Replagal® 1mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Replagal je indikovan za dugotrajnu terapiju nadoknade enzima kod pacijenata sa potvrđenom dijagnozom Fabry-eve bolesti (nedostatak enzima ɑ-galaktozidaze A).

Terapiju lekom Replagal mora da nadgleda lekar koji ima iskustvo u lečenju Fabry-eve bolesti ili drugih naslednih metaboličkih bolesti.

Doziranje

Lek Replagal se primenjuje u dozi od 0,2 mg/kg telesne mase svake druge nedelje intravenskom infuzijom tokom 40 minuta.

Specijalne populacije

Stariji pacijenti

Studije sa pacijentima starijim od 65 godina nisu sprovedene tako da se trenutno ne može preporučiti doza leka, jer još nije utvrđena bezbednost i efikasnost za te pacijente.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nisu sprovedene studije kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata koji imaju oštećenu funkciju bubrega.

Prisustvo uznapredovalog oštećenja bubrega (eGFR<60 mL/min) može ograničiti delovanje terapije enzimske zamene na bubreg. Ograničeni podaci su dostupni kod pacijenata na dijalizi ili nakon

transplantacije bubrega, ne preporučuje se prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Replagal kod dece uzrasta od 0 do 6 godina nije još ustanovljena. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 5.1 međutim nije moguće dati preporuke o doziranju.

U kliničkim ispitivanjima dece uzrasta (7-18 godina) koji su dobijali lek Replagal 0,2 mg/kg svake druge nedelje nisu se pojavila neočekivana bezbednosna pitanja (videti odeljak 5.1).

Način primene

Za uputstvo o načinu razblaživanja leka pre primene videti odeljak 6.6.

Infuzioni rastvor treba da se primeni u intervalu od 40 minuta pomoću intravenske linije sa ugrađenim filterom.

Nemojte da primenjujete infuziju leka Replagal istovremeno sa drugim lekovima u istoj intravenskoj liniji.

Kod pacijenata koji dobro podnose njihove infuzije, može se razmotriti primena infuzije leka Replagal kod kuće ili samostalna primena, tako da pacijent primenjuje infuziju u prisustvu odgovorne odrasle osobe ili da je primenjuje negovatelj pacijenta (samoprimena). Odluku da se pacijent prevede na primenu infuzije kod kuće i/ili samostalnu primenu, treba doneti nakon procene i preporuke ordinirajućeg lekara.

Ordinirajući lekar i/ili medicinska sestra treba da pruži odgovarajuću obuku pacijentu i/ili negovatelju pre početka samostalne primene leka. Doza i brzina infuzije koje se primenjuju kod kuće, moraju da ostanu konstantne i ne smeju da se menjaju bez nadzora zdravstvenog radnika. Ordinirajući lekar mora pažljivo da prati samostalnu primenu leka (samoprimenu).

Svi pacijenti kod kojih se jave neželjeni događaji tokom kućne infuzije/samostalne primene, moraju odmah da zaustave postupak infuzije i zatraže pomoć zdravstvenog radnika. Naredne infuzije će možda biti potrebno da budu primenjene u kliničkom okruženju.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Sledivost

Da bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka treba da budu jasno zabeleženi.

Idiosinkrazijske reakcije povezane sa infuzijom

Kod 13,7% pacijenata koji su lečeni lekom Replagal u sklopu kliničkih studija uočene su idiosinkrazijske reakcije povezane sa infuzijom. Četiri od 17 (23,5%) pedijatrijskih pacijenata uzrasta 7 godina i stariji, uključenih u klinička ispitivanja su imali bar jednu reakciju na infuziju tokom perioda od 4,5 godina lečenja (srednje trajanje od oko 4 godine). Tri od 8 (37,5%) pedijatrijskih pacijenata mlađih od 7 godina su imali bar jednu reakciju na infuziju tokom perioda posmatranja od 4,2 godine. Najčešći simptomi su bili groznica, glavobolja, mučnina, povišena telesna temperatura, crvenilo i zamor. Ozbiljne reakcije povezane sa infuzijom nisu uobičajene, a zabeleženi su sledeći simptomi povišena telesna temperatura, groznica, tahikardija, urtikarija, mučnina/povraćanje, angioneurotski edem sa stezanjem u grlu, stridor i otok jezika. Ostali simptomi povezani sa infuzijom mogu uključivati vrtoglavicu i pojačano znojenje. Razmatranje srčanih smetnji je pokazalo da reakcije na infuziju mogu biti povezane sa hemodinamskim stresom koji je prouzrokovao srčane smetnje kod pacijenata koji su već imali kardiološke manifestacije u vezi sa Fabry -jevom bolešću.

