Qtern® 5mg+10mg film tableta

Lek Qtern, fiksna kombinacija saksagliptina i dapagliflozina, je indikovan kod odraslih osoba starosti od 18 i više godina, koje boluju od dijabetes melitusa tip 2:

‒ za poboljšanje regulacije glikemije kada metformin i/ili sulfonilurea (SU) i jedna od komponenti leka Qtern, u obliku monokomponentnog leka, ne obezbeđuju adekvatnu regulaciju glikemije;

‒ kada se pacijent već leči kombinacijom dapagliflozina i saksagliptina primenom monokomponentnih lekova.

(videti odeljke 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1 za dostupne podatke o kombinacijama koje su ispitivane).

Doziranje

Preporučena doza je jedna tableta od 5 mg saksagliptina/10 mg dapagliflozina jednom na dan (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Propuštena doza

Ako je pacijent zaboravio da primeni dozu leka, a do sledeće je preostalo ≥12 sati, treba da primeni dozu čim se seti. Ako je pacijent zaboravio da primeni dozu leka, a do sledeće je preostalo <12 sati, propuštenu dozu treba preskočiti i sledeću dozu treba uzeti u uobičajeno vreme.

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

1 od 27

Lek Qtern se ne sme započeti primenjivati kod pacijenata sa brzinom glomerularne filtracije [eGFR] <60 mL/min i primena se treba prekinuti kada je vrednost GFR perzistentno ispod 45 mL/min. Takođe se ne sme primenjivati kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD) (videti odeljke 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Ne preporučuje se prilagođavanje doze na osnovu funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Ovaj lek se može koristiti kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Potrebno je izvršiti procenu stanja pacijenata sa umernim oštećenjem funkcije jetre pre početka lečenja kao i tokom lečenja. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Starije osobe(≥ 65 godina)

Nema preporuke za prilagođavanje doze zasnovano na starosti pacijenta. Treba uzeti u obzir bubrežnu funkciju i rizik od deplecije volumena (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost dapagliflozina kod dece starosti od 0 do <18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Qtern se primenjuje oralno, jednom dnevno, u bilo koje doba dana, sa hranom ili bez nje. Tabletu treba progutati celu.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1, ili anamneza ozbiljne rekacije preosetljivosti, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem, na bilo koji inhibitor dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) ili na bilo koji inhibitor natrijum-glukoza kotransportera 2 (SGLT2) (videti odeljke 4.4, 4.8 i 6.1).

Akutni pankreatitis

Primena DPP-4 inhibitora se povezuje sa rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Treba obavestiti pacijente o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa: perzistentan, intenzivan abdominalni bol. Ukoliko se posumnja na pankreatitis, treba prekinuti terapiju lekom; ako se potvrdi dijagnoza akutnog pankreatitisa, lek se ne sme ponovo uvoditi u terapiju. Neophodan je oprez kod pacijenata sa pankreatitisom u anamnezi.

Tokom postmarketinškog iskustva primene saksagliptina, akutni pankreatitis je zabležen u sklopu spontanog prijavljivanja neželjenih reakcija.

Oštećenje funkcije bubrega

Efikasnost dapagliflozina zavisi od bubrežne funkcije, pa je njegova efikasnost smanjena kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega, a verovatno će izostati kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (videti odeljak 4.2). Kod ispitanika sa umerenim oštećenjem bubrega (pacijenti sa CrCl <60 mL/min ili eGFR <60 mL/min/1,73 m2), lečenih dapagliflozinom javile su se neželjene reakcije u vidu povećanja vrednosti kreatinina, fosfora, paratiroidnog hormona (PTH) kao i hipotenzija, u većem procentu u odnosu na ispitanike koji su primali placebo. Ovaj lek se ne preporučuje za upotrebu kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem bubrega (pacijenti sa CrCl < 60 mL/min ili eGFR < 60 mL/min/1,73 m2). Fiksna kombinacija saksagliptin/dapagliflozin nije ispitivan kod teškog oštećenja bubrega (CrCl <30 mL/min ili eGFR <30 mL/min/1,73 m2) ili bolesti bubrega u terminalnom stadijumu (ESRD).

Praćenje bubrežne funkcije se preporučuje na sledeći način:

2 od 27

 Pre početka primene dapagliflozina i potom najmanje jednom godišnje (videti odeljke 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).

 Pre početka istovremene primene lekova koji mogu da oslabe bubrežnu funkciju a potom periodično.  Ukoliko se bubrežna funkcija približava stepenu umerenog oštećenja, najmanje 2 do 4 puta godišnje.

Ukoliko se bubrežna funkcija pogorša, tako da padne ispod CrCl < 60 mL/min ili eGFR <60 mL/min/1,73 m2, terapiju ovim lekom treba prekinuti.

Upotreba kod pacijenata sa rizikom od deplecije volumena i/ili hipotenzije

Zbog mehanizma dejstva dapagliflozina, ovaj lek povećava diurezu, što može dovesti do blagog snižavanja krvnog pritiska, primećeno u kliničkim studijama (videti odeljak 5.1. To može biti izraženije kod pacijenata sa veoma visokim koncentracijama glukoze u krvi.

Potreban je oprez kod pacijenata kod kojih pad krvnog pritiska izazvan dapagliflozinom može da predstavlja rizik, kao što su to pacijenti na antihipertenzivnoj terapiji sa hipotenzijom u anamnezi, ili stariji pacijenti.

Ukoliko su istovremeno prisutna stanja koja mogu da dovedu do deplecije volumena (na primer. gastrointestinalna bolest), preporučuje se pažljivo praćenje statusa volumena (npr. fizikalni pregled, merenje krvnog pritiska, laboratorijske analize, uključujući hematokrit i elektrolita). Privremen prekid terapije ovim lekom se preporučuje kod pacijenata kod kojih se razvije deplecija volumena sve dok se deplecija ne koriguje (videti odeljak 4.8).

Upotreba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Iskustvo iz kliničkih studija kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre je ograničeno. Izloženost dapagliflozinu i saksagliptinu se povećava kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2. i 5.2). Fiksna kombinacija saksagliptin/dapagliflozin se može koristiti kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Potrebno je izvršiti procenu stanja pacijenata sa umernim oštećenjem funkcije jetre pre početka lečenja kao i tokom lečenja. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2).

Dijabetesna ketoacidoza

Kod pacijenata lečenih SGLT2 inhibitorima, uključujući dapagliflozin, prijavljeni su retki slučajevi dijabetesne ketoacidoze (DKA), uključujući i slučajeve opasne po život i smrtne slučajeve. U brojnim slučajevima, prikaz stanja bio je atipičan, sa samo umereno povišenim vrednostima glukoze u krvi, ispod 14 mmol/L (250 mg/dL). Nije poznato da li je verovatnoća pojave DKA veća pri višim dozama dapagliflozina.

Rizik od dijabetesne ketoacidoze mora se uzeti u obzir u slučaju pojave nespecifičnih simptoma, kao što su: mučnina, povraćanje, anoreksija, abdominalni bol, prekomerna žeđ, otežano disanje, konfuzija, neuobičajeni umor ili pospanost. Ukoliko se ovi simptomi pojave, potrebno je odmah utvrditi da li se kod pacijenta radi o ketoacidozi, bez obzira na nivo glukoze u krvi.

Kod pacijenata gde postoji sumnja na DKA ili je ta dijagnoza postavljena, terapiju ovim lekom treba odmah prekinuti.

Lečenje treba privremeno prekinuti kod pacijenata koji su hospitalizovani zbog većih hirurških zahvata ili akutnih ozbiljnih bolesti. Kod tih pacijenata preporučuje se praćenje vrednosti ketona. Prednost se daje merenju vrednosti ketona u krvi u odnosu na mokraću. Lečenje dapagliflozinom se može nastaviti nakon što se nivo ketona vrati u normalu i stanje pacijenta stabilizuje.

Pre početka terapije ovim lekom, treba uzeti u obzir moguće predisponirajuće faktore za ketoacidozu iz istorije bolesti pacijenta.

Pacijenti koji mogu biti pod većim rizikom od DKA uključuju pacijente sa niskom rezervom funkcije beta-ćelija pankreasa (pacijenti sa dijabetesom tipa 2 koji imaju nizak nivo C-peptida ili pacijenti sa latentnom autoimunskom šećernom bolešću kod odraslih (engl. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) ili

3 od 27

pacijenti sa pankreatitisom u istoriji bolesti), pacijente sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane iii teške dehidratacije, pacijente kojima su snižene doze insulina i pacijente sa povećanim zahtevima za insulinom zbog akutne bolesti, hirurškog zahvata ili zloupotrebe alkohola. Kod ovih pacijenata SGLT2 inhibitore treba primenjivati sa oprezom.

Ne preporučuje se ponovno započinjanje terapije SGLT2 inhibitorima kod pacijenata koji su prethodno imali dijabetesnu ketoacidozu tokom terapije SGLT2 inhibitorima, osim ako se nije otkrio i razrešio neki drugi uzrok ketoacidoze.

Bezbednost i efikasnost primene fiksne kombinacije saksagliptin/dapagliflozin kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 nisu ustanovljene pa se ne sme primenjivati u lečenju pacijenata sa dijabetesom tipa 1. Ograničeni podaci iz kliničkih studija sa dapagliflozinom ukazuju da se DKA javlja sa čestom učestalošću kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 koji se leče SGLT2 inhibitorima.

Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnierova gangrena)

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa perineuma (što je poznato i kao Furnierova gangrena) kod žena i muškaraca koji uzimaju SGLT2 inhibitore (videti odeljak 4.8). To je retko ali ozbiljno i potencijalno životno-ugrožavajuće neželjeno dejstvo koje zahteva hitnu hirušku intervenciju i lečenje antibioticima.

Pacijentima treba savetovati da potraže medicinsku pomoć ako uoče kombinaciju simptoma bola, osetljivosti (na dodir), eritema ili oticanja u genitalnom ili perinealnom području, sa groznicom (povišenom telesnom temperaturom) ili slabošću. Treba je imati na umu da nekrotizirajućem fasciitisu mogu prethoditi urogenitalna infekcija ili perinealni apsces. Ako se sumnja na Furnierovu gangrenu, treba prekinuti uzimanje leka Qtern i hitno započeti lečenje (uključujući antibiotike i hiruški debridman).

Reakcije preosetljivosti

Ovaj lek se ne sme primenjivati kod pacijenata koji su imali bilo koju ozbiljnu rekaciju preosetljivosti na DPP-4 inhibitore ili SGLT2 inhibitore (videti odeljak 4.3).

U toku postmarketinškog iskustva primene saksagliptina, uključujući spontane izveštaje i izveštaje iz kliničkih studija, sledeće neželjene reakcije su zabeležene tokom primene saksagliptina: ozbiljne reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem. Ukoliko se sumnja na ozbiljnu reakciju preosetljivosti, treba prekinuti terapiju ovim lekom, ispitati druge potencijalne uzroke ovog događaja i započeti terapiju dijabetes melitusa alternativnim lekom (videti odeljak 4.8).

Infekcije urinarnog trakta

Urinarna ekskrecija glukoze može biti povezana sa povećavanim rizikom od infekcija urinarnog trakta, stoga bi trebalo privremeno prekinuti terapiju ovim lekom u toku lečenja pijelonefritisa ili urosepse.

Starije osobe (>65 godina)

Stariji pacijenti mogu biti izloženi većem riziku od deplecije volumena i verovatnije će biti terapiji diureticima.

Prisustvo oslabljene funkcije bubrega je verovatnije kod starijih pacijenata verovatnije će im biti potrebna antihipertenzivna terapija lekovima koji mogu dovesti do promene bubrežne funkcije, kao što su inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitori) i blokatori receptora za angiotenzin II tip I (ARB). Kod praćenja funkcije bubrega, za starije osobe važe iste preporuke kao i za sve ostale pacijente (videti odeljke 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).

Iskustvo primene ovog leka u terapiji pacijenata starih 65 i više godina je ograničeno, i veoma ograničeno kod pacijenata starih 75 i više godina.

Kožni poremećaji

4 od 27

Prijavljene su ulcerativne i nekrotične lezije na koži ekstremiteta kod majmuna tokom nekliničkih toksikoloških studija saksagliptina (videti odeljak 5.3). Nije zabeležena povećana incidenca lezija na koži u kliničkim studijama. Nakon stavljanja u promet lekova iz grupe inhibitora DPP-4 prijavljeni su slučajevi osipa. Osip je takođe zabeležen kao neželjena reakcija posle primene ovog leka (videti odeljak 4.8). Stoga se u okviru rutinske kontrole pacijenata sa dijabetesom preporučuje praćenje kožnih poremećaja, kao što su plikovi, ulceracije ili osip.

