Rivaroxaban HF 20mg film tableta

Odrasli

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika, poput kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije, starosti ≥ 75 godina, diabetes mellitus-a, prethodnog moždanog udara ili tranzitornog ishemijskog ataka.

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (za hemodinamski nestabilne pacijente sa PE videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Terapija venske tromboembolije (VTE) i prevencija ponovne pojave VTE kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina, telesne mase veće od 50 kg, nakon najmanje 5 dana od inicijalne terapije parenteralnim antikoagulansima.

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih

Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, što je takođe i preporučena maksimalna doza.

Terapiju lekom Rivaroksaban HF treba nastaviti u dužem periodu pod uslovom da je korist u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije veća u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Ako se propusti doza, pacijent treba smesta da uzme lek Rivaroksaban HF i da nastavi narednog dana sa korišćenjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati duplu dozu leka tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

1 od 35

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih

Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedelje, nakon čega sledi 20 mg jednom dnevno za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.

Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 meseca), treba razmotriti kod pacijenata sa TDV ili PE koje su izazvane većim prolaznim faktorom rizika (npr. nedavna velika hirurška intervencija ili trauma). Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod pacijenata sa provociranom TDV ili PE, koje nisu povezane sa većim prolaznim faktorom rizika, pacijenata sa neprovociranom TDV ili PE ili pacijenata sa rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.

Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE, (a nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 meseci) preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se rizik od rekurentne TDV ili PE smatra velikim, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima ili pacijenti koji su, uprkos produženoj prevenciji dozom od 10 mg jednom dnevno, razvili rekurentnu TDV ili PE, treba razmotriti terapiju lekom Rivaroksaban HF u dozi od 20 mg jednom dnevno.

Trajanje terapije i izbor doze treba da budu individualni, posle pažljive procene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Ako se propusti doza tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1 – 21. dan), pacijent treba odmah da uzme lek Rivaroksaban HF da bi obezbedio količinu od 30 mg leka dnevno. U ovom slučaju se dve tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjem 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije kada se lek uzima jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lek Rivaroksaban HF i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati duplu dozu tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Terapija venske tromboembolije (VTE) i prevencija ponovne pojave VTE kod dece i adolescenata

Terapiju lekom Rivaroksaban HF kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina treba započeti nakon najmanje 5 dana inicijalne terapije parenteralnim antikoagulansima (videti odeljak 5.1).

Doza za decu i adolescente je izračunata na osnovu telesne mase.  Telesna masa 50 kg ili više:

preporučena doza je 20 mg jednom dnevno. To je i maksimalna dnevna doza.  Telesna masa između 30 i 50 kg:

2 od 35

preporučena doza je 15 mg jednom dnevno. To je i maksimalna dnevna doza.

 Kod pacijenata telesne mase manje od 30 kg pogledati Sažetak karakteristika leka koji sadrži rivaroksaban granule za oralnu suspenziju dostupnog na tržištu.

Redovno treba pratiti telesnu masu deteta i proveravati dozu leka u cilju potvrde da se terapijska doza leka održava. Ukoliko dođe do promene telesne mase, dozu treba korigovati.

Terapija treba da traje najmanje 3 meseca kod dece i adolescenata. Terapija se može produžiti do 12 meseci ukoliko je potrebno. Kod primene u pedijatrijskoj populaciji, nema dostupnih podataka koji podržavaju smanjenje doze nakon 6 meseci terapije. Odnos korist/rizik kontinuirane terapije nakon 3 meseca treba proceniti individualno uzimajući u obzir rizik od rekurentne tromboze u odnosu na potencijalni rizik od krvarenja.

Ukoliko se propusti doza leka, pacijent odmah treba da uzme lek, ali samo u toku istog dana. Ukoliko to nije moguće, pacijent ne treba da uzme propuštenu dozu već treba da nastavi sa uzimanjem sledeće doze kako je propisano. Ne treba uzimati duplu dozu da bi se nadoknadila propuštena.

Prevođenje sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K Antagonists, VKA) na terapiju lekom Rivaroksaban HF

- prevencija moždanog udara i sistemske embolije:

terapiju antagonistima vitamina K (VKA) treba prekinuti, a terapiju lekom Rivaroksaban HF, pacijenti treba započeti kada je vrednost INR ≤ 3,0 (engl. International normalized ratio).

- terapija TDV, PE i prevencija rekurentnih stanja kod odraslih, kao i terapija VTE i prevencija rekurentnih stanja kod pedijatrijskih pacijenata:

terapiju sa VKA treba prekinuti, a terapiju lekom Rivaroksaban HF, pacijenti treba započeti kada je INR ≤ 2,5.

Prilikom prevođenja pacijenta sa VKA na lek Rivaroksaban HF, vrednosti INR (engl. International normalized ratio) će nakon uzimanja leka Rivaroksaban HF biti lažno povećane. Vrednost INR nije validna za merenje antikoagulantne aktivnosti leka Rivaroksaban HF i zbog toga je ne treba koristiti (videti odeljak 4.5).

Prevođenje sa terapije lekom Rivaroksaban HF na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prevođenja sa leka Rivaroksaban HF na VKA. Tokom svakog prevođenja na drugu antikoagulacionu terapiju treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lek Rivaroksaban HF može doprineti povećanju vrednosti INR.

Kod pacijenata koji se prevode sa leka Rivaroksaban HF na VKA, oba leka treba davati istovremeno dok INR ne dostigne vrednost ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega sledi doziranje VKA u zavisnosti od određene vrednosti INR. Dok pacijenti istovremeno primaju i lek Rivaroksaban HF i VKA, INR ne treba meriti ranije od 24 sata nakon prethodne doze, ali treba pre sledeće doze rivaroksabana. Nakon što se primena leka Rivaroksaban HF prekine, vrednost INR se može pouzdano izmeriti najmanje 24 sata nakon poslednje doze (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Deca koja se prevode sa leka Rivaroksaban HF na VKA, treba da nastave da uzimaju lek Rivaroksaban HF 48 sati nakon prve doze VKA. Nakon dva dana istovremene primene vrednost INR treba meriti pre sledeće doze leka Rivaroksaban HF. Istovremenu primenu oba leka treba nastaviti dok INR ne dostigne vrijednost ≥ 2,0 Nakon što se primena leka Rivaroksaban HF prekine, vrednost INR se može pouzdano izmeriti 24 sata nakon poslednje doze (videti odeljak 4.5).

