Ramdopin® 5mg+5mg kapsula, tvrda

Lečenje hipertenzije kod odraslih osoba.

Lek Ramdopin je indikovan kao supstituciona terapija kod pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola krvnog pritiska istovremenom primenom ramiprila i amlodipina, u istim dozama kao u kombinaciji.

Doziranje

Lekom Ramdopin ne treba započinjati terapiju hipertenzije. Doze svake komponente ponaosob moraju se individualno odrediti u skladu sa profilom pacijenta i kontrolom krvnog pritiska.

Ukoliko je neophodna promena doze, režim doziranja treba odrediti individualno, najpre primenom pojedinačnih komponenti ramiprila i amlodipina, pa, kada se one utvrde, može se preći na primenu leka Ramdopin.

Preporučena doza je jedna kapsula dnevno. Maksimalna dnevna doza je jedna kapsula 10 mg/5 mg ili 5 mg/10 mg. Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kako bi se utvrdila optimalna početna i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, pacijente treba individualno titrirati primenom pojedinačnih komponenti ramiprila i amlodipina.

Ramipril se slabo uklanja dijalizom, pa lek treba primeniti nekoliko sati nakon hemodijalize.

Amlodipin se ne uklanja dijalizom. Amlodipin treba primenjivati sa posebnim oprezom kod pacijenata koji se podvrgavaju dijalizi.

Tokom terapije lekom Ramdopin, potrebno je pratiti funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu. U slučaju pogoršanja funkcije bubrega, primenu leka Ramdopin treba obustaviti i zameniti sa adekvatno prilagođenim dozama pojedinačnih komponenti leka.

Oštećenje funkcije jetre

Maksimalna dnevna doza ramiprila je 2,5 mg.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata se preporučuje manja početna doza, a povećanje doze treba sprovoditi sa oprezom.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Ramdopin kod dece nije utvrđena. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8, 5.1, 5.2, i 5.3, ali se ne mogu dati preporuke o doziranju.

Način primene

S obzirom na to da hrana ne utiče na resorpciju ramiprila i amlodipina, lek Ramdopin se može uzimati nezavisno od obroka. Preporučuje se da se lek Ramdopin uzima svakoga dana u isto vreme.

Preosetljivost na ramipril, amlodipin, druge ACE inhibitore (inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima), dihidropiridinske derivate ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

U vezi sa ramiprilom

• lek Ramdopin se ne sme primenjivati istovremeno sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije GFR < 60 mL/min/1,73m²) (videti odeljke 4.5 i 5.1);
• istovremena primena sakubitril/valsartana (videti odeljak 4.4 i 4.5). Terapiju lekom Ramdopin ne treba započinjati najmanje 36 sati nakon poslednje doze sakubitril/valsartana (takođe videti odeljke 4.4 i 4.5).
• angioedem u anamnezi (nasledni, idiopatski ili raniji angioedem usled primene ACE inhibitora ili antagonista receptora angiotenzina II (ARB));
• ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5);
• značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije jedinog funkcionalnog bubrega;
• drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6);
• pacijenti sa hipotenzijom ili hemodinamski nestabilni pacijenti.

U vezi sa amlodipinom

• teška hipotenzija;
• šok (uključujući kardiogeni šok);
• opstrukcija izlaznog trakta leve komore (npr. visoki stepen aortne stenoze);
• hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta miokarda.

Neophodan je oprez pri započinjanju terapije ovim lekom kod pacijenata koji istovremeno uzimaju diuretike, s obzirom na to da kod njih može postojati deplecija volumena i/ili natrijuma. Potrebno je pratiti funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu.

U vezi sa ramiprilom

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Zbog toga se ne preporučuje dvostruka blokada RAAS kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba je sprovoditi samo pod nadzorom lekara specijaliste i uz redovno praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Posebne populacije

Trudnoća

Primenu ACE inhibitora ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da je neophodan nastavak primene ACE inhibitora, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju, koja ima utvrđeni bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se ustanovi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je potrebno započeti alternativnu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Pacijenti sa posebnim rizikom od hipotenzije:

Pacijenti sa snažnom aktivnošću RAAS-a

Pacijenti sa snažnom aktivnošću RAAS-a su izloženi riziku od akutnog, izraženog pada krvnog pritiska i pogoršanja funkcije bubrega usled inhibicije ACE, posebno ako se ACE inhibitor ili istovremeno primenjeni diuretik uzimaju po prvi put ili kada se doza prvi put povećava.

Treba uzeti u obzir mogućnost značajne aktivacije sistema renin-angiotenzin-aldosteron. Neophodan je medicinski nadzor, uključujući praćenje krvnog pritiska, npr. kod pacijenata:

• sa teškom hipotenzijom,
• sa dekompenzovanom kongestivnom srčanom insuficijencijom,
• sa hemodinamski značajnom opstrukcijom ulaznog ili izlaznog dela leve komore (npr. stenoza aortne ili mitralne valvule),
• sa unilateralnom stenozom renalne arterije sa drugim funkcionalnim bubregom,
• sa cirozom jetre i/ili ascitesom,
• koji treba da se podvrgnu većem hirurškom zahvatu, ili tokom anestezije sa lekovima koji dovede do hipotenzije.

Generalno, preporučuje se da se koriguje dehidratacija, hipovolemija ili deplecija soli pre započinjanja terapije (međutim, kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom mora se pažljivo proceniti odnos koristi ovih korektivnih mera u odnosu na rizik od preopterećenja volumenom).

• Prolazna ili perzistentna srčana insuficijencija nakon infarkta miokarda
• Pacijenti izloženi riziku od srčane ili cerebralne ishemije u slučaju akutne hipotenzije Inicijalna faza terapije zahteva poseban medicinski nadzor.

Stariji pacijenti Videti odeljak 4.2. Hirurške intervencije

Preporučuje se obustava terapije ACE inhibitorima, kao što je ramipril, jedan dan pre hiruške intervencije, kad god je to moguće.

Praćenje funkcije bubrega

Funkciju bubrega treba proceniti pre i tokom terapije, a dozu prilagoditi, posebno tokom prvih nedelja terapije. Posebno pažljivo praćenje je neophodno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2). Postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega, posebno kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili nakon transplantacije bubrega.

Angioedem

Angioedem (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) je prijavljen kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima uključujući, ramipril (videti odeljak 4.8). U slučaju angioedema, primena ramiprila se mora obustaviti.

Odmah treba uvesti urgentnu terapiju. Pacijenta treba pratiti tokom najmanje 12 do 24 sata i otpustiti tek nakon potpunog povlačenja simptoma.

Intestinalni angioedem je prijavljen kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril (videti odeljak 4.8). Kod ovih pacijenata se javlja bol u abdomenu (sa ili bez mučnine ili povraćanja).

Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana, zbog povećanog rizika od angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.5). Kominaciju sakubitril/valsartan ne treba uvoditi u terapiju najmanje 36 sati nakon poslednje doze ramiprila. Terapiju lekom Ramdopin ne treba započinjati najmanje 36 sati nakon poslednje doze sakubitril/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ili vildagliptinom može povećati rizik od nastanka angioedema (videti odeljak 4.5). Potreban je oprez pri uvođenju racekadotrila, mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ili vildagliptina u terapiju pacijentima koji već koriste ACE inhibitor.

Anafilaktičke reakcije tokom desenzibilizacije

Verovatnoća i ozbiljnost anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija na otrov insekata i drugih alergena je povećana tokom ACE inhibicije. Pre desenzibilizacije treba razmotriti privremeni prekid primene ramiprila.

Koncentracija kalijuma u serumu

ACE inhibitori, uključujući i ramipril, mogu dovesti do hiperkalemije, pošto dovode do inhibicije oslobađanja aldosterona. Ovaj efekat uglavnom nije značajan kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Međutim, kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega ili stanjima poput dehidratacije, akutne srčane dekompenzacije, metaboličke acidoze i/ili kod pacijenata starijih od 70 godina, sa loše kontrolisanim dijabetesom, koji koriste suplemente kalijuma (uključujuči zamene za so), diuretike koji štede kalijum, trimetoprim ili kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) i naročito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora, može se javiti hiperkalemija. Kod pacijenata koji koriste ACE inhibitore, diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora treba koristiti sa oprezom, uz stalno praćenje koncentracije kalijuma u serumu i funkcije bubrega (videti odeljak 4.5).

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza, kao i trombocitopenija i anemija retko su zabeleženi, a takođe je prijavljena i depresija koštane srži. Preporučuje se praćenje broja leukocita, kako bi se omogućilo otkrivanje moguće leukopenije. Češće praćenje savetuje se u početnoj fazi lečenja i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, istovremeno prisutnom bolešću vezivnog tkiva (npr. lupus erythematosus ili sklerodermija) i svih pacijenata lečenih drugim lekovima koji mogu prouzrokovati promene krvne slike (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Etničke razlike

ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, ramipril može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase, nego kod pacijenata drugih rasa, verovatno zbog veće prevalence hipertenzije sa malim vrednostima renina kod hipertenzivnih pacijenata crne rase.