Reakcije povezane sa infuzijom primećene su u prvih 2 - 4 meseca nakon početka primene leka Replagal, ali su zabeležene i kasnije (nakon 1 godine). Takve reakcije smanjuju se sa vremenom. U slučaju blage ili srednje teške reakcije potrebno je odmah započeti praćenje stanja pacijenta od strane lekara te neodložno primeniti odgovarajuće medicinske mere. Infuzija leka može se kratko (5-10 minuta) prekinuti dok se simptomi neželjene reakcije ne povuku,a nakon toga se može nastaviti sa infuzijom. Blagi i prolazni efekti obično ne zahtevaju nikakvu medicinsku intervenciju niti prekid infuzije. Dodatno, peroralna ili intravenska primena antihistaminika i/ili kortikosteroida 1 do 24 sata pre infuzije može sprečiti neželjene reakcije kod onih slučajeva kod kojih je bilo potrebno primeniti simptomatsko lečenje.

Reakcije preosetljivosti

Prijavljene su reakcije preosetljivosti. U slučaju preosetljivosti ili anafilaktičke reakcije potrebno je odmah prekinuti infuziju leka Replagal te primeniti odgovarajuće lečenje. Potrebno je razmotriti primenu standardnih medicinskih procedura za lečenje ovakvih hitnih stanja.

Antitela na protein

Kao što je poznato, proteinski lekovi mogu da indukuju nastanak antitela na sam protein. Niski titar IgG antitela zabeležen je kod oko 24% muškaraca lečenih lekom Replagal. Na osnovu ograničenih podataka utvrđeno je da je navedeni procenat niži (7%) kod muške pedijatrijske populacije. Ova IgG antitela se stvaraju unutar 3- 12 meseci od početka primene leka. Nakon 12 do 54 meseca od početka lečenja 17% pacijenata lečenih lekom Replagal i dalje ima pozitivan nalaz antitela, dok se kod 7% pacijenata razvila imunska tolerancija, što je potvrđeno nestankom IgG antitela tokom vremena.

Preostalih 76% pacijenata je tokom celog lečenja bilo negativno na IgG antitela na lek. Kod pedijatrijskih pacijenata starijih od 7 godina, 1 od 16 muških pacijenata je bilo pozitivno na IgG anti- agalizidaza alfa antitela tokom studije. Kod ovog pacijenta nije otkriveno povećanje učestalosti neželjenih dejstava. Kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 7 godina, ni jedan od 7 muških pacijenata nije bio pozitivan na IgG anti-agalizidaza alfa antitela. U kliničkim ispitivanjima na veoma malom broju pacijenata bilo je granične pozitivnosti na IgE antitela koja nije povezana sa anafilaksom

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Prisustvo uznapredovalog oštećenja bubrega može ograničiti delovanje enzimske terapije nadoknade na bubreg verovatno zbog postojanja ireverzibilnih patoloških promena. U tim slučajevima, gubitak funkcije bubrega jednak je očekivanom prirodnom toku bolesti.

Natrijum

Ovaj lek sadrži 14,2 mg natrijuma po bočici, što odgovara 0,7% SZO preporučene maksimalne dnevne količine unosa koja iznosi 2 g natrijuma za odraslu osobu.

Lek Replagal se ne sme primenjivati sa hlorokinom, amiodaronom, benokvinom ili gentamicinom s obzirom na to da te supstance potencijalno mogu da inhibiraju intracelularnu aktivnost ɑ- galaktozidaze.

Kako je ɑ-galaktozidaza A enzim, nije verovatno da će doći do interakcije sa drugim lekovima preko citokroma P450. U kliničkim studijama u kojima su istovremeno primenjeni lekovi za ublažavanje neuropatskih bolova (kao što su karbamazepin, fenitoin i gabapentin) nije bilo zabeleženih interakcija kod većine pacijenata.

Trudnoća

Postoje veoma ograničeni podaci o trudnicama koje su izložene leku Replagal. Studije na životinjama nisu pokazale direktno niti indirektno štetno delovanje leka na trudnoću ili embrionalni/fetalni razvoj kada se lek primenjivao tokom organogeneze (videti odeljak 5.3). Treba biti oprezan prilikom

propisivanja leka trudnicama.

Dojenje

Nije poznato da li se Replagal izlučuje u majčino mleko. Potreban je oprez kada se lek propisuje ženama koje doje.

Plodnost

U ispitivanjima reproduktivnosti koja su vršena na pacovima muškog pola nisu zabeleženi uticaji na plodnost.

Replagal nema uticaja ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabeležena neželjena dejstva su reakcije povezane sa infuzijom koje su primenjene kod 13,7% pacijenata lečenih lekom Replagal u kliničkim studijama. Najčešće su to bila blaga do umerena neželjena dejstva.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

U Tabeli 1 prikazane su nuspojave zabeležene kod 344 pacijenata koji su lečeni lekom Replagal u kliničkim studijama, uključujući 21 pacijenta sa krajnjim stadijumom bolesti bubrega, 30 dece (7 do 17 godina) i 17 žena, kao i post-marketinški spontani izveštaji. Podaci su prikazani prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i kategoriji učestalosti neželjenih dejstava: veoma često ( ≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000) ; veoma retko (<1/10000); nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Neželjena dejstva kategorisana kao incidence “nepoznate učestalosti (ne mogu se proceniti na osnovu dostupnih podataka)” izvedene su iz postmarketinških spontanih izveštaja. Unutar svake grupe učestalosti, neželjhena dejstva su prikazana u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Izolovani slučajevi neželjenih dejstava u tabeli su svrstani pod retko, s obzirom na broj lečenih pacijenata. Kod jednog pacijenta može se pojaviti više neželjenih dejstava.