3 od 35

Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lekom Rivaroksaban HF

Za odrasle i pedijatrijske pacijente koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, treba prekinuti sa primenom parenteralnih antikoagulanasa i započeti primenu leka Rivaroksaban HF 0 do 2 sata pre predviđenog termina za sledeću primenu parenteralnog leka (npr. niskomolekularnog heparina) po rasporedu ili u vreme prekida kontinuirano primenjivanog parenteralnog leka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prevođenje sa terapije lekom Rivaroksaban HF na terapiju parenteralnim antikoagulansima

Prekinite sa terapijom lekom Rivaroksaban HF, a prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba primeniti u vreme kada bi bilo potrebno uzeti sledeću dozu leka Rivaroksaban HF.

Posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega Odrasli

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povećane. Zbog toga kod ovih pacijenata lek Rivaroksaban HF treba pažljivo koristiti. Primena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Kod pacijenata sa umerenim (klirens kreatinina 30 - 49 mL/min) ili teškim (klirens kreatinina 15 - 29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega primenjuju se sledeće preporuke za doziranje:

- za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, preporučena doza je 15 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2).

- za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE: pacijente treba lečiti dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Posle toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno, ukoliko se proceni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primenu 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2).

Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min) nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija:

 Kod dece i adolescenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (GFR 50-80 mL/min/1,73m2) nije potrebno prilagođavanje doze, na osnovu podataka za odrasle i ograničenih podataka za pedijatrijske pacijente (videti odeljak 5.2).

 Kod dece i adolescenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR <50 mL/min/1,73m2) ne preporučuje se primena ovog leka jer nema dostupnih kliničkih podataka (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Rivaroksaban HF je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh tip B i C (videti odeljke 4.3 i 5.2). Nema klinički dostupnih podataka za decu sa oštećenjem funkcije jetre.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

4 od 35

Telesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu za odrasle (videti odeljak 5.2). Kod pedijatrijskih pacijenata doza je određena na osnovu telesne mase.

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Pacijenti podvrgnuti kardioverziji

Primena rivaroksabana može da se započne ili da se nastavi kod pacijenata čije stanje može da zahteva kardioverziju.

Kod transezofagealnim ehokardiogramom (TEE) vođene kardioverzije, kod pacijenata koji prethodno nisu bili na terapiji antikoagulansima, terapiju rivaroksabanom treba započeti najmanje 4 sata pre kardioverzije da bi se osigurala adekvatna antikoagulacija (videti odeljke 5.1 i 5.2). Za sve pacijente pre izvođenja kardioverzije potrebno je zatražiti potvrdu da je rivaroksaban uziman kako je propisano. Odluku o sprovođenju i trajanju terapije treba doneti u skladu sa preporukama za antikoagulantnu terapiju pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI) sa ugradnjom stenta

Postoji ograničeno iskustvo kod upotrebe manje doze rivaroksabana, 15 mg jednom dnevno (odnosno 10 mg rivaroksabana jednom dnevno kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min)) kao dodatak P2Y12 inhibitoru najduže 12 meseci kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je potrebna oralna antikoagulantna terapija i koji se podvrgavaju PCI sa postavljanjem stenta (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana kod dece uzrasta 0 do 18 godina nisu ustanovljene za indikaciju prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Nema dostupnih podataka. Stoga se primena leka Rivaroksaban HF ne preporučuje kod dece uzrasta ispod 18 godina osim za indikacije terapija VTE i prevencija rekurencije VTE.

Način primene

Odrasli

Lek Rivaroksaban HF je namenjen za oralnu upotrebu.

Tablete leka Rivaroksaban HF 20 mg treba uzimati uz obrok (videti odeljak 5.2).

Usitnjavanje tableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu, tableta leka Rivaroksaban HF može da se usitni i pomeša sa vodom ili kašom od jabuke, neposredno pre oralne primene leka. Nakon primene usitnjene film tablete leka Rivaroksaban HF od 15 mg ili 20 mg, odmah treba uzeti obrok.

Usitnjena tableta leka Rivaroksaban HF takođe može biti primenjena kroz gastričnu sondu (videti odeljak 5.2 i 6.6).

Deca i adolescenti telesne mase veće od 50 kg

Lek Rivaroksaban HF je namenjen za oralnu upotrebu.

Pacijente treba savetovati da tablete progutaju sa tečnošću. Tabletu treba uzimati uz obrok (videti odjeljak 5.2). Tablete treba uzimati u razmaku od približno 24 sata.

5 od 35

U slučaju da pacijent odmah ispljune dozu ili povraća u okviru 30 minuta nakon uzimanja leka, treba dati novu dozu. Međutim, ako pacijent povraća posle više od 30 minuta nakon uzimanja leka, ne treba ponavljati dozu, a sledeću dozu treba uzeti prema predviđenom rasporedu.

Tableta se ne sme deliti u pokušaju da se obezbedi deo doze.

Usitnjavanje tableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju tabletu, treba koristiti rivaroksaban u obliku granula za oralnu suspenziju dostupan na tržištu.

Ako granule za oralnu suspenziju nisu odmah dostupne, kada su propisane doze od 15 mg ili 20 mg rivaroksabana, može se usitniti tableta od 15 mg ili 20 mg i pomešati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre oralne primene leka.

Usitnjena tableta leka Rivaroksaban HF takođe može biti primenjena kroz gastričnu sondu (videti odeljak 5.2 i 6.6).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Klinički značajno aktivno krvarenje.

Lezije ili stanja za koja se smatra da predstavljaju značajan rizik za pojavu obilnog krvarenja. To može uključivati postojeću ili nedavnu gastrointestinalnu ulceraciju, pristustvo malignih neoplazmi sa velikim rizikom za krvarenje, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavnu hiruršku intervenciju na mozgu, kičmenoj moždini ili oftalmološku hiruršku intervenciju, nedavnu intrakranijalnu hemoragiju, poznate ezofagealne varikse ili sumnja na njih, arterio-venske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili intraspinalne, odnosno intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija sa nekim od antikoagulantnih lekova, na primer nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.) oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran, eteksilat, apiksaban, itd.) osim u određenim uslovima promene antikoagulantne terapije (videti odeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primenjuje u dozama neophodnim za održavanje otvorenim centralnog venskog ili arterijskog katetera (videti odeljak 4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh tip B i C (videti odeljak 5.2).

Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Tokom čitavog perioda terapije se preporučuje klinički nadzor u skladu sa praksom tokom primene antikoagulanasa.

Rizik od krvarenja

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake krvarenja kod pacijenata koji koriste lek Rivaroksaban HF. Preporučuje se oprez prilikom primene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primenu leka Rivaroksaban HF treba prekinuti ako se pojavi ozbiljno krvarenje (videti odeljak 4.9).

U kliničkim ispitivanjima, krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna, urogenitalna, uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K. Zbog toga bi pored

6 od 35

adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje skrivenog krvarenja i procenu kliničkog značaja vidljivih krvarenja, kada se to proceni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u nastavku, više podgrupa pacijenata ima povećan rizik za pojavu krvarenja. Nakon započinjanja terapije te pacijente treba pažljivo pratiti u slučaju da se pojave znaci i simptomi komplikacija usled krvarenja i anemije (videti odeljak 4.8).

Kod svakog neobjašnjivog smanjenja koncentracije hemoglobina ili krvnog pritiska treba potražiti mesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahteva rutinsko kontrolisanje izloženosti leku, određivanje koncentracija rivaroksabana kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama gde poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ili stanja koja zahtevaju hitnu hiruršku intervenciju (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ograničeni su podaci kod dece sa trombozom cerebralnih vena i sinusa koji imaju infekciju CNS-a (videti odeljak 5.1). Rizik od krvarenja treba pažljivo proceniti pre i tokom terapije rivaroksabanom.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod odraslih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu biti značajno povećne (u proseku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Lek Rivaroksaban HF treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 mL/min. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Lek Rivaroksaban HF treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega koji istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi (videti odeljak 4.5).

Rivaroksavan nije namenjen za upotrebu kod dece i adolescenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR <50 mL/min/1,73m2) jer nema dostupnih kliničkih podataka.

Interakcija sa drugim lekovima

Primena leka Rivaroksaban HF se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primenu (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i P-gp, te stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u proseku 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od pojave krvarenja. Nema kliničkih podataka kod dece koja su na istovremenoj sistemskoj terapiji jakim ihnibitorima CYP3A4 i P-gp (videti odeljak 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji lekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline (ASK) i inhibitora agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI). Kod pacijenata sa rizikom za nastanak gastrointestinalnih ulceracija može se razmotriti primena odgovarajuće profilaktičke terapije (videti odeljak 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao i druga antikoagulantna sredstva, rivaroksaban se ne preporučuje pacijenatima koji imaju povećani rizik od krvarenja kao što su:

• kongenitalni ili stečeni poremećaji krvarenja; • teška nekontrolisana arterijska hipertenzija;

7 od 35

• druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija krvarenja (npr. zapaljenska bolest creva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest);

• vaskularna retinopatija;

• bronhiektazije ili pulmonalno krvarenje u anamnezi.

Pacijenti sa kancerom

Pacijenti koji boluju od malignih bolesti mogu istovremeno imati povećan rizik od krvarenja i tromboze. Korist antitrombotičke terapije treba individualno proceniti u odnosu na rizik od krvarenja kod pacijenata sa aktivnim kancerom u zavisnosti od lokacije tumora, antineoplastične terapije i stanja bolesti. Tumori koji su lokalizovani u gastrointestinalnom ili urogenitalnom traktu su bili povezani sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Kod pacijenata sa malignim neoplazmama sa visokim rizikom od krvarenja, upotreba rivaroksabana je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa veštačkim zaliscima

Rivaroksaban ne treba koristiti za tromboprofilaksu kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zameni aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; zbog toga nema podataka koji bi ukazali da rivaroksaban obezbeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lekom Rivaroksaban HF se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Oralni antikoagulansi sa direktnim dejstvom (eng. Direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se pacijentima koji imaju u anamnezi trombozu i kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Naročito za pacijente koji su trostruko pozitivni (za lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti-beta 2-glikoprotein I antitela), lečenje direktnim antikoagulansima može biti povezano sa povećanom stopom ponavljajućih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI-u sa ugradnjom stenta

Dostupni su klinički podaci iz intervencijske studije čiji je primarni cilj bio procena bezbednosti kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI-u sa ugradnjom stenta. Podaci o efikasnosti kod ove populacije su ograničeni (videti odeljke 4.2 i 5.1). Nema dostupnih podataka za ovakve pacijente, koji imaju moždani udar/tranzitorni ishemijski atak (engl. transient ischaemic attack, TIA) u anamnezi.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahteva trombolizu ili plućnu embolektomiju Primena leka Rivaroksaban HF se ne preporučuje kao druga terapijska opcija nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili koji bi mogli biti podvrgnuti trombolizi ili plućnoj embolektomiji, jer bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu potvrđene u ovim kliničkim situacijama.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija, pacijenti na terapiji antitromboticima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili permanentne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primene epiduralnih katetera ili lekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaji funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Pre neuraksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse,

8 od 35

odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse. Nema kliničkog iskustva sa upotrebom rivaroksabana od 20 mg u ovim situacijama.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se proceni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana slab.

Međutim, tačno vreme kada se postiže dovoljno slab antikoagulantni efekat kod svakog pacijenta nije poznato i treba biti procenjeno u odnosu na hitnost dijagnostičke procedure.

Na osnovu farmakokinetičkih karakteristika, od poslednje primene rivaroksabana do vađenja epiduralnog katetera, mora proći najmanje dvostruko poluvreme eliminacije rivaroksabana, odnosno kod mlađih pacijenata najmanje 18 sati, a kod starijih pacijenata najmanje 26 sati (videti odeljak 5.2). Nakon uklanjanja katetera, mora proći najmanje 6 sati do sledeće primene rivaroksabana.

Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primenu rivaroksabana treba odložiti za 24 sata.

Nema dostupnih podataka o vremenu postavljanja ili uklanjanja neuraksijalnog katetetra kod dece koja su na terapiji rivaroksabanom. U takvim slučajevima, savetuje se prekid terapije rivaroksabanom i razmatranje terapije kratkotrajnim parenteralnim antikoagulansom.

Preporuke za doziranje pre i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencije

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapiju lekom Rivaroksaban HF u dozi od 20 mg, ako je moguće, treba prekinuti najmanje 24 sata pre intervencije, što mora biti zasnovano na kliničkoj proceni lekara.

