak krvnih ugrušaka.

Lekar Vam je propisao ovaj lek zbog toga što ste već imali srčani udar ili nestabilnu anginu (jak bol u grudima) i kao posledica ovoga ste bili podvrgnuti proceduri ponovnog uspostavljanja protoka kroz začepljene arterije srca. Vaš lekar Vam može ugraditi jedan stent ili više njih kako bi se ponovo uspostavio pravilan protok krvi kroz blokirane ili sužene arterije koje ishranjuju srčani mišić. Lek Prasugrel Alkaloid smanjuje verovatnoću za ponovni nastanak srčanog udara, moždanog udara ili smrtnog ishoda kao posledice nekog od ovih aterotrombotičkih događaja. Vaš lekar će Vam istovremeno propisati i acetilsalicilnu kiselinu, kao drugi antitrombocitni lek.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na prasugrel ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Alergijska reakcija se manifestuje pojavom osipa, svraba, otoka lica, otoka usana ili otežanim disanjem. Ukoliko kod Vas dođe do pojave alergijske reakcije, odmah se obratite lekaru.
• ukoliko imate bolest ili stanje koje izaziva krvarenje, kao što je krvarenje iz želuca ili creva.
• ukoliko ste ikada imali moždani udar ili tzv. tranzitorni ishemijski napad (TIA).
• ukoliko imate teško oštećenje funkcije jetre(Child Pugh klasa C).

Upozorenja i mere opreza

Pre nego što uzmete lek Prasugrel Alkaloid:

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Prasugrel Alkaloid.

Pre nego što uzmete lek Prasugrel Alkaloid, upozorite svog lekara ako se neko od sledećih stanja odnosi na Vas:

• Ako kod Vas postoji povećan rizik od krvarenja, odnosno u sledećim slučajevima:
• ukoliko imate 75 godina ili više. Vaš lekar će Vam u tom slučaju propisati dnevnu dozu od 5 mg jer postoji veći rizik od krvarenja kod pacijenata starijih od 75 godina,
• ukoliko ste nedavno imali ozbiljnu povredu,
• ukoliko ste nedavno bili podvrgnuti hirurškoj intervenciji (uključujući i neke stomatološke zahvate),
• ukoliko ste imali nedavno ili ponavljajuće krvarenje iz želuca ili creva (npr. zbog čira na želucu ili polipa u crevima),
• ukoliko Vam je telesna masa manja od 60 kg. Lekar će Vam propisati dnevnu dozu od 5 mg leka Prasugrel Alkaloid ukoliko imate manje od 60 kg,
• ukoliko imate oboljenje bubrega ili umereno oštećenu funkciju jetre,
• ukoliko istovremeno uzimate određene lekove (videti odeljak „Drugi lekovi i lek Prasugrel Alkaloid” u nastavku),
• ukoliko imate planiranu hiruršku intervenciju (uključujući i neke stomatološke zahvate) u narednih sedam dana. Vaš lekar će Vam možda preporučiti da privremeno prestanete da uzimate lek Prasugrel Alkaloid zbog povećanog rizika od krvarenja.
• Ako imate alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti) na klopidogrel ili na bilo koji antitrombocitni lek recite to Vašem lekaru pre početka lečenja lekom Prasugrel Alkaloid. Ukoliko počnete da uzimate lek Prasugrel Alkaloid i dobijete alergijske reakcije koje se manifestuju osipom, svrabom, otokom lica, otokom usana i otežanim disanjem, treba odmah da se obratite lekaru.

Dok uzimate lek Prasugrel Alkaloid:

Morate odmah obavestiti svog lekara ako se kod Vas javi medicinsko stanje poznato pod nazivom trombotička trombocitopenična purpura (TTP), a koje uključuje povišenu telesnu temperaturu i pojavu potkožnih modrica, koje mogu da izgledaju kao sitne crvene tačkice, sa ili bez neobjašnjive velike iscrpljenosti, zbunjenosti, žute prebojenosti kože ili beonjača (žutica) (videti odeljak 4).

Deca i adolescenti

Lek Prasugrel Alkaloid ne treba primenjivati kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Prasugrel Alkaloid

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta, dijetetske suplemente ili biljne preparate.

