Regkirona® 60mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Regdanvimab je indikovan za terapiju odraslih osoba obolelih od koronavirusne bolesti 2019 (COVID- 19), koji ne zahtevaju suportivnu terapiju kiseonikom i koji su u povećanom riziku za razvoj teškog oblika bolesti COVID-19 (videti odeljak 5.1).

Regdanvimab se sme primenjivati samo u okruženju u kojem zdravstveni radnici imaju neposredan pristup odgovarajućoj opremi za reanimaciju i lekovima za zbrinjavanje teških reakcija na infuziju, uključujući anafilaksu i gde se pacijenti mogu klinički pratiti tokom primene i posmatrati najmanje 1 sat nakon završetka infuzije. (videti odeljak 4.4).

Doziranje

Preporučena doza regdanvimaba kod odraslih je jedna intravenska infuzija od 40 mg/kg. Regdanvimab treba primeniti u roku od 7 dana od pojave simptoma bolesti COVID-19 (videti odeljak 5.1).

Zapremina leka Regkirona se određuje na sledeći način:

Formula za određivanje ukupne zapremine leka Regkirona za primenu:

Telesna masa pacijenta (kg) x doza leka Regkirona (40 mg/kg) = Zapremina leka Regkirona (mL) Koncentracija u bočici (60 mg/mL)

Formula za određivanje ukupnog broja potrebnih bočica leka Regkirona:

Ukupna zapremina leka Regkirona (mL) za primenu = Broj potrebnih bočica leka Regkirona Ukupna zapremina po bočici (16 mL/bočica)

Tabela 1: Primeri obračuna za pacijente koji primaju preporučenu dozu od 40 mg/kg leka Regkirona za telesnu masu u rasponu od 40 kg do 120 kg

Napomena: Ako je telesna masa pacijenta veća od 200 kg, za izračunavanje doze treba koristiti 200 kg. Maksimalna preporučena doza je 8000 mg.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze regdanvimaba kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost regdanvimaba kod pedijatrijskih pacijenata nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Samo za intravensku upotrebu.

Lek Regkirona treba razblažiti i primeniti intravenski tokom 60 minuta.

Infuzija se može usporiti ili prekinuti ako dođe do pojave bilo kakvih znakova povezanih sa reakcijom na infuziju ili ukoliko dođe do bilo kakve druge neželjene reakcije, a odgovarajuću terapiju je potrebno započeti prema potrebi (videti odeljak 4.4).

Za uputstva za razblaživanje leka pre upotrebe videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka potrebno je jasno evidentirati.

Preosetljivost uključujući reakcije povezane s primenom infuzije i anafilaktičke reakcije

Tokom i nakon primene regdanvimaba primećene su reakcije preosetljivosti uključujući one povezane sa infuzijom kao i anafilaktičke reakcije (videti odeljak 4.8).

Pacijente treba klinički pratiti tokom primene i posmatrati ih najmanje 1 sat nakon završetka primene infuzije.

Znakovi i simptomi reakcija povezanih sa infuzijom mogu obuhvatati groznicu (povišenu telesnu temperaturu), otežano disanje, smanjenu saturaciju krvi kiseonikom, drhtavicu, zamor, aritmiju (npr. atrijalna fibrilacija, tahikardija, bradikardija, palpitacija), bol ili nelagodnost u grudima, slabost, promenu mentalnog statusa, mučninu, glavobolju, bronhospazam, hipotenziju, hipertenziju, angioedem, iritaciju grla, osip uključujući urtikariju, pruritus, mijalgiju, vazovagalne reakcije (npr. predsinkopa, sinkopa), vrtoglavicu i dijaforezu.

Ukoliko se pojavi reakcija povezana s infuzijom, potrebno je razmisliti o usporavanju ili zaustavljanju infuzije i treba primeniti odgovarajuće lekove i/ili potpornu terapiju.

Antivirusna rezistencija

Klinička ispitivanja s regdanvimabom sprovedena su kod ispitanika koji su bili pretežno inficirani

virusom divljeg tipa i varijantom Alfa (UK poreklo/B.1.1.7 loza). Podaci o kliničkoj efikasnosti regdanvimaba protiv nekih cirkulišućih varijanti SARS-CoV-2 sa smanjenom in vitro osetljivošću su trenutno ograničeni (videti odeljak 5.1).

Farmakokinetičke interakcije

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija sa regdanvimabom.