Ako se procedura ne može odložiti, treba proceniti povećani rizik pojave krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Terapiju lekom Rivaroksaban HF treba ponovo započeti što pre nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je potvrđena od strane lekara (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti

Rizik od krvarenja može se povećavati sa godinama starosti (videti odeljak 5.2).

Dermatološke reakcije

U toku postmarketinškog praćenja leka, prijavljene su teške reakcije na koži, uključujući Steven-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom, povezane sa primenom rivaroksabana (videti odeljak 4.8) Pacijenti su izgleda u najvećem riziku na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početna reakcija se javlja tokom prvih nedelja terapije. Primenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi teškog osipa na koži (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i kod kog se javljaju plikovi) ili bilo kog drugog simptoma preosetljivosti povezanog sa mukoznim lezijama.

Informacije o pomoćnim supstancama sa potvrđenim dejstvom

Lek Rivaroksaban HF sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, što znači da je suštinski „bez natrijuma“.

Obim interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat. Podaci o interakcijama pomenutim u nastavku dobijeni su kod odraslih pacijenata i upozorenja iz odeljka 4.4 treba uzeti u obzir za pedijatrijsku populaciju.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta / 2,5 puta srednju PIK vrednost rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6

9 od 35

puta srednju Cmax vrednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Zbog toga se lek Rivaroksaban HF ne preporučuje pacijentima koji se istovremeno leče azolnim antimikoticima za sistemsku primenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (videti odeljak 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj meri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umereni inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju vrednost PIK-a rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najverovatnije nije klinički značajna za većinu pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega videti odeljak 4.4).

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, povećavao je srednju PIK i Cmax vrednost rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najverovatnije nije klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, primena leka eritromicin (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja od 1,6 puta Cmax vrednosti rivaroksabana u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrednosti Cmax od 1,6 u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Dejstvo eritromicina ima aditivni efekat na oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4.).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umereno inhibira CYP3A4, povećao je srednju vrednost PIK-a 1,4 puta i srednju vrednost Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najverovatnije nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega videti odeljak 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanom treba izbegavati.

Antikoagulansi

Posle istovremene primene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, pojedinačna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno leče bilo kojim drugim antikoagulansom (videti odeljke 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja posle istovremene primene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primećeno značajno poduženje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

10 od 35

Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno leči NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove lekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenja kod istovremene primene rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenog efekta ovih lekova na trombocite. Kod istovremene primene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, primećena je numerički veća stopa obilnih ili klinički značajnih krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prevođenjem pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K, varfarinom (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produženo je protrombinsko vreme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrednosti do 12), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.

Ukoliko je potrebno ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda promene terapije, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon poslednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo dejstvo rivaroksabana.

Ukoliko je potrebno ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda promene tarapije, merenje INR se može koristiti za Ctrough rivaroksabana (koncentracija leka na kraju doznog intervala, 24 sata nakon prethodnog unošenja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju vrednost PIK rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.

Interakcije sa ostalim lekovima

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter) ili atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Laboratorijski parametri

Uticaj na parametre koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) je očekivan, zbog mehanizma delovanja rivaroksabana (videti odeljak 5.1).

Trudnoća

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljene kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, svojstvenog rizika od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, primena leka Rivaroksaban HF je kontraindikovana tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom lečenja rivaroksabanom.

11 od 35

Dojenje

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljene kod dojilja. Podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mleko. Zbog toga je primena leka Rivaroksaban HF kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Mora se doneti odluka da li prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauzu u terapiji.

Plodnost

Nisu rađene specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi kako bi se procenili uticaji na plodnost. U jednoj studiji koja je ispitivala uticaj rivaroksabana na plodnost kod mužjaka i ženki pacova nije uočen bilo kakav uticaj (videti odeljak 5.3).

Lek Rivaroksaban HF ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremena) i vrtoglavice (učestalost: česta) (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se javljaju ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima niti da rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost rivaroksabana je procenjena u trinaest pivotal studija Faze III (videti Tabelu 1).

Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 488 pedijatrijskih pacijenata u dve studije faze II i dve studije faze III primali su rivaroksaban.

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama faze III, kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

12 od 35

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su bile krvarenja (videti odeljak 4.4. i “Opis odabranih neželjenih reakcija“ u nastavku) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4,5 %) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8 %).

Tabela 2: Učestalost događaja krvarenja* i anemija kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

13 od 35

Učestalosti prijavljenih neželjenjih reakcija kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata na rivaroksaban su prikazane u Tabeli 3 u nastavku prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalosti su definisane na sledeći način: Veoma često: ≥ 1/10

Često: ≥ 1/100 do < 1/10 Povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100 Retko: ≥ 1/10000 do < 1/1000 Veoma retko: < 1/10000

Nepoznato: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata uključenih u studije faze III ili tokom postmarketinškog praćenja* i kod pedijatrijskih pacijenata u dve studije faze II i u dve studije faze III

14 od 35

15 od 35

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usled farmakološkog mehanizma dejstva, primena rivaroksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od skrivenog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (videti odeljak „4.9 Postupak lečenja u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, urogenitalno, uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili u slučaju istovremene terapije koja utiče na hemostazu (videti „Rizik od krvarenja” u odeljku 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije nakon ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usled hipoperfuzije, ili nefropatija povezana sa antikoagulantnom terapijom. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Pedijatrijska populacija

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE

Procena bezbednosti kod dece i adolescenata zasniva se na podacima o bezbednosti iz dve otvorene studije faze II i jedne studije faze III, aktivno kontrolisane, sprovedene kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od rođenja do manje od 18 godina. Bezbednosni podaci su generalno slični između rivaroksabana i komparatora u različitim starosnim grupama pedijatrijskih pacijenata. Sveobuhvatno, bezbednosni profil kod 412 dece i adolescenata koji su bili na terapiji rivaroksabanom bio je sličan profilu kod odraslih i konzistentan u okviru starosnih podgrupa, iako je procena ograničena jer je rađena na malom broju pacijenata.