Kašalj

Prilikom primene ACE inhibitora javlja se kašalj. Karakterističan je suvi, neproduktivni, uporan kašalj koji nestaje tek sa prekidom terapije. Kašalj uzrokovan ACE inhibitorima treba razmotriti kao deo diferencijalne dijagnoze kašlja.

U vezi sa amlodipinom

Nije utvrđena bezbednost i efkasnost primene amlodipina kod hipertenzivnih kriza.

Posebne populacije

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba lečiti sa oprezom. U jednoj dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klase III i IV), prijavljena incidenca plućnih edema je bila veća u grupi koja je dobijala amlodipin u odnosu na glupu koja je dobijala placebo (videti odeljak 5.1). Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, pošto oni mogu povećati rizik od kasnijih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo, a vrednosti PIK su povećane kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre; preporuke koje se odnose na doziranje nisu utvrđene. Zbog toga terapiju amlodipinom treba započeti sa manjom dozom uz oprez, kako na početku lečenja, tako i kada se povećava doza. Sporija titracija doze i pažljivo praćenje mogu biti neophodni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata, dozu treba povećavati sa oprezom (videti odeljke 4.2 i 5.2).

U vezi sa ramiprilom

Kombinacije koje su kontraindikovane

Lekovi koji povećavaju rizik od angioedema: istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana zbog povećanja rizika od angioedema (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzinskih receptora ili aliskirena povezana sa povećanom učestalošću neželjenih reakcija kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjenje funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju), u poređenju sa primenom pojedinačnog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Ekstrakorporalni tretmani koji dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama kao što su dijaliza ili hemofiltracija sa određenim membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitratne membrane) i afereza lipoproteina male gustine sa dekstran sulfatom, zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ako je ovakav tretman neophodan, potrebno je razmotriti primenu druge vrste dijalizne membrane ili primenu druge vrste antihipertenzivnog leka.

Mere opreza

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum: Iako vrednosti kalijuma u serumu uglavnom ostaju unutar referentnih granica, kod nekih pacijenata lečenih ramiprilom, može se javiti hiperkalemija. Diuretici koji štede kalijum (npr. spiromolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog povećanja kalijuma u serumu. Takođe je potreban oprez kada se ramipril primenjuje istovremeno sa drugim lekovima koji povećavaju vrednosti kalijuma u serumu, kao što su antagonisti angiotenzina, trimetioprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol). Poznato je da trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum, poput amilorida. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena ramiprila sa gore navedenim lekovima. Ukoliko je indikovana istovremena primena, treba ih koristiti sa oprezom, uz redovno praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Ciklosporin i takrolimus: Tokom istovremene primene ACE inhibitora sa ciklosporinom i takrolimusom može se javiti hiperkalemija. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Heparin: Tokom istovremene primene ACE inhibitora sa heparinom može se javiti hiperkalemija. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Antihipertenzivi (npr. diuretici) i druge supstance koje dovode do smanjenja krvnog pritiska (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): Potenciranje rizika od hipotenzije treba očekivati (videti odeljak 4.2, za diuretike).

Vazopresorni simpatomimetici i druge supstance (npr. izoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin) koji mogu da smanje antihipertenzivno dejstvo ramiprila: Preporučuje se praćenje krvnog pritiska.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i druge supstance koje mogu da dovedu do promene broja ćelija krvi: Povećana mogućnost hematoloških reakcija (videti odeljak 4.4).

Soli litijuma: ACE inhibitori mogu da smanje izlučivanje litijuma, pa se može povećati toksično dejstvo litijuma. Koncentracija litijuma se mora redovno pratiti.

Antidijabetici uključujući insulin: Mogu se javiti hipoglikemijske reakcije. Preporučuje se praćenje koncentracije glukoze u krvi.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi i acetilsalicilna kiselina: Treba očekivati smanjenje antihipertenzivnog efekta ramiprila. Dodatno, istovremena primena ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega i povećanja kalemije.

Racekadotril, mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptin: Moguće je povećanje rizika od angioedema kod pacijenata koji istovremeno koriste racekadotril, mTOR inhibitore ili vildagliptin. Neophodan je oprez na početku lečenja (videti odeljak 4.4).

U vezi sa amlodipinom

Uticaj drugih lekova na amlodipin

CYP3A4 inhibitori: Istovremena primena amlodipina sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaza, azolni antimikotici, makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može značajno povećati izloženost amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih razlika može biti izraženiji kod starijih pacijenata. Zbog toga može biti potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze.

Klaritromicin je CYP3A4 inhibitor. Rizik od hipotenzije je povećan kod pacijenata koji sa amlodipinom istovremeno uzimaju klaritromicin. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kada se amlodipin primenjuje istovremeno sa klaritromicinom.

Induktori CYP3A4: Nakon istovremene primene poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može varirati. Zbog toga je neophodno praćenje krvnog pritiska i prilagođavanje doze tokom i nakon istovremene primene, pogotovo snažnih induktora CYP3A4 (npr. rifampicin, preparati na bazi kantariona).

Primena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne preporučuje s obzirom na to da kod nekih pacijenata može doći do povećanja bioraspoloživosti što pojačava efekat leka na snižavanje krvnog pritiska.

Ne preporučuje se uzimanje amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta, pošto bioraspoloživost amlodipina može biti povećana kod nekih pacijenata, što dovodi do povećanog hipotenzivnog efekta.

Dantrolen (infuzija): Kod životinja, nakon primene verapamila i intravenskog dantrolena, zabeležena je fatalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezana sa hiperkalemijom. Zbog mogućeg rizika od hiperkalemije, preporučuje se da se istovremena primena sa blokatorima kalcijumskih kanala, kao što je amlodipin, izbegava kod pacijenata podložnih malignoj hipertermiji, kao i u terapiji maligne hipertermije.

Uticaj amlodipina na druge lekove

Dejstvo amlodipina na snižavanje krvnog pritiska je aditivno ukoliko se primenjuje sa drugim antihipertenzivnim lekovima.

Takrolimus: pri istovremenoj primeni sa amlodipinom, postoji rizik od povećanja koncentracije takrolimusa. Kako bi se izbeglo toksično delovanje takrolimusa, potrebno je praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i prilagođavanje doze kod pacijenata koji koriste amlodipin.

mTOR inhibitori: mTOR inhibitori kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus su substrati CYP3A enzima. Amlodipin je slab CYP3A inhibitor. Prilikom istovremene primene sa mTOR inhibitorima, amlodipin može dovesti do povećanja izloženosti ovim lekovima.

Ciklosporin: Nisu sprovedene studije interakcije između ciklosporina i amlodipina kod zdravih dobrovoljaca, niti kod drugih populacionih grupa, sa izuzetkom pacijenata nakon transplantacije bubrega, gde je zabeleženo varijabilno povećanje minimalnih koncentracija ciklosporina (od 0 do 40%). Treba razmotriti praćenje koncentracije ciklosporina kod pacijenata nakon transplantacije bubrega koji istovremeno primaju i amlodipin, uz smanjenje doze ciklosporina, ukoliko je neophodno.

Simvastatin: Istovremena primena višestrukih doza 10 mg amlodipina i 80 mg simvastatina dovela je do povećanja izloženosti simvastatinu za 77% u poređenju sa primenom samo simvastatina. Ograničiti dozu simvastatina na 20 mg dnevno kod pacijenata koji uzimaju amlodipin.

U kliničkim studijama interakcije, amlodipin nije imao uticaj na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina i varfarina.

Na osnovu uticaja svake od komponenti leka u ovoj kombinaciji na trudnoću i laktaciju:

Lek Ramdopin se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće i kontraindikovan je tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Lek Ramdopin se ne preporučuje tokom dojenja. Odluku o tome da li nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti terapiju sa lekom Ramdopin treba doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i koristi terapije amlodipinom za majku.

Trudnoća

U vezi sa ramiprilom

Primena ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Primena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljak 4.3).

Epidemiološki dokazi o teratogenom riziku nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu bili ubedljivi; međutim, malo povećanje rizika se ne može isključiti. Osim ukoliko se nastavak terapije ACE inhibitorima ne smatra neophodnim, terapiju ACE inhibitorima kod pacijentkinja koje planiraju trudnoću treba zameniti alternativnom antihipertenzivnom terapijom, čija je bezbednost primene u trudnoći dokazana. Kada se trudnoća potvrdi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je potrebno, započeti adekvatnu alternativnu terapiju.

Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjenje funkcije bubrega, oligohidramnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) kod ljudi (videti odeljak 5.3). Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitorima od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučni kontrolni pregled funkcije bubrega i lobanje. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije, oligurije i hiperkalemije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

U vezi sa amlodipinom

Bezbednost primene amlodipina kod trudnica nije utvrđena.

U ispitivanjima na životinjama, reproduktivna toksičnost je zabeležena pri primeni velikih doza (videti odeljak 5.3).

Primena tokom trudnoće se preporučuje samo ukoliko nije dostupna alternativna antihipertenzivna terapija čija je bezbednost primene u trudnoći utvrđena i kada bolest sama po sebi nosi veći rizik za majku i fetus.

Dojenje

U vezi sa ramiprilom

Zbog nedostatka informacija u vezi primene ramiprila tokom dojenja (videti odeljak 5.2), njegova primena se ne preporučuje i alternativna terapija sa bolje ustanovljenim bezbednosnim profilom primene tokom dojenja je poželjna, posebno tokom dojenja novorođenčadi ili prevremeno rođene odojčadi.

U vezi sa amlodipinom

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Procenjeno je da odojče prima u proseku 3-7% od majčine doze leka, maksimalno 15%. Efekat amlodipina na odojče nije poznat. Odluku o tome da li treba nastaviti/prekinuti sa dojenjem ili nastaviti/prekinuti sa terapijom amlodipinom treba doneti uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije amlodipinom za majku.

Plodnost

Kod nekih pacijenata lečenih blokatorima kalcijumskih kanala zabeležene su reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida. Klinički podaci o potencijalnim efektima amlodipina na plodnost nisu dovoljni. U jednoj studiji na pacovima, uočena su neželjena dejstva na mušku plodnost (videti odeljak 5.3).

Lek Ramdopin može imati blagi do umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Određeni neželjeni efekti (npr. simptomi smanjenja krvnog pritiska kao što su vrtoglavica, glavobolja, zamor) mogu smanjiti sposobnost koncentracije i reagovanja i zbog toga, predstavljaju rizik u situacijama kada su ove sposobnosti od naročitog značaja (npr. upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama). Ovo se naročito može javiti na početku lečenja, ili prilikom prelaska sa druge terapije na lek Ramdopin. Potreban je oprez, naročito na početku terapije.

Profil neželjenih dejstava ramiprila obuhvata perzistentni suvi kašalj i reakcije koje su posledica hipotenzije. Ozbiljne neželjene reakcije uključuju moždani udar, infarkt miokarda, angioedem, hiperkalemiju, oštećenje funkcije bubrega ili jetre, pankreatitis, teške kožne reakcije i neutropeniju/agranulocitozu.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom primene amlodipina su pospanost, vrtoglavica, glavobolja, palpitacije, crvenilo, abdominalni bol, mučnina, oticanje zglobova, edem i zamor.

Procena neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim podacima o učestalosti: veoma često (>1/10); često (>1/100 do

<1/10); povremeno (>1/1,000 do < 1/100); retko (>1/10,000 do <1/1,000); veoma retko (<1/10,000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene prilikom primene pojedinačnih komponenti, ramiprila i amlodipina:

*uglavnom sa holestazom

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U vezi sa ramiprilom

Simptomi predoziranja ACE inhibitorima uključuju prekomernu perifernu vazodilataciju (sa značajnom hipotenzijom, šokom), bradikardiju, poremećaje elektrolita i bubrežnu insuficijenciju. Potrebno je pažljivo praćenje pacijenta, a terapija je simptomatska i suportivna. Savetuju se sledeće mere: primarna detoksikacija (gastrična lavaža, primena adsorbensa) i postupci za uspostavljanje hemodinamske stabilnosti, uključujući, primenu alfa-1-adrenergičkih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamid). Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila, se slabo eliminiše iz opšte cirkulacije hemodijalizom.

U vezi sa amlodipinom

Podaci o namernom predoziranju kod ljudi su ograničeni.

Simptomi

Dostupni podaci ukazuju na to da veće predoziranje može dovesti do izražene periferne vazodilatacije i moguće refleksne tahikarije. Prijavljeni su i slučajevi značajne i verovatno produžene sistemske hipotenzije, uključujući i stanje šoka sa smrtnim ishodom.

Veoma retko je prijavljen nekardiogeni plućni edem kao posledica predoziranja amlodipinom, koji se može prezentovati sa odloženim nastupom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtevati mehaničku ventilaciju. Rane mere reanimacije (uključujući opterećenje tečnošću) u cilju održavanja perfuzije i minutnog volumena mogu biti precipitirajući faktori.

Terapija

Klinički značajna hipotenzija uzrokovana predoziranjem amlodipinom zahteva podršku kardiovaskularne funkcije, uključujući redovno praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta u viši položaj i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanja mokraće.

Primena vazokonstriktora može biti korisna u uspostavljanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da nema kontraindikacija za njhovu primenu. Primena kalcijum-glukonata intravenski može biti od koristi u suzbijanju efekata blokatora kalcijumskih kanala.

U nekim slučajevima može biti delotvorna i gastrična lavaža. Pokazano je da primena aktivnog uglja kod zdravih dobrovoljaca do dva sata nakon ingestije 10 mg amlodipina, dovodi do značajnog smanjenja resorpcije amlodipina. S obzirom na to da se amlodipin u velikom procentu vezuje za proteine plazme, malo je verovatno da dijaliza može biti od koristi.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem; ACE inhibitori i blokatori kalcijumskih kanala

ATC šifra: C09BB07

Ramipril

Mehanizam dejstva

Ramiprilat, aktivni metabolit proleka ramiprila, inhibira enzim dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin konvertujući enzim; kininaza II). U plazmi i tkivima, ovaj enzim katalizuje konverziju angiotenzina I u aktivnu vazokonstriktornu supstancu angiotenzin II, kao i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjeno stvaranje angiotenzina II i inhibicija razlaganja bradikinina dovode do vazodilatacije.

S obzirom na to da angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje aldosterona, ramiprilat izaziva smanjenje sekrecije aldosterona. Prosečan odgovor na monoterapiju ACE inhibitorom je slabiji kod hipertenzivnih pacijenata crne rase (obično je to hipertenzivna populacija sa malom koncentracijom renina), u odnosu na pacijente drugih rasa.

Farmakodinamski efekti Antihipertenzivna svojstva:

Primena ramiprila izaziva značajno smanjenje perifernog arterijskog otpora. Generalno, nema velikih promena u renalnom protoku plazme i brzini glomerularne filtracije. Primena ramiprila kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do smanjenja krvnog pritiska u ležećem i stojećem položaju, bez kompenzatornog povećanja srčane frekvence. Kod većine pacijenata, početak antihipertenzivnog dejstva pojedinačne doze se javlja približno 1 – 2 sata nakon oralne primene. Maksimalno dejstvo pojedinačne doze se obično postiže 3 do 6 sati posle oralne primene. Antihipertenzivno dejstvo pojedinačne doze obično traje 24 sata.

Maksimalno antihipertenzivno dejstvo kod kontinuirane primene ramiprila se zapaža nakon 3 do 4 nedelje od početka primene. Pokazano je da se antihipertenzivno dejstvo održava tokom dugotrajne terapije od 2 godine. Nagli prekid terapije ramiprilom ne dovodi do brzog i ekscesivnog skoka krvnog pritiska.

Klinička efikasnost i bezbednost primene Kardiovaskularna prevencija

U placebo kontrolisanoj studiji koja se bavila prevencijom (HOPE studija), ramipril je dodat standardnoj terapiji kod više od 9200 pacijenata. U ovu studiju su uključeni pacijenti sa povećanim rizikom od kardiovaskularnog oboljenja, koji su imali ili neko aterotrombotsko kardiovaskularno oboljenje (koronarna bolest srca, moždani udar ili periferno vaskularno oboljenje u anamnezi) ili dijabetes melitus sa najmanje jednim dodatnim faktorom rizika (dokumentovana mikroalbuminurija, hipertenzija, povećane koncentracije ukupnog holesterola, male koncentracije HDL-holesterola ili pušenje).

Studija je pokazala da ramipril dovodi do statistički značajnog smanjenja incidence infarkta miokarda, smrti usled kardiovaskularnog uzroka i moždanog udara, pojedinačno i u kombinaciji (primarni kombinovani događaji).

U MICRO-HOPE studiji, unapred definisanoj podstudiji glavne HOPE studije, ispitan je uticaj dodavanja 10 mg ramiprila postojećem terapijskom režimu, u odnosu na placebo, kod 3577 pacijenata koji su imali ≥ 55 godina života (bez ograničenja gornje starosne granice) među kojima je najviše bilo pacijenata sa dijabetesom tip 2 (i najmanje još jednim kardiovaskularnim faktorom rizika), normotenzivnih ili hipertenzivnih pacijenata.