Sledeća neželjena dejstva identifikovana su za agalzidazu alfa:

Takođe, videti odeljak 4.4.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Reakcije u vezi sa infuzijom prijavljene u postmarketinškom periodu (videti odeljak 4.4) uključuju i poremećaje srca kao što su srčane aritmije (atrijalna fibrilacija, ventrikularne ekstrasistole, tahiaritmija), ishemija miokarda i srčani napad kod pacijenata sa Fabry-jevom bolešću koja je obuhvatila srce. Najčešće reakcije u vezi sa infuzijom su blage i uključuju drhtavicu, povišenu telesnu temperaturu, crvenilo, glavobolju, mučninu, dispneju, drhtavica i svrab. Simptomi povezani sa infuzijom takođe mogu da obuhvataju vrtoglavicu, pojačano znojenje, hipotenziju, kašalj, povraćanje i pojačani umor. Prijavljena je preosetljivost, uključujući anafilaksu.

Pedijatrijska populacija

Neželjene reakcije prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata (deca i adolescenti) su slične neželjenim reakcijama prijavljenim kod odraslih pacijenata. Ipak, reakcije povezane sa infuzijom (povišena telesna temperatura, dispneja, bol u grudima) i egzacerbacija bola su se češće javljale.

Ostale posebne populacije

Pacijenti sa bolestima bubrega

Prijavljena učestalost neželjenih dejstava leka kod pacijenata sa krajnjim stadiumom bolesti bubrega jednaka je prijavljenoj učestalosti tih neželjenih dejstava u celokupnoj populaciji pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U kliničkim studijama korišćene su doze do 0,4 mg/kg nedeljno i njihov bezbednosni profil nije se razlikovao od preporučene doze od 0,2 mg/kg na dve nedelje.

Farmakoterapijska grupa: ostali proizvodi koji deluju na bolesti digestivnog sistema i metabolizma; enzimi.

ATC šifra: A16AB03 Mehanizam delovanja

Fabry-jeva bolest je poremećaj nakupljanja glikosfingolipida, uzrokovan nedostatkom aktivnosti lizozomskog enzima ɑ-galaktozidaze A, usled čega dolazi do nakupljanja njegovog glikosfingolipidnog supstrata globotriaosilceramida (označenog kao Gb3 ili GL - 3, takođe poznatog kao keramidtriheksoksid ili CTH)) u lizozomima.

Agalzidaza alfa katalizuje hidrolizu Gb3 odvajajući terminalnu galaktozu od molekula. Primena enzima pokazala je da dolazi do smanjenja akumuliranog Gb3 u mnogim tipovima ćelija uključujući i endotelne ćelije i ćelije parenhima. Agalzidaza alfa proizvodi se na ljudskim ćelijskim linijama što omogućava ljudski tok glikozilacije i može imati uticaja na vezivanje na manoza-6-fosfatne receptore na površini ciljnih ćelija. Odabir doze od 0,2 mg/kg (čija infuzija traje 40 minuta) za klinička ispitivanja u registraciji leka imalo je za cilj da privremeno zasiti sposobnost manoza-6-fosfatnih receptora za unos agalzidaze alfa u jetru i omogućila distribucija enzima do tkiva drugih relevantnih organa. Podaci od pacijenata ukazuju da je potrebno najmanje 0,1 mg/kg da bi se dobila farmakodinamička reakcija.

Klinička efikasnost i bezbednost

Bezbednost i efikasnost leka Replagal ispitana je u dva randomizovana dvostruko slepa placebom kontrolisana ispitivanja i u tzv. otvorenim produženim studijama na ukupno 40 pacijenata sa

biohemijski i klinički dokazanom Fabry-jevom bolešću. Pacijenti su primali preporučenu dozu od 0,2 mg/kg leka Replagal. Ukupno je 25 pacijenata završilo prvi deo studije i nastavilo lečenje u sklopu produžetka studije. Nakon 6 meseci terapije utvrđena je značajna redukcija bolova merenih Brief Pain Inventory indeksom (validna skala za merenje bola) kod pacijenata koji su primali lek Replagal za razliku od pacijenata koji su primali samo placebo (p=0,021). Ovo je povezano sa značajnim smanjenjem upotrebe lekova za ublažavanje hroničnog neuropatskog bola i smanjenjem broja dana na analgeticima. U narednim studijama, kod pedijatrijskih muških pacijenata starijih od 7 godina primećeno je smanjenje bola posle 9 i 12 meseci terapije lekom Replagal u poređenju sa stanjem pre primene terapije. Smanjenje bola je trajalo tokom 4 godine terapije lekom Replagal kod 9 pacijenata (pacijenti od 7 do 18 godina).

Dvanaest do 18 meseci primene leka Replagal rezultiralo je poboljšanjem kvaliteta života (QoL) koje je izmereno odgovarajućim instrumentima.

