Rextol 5mcg/mL rastvor za injekciju

Parikalcitol je indikovan za sprečavanje i lečenje sekundarnog hiperparatireoidizma kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega 5. stepena, koji su na hemodijalizi.

Lek Rextol rastvor za injekciju daje se kroz centralnu liniju za vreme hemodijalize. Doziranje

Odrasli

• Početna doza se određuje na osnovu vrednosti paratireoidnog hormona (PTH):

Početna doza parikalcitola izračunava se prema sledećoj formuli:

Početna doza (mikrogrami) = početna vrednost intaktnog PTH u pikomola/L

8

ili

= početna vrednost intaktnog PTH u pikograma/mL

80

i daje se u obliku intravenske (IV) bolus injekcije, bilo kada za vreme hemodijalize, ne češće od svakog drugog dana.

Najveća doza primenjena u kliničkim ispitivanjima bez štetnih posledica bila je 40 mikrograma.

• Titriranje doze:

Trenutno prihvaćen ciljni raspon vrednosti PTH kod dijaliziranih pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom u završnoj fazi samo je 1,5 do 3 puta veći od gornje granice referentnih vrednosti pri urednoj funkciji bubrega 15,9 do 31,8 pikomola/L (150-300 pikograma/mL) za intaktni PTH. Zbog toga su pomno praćenje pacijenata i individualno titriranje doze neophodni za postizanje odgovarajućih fizioloških vrednosti. Ako se razvije hiperkalcemija ili je proizvod korigovane vrednosti kalcijuma i fosfora (Ca x P) trajno veći od 5,2 mmol²/L² (65 mg²/dL²), dozu treba smanjiti ili primenu leka potpuno obustaviti sve dok se te vrednosti ne normalizuju. Nakon toga treba nastaviti primenu parikalcitola, ali u manjim dozama. Doze ponekad treba smanjivati i zato što se vrednosti PTH snižavaju za vreme lečenja.

Preporučuje se da se doza titrira na način kako je prikazano u tabeli:

Nakon utvrđivanja doze, koncentracija kalcijuma i fosfata u serumu treba meriti najmanje jednom mesečno. Preporučuje se da se vrednost intaktnog PTH u serumu kontroliše svaka tri meseca. Za vreme prilagođavanja doze parikalcitola laboratorijske analize treba češće ponavljati.

Oštećenje funkcije jetre

Koncentracije nevezanog parikalcitola kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre slične su onima kod zdravih ispitanika pa kod takvih pacijenata ne treba prilagođavati dozu. Međutim, nema kliničkih iskustava kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene parikalcitola kod dece nisu utvrđeni. Ne postoje dostupni podaci za decu uzrasta ispod 5 godina. Trenutno dostupni podaci o upotrebi kod pedijatrijskih pacijenata opisani su u odeljku 5.1, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje leka u ovoj populaciji.

Stariji pacijenti

Malo je kliničkih podataka iz ispitivanja III faze o primeni parikalcitola kod pacijenata starijih od 65 godina. U sprovedenim ispitivanjima nisu zabeležene razlike u efikasnosti i bezbednosti leka između mlađih pacijenata i onih starijih od 65 godina.

Način primene

Lek Rextol rastvor za injekciju daje se kroz centralnu liniju za vreme hemodijalize.

• Preosetljivost na parikalcitol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;
• Trovanje vitaminom D;
• Hiperkalcemija.

Prevelika supresija paratireoidnog hormona može rezultirati povećanjem koncentracije kalcijuma u serumu i može voditi ka metaboličkoj bolesti kostiju. Praćenje pacijenata i individualno titriranje doze su potrebni kako bi se postigli odgovarajući fiziološki efekti.

Ukoliko se razvije klinički značajna hiperkalcemija, a pacijent prima lekove koji vezuju fosfate na bazi kalcijuma, dozu lekova koji vezuje fosfate na bazi kalcijuma treba smanjiti ili obustaviti njihovu primenu.

Hronična hiperkalcemija može biti udružena sa generalizovanom vaskularnom kalcifikacijom i kalcifikacijom drugog mekog tkiva.

Fosfat ili vitamin D-vezani lekovi se ne smeju uzimati zajedno sa parikalcitolom zbog povećanog rizika od hiperkalcemije i povećanja Ca x P proizvoda (videti odeljak 4.5).

Toksičnost digitalisa je povećana usled hiperkalcemije iz bilo kog razloga, zbog toga treba biti vrlo oprezan kada se digitalis propisuje zajedno sa parikalcitolom (videti odeljak 4.5).

Treba voditi računa kada se parikalcitol daje zajedno sa ketokonazolom (videti odeljak 4.5).

Ovaj lek sadrži 11% v/v etanola (alkohola). Štetan je za osobe koje bolujue od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja tokom primene ovog leka kod trudnica i dojilja, dece i populacija visokog rizika kao što su pacijenti sa oboljenjima jetre ili epilepsijom.

Nisu sprovedena ispitivanja mogućih interakcija parikalcitola u obliku rastvora za injekciju sa drugim lekovima. Ipak, sprovedeno je ispitivanje interakcije između ketokonazola i parikalcitola u obliku kapsula.