Regdanvimab je monoklonsko antitelo koje se ne izlučuje putem bubrega niti ga metabolišu enzimi citohroma P450; stoga se smatra da su malo verovatne interakcije s istovremeno primenjenim lekovima koji se izlučuju putem bubrega ili koji su supstrati, induktori ili inhibitori enzima citohroma P450.

Farmakodinamske interakcije

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija.

Trudnoća

Reproduktivna i razvojna ispitivanja nisu sprovedena s regdanvimabom.

Neklinička ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu sprovedena s regdanvimabom (videti odeljak 5.3).

U ispitivanjima unakrsne reaktivnosti tkiva (engl. tissue cross-reactivity, TCR) s regdanvimabom uz upotrebu tkiva ljudskih fetusa i novorođenčadi, u tkivima fetusa nije utvrđeno klinički značajno vezivanje. Poznato je da antitela na humani imunoglobulin G1 (IgG1) prelaze placentnu barijeru; stoga se regdanvimab može preneti s majke na fetus u razvoju. Nije poznato da li potencijalni prenos regdanvimaba predstavlja bilo kakvu korist ili rizik lečenja za fetus u razvoju.

Regdanvimab treba koristiti tokom trudnoće samo ako očekivana korist za majku opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se regdanvimab izlučuje u majčino mleko ili se sistemski resorbuje nakon gutanja. Primena regdanvimaba tokom dojenja može se razmotriti ako je klinički indikovano.

Plodnost

Nisu sprovedena ispitivanja povezana sa plodnošću.

Lek Regkirona nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila leka

Ukupno 906 ispitanika je bilo izloženo regdanvimabu u kliničkim ispitivanjima, što obuhvata zdrave ispitanike i nehospitalizovane pacijente. Bezbednost regdanvimaba se temelji na izlaganju ambulantnih (nehospitalizovanih) pacijenata s bolešću COVID-19.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Prijavljene neželjene reakcije, koje su povezane sa primenom regdanvimaba i zasnovane na iskustvu iz kliničkih ispitivanja sprovedenih kod zdravih ispitanika i pacijenata s blagim do umerenim oblikom bolesti COVID-19 kao i neželjene reakcije prijavljene u periodu nakon stavljanja leka u promet (postmarketinško iskustvo), navedene su u Tabeli 2 po klasama sistema organa i učestalosti. Učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1 000 i < 1/100), retko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000). Unutar svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su navedene po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

¹ Reakcije povezane sa primenom infuzije (engl. Infusion-related reaction, IRR) obuhvataju preosetljivost i anafilaksu, a simptomi prijavljeni kao IRR-ovi opisani su u nastavku pod naslovom „Reakcije povezane s primenom infuzije”. Anafilaksa je ustanovljena u periodu nakon stavljanja leka u promet (postmarketinško iskustvo).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije povezane s primenom infuzije

Neposredne reakcije povezane s primenom infuzije zabeležene su kod 0,6 % pacijenata lečenih regdanvimabom i 1,2 % pacijenata koji su primali placebo. Prijavljeni slučajevi groznice, pruritusa, hipertenzije i dispneje bili su blagi s dva slučaja umerene groznice i jednim teškim slučajem hipertenzije, a slučajevi palpitacije, predsinkope i urtikarije bili su umereni kod pacijenata lečenih regdanvimabom. Svi pacijenti u grupi lečenoj regdanvimabom su se oporavili od navedenih događaja.

U periodu nakon stavljanja leka u promet (postmarketinško iskustvo) prijavljen je jedan slučaj anafilakse tokom infuzije regdanvimabom uz simptome dispneje, nelagode u grudima i kašlja.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U sklopu kliničkih ispitivanja primenjene su pojedinačne doze do 8000 mg a da nije došlo do toksičnosti koja bi ograničavala dozu. Lečenje predoziranja trebalo bi da se sastoji od opštih suportivnih mera uključujući nadzor vitalnih znakova i praćenje kliničkog stanja pacijenta. Nema specifičnog protivotrova za predoziranje

regdanvimabom.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku primenu.

ATC šifra: još uvek nije dodeljena. Mehanizam delovanja

Regdanvimab je rekombinantno humano IgG1 monoklonsko antitelo koje se vezuje za domen za vezivanje receptora (engl. receptor binding domain, RBD) proteina šiljka, (engl. spike protein) virusa SARS-CoV-2 i posledično blokira ulazak u ćeliju i infekciju virusom SARS-CoV-2.