Primarna analiza je pokazala da je 117 (6,5%) ispitanika na ramiprilu i 149 (8,4%) na placebu razvilo klinički jasnu nefropatiju, što odgovara odnosu relativnog rizika (RRR) od 24% (95% CI: 3-40, p=0,027).

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Dve velike, randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) su ispitale primenu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom receptora angiotenzin II.

ONTARGET studija je sprovedena kod pacijenata koji su u anamnezi imali kardiovaskularna ili cerebrovaskularna oboljenja, ili dijabetes melitus tip 2 uz dokazano oštećenje ciljnih organa. VA NEPHRON-D studija je sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ove studije nisu pokazale značajan povoljan uticaj na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, ali je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije, u poređenju sa primenom monoterapije. Imajući u vidu njihove slične farmakodinamičke karakteristike, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzin II.

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzin II se zbog toga ne smeju istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) studija je dizajnirana da ispita korist od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzin II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili pacijenata kod kojih su prisutna oba oboljenja. Ispitivanje je prevremeno prekinuto, zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. I kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili numerički česšći u grupi koja je primala aliskiren, nego u onoj koja je primala placebo. Neželjena dejstva, kao i ozbiljna neželjena dejstva od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su češći u grupi koja je primala aliskiren, nego u placebo grupi.

Pedijatrijska populacija

U randomizovanoj, dvostruko-slepoj, placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji je učestvovalo 244 pedijatrijska pacijenta sa hipertenzijom (73% sa primarnom hipertenzijom), starosti 6 do 16 godina, koji su primali male, srednje ili velike doze ramiprila, kako bi se postigle koncentracije ramiprilata u plazmi koje odgovaraju dozama kod odraslih od 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, određenih na osnovu telesne mase. Na kraju 4. nedelje, ramipril nije bio efikasan u postizanju krajnjeg cilja smanjenja sistolnog krvnog pritiska, ali je došlo do smanjenja dijastolnog pritiska pri primeni najveće doze. I srednje i velike doze ramiprila dovele su do značajnog smanjenja sistolnog i dijastolnog pritiska kod dece sa potvrđenom hipertenzijom.

Ovaj efekat nije zapažen u četvoronedeljnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji sa postupnim povećanjem doze i naknadnim randomizovanim ukidanjem lečenja (withdrawal study), u kojoj je učestvovalo 218 pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 16 godina (75% sa primarnom hipertenzijom), gde su dijastolni i sistolni krvni pritiska pokazali skroman povratak na osnovne vrednosti, koje nisu bile statistički značajne, u sve tri ispitane doze [maloj (0,625 mg-2,5 mg), srednjoj (2,5 mg-10 mg) i velikoj dozi (5 mg-20 mg)] ramiprila, utvrđene na osnovu telesne mase. Ramipril u ispitanoj pedijatrijskoj populaciji nije imao linearan odnos doza-odgovor.

Amlodipin

Mehanizam delovanja

Amlodipin je lek iz grupe dihidropiridina koji inhibira influks kalcijumovih jona (blokator sporih kanala ili antagonista kalcijumovih jona). Amlodipin inhibira transmembranski influks jona kalcijuma u srčane i vaskularne glatke mišićne ćelije.

Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina proizilazi iz direktnog relaksantnog efekta na glatke mišiće krvnih sudova. Precizni mehanizam kojim amlodipin ublažava anginu još uvek nije utvrđen, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje putem sledeća dva mehanizma:

• Amlodipin dilatira periferne arteriole i time smanjuje ukupni periferni otpor ("afterload") protiv kojeg radi srce. S obzirom da srčana frekvenca ostaje stabilna, smanjenje opterećenja srca smanjuje potrošnju energije u miokardu i potrebe za kiseonikom.
• Mehanizam delovanja amlodipina verovatno uključuje dilataciju glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola, kako u zdravom tako i u delovima zahvaćenim ishemijom. Ova dilatacija povećava dopremanje kiseonika u miokard kod pacijenata sa spazmom koronarnih arterija (Prinzmetalova angina).

Kod pacijenata sa hipertenzijom, doziranje amlodipina jednom dnevno obezbeđuje klinički značajno smanjenje krvnog pritiska i u sedećem i u ležećem položaju, u periodu od 24 sata. Zbog sporog početka delovanja, tokom terapije amlodipinom ne dolazi do akutne hipotenzije.

Amlodipin nije povezan ni sa kakvim metaboličkim neželjenim efektima ili promenama koncentracije lipida u plazmi, tako da je pogodan za primenu kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.

Upotreba kod pacijenata sa insuficijencijom srca

U dugotrajnoj, placebo-kontrolisanoj studiji (PRAISE-2) amlodipina kod pacijenata sa insuficijencijom srca NYHA klase III i IV bez kliničkih simptoma ili objektivnih nalaza koji ukazuju na ishemijsku bolest srca kao uzrok, na stabilnim dozama ACE inhibitora, digitalisa i diuretika, amlodipin nije imao uticaja na ukupni kardiovaskularni mortalitet. U istoj populaciji, primena amlodipina bila je povezana sa povećanom učestalošću edema pluća.

Terapija za prevenciju infarkta miokarda (ALLHAT)

Randomizovana, dvostruko-slepa studija morbiditeta i mortaliteta poznata kao ALLHAT (engl. Antihypertensive and Lipid- Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) je sprovedena sa ciljem poređenja novih lekova: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumovih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao lekovi prve linije terapije su poređeni sa tiazidnim diuretikom hlortalidonom 12,5-25 mg/dan kod blage ili umerene hipertenzije.

Ukupno 33 357 pacijenata sa hipertenzijom starosti 55 godina ili više, je randomizovano i praćeno tokom prosečno 4,9 godina. Pacijenti su imali bar još jedan faktor rizika za koronarnu bolest srca, uključujući infarkt miokarda ili šlog više od 6 meseci pre uključenja u studiju ili drugu dokumentovanu aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest (ukupno 51,5%), dijabetes tip 2 (36,1%), HDL-holesterol < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofiju leve komore dijagnostikovanu pomoću elektrokardiograma ili ehokardiografijom (20,9%) ili su bili aktivni pušači (21,9%).

Primarni parametar praćenja je bio kombinacija fatalne koronarne bolesti srca ili nefatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnim ishodima između terapije bazirane na amlodipinu i na hlortalidonu: RR (relativni rizik) 0,98; 95% CI [0,90-1,07]; p = 0,65. Među sekundarnim ishodima uočena je značajno veća učestalost srčane insuficijencije (komponenta složenog kombinovanog kardiovaskularnog ishoda) u grupi koja je primala amlodipin u odnosu na grupu koja je primala hlortalidon (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38; 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Ipak, nije bilo značajne razlike u mortalitetu usled svih uzroka između terapije zasnovane na amlodipinu i na hlortalidonu: RR 0,96; 95% CI [0,89-1,02]; p = 0,20.

Pedijatrijska populacija (uzrasta 6 godina i stariji)

U studiji koja je obuhvatila 268 dece uzrasta od 6 do 17 godina sa prevashodno sekundarnom hipertenzijom, poređenje amlodipina u dozi 2,5 mg i 5 mg u odnosu na placebo, pokazalo je da obe doze amlodipina dovode do značajnog smanjenja sistolnog krvnog pritiska u poređenju sa placebom. Razlika između dve primenjene doze nije bila statistiški značajna.

Dugotrajno dejstvo amlodipina na rast, pubertet i opšti razvoj nije ispitano. Nije utvrđena dugotrajna efikasnost terapije amlodipinom u detinjstvu u cilju smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu.

Evropska Agencija za lekove (EMA) je oslobodila obaveze za podnošenje rezultata studija sa referentnim lekom koji sadrži ramipril/amlodipin u svim subgrupama pedijatrijske populacije u odobrenoj indikaciji (videti odeljak 4.2 u vezi informacije za pedijatrijsku primenu).

Ramipril

Resorpcija

Posle oralne primene, ramipril se brzo resorbuje iz gastrointestinalnog trakta: maksimalna koncentracija ramiprila u plazmi se postiže u toku jednog sata od primene. Na osnovu urinarne ekskrecije, može se zaključiti da je obim resporpcije najmanje 56% i da na nju ne utiče značajno prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu. Bioraspoloživost aktivnog metabolita, ramiprilata, posle oralne primene doze od 2,5 mg i 5 mg, iznosi 45%. Maksimalne plazma koncentracije ramiprilata, jedinog aktivnog metabolita ramiprila, se dostižu 2-4 sata posle primene ramiprila. Ravnotežne koncentracije ramiprilata u plazmi posle primene uobičajenih doza jednom dnevno, postižu se otprilike do četvrtog dana lečenja.

Distribucija

Vezivanje ramiprila za proteine plazme je oko 73%, a ramiprilata oko 56%.

