Ranexa® 500mg tableta sa produženim oslobađanjem

Lek Ranexa je indikovan kod odraslih kao dodatna terapija za simptomatsku terapiju pacijenata sa stabilnom anginom pektoris čija bolest nije odgovarajuće kontrolisana ili koji su netolerantni na antianginalnu terapiju prvog izbora (kao što su beta blokatori i/ili antagonisti kalcijuma).

Doziranje

Lek Ranexa je dostupan u jačini od 375 mg, 500 mg i 750 mg u obliku tableta sa produženim oslobađanjem.

Odrasli: Preporučena početna doza leka Ranexa je 375 mg dva puta dnevno. Nakon 2-4 nedelje dozu treba povećati na 500 mg dva puta dnevno i, na osnovu odgovora pacijenta dalje je povećati do preporučene maksimalne doze od 750 mg dva puta dnevno (videti odeljak 5.1).

Ako se kod pacijenta pojave neželjeni događaji povezani sa primenom leka (npr. vrtoglavica, mučnina ili povraćanje), može biti potrebno smanjenje doze leka Ranexa na 500 mg ili 375 mg dva puta dnevno. Ako se simptomi ne povuku nakon smanjenja doze, terapiju treba prekinuti.

Istovremena primena sa inhibitorima CYP3A4 i inhibitorima P-glikoproteina (P-gp): Preporučuje se pažljivo određivanje doze kod pacijenata koji su na terapiji sa umerenim inhibitorima CYP3A4 (npr. diltiazem, flukonazol, eritromicin) ili inhibitorima P-gp (npr. verapamil, ciklosporin) (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Istovremena terapija sa snažnim inhibitorima CYP3A4 je kontraindikovana (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega: Preporučuje se pažljivo određivanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30–80 mL/min) (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.2). Lek Ranexa je

kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre: Preporučuje se pažljivo određivanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2). Lek Ranexa je kontraindikovan kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Stariji pacijenti: Određivanje doze kod starijih pacijenata treba sprovesti sa oprezom (videti odeljak 4.4). Izloženost starijih pacijenata ranolazinu može biti povećana zbog smanjenja renalne funkcije koja nastaje zbog starosti (videti odeljak 5.2). Incidenca neželjenih događaja je bila veća kod starijih osoba (videti odeljak 4.8).

Mala telesna masa: Incidenca neželjenih događaja je bila veća kod pacijenata sa malom telesnom masom (≤60 kg). Određivanje doze kod pacijenata sa malom telesnom masom treba sprovesti sa oprezom (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.2).

Kongestivna srčana insuficijencija (engl. congestive heart failure, CHF): Određivanje doze kod pacijenata sa umerenom do teškom CHF (NYHA klasa III–IV) treba sprovesti sa oprezom (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija:

Bezbednost i efikasnost leka Ranexa kod dece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Ranexa tablete treba progutati cele i ne smeju se drobiti, lomiti, ili žvakati. Mogu se uzimati sa hranom ili bez nje.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina <30 mL/min) (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Umereno do teško oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Istovremena upotreba snažnih CYP3A4 inhibitora (npr. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibitori HIV proteaze, klaritromicin, telitromicin, nefazodon) (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Istovremena upotreba antiaritmika klase Ia (npr. hinidin) ili klase III (npr. dofetilid, sotalol) osim amjodarona.

Preporučuje se oprez pri propisivanju ili povećanju doze ranolazina kod pacijenata kod kojih se očekuje pojačana osetljivost:

• Istovremena primena umerenih CYP3A4 inhibitora (videti odeljke 4.2 i 4.5).
• Istovremena primena P-gp inhibitora (videti odeljke 4.2 i 4.5).
• Umereno oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 5.2).
• Blago do umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina 30–80 mL/min) (videti odeljke 4.2, 4.8 i 5.2).
• Stariji pacijenti (videti odeljke 4.2, 4.8 i 5.2).
• Pacijenti sa malom telesnom masom (≤60 kg) (videti odeljke 4.2, 4.8 i 5.2).
• Pacijenti sa umerenom do teškom kongestivnom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III–IV) (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Kod pacijenata koji imaju kombinaciju ovih faktora može se očekivati dodatno povećana izloženost. Verovatno je da će se pojaviti neželjena dejstva koja zavise od primenjene doze. Ako se lek Ranexa primenjuje kod pacijenata koji imaju kombinaciju ovih faktora, pacijente treba češće nadzirati na pojavu neželjenih dejstava, i po potrebi smanjiti dozu ili prekinuti terapiju.

Rizik od povećane izloženosti koji rezultira neželjenim dejstvima u ovim različitim podgrupama pacijenata je veći kod onih kod kojih ne postoji CYP2D6 aktivnost (slabi metabolizeri, PM – poor metabolisers), nego kod pacijenata onih koji imaju izražen CYP2D6 metabolizam (dobri metabolizeri, EM – extensive metabolisers) (videti odeljak 5.2). Gore navedene mere opreza se zasnivaju na riziku prisutnim kod pacijenata sa slabim metabolizmom (CYP2D6 PM) i potrebne su u slučajevima kada nije poznat status CYP2D6. Potrebne su manje mere opreza kod pacijenata koji su dobri metabolizeri (CYP2D6 EM). Ako je određen status enzima CYP2D6 kod pacijenta (npr. genotipizacija) ili ako je od ranije poznato da je pacijent dobar metabolizer (CYP2D6 EM), lek Ranexa se može davati uz oprez takvim pacijentima kad imaju kombinaciju gore navedenih rizika.

Produžen QT interval: Ranolazin blokira IKr i produžava QTc interval u zavisnosti od doze. Populaciona analiza kombinovanih podataka pacijenata i zdravih dobrovoljaca pokazala je da nagib krive odnosa koncentracija u plazmi i QTc vrednosti iznosi 2,4 ms po 1000 nanograma/mL, što je otprilike jednako povećanju od 2 do 7 ms u opsegu koncentraciji ranolazina u plazmi u pri doziranju 500 do 1000 mg dva puta dnevno. Zato se preporučuje posebna pažnja kada se lek primenjuje kod pacijenata sa porodičnom istorijom kongenitalnog ili porodičnom istorijom dugog QT sindroma, kod pacijenata sa poznatim stečenim produženim QT intervalom, i kod pacijenata koji su primali lekove koji utiču na QTc interval (videti i odeljak 4.5).

Interakcije sa drugim lekovima: Istovremena primena sa induktorima enzima CYP3A4 dovodi do manje efikasnosti leka. Lek Ranexa ne treba davati pacijentima koji uzimaju CYP3A4 induktore (npr. rifampicin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, lekove koji sadrže kantarion) (videti odeljak 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega: Funkcija bubrega opada sa godinama i stoga je bitno redovno kontrolisati njihovu funkciju tokom terapije ranolazinom (videti odeljke 4.2, 4.3, 4.8 i 5.2).