Bulozni pemfigoid

U periodu nakon stavljanja leka u promet kod primene inhibitora DPP-4, uključujući saksagliptin, prijavljeni su slučajevi buloznog pemfigoida koji je doveo do hospitalizacije. Kod prijavljenih slučajeva pacijenti su obično reagovali na topikalno ili sistemsko lečenje imunosupesivima i na prekid primene inhibitora DPP-4. Ukoliko se tokom primene saksagliptina, kod pacijenta razviju plikovi ili erozije na koži i postoji sumnja na bulozni pemfigoid, primena ovog leka mora se prekinuti i treba se razmotriti upućivanje pacijenta dermatologu zbog postavljanja dijagnoze i odgovarajućeg lečenja (videti odeljak 4.8).

Srčana insuficijencija

Ne postoji iskustvo primene dapagliflozina kod NYHA klase IV iz kliničkih istraživanja. Iskustvo primene saksagliptina kod NYHA klase III-IV je ograničeno.

U SAVOR studiji uočeno je malo povećanje učestalosti hospitalizacije usled srčane insuficijencije kod pacijenata koji su primali saksagliptin u odnosu na placebo, iako nije utvrđena uzročna povezanost (videti odeljak 5.1). Dodatna analiza nije ukazala na različite efekte u okviru različitih NYHA klasa.

Preporučuje se oprez pri primeni fiksne kombinacije saksagliptin/dapagliflozin kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za hospitalizaciju usled srčane insuficijencije, kao što su istorija srčane insuficijencije ili umerena do teška insuficijencija bubrega. Pacijente treba upozoriti na karakteristične simptome srčane insuficijencije koje treba odmah da prijave.

Artralgija

Bol u zglobovima, koji može biti jak, prijavljen je tokom postmarketinškog praćenja DPP-4 inhibitora (videti odeljak 4.8). Nakon prekida terapije došlo je do ublaženja simptoma, dok su se kod nekih pacijentata simptomi ponovo javili nakon uvođenja istog ili nekog drugog DPP-4 inhibitora. Simptomi se mogu javiti brzo nakon početka terapije, ili nakon dužeg perioda lečenje. Ako se kod pacijenta javi jak bol u zglobovima, potrebno je individualno proceniti opravdanost nastavka terapije.

Imunokompromitovani pacijenti

Imunokompromitovani pacijenti, kao što su pacijenti podvrgnuti transplantaciji organa ili pacijenti kod kojih je postavljena dijagnoza sindroma humane imunodeficijencije, nisu ispitivani u okviru programa kliničkih studija saksagliptina. To znači da profil bezbednosti i efikasnosti fiksne kombinacije saksagliptin/ dapagliflozin nije ustanovljen kod ovih pacijenata.

Amputacija donjih ekstremiteta

U dugoročnim kliničkim ispitivanjima sa drugim SGLT2 inhibitorima, koja su u toku, zapaženo je povećanje broja slučajeva amputacije donjih ektremiteta (prvenstveno nožnog prsta). Nije poznato da li ovo predstavlja klasni efekat. Sve pacijente sa dijabetesom važno je savetovati o rutinskoj, preventivnoj nezi stopala.

Upotreba sa lekovima za koje se zna da izazivaju hipoglikemiju

I saksagliptin i dapagliflozin, mogu svaki pojedinačno da povećaju rizik od hipoglikemije kada se primenjuju u kombinaciji sa insulinskim sekretagogom. Ako se ovaj lek primenjuje u kombinaciji sa insulinskim sekretagogom (sulfonilureom), možda će biti potrebno smanjenje doze sulfoniluree kako bi se samnjio rizik od hipoglikemije (videti odeljak 4.8).

Laboratorijske analize urina

5 od 27

Zbog mehanizma dejstva dapagliflozina, test na glukozu u urinu će biti pozitivan kod pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Upotreba sa snažnim induktorima CYP3A4

Upotreba snažnih induktora CYP3A4 kao što su karbamazepin, deksametazon, fenobarbital, fenitoin, i rifampicin može da smanji uticaj ovog leka na snižavanje glikemije. Potrebno je proceniti regulaciju glikemije kada se ovaj lek koristi istovremeno sa snažnim induktorom CYP3A4/5 (videti odeljak 4.5).

Laktoza

Ove tablete sadrže laktozu, bezvodnu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po tableti, što je u suštini bez natrijuma.

Farmakodinamske interakcije Diuretici

Dapagliflozin može da pojača diuretičko dejstvo tiazida i diuretika Henleove petlje i može da poveća rizik od dehidracije i hipotenzije (videti odeljak 4.4).

Primena sa lekovima koji izazivaju hipoglikemiju

Kada se ovaj lek primenjuje u kombinaciji sa insulinskim sekretagogom (sulfonilureom), možda će biti potrebno smanjenje doze sulfoniluree kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetičke interakcije

Saksagliptin: Metabolizam saksagliptina prvenstveno se odvija putem izoenzima 3A4/5 citohroma P450 (CYP3A4/5).

Dapagliflozin: Dapagliflozin se primarno metaboliše glukoronidnom konjugacijom koja je posredovana UDP-glukuronoziltransferazom 1A9 (UGT1A9).

Interakcije sa drugim oralnim antidijabeticima ili lekovima za kardiovaskularne bolesti

Saksagliptin: Saksagliptin nije značajno izmenio farmakokinetiku dapagliflozina, metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, diltiazema ni simvastatina. Navedeni lekovi nisu izmenili farmakokinetiku saksagliptina ni njegovog glavnog aktivnog metabolita.

Dapagliflozin: Dapagliflozin nije značajno izmenio farmakokinetiku saksagliptina, metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, voglibosa, hidrohlortiazida, bumetanida, valsartana ni simvastatina. Navedeni lekovi nisu izmenili farmakokinetiku dapagliflozina.

Učinak drugih lekova na saksagliptin ili dapagliflozin

Saksagliptin: Istovremena primena saksagliptina i diltiazema, umerenog inhibitora CYP3A4/5, povećala je vrednost Cmax i PIK saksagliptina za 63% odnosno 2,1 puta, a odgovarajuće vrednosti aktivnog metabolita su bile smanjene za 44% odnosno 34%. Ovi farmakokinetički efekti nisu klinički značajni i nije potrebno prilagođavanje doze.

Istovremena primena saksagliptina sa snažnim inhibitorom CYP3A4/5 ketokonazolom, povećala je vrednost Cmax i PIK saksagliptina za 62% odnosno 2,5 puta, a odgovarajuće vrednosti aktivnog metabolita su bile smanjene za 95% odnosno 88%. Ovi farmakokinetički efekti nisu klinički značajni i nije potrebno prilagođavanje doze.

6 od 27

Istovremena primena saksagliptina sa snažnim induktorom CYP3A4/5 rifampicinom, smanjila je vrednost Cmax i PIK saksagliptina za 53% odnosno 76%. Rifampicin nije uticao na izloženost aktivnog metabolita i inhibiciju aktivnosti DPP-4 u plazmi tokom intervala doziranja (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena saksagliptina i dugih induktora CYP3A4/5 osim rifampicina (kao što su karbamazepin, deksametazon, fenobarbital i fenitoin) nije ispitivana i ona može da dovede do smanjene koncentracije saksagliptina u plazmi i povećane koncentracije njegovog glavnog metabolita. Potrebno je pažljivo proceniti regulaciju glikemije kada se saksagliptin primenjuje istovremeno sa snažnim induktorima CYP3A4/5.

U istraživanjima sprovedenim na zdravim ispitancima, primena metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, simvastatina, omeprazola, antacida ili famotidina nije značajno izmenila farmakokinetiku saksagliptina ni njegovog metabolita.

Dapagliflozin: Nakon istovremene primene dapagliflozina sa rifampicinom (induktorom različitih aktivnih transportera i enzima koji metabolišu lekove), zabeleženo je smanjenje sistemske izloženosti dapagliflozinu (PIK) za 22%, ali bez klinički značajnog dejstva na 24-časovnu urinarno izlučivanje glukoze. Ne preporučuje se prilagođavanje doze. Ne očekuje se klinički značajno dejstvo sa drugim induktorima (npr. karbamazepin, fenitoin, fenobarbital).

Nakon istovremene primene dapagliflozina sa mefenaminskom kiselinom (inhibitor UGT1A9), zabeleženo je povećanje sistemske izloženosti dapagliflozinu za 55%, ali bez klinički značajnog uticaja na 24-časovno urinarno izlučivanje glukoze. Ne preporučuje se prilagođavanje doze.

Uticaj saksagliptina ili dapagliflozina na druge lekove

Saksaglipitn: Saksagliptin nije značajno izmenio farmakokinetiku metformina, glibenklamida (supstrata CYP2C9), pioglitazona [supstrata CYP2C8 (značajan) i CYP3A4 (sporedan)], digoksina (supstrata P-gp-a), simvastatina (supstrata CYP3A4), aktivnih supstanci u kombinovanoj oralnoj kontracepciji (etinilestradiol i norgestimat), diltiazema ni ketokonazola.

Dapagliflozin: U studijama interakcije sprovedenim kod zdravih ispitanika, čiji je dizajn uglavnom podrazumevao pojedinačne doze, dapagliflozin nije menjao farmakokinetiku metformina, pioglitazona [supstrata CYP2C8 (značajan) i CYP3A4 (sporedan)], sitagliptina, glimepirida (supstrata CYP2C9), hidrohlorotiazida, bumetanida, valsartana, digoksina (supstrata P-gp) ili varfarina (S-varfarina, supstrata CYP2C9), kao ni antikoagulaciono dejstvo varfarina koje je mereno na osnovu INR. Kombinacija pojedinačne doze dapagliflozina od 20 mg i simvastatina (supstrata CYP3A4), dovela je do povećanja PIK-a simvastatina za 19% i povećanja PIK-a simvastatinske kiseline za 31%. Ovo povećanje izloženosti simvastatinu i simvastatinskoj kiselini ne smatra se klinički značajnim.

Interferencija sa 1,5 anhidroglucitol (1,5 – AG) ispitivanjem

Praćenje glikemijske kontrole 1,5 AG ispitivanjem se ne preporučuje pošto merenje 1,5 AG nije pouzdano za procenu glikemijske kontrole kod pacijenata lečenih SGLT2 inhibitorima. Preporučuje se primena altrenativnih metoda za praćenje kontrole glikemije.

Trudnoća

Nema podataka o primeni saksagliptina i dapagliflozina kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost pri primeni veoma visokih doza (videti odeljak 5.3). Studije na pacovima su pokazale toksično dejstvo na bubreg u razvoju u vremenskom periodu koji odgovara drugom i trećem trimestru ljudske trudnoće (videti odeljak 5.3). Prema tome lek Qtern se ne sme primenjivati tokom trudnoće. Kada se ustanovi trudnoća, terapiju lekom Qtern treba prekinuti.

Dojenje

Nije poznato da li se saksagliptin i dapagliflozin i/ili njihovi metaboliti izlučuju u humano mleko. Studije na životinjama su pokazale da se saksagliptin i/ili njegov metabolit izlučuju u mleko. Dostupni

7 od 27

farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni kod životinja pokazali su da dolazi do izlučivanja dapagliflozina/metabolita u mleko, kao i do farmakološki posredovanih dejstava leka kod mladunaca koji sisaju (videti odeljak 5.3). Rizik za novorođenčad/odojčad se ne može isključiti. Lek Qtern se ne sme koristiti tokom dojenja.

Plodnost

Uticaj saksagliptina i dapagliflozina na plodnost kod ljudi nije ispitivan. Kod mužjaka i ženki pacova, dapagliflozin nije ispoljio nikakav uticaj na plodnost pri bilo kojoj ispitivanoj dozi. Uočeni su efekti na plodnost mužjaka i ženki pacova pri visokim dozama saksagliptina koje su uzrokovale vidljive znakove toksičnosti (videti odeljak 5.3).

Lek Qtern nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, tokom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba imati u vidu da je u studijama sa kombinovanom upotrebom saksagliptina i dapagliflozina zabeležena vrtoglavica.

Osim toga, pacijenti bi trebalo da budu upozoreni o riziku od hipoglikemije, kada se lek Qtern koristi u kombinaciji sa drugim lekovima za koje se zna da izazivaju hipoglikemiju (npr. sulfoniluree).

Sažetak bezbednosnog profila kombinacije saksagliptin i dapagliflozin

Kombinacija saksagliptina u dozi od 5 mg i dapagliflozina u dozi od 10 mg je ispitivana kod 1169 odraslih osoba sa dijabetes melitusom tip 2 (T2DM) i nedovoljno dobrom regulacijom glikemije uz lečenje metforminom u tri randomizovane, dvostruko slepe, aktivnim lekom/placebom kontrolisane, multicentrične kliničke studije faze 3 sa paralelnim grupama, trajanja do 52 nedelje (videti odeljak 5.1). Objedinjena analiza bezbednosti sastojala se od tri terapijske grupe: kombinacija saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin (492 ispitanika), kombinacija saksaglipitn plus metformin (336 ispitanika) i kombinacija dapagliflozin plus metformina (341 ispitanik). Bezbednosni profil kombinovane primene saksagliptina plus dapagliflozin plus metformina bio je uporediv sa neželjenim reakcijama utvrđenim prilikom primene ovih aktivnih supstanci kao monokomponentnih lekova.