Biotransformacija

Ramipril se skoro u potpunosti metaboliše u ramiprilat, kao i u estar diketopiperazina, diketopiperazinsku kiselinu i glukuronide ramiprila i ramiprilata.

Eliminacija

Ekskrecija metabolita je primarno preko bubrega. Koncentracije ramiprilata u plazmi smanjuje se polifazno. Zbog njegovog snažnog saturabilnog vezivanja za angiotenzin konvertujući enzim i spore disocijacije od enzima, ramiprilat pokazuje produženo terminalno poluvreme eliminacije i pri vrlo niskim koncentracijama u plazmi. Nakon više puta ponovljenih dnevnih doza ramiprila, efektivno poluvreme eliminacije ramiprilata bilo je 13-17 sati za doze 5 do 10 mg i značajno duži pri primeni manjih doza od 1,25 do 2,5 mg ramiprila. Ova razlika je posledica saturabilnog kapaciteta enzima za vezivanje ramiprilata. Nakon primene pojedinačne oralne doze ramiprila od 10 mg, koncentracija ramiprila i njegovih metabolita u mleku je ispod nivoa detekcije. Međutim, dejstvo nakon primene višestrukih doza nije poznato.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2)

Bubrežna ekskrecija ramiprilata je smanjena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, a bubrežni klirens ramiprilata je proporcionalan klirensu kreatinina. Posledica ovoga su povećane koncentracije ramiprilata u plazmi, koje opadaju sporije nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2)

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, metabolička konverzija ramiprila u ramiprilat je odložena zbog smanjene aktivnosti esteraza jetre, zbog čega su koncentracije ramiprila u plazmi kod ovih pacijenata povećane. Maksimalne koncentracije ramiprilata u krvi kod ovih pacijenata, se međutim ne razlikuju od koncentracije kod osoba sa normalnom funkcijom jetre.

Dojenje

Primena jednokratne oralne doze 10 mg ramiprila nije dovela do prisustva ramiprila i njegovih metabolita, u koncentraciji u kojoj bi se mogli otkriti u majčinom mleku. Međutim, nije poznat efekat višestrukih doza.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil ramiprila ispitan je kod 30 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom, uzrasta 2 do 16 godina, telesne mase ≥ 10 kg. Nakon primene doza od 0,05-0,2 mg/kg telesne mase, ramipril se brzo i opsežno metabolisao u ramiprilat. Maksimalne koncentracije ramiprilata u plazmi javile su se u roku od 2 do 3 sata.

Klirens ramiprilata je visoko korelirao sa logaritmom telesne mase (p < 0,01), kao i sa dozom (p < 0,001). Klirens i volumen distribucije povećao se sa porastom starosne dobi dece u svakoj doznoj grupi. Doza od 0,05 mg/kg telesne mase kod dece je postigla stepen izloženosti uporediv sa onim kod odraslih lečenih sa 5 mg ramiprila. Doza od 0,2 mg/kg telesne mase kod dece rezultirala je stepenom izloženosti većim od maksimalne preporučene doze od 10 mg dnevno kod odraslih.

Amlodipin

Resorpcija/distribucija/vezivanje za proteine plazme

Nakon oralne primene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje i postiže maksimalne koncentracije u krvi 6 do 12 sati nakon primene. Procenjena apsolutna bioraspoloživost je od 64 do 80%. Volumen distribucije je oko 21 L/kg. In vitro studije su pokazale da je oko 97,5% amlodipina u cirkulaciji vezano za proteine plazme.

Hrana ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.

Biotransformacija/eliminacija

Terminalno poluvreme eliminacije amlodipina je 35-50 sati, i održava se pri doziranju jednom dnevno. Amlodipin se obimno metaboliše u jetri do neaktivnih metabolita, a 10% nepromenjenog leka i 60% metabolita se izlučuje mokraćom.

Primena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Dostupni su veoma ograničeni podaci o primeni amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Klirens amlodipina je smanjen kod pacijenata sa insuficijencijom jetre, što rezultuje produženim poluvremenom eliminacije i povećanjem vrednosti PIK-a od približno 40-60%.

Primena kod starijih osoba

Vreme za koje se postižu maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi je jednako kod starijih i mlađih pacijenata. Klirens amlodipina pokazuje tendenciju smanjivanja sa posledičnim povećanjem vrednosti PIK-a i produžavanjem poluvremena eliminacije kod starijih osoba. Povećanja vrednosti PIK-a i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca su bila prema očekivanjima za starosnu grupu ispitivanih pacijenata.

Primena kod dece

Populaciona farmakokinetička studija sprovedena je kod 74 dece sa hipertenzijom uzrasta 1 do 17 godina (34 pacijenta uzrasta 6 do 12 godina i 28 pacijanata uzrasta 13 do 17 godina), koja su dobijala amlodipin u dozi između 1,25 mg i 20 mg jednom ili dva puta dnevno. Kod dece uzrasta 6 do 12 godina uobičajena vrednost oralnog klirensa (CL/F) je iznosila 22,5 L/h kod dečaka i 16,4 L/h kod devojčica, dok su vrednosti kod adolescenata starosti 13 do 17 godina bile 27,4 L/h kod dečaka odnosno 21,3 L/h kod devojčica. Uočena je velika interindividualna varijabilnost u izloženosti leku. Podaci zabeleženi kod dece mlađe od 6 godina su ograničeni.

U vezi sa ramiprilom

Oralna primena ramiprila nije pokazala akutnu toksičnost kod glodara i pasa. Studije u kojima je ispitana hronična oralna primena su sprovedene na pacovima, psima i majmunima. Zabeležene su promene u vrednostima elektrolita plazme i promene krvne slike kod sve 3 vrste. Kao odraz farmakodinamske aktivnosti ramiprila, zabeleženo je značajno uvećanje jukstaglomerularnog aparata kod pasa i majmuna, pri dnevnim dozama od 250 mg/kg/dan. Pacovi, psi i majmuni tolerisali su dnevne doze od 2, 2,5 i 8 mg/kg/dan, bez štetnih efekata. Studije reproduktivne toksičnosti kod pacova, kunića i majmuna nisu pokazale teratogeni efekat. Plodnost nije bila oštećena ni kod mužjaka ni kod ženki pacova.

Primena ramiprila kod ženki pacova, tokom fetalnog perioda i laktacije, je izazvala ireverzibilno oštećenje bubrega (dilatacija bubrežne karlice) kod potomstva, pri primeni dnevnih doza od 50 mg/kg telesne mase ili većih.

Opsežni testovi mutagenosti u kojima je korišćeno više sistema testiranja, nisu pokazali da ramipril poseduje mutagena ili genotoksična svojstva.

Zabeležena su ireverzibilna oštećenja bubrega kod veoma mladih pacova koji su dobili pojedinačnu dozu ramiprila. U vezi sa amlodipinom

Reproduktivna toksičnost

Reproduktivne studije sprovedene na pacovima i miševima su pokazale odložen porođaj, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje mladunaca pri primeni doza koje su približno 50 puta veće od maksimalnih preporučenih doza za ljude na osnovu mg/kg.

Uticaj na plodnost

Nije bilo uticaja na plodnost pacova tretiranih amlodipinom (mužjaci 64 dana, a ženke 14 dana pre parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta veće* od maksimalne preporučene doze za ljude, koja iznosi 10 mg, a na osnovu mg/m2).

U drugoj studiji sprovedenoj na pacovima, u kojoj je mužjacima primenjivan amlodipin besilat tokom 30 dana u dozama uporedivim sa onim koje se primenjuju kod ljudi na osnovu mg/kg, zabeležene su smanjene vrednosti

folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi, kao i smanjena gustina sperme i smanjen broj zrelih spermatozoida i Sertolijevih ćelija.

Kancerogeneza, mutageneza

Kod pacova i miševa koji su dobijali amlodipin putem hrane tokom dve godine, u koncentracijama za koje se procenjuje da daju dnevne doze od 0,5; 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nisu zabeleženi dokazi kancerogenosti. Najveća doza (za miševe slična sa, a za pacove dva puta veća* od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg na osnovu mg/m2) bila je blizu maksimalne doze podnošljivosti za miševe, ali ne i za pacove.

Studije mutagenosti nisu otkrile efekte na nivou gena ili hromozoma povezane sa primenom leka.

*U odnosu na pacijenta telesne mase od 50 kg.

Ramdopin, 2,5 mg/ 5 mg, kapsula tvrda; Ramdopin, 5 mg / 5 mg, kapsula tvrda; Ramdopin, 5 mg / 10 mg, kapsula tvrda; Ramdopin, 10 mg / 5 mg, kapsula tvrda;

Sadržaj kapsule:

celuloza, mikrokristalna; kalcijum-hidrogenfosfat;

skrob, kukuruzni, preželatinizovan;

skrob, kukuruzni, preželatinizovan, niske vlažnosti; natrijum-skrobglikolat (tip A);

natrijum-stearilfumarat.