Nakon 6 meseci terapije kod pacijenata koji su primali lek Replagal došlo je do stabilizacije funkcije bubrega za razliku od pacijenata koji su primali placebo kod kojih je došlo do pogoršanja funkcije bubrega. Rezultati biopsija bubrega pokazale su značajno povećanje broja normalnih glomerula i značajno smanjenje broja glomerula sa proširenjem mezangija kod pacijenata koji su primali Replagal za razliku od pacijenata koji su primali placebo. Nakon 12 do 18 meseci primene kod pacijenata koji su primali Replagal utvrđeno je poboljšanje funkcije bubrega mereno brzinom glomerularne filtracije inulina za 8,7±3,7 mL/min (p=0,030). Dugotrajnija terapija (48-54 meseca) rezultirala je stabilizacijom GFR kod muških pacijenata sa normalnom početnom GFR (>90 mL/min/1,73 m2) i sa blagom do umerenom disfunkcijom bubrega (GFR 60 do < 90 mL/min/1,73 m2) i usporavanjem stope pogoršanja funkcije bubrega i progresije do završnog stadijuma bolesti bubrega kod muškaraca obolelih od Fabry-jeve bolesti sa težom disfunkcijom bubrega (GFR 30 do < 60 mL/min/1,73 m2).

U drugoj studiji, petnaest pacijenata sa hipertrofijom leve ventrikule završilo je šestomesečnu placebom kontrolisanu studiju i uključilo se u produženu studiju. Kod pacijenata koji su primali Replagal u kontrolisanoj studiji utvrđeno je smanjenje mase leve ventrikule za 11,5 g mereno metodom magnetne rezonance (MR), dok su pacijenti koji su primali samo placebo imali povećanje mase leve ventrikule za 21,8 g. Dodatno, u prvoj studiji koja je uključivala 25 pacijenata utvrđena je značajna redukcija srčane mase (p<0,001) tokom terapije održavanja lekom Replagal kroz 12-18 meseci. Primena leka Replagal takođe je dovela do poboljšanja kontraktilnosti miokarda, smanjenja trajanja QRS kompleksa, i prema ultrazvuku, smanjenja debljine septuma. Kod dva pacijenta koji su imali blok desne grane nakon primene leka Replagal došlo je do normalizacije nalaza. Kasnije otvorene studije pokazale su značajno smanjenje mase leve ventrikule u odnosu na početne vrednosti, mereno ehokardiografijom kod muških i ženskih pacijenata obolelih od Fabry-jeve bolesti tokom 24- 36 meseci lečenja lekom Replagal. Smanjenja mase leve ventrikule, uočena ultrazvukom kod muških i ženskih pacijenata obolelih od Fabry-jeve bolesti tokom 24-36 meseci lečenja lekom Replagal, bila su povezana sa značajnim poboljšanjem simptoma merenih NYHA i CCS kod pacijenata obolelih od Fabry-jeve bolesti sa teškim oboljenjem srca ili anginoznim simptomima u početku.

U poređenju sa placebo grupom primena leka Replagal smanjuje akumulaciju Gb3. Nakon prvih 6 meseci lečenja prosečno sniženje vrednosti Gb3 od 20-50% utvrđeno je u plazmi, sedimentu urina, bioptatima jetre, bubrega i srca. Nakon 12-18 meseci terapije utvrđena je redukcija količine Gb3 u plazmi i sedimentu urina za 50 do 80%. To metaboličko dejstvo bio je povezano sa klinički značajnim povećanjem telesne mase, povećanjem znojenja te povećanjem energije. U skladu sa kliničkim efektima, lečenje sa lekom Replagal dovodi do smanjenja depozita Gb3 u različitim ćelijama uključujući miocite srca, epitelne ćelije glomerula i tubula bubrega i ćelije endotela kapilara bubrega (ćelije endotela kapilara srca i kože nisu bile predmet ovog istraživanja). Kod muških pedijatrijskih pacijenata obolelih od Fabry-jeve bolesti koncentracija Gb3 u plazmi smanjila se za 40-50% posle šest meseci terapije lekom Replagal 0,2 mg/kg i ovo smanjenje se zadržalo i nakon ukupno 4 godine lečenja 11 pacijenata.

Infuzija leka Replagal kod kuće može se razmotriti za pacijente koji dobro podnose infuzije.

Pedijatrijska populacija

Kod muških, pedijatrijskih pacijenata od 7 i više godina, obolelih od Fabry-jeve bolesti , hiperfiltracija može biti najraniji znak zahvaćenosti bubrega bolešću. Smanjenje njihove prekomerne eGFR primećeno je u toku 6 meseci od početka terapije lekom Replagal. Posle jedne godine lečenja agalzidazom alfa 0,2 mg/kg svake druge sedmice, nenormalno visoka eGFR se smanjila od 143,4 ± 6,8 do 121,3 ± 5,6 mL/min/1,73 m2 u ovoj podgrupi i te vrednosti eGFRs su se stabilizovale tokom 4 godine terapije lekom Replagal 0,2 mg/kg, kao i eGFR kod pacijenata kod kojih nije bilo hiperfiltracije.