Posebno je važno da kažete Vašem lekaru ako ste uzimali:

• klopidogrel (antitrombocitni lek),
• varfarin (antikoagulans),
• lek iz grupe nesteroidnih antiinflamatornih lekova koji se primenjuju za ublažavanje bola i smanjenje telesne temperature (kao što su ibuprofen, naproksen, etorikoksib).

Ukoliko se uzimaju istovremeno sa lekom Prasugrel Alkaloid, ovi lekovi mogu povećati rizik od krvarenja.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate morfin ili druge opioide (lekovi koji se koriste u terapiji jakog bola).

Uzimajte druge lekove sa lekom Prasugrel Alkaloid samo ako Vam je lekar odobrio.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Obavestite lekara ako ste trudni ili planirate trudnoću tokom uzimanja leka Prasugrel Alkaloid. Lek Prasugrel Alkaloid treba da uzmete samo posle konsultacije sa Vašim lekarom o potencijalnoj koristi lečenja u odnosu na mogući rizik za plod.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Malo je verovatno da će lek Prasugrel Alkaloid imati uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Prasugrel Alkaloid sadrži laktozu i saharozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Uobičajena doza leka Prasugrel Alkaloid je 10 mg na dan. Terapiju ćete započeti pojedinačnom dozom od 60 mg. Ukoliko je Vaša telesna masa manja od 60 kg ili ukoliko imate 75 godina ili više, uobičajena doza leka Prasugrel Alkaloid je 5 mg na dan.

Vaš lekar će Vam takođe propisati acetilsalicilnu kiselinu u dozi koju on odredi (najčešće između 75 mg i 325 mg na dan).

Lek Prasugrel Alkaloid možete uzimati sa hranom ili bez nje. Uzimajte dozu leka u približno isto vreme svakog dana. Nemojte lomiti tabletu.

Veoma je važno da kažete Vašem lekaru, stomatologu ili farmaceutu da uzimate lek Prasugrel Alkaloid.

Ako ste uzeli više leka Prasugrel Alkaloid nego što treba

Ukoliko ste uzeli više tableta nego što Vam je propisano (predoziranje) ili je neko drugi slučajno uzeo Vaš lek, odmah se obratite Vašem lekaru, ili najbližoj zdravstvenoj ustanovi jer možete biti izloženi povećanom riziku od krvarenja. Pokažite lekaru pakovanje leka Prasugrel Alkaloid.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Prasugrel Alkaloid

Ukoliko propustite planiranu dnevnu dozu leka, uzmite lek Prasugrel Alkaloid kada se setite. Ukoliko zaboravite da uzmete dozu leka tokom celog dana, jednostavno nastavite sa uzimanjem leka Prasugrel Alkaloid u uobičajenoj dozi sledećeg dana. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Prasugrel Alkaloid

Ne prekidajte lečenje lekom Prasugrel Alkaloid bez saveta Vašeg lekara; ako prerano prekinete lečenje lekom Prasugrel Alkaloid, rizik od srčanog udara može biti veći.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah se obratite svom lekaru u slučaju da se kod Vas javi neki od sledećih simptoma:

• iznenadna utrnulost ili slabost ruke, noge ili lica, posebno ako je zahvaćena samo jedna strana tela;
• iznenadna pojava zbunjenosti (konfuzija), otežan govor ili razumevanje tuđeg govora;
• iznenadne teškoće pri hodu ili gubitak ravnoteže ili koordinacije pokreta;
• iznenadna vrtoglavica ili iznenadna jaka glavobolja bez poznatog jasnog uzroka.

Svi navedeni simptomi mogu biti znaci moždanog udara. Moždani udar je neželjeno dejstvo leka Prasugrel Alkaloid koje se može javiti sa povremenom učestalošću kod pacijenata koji nikada nisu imali moždani udar ili tranzitorni ishemijski napad (TIA).