Ramdopin, 2,5 mg/ 5 mg, kapsula tvrda; Ramdopin, 5 mg / 5 mg, kapsula tvrda; Ramdopin, 5 mg / 10 mg, kapsula tvrda; Ramdopin, 10 mg / 5 mg, kapsula tvrda;

Omotač kapsule Telo kapsule:

želatin;

titan-dioksid (E 171);

Kapa kapsule:

želatin;

titan dioksid (E 171);

gvožđe-oksid, crveni (E 172);

Nije primenljivo.

Ramdopin, 5 mg / 5 mg, kapsula tvrda; 30 meseci; Ramdopin, 5 mg / 10 mg, kapsula tvrda; 30 meseci; Ramdopin, 10 mg / 5 mg, kapsula tvrda; 30 meseci;

Ramdopin, 2,5 mg/ 5 mg, kapsula tvrda; 2 godine

Čuvati na temperaturi do 30 °C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC-Al blister sa 6 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi pet blistera sa po 6 kapsula, tvrdih (ukupno 30 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Ramdopin sadrži dve aktivne supstance: ramipril i amlodipin. Ramipril pripada grupi lekova koja se naziva ACE inhibitori (inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima). Amlodipin pripada grupi lekova koja se zove antagonisti kalcijuma.

Ramipril deluje tako što:

• smanjuje stvaranje supstance koja povećava krvni pritisak u organizmu,
• dovodi do opuštanja i širenja krvnih sudova,
• olakšava srcu da pumpa krv kroz telo.

Amlodipin deluje tako što:

• opušta i širi krvne sudove, tako da krv lakše prolazi kroz njih.

Lek Ramdopin se primenjuje za lečenje hipertenzije (visok krvni pritisak) kod pacijenata kod kojih se krvni pritisak na odgovarajući način kontroliše istovremenom primenom amlodipina i ramiprila, u odvojenim tabletama u istim dozama koje sadrži ova fiksna kombinacija u leku Ramdopin.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na ramipril, amlodipin (aktivne supstance), druge ACE inhibitore ili bilo koje druge antagoniste kalcijuma ili na bilo koju pomoćnu supstancu ovog leka (navedene u odeljku 6). Alegijske reakcije se mogu manifestovati kao: svrab, crvenilo kože, otežano gutanje i disanje, otok usana, lica, grla i jezika;
• ukoliko ste ranije imali ozbiljnu alergijsku reakciju koja se zove angioedem. Znaci ove reakcije uključuju svrab, koprovnjaču (urtikariju), crvene pečate na šakama, stopalima i grlu, otok grla i jezika, otok oko očiju i usana, otežano disanje i gutanje;
• ukoliko ste koristili ili koristite lek koji sadrži sakubitril i valsartan, koji propisuje u terapiji dugotrajne (hronične) srčane slabosti kod odraslih, pošto je rizik od angioedema (brzog oticanja kože ispod regija kao što je grlo) povećan;
• ukoliko ste na dijalizi ili na nekoj drugoj vrsti filtracije krvi. U zavisnosti od toga koja se mašina koristi, lek Ramdopin možda neće biti odgovarajući za Vas.
• ukoliko imate problema sa bubrezima, kada je smanjeno snabdevanje bubrega krvlju (stenoza bubrežne arterije);
• tokom poslednjih 6 meseci trudnoće (videti odeljak „Primena leka Ramdopin u periodu trudnoće i dojenja“);
• ukoliko imate dijabetes ili oštećenje bubrega i uzimate aliskiren za lečenje visokog krvnog pritiska;
• ukoliko je Vaš krvni pritisak neuobičajeno nizak ili nestabilan. Lekar će morati da prilagodi dozu prema individualnim potreama;
• ukoliko imate suženje aortnih zalistaka (aortna stenoza) ili kardiogeni šok (stanje kada srce nije u mogućnosti da dopremi dovoljno krvi u telo);
• ukoliko imate srčanu slabost nakon srčanog udara.

Nemojte uzimati lek Ramdopin ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, posavetujte se sa lekarom pre uzimanja leka Ramdopin.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Ramdopin. Obavestite lekara ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas:

• imate problema sa srcem, jetrom ili bubrezima;
• izgubili ste veliku količinu tečnosti ili soli iz organizma (zbog povraćanja, proliva, pojačanog znojenja, ishrane sa smanjenim unosom soli, uzimanja diuretika (lekovi za izbacivanje tečnosti) tokom dužeg perioda ili ste na dijalizi);
• treba da se podvrgnete terapiji smanjenja alergije na ujed pčele ili ose (desenzibilizacija);
• treba da primite anestetik, npr. zbog hirurške intervencije i/ili bilo kog stomatološkog zahvata Možda će biti potrebno da prekinete sa uzimanjem leka Ramdopin jedan dan ranije o čemu treba da se posavetujte sa lekarom.
• imate velike koncentracije kaijuma u krvi (koje se vide u laboratorijskim analizama krvi);
• imate kolageno vaskularno oboljenje kao što su sklerodermija ili sistemski lupus eritematozus;
• uzimate bilo koji od sledećih lekova za lečenje visokog krvnog pritiska:
• blokatori receptora angiotenzina II (ARB) (takođe poznati kao sartani - npr. valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ako imate bubrežne probleme povezane sa šećernom bolešću;
• aliskiren;

Lekar će Vam možda periodično kontrolisati rad bubrega, krvni pritisak i koncentraciju elektrolita (npr. kalijuma) u krvi. Videti takođe informacije u odeljku „Drugi lekovi i lek Ramdopin“;

• imate izrazito visok krvni pritisak (hipertenzivna kriza);
• starija ste osoba i neophodno je povećanje doze;
• javio Vam se suvi kašalj koji traje duže vreme;
• ukoliko Vaš krvni pritisak nije dovoljno snižen. Čini se da su lekovi iz ove grupe lekova manje efikasni kod osoba crne rase;
• ukoliko uzimate neki od sledećih lekova, koji povećavaju rizik od angioedema može biti povećan:
• racekadotril, lek za terapiju proliva,
• lekovi koji se koriste za sprečavanje odbacivanja transplantiranog organa ili u terapiji kancera (npr. temsirolimus, sirolimus, everolimus),
• vildagliptin, lek koji se koristi u terapiji šećerne bolesti,
• javi se iznenadno oticanje usana i lica, jezika i grla, vrata, moguće i šaka i stopala, otežano gutanje ili disanje, koprivnjača ili promuklost (angioedem). Ovo može biti znak teške alergijske reakcije i može se javiti bilo kada tokom terapije. Pacijenti crne rase su pod većim rizikom od nastanka angioedema. Ako se kod Vas jave ovi simptomi, odmah obavestite lekara.

Deca i adolescenti

Lek Ramdopin se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina, zbog toga što nema dovoljno dostupnih informacija za ovu populaciju.

Drugi lekovi i lek Ramdopin

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovi lekovi mogu umanjiti dejstvo leka Ramdopin:

• lekovi koji se koriste za ublažavanje bola i zapaljenja (npr. nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) kao što su ibuprofen ili indometacin i acetilsalicilna kiselina),
• lekovi koji se primenjuju za lečenje niskog krvnog pritiska, šoka, srčane slabosti, astme ili alergija kao što su efedrin, noradrenalin ili adrenalin. Lekar će Vam proveriti krvni pritisak,
• rifampicin (antibiotik za lečenje tuberkuloze),
• preparati na bazi kantariona (Hypericum perforatum– biljni lek za lečenje depresije).

Obavestite lekara ukoliko uzimate neki od navedenih lekova. Ovi lekovi mogu da povećaju verovatnoću pojave neželjenih reakcija, ako ih uzimate istovremeno sa lekom Ramdopin:

• eritromicin, klaritromicin (antibiotici-lekovi za lečenje određenih bakterijskih infekcija),
• temsirolimus i drugi lekovi za lečenje kancera (hemoterapija),
• lekovi koji se uglavnom koriste za sprečavanje odbacivanja organa nakon transplantacije (sirolimus, everolimus i drugi lekovi iz grupe mTOR inhibitora). Videti odeljak „Upozorenja i mere opreza“,
• takrolimus (koristi se za izmenu imunskog odgovora u cilju sprečavanja odbacivanja transplantata),
• lekovi koji se koriste za ublažavanje bola i zapaljenja (npr. nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), kao što su ibuprofen ili indometacin i acetilsalicilna kiselina),
• diuretici (lekovi za izbacivanje tečnosti) kao što je furosemid,
• suplementi kalijuma (uključujući zamenu za so), diuretici koji štede kalijum i drugi lekovi koji mogu da povećaju količinu kalijuma u krvi (npr. trimetoprim i kotrimoksazol za lečenje bakterijskih infekcija; ciklosporin, imunosupresiv koji se koristi za sprečavanje odbacivanja organa nakon transplantacije; heparin, lek za razređivanje krvi i sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka),
• steroidni lekovi koji se koriste u terapiji zapaljenja, kao što je prednizolon,
• alopurinol (koristi se za smanjenje mokraćne kiseline u krvi),
• prokainamid (koristi se za lečenje poremećaja srčanog ritma),
• ketokonazol, itrakonazol (lekovi protiv gljivičnih infekcija),
• ritonavir, indanavir, nelfinavir (tzv. inhibitori proteaza koji se koriste u terapiji infekcije virusom HIV-a),
• verapamil, diltiazem (lekovi za terapiju srčanih poremećaja ili visokog krvnog pritiska),
• dantrolen (infuzija koja se koristi kod teških poremećaja telesne temperature.