Kod muških pedijatrijskih pacijenata od 7 i više godina, varijabilnost otkucaja srca nije bila normalna na početku, a poboljšala se posle 6 meseci terapije lekom Replagal kod 15 dečaka i poboljšanja se održalo tokom 6,5 godina terapije lekom Replagal od 0,2 mg/kg u otvorenoj dugotrajnoj studiji kod 9 dečaka. Kod 9 dečaka sa levom ventrikularnom masom (LVMI) indeksiranom na visinu od 2,7 u okviru normalnog opsega za decu (<39 g/m2,7 kod dečaka) na početku, LVMI je ostao stabilan ispod praga hipertrofije leve ventrikularne mase (LVH) tokom tretmana od 6,5 godina. U drugoj studiji, kod 14 pacijenata od 7 i više godina, rezultati u vezi sa varijabilnosti otkucaja srca bili su dosledni prethodnim nalazima. U ovoj studiji, samo jedan pacijent imao je LVH na početku i ostao je stabilan tokom vremena.

Za pacijente od 0 do 7 godina, ograničeni podaci ukazuju na nepostojanje specifičnih pitanja bezbednosti.

Studija u vezi sa pacijentima koji prelaze sa agalzidaze beta na Replagal (agalzidaza alfa)

100 pacijenata [(prethodno nelečeni (n=29); ili prethodno lečeni agalzidazom beta koji su prešli na Replagal (n=71)) bili su lečeni do 30 meseci u otvorenoj, nekontrolisanoj studiji. Analiza je pokazala da su ozbiljna neželjena dejstva prijavljena kod 39,4% pacijenata koji su prešli sa agalzidaze beta, u poređenju sa 31,0% onih koji pre početka studije nisu bili lečeni. Pacijenti koji su prešli sa agalzidaze beta na Replagal imali su bezbednosni profil konzistentan sa profilom zapaženim u drugom kliničkom iskustvu. Reakcije povezane sa infuzijom imalo je 9 pacijenata iz populacije koja prethodno nije uzimala terapiju (31,0%) u poređenju sa 27 pacijenata iz populacije koja je promenila lek (38,0%).

Studija sa različitim režimom doziranja

U otvorenoj, randomizovanoj studiji, nije bilo statistički značajnih razlika između odraslih pacijenata lečenih tokom 52 nedelje dozom od 0,2 mg/kg intravenski svake druge nedelje (n=20) u odnosu na one koji su lečeni dozom od 0,2 mg/kg nedeljno (n=19) u prosečnoj promeni u odnosu na početne vrednosti LVMI ili druge parametre praćenja (status srčane funkcije, funkcije bubrega i farmakodinamička aktivnost). U svakoj lečenoj grupi, LVMI je ostao stabilan tokom perioda lečenja u okviru studije. Sveukupna učestalost ozbiljnih neželjenih dejstava po lečenoj grupi nije pokazala nikakav očigledan efekat režima lečenja na profil ozbiljnih neželjenih dejstava različitih lečenihgrupa.

Imunogenost

Nije pokazano da su antitela na agalzidazu povezana sa bilo kojim klinički značajnim uticajem na bezbednost (npr. infuzijske reakcije) ili efikasnost.

Jedna doza u rasponu od 0,007-0,2 mg enzima na kg telesne mase primenjena je kod odraslih muškaraca kao 20-40 minutna intravenska infuzija, dok su žene primile 0,2 mg enzima na kg telesne mase u 40 minutnoj infuziji. Farmakokinetičke osobine nisu zavisile od doze primenjenog leka.

Nakon jedne doze od 0,2 mg/kg agalzidaza alfa ima bifazični profil distribucije i eliminacije iz cirkulacije. Farmakokinetički parametri nisu se značajno razlikovali između žena i muškaraca. Poluvreme eliminacije kod muškaraca iznosi 108 ± 17 minuta dok kod žena iznosi 89 ± 28 minuta i volumen distribucije iznosi oko 17% od ukupne mase kod oba pola. Klirens normalizovan na telesnu masu iznosio je za muškarce 2,66 a za žene 2,10 mL/min/kg. S obzirom na slične farmakokinetičke karakteristike agalzidaze alfa kod muškaraca i žena pretpostavlja se da je kod oba pola upoređena distribucija u tkiva i organe.

Nakon 6 meseci lečenja kod 12 od 28 muškaraca lečenih lekom Replagal utvrđena je promena u farmakokinetici leka uključujući i povećani klirens. Ta promena uzrokovana je razvojem niskog titra antitela na agalzidazu alfa, ali nije uočen klinički značajan uticaj na bezbednost i efikasnost kod posmatranih pacijenata.

Prema analizama bioptata jetre pre i nakon primene doze agalzidaze alfa kod muškaraca sa Fabry- jevom bolešću procenjuje se da poluvreme eliminacije leka iz tkiva iznosi 24 sata, te da se u jetri akumulira oko 10% primenjenog enzima.

Agalzidaza alfa je protein. Ne očekuje se da se veže za proteine. Očekuje se da će njena metabolička razgradnja slediti puteve ostalih proteina, npr. hidrolize peptida. Nije verovatno da će doći do interakcije između agalzidaze alfa i drugih lekova.