Ketokonazol: Ketokonazol je poznat kao nespecifični inhibitor nekoliko enzima citohroma P450. Dostupni in vivo i in vitro podaci ukazuju na to da ketokonazol može da stupi u interakciju sa enzimima koji su odgovorni za metabolizam parikalcitola i drugih analoga D vitamina. Potreban je oprez pri doziranju parikalcitola u prisustvu ketokonazola (videti odeljak 4.4). Efekat višekratnih doza ketokonazola primenjenih u dozi od 200 mg, dva puta dnevno u toku 5 dana na farmakokinetiku parikalcitola u obliku kapsula ispitivana je kod zdravih ispitanika. Prisustvo ketokonazola je minimalno uticalo na vrednost Cmax, ali se vrednost PIK0-∞ gotovo udvostručila. Srednji poluživot parikalcitola u prisustvu ketokonazola bio je 17 sati, u odnosu na 9,8 sati kada je dat samo parikalcitol. Rezultati ovog ispitivanja pokazuju da se PIK∞ peroralno primenjenog parikalcitola, zbog interakcije sa ketokonazolom verovatno ne bi povećala za više od otprilike dvostruko.

Studije specifičnih interakcija nisu izvršene. Toksičnost digitalisa se povećava hiperkalcemijom bilo kog uzroka, stoga treba voditi računa kada se digitalis propisuje istovremeno sa parikalcitolom (videti odeljak 4.4).

Medicinske proizvode koji se odnose na fosfate ili vitamin D ne treba uzimati zajedno sa parikalcitolom zbog povećanog rizika od hiperkalcemije i povećane proizvodnje Ca x P priozvoda (videti odeljak 4.4).

Visoke doze preparata koji sadrže kalcijum ili tiazidni diuretici mogu povećati rizik od hiperkalcemije.

Preparati koji sadrže magnezijum (npr. antacidi) ne smeju se uzimati istovremeno sa preparatima vitamina D, jer se može razviti hipermagnezijemija.

Preparati koji sadrže aluminijum (npr.antacidi ili lekovi koji vezuju fosfate) ne smeju se dugotrajno uzimati zajedno sa preparatima koji sadrže vitamin D jer mogu izazvati porast aluminijuma u krvi i pojavu toksičnog delovanja aluminijuma na kosti.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni parikalcitola kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Lek Rextol se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom period koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se parikalcitol i/ili njegovi metaboliti izlučuju putem majčinog mleka. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci kod životinja pokazali su izlučivanje parikalcitola i/ili metabolita u mleko (za detalje videti odeljak 5.3).

Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad.

Mora se doneti odluka da li prekinuti dojenje ili prekinuti terapiju lek Rextol, uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Studije na životinjama nisu pokazale efekat parikalcitola na plodnost (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnosti upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

U kliničkim ispitivanjma II/III/IV faze parikalcitol je primalo oko 600 pacijenata. Neželjena dejstva prijavljena su kod ukupno 6% ispitanika lečenih parikalcitolom.

Najčešće neželjeno dejstvo povezano sa primenom parikalcitola bila je hiperkalcemija koja se javila kod 4,7% pacijenata. Hiperkalcemija zavisi od nivoa prekomerne supresije PTH i može da se svede na minimum pravilnom titracijom doze.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjena dejstva, klinička i laboratorijska, koja su i najmanje moguće bila povezana s parikalcitolom navedena su prema organskom sistemu MedDRA i učestalosti javljanja. Korišćeno je sledeće grupisanje po učestalosti pojave: Veoma često (≥1/10); Često (≥1/100 do <1/10); Povremeno (≥1/1000 do <1/100); Retko (≥1/10000 do <1/1000); Veoma retko (<1/10000), Nepoznato (ne mogu biti procenjena na osnovu dostupnih podataka).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nije prijavljen slučaj predoziranja.

Predoziranje parikalcitolom može dovesti do hiperkalcemije, hiperkalciurije, hiperfosfatemije, prekomerne supresije PTH (videti odeljak 4.4).

U slučaju predoziranja treba pratiti i prijaviti lekaru znake i simptome hiperkalcemije (vrednosti kalcijuma u serumu). Lečenje treba započeti prema potrebi.

Parikalcitol se ne može odstraniti dijalizom u velikoj meri. Lečenje pacijenata sa klinički značajnom hiperkalcemijom se sastoji od trenutnog smanjenja doze ili prekida terapije parikalcitolom, a uključuje i ishranu sa malim sadržajem kalcijuma, prestanak uzimanja suplemenata sa kalcijumom, mobilizaciju pacijenta, vođenje računa o ravnoteži tečnosti i elektrolita, procenu izmena u elektrokardiogramu (od ključnog značaja kod pacijenata koji primaju digitalis) i hemodijalizu ili peritonealnu dijalizu protiv dijalizata bez kalcijuma, u skladu sa preporukama.

Lek Rextol rastvor za injekciju sadrži 39% v/v propilenglikola kao pomoćnu supstancu. Zabeleženi su izolovani slučajevi depresije centralnog nervnog sistema, hemolize i laktatne acidoze kao toksična dejstva povezana sa primenom propilenglikola u velikim dozama. Iako se ne očekuju u toku primene leka Rextol jer se propilenglikol odstranjuje tokom dijalize, rizik od toksičnih dejstava u situacijama predoziranja se mora uzeti u obzir.