Lekar Vam može promeniti dozu leka i/ili preduzeti druge mere opreza ukoliko koristite blokator angiotenzinskih receptora tip II (ARB) ili aliskiren (takođe videti informacije u odeljcima „Lek Ramdopin ne smete uzimati“ i „Upozorenja i mere opreza“).

Obavestite lekara ako uzimate neke od navedenih lekova. Lek Ramdopin može uticati na dejstvo ovih lekova:

• lekovi za terapiju šećerne bolesti, kao što su oralni lekovi za smanjenje šećera u krvi i insulin. Lek Ramdopin može da smanji vrednosti šećera u krvi. Pažljivo pratite vrednosti šećera u krvi tokom uzimanja leka Ramdopin,
• litijum (koristi se kod određenih mentalnih oboljenja). Lek Ramdopin može da poveća količinu litijuma u krvi. Lekar će morati pažljivo da prati vrednosti litijuma u krvi,
• simvastatin (lek za smanjenje vrednosti holesterola u krvi). Lek Ramdopin može povećati vrednosti simvastatina u krvi.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni), posavetujte se sa lekarom pre uzimanja leka Ramdopin.

Uzimanje leka Ramdopin sa hranom, pićima i alkoholom

Lek Ramdopin se može uzimati sa ili bez hrane.

Konzumiranje alkohola dok ste na terapiji lekom Ramdopin može dovesti do osećaja vrtoglavice ili ošamućenosti. Pre započinjanja terapije ovim lekom neophodno je da najpre razgovarate sa svojim lekarom, s obzirom na to da lekovi koji se koriste za snižavanje krvnog pritiska i alkohol mogu uzajamno da pojačaju dejstvo.

Nemojte konzumirati grejpfrut, niti sok od grejpfruta tokom terapije lekom Ramdopin. Grejpfrut i sok od grejpfruta mogu dovesti do povećanja koncentracije aktivne supstance amlodipin u krvi, što može izazvati nepredvidivi efekat leka Ramdopin na sniženje krvnog pritiska.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Ne smete uzimati lek Ramdopin tokom trudnoće. Ako ostanete trudni tokom uzimanja leka Ramdopin, odmah o tome obavestite lekara. Pre planirane trudnoće treba preći na odgovarajuću alternativnu terapiju.

Dojenje

Ukoliko dojite ne smete da uzimate lek Ramdopin.

Posavetujte se sa lekarom ili farmaceutom pre uzimanja bilo kog leka.

Plodnost

Nema dovoljno podataka u vezi s mogućim dejstvom leka Ramdopin na plodnost.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Ramdopin može uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Ukoliko ovaj lek kod Vas izazove mučninu, vrtoglavicu, umor ili glavobolju, nemojte voziti ili rukovati mašinama i odmah se obratite lekaru. Ovo se dešava posebno na početku terapije ili kada se na ovaj lek prelazi sa upotrebe drugih lekova.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom. Ukoliko imate utisak da lek suviše slabo ili jako deluje na Vas, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Lek Ramdopin uzimajte uvek tačno onako kako vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Ovaj lek uzimajte u isto vreme svakoga dana pre ili nakon obroka.

Progutajte celu kapsulu sa vodom. Nemojte uzimati lek Ramdopin sa sokom od grejpfruta. Lek Ramdopin treba uzimati jednom dnevno.

Lekar može da promeni dozu leka koju dobijate u zavisnosti od dejstva koji lek ima kod Vas. Maksimalna dnevna doza je jedna kapsula 10 mg/5 mg ili 5 mg/10 mg.

Stariji pacijenti

Lekar će smanjiti početnu dozu leka i sporije prilagođavati terapiju.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kako bi se utvrdila optimalna početna i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, pacijente treba individualno titrirati primenom pojedinačnih komponenti ramiprila i amlodipina.

Ramipril se slabo uklanja dijalizom, pa lek treba primeniti nekoliko sati nakon hemodijalize.

Amlodipin se ne uklanja dijalizom. Amlodipin treba primenjivati sa posebnim oprezom kod pacijenata koji se podvrgavaju dijalizi.

Tokom terapije lekom Ramdopin, potrebno je pratiti funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu. U slučaju pogoršanja funkcije bubrega, primenu leka Ramdopin treba obustaviti i zameniti sa adekvatno prilagođenim dozama pojedinačnih komponenti leka.

Oštećenje funkcije jetre

Maksimalna dnevna doza ramiprila je 2,5 mg.

Primena kod dece i adolescenata

Lek Ramdopin se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina, zbog nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti.

Ako ste uzeli više leka Ramdopin nego što treba

Uzimanje većeg broja kapsula može dovesti do pada krvnog pritiska, koji u nekim slučajevima može biti ugrožavajući za pacijenta. Možete osetiti vrtoglavicu, ošamućenost, nesvesticu ili slabost. Ukoliko dođe do značajnog pada krvnog pritiska, to može izazvati stanje šoka. Koža može postati hladna i vlažna i može doći do gubitka svesti. Ukoliko uzmete previše leka Ramdopin odmah potražite pomoć lekara ili posetite najbližu zdravstvenu ustanovu. Nemojte voziti sami do bolnice, neka Vas neko odveze ili pozovite hitnu pomoć. Ponesite pakovanje leka sa sobom da bi lekar znao koji ste lek uzeli.

Prekomerno nagomilavanje vode u plućima (plućni edem) dovodi do nedostatka vazduha, a može se javiti 24 do 48 sati nakon unosa preterane količine leka.

Ako ste zaboravili da uzmete Ramdopin

Ako zaboravite da uzmete kapsulu, preskočite tu dozu leka. Uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme. Nikada nemojte uzimati dvostruku dozu kako biste nadoknadili propuštenu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Ramdopin

Lekar će Vas savetovati koliko dugo treba da uzimate lek. Vaše zdravstveno stanje može da se pogorša ukoliko prestanete da uzimate ovaj lek bez prethodnog savetovanja sa lekarom.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite da uzimate lek Ramdopin i odmah se javite lekaru, ako primetite bilo koje od navedenih ozbiljnih neželjenih dejstava - možda će Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć:

• otok lica, usana ili grla koji dovodi do otežanog gutanja ili disanja, kao i svrab i osip. Ovo mogu biti znaci teške alergijske reakcije na lek Ramdopin,
• teške reakcije na koži uključujući osip, ulceracije u ustima, pogoršanje postojećeg oboljenja kože, crvenilo, plikove ili ljuštenje kože (kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza ili eritema multiforme) ili druge alergijske reakcije.

Učestalost gore pomenutih neželjenih efekata je klasifikovana kao nepoznata (ne može se utvrditi na osnovu dostupnih podataka). Odmah obavestite lekara ukoliko Vam se javi:

• ubrzan rad srca, nepravilno ili snažno lupanje srca (palpitacije), bol u grudima, stezanje u grudima ili ozbiljniji problemi, uključujući srčani udar i moždani udar. Učestalost ovih neželjenih reakcija je česta (bol u grudima, stezanje u grudima, palpitacije) ili povremena (ubrzan rad srca, srčani udar ili moždani udar) neželjene reakcije,
• nedostatak vazduha ili kašalj. Ovo su česte neželjene reakcije koje mogu biti znaci plućnih problema,
• lakši nastanak modrica, produženo krvarenje, bilo koji znak krvarenja (npr. krvarenje iz desni), ljubičaste tačkice, fleke na koži ili lakše dobijanje infekcija nego što je to uobičajeno, bol u grlu i groznica-povišena telesna temperatura, osećaj umora, nesvestica, vrtoglavica ili bledilo kože. Ovo mogu biti znaci problema na nivou krvi ili koštane srži. Ovo su retke neželjene reakcije,
• jak bol u stomaku koji se može širiti u leđa. Ovo mogu biti znaci pankreatitisa (zapaljenje pankreasa) koji je povremeno neželjeno dejstvo,
• groznica - povišena telesna temperatura, jeza, umor, gubitak apetita, bol u želucu, mučnina, povraćanje, žuta prebojenost kože ili beonjača (žutica). Ovo mogu biti znaci problema sa jetrom kao što je hepatitis (zapaljenje) ili oštećenje jetre. Učestalost ovih neželjenih reakcija nije poznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Ostale neželjene reakcije