Antivirusno delovanje

Neutrališuće in vitro delovanje regdanvimaba na SARS-CoV-2 (BetaCoV/Korea/KCDC03/ 2020) procenjeno je neutralizacionim testom redukcije plaka (engl. plaque reduction neutralisation test, PRNT) uz upotrebu ćelija VeroE6. Regdanvimab je neutralisao taj soj virusa SARS-CoV-2 pri vrednosti koncentracije IC50 od 9,70 nanogram/mL i vrednosti koncentracije IC90 od 25,09 nanogram/mL.

Neutralizacioni test redukcije plaka (PRNT) uz upotrebu autentične varijante virusa SARS-CoV-2 ukazuje na to da regdanvimab zadržava aktivnost protiv varijante Alfa (UK porekla/B.1.1.7), Zeta (Brazilskog porekla/P.2), Iota (Njujorškog porekla/B.1.526) i Eta (Nigerijskog porekla/B.1.525). Primećena je smanjena neutrališuća aktivnost protiv varijante Gama (Brazilskog porekla/P.1), Beta (Južnoafričkog porekla/B.1.351), Epsilon (Kalifornijskog porekla/B.1.427 i B.1.429), Kappa (Indijskog porekla/B.1.617.1 i Delta (Indijskog porekla//B.1.617.2) (Tabela 3). Podaci o mikroneutralizaciji uz upotrebu autentične varijante virusa SARS- CoV-2 ukazuju na to da regdanvimab zadržava aktivnost protiv varijante Alfa i ima smanjenu aktivnost u odnosu na varijante Beta i Gama (Tabela 3).

Tabela 3: Podaci za regdanvimab o neutralizaciji autentičnog virusa SARS-CoV-2 i pseudovirusa

a Za varijante sa više od jedne važne supstitucije, navodi(e) se samo ona (e) koja(e) ima(ju) najveći uticaj na aktivnost

b Bez promene: < 5-struko smanjenje osetljivosti

c Nemaju svi izolati Njujorškog porekla supstituciju E484K (od februara 2021.)

d Ispitivanje je sprovedeno neutralizacijskim testom redukcije plaka

e Ispitivanje je sprovedeno mikroneutralizacijskim testom

f Ključne supstitucije globalnih varijanti ispitivane su pseudovirusnim testom

Rezistencija na antivirusne lekove

In vitro prolaz autentičnih virusa SARS-CoV-2 u ćelijama VeroE6 u prisustvu/odsustvu regdanvimaba identifikovao je supstituciju aminokiseline S494P koja se nalazi na domenu za vezivanje virusa na receptor ciljane ćelije (engl. receptor binding domain, RBD) proteina šiljka (engl. spike protein). Rezultati testiranja pseudovirusa s Q493K, Q493R, S494L i S494P pokazali su IC50 više od 500 nanograma/mL.

Klinička efikasnost

Faza 3 studije CT-P59 3.2, bila je randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje u kojem je regdanvimab ispitivan za lečenje nevakcinisanih odraslih pacijenata s blagim do umerenim oblikom bolesti COVID-19 koje je sprovedeno u više zemalja, uključujući Evropsku uniju (79,5

%), Sjedinjene Američke Države (7,6 %) i Aziju (0,9 %). U ispitivanju su učestvovali odrasli pacijenti koji nisu bili hospitalizovani, imali su najmanje jedan ili više simptoma bolesti COVID-19 tokom ≤ 7 dana, saturacije kiseonikom > 94% na sobnom vazduhu, nije im bila potrebna terapija dodatnim kiseonikom, u ispitivanje su uključeni od 18. januara 2021 i parametri praćenja kliničke efikasnosti analizirani su na osnovu podataka prikupljenih do poslednjeg dana prikupljanja podatka 21. maja 2021. Lečenje je započeto nakon pozitivnog nalaza infekcije virusom SARS-CoV-2.

Ukupno 1315 pacijenata je randomizovano u odnosu 1:1 kako bi primili jednokratnu infuziju regdanvimaba u dozama od 40 mg/kg (N = 656) ili placebo (N = 659) tokom 60 minuta.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udeo pacijenata sa kliničkim simptomima koji su zahtevali hospitalizaciju, terapiju kiseonikom ili koji su umrli zbog infekcije virusom SARS-CoV-2 do 28. dana. To je analizirano na svim pacijentima nasumično odabranim za primanje ispitivanog leka koji se odlikuju povećanim rizikom od razvijanja teškog oblika bolesti COVID-19 i/ili hospitalizacije (definisanima kao nosiocima najmanje jednog od sledećih rizičnih faktora za težak oblik bolesti COVID-19: dob >50 godina; BMI >30 kg/m2; kardiovaskularne bolesti, uključujući hipertenziju; hronične plućne bolesti, uključujući astmu; diabetes mellitus tipa 1 ili tipa 2; hronične bolesti bubrega uključujući one koje zahtevaju dijalizu; hronične bolesti jetre i imunosuprimirane na osnovu procene ispitivača).