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije povezane sa primenom leka Qtern bile su infekcije gornjeg respiratornog trakta (veoma često), hipoglikemija prilikom istovremene primene sa sulfonilureom (veoma često), i urinarne infekcije (veoma često). Dijabetesna ketoacidoza se može retko javiti (Videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prikazane u Tabeli 1 zasnovane su na sažetku podataka iz objedinjenih podataka o bezbednosti kombinacije saksagliptin/dapagliflozin iz kliničkih studija.

Neželjene reakcije koje su dole navedene, klasifikovane su prema učestalosti i klasi sistema organa (SOC). Kategorije učestalosti su definisane na sledeći način: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 do <1/10), povremene (≥1/1000 do <1/100), retke (≥1/10000 do <1/1000), veoma retke (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1. Kompilacija prijavljenih neželjenih reakcija

8 od 27

9 od 27

A. Neželjene reakcije prijavljene kod ≥2% ispitanika lečenih kombinacijom sakstagliptin + dapagliflozin u objedinjenoj analizi bezbednosti ili ako su prijavljene kod <2% pacijenata u objedinjenoj analizi bezbednosti, zasnovane su na podacima za pojedinačne monokomponentne lekove.

B. Učestalost svih povremenih neželjenih reakcija zasnovana je na podacima za pojedinačne monokomponentne lekove.

C. Neželjene reakcije koje potiču iz podataka prikupljenih praćenjem nakon stavljanja u promet saksagliptina i dapagliflozina.

D. Neželjene reakcije koje su prijavljene kod ≥2% pacijenata koji su uzimali jedan od monokomponentnih lekova i ≥1% u odnosu na placebo, ali ne u objedinjenoj analizi.

E. Kod 1,3% ispitanika lečenih sa 10 mg dapagliflozina zabežene su vrednosti hematokrita >55% u poređenju sa 0,4% kod ispitanika lečenih placebom.

F. Za događaje u programu lečenja dapagliflozinom, videti odgovarajuće podnaslove niže.

G. Prijavljeno je u studiji kardiovaskularnih ishoda pri primeni dapagliflozina kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2. Učestalost se zasniva na godišnjoj stopi (DECLARE).

1. Infekcije gornjih disajnih puteva uključuju sledeće prijavljene željene pojmove: nazofaringitis, grip, infekcija gornjih disajnih puteva, faringitis, rinitis, sinuzitis, bakterijski faringitis, tonzilitis, akutni tonzilitis, laringitis, virusni faringitis i virusna infekcija disajnih puteva.

2. Infekcija urinarnog trakta uključuje sledeće preporučene termine: infekcija urianrnog trakta, infekcija urinarnog trakta čiji je uzročnik Escherichia, pijelonefritis, i prostatitis

3. Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije uključuju sledeće preporučene termine: vulvovaginalna gljivična infekcija, balanopostitis, gljivična genitalna infekcija, vaginalna infekcija i vulvovaginitis.

4. Dislipidemija uključuje sledeće preporučene termine: dislipidemija, hiperlipidemija, hiperholesterolemija i hipertrigliceridemija

5. Poliurija uključuje sledeće preporučene termine: poliurija i polakiurija

6. Osip je prijavljen tokom postmarketinške primene saksagliptina i dapagliflozina. Osip uključuje sledeće preporučene termine, navedene prema redosledu učestalosti u kliničkim ispitivanjima: osip, generalizovan osip, osip sa svrabom, makularni osip, makulopapularni osip, pustularni osip, vezikularni osip i eritematozni osip.

7. Videti odeljak 4.4. SU = sulfonilurea

Opis odabranih neželjenih reakcija

Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije

Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Prijavljeni neželjeni događaji vulvovaginitisa, balanitisa, i povezanih genitalnih infekcija iz objedinjenih podataka o bezbednosti odraz su bezbednosnog profila dapagliflozina. Neželjeni događaji genitalnih infekcija prijavljeni su kod 3,0% ispitanika u grupi koja je primala kombinaciju saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 0,9% u grupi koja je primala kombinaciju saksagliptin plus metformin i 5,9% u grupi koja je primala kombinaciju dapagliflozin plus metformin. Većina slučajeva genitalnih infekcija prijavljena je kod žena (84% ispitanika sa genitalnim infekcijama), a sve su bile blagog ili umerenog intenziteta, jednokratne i većina pacijenata je nastavila sa terapijom.

Hipoglikemija

Prema analizi objedinjenih podataka o bezbednosti, ukupna incidenca hipoglikemije (svi prijavljeni slučajevi, uključujući one sa centralnom laboratorijom kod kojih je utvrđena vrednost glukoze u plazmi natašte < 3,9 mmol/L) bila je 2,0% kod ispitanika lečenih saksagliptinom u dozi od 5 mg plus dapagliflozin u dozi od 10 mg plus metformin (kombinovana terapija), 0,6% u grupi ispitanika lečenih kombinacijom saksagliptin plus metformin i 2.3% u grupi lečenoj kombinacijom dapagliflozin plus metformin.

U 24-nedeljnoj studiji u kojoj je jedna grupa pacijenata primala kombinaciju saksagliptina i dapagliflozina plus metformin sa ili bez sulfonilureom upoređivala sa grupom koja je primala insulin plus metformin sa ili

10 od 27

bez sulfonilureom, ukupna stopa incidence hipoglikemije kod pacijenta koji nisu primali sulfonilureu kao osnovnu terapiju iznosila je 12,7% kod primene kombinovane terapije i 33,1% kod primene insulina.

Ukupne stope incidence hipoglikemije u dvema studijama 52-nedeljnim u kojima se kombinovana terapija upoređivala sa glimepiridom (derivatom sulfoniluree) iznosila je: za prvu studiju 4,2% za kombinovanu terapiju naspram 27,9% za glimepirid plus metformin naspram 2,9% za dapagliflozin plus metformin i za drugu studiju iznosila je 18,5% za kombinovanu terapiju naspram 43,1% za glimepirid plus metformin.

Deplecija volumena

Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Neželjeni događaji vezani za depleciju volumena (npr. hipotenzija, dehidracija i hipovolemija) bili su odraz neželjenih događaja usled primene dapagliflozina i prijavljeni su kod 2 (0,4%) ispitanika iz grupe lečene kombinacijom dapagliflozin plus metformin (ozbiljan neželjeni događaj sinkope i neželjeni događaj smanjenog volumena izlučenog urina) i u 3 (0,9%) ispitanika iz grupe lečene kombinacijom dapagliflozin plus metformin (2 neželjena događaja sinkope i 1 hipotenzije).

Događaji povezani sa smanjenom bubrežnom funkcijom

Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Prema objedinjenoj analizi bezbednosti, incidenca neželjenih događaja u vezi sa smanjenom bubrežnom funkcijom bila je 2,0% kod ispitanika u grupi lečenoj kombinacijom saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 1,8% kod ispitanika u grupi lečenoj kombinacijom saksagliptin plus metformin i 0,6% kod ispitanika u grupi lečenoj kombinacijom

dapagliflozin plus metformin. Pacijenti sa neželjenim događajima smanjenja bubrežne funkcije imali su nižu srednju vrednost eGFR na početku lečenja, koja je iznosila 61,8 mL/min/1,73 m2 u poređenju sa 93,6 mL/min/1,73m2 u ukupnoj populaciji. Većina događaja ocenjena je kao neozbiljna, blagog do umerenog intenziteta, koji su se povukli. Promene srednje vrednosti eGFR od početka lečenja do 24. nedelje bile su -1,17 mL/min/1,73 m2 u grupi lečenoj kombinacijom saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin, -0,46 mL/min/1,73 m2 u grupi lečenoj kombinacijom saksagliptin plus metformin i 0,81 mL/min/1,73m2 u grupi lečenoj kombinacijom dapagliflozin plus metformin.

Dapagliflozin: Neželjene rekacije povezane sa povećanjem vrednosti kreatinina prijavljene su kod terapije dapagliflozinom kao monoterapijom. Povećanja vrednosti kreatinina su generalno bila prolazna tokom dugotrajne terapije ili reverzibilna nakon prekida terapije.

Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnierova gangrena)

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi Furnierove gangrene kod pacijenata koji uzimaju SGLT2 inhibitore, uključujući dapagliflozin (videti odeljak 4.4).

U studiji kardiovaskularnih ishoda kod primene dapagliflozina (DECLARE) kod 17 160 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i sa medijanom izloženosti leku od 48 meseci, ukupno je prijavljeno 6 slučajeva Furnierove gangrene, jedan u grupi koja je lečena dapagliflozinom i 5 u grupi koja je primala placebo.

Dijabetesna ketoacidoza

U studiji kardiovaskularnih ishoda pri primeni dapagliflozina (DECLARE), sa medijanom vremena izloženosti od 48 meseci, slučajevi dijabetesne ketoacidoze (DKA) zabeleženi su kod 27 pacijenata u grupi koja je primala 10 mg dapagliflozina i kod 12 pacijenata u grupi koja je primala placebo. Ti događaji su bili ravnomerno raspoređeni tokom celokupnog perioda trajanja studije. Od 27 pacijenata u grupi koja je primala dapagliflozin kod kojih je zabeležen DKA, njih 22 su u trenutku nastupanja događaja istovremeno primali insulinsku terapiju. Precipitirajući faktori za razvoj DKA bili su u skladu sa očekivanjima za populaciju pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 (videti odeljak 4.4).

Infekcije urinarnog trakta

Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Prema objedinjenim podacima o bezbednosti, učestalost infekcija urinarnog trakta ujednačena je u sve 3 lečene grupe: 5,7% u grupi koja je primala saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 7,4% u grupi koja je primala saksagliptin plus metformin i 5,6% u grupi koja je primala dapagliflozin plus metformin. Jedan pacijent iz grupe koja je primala saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin je prekinuo lečenje zbog ozbiljnog neželjenog događaja pijelonefritisa. Većina slučajeva infekcija urinarnog trakta prijavljena je kod žena (81% ispitanika sa infekcijama urinarnog trakta), a sve su bile blagog ili umerenog intenziteta, jednokratne i većina pacijenata je nastavila

11 od 27

sa terapijom.

Laboratorijski testovi

Smanjenje broja limfocita

Saksagliptin: U objedinjenoj analizi 5 placebom kontrolisanih studija, zabeleženo je malo smanjenje apsolutnog broja limfocita, pribilžno 100 ćelija/mikrolitru u odnosu na placebo. Srednji apsolutni broj limfocita je ostao stabilan pri primeni dnevnih doza tokom perioda do 102 nedelje. Ova smanjenja broja limfocita nisu bila udružena sa klinički relevantnim neželjenim reakcijama.

Lipidi

Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Podaci iz grupe lečene kombinacijom saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin iz 3 kliničke studije faze III, prikazali su trend porasta srednje vrednosti procenta, u odnosu na početak lečenja (zaokruženo na najbližu prvu decimalu), ukupnog holesterola (u opsegu od 0,4% do 3,8%), LDL holesterola (u rasponu od 2,1% do 6,9%) i HDL holesterola (u opsegu od 2,3% do 5,2%) uz smanjenje srednje vrednosti procenta triglicerida, u odnosu na početak lečenja (u ospegu od -3,0% do -10,8%).

Posebne populacije Starije osobe

Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Od 1169 lečenih pacijenata čiji su podaci bili uključeni u objedinjene podatke o bezbednosti iz 3 kliničke studije, 1007 ispitanika (86,1%) bilo je starosti <65 godina, njih 162 (13,9%) bilo je starosti ≥65 godina, a 9 ispitanika (0,8%) bilo je starosti ≥75 godina. Uopšteno, najčešće su prijavljeni neželjeni događaji kod ispitanika starosti ≥65 godina bili su slični onima prijavljenima kod pacijenata starosti <65 godina. Iskustvo sa lečenjem pacijenata starosti 65 i više godina je ograničeno dok je iskustvo sa lečenjem pacijenata starosti 75 ili više godina veoma ograničeno.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema dostupnih podataka o predoziranju fiksnom kombinacijom saksagliptin/dapagliflozin. U slučaju predoziranja, potrebno je započeti nephodne mere lečenja u skladu sa pacijentovim kliničkim stanjem.

Saksagliptin

Saksagliptin primenjen oralno u dozama do 400 mg dnevno, u trajanju od 2 nedelje (80 puta veća doza od preporučene doze), nije imao klinički značajan efekat na QT interval ili srčani ritam. Saksagliptin i njegovi glavni metaboliti uklanjaju se hemodijalizom (23% doze tokom 4 sata).