Kod pedijatriskih pacijenata, glavobolja (veoma često, 16,7%), groznica (veoma često, 11,7%), epistaksa (veoma često, 11,2%), povraćanje (veoma često, 10,7%), tahikardija (često, 1,5%), povećanje koncentracije bilirubina u krvi (često, 1,5%) i povećanje koncentracije konjugovanog bilirubina u krvi (povremeno, 0,7%) prijavljeni su češće nego kod odraslih. U skladu sa odraslom populacijom, menoragija je primećena kod 6,6% (često) adolescentkinja nakon menarhe. Trombocitopenija koja je primećena u postmarketinškom praćenju kod odraslih, bila je česta (4,6%) u pedijatrijskim kliničkim studijama. Neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata bila su uglavnom blaga do umerena.

16 od 35

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Kod odraslih su prijavljeni retki slučajevi predoziranja dozom do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog komplikacija krvarenja ili drugih neželjenih dejstava (vidi odeljak "Postupak lečenja u slučaju krvarenja"). Za primenu kod pedijatrijske populacije dostupni su ograničeni podaci. Usled ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona (ceiling effect) bez daljeg povećanja prosečne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim kod odraslih, ipak, nisu dostupni podaci o supraterapijskim dozama kod dece.

Dostupan je specifičan antidot (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo rivaroksabana kod odraslih ali njegovo dejstvo nije utvrđeno kod dece (Pogledati Sažetak karakteristika leka za andeksanet alfa).

Treba razmotriti mogućnost primene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomerne doze rivaroksabana.

Postupak lečenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija sa krvarenjem, sledeću primenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati kod odraslih. Poluvreme eliminacije kod dece procenjeno primenom pristupa populacijskog farmakokinetičkog (popPK) modeliranja je kraće (videti odeljak 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i mestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod teške epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocite.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati prethodno pomenutim merama, treba razmotriti primenu specifičnog agensa za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroksabana ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombin kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa upotrebom ovih supstanci kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata koji uzimaju rivaroksaban. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savetovanje sa hematologom (videti odeljak 5.1)

Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kiselinom, dok sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom nema

17 od 35

iskustva kod odraslih osoba koje primaju rivaroksaban. Ne postoji iskustvo o upotrebi ovih lekova kod dece koja su na terapiji rivaroksabanom. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustava sa primenom sistemskih hemostatika (poput dezmopresina) kod osoba koje primaju rivaroksaban. Zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori faktora Xa

ATC šifra: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je izrazito selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzinčki (spoljašnji) put kaskade aktivacije koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi je primećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vreme (engl. Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r vrednost iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban za terapiju TDV i PE i prevenciju njihovih recidiva, 5/95 percentila PT vrednosti (Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta) za dozu od 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 17 do 32 s, a za dozu od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno od 15 do 30 s. Kod najmanjih koncentracija (u periodu 8-16 sati nakon unosa tablete) 5/95 percentila za dozu od 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 14 do 24 s, a za dozu od 20 mg jednom dnevno (18-30 sati nakon unosa tablete) od 13 do 20 s.

Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji primaju rivaroksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, 5/95 percentila za PT (Neoplastin) 1-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta) kod pacijenata lečenih dozom od 20 mg jednom dnevno se kretao od 14 do 40 s, a kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 10 do 50 s. Kod najmanjih koncentracija (u periodu od 16 do 36 sati nakon uzimanja tablete) 5/95 percentila kod pacijenata na terapiji sa 20 mg jednom dnevno se kretao od 12 do 26 s, a kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 12 do 26 s.

U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa PCC-a, PCC koji sadrži 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje vrednosti PT-a sa Neoplastinom za približno 1,0 sekundu unutar 30 minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži celokupni efekat na reverziju promena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora (videti odeljak 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (eng. Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) i Heptest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procenu farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom lečenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano,

18 od 35

koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

PT (reagens neoplastin), aPTT i anti Xa test (sa kalibrisanim kvantitativnim testom) pokazuju sličnu korelaciju sa koncentracijama u plazmi kod dece. Korelacija između anti Xa i plazma koncentracije je linearna sa nagibom blizu 1. Individualna odstupanja sa većim ili manjim vrednostima anti Xa u poređenju sa odgovarajućim koncentracijama u plazmi mogu se pojaviti. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima u mikrogram/L ( videti tabelu 13 u odeljku 5.2 za opsege koncentracija rivaroksabana u plazmi kod dece). Donja granica limita kvantifikacije mora se uzeti u obzir kada se koriti anti Xa test za kvantifikaciju koncentracije rivaroksabana u plazmi kod dece. Nije utvrđen prag efikasnosti i bezbednosti.

Klinička efikasnost i bezbednost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da se pokaže efikasnost ovog leka u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.

U pivotalnoj dvostruko slepoj studiji ROCKET AF bilo je uključeno 14264 pacijenata koji su primali ili rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno (15 mg jednom dnevno kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina bio 30-49 mL/min) ili varfarin titriran do ciljne vrednosti INR od 2,5 (terapijske vrednosti 2,0 do 3,0). Medijana vremena trajanja terapije je iznosila 19 meseci, a ukupno trajanje terapije je bilo do 41 mesec. 34,9% pacijenata su lečeni acetilsalicilnom kiselinom, a 11,4% nekim od antiaritmika klase III uključujući amjodaron.

Rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na varfarin u primarnom kombinovanom parametru praćenja efikasnosti kod moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa CNS-om. Kod pacijenata koji su bili na terapiji po protokolu, moždani udar ili sistemska embolija su se javili kod 188 pacijenata na rivaroksabanu (1,71% po godini) i 241 na varfarinu (2,16% po godini) (HR 0,79; 95% CI, 0,66 – 0,96; P<0,001 za neinferiornost). Među svim randomizovanim pacijentima koji su analizirani u skladu sa ITT, primarni događaji su se desili kod 269 pacijenata na terapiji rivaroksabanom (2,12% po godini) i 306 na terapiji varfarinom (2,42% po godini) (HR 0,88; 95% CI, 0,74 – 1,03; P<0,001 za neinferiornost; P=0,117 za superiornost). Rezultati za sekundarne parametre praćenja određene po hijerarhijskom rangu u ITT analizi su prikazani u Tabeli 4.

Među pacijentima u varfarinskoj grupi, INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega (2,0 do 3,0) u proseku 55% vremena (medijana, 58%; interkvartilni raspon, 43 do 71). Efekat rivaroksabana se nije razlikovao u odnosu na nivo centra TTR (engl. Time in Target INR Range od 2,0 – 3,0) u kvartilima podjednake veličine (P=0,74 za interakciju). Unutar najvećeg kvartila prema centru, odnos rizika (hazard ratio) sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,74 (95% CI, 0,49 – 1,12).