Oštećenje funkcije bubrega

Eliminacija agalzidaze alfa putem bubrega smatra se sporednim putem eliminacije s obzirom na to da na farmakokinetičke parametre ne utiče oštećenje funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Kako je očekivani metabolizam razgradnje hidroliza peptida, ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre uticati na farmakokinetiku agalzidaze alfa na klinički značajan način .

Pedijatrijska populacija

Kod dece (uzrasta 7-18 godina) Replagal primenjen od 0,2 mg/kg imao je brži klirens iz cirkulacije nego kod odraslih. Srednji klirens leka Replagal kod dece uzrasta (7-11 godina), adolescenata (12-18 godina) i odraslih bio je 4,2 mL/min/kg, 3,1 mL/min/kg i 2,3 mL/min/kg.

Farmakodinamski podaci ukazuju da su u dozi od 0,2 mg/kg leka Replagal smanjenja plazmatskog Gb3 manje ili više u poređenju između adolescenata i male dece (videti odeljak 5.1).

Pretkliničke studije nisu pokazale povećani rizik za ljude u studijama u kojima se ocenjivala toksičnost ponovljenih doza leka. Genotoksičnost i kancerogeni potencijal nisu očekivani. Studije reprodukcijske toksičnosti sprovedene na ženkama pacova i kunića nisu pokazale uticaj na trudnoću ili razvoj ploda. Nisu sprovedene studije koje bi utvrdile promene u mogućnosti začeća niti promene u perinatalnom i/ili postnatalnom razvoju. Nije poznato da li Replagal prolazi kroz placentalnu barijeru.

Natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat Polisorbat 20

Natrijum-hlorid Natrijum-hidroksid Voda za injekcije

Zbog nedostatka studija koje bi ocenjivale kompatibilnost, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

2 godine.

Pokazana je hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora tokom 24 sata, na sobnoj temperaturi (25°S).

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba iskoristiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i obično ne bi smeli biti duži od 24 sata na

temperaturi od 2°S do 8°S, osim ako je razblaživanje vršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja/razblaženja leka videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (staklo tip I) od 5 mL, sa sivim gumenim (butilguma) čepom (čer je sa strane koja je u kontaktu sa lekom obložen fluoropolimerom) i aluminijumskom kapicom sa plastičnim flip-off poklopcem bele boje.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija, u kojoj se nalazi 1 bočica sa 3,5 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

• Izračunajte dozu i broj potrebnih bočica leka Replagal.
• Svaka promena doze treba da se promeni samo po uputstvu ordinirajućeg lekara.
• Razblažite celu zapreminu potrebnog koncentrata za rastvor za infuziju Replagal u 100 mL od 9 mg/mL (0,9%) rastvora natrijum hlorida za infuziju. Morate da vodite računa da se očuva sterilnost pripremljenih rastvora, jer Replagal ne sadrži konzervanse ili bakteriostatske agense; mora da se primeni aseptična tehnika. Kada je jednom razblažen, rastvor treba da se nežno meša, ali ne da se trese.
• S obzirom da nema konzervans, preporučuje se da se sa davanjem otpočne što je pre moguće nakon razblaživanja (videti odeljak 6.3).
• Rastvor vizuelno pregledati. Ukoliko postoji promena boje ili prisustvo stranih čestica ne treba primeniti.
• Za jednokratnu upotrebu. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Aktivna supstanca u leku Replagal je agalzidaza alfa (1mg/mL). Agalzidaza alfa je oblik ljudskog enzima α-galaktozidaze. Ona se stvara aktivacijom gena za α-galaktozidaze A u ćelijama. Enzim se zatim uklanja iz ćelija i prerađuje u sterilni koncentrat za rastvor za infuziju.

Lek Replagal se koristi za lečenje odraslih pacijenata, kao i adolescenata i dece od 7 i više godina, sa potvrđenom dijagnozom Fabry-jeve bolesti. On se koristi kao dugotrajna terapija zamene za enzim kada on u telu nedostaje ili mu je vrednost niža od normalne, kao kod Fabry-jeve bolesti.

Nakon 6 meseci terapije lekom Replagal značajno je umanjen bol kod pacijenata u poređenju sa pacijentima lečenim placebom (lažnim lekom). Lek Replagal je umanjio masu leve komore srca kod lečenih pacijenata, u poređenju sa pacijentima lečenim placebom. Ovi rezultati ukazuju da se simptomi bolesti poboljšavaju ili da bolest postaje stabilna.

-ukoliko ste alergični (preosetljivi) na agalzidazu alfa ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primite lek Replagal.

Ako primetite bilo koje od ovih dejstava tokom ili nakon infuzije trebalo bi da kažete lekaru bez odlaganja:

• visoka telesna temperatura, jeza, znojenje, ubrzani otkucaji srca;
• povraćanje;
• nesvestica;
• koprivnjača;
• oticanje šaka, stopala, zglobova, lica, usana, usta ili grla koji mogu izazvati teškoće pri gutanju i disanju.

Vaš lekar može obustaviti infuziju privremeno (5 –10 min) dok simptomi ne nestanu i onda početi sa infuzijom ponovo.