Dapagliflozin

Dapagliflozin u pojedinačnim oralnim dozama od 500 mg (50 puta veće od maksimalne preporučene doze) nije pokazao znakove toksičnosti kod zdravih ispitanika. Ovi ispitanici su imali detektabilne koncentracije

12 od 27

glukoze u urinu tokom dozno-zavisnog perioda vremena (minimum 5 dana za dozu od 500 mg), bez znakova dehidratacije, hipotenzije ili disbalansa elektrolita, kao i bez ikakvih klinički značajnih efekata na QT interval. Incidenca hipoglikemije bila je slična placebu. U kliničkim studijama u kojima su primenjivane pojedinačne doze od 100 mg, jednom dnevno (10 puta veće od maksimalne preporučene doze), u trajanju terapije od 2 nedelje, kod zdravih ispitanika, kao i ispitanika sa T2DM, incidence hipoglikemije je bila neznatno veća nego placebo, i nije bila dozno zavisna. Učestalost neželjenih reakcija, uključujuči dehidrataciju ili hipotenziju bila je slična placebu, i nije bilo klinički značajnih dozno-zavisnih promena u laboratorijskim parametrima, uključujuči serumske elektrolite i biomarkere bubrežne funkcije. Uklanjanje dapagliflozina hemodijalizom nije ispitano.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu; kombinacije lekova koji snižavaju

glukozu u krvi za oralnu primenu. ATC šifra: A10BD21

Mehanizam delovanja

Ovaj lek je kombinacija saksagliptina i dapagliflozina, dva leka sa komplementarnim mehanizmima delovanja koji poboljšavaju regulaciju glikemije. Selektivnom inhibicijom dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4), saksagliptin pospešuje glukozom posredovano lučenje insulina (inkretinski efekat). Dapagliflozin, koji je selektivni inhibitor natrijum-glukoza kotransportera 2 (SGLT2), inhibira bubrežnu reapsorpciju glukoze nezavisno od insulina. Delovanje oba ova leka regulisano je nivoima glukoze u plazmi.

Saksagliptin je veoma snažan (Ki: 1.3 nanoM), selektivan, reverzibilan, kompetitivan inhibitor DPP-4, enzima odgovornog za razgradnju inkretinskih hormona. Posledica te inhibicije je glukoza zavisno povećanje lučenja insulina, koje dovodi do sniženja koncentracije glukoze u krvi natašte i postprandijalno.

Dapagliflozin je veoma snažan (Ki: 0,55 nanoM), selektivan i reverzibilan inhibitor natrijum-glukoza kotransportera 2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2). Dapagliflozin blokira reapsorpciju filtrirane glukoze iz segmenta S1 bubrežnog tubula, efektivno snižavajući nivo glukoze u krvi na glukoza zavisan i insulin nezavisan način. Dapagliflozin poboljšava nivoe glukoze u plazmi, kako natašte, tako i postprandijalno, smanjujući renalnu reapsorpciju glukoze što dovodi do izlučivanja glukoze urinom. Pojačano izlučivanje glukoze urinom kod inhibicije SGLT-2 dovodi do osmotske diureze što može uzrokovati pad sistolnog krvnog pritiska.

Farmakodinamski efekti

Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, primena saksagliptina je dovodila do inhibicije enzimske aktivnosti DPP-4 tokom perioda od 24 sata. Inhibicija plazmatske aktivnosti enzima DPP-4 saksagliptinom tokom najmanje 24 sata nakon oralne primene posledica je njegove velike potentnosti, visokog afiniteta i produženog vezivanja za aktivno mesto. Posle oralnog opterećenja glukozom, ova inhibicija DPP-4 je dovela do dvostrukog odnosno trostrukog povećanja cirkulišućih nivoa glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1) i glukoza-zavisnog insulinotropnog polipeptida (GIP), smanjenja koncentracija glukagona i povećanja odgovora beta ćelija zavisnih od glukoze, što je dovelo do viših koncentracija insulina i C-peptida. Ovo povećanje insulina iz beta-ćelija pankreasa i smanjenje glukagona iz alfa-ćelija pankreasa bilo je udruženo sa nižim koncentracijama glukoze posle gladovanja i smanjenjem odstupanja glukoze posle oralnog opterećenja glukozom ili posle obroka.

Glukozurični efekat dapagliflozina vidljiv je nakon prve doze, kontinuirano traje tokom 24-časovnog intervala doziranja i održiv je tokom celog lečenja. Povećanje u izlučivanju glukoze urinom uočeno je i kod zdravih ispitanika i kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2. Približno 70 g glukoze se dnevno izlučivalo u urin (što odgovara 280 kcal/dan) pri primeni doze dapagliflozina od 10 mg/dan kod ispitanika sa dijabetes

13 od 27

melitusom tip 2, tokom 12 nedelja. Dokazi o održanom izlučivanju glukoze su zabeleženi kod ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2 koji su dobijali dapagliflozin u dozi od 10 mg/dan u trajanju do 2 godine. Izlučivanje mokraćne kiseline u urinu je takođe bilo privremeno povećano (tokom 3-7 dana) i bilo je praćeno trajnim smanjenjem koncentracije mokraćne kiseline u serumu. Nakon 24 nedelje, smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu se kretalo od -48,3 do -18,3 mikromola/L (-0,87 do -0,33 mg/dL).

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost i bezbednost fiksne kombinacije 5 mg saksagliptina/10 mg dapagliflozina procenjivana je u tri randomizovane, dvostruko slepe, aktivnim lekom/placebom kontrolisane kliničke studije faze 3, u kojima je učestvovalo 1169 odraslih ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2. Sprovedena je jedna 24-nedeljna studija saksagliptina i dapagliflozina istovremeno dodanih metforminu. Sprovedene su i dve studije u kojima su se ispitivali dapagliflozin kao dodatak terapiji saksagliptinom i metforminom odnosno saksagliptin kao dodatak terapiji dapagliflozinom i metforminom; studije su trajale 24-nedelje, a nakon njih je usledio 28-nedeljni produžetak lečenja. Bezbednosni profil kombinovane primene saksagliptina i dapagliflozina do 52. nedelje u tim studijama bio je uporediv sa bezbednosnim profilima monokomponentnih lekova.

Kontrola glikemije

Istovremeno lečenje saksagliptinom i dapagliflozinom kod pacijenata nedovoljno dobro kontrolisanih metforminom

Ukupno 534 odrasla pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2 i nedovoljno dobrom regulacijom glikemije uz primenu samo metformina (HbA1c ≥8% i ≤12%) učestvovalo je u ovoj 24-nedeljnoj randomizovanoj, dvostruko slepoj, aktivnim komparatorom kontrolisanoj studiji superiornosti, u kojoj se kombinacija saksagliptina i dapagliflozina istovremeno dodatih metforminu upoređivala sa saksagliptinom (inhibitor DPP-4) ili dapagliflozinom (inhibitorom SGLT-2) dodatim metforminu. Pacijenti su bili randomizovani u jednu od tri dvostruko slepe grupe koje su primale sledeću terapiju: saksagliptin u dozi od 5 mg i dapagliflozin od 10 mg kao dodatak metforminu, saksagliptin u dozi od 5 mg i placebo kao dodatak metforminu ili dapagliflozin u dozi od 10 mg i placebo kao dodatak metforminu.

Grupa koja je primala saksagliptin i dapagliflozin ostvarila je značajno veće sniženje HbA1c nakon 24 nedelje u odnosu na grupu koja je primala saksagliptin ili grupu koja je primala dapagliflozin (videti tabelu 2).

Tabela 2. HbA1c u 24-oj nedelji aktivno kontrolisane studije u kojoj je poređen istovremeni dodatak kombinacije saksagliptina i dapagliflozina metforminu, sa saksagliptinom ili dapagliflozinom dodatim metforminu.

14 od 27

1.

2.

3. 4.

5.

LRM (engl. longitudinal repeated measures) = longitudinalna analiza ponovljenih merenja (na osnovu vrednosti zabeleženih pre primene terapije za hitnu regulaciju glikemije).

Randomizovani i lečeni pacijenti kod kojih je merenje efikasnosti sprovedeno na početku studije i barem jednom nakon

početka studije.

Srednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost. p-vrednost < 0,0001.

p-vrednost = 0,0166

Većina pacijenata u ovoj studiji je imala početnu vrednost HbA1c >8% (videti tabelu 3). Kombinacija saksagliptina i dapagliflozina kao dodatak metforminu dosledno je dovodila do većeg sniženja HbA1c, nezavisno od početne vrednosti HbA1c, u odnosu na samo saksagliptin ili samo dapagliflozin dodate metforminu. U odvojenoj analizi prethodno definisanih podgrupa, srednje vrednosti sniženja HbA1c od početne vrednosti uopšteno su bile veće kod pacijenata koji su imali više početne vrednosti HbA1c.

Tabela 3. Analiza HbA1c u podgrupama kreiranih prema početnoj vrednosti HbA1c randomizovanih ispitanika u 24-oj nedelji,

n = broj ispitanika za koje nisu nedostajali podaci na početku studije i za koje je postojala vrednost u 24-oj nedelji.

Udeo pacijenata koji su postigli HbA1c <7%

Vrednost HbA1c manju od 7% postiglo je 41,4% (95% CI [34,5; 48,2]) pacijenata u grupi koja je primala kombinaciju saksagliptina i dapagliflozina, u poređenju sa 18,3% (95% CI [13,0; 23,5]) pacijenata u grupi koja je primala saksagliptin i 22,2% (95% CI [16,1; 28,3]) pacijenata u grupi koja je primala dapagliflozin.

Dapagliflozin kao dodatak lečenju kod pacijenata nedovoljno dobro kontrolisanih kombinacijom saksagliptin plus metformin

U 24-nedeljnoj randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji upoređivano je sekvencijalno dodavanje dapagliflozina u dozi od 10 mg saksagliptinu, u dozi od 5 mg, i metforminu sa dodavanjem placeba saksagliptinu (inhibitoru DPP-4), u dozi od 5 mg, i metforminu kod pacijenata sa dijabetes

15 od 27

melitusom tip 2 i nedovoljno dobrom regulacijom glikemije (HbA1c ≥ 7% i ≤ 10,5%). Trista dvadeset (320) ispitanika bilo je podjednako randomizovano u grupu koja je primala dapagliflozin kao dodatak lečenju kombinacijom saksagliptin plus metformin ili u grupu koja je primala placebo plus saksagliptin plus metformin. Pacijenti koji su završili početne 24 nedelje ispitivanja mogli su da uđu u kontrolisani 28-nedeljni produžetak studije (52 nedelje).

Grupa u kojoj je saksagliptinu i metforminu sekvencijalno dodat dapagliflozin postigla je statistički značajno (p-vrednost <0,0001) veća sniženja HbA1c u 24-oj nedelji nego grupa u kojoj je saksagliptinu plus

metforminu sekvencijalno dodat placebo (videti tabelu 4). Efekat na HbA1c uočen u 24-oj nedelji održao se i u 52-oj nedelji.

Saksagliptin kao dodatak lečenju kod pacijenata nedovoljno dobro kontrolisanih kombinacijom dapagliflozin plus metformin

U 24-nedeljnoj randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i nedovoljno dobrom regulacijom glikemije (HbA1c ≥7% i ≤10,5%) uz primenu samo metformina i dapagliflozina upoređivano je sekvencijalno dodavanje saksagliptina u dozi od 5 mg dapagliflozinu u dozi od 10 mg i metforminu sa dodavanjem placeba dapagliflozinu u dozi od 10 mg i metforminu; 153 pacijenta bilo je randomizovano u grupu koja je primala saksagliptin kao dodatak lečenju kombinacijom dapagliflozin plus metformin i 162 pacijenta u grupu koja je primala placebo kao dodatak lečenju kombinacijom dapagliflozin plus metformin. Pacijenti koji su završili početne 24 nedelje ispitivanja mogli su da uđu u kontrolisani 28-nedeljni produžetak studije (52 nedelje). Bezbednosni profil saksagliptina kao dodatka kombinaciji dapagliflozin plus metformin u dugoročnom periodu lečenja bio je u skladu sa onim prethodno uočenim u kliničkoj studiji istovremene terapije kao i sa uočenim u ovom 24-nedeljnom periodu lečenja u ovoj studiji.

Grupa u kojoj je dapagliflozinu i metforminu sekvencijalno dodat saksagliptin postigla je statistički značajno (p-vrednost < 0,0001) veća sniženja HbA1c u 24-oj nedelji nego grupa u kojoj je dapagliflozinu plus metforminu sekvencijalno dodat placebo (videti tabelu 4). Efekat na HbA1c uočen u 24-oj nedelji održao se i u 52-oj nedelji.

Tabela 4. Promena HbA1c u 24-oj nedelji u odnosu na početak studije, isključujući podatke prikupljene nakon primene terapije za hitnu regulaciju glikemije kod randomizovanih ispitanika – studije MB102129 i CV181168

16 od 27

 LRM = longitudinalna analiza ponovljenih merenja (na osnovu vednosti zabeleženih pre primene terapije za hitnu regulaciju glikemije).

† N = broj randomizovanih i lečenih pacijenata kod kojih je merenje efikasnosti sprovedeno na početku studije i barem jednom nakon početka studije.