Među svim randomizovanim pacijentima, 66,9% pacijenata su bili sa povećanim rizikom od progresije bolesti ka teškom obliku infekcije Covid-19 i/ili hospitalizacije. Među pacijentima sa povećanim rizikom od progresije u teški oblik infekcije Covid-19 i/ili hospitalizacije, medijana starosne dobi na početku bila je 54 godine (raspon: od 18 do 87); 19m4% pacijenata u dobi od 65 godina ili starijih i 4m0% pacijenata u dobi od

75 godina ili starijih; 53,6% pacijenata bili su muškarci; 88,6% su bili pripadnici bele rase, 19.9% bili su Hispano ili Latino, 0.8% bili su Azijati, a 08% bili su pripadnici crne rase ili Afroamerikanci.

Medijana vremena od pojave inicijalnih simptoma bila je 4 dana; početna vrednost prosečnog virusnog opterećenja iznosila je 5,8 log 10 kopija/ mL u grupi koja je lečena regdanvimabom i 5,9 log 10 kopija/ mL u grupi koja je primala placebo. Četrdestsedam procenata (47,0 %) pacijenata su imali blage simptome a (52,4

%) pacijenata su imali umerene simptome bolesti Covid-19. Najčešći faktori rizika su bili odmakla životna dob (starosti >50 godina) (66,1%), kardiovaskularne bolesti, uključujući hipertenziju (50,3%) ka oi gojaznost (BMI >30 kg/m2) (47,2%).

Udeo pacijenata s kliničkim simptomima koji zahtevaju hospitalizaciju, terapiju kiseonikom ili koji su umrli zbog infekcije virusom SARS-CoV-2 do 28. dana

Tabela 4: Rezultat praćenja parametara praćenja efikasnosti u ispitivanju CT-P59 3.2 (Faza 3)

Napomena: Uključeni su pacijenti s kliničkim simptomima koji zahtevaju hospitalizaciju, terapiju kiseonikom ili koji su umrli zbog infekcije virusom SARS-CoV-2 do 28. dana. Kriterijumi za hospitalizaciju su ≥ 24 sata akutne nege. Kriterijumi terapije kiseonikom najmanje su 24 sata terapije dodatnim kiseonikom i merenje SpO2 na sobnom vazduhu pre primene dodatnog kiseonika od ≤ 94 %.

a Razlika udela među dvema terapijskim grupama procenjena je CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) ponderisanjem, a prikazan je 95%-tni stratifikovani Newcombe-ov interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) s CMH ponderisanjem. Analiza je stratifikovana prema dobi (≥ 60 godina u odnosu na < 60 godina), komorbiditetima na početku lečenja (Da ili Ne) i regijama (Sjedinjene Američke Države u odnosu na Evropsku uniju i u odnosu na druge).

b Prikazane su p-vrednost stratifikovanog CMH testiranja. CMH testiranje stratifikovano je prema dobi (≥ 60 godina u odnosu na < 60 godina), komorbiditetima na početku lečenja (Da ili Ne) i regijama (Sjedinjene Američke Države u odnosu na Evropsku uniju i u odnosu na druge).

Pored toga, ukupno 3 pacijenata je umrlo (1 pacijent lečen regdanvimabom i 2 pacijenata lečena placebom)

Vreme do kliničkog oporavka do 14. dana

Vreme do kliničkog oporavka definisalo se kao vreme nakon primene ispitivanog leka kada su svi simptomi koji su na početku ocenjeni kao „umereni” ili „ozbiljni” ocenjeni kao „blagi” ili „odsutni”, a simptomi koji su na početku ocenjeni kao „blagi” ili „odsutni” ocenjeni kao „odsutni”. Simptomi koji su po intenzitetu ocenjeni kao„odsutni” na početku lečenja trebali bi ostati „odsutni” tokom najmanje 48 sati. Kada su simptomi po intenzitetu bili odsutni na početku lečenja, ali su postali „ozbiljni”, „umereni” ili „blagi” tokom ispitivanja smatralo se kliničkim oporavkom ako su se vratili na intenzitet „odsutan” za najmanje 48 sati. Stanje bez simptoma na početku lečenja smatralo se kliničkim oporavkom ako su simptomi bili „odsutni” najmanje 48 sati. Simptomi koji su se procenjivali bili su osećaj groznice (povišene telesne temperature), kašalj, nedostatak vazduha ili otežano disanje, bol u grlu, bol u telu ili bol u mišićima, zamor i glavobolja.