Natrijum: Ovaj lek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23mg) po tableti sa produženim oslobađanjem, tj.suštinski je bez natrijuma.

Efekat drugih lekova na ranolazin

CYP3A4 ili P-gp inhibitori: Ranolazin je supstrat enzima citohroma CYP3A4. Inhibitori enzima CYP3A4 povećavaju koncentraciju ranolazina u plazmi. Mogućnost dozno-zavisnih neželjenih dejstava (npr. mučnina, vrtoglavica) se takođe može povećavati sa povećanjem koncentracije u plazmi. Istovremena primena 200 mg ketokonazola dva puta dnevno je povećala površinu ispod krive (PIK) ranolazina 3,0 do 3,9 puta tokom terapije ranolazinom. Kombinacija ranolazina sa snažnim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibitori HIV proteaze, klaritromicin, telitromicin, nefazodon) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Sok od grejpfruta je takođe snažan inhibitor enzima CYP3A4.

Diltiazem (180 do 360 mg jednom dnevno), umereno snažan inhibitor enzima CYP3A4, dovodi do dozno- zavisnog povećanja prosečne koncentracije ranolazina u stanju ravnoteže od 1,5 do 2,4 puta. Preporučuje se pažljivo prilagođavanje doze leka Ranexa kod pacijenata koji koriste diltiazem ili druge umereno snažne inhibitore enzima CYP3A4 (npr. eritromicin, flukonazol). Može biti potrebno smanjivanje doze leka Ranexa (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Ranolazin je supstrat za P-gp. Inhibitori P-gp (npr. ciklosporin, verapamil) povećavaju koncentraciju ranolazina u plazmi. Verapamil (120 mg tri puta dnevno) povećava koncentraciju ranolazina u stanju ravnoteže 2,2 puta. Preporučuje se pažljivo prilagođavanje doze leka Ranexa kod pacijenata koji koriste inhibitore P gp. Može biti potrebno smanjiti dozu leka Ranexa (videti odeljke 4.2 i 4.4).

CYP3A4 induktori: Rifampicin (600 mg jednom dnevno) smanjuje koncentraciju ranolazina u stanju ravnoteže za oko 95%. Započinjanje terapije lekom Ranexa treba izbegavati tokom terapije induktorima enzima CYP3A4 (npr. rifampicin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, kantarion) (videti odeljak 4.4).

CYP2D6 inhibitori: Ranolazin se delimično metaboliše preko enzima CYP2D6. Stoga inhibitori ovog enzima mogu povećati koncentraciju ranolazina u plazmi. Snažni inhibitor enzima CYP2D6 paroksetin, pri dozi od 20 mg jednom dnevno, povećao je koncentraciju ranolazina u stanju ravnoteže, primenjenog dva puta dnevno u dozi od 1000 mg dva puta dnevno, prosečno 1,2 puta. Nije potrebno prilagođavati dozu. Pri dozi od 500 mg dva puta dnevno, istovremena primena snažnog inhibitora enzima CYP2D6 može dovesti do povećanja površine ispod krive (PIK) ranolazina od oko 62%.

Uticaj ranolazina na druge lekove

Ranolazin je umereno do snažan inhibitor enzima P-glikoproteina i blagi inhibitor enzima CYP3A4 i može povećati koncentraciju supstrata za P-gp ili CYP3A4 u plazmi. Može se povećati distribucija lekova u tkivu koji se prenose putem P-gp.

Može se zahtevati prilagođavanje doze osetljivih supstrata enzima CYP3A4 (npr. simvastatina, lovastatina) i supstrata enzima CYP3A4 koji imaju malu terapijsku širinu (npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus) jer lek Ranexa može povećati koncentraciju ovih lekova u plazmi.

Dostupni podaci ukazuju da je ranolazin blagi inhibitor CYP2D6. Lek Ranexa 750 mg dva puta dnevno povećava koncentraciju metoprolola u plazmi 1,8 puta. Stoga se izloženost metoprololu ili drugim supstratima enzima CYP2D6 (npr. propafenonu i flekainidu ili, u manjoj meri tricikličnim antidepresivima i antipsihoticima) može povećati tokom istovremene primene leka Ranexa, te može biti potrebno smanjiti doze ovih lekova.

Nije procenjena potencijalna inhibicija enzima CYP2B6. Preporučuje se oprez tokom istovremene primene sa suspratima enzima CYP2B6 (npr. bupropionom, efavirenzom, ciklofosfamidom).

Digoksin: Pri istovremenoj upotrebi leka Ranexa i digoksina, primećeno je povećanje koncentracije digoksina u plazmi u proseku 1,5 puta. Stoga koncentraciju digoksina treba pratiti tokom uvođenja i prekida terapije lekom Ranexa.

Simvastatin: Metabolizam i klirens simvastatina puno zavisi od enzima CYP3A4. Lek Ranexa 1000 mg dva puta dnevno povećava koncentraciju simvastatin laktona, simvastatinske kiseline za oko 2 puta. Rabdomioliza se dovodi u vezu sa visokim dozama simvastatina. Nakon stavljanja leka u promet primećeni su slučajevi rabdomiolize kod pacijenata koji dobijaju i lek Ranexa i simvastatin. Kod pacijenata koji uzimaju bilo koju dozu leka Ranexa treba ograničiti dozu simvastatina na 20 mg jednom dnevno.

Atorvastatin: Lek Ranexa 1000 mg dva puta dnevno povećava maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) kao i ukupnu koncentraciju u plazmi (PIK) atorvastatina 80 mg jednom dnevno za oko 1,4 i 1,3 puta, i menja maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) kao i površinu ispod krive (PIK) metabolita atorvastatina manje od 35%. Kada se uzima lek Ranexa treba razmotriti ograničenje doze atorvastatina i odgovarajuće kliničko praćenje pacijenta.

Kada se uzima lek Ranexa treba razmotriti ograničenje doze drugih statina koji se metabolišu CYP3A4 enzimom (npr. lovastatin).

Takrolimus, ciklosporin, sirolimus, everolimus: Nakon primene ranolazina u plazmi pacijenata su primećene povećane koncentarcije takrolimusa, CYP3A4 supstrata. Kada se istovremeno daju lek Ranexa i takrolimus, preporučuje se praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i u skladu s tim prilagođavanje doze takrolimusa. Isto se preporučuje i za druge supstrate enzima CYP3A4 koji imaju malu terapijsku širinu (npr. ciklosporin, sirolimus, everolimus).

Lekovi koji se transportuju preko transportera organskih katjona-2 (engl. organic cationic transporter, OCT2): Izloženost metforminu (1000 mg dva puta dnevno) u plazmi se povećala 1,4 i 1,8 puta kod pacijenata koji imaju dijabetes melitus tipa 2 a koji su istovremeno dobijali lek Ranexa 500 mg i 1000 mg dva puta dnevno. Izloženost drugim OCT2 supstratima, uključujući pindolol i vareniklin ali ne samo njih, može biti promenjena na sličan način.