‡ Srednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost.

Udeo pacijenata koji su postigli HbA1c <7%

Udeo pacijenata koji su postigli HbA1c <7,0% u 24-oj nedelji studije u kojem se dapagliflozin primenjivao kao dodatna terapija uz saksagliptin i metformin, bio je veći u grupi koja je primala dapagliflozin plus saksagliptin plus metformin i iznosio 38,0% [95% CI: 30,9; 45,1]) u poređenju sa grupom koja je primala placebo plus saksagliptin plus metformin, gde je bio 12,4% [95% CI: 7,0; 17,9]). Efekat na HbA1c uočen u

24-oj nedelji bio je održan i u 52-oj nedelji. Udeo pacijenata koji su postigli HbA1c <7% u 24-oj nedelji studije saksagliptina kao dodatka terapiji uz dapagliflozin plus metformin bio je veći u grupi koja je primala saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin i iznosio 35,3% [95% CI: 28,2; 42,2]) u poređenju sa grupom koja je primala placebo plus dapagliflozin plus metformin, gde je bio 23,1% [95% CI: 16,9; 29,3]). Efekat na HbA1c uočen u 24-oj nedelji bio je održan i u 52-oj nedelji.

Telesna masa

U studiji istovremene primene, prilagođena srednja vrednost promene telesne mase od početka studije do 24. nedelje (isključujući podatke prikupljene nakon primene terapije za hitnu regulaciju glikemije) iznosila je -2,05 kg (95% CI [-2,52; -1,58]) u grupi koja je primala saksagliptin 5 mg plus dapagliflozin 10 mg plus metformin, zatim -2,39 kg (95% CI [-2,87; -1,91]) u grupi koja je primala dapagliflozin 10 mg plus metformin, dok u grupi lečenoj kombinacijom saksagliptin 5 mg plus metformin nije došlo do promene telesne mase (0,00 kg) (95% CI [-0,48; 0,49]).

Krvni pritisak

Lečenje fiksnom kombinacijom saksagliptin/dapagliflozin dovelo je do sniženja sistolnog krvnog pritiska za -1,3 do -2,2 mmHg, a dijastolnog za -0,5 do -1,2 mmHg u odnosu na početnu vrednost, što je posledica njegovog blagog diuretičkog efekta. Blagi efekti na sniženje krvnog pritiska bili su postojani tokom vremena, a u svim lečenim grupama je sličan broj ispitanika imao sistolni krivni pritisak <130 mmHg ili dijastolni krvni pritisak <80 mmHg u 24-oj nedelji.

Kardiovaskularna bezbednost

U grupi od tri studije, kardiovaskularni (KV) događaji koji su potvrđeni kao KV događaji prijavljeni su kod ukupno 1,0% ispitanika u grupi koja je primala saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 0,6% u grupi koja je primala saksagliptin plus metformin, i 0,9% u grupi koja je primala dapagliflozin plus metformin.

Studije kardiovaskularnih ishoda kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2

Nisu sprovedene studije kardiovaskularnih ishoda za procenu kombinacije saksagliptin/dapagliflozin.

Procena vaskularnih ishoda uz primenu saksagliptina kod pacijenata sa šećernom bolešću – tromboliza kod infarkta miokarda (SAVOR studija)

Studija SAVOR odnosila se na kardiovaskularne ishode kod 16 492 pacijenata sa HbA1c ≥6,5% i <12% (12 959 sa dijagnostikovanom kardiovaskularnom (KV) bolešću; 3 533 samo sa višestrukim faktorima rizika) koji su bili randomizovani za primanje saksagliptina (n=8280) ili placeba (n=8212) kao dodatka na standardnu terapiju za povišene vrednosti HbA1c i KV faktore rizika. Populacija studije uključivala je starije

17 od 27

od ≥65 godina (n=8561) i ≥75 godina (n=2330), sa normalnim stanjem burega ili blagim oštećenjem funkcije bubrega (n=13916) kao i umerenim (n=2240) do teškim (n=336) oštećenjem funkcije bubrega.

Primarni parametar praćenja bezbednosti (neinferiornosti) i efikasnosti (superiornosti) odnosio se na vreme do prve pojave bilo kog od sledećih većih neželjenih KV događaja (MACE): KV smrt, nefatalni infarkt miokarda ili nefatalni ishemijski moždani udar.

Posle srednje vrednosti praćenja u trajanju do 2 godine, studija je postigla primarni parametar praćenja bezbednosti pokazujući da saksagliptin ne povećava kardiovaskularni rizik kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 u poređenju sa placebom kada se doda već primenjenoj terapiji.

Nije primećena korist s obzirom na pojavu MACE ili smrti zbog bilo kojeg uzroka.

Jedna komponenta sekundarnog složenog parametra praćenja ishoda, hospitalizacija usled srčane slabosti, češće se javljala u grupi koja je primala saksagliptin (3,5%) u poređenju sa grupom koja je primala placebo (2,8%), pri nominalnoj statističkoj značajnosti u korist placeba [HR = 1,27; (95% CI 1,07, 1,51); P = 0,007]. Klinički relevantni faktori za predviđanje povećanog relativnog rizika pri terapiji saksagliptinom nisu mogli biti identifikovani. Ispitanici pod povećanim rizikom za hospitalizaciju usled srčane slabosti, nezavisno od primenjene terapije, mogu se identifikovati na osnovu poznatih faktora rizika za srčanu slabost kao što su anamnestički podaci o srčanoj slabosti ili smanjenoj bubrežnoj funkciji. Međutim, pacijenti na terapiji saksagliptinom sa anamnezom srčane slabosti ili smanjenjem bubrežne funkcije nisu bili pod povećanim rizikom u poređenju sa placebom, u odnosu na primarne ili sekundarne složene parametre praćenja ili sveukupni mortalitet.

Stopa drugog sekundarnog parametra praćenja ishoda, smrtnosti usled bilo kojeg uzroka, bila je 5,1% u grupi koja je uzimala saksagliptin i 4,6% u grupi koja je uzimala placebo (videti tabelu 3). Broj kardiovaskularnih smrtnih ishoda je bio ujednačen u obe grupe. Uočena je brojčana nejednakost u nekardiovaskularnim smrtnim ishodima, sa većim brojem događaja u grupi koja je uzimala saksagliptin (1,8%) u odnosu na grupu koja je uzimala placebo (1,4%) [HR = 1,27; (95% CI 1,00, 1,62); P = 0,051]

Uticaj dapagliflozina na kardiovaskularne događaje (DECLARE)

Efekat dapagliflozina na kardiovaskularne događaje (DECLARE) je bila međunarodna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana klinička studija sprovedena da bi se odredio efekat dapagliflozina u poređenju sa placebom na kardiovaskularne ishode kada se on doda trenutnoj osnovnoj terapiji. Svi pacijenti su imali dijabetes melitus tipa 2 i najmanje dva dodatna kardiovaskularna faktora rizika (starost ≥ 55 godina kod muškaraca ili ≥ 60 godina kod žena i jedan ili više od sledećih dislipidemije, hipertenzije ili trenutne upotrebe duvana) ili ustanovljenu kardiovaskularnu bolest.

Od 17 160 randomiziranih pacijenata, 6 974 (40,6%) je imalo ustanovljenu kardiovaskularnu bolest, a 10 186 (59,4%) nije imalo ustanovljenu kardiovaskularnu bolest. 8 582 pacijenata je randomizirano naZa primenu dapagliflozin u dozi od 10 mg randomizovano je 8 582 pacijenta, a za primenu placebo njih 8 578, i praćeni su u proseku od 4,2 godine.

Prosečna starost ispitivane populacije bila je 63,9 godina, 37,4% su bile žene. Ukupno, 22,4% je imalo dijabetes ≤ 5 godina, prosečno trajanje dijabetesa je bilo 11,9 godina. Srednja vrednost HbA1c bila je 8,3%, a srednji BMI 32,1 kg/m2.

Na početku, 10,0% pacijenata je imalo istoriju srčane insuficijencije. Prosečni eGFR je bio 85,2 mL/min/1,73 m2, 7,4% pacijenata je imalo eGFR < 60 mL/min/1,73 m2, a 30,3% pacijenata je imalo mikro-ili makroalbuminuriju (odnos albumina u urinu prema kreatininu [UACR] ≥ 30 i ≤ 300 mg/g odnosno > 300 mg/g).

Većina pacijenata (98%) je koristila jedan ili više lekova za dijabetes na početku, uključujući metformin (82%), insulin (41%) i sulfonilureju (43%).

18 od 27

Primarni kompozitni parametri praćenja bili su vreme do prvog događaja kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili ishemijskog moždanog udara (MACE) i vreme do prvog događaja hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili kardiovaskularne smrti. Sekundarni kompozitni parametri praćenja bili su bubrežni kompozitni parametri praćenja i mortalitet od bilo kog uzročnika.

Veliki neželjeni kardiovaskularni događaji

Dapagliflozin 10 mg je pokazao neinferiornost u odnosu na placebo za kombinovani rezultat kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili ishemijskog moždanog udara (jednostrano p < 0,001).

Srčana insuficijencija ili kardiovaskularna smrt

Dapagliflozin 10 mg pokazao je superiornost u odnosu na placebo u prevenciji kombinovane hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili kardiovaskularne smrti (Slika 1). Razlika u efektu lečenja je izazvana hospitalizacijom zbog srčane insuficijencije, bez razlike u kardiovaskularnoj smrti (Slika 2).

Prednost terapije dapagliflozinom u odnosu na placebo primećena je i kod pacijenata sa i bez utvrđene kardiovaskularne bolesti, sa i bez srčane insuficijencije na početku, i bila je konzistentna u ključnim podgrupama, uključujući uzrast, pol, funkciju bubrega (eGFR) i region.

Slika 1: Vreme do prve hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili kardiovaskularne smrti

Rizični pacijenti je broj pacijenata u riziku na početku perioda. HR=Odnos opasnosti CI=Interval pouzdanosti.

Rezultati primarnih i sekundarnih parametara praćenja prikazani su na slici 2. Superiornost dapagliflozina nad placebom nije dokazana za MACE (p=0,172). Parametri praćenja bubrega i mortalitet od svih uzroka stoga nisu testirani kao deo postupka potvrdnog testiranja.

Slika 2: Terapisjki efekti na primarne i sekundare kompozitne paramete praćenja, njihove pojedinačne komponente i smrtnost zbog bilo kog uzroka

19 od 27

Bubrežni parametri praćenja su definisani kao: trajno potvrđeno smanjenje eGFR za ≥ 40% do eGFR <60 mL/min/1,73 m2 i/ili krajnja faza bubrežne bolesti (dijaliza ≥ 90 dana ili transplantacija bubrega, trajni potvrđeni eGFR < 15 m/min 1,73 m2) i/ili bubrežna ili kardiovaskularna smrt.

P-vrednosti su dvostrane. P-vrednosti za sekundarne krajnje tačke i za pojedinačne komponente su nominalne. Vreme do prvog događaja je analizirano u Cox-ovom proporcionalnom modelu opasnosti. Broj prvih događaja za pojedinačne komponente je stvarni broj prvih događaja za svaku komponentu i ne predstavlja zbir sa brojem događaja u parametrima praćenja.

CI = interval pouzdanosti.

Nefropatija

Dapagliflozin je smanjio incidencu događaja kompozita potvrđenog trajnog smanjenja eGFR, završnog stadijuma bubrežne bolesti, bubrežne ili kardiovaskularne smrti. Razlika između grupa bila je izazvana smanjenjem događaja bubrežnih komponenti; trajno smanjenje eGFR-a, krajnji stadijum bubrežne bolesti i smrt zbog bubrežnog uzročnika (Slika 2).

Odnos rizika za vreme do nefropatije (trajno smanjenje eGFR-a, krajnji stadijum bubrežne bolesti i bubrežna smrt) bio je 0,53 (95% CI 0,43, 0,66) za dapagliflozin u odnosu na placebo.

Pored toga, dapagliflozin je smanjio novi nastanak trajne albuminurije (odnos rizika 0,79 [95% CI 0,72, 0,87]) i doveo do veće regresije makroalbuminurije (odnos rizika 1,82 [95% CI 1,51, 2,20]) u poređenju sa placebom.

Oštećenje funkcije bubrega

Umereno oštećenje bubrega CKD 3A (eGFR ≥ 45 do < 60mL/min/1,73 m2) Dapagliflozin

Efikasnost dapagliflozina procenjivana je studijom u kojoj su pacijenti sa T2DM i eGFR ≥ 45 do < 60 mL/min/1,73 m2, koji su imali neadekvatnu kontrolu glikemije uobičajnom terapijom. Terapija dapagliflozinom rezultirala je redukcijom HbA1c i telesnom masom, u poređenju sa placebom (tabela 5).