Medijana vremena do kliničkog oporavka (najmanje 48 sati) kod svih pacijenata nasumično odabranih za primanje ispitivanog leka koji se odlikuju povećanim rizikom od razvijanja do teškog oblika bolesti COVID-

19 i/ili hospitalizacije (kako je prethodno definisano) bio je značajno kraći kod bolesnika lečenih regdanvimabom u poređenju s pacijentima koji su primali placebo (medijana 9,27 dana u odnosu na nije izračunato). Budući da je manje od 50 % pacijenata u grupi koja je primala placebo doseglo klinički oporavak do 14. dana, nije bilo moguće izračunati medijanu vremena do kliničkog oporavka do 14. dana. Može se, međutim, smatrati da se kod pacijenata iz grupe lečene regdanvimabom pokazalo skraćenje

vremena do kliničkog oporavka od najmanje 4,73 dana u poređenju sa grupom koja je primala placebo pod pretpostavkom da kao medijana vremena do kliničkog oporavka kod pacijenata koji su primali placebo odredimo minimalno 14 dana. Razlika u vremenu potrebnom za klinički oporavak između terapijskih grupa bila je statistički značajna (p<0,0001 [stratifikovani log-rank test]; odnos kliničkog oporavka [95 % CI] = 1,58 [1,31; 1,90]).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Regkirona u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.2 i odeljak 5.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija i distribucija

Nakon primene preporučenog režima doziranja (jednokratna doza od 40 mg/kg) kod pacijenata s bolešću COVID-19 srednja vrednost (CV %) vrednosti Cmax bila je 1017 mikrograma/mL (27 %).

Srednja vrednost (CV %) prividnog volumena distribucije u stanju ravnoteže (Vss) nakon intravenske primene regdanvimaba u dozi od 40 mg/kg bila je 83 mL/kg (26%) kod pacijenata obolelih od bolesti COVID-19.

Eliminacija

Očekuje se degradacija regdanvimaba u male peptide i aminokiseline kataboličkim putevima na isti način kao i endogeni IgG. Nisu opažene veće razlike u klirensu ili volumenu distribucije s obzirom na starosnu dob ili telesnu masu pacijenata obolelih od bolesti COVID-19.

U ispitivanjima sprovedenim kod pacijenata obolelih od bolesti COVID-19 srednja vrednost klirensa (CV%) za dozu od 40 mg/kg regdanvimaba bila je 0,20 ml/sat/kg (24%).

Kod pacijenata obolelih od bolesti COVID-19, srednji (CV%) poluživot eliminacije za dozu od 40 mg/kg regdanvimaba je bio 17 dana (37%).

Linearnost

Na osnovu farmakokinetičke analize kod zdravih ispitanika regdanvimab je pokazao približnu proporcionalnost dozi u smislu maksimalne i sistemske izloženosti (Cmax, PIK0-last i PIK0-inf) u rasponu doza od 10 mg/kg do 80 mg/kg.

Ostale posebne populacije

Starije osobe

Na osnovu analiza farmakokinetičkih podgrupa, nema razlike u farmakokinetičkim svojstvima regdanvimaba kod starijih pacijenata u poređenju s mlađim pacijentima.

Pedijatrijski pacijenti

Nisu procenjivana farmakokinetička svojstva regdanvimaba kod pedijatrijskih pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Farmakokinetička svojstva regdanvimaba nisu procenjivana kod pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre. Regdanvimab se ne izlučuje nepromenjen u urinu pa se ne očekuje da će oštećenje bubrega uticati na izloženost regdanvimabu.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja unakrsne reaktivnosti tkiva i toksičnosti ponovljenih doza.

U tronedeljnom ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza primena regdanvimaba sprovedenom na makaki majmunima primećeni su prolazno srednje do izrazito smanjenje količine neutrofila i promene hematoloških parametara kod 20% životinja pri dozama koja su oko 9 puta veće od onih klinički primenjenih kod ljudi.