Obavestite Vašeg lekara ako neko neželjeno dejstvo navedeno u nastavku teksta postane ozbiljno ili traje duže od nekoliko dana.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• pospanost (posebno na početku terapije);
• palpitacije (subjektivni osećaj lupanja srca), naleti crvenila;
• oticanje članaka (edem);
• glavobolja ili osećaj umora, slabost;
• osećaj vrtoglavice. Verovatnije je da će se ovo desiti na početku terapije lekom Ramdopin ili kad se započinje primena veće doze leka,
• nesvestica, hipotenzija (izrazito nizak krvni pritisak), naročito pri naglom ustajanju;
• suv nadražajni kašalj, zapaljenje sinusa (sinusitis) ili bronhitis, nedostatak vazduha;
• bol u stomaku, bol u želucu ili crevima, proliv, poremećaj varenja, mučnina, povraćanje;
• osip sa ili bez uzdignuća na koži;
• bol u grudima;
• grčevi ili bol u mišićima;
• povišena koncentracija kalijuma u krvi (na osnovu laboratorijske analize krvi).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• promene raspoloženja, nesanica;
• drhtanje, opšti osećaj slabosti;
• poremećaji vida, pojava duplih slika, zamućenje vida, zujanje u ušima;
• kijanje/curenje iz nosa uzrokovano zapaljenjem sluzokože nosa (rinitis);
• izmenjeno pražnjenje creva (uključujući proliv ili otežano pražnjenje creva), gorušica, suva usta;
• gubitak kose, pojačano znojenje, svrab, crveni pečati na koži, promene boje kože;
• poremećaj mokrenja, pojačan nagon za mokrenjem, posebno tokom noći, učestalo mokrenje;
• nemogućnost postizanja erekcije, seksualna nemoć kod muškaraca, smanjena seksualna želja kod muškaraca ili žena;
• nelagodnost ili uvećanje dojki kod muškaraca (ginekomastija);
• bol u zglobovima ili mišićima, bol u leđima;
• povećanje ili smanjenje telesne mase;
• vertigo;
• svrab i neuobičajen osećaj na koži kao što su utrnulost, trnci, bockanje, peckanje ili osećaj mravinjanja (parestezija), neosetljivost na bol;
• gubitak ili promena čula ukusa;
• problemi sa spavanjem;
• osećaj depresije, anksioznosti, izraženija nervoza nego obično ili nemir;
• zapušenost nosa, otežano disanje ili pogoršanje astme;
• oticanje creva koje se naziva „intestinalni angioedem“, sa simptomima kao što su bol u trbuhu, povraćanje i proliv;
• gubitak ili smanjenje apetita (anoreksija);
• ubrzan ili nepravilan rad srca;
• oticanje šaka i stopala. Ovo mogu biti znaci prekomernog zadržavanja vode u organizmu.
• groznica - povišena telesna temperatura;
• povećanje broja određenih vrsta belih krvnih zrnaca (eozinofilija), koje se otkriva analizama krvi;
• promene u funkciji jetre, pankreasa ili bubrega, koje se manufestuju promenama u laboratorijskim analizama krvi.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• drhtavica ili stanje konfuzije;
• crven i otečen jezik (glositis);
• izrazito ljuštenje i perutanje kože, svrab, osip sa promenama koje su iznad kože;
• problemi sa noktima (npr. labavost ili odvajanje nokta od ležišta);
• osip ili modrice;
• koprivnjača;
• mrlje na koži i hladni ekstremiteti;
• crvenilo, svrab, oticanje ili suzenje očiju;
• poremećaj sluha;
• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, belih krvnih zrnaca ili trombocita ili hemoglobina, koje se manifestuje promenama u laboratorijskim analizama krvi.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• veća osetljivost na sunce nego što je uobičajeno;
• povećanje vrednosti šećera u krvi (hiperglikemija);
• oticanje desni;
• poremećaj varenja (gastritis);
• poremećaj funkcije jetre, zapaljenje jetre (hepatitis), žuta prebojenost kože i beonjača (žutica);
• povećana mišićna napetost;
• zapaljenje krvnih sudova, često sa osipom;
• osetljivost na svetlost;
• poremećaji kod kojih se udruženo javljaju ukočenost, tremor i/ili poremećaji pokreta;

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne mogu se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• koncentrovan urin (tamne boje), mučnina ili povraćanje, grčevi mišića, stanje konfuzije i konvulzije, koji mogu biti usled neadekvantne sekrecije antidiuretskog hormona (ADH). Ako osetite ove simptome, odmah se javite lekaru;
• Drhtanje, ukočenost tela, lice bez izražaja (poput maske), spori pokreti i neuravnotežen hod bez odizanja stopala sa zemlje.

Ostala prijavljena neželjena dejstva

Obavestite svog lekara ako neko od sledećih neželjenih dejstava postane ozbiljno ili se ne povuče nakon nekoliko dana:

• otežana koncentracija;
• smanjenje broja ćelija krvi pokazano laboratorijskim analizama krvi;
• smanjenje koncentracije natrijuma u krvi pokazano analizama krvi;
• promena boje prstiju šaka i stopala nakon izlaganja hladnoći, usled prestanka cirkulacije i grča krvnih sudova, zatim crvenilo nakon ponovnog uspostavljanja cirkulacije, praćeno mravinjanjem ili bolom (Raynaud-ov fenomen);
• usporene ili oslabljene reakcije;
• poremećaj osećaja čula mirisa (parosmija);
• psorijaza.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta . Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Čuvati na temperaturi do 30 °C u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Ne smete koristiti lek Ramdopin posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Sadržaj aktivne supstance:

Ramdopin, 2,5 mg / 5 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 2,5 mg ramiprila i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata).

Ramdopin, 5 mg / 5 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 5 mg ramiprila i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata).

Ramdopin, 5 mg / 10 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 5 mg ramiprila i 10 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata).

Ramdopin, 10 mg / 5 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 10 mg ramiprila i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata).

Ramdopin, 2,5 mg/ 5 mg, kapsula tvrda; Ramdopin, 5 mg / 5 mg, kapsula tvrda; Ramdopin, 5 mg / 10 mg, kapsula tvrda; Ramdopin, 10 mg / 5 mg, kapsula tvrda; Pomoćne supstance:

Sadržaj kapsule: celuloza mikrokristalna, kalcijum-hidrogenfosfat, skrob, kukuruzni, preželatinizovan, skrob, kukuruzni, preželatinizovan, niske vlažnosti, natrijum-skrobglikolat (tip A), natrijum-stearilfumarat.

Omotač kapsule:

Telo kapsule: želatin; titan-dioksid (E 171).

Kapa kapsule: želatin; titan-dioksid (E 171); gvožđe oksid crveni (E 172).

Kako izgleda lek Ramdopin i sadržaj pakovanja

Izgled:

Ramdopin; 2,5 mg / 5 mg:

Tvrda, neprovidna želatinska kapsula Nº1, bledoružičaste kape i belog tela, koja sadrži prašak bele ili skoro bele boje.

Ramdopin, 5 mg / 5 mg, kapsula, tvrda:

Tvrda, neprovidna želatinska kapsula Nº1, ružičaste kape i belog tela, koja sadrži prašak bele ili skoro bele boje.

Ramdopin, 5 mg / 10 mg, kapsula, tvrda:

Tvrda, neprovidna želatinska kapsula Nº1, crveno-smeđe kape i belog tela, koja sadrži prašak bele ili skoro bele boje.

Ramdopin, 10 mg / 5 mg, kapsula, tvrda:

Tvrda neprovidna želatinska kapsula Nº1, tamnoružičaste kape i belog tela, koja sadrži prašak bele ili skoro bele boje.

Unutrašnje pakovanje je blister od PA/Al/PVC-Al blister sa 6 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi pet blistera sa po 6 kapsula, tvrdih (ukupno 30 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

GALENIKA AD BEOGRAD, Batajnički drum bb, Beograd, Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Novembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Ramdopin, 2,5 mg/ 5 mg, kapsula tvrda; 515-01-05257-21-001 od 08.11.2023.

Ramdopin, 5 mg / 5 mg, kapsula tvrda; 515-01-05254-21-001 od 08.11.2023.

Ramdopin, 5 mg / 10 mg, kapsula tvrda; 515-01-05255-21-001 od 08.11.2023.

Ramdopin, 10 mg / 5 mg, kapsula tvrda; 515-01-05256-21-001 od 08.11.2023.