Tabela 5. Rezultati u 24-oj nedelji placebo-kontrolisane studije dapagliflozina u terapiji T2DM kod pacijenata sa eGFR ≥ 45 do < 60 mL/min/1,73 m2

20 od 27

Dapagliflozina Placeboa 10 mg

Nb 159 161 HbA1c (%)

Početna vrednost (srednja) 8,35 8,03 Promena od srednje vrednostib −0,37 −0,03 Razlika u odnosu na placebob −0,34*

(95% CI) (−0,53; −0,15)

Telesna masa (kg)

Početna vrednost (srednja) 92,51 88,30 Procentualna promena od srednje vrednostic −3,42 −2,02 Razlika u procentualnoj promeni u odnosu na

pl(95% CI) (−2,15; −0,69)

a Metformin ili metformin hidrohlorid bili su deo uobičajne terapije kod 69,4% i 64,0% pacijenata u dapagliflozin, odnosno placebo grupu.

b Srednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost. c Srednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost.

* p ≤ 0,001

Nakon 24. nedelje terapija dapagliflozinom dovela je do redukcije u koncentraciji glukoze u plazmi natašte −1,19 mmol/L (−21,46 mg/dL) u poređenju sa −0,27 mmol/L (−4,87 mg/dL) za placebo (p ≤ 0,001), i do redukcije sistolnog krvnog pritiska u sedećem položaju −4,8 mmHg u poređenju sa −1,7 mmHg za placebo (p < 0,05).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela od obveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Qtern u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju dijabetes melitusa tip 2 (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Generalno se farmakokinetika saksagliptina i dapagliflozina nije klinički značajno izmenila kada su se ta dva leka primenjivala kao fiksna kombinacija u odnosu na primenu doza saksagliptina i dapagliflozina u obliku monokomponentnih lekova.

Informacije koje slede odražavaju farmakokinetička svojstva fiksne kombinacije saksagliptin/dapagliflozin, osim ako nije napomenuto da su izneseni podaci dobijeni prilikom primene saksagliptina ili dapagliflozina.

Potvrđena je bioekvivalentnost tablete Qtern 5 mg/10 mg i monokomponentnih tableta saksagliptina od 5 mg i dapagliflozina od 10 mg nakon primene jednokratne doze natašte kod zdravih ispitanika. Farmakokinetika dapagliflozina, saksagliptina i njegovog glavnog metabolita su bile slične kod zdravih ispitanika i pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.

Primena fiksne kombinacije saksagliptin/dapagliflozin uz obrok sa visokim udelom masti snižava Cmax

dapagliflozina do 35% i produžava Tmax za približno 1,5 sati, ali ne menja PIK u poređenju sa primenom natašte. Ove promene se ne smatraju klinički značajnima. Nije uočen efekat hrane na saksagliptin. Lek Qtern se može primenjivati sa hranom ili bez nje.

Interakcije sa drugim lekovima:

Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Nisu sprovedne studije interakcija između fiksne kombinacije saksagliptin/dapagliflozina i drugih lekova. Studije ovog tipa sprovedena su sa pojedinačnim aktivnim suptancama.

21 od 27

Saksagliptin: U in vitro studijama, saksagliptin i njegov najvažniji metabolit nisu ni inhibirali CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ili 3A4 niti indukovali CYP1A2, 2B6, 2C9 ili 3A4.

Dapagliflozin: U in vitro studijama, dapagliflozin nije inhibirao citohrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, niti je indukovao CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4. Iz tog razloga se ne očekuje da dapagliflozin promeni metabolički klirens lekova koji se istovremeno primenjuju, a koji se metabolišu uz pomoć ovih enzima.

Resorpcija

Saksagliptin: Saksagliptin se brzo resorbuje posle oralne primene na prazan stomak a maksimalne koncentracije (Cmax) saksagliptina i njegovog glavnog metabolita u plazmi se dostižu posle 2 odnosno 4 sata (Tmax). Vrednosti Cmax i PIK saksagliptina i njegovog glavnog metabolita su se srazmerno povećavale sa postepenim povećanjem doze saksagliptina a ova proporcionalnost sa povećanjem doze je zabeležena kod doza do 400 mg. Posle pojedinačne oralne doze saksagliptina od 5 mg primenjene kod zdravih ispitanika, srednje vrednosti PIK saksagliptina i njegovog glavnog metabolita u plazmi bile su 78 nanograma·h/mL odnosno 214 nanograma·h/mL. Odgovarajuće vrednosti Cmax u plazmi bile su 24 nanograma/mL odnosno 47 nanograma/mL. Intraindividualni koeficijenti varijacije za Cmax i PIK saksagliptina su bili manji od 12% .

Dapagliflozin: Dapagliflozin se brzo i dobro resorbuje nakon oralne primene. Maksimalne koncentracije dapagliflozina u plazmi (Cmax) se obično postižu u roku od 2 sata nakon primene leka natašte. Geometrijska sredina Cmax i PIKτ vrednosti dapagliflozina, u stanju ravnoteže, nakon doza dapagliflozina od 10 mg koje su primenjivane jednom na dan, bila je 158 nanograma/mL, odnosno 628 nanograma h/mL. Apsolutna oralna biološka raspoloživost dapagliflozina nakon primene doze od 10 mg iznosi 78%.

Distribucija

Saksagliptin: In vitro vezivanje saksagliptina i njegovog glavnog metabolita za proteine u humanom serumu je zanemarljivo. To znači da se ne očekuje da promene nivoa proteina u serumu kod različitih bolesti (npr. oštećenje funkcije bubrega ili jetre) promene raspoloživost saksagliptina. Volumen distribucije saksagliptina iznosio je 205 L.

Dapagliflozin: Približno 91% dapagliflozina se vezuje za proteine. Vezivanje za proteine nije bilo izmenjeno kod različitih bolesti (npr. oštećenje funkcije bubrega ili jetre). Srednji volumen distribucije dapagliflozina u stanju ravnoteže bio je 118 L.

Metabolizam

Saksagliptin: Biotransformacija saksagliptina je primarno posredovana citohromom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Glavni metabolit saksagliptina je takođe selektivan, reverzibilan, kompetitivan inhibitor DPP-4, čija je potentnost dvostruko manja od potentnosti saksagliptina.

Dapagliflozin: Dapagliflozin se u velikoj meri metaboliše, prvenstveno u dapagliflozin 3-O-glukuronid, koji je neaktivan metabolit. Dapagliflozin 3-O-glukuronid ili drugi metaboliti ne doprinose dejstvu na snižavanje nivoa glukoze. Formiranje dapagliflozin 3-O-glukuronida je posredovano sa UGT1A9, enzimom koji je prisutan u jetri i bubrezima, dok je metabolizam posredovan CYP izoenzimima predstavljao malo zastupljen put klirensa kod ljudi.

Eliminacija

Saksagliptin: Srednje terminalno poluvreme eliminacije (t1/2) saksagliptina i njegovog glavnog metabolita u plazmi iznosi 2,5 sata odnosno 3,1 sat, a srednja vrednost t1/2 inhibicije DPP-4 u plazmi je bila 26,9 sati. Saksagliptin se eliminiše i renalnim i hepatičkim putem. Posle jedne doze C-saksagliptina od 50 mg 24%, 36% i 75% doze se izlučuje u urinu u vidu saksagliptina, njegovog glavnog metabolita odnosno ukupne radioaktivnosti. Prosečni bubrežni klirens saksagliptina (~230 mL/min) bio je veći od prosečne procenjene brzine glomerularne filtracije (~120 mL/min), što ukazuje na određenu aktivnu bubrežnu ekskreciju.

22 od 27

Dapagliflozin: Srednje terminalno poluvreme eliminacije (t1/2) dapagliflozina u plazmi je 12,9 sati, nakon pojedinačne oralne doze dapagliflozina od 10 mg kod zdravih ispitanika. Srednji ukupan sistemski klirens dapagliflozina, koji je primenjen intravenski, bio je 207 mL/min. Dapagliflozin i srodni metaboliti se prvenstveno eliminišu urinarnom ekskrecijom, od čega manje od 2% se izlučuje u vidu nepromenjenog dapagliflozina.

Linearnost

Saksagliptin: Cmax i PIK saksagliptina i njegovog glavnog metabolita su se srazmerno povećavale sa dozom saksagliptina. Nije zabeležena značajnija akumulacija saksagliptina ili njegovog glavnog metabolita pri primeni ponovljenih doza jednom na dan bez obzira na nivo doza. Nije zabeležena dozna ili vremenska zavisnost klirensa saksagliptina i njegovog glavnog metabolita tokom primene saksagliptina tokom 14 dana jednom na dan u dozama koje su se kretale od 2,5 mg do 400 mg.

Dapagliflozin: Izloženost dapagliflozinu se povećavala srazmerno sa postepenim povećanjem doze dapagliflozina u opsegu od 0,1 do 500 mg, a njegova farmakokinetika se nije vremenom menjala pri primeni ponovljenih dnevnih doza tokom najduže 24 nedelje.

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

Saksagliptin: Nakon pojedinačne doze saksagliptina primenjene ispitanicima sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (ili pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti) kategorizovanih na osnovu klirensa kreatinina, srednje vrednosti PIK-a saksagliptina bile su za 1,2 (blago oštećenje) zatim i do za 2,1 (umereno oštećenje) odnosno za 4,5 (teško oštećenje) puta veće od vrednosti PIK-a kod ispitanika sa normalnom bubrežnom funkcijom. Vrednosti PIK-a 5-OH-saksagliptina su takođe bile povećane. Stepen

oštećenja bubrežne funkcije nije uticao na Cmax saksagliptina niti njegovog glavnog metabolita.

Dapagliflozin: U stanju ravnoteže (20 mg dapagliflozina jednom na dan tokom 7 dana), kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 i blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (koje je utvrđeno na osnovu klirensa joheksola iz plazme), srednja sistemska izloženost dapagliflozinu bila je viša za, redom: 32%, 60% odnosno 87%, nego kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 i normalnom bubrežnom funkcijom. U stanju ravnoteže, 24-časovna urinarna ekskrecija glukoze, bila je visoko zavisna od bubrežne funkcije, a ispitanici sa dijabetes melitusom tipa 2 i normalnom bubrežnom funkcijom, ili sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem bubrega, izlučivali su, redom: 85, 52, 18, odnosno 11 g glukoze/dan. Uticaj hemodijalize na izloženost dapagliflozinu nije poznat.

Oštećenje funkcije jetre

Saksagliptin: Kod ispitanika sa blagim (Child-Pugh klasa A), umerenim (Child-Pugh klasa B) ili teškim (Child-Pugh klasa C) oštećenjem funkcije jetre, izloženost saksagliptinu je bila 1,1, 1,4 odnosno 1,8 puta viša dok je izloženost BMS-510849 bila 22%, 7%, odnosno 33% niža od one koje je zabeležena kod zdravih ispitanika.

Dapagliflozin: Kod ispitanika sa blagim ili umerenim oštećenjem fiunkcije jetre (Child-Pugh klase A i B), srednje vrednosti Cmax i PIK dapagliflozina bile su više za, redom: 12%, odnosno 36%, u odnosu na zdrave, odgovarajuće kontrolne ispitanike. Ove razlike nisu smatrane klinički značajnim. Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), srednje vrednosti Cmax i PIK dapagliflozina bile su viša za, redom: 40%, odnosno 67%, nego kod odgovarajućih zdravih kontrolnih ispitanika.

Starije osobe

Saksagliptin: Stariji pacijenti (65-80 godina) su imali oko 60% viši PIK saksagliptina nego mladi pacijenti (18-40 godina). Ovo nije smatrano klinički značajnim pa se stoga prilagođavanje doze saksagliptina samo na osnovu starosti ne preporučuje.

23 od 27

Dapagliflozin: Nema klinički značajnog povećanja izloženosti, koje se zasniva samo na starosti kod ispitanika starosti do 70 godina. Međutim, može se očekivati povećana izloženost zbog smanjenja bubrežne funkcije, usled starosne dobi. Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se izvukli zaključci vezani za izloženost kod pacijenata starosti > 70 godina.

Pol

Saksagliptin: Sistemska izloženost saksagliptinu bila je približno 25% veća kod žena. Nisu primećene klinički značajne razlike u farmakokinetici saksagliptina između muškaraca i žena.

Dapagliflozin: Procenjeno je da je srednja PIKss dapagliflozina kod osoba ženskog pola oko 22% viša nego kod osoba muškog pola.

Rasa

Saksagliptin: Rasa nije utvrđena kao statistički značajna kovarijanta za prividni klirens saksagliptina i njegovog metabolita.

Dapagliflozin: Nije bilo klinički značajnih razlika u sistemskoj izloženosti između pripadnika bele, crne ili azijske rase.

Telesna masa

Dapagliflozin: Utvrđeno je da se izloženost dapagliflozinu smanjuje sa povećanjem telesne mase. Shodno tome, kod pacijenata sa malom telesnom masom bi mogla postojati nešto veća izloženost, dok bi kod pacijenata sa povećanom težinom izloženost mogla da bude smanjena. Međutim, ove razlike u izloženosti nisu smatrane klinički značajnim.