Postoji teoretski rizik da istovremena terapija ranolazina i drugih lekova koji produžavaju QTc interval mogu pojačati farmakodinamske interakcije i povećati rizik od ventrikularne aritmije. Primeri takvih lekova uključuju određene antihistaminike (npr. terfenadin, astemizol, mizolastin), određene antiaritmike (npr. hinidin, dizopiramid, prokainamid), eritromicin i triciklične antidepresive (npr. imipramin, doksepin, amitriptilin).

Trudnoća: Podaci o primeni ranolazina kod trudnica su ograničeni. Studije na životinjama su pokazale embriotoksičnost (videti odeljak 5.3). Nije poznat potencijalni rizik po ljude. Osim ako nije zaista neophodno, lek Ranexa se ne sme koristiti u trudnoći.

Dojenje: Nije poznato da li se ranolazin izlučuje u majčino mleko. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci na pacovima su pokazali da se ranolazin izlučuje u mleko (za detalje videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik po odojče. Lek Ranexa se ne sme koristiti tokom perioda dojenja.

Plodnost: Studije reproduktivne toksičnosti na životinjama nisu pokazale uticaj na plodnost (videti odeljak 5.3). Uticaj ranolazina na plodnost čoveka nije poznat.

Nisu sprovedene studije o uticaju leka Ranexa na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanjem mašinama. Lek Ranexa može uzrokovati vrtoglavicu, zamućen vid, diplopiju, stanje konfuzije, poremećaj u koordinaciji, halucinacije (videti odeljak 4.8) što može uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva kod pacijenata koji su uzimali lek Ranexa su generalno blaga do umerena i razvijaju se najčešće u prve dve nedelje terapije. Zabeležena su tokom faze III programa kliničkog razvoja leka, koja je uključivala ukupno 1030 pacijenata sa hroničnom anginom pektoris, lečenih lekom Ranexa.

Neželjena dejstva, za koja se smatra da je moguća povezanost sa lečenjem, su klasifikovana prema sistemu organa i apsolutnoj učestalosti ispoljavanja na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do 1<10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000).

Poremećaji metabolizma i ishrane

Povremeno: anoreksija, smanjenje apetita, dehidratacija.

Retko: hiponatremija.

Psihijatrijski poremećaji:

Povremeno: anksioznost, insomnija, stanje konfuzije, halucinacije.

Retko: dezorjentacija.

Poremećaji nervnog sistema:

Često: vrtoglavica, glavobolja.

Povremeno: letargija, sinkopa, hipoestezija, pospanost, tremor, posturalna vrtoglavica, parestezije.

Retko: amnezija, smanjen nivo svesti, gubitak svesti, poremećaj koordinacije, poremećaj hoda, parosmija.

Nepoznato: mioklonus

Poremećaji oka:

Povremeno: zamućen vid, poremećaj vida, diplopija.

Poremećaji uha i lavirinta:

Povremeno: vertigo, tinitus.

Retko: narušen sluh.

Vaskularni poremećaji:

Povremeno: napadi vrućine, hipotenzija.

Retko: hladni ekstremiteti, ortostatska hipotenzija.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

Povremeno: dispnea, kašalj, epistaksa.

Retko: stezanje u grlu.

Gastrointestinalni poremećaji:

Često: konstipacija, povraćanje, mučnina.

Povremeno: bol u abdomenu, suva usta, dispepsija, flatulencije, nelagodnost u stomaku.

Retko: pankreatitis, erozivni duodenitis, oralna hipoestezija.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Povremeno: pruritus, hiperhidroza.

Retko: angioedem, alergijski dermatitis, urtikarija, hladan znoj, osip.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Povremeno: bolovi u ekstremitetima, grčevi u mišićima, oticanje zglobova, slabost mišića.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema:

Povremeno: dizurija, hematurija, hromaturija.

Retko: akutna insuficijencija bubrega, urinarna retencija.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki:

Retko: erektilna difunkcija.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

Često: astenija.

Povremeno: umor, periferni edem.

Ispitivanja:

Povremeno: povećana koncentracija kreatinina u krvi, povećana koncentracija uree u krvi, produženi korigovani QT interval, povećan broj trombocita ili leukocita, gubitak telesne mase.

Retko: povišene vrednosti enzima jetre.

Profil neželjenih događaja je generalno bio sličan u MERLIN-TIMI 36 studiji. U ovoj dugotrajnoj studiji, prijavljena je i akutna insuficijencija bubrega sa incidencom manjom od 1% u grupi koja je primala placebo i u grupi koja je primala ranolazin. Procena rađena na pacijentima koji se smatraju pod većim rizikom od neželjenih dejstava pri terapiji sa drugim antianginalnim lekovima, npr. pacijenti sa dijabetesom, srčanom insuficijencijom klase I i II, ili opstruktivnim oboljenjem disajnih puteva, je potvrdila da ova stanja nisu povezana sa klinički značajnim povećanjem incidence neželjenih događaja.

Povećana incidenca neželjenih događaja je primećena u grupi pacijenata lečenih ranolazinom u kliničkoj studiji RIVER-PCI (videti odeljak 5.1) gde su pacijenti sa nekompletnom revaskularizacijom nakon PCI-a primili ranolazin do 1000 mg dva puta dnevno ili placebo tokom 70 nedelja. U ovoj studiji je bila veća stopa prijava kongestivne srčane insuficijencije u grupi pacijenata na ranolazinu (2,2% u odnosu na 1,0% na placebu). Tranzitorni ishemijski atak se takođe pojavljivao češće kod pacijenata lečenih ranolazinom od 1000 mg dva puta dnevno u poređenju sa placebom (1,0% u odnosu na 0,2%); međutim, incidenca moždanog udara je bila slična u obe grupe (ranolazin 1,7% u odnosu na placebo 1,5%).

Stariji pacijenti, pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega, pacijenti sa niskom telesnom masom: Generalno, neželjeni događaji su se pojavljivali češće kod starijih pacijenata i pacijenata sa sa oštećenom funkcijom bubrega. Ipak, vrste neželjenih događaja u ovim podgrupama su bile slične kao one kod opšte populacije. Od najčešće prijavljenih, sledeći neželjeni događaji su bili češće prijavljeni sa lekom Ranexa (učestalosti su korigovane u odnosu na placebo) kod starijih pacijenata (≥75 godina) nego kod mlađih pacijenata (<75 godina): konstipacija (8% u odnosu na 5%), mučnina (6% u odnosu na 3%), hipotenzija (5% u odnosu na 1%) i povraćanje (4% u odnosu na 1%).