Takođe se morate odmah obratiti svom lekaru u slučaju da se kod Vas javi neki od sledećih simptoma:

• povišena telesna temperatura i pojava potkožnog krvarenja koje se javlja u obliku crvenih tačkica veličine glave čiode, a koje mogu ali i ne moraju biti praćene pojavom preteranog osećaja zamora, zbunjenosti, žute prebojenosti kože ili beonjača (žutica) (videti odeljak „Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Prasugrel Alkaloid” ),
• osip, svrab na koži ili oticanje lica, oticanje usana ili jezika ili osećaj nedostatka vazduha; ovo mogu biti znaci teške alergijske reakcije (videti odeljak „Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Prasugrel Alkaloid”).

Obavestite Vašeg lekara što pre ukoliko primetite neki od sledećih simptoma:

• prisustvo krvi u mokraći,
• krvarenje iz rektuma (završni deo creva), prisustvo sveže krvi u stolici ili crno obojenu stolicu,
• krvarenje koje se ne može zaustaviti, npr. iz posekotina.

Navedeni simptomi predstavljaju znake krvarenja, što je najčešće neželjeno dejstvo tokom primene leka Prasugrel Alkaloid. Iako se javlja samo povremeno, jako krvarenje može biti opasno po život.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje u želucu ili crevima,
• krvarenje na mestu uboda iglom,
• krvarenje iz nosa,
• osip po koži,
• mala tačkasta krvarenja po koži (ekhimoze),
• pojava krvi u mokraći,
• pojava hematoma (potkožno krvarenje na mestu injekcije ili krvarenje u mišiću što izaziva oticanje),
• mala koncentracija hemoglobina ili mali broj crvenih krvnih zrnaca (anemija),
• pojava modrica.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• alergijska reakcija (osip, svrab, oticanje usana/jezika ili osećaj nedostatka vazduha),
• pojava spontanog krvarenja iz oka, rektuma, desni ili unutrašnjih organa u stomaku,
• krvarenje nakon hirurških intervencija,
• iskašljavanje krvi,
• pojava krvi u stolici.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjen broj trombocita (krvnih pločica),
• subkutani hematom (krvarenje ispod kože koje izaziva oticanje).

Nepoznata neželjena dejstva (ne mogu se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• trombotička trombocitopenijska purpura, ozbiljno oboljenje praćeno anemijom i povišenom telesnom temperaturom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Prasugrel Alkaloid posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je prasugrel.

Prasugrel Alkaloid 5 mg film tableta:

Jedna film tableta sadrži 5 mg prasugrela.

Prasugrel Alkaloid 10 mg film tableta:

Jedna film tableta sadrži 10 mg prasugrela.

• Pomoćne supstance su:

Prasugrel Alkaloid, 5 mg, film tablete:

Jezgro tablete: krospovidon (tip A); laktoza, monohidrat; kroskarmeloza-natrijum; celuloza, mikrokristalna; saharoza-stearat.

Film (obloga) tablete: hipromeloza; laktoza, monohidrat; titan-dioksid (E171); triacetin; talk; gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Prasugrel Alkaloid, 10 mg, film tablete

Jezgro tablete: krospovidon (tip A); laktoza, monohidrat; kroskarmeloza-natrijum; celuloza, mikrokristalna; saharoza-stearat.

Film (obloga) tablete: hipromeloza; laktoza, monohidrat; titan-dioksid (E171); triacetin; talk; gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172).

Kako izgleda lek Prasugrel Alkaloid i sadržaj pakovanja

Lek Prasugrel Alkaloid 5 mg su duguljaste, bikonveksne tablete, žute boje, sa utisnutom oznakom „F1” sa jedne strane.

Lek Prasugrel Alkaloid 10 mg su duguljaste, bikonveksne tablete, narandžaste boje sa utisnutom oznakom „F2” sa jedne strane.

Unutrašnje pakovanje je blister (Al-Al folija) u kome se nalazi 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je cloživa kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

ALKALOID D.O.O. BEOGRAD

Prahovska 3, Beograd

Proizvođač:

ALKALOID AD SKOPJE

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, Republika Severna Makedonija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Prasugrel Alkaloid, film tablete, 30 x (5 mg): 515-01-00301-19-002 od 23.12.2020.

Prasugrel Alkaloid, film tablete, 30 x (10 mg): 515-01-00303-19-002 od 23.12.2020.