Saksagliptin: Telesna masa imala je mali učinak na izloženost saksagliptinu koji nije bio klinički značajan. Žene su imale približno 25% veću vrednost sistemske izloženosti saksagliptinu, ta razlika se ne smatra klinički značajnom.

Pretkliničke studije sprovedene za saksagliptin ili dapagliflozin ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, genotoksičnosti ili karcinogenosti.

Kod makaki majmuna saksagliptin je dovodio do reverzibilnih lezija na koži (kraste, ulceracije i nekroza) ekstremiteta (rep, prsti, skrotum i/ili nos). Doza bez efekta (engl. No Observed Effect Level, NOEL) je za ove lezije bila jednom do dva puta viša od doza za ljude saksagliptina odnosno njegovog glavnog metabolita, pri primeni preporučene humane doze od 5 mg/dan (engl. recommended human dose, RHD). Klinički značaj kožnih lezija nije poznat i one nisu primećene kod ljudi.

Imunološki nalazi minimalne, neprogresivne, limfoidne hiperplazije slezine, limfnih čvorova i koštane srži bez neželjenih posledica zabeleženi su kod svih vrsta koje su ispitivane izlaganjem početnim dozama koje su bile 7 puta više od preporučene doze za ljude.

Saksagliptin je dovodio do gastrointestinalne toksičnosti kod pasa, uključujući krvave/sluzave stolice i enteropatiju pri primeni viših doza dok je NOEL bila 4 odnosno 2 puta viša nego kod humane izloženosti saksagliptinu odnosno njegovom glavnom metabolitu pri primeni preporučenih humanih doza. Uticaj na telesnu masu potomstva je zabeležen do 92-og dana od rođenja kod ženki, odnosno do 120-og dana kod mužjaka.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

24 od 27

Uticaj saksagliptina na fertilitet je zabeležen kod mužjaka i ženki pacova pri primeni visokih doza koje su dovodile do očitih znakova toksičnosti. Saksagliptin nije imao teratogeno dejstvo pri primeni bilo koje doze u studijama na pacovima i kunićima. Pri primeni visokih doza kod pacova, saksagliptin je dovodio do smanjenja osifikacije (zakasneli razvoj) fetalne karlice i smanjenja telesne mase fetusa (u prisustvu maternalne toksičnosti), dok je NOEL bila 303 odnosno 30 puta viša nego kod humane izloženosti saksagliptinu odnosno njegovom glavnom metabolitu pri primeni preporučenih humanih doza. Kod zečeva su dejstva saksagliptina bila ograničena na minorne skeletne promene koje su zabeležene samo pri primeni doza koje su bile toksične za majku (NOEL 158 odnosno 224 puta viša nego kod humane izloženosti saksagliptinu odnosno njegovom glavnom metabolitu pri primeni preporučenih humanih doza). U studijama pre- i postnatalog razvoja kod pacova, saksagliptin je dovodio do smanjenja težine potomstva pri primeni doza koje su bile toksične za majku, gde je NOEL bila 488 odnosno 45 puta viša nego kod humane izloženosti saksagliptinu odnosno njegovom glavnom metabolitu pri primeni preporučenih humanih doza. Uticaj na telesnu masu potomstva je zabeležen do 92-og dana od rođenja kod ženki, odnosno do 120-og dana kod mužjaka.

Direktna primena dapagliflozina kod juvenilnih pacova koji prestaju da sisaju, kao i indirektna izloženost tokom kasne trudnoće (vremenski periodi koji odgovaraju drugom i trećem trimestru trudnoće u odnosu na zrelost bubrega kod ljudi) i laktacije, povezane su sa povećanom incidencom i/ili težinom dilatacije bubrežne karlice i tubula kod potomstva.

U jednoj studiji juvenilne toksičnosti, u kojoj je dapagliflozin direktno davan mladim pacovima počevši od 21. postnatalnog dana, pa sve do 90. postnatalnog dana, dilatacija bubrežne karlice i tubula zabeležena je pri primeni svih doza (uz povećanje težine bubrega i makroskopskim uvećanjem bubrega, koji su bili u vezi sa dozom); najniža ispitivana doza kojoj su bili izloženi mladunci bila je ≥ 15 puta od maksimalne preporučene humane doze. Dilatacija bubrežne karlice i tubula zabeležena kod juvenilnih životinja nije bila potpuno reverzibilna tokom perioda oporavka od približno mesec dana.

U jednoj posebnoj studiji pre i postnatalnog razvoja, majke pacovi su dobijale doze ovog leka od šestog dana gestacije pa sve do 21. postnatalnog dana, a mladunci su bili indirektno izloženi in utero, kao i tokom celog perioda laktacije. Povećana incidenca ili težina dilatacije bubrežne karlice zabeležena je kod odraslih mladunaca lečenih ženki, mada samo pri primeni najviših ispitivanih doza (povezana izloženost majki i izloženost mladunaca dapagliflozinu bile su 1415 puta, odnosno 137 puta veće, u odnosu na vrednosti kod ljudi pri primeni maksimalnih preporučenih humanih doza). Dodatna razvojna toksičnost je bila ograničena na dozno povezano smanjenje telesne mase mladunaca i ona je zabeležena samo pri primeni doza ≥15 mg/kg/dan (udružena sa izloženošću mladunaca koja je bila ≥ 29 puta veća od vrednosti kod ljudi pri primeni maksimalnih preporučenih humanih doza). Toksičnost po majku je bila evidentna samo pri primeni najviših ispitivanih doza i bila je ograničena na prolazno smanjenje telesne mase i unosa hrane pri primeni leka. Doza bez štetnog efekta (NOAEL) po pitanju razvojne toksičnosti, kod najniže ispitivane doze, povezana je sa sistemskom izloženošću majke koja je približno 19 puta viša od vrednosti kod ljudi pri primeni maksimalne preporučene doze.

U dodatnim studijama embriofetalnog razvoja kod kunića nije zabeležena ni toksičnost za majke ni razvojna toksičnost pri primeni bilo koje ispitivane doze; najviša ispitivana doza je povezana sa sistemskom izloženošću koja je bila približno 1191 puta veća od izloženosti kod maksimalne preporučene humane doze. Kod pacova, dapagliflozin nije bio ni embrioletalan, ni teratogen, pri izloženosti koja je bila do 1441 puta veća nego pri maksimalnoj preporučenoj humanoj dozi.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna (E460i) Kroskarmeloza-natrijum (E468) Laktoza, bezvodna

25 od 27

Magnezijum-stearat (E470b) Silicijum-dioksid, dentalni (E551)

Film tablete: Polivinilalkohol (E1203) Makrogol 3350

Titan-dioksid (E171) Talk (E553b)

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Mastilo za štampu šelak

boja Indigo carmine aluminium lake (E132)

Nije primenjivo.

3 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC-Al blister kalendarski obeležen sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazie dva blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nema posebnih zahteva.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Qtern sadrži aktivne supstance saksagliptin i dapagliflozin. Obe pripadaju grupi lekova koji se nazivaju „oralni antidijabetici”.

 Ovaj lek se koristi za lečenje dijabetes melitusa (šećerne bolesti), a uzima se oralno (preko usta).

 Ovaj lek se koristi kada se šećerna bolest ne može regulisati drugim oralnim lekovima (lekovi koji se uzimaju preko usta) za snižavanje nivoa glukoze u krvi, ishranom ili fizičkom aktivnošću.

Lek Qtern se koristi za lečenje jedne vrste dijabetesa koja se naziva „dijabetes melitus tip 2” kod odraslih pacijenata (starih 18 i više godina). Dijabetes melitus tip 2 je vrsta šećerne bolesti koja se obično javlja u starijoj dobi. Ukoliko imate dijabetes tipa 2, Vaš pankreas (gušterača) ne proizvodi dovoljno insulina ili Vaše telo nije u stanju da pravilno iskoristi insulin koji on proizvodi. To dovodi do visokog nivoa šećera u Vašoj krvi. Dve aktivne susptance leka Qtern deluju na različit način kako bi pomogle u kontroli nivoa šećera u krvi i uklanjaju viška šećera iz tela putem mokraće.

Važno je da nastavite da se pridržavate saveta vezanih za način ishrane i fizičku aktivnost koje Vam je dao Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra.

Lek Qtern ne smete uzimati:

- ako ste alergični (preosetljivi) na saksagliptin, dapagliflozin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);

- ako ste imali ozbiljnu alergijsku reakciju na neki sličan lek (npr. inhibitori DPP-4 kao što su sitagliptin, linagliptin, alogliptin, ili inhibitori SGLT-2 kao što su kanagliflozin, empagliflozin) koji uzimate za kontrolu šećera u krvi.

Nemojte uzeti lek Qtern ako se bilo šta od navedenoga odnosi na Vas. Ako niste sigurni, razgovarajte sa lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete ovaj lek.

Upozorenja i mere opreza

Obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što uzmete lek Qtern, kao i tokom lečenja lekom Qtern:

- ukoliko imate „dijabetes tip 1” (vrsta šećerne bolesti koja obično počinje u mladosti i kod koje Vaše telo više ne proizvodi insulin).

- ukoliko imate ili ste imali oboljenje pankreasa.

- ukoliko imate umerene ili teške probleme sa bubrezima.

- ukoliko patite od neke bolesti koja može da smanji Vašu odbrambenu sposobnost protiv infekcije, kao što je AIDS ili ako uzimate neki lek koji se koristi posle transplantacije organa.

- ukoliko imate umerene ili teške probleme sa jetrom.

- ukoliko naglo izgubite telesnu masu, osetite mučninu ili povraćate, osetite bol u stomaku, prekomernu žeđ, ubrzano i duboko disanje, konfuziju, neuobičajenu pospanost ili umor, zadah slatkog mirisa, sladak ili metalni ukus u ustima ili drugačiji miris mokraće ili znoja, odmah se obratite lekaru ili najbližoj bolnici. Ovi simptomi mogu biti znak „dijabetesne ketoacidoze” – retkog ali ozbiljnog, ponekad i životno ugrožavajućeg problema koji može da se javi kod dijabetesa zbog povišenih vrednosti „ketonskih tela” u mokraći ili krvi, koja se otkrivaju u analizama. Rizik od dijabetesne ketoacidoze može biti povećan prilikom produženog gladovanja, preterane konzumacije alkohola, dehidratacije, naglog smanjenja doze insulina, ili povećane potrebe za insulinom zbog velike operacije ili ozbiljne bolesti.

- ukoliko imate ili ste imali ozbiljnu reakciju preosetljivosti ili se na istu sumnja. - ukoliko ste ranije imali ozbiljnu bolest srca.

- ukoliko patite od srčane insuficijencije (slabosti) ili imate druge faktore rizika za razvoj srčane insuficijencije kao što su problemi sa bubrezima. Vaš lekar će Vas posavetovati o znacima i simptomima srčane insuficijencije. Simptomi mogu da uključuju, ali nisu ograničeni na, progresivni nedostatak daha, ubrzano povećanje telesne mase i oticanje stopala (edem stopala). Ako osetite bilo koji od ovih simptoma, odmah pozovite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.

2 od 8

- ukoliko imate jak bol u zglobovima.

- ukoliko uzimate lekove za snižavanje krvnog pritiska (antihipertenzivne lekove) ili ukoliko ste ranije imali nizak krvni pritisak (hipotenziju). Više informacija je dato u odeljku „Drugi lekovi i Qtern”.

- ukoliko imate veoma visoke vrednosti glukoze u krvi koji mogu da dovedu do dehidratacije (gubitak prevelike količine telesne tečnosti). Mogući znaci dehidratacije su navedeni na početku odeljka 4. Obavestite svog lekara pre nego što počnete da uzimate lek Qtern ako imate neki od navedenih simptoma.

- ukoliko već imate ili ukoliko se jave mučnina, povraćanje ili povišena telesna temperatura, ili ukoliko niste u stanju da jedete ili pijete. Ova stanja mogu da izazovu dehidrataciju. Vaš lekar će možda tražiti da prestanete da uzimate lek Qtern sve dok se ne oporavite, kako bi se sprečila dehidratacija.

- ukoliko često imate infekcije urinarnog trakta (mokraćnih puteva) ukoliko imate jake bolove u zglobovima.

- ukoliko uzimate lek za snižavanje nivoa šećera u krvi, poput insulina ili sulfonilure.

Ako se bilo što od navedenoga odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što uzmete lek Qtern.

Dijabetičke kožne lezije (kožna oštećenja poput ranica ili čireva) česta su komplikacija šećerne bolesti. Osip je primećen i kod saksagliptina i kod dapagliflozina (pogledajte odeljak 4) kada su se primenjivali odvojeno. Preporučuje se pridržavanje preporuka za negu kože koje su Vam dali lekar ili medicinska sestra.

Obratite se svom lekaru ako uočite plikove na koži, jer to može biti znak stanja koje se zove bulozni pemfigoid. Vaš lekar može zatražiti da prestanete sa uzimanjem leka Qtern.