Farmakoterapijska grupa: Homeostaza kalcijuma; Drugi anti-paratireoidni agensi

ATC šifra: H05BX02 Mehanizam dejstva

Parikalcitol je sintetski, biološki aktivan vitamin D analog kalcitriola, koji sadrži modifikacije u bočnom lancu (D2) i u prstenu A (19-nor). Za razliku od kalcitriola, parikalcitol omogućava selektivnu aktivaciju vitamin D receptora (VDR). Parikalcitol selektivno pojačava ekspresiju VDR u paratireoidnoj žlezdi, pri čemu ne povećava VDR u crevima i slabije deluje na resorpciju kosti. Parikalcitol pojačava i ekspresiju receptora osetljivih na kalcijum (CaSR) u paratireoidnoj žlezdi. Na taj način parikalcitol, inhibicijom proliferacije u paratireoidnoj žlezdi i smanjenjem sinteze i lučenja paratireoidnog hormona (PTH), smanjuje vrednost PTH, uz minimalan uticaj na vrednost kalcijuma i fosfora i može delovati i direktno na koštane ćelije i održavati volumen kosti i poboljšavati mineralizaciju njene površine. Korekcijom poremećenog nivoa PTH, uz normalizaciju homeostaze kalcijuma i fosfora, može se sprečiti ili lečiti metabolička bolest kostiju povezana sa hroničnim oboljenjem bubrega.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost parikalcitola ispitivana je u 12-nedeljnom randomizovanom, dvostruko slepom, placebo kontrolisanom ispitivanju 29 pedijatrijskih pacijenata na hemodijalizi, uzrasta 5–19 godina, sa terminalni stadijum oboljenja bubrega. Šestoro najmlađih pacijenata lečenih parikalcitolom bili su uzrasta između 5 i 12 godina. Početna doza parikalcitola bila je 0,04 mikrograma/kg 3 puta nedeljno, bazirano na početnoj vrednosti iPTH manjoj od 500 pikograma/mL ili 0,08 mikrograma/kg 3 puta nedeljno, bazirano na početnoj vrednosti iPTH ≥500 pikograma/mL. Doza parikalcitola je prilagođavana povećanjima od po 0,04 mikrograma/kg zavisno od vrednosti iPTH, kalcijuma i proizvoda kalcijuma i fosfora u serumu. 67% pacijenata koji su primali parikalcitol i 14% koji su primali placebo su završili ispitivanje. 60% pacijenata u parikalcitol grupi je imalo smanjenje početne vrednosti iPTH za 30% u 2 uzastopna merenja u poređenju sa 21% pacijenata iz placebo grupe. 71% pacijenata iz placebo grupe je isključeno zbog preteranog porasta vrednosti iPTH. Nijedan pacijent u parikalcitol ili placebo grupi nije razvio hiperkalcemiju. Nema podataka za pacijente uzrasta ispod 5 godina.

Distribucija

Farmakokinetika parikalcitola ispitivana je kod pacijenata s hroničnom bubrežnom insuficijencijom koji zahtevaju hemodijalizu. Parikalcitol se primenjuje u obliku intravenske bolus injekcije. Dva sata nakon primene doza od 0,04 do 0,24 mikrograma/kg koncentracije parikalcitola brzo opadaju, a zatim se dalje smanjuju logaritamski linearno uz prosečno poluvreme eliminacije od približno 15 sati. Nije zapažena akumulacija parikalcitola nakon višekratne primene. U in vitro uslovima parikalcitol se snažno vezuje za protein plazme (>99,9%), ali ih ne zasićuje u rasponu doza od 1 do 100 nanograma/mL.

Biotransformacija

Nekoliko nepoznatih metabolita otkriveno je u urinu i fecesu, pri čemu u urinu nije bilo tragova parikalcitola. Ti metaboliti nisu bili analizirani niti identifikovani. Sveukupno na neidentifikovane metabolite otpada 51% radioaktivnosti pronađene u urinu i 59% radiokativnosti pronađene u fecesu.

Eliminacija

Zdravim dobrovoljcima ubrizgana je jednokratna intravenska bolus injekcija radioaktivno obeleženog parikalcitola 3H-parikalcitol (n=4) u dozi od 0,16 mikrograma/kg. Radioaktivnost u plazmi pripisuje se nepromenjenoj supstanci. Parikalcitol se izlučuje pretežno hepatobilijarnim putem, jer se u fecesu otkriva 74% radioaktivno obeležene doze, a u urinu samo 16%.

Posebne grupe pacijenata

Pol, rasna pripadnost i životna dob: Kod ispitivanih odraslih pacijenata nisu zabeležene farmakokinetičke razlike vezane za pol i životnu dob. Takođe, nisu zapažene farmakokinetske razlike kao posledica različite rasne pripadnosti.