Vaš lekar takođe može da leči simptome drugim lekovima (antihistaminici ili kortikosteroidi). U većini slučajeva možete da primate Replagal i ako se pojave ovi simptomi.

Ako se javiozbiljna alergijska reakcija (anafilaktička) davanje leka Replagal treba da se odmah prekine i Vaš lekar mora da započne adekvatno lečenje.

Ako lečenje lekom Replagal utiče na Vaše telo da proizvodi antitela to neće sprečiti lek Replagal da deluje i antitela mogu nestati vremenom.

Ukoliko imate poodmaklu bubrežnu bolest, možete otkriti da lečenje lekom Replagal ima ograničen uticaj na Vaše bubrege. Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre korišćenja leka Replagal.

Deca

Iskustvo primene kod dece od 0-6 godina je ograničeno i zbog toga se ne mogu preporučiti doze za ovu starosnu grupu.

Drugi lekovi i Replagal

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavestite Vašeg lekara ako koristite bilo koje lekove koji sadrže hlorokin, amiodaron, benokvin ili gentamicin. Postoji teoretski rizik od umanjene aktivnosti agalzidaze alfa.

Trudnoća i dojenje

Vrlo ograničeni klinički podaci o primeni leka Replagal u trudnoći nisu pokazali štetno delovanje na majku i novorođenče.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Replagal ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lek Replagal sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži 14,2 mg natrijuma (glavna komponenta kuhinjske soli) u svakoj bočici. To je ekvivalentno 0,7% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrijuma u ishrani za odraslu osobu.

Vođenje evidencije

Da bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, Vaš zdravstveni radnik treba jasno da zabeleži naziv i broj serije primenjenog leka. Razgovarajte sa svojim zdravstvenim radnikom ako niste sigurni.

Ovaj lek treba da se primenjuje i primenu treba da nadziru za to adekvatno obučeni medicinski radnici, koji će takođe izračunati dozu koju ćete dobiti. Dok ste pod nadzorom lekara, lek Replagal možete primenivati (Vi ili Vaš negovatelj) samo nakon odgovarajuće obuke od strane lekara i/ili medicinske sestre. Samoprimena treba da se odvija u prisustvu odgovorne odrasle osobe.

Preporučena doza je infuzija od 0,2 mg na svaki kg Vaše telesne mase. Ovo bi bilo oko 14 mg ili 4 bočice leka Replagal za osobu sa prosečnom telesnom masom (70 kg).

Primena kod dece i adolescenata

Za decu i adolescente od 7-18 godina može se koristiti doza od 0,2 mg/kg svake druge nedelje.

Za decu i adolescente postoji veća verovatnoća da dožive reakciju povezanu sa infuzijom nego odrasli. Obavestite Vašeg lekara ako osetite bilo koju neželjenu reakciju tokom infuzije.

Način davanja leka

Replagal se mora razblažiti rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/mL (0,9%) pre korišćenja. Nakon razblaženja Replagal se daje u venu. Uobičajeno je to vena na ruci.

Infuzija se daje svake druge nedelje.

Svaka infuzija traje 40 minuta tokom koje se Replagal daje kroz venu na Vašoj ruci. Vašu terapiju će nadzirati lekar koji je specijalizovan za lečenje Fabry-jeve bolesti.

Za samoprimenu, dozu i brzinu infuzije ne treba menjati bez saglasnosti ordinirajućeg lekara.

Ako ste primenili ili primili više leka Replagal nego što treba

Ako verujete da ste primenili ili primili više leka Replagal nego što bi trebalo, obratite se svom lekaru.

Ako ste zaboravili da primenite ili primite lek Replagal

Ako ste propustili infuziju leka Replagal, obratite se svom lekaru. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da primenjujete ili primate lek Replagal

Ako ste propustili infuziju leka Replagal, obratite se svom lekaru.

Nemojte prestati da koristite lek Replagal bez kontakta sa svojim lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako se javi ozbiljna alergijska reakcija (anafilaktička), davanje leka Replagal treba odmah da se prekine i Vaš lekar mora da započne adekvatno lečenje.

Većina neželjenih dejstava je blaga ili umerena. Više od 1 od 10 pacijenata (učestalost je "veoma česta”) može imati reakciju tokom ili nakon infuzije leka Replagal (reakcija povezana sa infuzijom). Ova neželjena dejstva obuhvataju jezu, glavobolju, mučninu, groznicu, zamor, nestabilnost, otežano disanje, drhtanje, kašalj i povraćanje. Međutim, neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna i mogu zahtevati lečenje. Reakcije povezane sa infuzijom povezane sa srcem obuhvataju ishemiju srčanog mišića i srčani udar, mogu se dogoditi kod pacijenata sa Fabry-jevom bolešću koja obuhvata i strukture srca (učestalost je “nepoznata učestalost” (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)). Vaš lekar može obustaviti infuziju privremeno (5 –10 min) dok simptomi ne nestanu i onda početi sa infuzijom ponovo. Vaš lekar takođe može da leči simptome drugim lekovima (antihistaminici ili kortikosteroidi). U većini slučajeva možete da primate Replagal i ako se pojave ovi simptomi.