Kao i za sve pacijente sa šećernom bolešću, važno je redovno proveravati svoja stopala i pridržavati se svih drugih saveta o nezi stopala koje vam daje Vaš zdrastveni radnik.

Odmah se obratite svom lekaru ako uočite kombinaciju simptoma bola, osetljivosti (na dodir), crvenila, ili oticanja genitalija ili područja između genitalija i analnog otvora, sa groznicom ili opštim lošem osećanjem. Ti simptomi mogu biti znak retke, ali ozbiljne ili čak po život opasne infekcije koja se naziva nekrotizirajući fasciitis perineuma ili Furnierova gangrena koja uništava potkožno tkivo. Furnierova gangrena se mora odmah lečiti.

Funkcija bubrega

Treba proveriti funkciju bubrega, pre nego što počnete da uzimate i dok uzimate ovaj lek.

Analize urina

S obzirom na način delovanja leka Qtern, Vaš urin će biti pozitivan na prisustvo šećera, dok uzimate ovaj lek.

Deca i adolescenti

Lek Qtern se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina, zato što nije ispitivan kod ovih pacijenata.

Drugi lekovi i Qtern

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Posebno recite svom lekaru:

- ukoliko uzimate neki lek koji povećava količinu vode koja se izbacuje iz tela (diuretik). Vaš lekar će možda tražiti da prestanete da uzimate lek Qtern. Mogući znaci prekomernog gubitka tečnosti iz tela su navedeni na početku odeljka 4.

- ukoliko koristite lekove koji sadrže bilo koju od navedenih aktivnih supstanci:

- Karbamazepin, fenobarbital ili fenitoin. Oni se mogu koristiti za kontrolu epileptičnih napada (konvulzija) ili hroničnog bola.

3 od 8

- Deksametazon – steroidni lek. On se može koristiti za lečenje zapaljenja bilo kog dela tela ili organa.

- Rifampicin. Ovo je antibiotik koji se koristi za lečenje infekcija kao što je tuberkuloza. - Ketokonazol. On se može koristiti za lečenje gljivičnih infekcija.

- Diltiazem. Ovaj lek se koristi za lečenje angine (bol u grudima) i snižavanje krvnog pritiska.

Ako se bilo šta od gore navedenoga odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se svom lekaru pre nego što uzmete lek Qtern.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Upotreba leka Qtern se ne preporučuje tokom trudnoće i Vaš lekar će zatražiti da prestanete sa uzimanjem ovog leka ako zatrudnite. Razgovarajte sa svojim lekarom o tome na koji način ćete najbolje kontrolisati nivo šećera u krvi tokom trudnoće.

Ne smete uzimati lek Qtern ukoliko dojite. Nije poznato da li ovaj lek prolazi u humano mleko. Pre nego što uzmete ovaj lek, razgovarajte sa svojim lekarom ukoliko želite da dojite ili ako već dojite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da će lek Qtern imati uticaja na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanje bilo kakvim alatima ili mašinama. Ukoliko tokom upotrebe ovog leka osetite vrtoglavicu, nemojte upravljati vozilima niti koristiti bilo kakve alate ili mašine. Uzimanje ovog leka može izazvati preveliki pad nivoa šećera u krvi (hipoglikemiju), što može dovesti do pojave simptoma poput drhtanja, znojenja i promena vida i uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mašinama.

Lek Qtern sadrži laktozu

Lek Qtern sadrži laktozu (mlečni šećer). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Sadržaj natrijuma

Lek Qtern sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno može se smatrati da je suštinski „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite to sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Koliko leka treba uzeti

- Preporučena doza je jedna tableta dnevno.

Kako se uzima ovaj lek

- Tabletu progutajte celu sa pola čaše vode. - Tabletu možete uzeti sa hranom ili bez nje.

- Tabletu možete uzeti u bilo koje doba dana. Međutim, pokušajte da je uzimate uvek u isto doba dana. To će Vam pomoći da se setite da je uzmete.

Vaš lekar Vam može propisati lek Qtern zajedno sa nekim drugim lekom za snižavanja nivoa šećera u Vašoj krvi. Ne zaboravite da uzimate ove lekove prema uputstvu Vašeg lekara kako biste postigli najbolje rezultate za Vaše zdravlje.

Način ishrane i fizička aktivnost

Da biste dijabetes držali pod kontrolom, morate da vodite računa o načinu ishrane i fizičkoj aktivnosti, čak iako uzimate ovaj lek. Zato je važno da se pridržavate saveta o načinu ishrane i fizičkoj aktivnosti koje su

4 od 8

Vam dali Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Posebno je važno da, ukoliko se pridržavate dijete za kontrolu telesne mase kod osoba sa dijabetesom, nastavite da se pridržavate sve dok uzimate lek Qtern.

Ako ste uzeli više leka Qtern nego što treba

Ukoliko uzmete više tableta leka Qtern nego što je trebalo, obratite se svom lekaru ili odmah idite u bolnicu. Ponesite sa sobom pakovanje leka.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Qtern

Šta ćete raditi ukoliko ste zaboravili da uzmete tabletu leka, zavisi od toga koliko vremena je ostalo do Vaše naredne doze.

 Ukoliko je do Vaše naredne doze ostalo 12 ili više sati, uzmite dozu leka Qtern čim se setite. Nakon toga svoju narednu dozu uzmite u uobičajeno vreme.

 Ukoliko je do Vaše naredne doze ostalo manje od 12 sati, preskočite propuštenu dozu. Nakon toga svoju narednu dozu uzmite u uobičajeno vreme.

 Nemojte uzimati duplu dozu leka Qtern kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Qtern

Nemojte prestati da uzimate lek Qtern bez prethodnog razgovora sa svojim lekarom. Bez ovog leka nivo Vašeg šećera u krvi može da se poveća.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, faramaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neki simptomi zahtevaju hitnu medicinsku pomoć:

Ukoliko primetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava, prestanite da uzimate lek Qtern i što pre posetite kod svog lekara:

- Simptomi ozbiljne alergijske reakcije se javljaju retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek), a mogu da uključe:

- osip

- izdignute crvene mrlje na koži (koprivnjača)

- oticanje lica, usana, jezika ili grla, koje može otežati disanje ili gutanje.

Vaš lekar će Vam može propisati lek za lečenje alergijske reakcije i neki drugi lek za lečenje dijabetesa.

- Zapaljenje pankreasa (pankreatitis), je povremeno neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): uporan i jak bol u stomaku, koji se može proširiti na leđa, kao i mučnina i povraćanje, jer to može biti znak zapaljenja pankreasa.

- Prekomerni gubitak tečnosti iz Vašeg tela (dehidratacija), što je povremeno neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

Ovo su znaci dehidratacije:

- veoma suva ili lepljiva usta i izražen osećaj žeđi - izražen osećaj pospanosti ili umora

- izlučivanje male količine ili prestanak izlučivanja urina - ubrzani otkucaji (lupanje) srca.

5 od 8

- Infekcije urinarnog trakta, što je često neželjeno dejstvo (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek).

Ovo su znaci teške infekcije urinarnog trakta: - povišena telesna temperatura i/ili jeza

- osećaj pečenja pri mokrenju - bol u leđima ili bokovima.

Iako se krv u mokraći javlja povremeno, ako je primetite, odmah obavestite svog lekara.

- Nizak nivo šećera u krvi (hipoglikemija), je veoma često neželjeno dejstvo (može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) ako se ovaj lek uzima sa drugim lekovima za dijabetes za koje se zna da uzrokuju hipoglikemiju.

Ovo su znakovi niskog nivoa šećera u krvi:

- drhtanje, znojenje, izražena uznemirenost, ubrzani otkucaji (lupanje) srca - osećaj gladi, glavobolja, promena vida

- promena raspoloženja ili osećaj konfuzije.

Vaš lekar će Vam reći na koji način ćete korigovati niske nivoe šećera u krvi i šta da radite ukoliko se kod Vas javi neki od gore navedenih znakova.

- Dijabetesna ketoacidoza, što je retko neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

Ovo su znaci dijabetesne ketoacidoze (takođe videti odeljak 2, Upozorenja i mere opreza): - povišen nivo „ketonskih tela” u mokraći ili krvi

- nagli gubitak telesne mase - mučnina ili povraćanje

- bol u stomaku

- prekomerna žeđ

- ubrzano i duboko disanje - konfuzija

- neuobičajena pospanost ili umor

- zadah slatkog mirisa, sladak ili metalni ukus u ustima ili drugačiji miris mokraće ili znoja.

Ovo se može javiti bez obzira na nivo glukoze u krvi. Vaš lekar može odlučiti da privremeno ili trajno prekine Vašu terapiju lekom Qtern.

Nekrotizirajući fasciitis perineuma ili Furnierova gangrena, ozbiljna infekcija mekog tkiva genitalija ili područja između genitalija i analnog otvora, koja se pojavljuje veoma retko (može se javiti kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lek)

Ukoliko primetite bilo koju od navedenih ozbiljnih neželjenih reakcija odmah prestanite sa uzimanjem leka Qtern i javite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Druga neželjena dejstva koja se mogu javiti tokom uzimanja leka Qtern pojedinačno ili u kombinaciji sa metforminom:

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

- gljivična infekcija penisa ili vagine (znakovi mogu uključivati iritaciju, svrab, neobičan sekret ili neugodan miris)

- bol u leđima

- obilnije mokrenje nego inače ili češća potreba za mokrenjem

- promene količine holesterola ili masti u krvi (vidi se u analizama krvi) - povećanje broja crvenih krvnih zrnaca u krvi (vidi se u analizama krvi)

- smanjenje bubrežnog klirensa kreatinina (vidi se u analizama krvi) na početku terapije - vrtoglavica

- umor

- bol u trbuhu

6 od 8

- jak bol u zglobovima (artralgija)

- infekcija gornjeg dela grudnog koša ili pluća

- infekcija sinusa koju prate bol i osećaj punoće iza obraza i očiju (sinuzitis)

- zapaljenje nosa ili grla (nazofaringitis) (znakovi mogu uključivati prehladu ili grlobolju) - bol u stomaku i probavne smetnje (dispepsija)

- mučnina - proliv

- zapaljenje želuca ili creva obično uzrokovana infekcijom (gastroenteritis) - glavobolja, bol u mišićima (mialgija)

- povraćanje, zapaljenje želuca (gastritis)

- promene u rezultatima laboratorijskih analiza (na primer: smanjen bubrežni klirens kreatinina ili povišene vrednosti hematokrita)

- osip

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) - žeđ

- zatvor

- buđenje u toku noći radi mokrenja - suva usta

- smanjenje telesne mase

- povećanje kreatinina (vidi se u laboratorijskim analizama krvi) na početku terapije - povećanje uree (vidi se u laboratorijskim analizama krvi)

- smanjenje funkcije bubrega

- kožni osip koji može uključivati izdignuća, iritaciju kože ili neugodan svrab - poteškoće u postizanju ili održavanju erekcije (erektilna disfunkcija)

- gljivična infekcija

- reakcije preosetljivosti

- svrab u genitalnom području (svrab genitalija ili vulvovaginalni svrab), ili nelagoda prilikom mokrenja

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): - plikovi na koži (bulozni pemfigoid)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Qtern posle isteka roka upotrebe naznačenog na blisteru i kutiji nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posbene uslove čuvanja.

7 od 8

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek

- Aktivne supstance su saksagliptin i dapagliflozin.

Jedna tableta sadrži 5 mg saksagliptina u obliku saksagliptin-hidrohlorida i 10 mg dapagliflozina u obliku dapagliflozin-propandiol, monohidrata.

- Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna (E460i), kroskarameloza-natrijum (E468), laktoza, bezvodna magnezijum-stearat (E470b), silicijum-dioksid, dentalni (E551);

Film tablete: polivinilalkohol (E1203), makrogol 3350, titan-dioksid (E171), talk (E553b), gvožđe(III)-oksid, žuti (E172), gvožđe(III)-oksid, crveni (E172);

Mastilo za za štampu: šelak, boja Indigo carmine aluminium lake (E132).

Kako izgleda lek i sadržaj pakovanja:

Svetlosmeđe do smeđe, bikonveksne, okrugle, film tablete prečnika 8,2 mm, sa odštampanom oznakom „5/10” na jednoj strani i „1122” na drugoj strani mastilom plave boje.

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC-Al blister kalendarski obeležen sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazie dva blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO ASTRAZENECA UK LIMITED BEOGRAD, Milutina Milankovića 1i, Beograd-Novi Beograd, 11070 Novi Beograd

Proizvođač ASTRAZENECA AB

Gärtunavägen, Södertälje, Švedska

ASTRAZENECA UK LIMITED

Silk Road Business Park, Charter Way, Cheshire, Macclesfield, Velika Britanija

Napomena: štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju mora da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Februar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

000457478 2023 59010 007 000 515 021 04 001 od 12.02.2024.

8 od 8