Oštećenje funkcije jetre: Koncentracija nevezanog parikalcitola kod pacijenata s blagim do umerenim oštećenje funkcije jetre slična je onoj kod zdravih ispitanika, pa kod takvih pacijenata ne treba prilagođavati dozu. Međutim nema kliničkih iskustava kod pacijenata sa teškim oštećenje funkcije jetre.

Jasni nalazi dobijeni toksikološkim ispitivanjima višekratnih doza kod glodara i pasa generalno su pripisani delovanju parikalcitola na kalcemiju. Efekti koji nisu vidljivo povezani sa hiperkalcemijom uključuju smanjenje broja leukocita i atrofiju timusa kod pasa, te promenjene vrednosti APTT (povećane kod pasa, a smanjene kod pacova). Promene broja leukocita nisu zabeležene u kliničkim ispitivanjima parikalcitola.

Parikalcitol nije uticao na plodnost kod mužjaka i ženki pacova, a teratogeni efekti nisu zabeleženi kod pacova ni kod kunića. Velike doze drugih preparata vitamina D davane za vreme trudnoće kod životinja dovodile su do teratogeneze. Primećeno je da parikalcitol primenjen u dozama toksičnim za ženku pacova utiče na sposobnost preživljavanja fetusa i značajno povećava perinatalnu i postnatalnu smrtnost mladunčadi.

U nizu ispitivanja genotoksičnosti in-vitro i in-vivo parikalcitol nije pokazao genotoksični potencijal. Studije karcinogenosti kod glodara nisu pokazale nikakav specijalni rizik za upotrebu kod ljudi.

Primenjene doze i/ili sistemsko izlaganje parikalcitolu u tim ispitivanjima bili su tek neznatno veći od terapijskih doza/sistemskog izlaganja.

Etanol, bezvodni (11% v/v); Propilenglikol;

Voda za injekcije.

Budući da ispitivanja kompatibilnosti nisu rađena, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Propilenglikol stupa u interakciju s heparinom i neutrališe njegovo delovanje. Rastvor leka Rextol za injekciju sadrži propilenglikol kao pomoćnu supstancu i injekcija se mora dati na različito mesto od mesta davanja heparina.

2 godine.

Nakon prvog otvaranja odmah upotrebiti.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja. Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje leka je bezbojna, staklena (tip I) bočica sa čepom od brombutil gume i aluminijumskom kapicom sa flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 bočica sa 1 mL rastvora za injekciju i Uputstvo za lek.

Lekove za parenteralnu primenu treba pre upotrebe vizuelno pregledati, kako bi se proverilo da ne sadrže čestice i da nisu promenili boju. Rastvor je bistar i bezbojan.

Samo za jednokratnu upotrebu. Neupotrebljeni rastvor treba odbaciti.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Rextol sadrži aktivnu supstancu parikalcitol, koja je sintetski oblik aktiviranog vitamina D koji se koristi za sprečavanje i lečenje velikih vrednosti paratireoidnih hormona u krvi kod ljudi sa oslabljenom funkcijom bubrega, a koji se nalaze na hemodijalizi. Velike vrednosti paratireodinog hormona mogu da budu izazvane malim vrednostima „aktiviranog“ vitamina D kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega.

Aktivirani vitamin D je neophodan za normalno funkcionisanje brojnih tkiva u telu, uključujući bubrege i kosti.

• ako ste alergični (preosetljivi) na parikalcitol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6.).
• ako imate veoma visoke vrednosti kalcijuma ili vitamina D u krvi. Vaš lekar će pratiti vrednosti istih u Vašoj krvi i moći će da Vam kaže ukoliko se navedeni uslovi odnose na Vas.

Upozorenja i mere opreza

• Pre početka terapije, važno je da ograničite količinu fosfora u ishrani. Primeri hrane bogate fosforom su čaj, gazirana pića, pivo, sir, mleko, pavlaka, riba, pileća ili goveđa džigerica, pasulj, grašak, žitarice, orasi i semenke.
• Možda ćete radi kontrole koncentracije fosfora u krvi morati da uzimate lekove koji vezuju fosfate i sprečavaju njihovu resorpciju iz hrane.
• Ukoliko uzimate lekove koji vezuju fosfate na bazi kalcijuma, lekar će možda morati da Vam promeni dozu.
• Vaš lekar će zatražiti ispitivanja krvi radi praćenja terapije.

Drugi lekovi i lek Rextol

Obavestite svog lekara, medicinsku sestru ili farmaceuta o svim lekovima koje trenutno uzimate ili ste nedavno uzimali, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Neki lekovi mogu da utiču na dejstvo leka Rextol ili mogu da dovedu do pojave neželjenih dejstava. Veoma je važno da obavestite svog lekara ako uzimate lekove:

• za lečenje gljivičnih infekcija kao što je kandida ili sor (npr. ketokonazol)
• za lečenje bolesti srca ili povišenog krvnog pritiska (npr. digoksin i diuretici ili lekovi koji pospešuju izlučivanje tečnosti)
• koji sadrže izvor fosfata (na primer, lekovi za snižavanje koncentracije kalcijuma u krvi)
• koji sadrže kalcijum ili vitamin D, uključujući suplemente ili multivitamine koji se mogu kupiti bez lekarskog recepta
• koji sadrže magnezijum ili aluminijum (npr. neke vrste lekova za varenje (antacidi), lekovi koji vezuju fosfate)
• za lečenje povišenog nivoa holesterola u krvi (npr. holestiramin).