U ispitivanjima unakrsne reaktivnosti tkiva (TCR) s regdanvimabom koristeći tkiva odraslih osoba, novorođenčadi i tkiva makaki majmuna, primećeno je specifično pozitivno bojenje u meningealnim ćelijama arahnoidalne membrane u tkivu mozga i/ili kičmene moždine. Ovi nalazi nisu povezani s neurološkim simptomima i histopatološkim nalazima iz ispitivanja toksičnosti, što ukazuje na to da je manje verovatno da će ovaj nalaz TCR imati klinički značaj.

Nisu sprovedena ispitivanja kancerogenosti, genotoksičnosti ni reproduktivne toksičnosti s regdanvimabom.

L-histidin

L-histidin-hidrohlorid, monohidrat Polisorbat 80

L-arginin-hidrohlorid Voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati s drugim lekovima, osim sa onim koji su navedeni u odeljku 6.6.

Neotvorene bočice 1 godina

Razblaženi rastvor za infuziju

Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe dokazane su tokom 72 sata na temperaturi 2 °C – 8 °C ili 4 sata na temperaturi ≤ 30 °C nakon razblaživanja rastvorom za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mg/mL (0,9 %).

S mikrobiološke tačke gledišta pripremljeni rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i normalno ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, osim ako je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (2 °C – 8 °C).

Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tipa I s hlorbutilnim čepom, aluminijumskom kapicom i flip-off

poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu (1 x 960 mg/16 mL) i Uputstvo za lek.

Priprema

Rastvor leka Regkirona za infuziju treba da pripremi kvalifikovani zdravstveni radnik aseptičnom tehnikom:

• Izvadite bočicu(e) leka Regkirona iz frižidera i ostavite da se zagreje(u) do sobne temperature

(do 30 °C) približno 20 minuta pre pripreme. Nemojte izlagati direktnom izvoru toplote. Nemojte tresti bočicu(e).

• Lek Regkirona je bistar do opalescentan, bezbojan do bledožuti rastvor za infuziju. Pre razblaživanja pregledajte sadržaj bočice(a) leka Regkirona kako bi se utvrdilo sadrži li čestice i da li je promenio boju. Ako se utvrdi prisutnost čestica ili promena boje, bočica(e) se mora(ju) baciti i potrebno je koristiti novu(e) bočicu(e) za pripremu.
• Izračunajte ukupni volumen leka Regkirona za primenu (pogledajte odeljak 4.2).
• Razblažite lek Regkirona u kesi koja sadrži rastvor za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mg/mL (0,9%). Ukupna zapremina leka i natrijum-hlorida treba da bude 250 mL.
• Iz kese za infuziju koja sadrži 250 mL rastvora natrijum-hlorida, izvucite i odbacite odgovarajuću zapreminu rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) (koja je jednaka izračunatoj zapremini leka Regkirona).
• Izvucite izračunatu zapreminu leka Regkirone iz bočice(a) pomoću sterilnog šprica.
• Prenesite lek Regkirona u kesu za infuziju.
• Lagano okrenite kesu za i.v. infuziju rukom oko 10 puta da bi se promešao sadržaj. Nemojte tresti.

Primena

Rastvor za infuziju leka Regkirona treba da primenjuje kvalifikovani zdravstveni radnik.

• Pripremite preporučeni pribor za infuziju: Set za infuziju sa in-line filterom (preporučuje se PES (polietarsulfon) filter sa veličinom pora od 1,2 mikrometra ili manje).
• Pričvrstite set za infuziju na kesu za i.v. infuziju.
• Napunite infuzioni set.
• Primenite kao i.v. infuziju pomoću pumpe tokom 60 minuta.
• Pripremljeni rastvor za infuziju se ne sme primenjivati istovremeno sa bilo kojim drugim lekom.

Odlaganje

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Aktivna supstanca leka Regkirona je regdanvimab. To je monoklonsko antitelo koje se koristi za lečenje bolesti COVID-19 uzrokovane virusom koji se naziva SARS-CoV-2.

Lek Regkirona se koristi za lečenje bolesti COVID-19 kod odraslih pacijenata kojima nije potrebna dodatna terapija kiseonikom i kod kojih postoji povećan rizik za razvoj teškog oblika bolesti COVID-19.

Ovaj lek onemogućuje virusu da prodire u ljudske ćelije vezivanjem na protein šiljka (engl. spike protein, S) virusa SARS-CoV-2. Kad se lek pričvrsti na protein šiljka, blokira se međudelovanje virusa i

ćelijskog receptora i tako se sposobnost virusa za prodor u ćelije tela smanjuje. To Vašem telu može pomoći u odbrani od virusne infekcije i može pomoći u sprečavanju pojave težih oblika bolesti.