Kod pacijenata sa blago do umereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥30–80 mL/min) u poređenju sa osobama sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina >80 mL/min), najčešće prijavljeni neželjeni događaji i njihove učestalosti korigovane u odnosu na placebo uključivale su: konstipaciju (8% u odnosu na 4%), vrtoglavicu (7% u odnosu na 5%) i mučninu (4% u odnosu na 2%).

Generalno, vrsta i učestalost prijavljenih neželjenih događaja kod pacijenata sa niskom telesnom masom (≤60 kg) su bile slične kao kod pacijenata sa većom telesnom masom (>60 kg). Međutim, učestalosti korigovane u odnosu na placebo sledećih uobičajenih neželjenih događaja su bile veće kod pacijenata sa niskom telesnom masom nego kod pacijenata veće telesne mase: mučnina (14% u odnosu na 2%), povraćanje (6% u odnosu na 1%) i hipotenzija (4% u odnosu na 2%).

Laboratorijske analize: Primećeno je malo, klinički beznačajno, reverzibilno povećanje kreatinina u serumu kod zdravih ispitanika i pacijenata koji su primali lek Ranexa. Nije došlo do renalne toksičnosti povezane sa ovim nalazima. Analiza bubrežne funkcije kod zdravih dobrovoljaca je pokazala smanjenje klirensa kreatinina bez promena u glomerularnoj filtraciji u skladu sa inhibicijom renalne tubularne sekrecije kreatinina.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U studiji podnošljivosti visokih oralnih doza leka kod pacijenata sa anginom pektoris, sa povećanjem doza se povećavala i incidenca vrtoglavice, mučnine i povraćanja. Uz ova neželjena dejstva, primećene su i diplopija, letargija i sinkopa u studiji na zdravim dobrovljcima kojima se prevelika doza leka davala intravenski. U slučaju predoziranja, pacijent se treba stalno nadzirati, a terapija treba biti simptomatska i suportivna.

Oko 62% ranolazina se vezuje za proteine u plazmi i stoga je malo verovatno da se lek može u potpunosti ukloniti hemodijalizom.

Nakon stavljanja leka u promet zabeležena su namerna predoziranja samo s lekom Ranexa ili u kombinaciji s drugim lekovima, sa smrtnim ishodom.

Farmakoterapijska grupa: ostali lekovi u terapiji bolesti srca

ATC šifra: C01EB18

Mehanizam dejstva: Mehanizam dejstva ranolazina je uglavnom nepoznat. Ranolazin može imati neke antianginalne efekte zahvaljujući inhibiciji kasne struje natrijuma u ćelijama srca. Ovo smanjuje intracelularno nakupljanje natrijuma i posledično smanjuje intracelularno preopterećenje kalcijumom. Smatra se da ranolazin, zahvaljujući tome što smanjuje kasnu struju natrijuma, smanjuje intracelularni poremećaj jonske ravnoteže tokom ishemije. Očekuje se da ovo smanjenje ćelijskog preopterećenja kalcijumom poboljšava relaksaciju miokarda i tako smanjuje dijastolnu krutost leve komore. Klinički dokaz inhibicije kasne struje natrijuma putem ranolazina jeste značajno skraćenje QTc intervala i poboljšanje dijastolne relaksacije što je pokazano u otvorenoj studiji na 5 pacijenata sa sindromom dugog QT-a (LQT3 sa SCN5A ∆KPQ mutacijom gena).

Ovi efekti ne zavise od promena u srčanoj frekvenciji, krvnom pritisku ili vazodilataciji. Farmakodinamsko dejstvo

Hemodinamski efekti: U kontrolisanim studijama je primećeno minimalno smanjenje srednje srčane frekvencije (<2 otkucaja po minuti) i srednjeg sistolnog krvnog pritiska (<3 mm Hg) kod pacijenata koji su primali samo ranolazin ili ranolazin u kombinaciji sa drugim antianginalnim lekovima.

Elektrokardiografski efekti: Primećeno je produženje QTc intervala (oko 6 ms pri dozi od 1000 mg dva puta dnevno) koje je povezano sa dozom i koncentracijom u plazmi, smanjenje amplitude T talasa i u nekim slučajevima nazubljeni T talasi kod pacijenata koji su primali lek Ranexa. Veruje se da su ovi efekti ranolazina na površinski elektrokardiogram rezultat inhibicije brze ispravljačke struje kalijuma, što produžava akcioni potencijal ventrikula i inhibicije kasne struje natrijuma, što skraćuje akcioni potencijal ventrikula. Populaciona analiza kombinovanih podataka 1308 pacijenata i zdravih dobrovoljaca je pokazala srednje produženje QTc za 2,4 ms u odnosu na početne vrednosti pri koncentraciji ranolazina u plazmi od 1000 nanograma/mL. Ova vrednost je u saglasnosti sa podacima iz pivotalnih kliničkih studija u kojima su srednje promene u odnosu na početne vrednosti QTcF (Fridericia korekciona formula) nakon doza od 500 i 750 mg dva puta dnevno iznosile 1,9 odnosno 4,9 ms. Razlika je veća kod pacijenata sa klinički značajnim oštećenjem jetre.

U velikoj studiji ishoda (MERLIN-TIMI 36) na 6560 pacijenata sa nestabilnom anginom/akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST-segmenta (engl. unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction acute coronary syndrome, UA/NSTEMI ACS), nije bilo razlike između leka Ranexa i placeba po pitanju rizika od mortaliteta svih uzroka (relativni rizik ranolazin:placebo 0,99), iznenadne srčane smrti (relativni rizik ranolazin:placebo 0,87) ili učestalosti simptomatskih dokumentovanih aritmija (3,0% u odnosu na 3,1%).

Nisu primećeni proaritmijski efekti kod 3162 pacijenta koji su primali lek Ranexa na osnovu 7-dnevnog praćenja sa Holterom u MERLIN-TIMI 36 studiji. Incidenca aritmije je bila značajno manja kod pacijenata koji su primali lek Ranexa (80%) u odnosu na placebo (87%), uključujući ventrikularnu tahikardiju ≥8 otkucaja (5% u odnosu 8%).

Klinička efikasnost i bezbednost: Kliničke studije su pokazale efikasnost i bezbednost leka Ranexa u lečenju pacijenata sa hroničnom anginom, ili kao monoterapije ili kada je korist od drugih antianginalnih lekova bila ispod optimalne vrednosti.

U pivotalnoj studiji, CARISA, lek Ranexa je bio dodatni lek, uz atenolol 50 mg jednom dnevno, amlodipin 5 mg jednom dnevno ili diltiazem 180 mg jednom dnevno. Osam stotina i dvadeset tri pacijenta (23% žena) je bilo randomizovano da tokom 12 nedelja prima lek Ranexa u dozi od 750 mg dva puta dnevno, 1000 mg dva puta dnevno ili placebo. Lek Ranexa je u odnosu na placebo, u obe primenjene doze u periodu od 12

nedelja pokazao veću efikasnost u produženju vremena vežbanja, kada je primenjivan kao dodatna terapija. Međutim nije bilo razlike u vremenu vežbanja između dve doze (24 sekunde u poređenju sa placebom; p

≤0,03).