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni planirate da zatrudnite, obavestite o tome svog lekara pre nego što počnete da primate lek Rextol.

Ne postoje adekvatni podaci o bezbednosti upotrebe leka Rextol kod trudnica, stoga se ne preporučuje njegova upotreba u toku trudnoće ili ukoliko postoji rizik od trudnoće.

Nije poznato da li se parikalcitol izlučuje u ljudsko mleko. Obavestite svog doktora pre nego što počnete da dojite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Rextol može učiniti da osećate vrtoglavicu ili zbunjenost; može uticati na Vašu sposobnost vožnje ili rukovanja mašinama. Nemojte voziti ili koristiti mašine ukoliko osetite vrtoglavicu.

Lek Rextol sadrži etanol

Ovaj lek sadrži 11% v/v etanola (alkohol), odnosno ne više od 0,88% v/v po najvećoj ispitivanoj dozi, što odgovara 0,16 mL piva, i 0,08 mL vina po dozi.

Štetan je za osobe koje boluju od alkoholizma.

Mora se obratiti pažnja u lečenju trudnica i dojilja, dece i visokorizičnih grupa, kao što su pacijenti sa oboljenjem jetre ili sa epilepsijom.

Lek Rextol sadrži propilenglikol.

Može uzrokovati alkoholu slične simptome.

Slučajevi trovanja usled visokih doza propilenglikola retko su zabeleženi i takvo dejstvo se ne očekuje za vreme primene leka Rextol kod bubrežnih pacijenata na hemodijalizi jer se propilenglikol odstranjuje iz krvi tokom dijalize.

Ipak, Vaš lekar će Vam kontrolisati vrednosti u krvi i ukoliko primetite neki od gore navedenih simptoma odmah zatražite medicinsku pomoć.

Vaš lekar će Vam na osnovu rezultata Vaših laboratorijskih ispitivanja odrediti tačnu početnu dozu leka. Nakon početka terapije lekom Rextol, doza se može podešavati, na osnovu rezultata redovnih laboratorijskih ispitivanja. Pomoću laboratorijskih rezultata, Vaš lekar će Vam odrediti tačnu dozu leka Rextol.

Lek Rextol će Vam dati lekar ili medicinska sestra za vreme hemodijalize. Lek se primenjuje preko cevčice kojom ste priključeni na aparat za hemodijalizu (cevčica za dovod krvi). Nećete morati da primate injekciju jer lek Rextol može da se da direkto u cevčicu koja se koristi kod hemodijalize. Lek Rextol nećete primati češće od svakog drugog dana i ne više od tri puta nedeljno.

Primena kod dece

Ne postoje informacije o upotrebi leka Rextol kod dece mlađe od 5 godina, a postoji ograničeno iskustvo kod dece starije od 5 godina.

Ne mogu dati preporuke za doziranje leka u pedijatrijskoj populaciji.

Ako ste primili više leka Rextol nego što treba

Ako ste primili više leka Rextol nego što je trebalo, može doći do pojave visoke vrednosti kalcijuma u krvi koji zahtevaju terapiju.

Simptomi koji se mogu javiti odmah nakon primene previsoke doze leka Rextol uključuju:

• osećaj slabosti i/ili pospanosti
• glavobolju
• osećaj mučnine ili povraćanje
• suva usta, otežano pražnjenje (konstipacija)
• bolovi u mišićima ili kostima
• metalni ukus u ustima

Ako nakon uzimanja leka Rextol imate visoku vrednost kalcijuma u krvi, Vaš lekar će osigurati da dobijete odgovarajuću terapiju kako bi se dostigle normalne vrednosti kalcijuma. Kada se vrednost kalcijuma vrati u normalu, možete dobiti lek Rextol u manjoj dozi.

Vaš lekar će proveravati parametre krvi. Ukoliko Vam se javi bilo šta od navedenog, odmah potražite medicinsku pomoć.

Simptomi koji se mogu razviti nakon dužeg perioda od primene previsoke doze leka Rextol uključuju:

• gubitak apetita
• pospanost
• gubitak telesne mase
• crvenilo i svrab očiju
• curenje iz nosa
• svrab na koži
• osećaj vrućine i groznice
• gubitak seksualne želje
• jak bol u trbuhu
• kamen u bubregu
• može biti i uticaja na krvni pritisak i možete da osetite snažno lupanje srca (palpitacije).

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Različite alergijske rekcije su zapažene kod primene leka Rextol.

Važno: Odmah obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ukoliko primetite neko od navedenih neželjenih dejstava:

• nedostatak vazduha
• otežano disanje i gutanje
• otežano disanje praćeno šištanjem
• osip, svrab na koži, koprivnjača
• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla.