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na regdanvimab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6.).

• Obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri što pre ako se ovo odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Regkirona.

Reakcije nakon primanja leka

Ovaj lek nakon primene može prouzrokovati alergijske reakcije ili druge reakcije. Takođe vidite odeljak 4, “Moguća neželjena dejstva” Simptomi mogu obuhvatati:

• Groznicu (povišenu telesnu temperaturu)
• poteškoće s disanjem
• nedostatak vazduha, brzo disanje ili ubrzani srčani ritam
• drhtavica
• osećaj umora
• nepravilnu, povećanu ili smanjenu brzinu srčanog rada
• nelagodnost ili bol u grudnom košu
• slabost
• osećaj zbunjenosti (konfuzija)
• mučninu
• glavobolju
• nedostatak vazduha, zviždanje u plućima
• visok ili nizak krvni pritisak
• oticanje lica, usana ili grla (angioedem)
• osip uključujući koprivnjaču
• svrab
• bolove u mišićima
• nesvestica
• vrtoglavica
• znojenje
• Odmah zatražite savet lekara ili medicinske sestre ako se pojavi neki od navedenih simptoma.

Deca i adolescenti

Ovaj lek ne treba primenjivati kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina jer nema podataka koji pokazuju da je ovaj lek siguran i delotvoran u ovoj starosnoj grupi.

Drugi lekovi i lek Regkirona

Obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ukoliko uzimate,donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Još nije poznato da li ovaj lek utiče na druge lekove niti da li drugi lekovi utiču na njega. Tim zdravstvenih radnika pratiće Vaše stanje zbog moguće pojave znakova da lekovi utiču jedan na drugi.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što primite ovaj lek. Vaš lekar će Vas posavetovati o tome da li korist od lečenja lekom Regkirona premašuje bilo kakav mogući rizik za Vas i Vašu bebu.

Nije poznato da li se sastojci leka Regkirona prelaze u majčino mleko. Ukoliko dojite obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri pre primene leka Regkirona.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da će lek Regkirona imati bilo kakav uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanje mašinama.

Ovaj lek će Vam primeniti medicinska sestra ili lekar u obliku infuzije u venu (intravenske infuzije) u trajanju od 60 minuta.

Preporučena je jednokratna doza od 40 mg/kg. Ovaj lek treba primeniti unutar 7 dana od pojave simptoma.

Ovaj lek nakon primene može prouzrokovati reakcije na infuziju. Vaše stanje će se nadzirati tokom primene i najmanje 1 sat nakon završetka primene infuzije.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka obratite se lekaru, ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ako primetite bilo šta od sledećih neželjenih efekata:

• Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):
• Alergijske reakcije povezane sa primenom infuzije (npr. groznica, otežano disanje, nepravilan, ubrzan ili usporen rad srca (puls), povišeni krvni pritisak, osip, uključujući urtikariju, svrab, nesvestica).

Generalno, ovakav tip reakcija se može pojaviti nakon nekoliko minuta ili nekoliko sati nakon završetka primenjene infuzije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Regkirona posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon ,,Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (2 °C – 8 °C).

Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe dokazane su tokom 72 sata na temperaturi 2 °C – 8 °C ili 4 sata na temperaturi ≤ 30 °C nakon razblaživanja rastvorom za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mg/mL (0,9 %).

S mikrobiološke tačke gledišta pripremljeni rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i normalno ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi 2 - 8°C, osim ako je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite bilo kakve čestice ili promenu boje pre primene.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je regdanvimab. Bočica sadrži 960 mg regdanvimaba u 16 mL (60 mg/mL) koncentrata za rastvor za infuziju.
• Pomoćne supstance su L-histidin; L-histidin-hidrohlorid, monohidrat, polisorbat 80, L-arginin-hidrohlorid i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Regkirona i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju.

Bistar do opalescentan, bezbojan do bledožuti rastvor pH vrednosti 5,7 – 6,3 i osmolalnosti 250 – 300 mmol/kg.

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tipa I sa gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i flip-off

poklopcem,.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu (1 x 960 mg/16 mL) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole:

ZDRAVLJE AD LESKOVAC

Vlajkova 199, Leskovac.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-05014-21-001 od 02.08.2022.

Uputstvo za zdravstvene radnike

Regkirona, 60 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju

regdanvimab

Jedna bočica za jednokratnu upotrebu sadrži 960 mg regdanvimaba u 16 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Regdanvimab treba primenjivati samo u okruženju u kojem zdravstveni radnici imaju neposredan pristup odgovarajućoj opremi za reanimaciju i lekovima za zbrinjavanje teških reakcija na infuziju, uključujući anafilaksu.