Lista ostalih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• otok tkiva (npr. noga, ruka)
• trnci ili utrnulost ili bol u prstima ruku ili nogu
• zvonjenje u ušima
• lupanje srca
• zapaljenje grla
• bolovi u stomaku, dijareja
• osip
• bolovi u leđima ili udovima, bolovi u mišićima, bolovi u zglobovima
• bol u grudima, simptomi prehlade, groznica, mučnina

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• - promena ukusa hrane, produženo spavanje
• - suzenje očiju
• - zujenje u ušima
• - povećan puls, problemi sa srčanim ritmom
• - povećan krvni pritisak, nizak krvni pritisak, crvenilo lica (crvenilo)
• - promuklost ili stegnuto grlo, curenje iz nosa
• - nelagodnost u stomaku
• - akne, crvena koža ili svrab ili mrlje na koži, prekomerno znojenje
• - nelagodnost u mišićima i kostima, oticanje ekstremiteta ili zglobova
• - preosetljivost
• - stezanje u grudima, povećan osećaj nedostatka energije, osećaj hladnoće ili vrućine, simptomi slični gripu, nelagodnost

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• ozbiljna alergijska reakcija (anafilaktička)
• smanjen refleks rožnjače
• ubrzan i nepravilan rad srca
• smanjenje zasićenosti kiseonikom, povećana sekrecija u grlu
• poremećaji čula mirisa
• sakupljanje tečnosti ispod kože može dovesti do otoka delova tela, promene boje kože koje su na izgled slični čipkci, npr.na nozi
• osećaj tromosti
• osip na koži na mestu primene injekcije

Deca i adolescenti

Neželjena dejstva prijavljena kod dece bila su, generalno, slične onima koje su prijavljene kod odraslih. Ipak, reakcije povezane sa infuzijom (groznica, otežano disanje, bol u grudima) i povećanje bola su se češće javljale.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Replagal posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon ,,Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Pokazana je hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora tokom 24 sata, na sobnoj temperaturi (25°S).

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba iskoristiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovomost korisnika i obično ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8 °S, osim ako je razbaživanje vršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Nemojte koristiti lek Replagal ako primetite promenu boje ili prisustvo ostalih stranih čestica.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine

Šta sadrži lek Replagal

• Aktivna supstanca je agalzidaza alfa.

1 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 1 mg agalzidaze alfa*. Jedna bočica od 3,5 mL koncentrata sadrži 3,5 mg agalzidaze alfa.

*agalzidaza alfa je humani protein a-galaktozidaza A proizveden genetskim inženjeringom na ljudskim ćelijskim linijama.

• Pomoćne supstance su: natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat; polisorbat 20; natrijum-hlorid; natrijum-hidroksid; voda za injekcije

Kako izgleda lek Replagal i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju. Bistar bezbojan rastvor.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (staklo tip 1) od 5 mL, sa sivim gumenim (butilguma) čepom (čer je sa strane koja je u kontaktu sa lekom obložen fluoropolimerom) i aluminijumskom kapicom sa plastičnim flip-off poklopcem bele boje.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija, u kojoj se nalazi 1 bočica sa 3,5 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole TAKEDA DOO,

Bulevar Milutina Milankovića 11a, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač

• SHIRE PHARMACEUTICALS IRELAND LIMITED,

Block 2 & 3 Miesian Plaza, 50-58 Baggot Street Lower, Dablin, Irska

• TAKEDA PHARMACEUTICALS INTERNATIONAL AG IRELAND BRANCH,

50-58 Baggot Street Lower, Block 3 Miesian Plaza, Dublin 2, Irska

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poledini lekarskog recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-03399-22-001 od 17.08.2023.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Uputstvo za upotrebu, rukovanje i uklanjanje

Terapiju lekom Replagal mora da nadgleda lekar koji ima iskustvo u lečenju Fabry-eve bolesti i drugih naslednih metaboličkih bolesti.

Lek Replagal se primenjuje u dozi od 0,2 mg/kg telesne mase svake druge nedelje intravenskom infuzijom tokom 40 minuta.

• Izračunajte dozu i broj potrebnih bočica leka Replagal.
• Razblažite celu zapreminu potrebnog koncentrata za rastvor za infuziju Replagal u 100 mL od 9 mg/mL (0,9%) rastvora natrijum hlorida za infuziju. Morate da vodite računa da se očuva sterilnost pripremljenih rastvora, jer Replagal ne sadrži konzervanse ili bakteriostatske agense; mora da se primeni aseptična tehnika. Kada je jednom razblažen, rastvor treba da se nežno meša, ali ne da se trese.
• Rastvor vizuelno pregledati. Ukoliko postoji promena boje ili prisustvo stranih čestica ne treba primeniti.
• Infuzioni rastvor treba da se primeni u intervalu od 40 minuta pomoću intravenske linije sa ugrađenim filterom. S obzirom da nema konzervans, preporučuje se da se sa davanjem otpočne što je pre moguće.
• Nemojte da primenjujete infuziju leka Replagal istovremeno sa drugim lekovima u istoj intravenskoj liniji.
• Za jednokratnu upotrebu. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.