Obavestite lekara ili medicinsku sestru ukoliko primetite neko od navedenih neželjenih dejstava: Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) su:

• glavobolja
• neobičan ukus u ustima
• svrab na koži
• mala vrednost paratireoidnog hormona
• visoka vrednost kalcijuma (osećaj mučnine ili mučnina, otežano pražnjenje, ili zbunjenost); visoke vrednosti fosfora u krvi (verovatno bez simptoma ali može povećati rizik od preloma kostiju).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) su:

• infekcija krvi, pneumonija (infekcija pluća), bol u grlu, vaginalne infekcije, influenca;
• rak dojke
• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija – osećaj slabosti, nedostatak vazduha, bledilo); smanjen broj belih krvnih zrnaca (veća verovatnoća od pojave infekcije); oticanje žlezda u vratu, ispod pazuha i/ili na preponama
• velika vrednost paratiroidnih hormona
• velika vrednost kalijuma u krvi, mala vrednost kalcijuma u krvi, gubitak apetita
• zbunjenost, koja nekad može biti teška (delirijum); poremećaji ličnosti (gubitak osećanja ličnog identiteta), agitacija (nervoza, anksioznost), problemi sa spavanjem, nervoza
• koma (stanje duboke nesvesti u kojem osoba ne reaguje na okolinu), moždani udar, nesvestica, grčevi u mišićima ruku i nogu, čak i tokom spavanja, spanjem osećaj dodira, peckanje i obamrlost, vrtoglavica
• povećan očni pritisak, crvenilo očiju (svrab/skoreni kapci);
• bol u uhu;
• srčani udar, poremećen/ubrzan srčani ritam;
• nizak krvni pritisak, visok krvni pritisak;
• tečnost u plućima, astma, šištanje pri disanju, otežano disanje, krvarenje iz nosa, kašalj;
• analno krvarenje, zapaljenje debelog creva, proliv, bol u stomaku, otežano gutanje, otežano pražnjenje, mučnina, povraćanje, suva usta;
• osip na koži praćen svrabom, opadanje kose, preterana maljavost, prekomerno znojenje;
• bol u zglobovima, ukočenost zglobova, bol u leđima, grčevi u mišićima, bol u mišićima;
• bol u dojkama, problemi sa erekcijom;
• poremećaj hoda, osećaj težine uzrokovan opštim ili lokalizovanim oticanjem gležnjeva, stopala i nogu, bol na mestu primanja injekcije, temperatura, bol u grudima, neuobičajan zamor ili slabost, razdražljivost, žeđ;
• produženo vreme krvarenja (krv se zgrušava sporije), povećane vrednosti enzima jetre, promene u laboratorijskim testovima krvi, gubitak telesne mase;

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla što može prouzrokovati otežano gutanje ili disanje; svrab na koži (koprivnjača). Krvarenje u želucu..

Možda nećete znati da imate neka od gore navedenih neželjenih dejstava ukoliko Vam na to ne ukaže Vaš lekar.

Ukoliko neko od neželjenih dejstava postane ozbiljno, ili ako primetite neka neželjena dejstva koja nisu navedena u ovom Uputstvu za lek, odmah obavestite svog lekara.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Rextol posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon "Važi do:". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek Rextol treba da bude bistar i bezbojan. Ne koristite ukoliko je boja rastvora promenjena ili sadrži čestice. Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja. Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: upotrebiti odmah.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je parikalcitol.

Jedan ml rastvora za injekciju sadrži 5 mikrograma parikalcitola.

• Pomoćne supstance su: etanol, bezvodni (11%v/v); propilenglikol; voda za injekcije.

Kako izgleda lek Rextol i sadržaj pakovanja

Rastvor za injekciju.

Bistar, bezbojan vodeni rastvor, bez vidljivih čestica.

Unutrašnje pakovanje leka je bezbojna, staklena (tip I) bočica sa čepom od brombutil gume i aluminijumskom kapicom sa flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 bočica sa 1 mL rastvora za injekciju i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PROTON MED D.O.O. BEOGRAD – NOVI BEOGRAD

Bulevar Mihajla Pupina 165b

Proizvođač:

RAFARM S.A.

Thesi Pousi- Hatzi Agiou Louka, Paiania Attiki, Grčka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-02160-18-002 od 23.04.2019.

< >

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Parikalcitol je indikovan za sprečavanje i lečenje sekundarnog hiperparatireoidizma kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega 5. stepena, koji su na hemodijalizi.

Doziranje i način primene

Lek Rextol rastvor za injekciju daje se kroz centralnu liniju za vreme hemodijalize. Doziranje

Odrasli

• Početna doza se određuje na osnovu vrednosti paratireoidnog hormona (PTH):

Početna doza parikalcitola izračunava se prema sledećoj formuli:

Početna doza (mikrogrami) = početna vrednost intaktnog PTH u pikomola/L

8

ili

= početna vrednost intaktnog PTH u pikograma/mL

80

i daje se u obliku intravenske (IV) bolus injekcije, bilo kada za vreme hemodijalize, ne češće od svakog drugog dana.

Najveća doza primenjena u kliničkim ispitivanjima bez štetnih posledica bila je 40 mikrograma.