Pacijenta treba pratiti tokom primene i najmanje 1 sat nakon završetka infuzije radi uočavanja neželjenih efekata.

Ukoliko se znaci i simptomi klinički značajne reakcije preosetljivosti ili anafilakse pojave, treba odmah prekinuti primenu i započeti primenu odgovarajućih lekova i/ili suportivnih mera.

Razblaživanje koncentrata rastvorom za infuziju natrijum-hlorida

Rastvor leka Regkirona za infuziju treba da pripremi kvalifikovani zdravstveni radnik aseptičnom tehnikom:

• Izvadite bočicu(e) leka Regkirona iz frižidera i ostavite da se zagreje(u) do sobne temperature

(do 30 °C) približno 20 minuta pre pripreme. Nemojte izlagati direktnom izvoru toplote. Nemojte tresti bočicu(e).

• Lek Regkirona je bistar do opalescentan, bezbojan do bledožuti rastvor za infuziju. Pre razblaživanja pregledajte sadržaj bočice(a) leka Regkirona kako bi se utvrdilo sadrži li čestice i da li je promenio boju. Ako se utvrdi prisutnost čestica ili promena boje, bočica(e) se mora(ju) baciti i potrebno je koristiti novu(e) bočicu(e) za pripremu.
• Izračunajte ukupni volumen leka Regkirona za primenu (pogledajte odeljak 4.2). Zapremina leka Regkirona se određuje na sledeći način:

Formula za određivanje ukupne zapremine leka Regkirona za primenu:

Telesna masa pacijenta (kg) x doza leka Regkirona (40 mg/kg) = Zapremina leka Regkirona (mL) Koncentracija u bočici (60 mg/mL)

Formula za određivanje ukupnog broja potrebnih bočica leka Regkirona:

Ukupna zapremina leka Regkirona (mL) za primenu = Broj potrebnih bočica leka Regkirona Ukupna zapremina po bočici (16 mL/bočica)

Tabela 1: Primeri obračuna za pacijente koji primaju preporučenu dozu od 40 mg/kg leka Regkirona za telesnu masu u rasponu od 40 kg do 120 kg

Napomena: Ako je telesna masa pacijenta veća od 200 kg, za izračunavanje doze treba koristiti 200 kg. Maksimalna preporučena doza je 8000 mg.

• Razblažite lek Regkirona u kesi koja sadrži rastvor za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mg/mL (0,9%). Ukupna zapremina leka i natrijum-hlorida treba da bude 250 mL.
• Iz kese za infuziju koja sadrži 250 mL rastvora natrijum-hlorida, izvucite i odbacite odgovarajuću zapreminu rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) (koja je jednaka izračunatoj zapremini leka Regkirona).
• Izvucite izračunatu zapreminu leka Regkirone iz bočice(a) pomoću sterilnog šprica.
• Prenesite lek Regkirona u kesu za infuziju.
• Lagano okrenite kesu za i.v. infuziju rukom oko 10 puta da bi se promešao sadržaj. Nemojte tresti.

Ovaj proizvod ne zadrži konzervanse i zbog toga razblaženi rastvor treba primeniti odmah. Nakon razblaživanja rastvorom za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mg/mL (0,9 %) u aseptičnim uslovima, pripremljeni rastvor za infuziju je hemijski i fizički stabilan tokom 72 sata na temperaturi 2 °C – 8 °C ili 4 sata na temperaturi ≤ 30 °C.

• S mikrobiološke tačke gledišta pripremljeni rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i normalno ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, osim ako je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Ako se izvadi iz frižidera ostavite rastvor za infuziju da se zagreje(u) do sobne temperature (do 30 °C) približno 20 minuta pre pripreme.

Primena infuzije

Rastvor za infuziju leka Regkirona treba da primenjuje kvalifikovani zdravstveni radnik.

• Pripremite preporučeni pribor za infuziju: Set za infuziju sa in-line filterom (preporučuje se PES (polietarsulfon) filter sa veličinom pora od 1,2 mikrometra ili manje).
• Pričvrstite set za infuziju na kesu za i.v. infuziju.
• Napunite infuzioni set.
• Primenite kao i.v. infuziju pomoću pumpe tokom 60 minuta.
• Pripremljeni rastvor za infuziju se ne sme primenjivati istovremeno sa bilo kojim drugim lekom.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.