Lek Ranexa je doveo do značajnog smanjenja nedeljnog broja anginoznih napada i korišćenja kratkodelujućeg nitroglicerina u poređenju sa placebom. Nije se razvila tolerancija na ranolazin tokom terapije i nije primećeno ponovno povećanje broja anginoznih napada nakon naglog prekida terapije. Produženje vremena vežbanja kod žena je iznosilo oko 33% produženja primećenog kod muškaraca pri dozi od 1000 mg dva puta dnevno. Bez obzira, muškarci i žene su imali slično smanjenje učestalosti anginoznih napada i korišćenja nitroglicerina. Uzimajući u obzir neželjena dejstva koja su dozno-zavisna i sličnu efikasnost pri dozama od 750 i 1000 mg dva puta dnevno, preporučuje se maksimalna doza od 750 mg dva puta dnevno.

U drugoj studiji, ERICA, lek Ranexa je bio dodatni lek, uz amlodipin 10 mg jednom dnevno (maksimalna doza propisana uputstvom). Randomizovano je 565 pacijenata da primi početnu dozu leka Ranexa od 500 mg dva puta dnevno ili placebo tokom 1 nedelje, nakon čega je usledilo 6 nedelja terapije lekom Ranexa u dozi od 1000 mg dva puta dnevno ili placebo, uz istovremenu primenu amlodipina u dozi od 10 mg jednom dnevno. Dodatno, 45% populacije uključene u studiju je primilo i nitrate dugog dejstva. Lek Ranexa je doveo do značajnog smanjenja nedeljnog broja anginoznih napada (p = 0,028) i korišćenja kratkodelujućeg nitroglicerina (p = 0,014) u poređenju sa placebom. Smanjen je prosečan broj i anginoznih napada i korišćenih tableta nitroglicerina za otprilike jedan nedeljno.

U glavnoj studiji za određivanje doze, MARISA, ranolazin je korišćen kao monoterapija. Randomizovan je 191 pacijent da primi lek Ranexa u dozi od 500 mg dva puta dnevno, 1000 mg dva puta dnevno, 1500 dva puta dnevno ili odgovarajuću dozu placeba, svaku tokom 1 nedelje u unakrsnom dizajnu. Lek Ranexa je bio značajno superiorniji u odnosu na placebo u produženju vremena vežbanja, vremenu do pojave angine i vremenu do depresije ST segmenta od 1 mm pri svim proučavanim dozama sa uočenim doza-odgovor odnosom. Produženje vremena vežbanja je bilo statistički značajno u odnosu na placebo za sve tri doze ranolazina od 24 sekunde pri dozi od 500 mg dva puta dnevno do 46 sekundi pri dozi od 1500 mg dva puta dnevno, pokazujući dozno-zavisni odgovorom. U ovoj studiji, vreme vežbanja je bilo najduže u grupi koja je primala dozu od 1500 mg leka; međutim, postojalo je neproporcionalno povećanje neželjenih dejstava pa doza od 1500 mg nije dalje ispitivana.

U velikoj studiji ishoda (MERLIN-TIMI 36) na 6560 pacijenata sa UA/NSTEMI ACS, nije bilo razlike u riziku od mortaliteta svih uzroka (relativni rizik ranolazin:placebo 0,99), iznenadne srčane smrti (relativni rizik ranolazin:placebo 0,87) ili učestalosti simptomatskih dokumentovanih aritmija (3,0% u odnosu na 3,1%) između leka Ranexa i placeba kada su bili dodati standardnoj terapiji (uključujući beta-blokatore, blokatore kalcijumovih kanala, nitrate, antiagregacione lekove, lekove za sniženje nivoa lipida i ACE inhibitore). Oko jedne polovine pacijenata u studiji MERLIN-TIMI 36 je imalo anginu u anamnezi. Rezultati su pokazali da je vreme vežbanja bilo 31 sekundu duže kod pacijenata koji su primali ranolazin nego kod pacijenata koji su primali placebo (p = 0,002). Upitnik Seattle Angina Questionnaire je pokazao značajan uticaj na nekoliko nivoa, uključujući učestalost angine (p <0,001) u odnosu na pacijente koji su primali placebo.

U kontrolisanim kliničkim studijama je učestvovao mali broj pacijenata koji nisu bili bele rase. Stoga se ne mogu izvući zaključci o efikasnosti i bezbednosti ovog leka kod osoba koje nisu pripadnici bele rase.

U fazi 3, dvostruko slepe, placebom kontrolisane, događajem usmerene (engl. event-driven) studije (RIVER- PCI) sprovedene kod 2604 pacijenata starosti ≥18 godina, sa anamnezom hronične angine i nepotpune revaskularizacije nakon perkutane koronarne intervencije (engl. percutaneous coronary intervention, PCI), pacijentima je postepeno povećavana doza do 1000 mg dva puta dnevno (neodobreno doziranje u važećem SmPC-u). Nije došlo do značajnih razlika u složenom primarnom parametru praćenja ishoda (vreme do prvog pojavljivanja revaskularizacije usled ishemije ili hospitalizacije usled ishemije bez revaskularizacije) u grupi na ranolazinu (26,2%) u odnosu na grupu na placebu (28,3%), hazard ratio 0,95, 95% CI 0,82-1,10 p=0,48. Rizik od mortaliteta svih uzroka, kardiovaskularne smrti ili velikog kardiovaskularnog neželjenog događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE) i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije

bio je sličan u ispitivanim grupama u ukupnoj populaciji; međutim, MACE je češće prijavljen kod pacijenata starosti ≥75 godina lečenih ranolazinom u odnosu na placebo (17,0% u odnosu na 11,3%); dodatno, brojčano se povećao mortalitet svih uzroka kod pacijenata starosti ≥75 godina (9,2% u odnosu na 5,1%, p=0,074).

Maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) su uglavnom primećene između 2 i 6 sati nakon oralne primene leka Ranexa. Stanje ravnoteže se postiže u roku od 3 dana pri režimu doziranja dva puta dnevno.

Resorpcija: Srednja apsolutna bioraspoloživost ranolazina nakon oralne primene ranolazin tableta sa trenutnim oslobađanjem se kretala od 35−50%, sa velikom interindividualnom varijabilnošću. Izloženost leku Ranexa se povećava više nego proporcionalno dozi. Došlo je do 2,5 do 3-strukog povećanja PIK u stanju ravnoteže pri povećanju doze od 500 mg na 1000 mg dva puta dnevno. U farmakokinetičkoj studiji na zdravim dobrovoljcima, Cmax u stanju ravnoteže je, u proseku, iznosila približno 1770 (SD 1040) nanograma/mL, a vrednost PIK0-12 u stanju ravnoteže je, u proseku, iznosila, 13700 (SD 8290) nanograma x h/mL nakon doze od 500 mg dva puta dnevno. Hrana ne utiče na brzinu i obim resorpcije ranolazina.