• Titriranje doze:

Trenutno prihvaćen ciljni raspon vrednosti PTH kod dijaliziranih pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom u završnoj fazi samo je 1,5 do 3 puta veći od gornje granice referentnih vrednosti pri urednoj funkciji bubrega 15,9 do 31,8 pikomola/L (150-300 pikograma/mL) za intaktni PTH. Zbog toga su pomno praćenje pacijenata i individualno titriranje doze neophodni za postizanje odgovarajućih fizioloških vrednosti. Ako se razvije hiperkalcemija ili je proizvod korigovane vrednosti kalcijuma i fosfora (Ca x P) trajno veći od 5,2 mmol²/L² (65 mg²/dL²), dozu treba smanjiti ili primenu leka potpuno obustaviti sve dok se te vrednosti ne normalizuju. Nakon toga treba nastaviti primenu parikalcitola, ali u manjim dozama. Doze ponekad treba smanjivati i zato što se vrednosti PTH snižavaju za vreme lečenja.

Preporučuje se da se doza titrira na način kako je prikazano u tabeli:

Nakon utvrđivanja doze, koncentracija kalcijuma i fosfata u serumu treba meriti najmanje jednom mesečno. Preporučuje se da se vrednost intaktnog PTH u serumu kontroliše svaka tri meseca. Za vreme prilagođavanja doze parikalcitola laboratorijske analize treba češće ponavljati.

Oštećenje funkcijea jetre

Koncentracije nevezanog parikalcitola kod pacijenata sa blagim do umerenim

oštećenje funkcije jetre slične su onima kod zdravih ispitanika pa kod takvih pacijenata ne treba prilagođavati dozu. Međutim, nema kliničkih iskustava kod pacijenata sa teškim i oštećenje funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene parikalcitola kod dece nisu utvrđeni. Ne postoje dostupni podaci za decu uzrasta ispod 5 godina. Trenutno dostupni podaci o upotrebi kod pedijatrijskih pacijenata opisani su u odeljku Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje leka u ovoj populaciji.

Stariji pacijenti

Malo je kliničkih podataka iz ispitivanja III faze o primeni parikalcitola kod pacijenata starijih od 65 godina. U sprovedenim ispitivanjima nisu zabeležene razlike u efikasnosti i bezbednosti leka između mlađih pacijenata i onih starijih od 65 godina.

Način primene

Lek Rextol rastvor za injekciju daje se kroz centralnu liniju za vreme hemodijalize.

Kontraindikacije

• Preosetljivost na parikalcitol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku

Lista pomoćnih supstanci;

• Trovanje vitaminom D;
• Hiperkalcemija.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Prevelika supresija paratireoidnog hormona može rezultirati povećanjem koncentracije kalcijuma u serumu i može voditi ka metaboličkoj bolesti kostiju. Praćenje pacijenata i individualno titriranje doze su potrebni kako bi se postigli odgovarajući fiziološki efekti.

Ukoliko se razvije klinički značajna hiperkalcemija, a pacijent prima lekove koji vezuju fosfate na bazi kalcijuma, dozu lekova koji vezuje fosfate na bazi kalcijuma treba smanjiti ili obustaviti njihovu primenu.

Hronična hiperkalcemija može biti udružena sa generalizovanom vaskularnom kalcifikacijom i kalcifikacijom drugog mekog tkiva.

Fosfat ili vitamin D-vezani lekovi se ne smeju uzimati zajedno sa parikalcitolom zbog povećanog rizika od hiperkalcemije i povećanja Ca x P proizvoda (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Toksičnost digitalisa je povećana usled hiperkalcijemije iz bilo kog razloga, zbog toga treba biti vrlo oprezan kada se digitalis propisuje zajedno sa parikalcitolom (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Treba voditi računa kada se parikalcitol daje zajedno sa ketokonazolom (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Ovaj lek sadrži 11% v/v etanola (alkohola). Štetan je za osobe koje bolujue od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja u lečenju trudnica i dojilja, dece i populacija visokog rizika kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Nisu sprovedena ispitivanja mogućih interakcija parikalcitola u obliku rastvora za injekciju sa drugim lekovima. Ipak, sprovedeno je ispitivanje interakcije između ketokonazola i parikalcitola u obliku kapsula.

Ketokonazol: Ketokonazol je poznat kao nespecifični inhibitor nekoliko enzima citohroma P450. Dostupni in vivo i in vitro podaci ukazuju na to da ketokonazol može da stupi u interakciju sa enzimima koji su odgovorni za metabolizam parikalcitola i drugih analoga D vitamina. Potreban je oprez pri doziranju parikalcitola u prisustvu ketokonazola (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Efekat višekratnih doza ketokonazola primenjenih u dozi od 200 mg, dva puta dnevno u toku 5 dana na farmakokinetiku parikalcitola u obliku kapsula ispitivana je kod zdravih ispitanika. Prisustvo ketokonazola je minimalno uticalo na vrednost Cmax, ali se vrednost PIK0-∞ gotovo udvostručila. Srednji poluživot parikalcitola u prisustvu ketokonazola bio je 17 sati, u odnosu na 9,8 sati kada je dat samo parikalcitol. Rezultati ovog ispitivanja pokazuju da se PIK∞ peroralno primenjenog parikalcitola, zbog interakcije sa ketokonazolom verovatno ne bi povećala za više od otprilike dvostruko.