Stope učestalosti za glavni bezbednosni ishod (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna) su bile slične za obe terapijske grupe (videti Tabelu 5).

19 od 35

Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz faze III ROCKET AF

Tabela 5: Rezultati bezbednosti iz faze III studije ROCKET AF

20 od 35

a) Populacija kod koje se ocenjuje bezbednost, na terapiji. *Nominalno značajno.

Dodatno, uz ispitivanje faze III studije ROCKET AF, sprovedeno je prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte sa jednom grupom (XANTUS), nakon stavljanja leka u promet, sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i obilna krvarenja. Bilo je uključeno 6704 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa CNS-om u kliničkoj praksi. U studiji Xantus, srednja vrednost CHADS2 je bila 1,9 a HAS-BLED skora je bila 2,0 u odnosu na ROCKET AF studiju, gde je srednja vrednost za CHADS2 skor bila 3,5 dok je srednja vrednost HAS-BLED skora bila 2,8. Obilna krvarenja su se javila kod 2,1 na 100 pacijent- godina. Krvarenje sa smrtnim ishodom je prijavljeno kod 0,2 na 100 pacijent- godina, a intrakranijalno krvarenje kod 0,4 na 100 pacijent- godina. Moždani udar ili sistemska embolija van CNS-a su zabeleženi kod 0,8 na 100 pacijent- godina.

Ova opažanja u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbednosnim profilom za ovu indikaciju.

U neintervencijskom ispitivanju nakon stavljanja leka u promet sprovedenom kod više od 162 000 pacijenata iz 4 zemlje, rivaroksaban je primenjivan za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom fibrilacijom pretkomora. Stopa događaja na 100 pacijent-godina za ishemijski moždani udar iznosila je 0,70 (95% CI 0,44 – 1,13). Stope događaja na 100 pacijent-godina za krvarenje koje je imalo za posledicu hospitalizaciju iznosile su 0,43 (95% CI 0,31 – 0,59) za intrakranijalno krvarenje, 1,04 (95% CI 0,65 – 1,66) za gastrointestinalno krvarenje, 0,41 (95% CI 0,31 – 0,53) za urogenitalno krvarenje, kao i 0,40 (95% CI 0,25 – 0,65) za ostala krvarenja.

21 od 35

Pacijenti podvrgnuti kardioverziji

Prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična, eksplorativna studija sa slepom završnom evaluacijom (X-VERT) je sprovedena kod 1504 pacijenta (sa ili bez prethodne terapije antikoagulansima) sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je bila zakazana kardioverzija, u cilju poređenja rivaroksabana sa prilagođenom dozom VKA (randomizacija 2:1) u prevenciji kardiovaskularnih događaja. Primenjene metode su uključivale TEE vođenu (1-5 dana pred-tretmana) ili konvencionalnu kardioverziju (najmanje tri nedelje pred-terapije). Glavni ishod efikasnosti (moždani udar, tranzitorni ishemijski atak, sistemska embolija koja nije bila povezana sa CNS-om, infarkt miokarda i kardiovaskularna smrt) se desio kod 5 (0,5%) pacijenata u rivaroksaban grupi (n=978) i 5 (1,0%) pacijenata u VKA grupi (n=492; RR 0,50; 95% CI 0,15 - 1,73; modifikovana ITT populacija). Glavni bezbednosni ishod (obilno krvarenje) se javio redom kod 6 (0,6%), i 4 (0,8%) pacijenta u rivaroksaban (n=988), odnosno VKA (n=499) grupi (RR 0,75; 95% CI 0,21-2,67; bezbednosna populacija). Ova eksplorativna studija je pokazala uporedivu efikasnost i bezbednost između rivaroksabana i VKA terapijskih grupa u okolnostima kardioverzije.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI-u sa ugradnjom stenta Randomizovana, otvorena, multicentrična studija (PIONEER AF-PCI) je sprovedena kod 2124 pacijenta sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su se podvrgli PCI sa ugradnjom stenta kod primarne ateroskleroze, u cilju poređenja bezbednosti dva terapijska režima sa rivaroksabanom i jednog sa VKA. Pacijenti su nasumično raspoređivani u odnosu 1:1:1 za celokupnu 12-mesečnu terapiju. Pacijenti sa moždanim udarom ili TIA u anamnezi su bili izuzeti iz studije.

Grupa 1 je dobijala 15 mg rivaroksabana jednom dnevno (odnosno 10 mg/dan kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 30-49 mL/min) u kombinaciji sa P2Y12 inhibitorom. Grupa 2 je dobijala 2,5 mg rivaroksabana dva puta dnevno uz dvojnu antitrombocitnu terapiju (engl. dual antiplatelet therapy, DAPT) (npr. klopidogrel 75 mg [ili drugi P2Y12 inhibitor] uz malu dozu acetilsalicilne kiseline [ASK]) tokom jednog, 6 ili 12 meseci, nakon čega je primenjivan rivaroksaban u dozi od 15 mg (odnosno 10 mg kod ispitanika sa klirenskom kreatinina od 30-49 mL/min) jednom dnevno uz malu dozu ASK. Grupa 3 je dobijala prilagođenu dozu VKA uz DAPT tokom jednog, 6 ili 12 meseci, nakon čega su pacijenti prevođeni na terapiju VKA u prilagođenoj dozi uz malu dozu ASK.

Primarni parametar praćenja bezbednosti, klinički značajna krvarenja, su se javila redom kod 109 (15,7%), 117 (16,6%), odnosno kod 167 (24,0%) ispitanika u grupi 1, 2 i 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001 i HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001 redom). Sekundarni parametar praćenja (zbir kardiovaskularnih događaja- KV smrt, IM ili moždani udar) se javio kod 41 (5,9%) ispitanika iz grupe 1, 36 (5,1%) ispitanika iz grupe 2 i 36 (5,2%) ispitanika iz grupe 3. Oba terapijska režima sa rivaroksabanom, pokazala su značajno smanjenje klinički značajnih krvarenja u poređenju sa VKA terapijskim režimom, kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su bili podvrgnuti PCI sa ugradnjom stenta.

Osnovni cilj PIONEER AF-PCI studije je bila procena bezbednosti. Podaci o efikasnosti (uključujući tromboembolijske događaje) u ovoj populaciji su ograničeni.