Distribucija: Oko 62% ranolazina se vezuje za proteine u plazmi, uglavnom za alfa-1 kiseli glikoprotein i slabije za albumin. Srednji volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vss) iznosi 180 L.

Eliminacija: Ranolazin se uglavnom eliminiše putem metabolizma. Manje od 5% doze se izlučuje u nepromenjenom obliku urinom i fecesom. Nakon oralne primene jedne doze od 500 mg [14C] ranolazina na zdravim ispitanicima, 73% radioaktivnosti je pronađeno u urinu i 25% u fecesu.

Klirens ranolazina zavisi od doze, a smanjuje se sa povećanjem doze. Poluvreme eliminacije iznosi oko 2-3 sata nakon intravenske primene. Terminalno poluvreme eliminacije u stanju ravnoteže nakon oralne primene ranolazina je oko 7 sati zbog eliminacije ograničene brzinom resorpcije.

Biotransformacija: Ranolazin ima brz i opsežan metabolizam. Kod zdravih, mladih, odraslih osoba na ranolazin otpada oko 13% radioaktivnosti u plazmi nakon jednokratne oralne doze od 500 mg [14C] ranolazina. Identifikovan je velik broj metabolita u ljudskoj plazmi (47 metabolita), urinu (> 100 metabolita), i fecesu (25 metabolita). Identifikovano je 14 primarnih puteva metabolizma od kojih su najvažniji O- demetilacija i N-dealkilacija. In vitro studije sa humanim mikrozomima jetre ukazuju da se ranolazin uglavnom metaboliše putem CYP3A4, ali i CYP2D6. Pri dozi od 500 mg dva puta dnevno, ispitanici koji nisu imali CYP2D6 aktivnost (slabi metabolizeri, PM) su imali 62% veći PIK nego ispitanici sa dobrim kapacitetom metabolisanja putem enzima CYP2D6 (dobri metabolizeri, EM). Odgovarajuća razlika pri dozi od 1000 mg dva puta dnevno je iznosila 25%.

Posebne populacije

Ocenjivan je uticaj raznih faktora na farmakokinetiku ranolazina tokom populacione farmakokinetičke procene kod 928 pacijenata sa anginom i zdravim ispitanicima.

Pol: Pol nema klinički relevantan uticaj na farmakokinetičke parametre.

Stariji pacijenti: Sama starosna dob nema klinički relevantan uticaj na farmakokinetičke parametre. Međutim, kod starijih osoba postoji mogućnost veće izloženosti ranolazinu zbog smanjene funkcije bubrega povezane sa njihovom životnom dobi.

Telesna masa: U odnosu na ispitanike telesne mase 70 kg, procenjeno je da je kod ispitanika telesne mase 40 kg izloženost leku bila oko 1,4 puta veća.

Kongestivna srčana insuficijencija (CHF): Kod pacijenata sa CHF-om NYHA klase III i IV procenjeno je da imaju oko 1,3 puta veće koncentracije leka u plazmi.

Oštećenje funkcije bubrega: U studiji koja je procenjivala uticaj bubrežne funkcije na farmakokinetiku ranolazina, vrednost PIK je bila u proseku 1,7 do 2 puta veća kod ispitanika sa blagim, umerenim i teškim

oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa ispitanicama sa normalnom funkcijom bubrega. Postojala je velika interindividualna varijabilnost u pogledu vrednosti PIK kod ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega. Vrednost PIK metabolita se povećavala sa smanjenjem renalne funkcije. Vrednost PIK jednog farmakološki aktivnog metabolita ranolazina se povećala 5 puta kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, procenjeno je da je izloženost ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 40 mL/min) ranolazinu bila 1,2 puta veća. Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 10–30 mL/min), procenjeno je da je izloženost ranolazinu bila 1,3 do 1,8 puta veća.

Nije procenjivan uticaj dijalize na farmakokinetiku ranolazina.

Oštećenje funkcije jetre: Procenjivana je farmakokinetika ranolazina kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Ne postoje podaci o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Vrednost PIK ranolazina nije bila promenjena kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre, ali se povećala 1,8 puta kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Produženje QT intervala je bilo izraženije kod ovih pacijenata.

Pedijatrijska populacija: Nisu proučavani farmakokinetički parametri ranolazina kod pedijatrijske populacije (<18 godina).

Neželjene reakcije koje nisu bile primećene u kliničkim studijama, ali jesu kod životinja pri sličnoj kliničkoj izloženosti, su bile sledeće: ranolazin je bio povezan sa pojavom konvulzija i povećanim mortalitetom kod pacova i pasa pri koncentracijama u plazmi oko 3 puta većim od maksimalne preporučene kliničke doze.

Studije hronične toksičnosti na pacovima su ukazale da je terapija povezana sa promenama na nadbubrežnoj žlezdi pri izloženosti malo većoj od one primećene kod kliničkih pacijenata. Ovaj efekat je povezan sa povećanim koncentracijama holesterola u plazmi. Nije bilo sličnih promena kod ljudi. Nije primećen uticaj na adreno-kortikoralnu osovinu kod ljudi.

U dugotrajnim studijama karcinogenosti pri dozama ranolazina do 50 mg/kg/dnevno (150 mg/m2/dnevno) na miševima i 150 mg/kg/dnevno (900 mg/m2/dnevno) na pacovima, nije primećeno relevantno povećanje incidence bilo kakve vrste tumora. Ove doze su jednake dozama od 0,1 odnosno 0,8 puta maksimalne preporučene doze za ljude od 2 grama na mg/m2 osnovi i predstavljaju maksimalnu podnošljivu dozu kod ovih vrsta.

Kod mužjaka i ženki pacova, peroralna primena ranolazina koja je dovela do izloženosti (PIK) 3,6 odnosno 6,6 puta veće od očekivane u ljudi, nije imala efekta na plodnost.

Sprovedena su embriofetalna ispitivanja toksičnosti na pacovima i kunićima: nisu primećeni efekti kod fetusa kunića kada su majke bile izložene (PIK) nivou ranolazina u plazmi sličnoj očekivanoj izloženosti kod ljudi. Kod pacova, nisu primećeni efekti na fetusu kada su majke bile izložene 2 puta većem nivou (PIK) od očekivane izloženosti kod ljudi, ali su primećeni smanjena težina fetusa i smanjena osifikacija kada je izloženost majki bila 7,5 puta veća od izloženosti kod ljudi. Postnatalni mortalitet okota nije zabeležen kada je izloženost majki koje doje bila 1,3 puta veća od očekivane izloženosti kod ljudi, dok je pri izloženosti koja je bila 3 puta veća zabeležen postnatalni mortalitet okota, istovremeno sa dokazom izlučivanja ranolazina u mleku pacova. Nisu primećeni štetni uticaji na novorođene pacove pri nivoima izloženosti sličnim onima koji su primećeni kod ljudi.