Studije specifičnih interakcija nisu izvršene. Toksičnost digitalisa se povećava hiperkalcijemijom bilo kog uzroka, stoga treba voditi računa kada se digitalis propisuje istovremeno sa parikalcitolom (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Medicinske proizvode koji se odnose na fosfate ili vitamin D ne treba uzimati zajedno sa parikalcitolom zbog povećanog rizika od hiperkalcemije i povećane proizvodnje Ca x P priozvoda (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Visoke doze preparata koji sadrže kalcijum ili tiazidni diuretici mogu povećati rizik od hiperkalcemije.

Preparati koji sadrže magnezijum (npr. antacidi) ne smeju se uzimati istovremeno sa preparatima vitamina D, jer se može razviti hipermagnezijemija.

Preparati koji sadrže aluminijum (npr.antacidi ili lekovi koji vezuju fosfate) ne smeju se dugotrajno uzimati zajedno sa preparatima koji sadrže vitamin D jer mogu izazvati porast aluminijuma u krvi i pojavu toksičnog delovanja aluminijuma na kosti.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili je ograničena količina podataka o primeni parikalcitola kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka). Lek Rextol se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom period koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se parikalcitol i/ili njegovi metaboliti izlučuju putem majčinog mleka. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci kod životinja pokazali su izlučivanje parikalcitola i/ili metabolita u mleko (za detalje videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka).

Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad.

Mora se doneti odluka da li prekinuti dojenje ili prekinuti terapiju lekom Rextol, uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Studije na životinjama nisu pokazale efekat parikalcitola na plodnost (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka).

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnosti upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

U kliničkim ispitivanjma II/III/IV faze parikalcitol je primalo oko 600 pacijenata. Neželjena dejstva prijavljena su kod ukupno 6% ispitanika lečenih parikalcitolom.

Najčešće neželjeno dejstvo povezano sa primenom parikalcitola bila je hiperkalcemija koja se javila kod 4,7% pacijenata. Hiperkalcemija zavisi od nivoa prekomerne supresije PTH i može da se svede na minimum pravilnom titracijom doze.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjena dejstva, klinička i laboratorijska, koja su i najmanje moguće bila povezana s parikalcitolom navedena su prema organskom sistemu MedDRA i učestalosti javljanja. Korišćeno je sledeće grupisanje po učestalosti pojave: Veoma često (≥1/10); Često (≥1/100 do <1/10); Povremeno (≥1/1000 do <1/100); Retko (≥1/10000 do <1/1000); Veoma retko (<1/10000), Nepoznato (ne mogu biti procenjena na osnovu dostupnih podataka).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Nije prijavljen slučaj predoziranja.

Predoziranje parikalcitolom može dovesti do hiperkalcemije, hiperkalciurije, hiperfosfatemije, prekomerne supresije PTH (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

U slučaju predoziranja treba pratiti i prijaviti lekaru znake i simptome hiperkalcemije (vrednosti kalcijuma u serumu). Lečenje treba započeti prema potrebi.

Parikalcitol se ne može odstraniti dijalizom u velikoj meri. Lečenje pacijenata sa klinički značajnom hiperkalcijemijom se sastoji od trenutnog smanjenja doze ili prekida terapije parikalcitolom, a uključuje i ishranu sa malim sadržajem kalcijuma, prestanak uzimanja suplemenata sa kalcijumom, mobilizaciju pacijenta, vođenje računa o ravnoteži tečnosti i elektrolita, procenu izmena u elektrokardiogramu (od ključnog značaja kod pacijenata koji primaju digitalis) i hemodijalizu ili peritonealnu dijalizu protiv dijalizata bez kalcijuma, u skladu sa preporukama.

Lek Rextol rastvor za injekciju sadrži 39% v/v propilenglikola kao pomoćnu supstancu. Zabeleženi su izolovani slučajevi depresije centralnog nervnog sistema, hemolize i laktatne acidoze kao toksična dejstva povezana sa primenom propilenglikola u velikim dozama. Iako se ne očekuju u toku primene leka Rextol jer se propilenglikol odstranjuje tokom dijalize, rizik od toksičnih dejstava u situacijama predoziranja se mora uzeti u obzir.

Lista pomoćnih supstanci

Etanol, bezvodni (11% v/v); Propilenglikol;

Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

Budući da ispitivanja kompatibilnosti nisu rađena, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Propilenglikol stupa u interakciju s heparinom i neutrališe njegovo delovanje. Rastvor leka Rextol za injekciju sadrži propilenglikol kao pomoćnu supstancu i injekcija se mora dati na različito mesto od mesta davanja heparina.

Rok upotrebe

2 godine.

Nakon prvog otvaranja odmah upotrebiti.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja. Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak

Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja <> posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka>

Unutrašnje pakovanje leka je bezbojna, staklena (tip I) bočica sa čepom od brombutil gume i aluminijumskom kapicom sa flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 bočica sa 1 mL rastvora za injekciju i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Lekove za parenteralnu primenu treba pre upotrebe vizuelno pregledati, kako bi se proverilo da ne sadrže čestice i da nisu promenili boju. Rastvor je bistar i bezbojan.

Samo za jednokratnu upotrebu. Neupotrebljeni rastvor treba odbaciti.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.