Terapija TDV, PE i prevencija rekurentnog TDV i PE

Klinički program rivaroksabana dizajniran je tako da pokaže efikasnost ovog leka u inicijalnom lečenju, nastavku terapije akutne TDV i PE i u prevenciji rekurentnih stanja.

U ispitivanje je uključeno preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice) a dodatno je sprovedena i unapred definisana objedinjena analiza Einstein DVT i Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mesec.

U Einstein DVT studiji je kod 3449 pacijenata sa akutnom TDV ispitivana terapija TDV i prevencija rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Terapija je trajala 3, 6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača.

22 od 35

Za inicijalne 3 nedelje terapije akutne TDV, primenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U Einstain PE studiju uključeno je 4832 pacijenta sa akutnom PE kod kojih su ispitivani terapija PE i prevencija reukrentne TDV i PE. Terapija je trajala 3, 6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača. Za inicijalnu terapiju akutne PE primenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom tri nedelje, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U obe studije, Einstein DVT i Enstein PE u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primenjenog najmanje 5 dana u kombinaciji sa antagonistom vitamina K dok nije postignuta vrednost PT/INR u terapijskom opsegu (≥ 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom vitamina K prilagođene doze radi održavanja PT/INR vrednosti unutar terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiju kod 1197 pacijenata sa TDV ili PE ispitivana je prevencije rekurentne TDV i PE. Dužina terapije trajala je dodatnih 6 ili 12 meseci, u zavisnosti od kliničke procene ispitivača, a kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 meseci terapije zbog venske tromboembolije. Upoređivana je primena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno sa placebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unapred definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom i PE bez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod efikasnosti je definisan kao zbir rekurentne TDV, PE bez smrtnog ishoda i mortaliteta usled svih uzroka.

U Einstein Choice studiji, 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 meseci antikoagulantne terapije, ispitivano je u prevenciju PE sa smrtnim ishodom ili simptomatske rekurentne TDV ili PE bez smrtnog ishoda. Pacijenti sa indikacijom za nastavak terapije u terapijskim dozama bili su isključeni iz studije. Dužina prevencije trajala je do 12 meseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan). Urađeno je poređenje terapije rivaroksabanom u dozi od 20 mg i rivaroksabanom u dozi od 10 mg primenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline primenjene jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda.

U Einstein DVT studiji (videti Tabelu 6), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); odnos rizika: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) je prijavljena uz HR 0,67 (95% CI= 0,47 – 0,95), nominalna p vrednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosekom 60,3% vremena za prosečno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1% i 62,8% vremena u grupama nameravane dužine terapije od 3, 6 odnosno 12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosečnog TTR-a centra (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI : 0,35 – 1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna), kao i sekundarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) bili su slični za obe terapijske grupe.

Tabela 6: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti iz studije Einstein DVT faze III

23 od 35

a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje posle čega sledi doza od 20 mg jednom dnevno.

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se, a zatim nastavlja terapija sa VKA.

* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na unapred određeni HR 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiornost).

U Einstain PE studiji (videti Tabelu 7) rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na kombinaciju enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); HR 1,123 (0,749-1,684)). Unapred definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) zabeležena je sa HR 0,849 ((95%CI: 0,633 – 1,139), nominalna p vrednost p=0,275). INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega prosečno 63% vremena za prosečnu dužinu terapije od 215 dana i 57%, 62% i 65% vremena u grupama nameravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosečnog centralnog TTR (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i incidence rekurentne VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, HR sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).

Stope incidence za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna) bile su neznatno manje u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412)) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbednosti (obilna krvarenja) bila je manja u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405)) uz HR 0,493 (95%CI: 0,308 – 0,789)).

Tabela 7: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti iz Einstein PE faze III

24 od 35

a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom 20 mg jednom dnevno. b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA.

* p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na unapred definisani HR 2,0); HR: 1,123 (0,749 – 1,684).

Sprovedena je unapred definisana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT i Einstein PE studija (videti Tabelu 8).

Tabela 8: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti iz objedinjene analize studije Einstein TDV i Einstein PE faze III

a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom 20 mg jednom dnevno. b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja terapija sa VKA.

* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na unapred definisani HR 1,75); HR: 0,886 (0,661 –1,186).

Unapred definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) objedinjene analize zabeležila je HR 0,771 ((95%CI: 0,614 – 0,967) nominalna p vrednost p=0,0244).

U Einstein Extension studiji (videti Tabelu 9), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) postojala je

25 od 35

nesignifikantna brojno veća stopa incidence za pacijente na prevenciji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishodi bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna) su pokazali veće stope učestalosti za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 9: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti iz Einstein Extension studije faze III

a) Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno.

*p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087 – 0,393).

U Einstein Choice studiji (videti Tabelu 10) terapije rivaroksabanom u dozi od 20 mg i rivaroksabanom u dozi od 10 mg su pokazale superiornost u pogledu primarnog ishoda efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu u dozi od 100 mg. Glavni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom u dozama od 20 mg i 10 mg jednom dnevno, je bio sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji sa 100 mg acetilsalicilne kiseline.

Tabela 10: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Einstein Choice studije faze III

26 od 35

*p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,34 (0,20-0,59).

** p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47).

+Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno).

++Rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,32 (0,18-0,55), p=0,000 (nominalno).

Dodatno uz studije faze III - EINSTEIN program, sprovedeno je i prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, obilna krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom TDV kako bi se ispitala bezbednost dugotrajne primene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi.

Za rivaroksaban, učestalost obilnih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnosti svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, karcinom i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unapred određena propensity score stratifikovana analiza u cilju uparivanja pacijenata prema sličnim početnim karakteristikama, ali rezidualni činioci (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene vrednosti HR za poređenje rivaroksabana i standardne terapije, bile su za obilna krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za ponovljene VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).

Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbednosnim profilom za ovu indikaciju.