Jezgro:

-Hipromeloza

-Magnezijum-stearat

-Metakrilna kiselina - etilakrilat kopolimer (1:1)

-Celuloza, mikrokristalna,

- Natrijum-hidroksid

Omotač:

Opadry II Orange: 85F93265 Polietilenglikol 3350

Polivinil alkohol, delimično hidrolizovan Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) Talk

Titan-dioksid

Karnauba vosak: u tragovima

Nije poznato.

5 godina

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Al blister koji sadrži 20 tableta sa produženim osobađanjem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 20 tableta sa produženim oslobađanjem (60 tableta sa produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Ranexa je lek koji se koristi u kombinaciji sa drugim lekovima za terapiju angine pektoris. Angina pektoris je bol u grudima ili osećaj nelagodnosti u gornjem delu tela između vrata i gornjeg dela stomaka, često može biti izazvan vežbanjem ili preteranom fizičkom aktivnošću.

Obavezno se obratite lekaru ako se ne osećate bolje ili ako se osećate lošije.

• ako ste alergični (preosetljivi) na ranolazin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ako imate ozbiljnih problema sa bubrezima,
• ako imate umerene do ozbiljne probleme sa jetrom,
• ako uzimate određene lekove za lečenje bakterijskih infekcija (klaritromicin, telitromicin), gljivičnih infekcija (itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol), HIV infekcije (inhibitori proteaze), depresije (nefazodon) ili poremećaja srčanog ritma (npr. hinidin, dofetilid ili sotalol).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Ranexa:

• ako imate blage do umerene probleme sa bubrezima,
• ako imate blage probleme sa jetrom,
• ako ste ikad imali nepravilan elektrokardiogram (EKG),
• ako ste starija osoba,
• ako ste mršavi (60 kg ili manje),
• ako imate srčanu insuficijenciju (slabost).

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, Vaš lekar može da odluči da Vam da manju dozu ili preduzme druge mere opreza.

Drugi lekovi i Ranexa

Nemojte da koristite sledeće lekove ako koristite lek Ranexa:

• određene lekove za terapiju bakterijskih infekcija (klaritromicin, telitromicin), gljivičnih infekcija (itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol), HIV infekcije (inhibitori proteaze), depresije (nefazodon) ili poremećaja srčanog ritma (npr. hinidin, dofetilid ili sotalol).

Pre nego što uzmete lek Ranexa, obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate:

• određene lekove za terapiju bakterijskih infekcija (eritromicin), gljivičnih infekcija (flukonazol), lek za sprečavanje odbacivanja transplantiranog organa (ciklosporin), ili ako uzimate neke lekove za srce kao što su diltiazem ili verapamil. Ovi lekovi mogu povećati broj neželjenih dejstava kao što su vrtoglavica, mučnina ili povraćanje, a to su moguća neželjena dejstva leka Ranexa (videti odeljak 4). Vaš lekar može odlučiti da Vam primeni manju dozu.
• lekove za terapiju epilepsije ili drugih neuroloških poremećaja (npr. fenitoin, karbamazepin ili fenobarbital); ako uzimate rifampicin za lečenje infekcije (npr. tuberkuloze); ili ako uzimate biljni lek kantarion, jer ovi lekovi mogu smanjiti dejstvo leka Ranexa.
• lekove za srce koji sadrže digoksin ili metoprolol, jer Vaš lekar može promeniti dozu ovih lekova dok uzimate lek Ranexa.
• određene lekove za terapiju alergija (npr. terfenadin, astemizol, mizolastin), poremećaja srčanog ritma (npr dizopiramid, prokainamid), i depresije (npr. imipramin, doksepin, amitriptilin), jer ovi lekovi mogu uticati na Vaš EKG (elektrokardiogram).
• određene lekove za terapiju depresije (bupropion), psihoza, HIV infekcije (efavirenz) ili karcinoma (raka) (ciklofosfamid).
• određene lekove za lečenje visokih vrednosti holesterola u krvi (npr. simvastatin, lovastatin, atorvastatin). Ovi lekovi mogu izazvati bol u mišićima i povrede mišića. Vaš lekar može odlučiti da promeni dozu ovog leka dok uzimate lek Ranexa.
• određene lekove koji se koriste da spreče odbacivanje transplantiranih organa (npr. takrolimus, ciklosporin, sirolimus, everolimus) jer Vaš lekar može odlučiti da promeni dozu ovog leka dok uzimate lek Ranexa.

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Uzimanje leka Ranexa sa hranom i pićima

Lek Ranexa možete uzimati sa hranom ili bez nje. Dok uzimate lek Ranexa, ne smete piti sok od grejpfruta.

Trudnoća

Ne smete uzimati lek Ranexa tokom trudnoće, osim ako Vam lekar to izričito ne propiše.

Dojenje

Ne smete uzimati lek Ranexa dok dojite. Obratite se lekaru za savet ako dojite.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nisu sprovedene studije o uticaju leka Ranexa na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Obratite se Vašem lekaru za savet u vezi upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lek Ranexa može uzrokovati neželjena dejstva kao što su vrtoglavica (često), zamagljen vid (povremeno), stanje konfuzije (povremeno), halucinacije (povremeno), dupla slika (povremeno), probleme sa koordinacijom (retko) što može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ako osetite ove simptome, nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama dok se simptomi skroz ne povuku.

Ranexa od 750mg, tablete sa produženim oslobađanjem, sadrže boju E102. Ova boja može izazvati alergijske reakcije.

Ranexa od 750mg, tablete sa produženim oslobađanjem sadrži laktozu, monohidrat. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Ranexa sadrži natrijum i to manje od 1mmol natrijuma (23mg) po tableti sa produženim oslobađanjem, tj.suštinski je bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Uvek progutajte celu tabletu sa vodom. Tablete nemojte mrviti, sisati ili žvakati, nemojte ih deliti na pola, jer to može uticati na način kako se lek otpušta iz tablete u telo.

Početna doza za odrasle iznosi jedna tableta od 375 mg dva puta dnevno. Nakon 2-4 nedelje, Vaš lekar Vam može povećati dozu da bi se postiglo pravo dejstvo. Maksimalna doza leka Ranexa iznosi 750 mg dva puta dnevno.

Važno je da obavestite Vašeg lekara ako osetite neželjena dejstva kao što je vrtoglavica ili mučnina. Vaš lekar će Vam smanjiti dozu ili, ako se pokaže nedovoljnim, prekinuti terapiju lekom Ranexa.

Primena kod dece i adolescenata

Deca i adolescenti mlađi od 18 godina ne smeju da uzimaju lek Ranexa.

Ako ste uzeli više leka Ranexa nego što treba

Ako ste greškom uzeli previše tableta leka Ranexa ili veću dozu od propisane, važno je da se odmah obratite svom lekaru. Ako ne možete kontaktirati svog lekara, idite do najbliže ambulante hitne pomoći. Ponesite sa sobom sve ostale tablete, uklučujući pakovanje, tako da osoblje u ambulanti hitne pomoći može lako videti koji lek ste koristili.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Ranexa

Ako zaboravite da uzmete tabletu, uzmite propuštenu dozu čim se setite, osim ako nije blizu vreme (manje od 6 sati) da primenite sledeću dozu. Nikad ne uzimajte duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Morate odmah prestati sa uzimanjem leka Ranexa i odmah se obratiti lekaru ako osetite sledeće simptome angioedema, koji su retki, ali mogu biti teški:

• Otečeno lice, jezik ili grlo
• Probleme sa gutanjem
• Osip ili teškoće pri disanju

Obavestite lekara ako osetite neželjena dejstva kao što su vrtoglavica, mučnina ili povraćanje. Lekar će Vam smanjiti dozu ili prekinuti terapiju lekom Ranexa.

Ostala neželjena dejstva uključuju sledeće:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Konstipacija (otežano pražnjenje creva)
• Vrtoglavica
• Glavobolja
• Osećanje mučnine, povraćanje
• Slabost

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Izmenjena čula
• Anksioznost (uznemirenost), poteškoće u spavanju, stanje konfuzije, halucinacije
• Zamagljen vid, poremećaj vida
• Promene u čulima (dodir ili ukus), drhtanje, osećaj umora ili tromosti, pospanost ili ošamućenost, slabost ili nesvestica, vrtoglavica pri ustajanju
• Tamna mokraća, krv u mokraći, poteškoće pri mokrenju
• Dehidratacija
• Poteškoće pri disanju, kašalj, krvarenje iz nosa
• Dupla slika
• Preterano znojenje, svrab
• Osećanje oteklosti ili nadutosti
• Napadi vrućine, nizak krvni pritisak
• Povećanje supstance zvane kreatinin ili povećanje uree u krvi, povećanje broja krvnih pločica ili belih krvnih zrnaca, promene na EKG-u
• Oticanje zglobova, bol u ekstremitetima
• Gubitak apetita i/ili gubitak telesne mase
• Grčevi u mišićima, mišićna slabost
• Zvonjava u ušima i/ili osećanje vrtoglavice
• Bol ili nelagodnost u želucu, loše varenje, suva usta ili gasovi

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Umanjena sposobnost mokrenja
• Abnormalne laboratorijske vrednosti koje se odnose na jetru
• Akutna insuficijencija bubrega
• Promene osećaja mirisa, utrnulost usana ili usta, pogoršan sluh
• Hladan znoj, osip
• Problemi sa koordinacijom
• Smanjenje krvnog pritiska pri ustajanju
• Gubitak svesti
• Dezorijentacija
• Hladne noge i ruke
• Koprivnjača, alergijske kožne reakcije
• Impotencija
• Nesposobnost hoda zbog neravnoteže
• Zapaljenje pankreasa (gušterače) ili creva
• Gubitak pamćenja
• Stezanje u grlu
• Niska koncentracija natrijuma u krvi (hiponatremija) koja može uzrokovati umor i konfuziju, trzanje mišića, grčeve, i komu.

Neželjeno dejstvo sa nepoznatom učestalošću (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka) je: mioklonus

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Ranexa posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je ranolazin.

Jedna tableta sadrži 375 mg, 500 mg ili 750 mg ranolazina.

Ranexa, 375mg, tableta sa produženim oslobađanjem:

Jezgro: Celuloza, mikrokristalna, Metakrilna kiselina – etakrilat kopolimer (1:1), Hipromeloza, Magnezijum-stearat, Natrijum-hidroksid

Omotač: Opadry Light Blue YS-1-10533A: Hipromeloza, Polietilenglikol 400; Polisorbat 80; Titan-dioksid, FD&C blue No2 Lake, Karnauba vosak u tragovima

Ranexa, 500mg, tableta sa produženim oslobađanjem:

Jezgro: Hipromeloza, Magnezijum-stearat, Metakrilna kiselina – etakrilat kopolimer (1:1), Celuloza, mikrokristalna, Natrijum-hidroksid

Omotač: Opadry II Orange 85F93265: Polietilenglikol 3350, Polivinil alcohol, delimično hidrlizovan, Gvožđe(III)-oksid žuti (E172), Gvožđe(III)-oksid crveni (E172), Talk, Titan-dioksid, Karnauba vosak u tragovima

Ranexa, 750mg, tableta sa produženim oslobađanjem:

Jezgro: Hipromeloza, Magnezijum-stearat, Metakrilna kiselina – etakrilat kopolimer (1:1), Celuloza, mikrokristalna, Natrijum-hidroksid

Omotač: Opadry II Blue 32K10943: Glicerol-triacetat, Laktoza, monohidrat, Hipromeloza, Titan – dioksid, FD&C blue No. 1 Lake, FD&C yellow No. 5 Lake, Karnauba vosak u tragovima

Kako izgleda lek Ranexa i sadržaj pakovanja

Ranexa, tablete sa produženim oslobađanjem od 375 mg su ovalne, bikonveksne film tablete svetloplave boje sa utisnutom oznakom ”375” na jednoj strani, i sa ravnom drugom stranom.

Ranexa, tablete sa produženim oslobađanjem od 500 mg su ovalne, bikonveksne film tablete svetlonarandžaste boje sa utisnutom oznakom ”500” na jednoj strani, i sa ravnom drugom stranom.

Ranexa, tablete sa produženim oslobađanjem od 750 mg su ovalne, bikonveksne film tablete svetlozelene boje sa utisnutom oznakom ”750” na jednoj strani, i sa ravnom drugom stranom.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Al blister koji sadrži 20 tableta sa produženim osobađanjem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 20 tableta sa produženim oslobađanjem (60 tableta sa produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole za stavljanje leka u promet:

BERLIN-CHEMIE A. MENARINI DISTRIBUTION D.O.O.

Đorđa Stanojevića 14, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

MENARINI-VON HEYDEN GMBH

Leipziger Strasse 7-13; Dresden, Nemačka Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Februar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Ranexa, tablete sa produženim oslobađanjem, 60 x (375 mg): 515-01-00847-22-001 od 01.02.2023.

Ranexa, tablete sa produženim oslobađanjem, 60 x (500 mg): 515-01-00848-22-001 od 01.02.2023.

Ranexa, tablete sa produženim oslobađanjem, 60 x (750 mg): 515-01-00850-22-001 od 01.02.2023.