U neintervencijskom ispitivanju sprovedenom nakon stavljanja leka u promet kod više od 40 000 pacijenata bez kancera u anamnezi, iz 4 zemlje, rivaroksaban je primenjivan za lečenje i prevenciju TDV i PE. Stopa događaja na 100 pacijent-godina za simptomatske/klinički uočljive VTE/tromboembolijske događaje koji su doveli do hospitalizacije kretala se u rasponu od 0,64 (95% CI 0,40 – 0,97) u Velikoj Britaniji do 2,30 (95% CI 2,11 – 2,51) u Nemačkoj. Stope događaja na 100 pacijent-godina za krvarenje koje je rezultiralo hospitalizacijom iznosile su 0,31 (95% CI 0,23 – 0,42) za intrakranijalno krvarenje, 0,89 (95% CI 0,67 – 1,17) za gastrointestinalno krvarenje, 0,44 (95% CI 0,26 – 0,74) za urogenitalno krvarenje te 0,41 (95% CI 0,31 – 0,54) za ostala krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Terapija VTE i prevencija rekurenvtne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

Ukupno 727 dece sa potvrđenom akutnom VTE od kojih je 528 bilo na terapiji rivaroksabanom, ispitivano je u 6 otvorenih, multicentričnih pedijatrijskih studija. Doziranje je prilagođeno na osnovu telesne mase kod

27 od 35

pacijenata od rođenja do 18 godina starosti što je rezultiralo izloženošću koja je bila slična onoj zapaženoj kod odraslih pacijenata sa TDV koji su uzimali rivaroksaban 20 mg jednom dnevno kao što je potvrđeno u fazi III studije ( videti odeljak 5.2).

ENSTEIN Junior studija faze III je bila randomizovana, aktivno kontrolisana, otvorena, multicentrična klinička studija u kojoj je učestvovalo 500 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od rođenja do 18 godina) sa potvrđenom akutnom VTE. Bilo je 276 dece uzrasta 12 do manje od 18 godina, 101 dete uzrasta 6 do manje od 12 godina, 69 dece uzrasta od 2 do manje od 6 godina i 54 dece mlađe od 2 godine.

VTE su kategorizovane kao VTE koje su povezane sa centralnim venskim kateterom (CVC-VTE; 90/335 pacijenata u rivaroksaban grupi i 37/165 pacijenata u kontrolnoj grupi), cerebralna venska i sinusna tromboza (CVST; 74/335 pacijenata u rivaroksaban grupi, 43/165 pacijenata u kontrolnoj grupi) i sve ostale VTE uključujući TDV i PE (ne-CVC-VTE; 171/335 pacijenata u rivaroksaban grupi, 84/165 pacijenata u kontrolnoj grupi). Najčešća manifestacija tromboze kod dece uzrasta od 12 do manje od 18 godina bila je ne-CVC-VTE kod njih 211 (76,4 %); kod dece uzrasta 6 do < 12 godina i od 2 do < 6 godina bio je CVST kod njih 48 (47,5 %) i 35 (50,7 %); kod dece uzrasta < 2 godine bio je CVC-VTE kod njih 37 (68.5 %). CVST nije prijavljen kod dece mlađe od 6 meseci u grupi koja je bila na terapiji rivaroksabanom. Ukupno 22 pacijenta od onih sa CVST imali su CNS infekciju (13 pacijenta u rivaroksaban grupi i 9 u kontrolnoj grupi).

VTE je bila izazvana trajnim, prolaznim ili i trajnim i prolaznim faktorima rizika kod 438 (87,6%) dece.

Pacijenti koji su dobili inicijalne terapijske doze nefrakcionisanih heparina, niskomolekularnih heparina ili fondaparinuksa najmanje 5 dana, bili su randomizovani u odnosu 2:1 u dve grupe, jedni su bili na terapiji rivaroksabanom u dozi koja je podešena na osnovu telesne mase, druga je bila kontrolna grupa (heparini, VKA). Glavna studija je trajala 3 meseca (1 mesec za decu mlađu od 2 godine sa CVC-VTE). Na kraju perioda od 3 meseca, dijagnostičko snimanje, koje je urađeno na početku, ponovljeno je ako je bilo klinički izvodljivo. Ovde je studija mogla biti završena ili po diskrecionom zahtevu istraživača produžena do ukupno 12 meseci ( za decu mlađu od 2 godine sa CVC-VTE do 3 meseca).

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE. Primarni ishod bezbednosti je bila kombinacija ozbiljnih krvarenja i klinički značajnih krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna. Sve događaje bezbednosti i efikasnosti je centralno procenila nezavisna komisija, koja nije znala koja je grupa primala koji lek. Rezultati efikasnosti i bezbednosti prikazani su u tabelama 11 i 12 u nastavku teksta.

Rekurentna VTE prijavljena je u rivaroksaban grupi kod 4 od 335 pacijenata i kod 5 od 165 pacijenata u kontrolnoj grupi. Kombinacija ozbiljnih krvarenja i klinički značajnih krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna je prijavljena kod 10 od 329 (3%) pacijenata u rivaroksaban grupi i 3 od 162 pacijenta (1,9%) u kontrolnoj grupi. Neto klinička korist ( simptomatska rekurentna VTE plus ozbiljno krvarenje) prijavljena je kod 4 od 335 pacijenata u rivaroksaban grupi i 7 od 165 pacijenta (1,9%) u kontrolnoj grupi. Normalizacija opterećenja tromba na ponovljenom snimanju zabeležena je kod 128 od 335 pacijenata koji su primali rivaroksaban i kod 43 od 165 pacijanata iz kontrolne grupe. Ovi nalazi su bili generalno slični među starosnim grupama. Bilo kakvo krvarenje izazvano lečenjem, javilo se kod 119 (36,2%) dece u grupi koja je bila na terapiji rivaroksabanom i kod 45 (27,8%) dece iz kontrolne grupe.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti na kraju glavnog perioda lečenja

28 od 35

* FAS (engl. full analysis set) – analiza svih uključenih pacijenata, sva deca koja su randomizovana

Tabela 12: Rezultati bezbednosti na kraju glavnog lečenja

*SAF (engl. safety analysis set) - skup podataka za analizu bezbednosti, sva deca koja su randomizovana i koja su primila najmanje jednu dozu ispitivanog leka

Profil efikasnosti i bezbednosti rivaroksabana bio je uglavnom sličan između pedijatrijske VTE populacije i odrasle populacije sa TDV/PE, međutim, udeo ispitanika sa bilo kojim krvarenjem je bio veći kod pedijatrijske VTE populacije u odnosu na odraslu populaciju sa TDV/PE.

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomizovanom, multicentričnom otvorenom ispitivanju sponzorisanom od strane ispitivača, sa slepom procenom parametara praćenja, rivaroksaban je upoređivan sa varfarinom kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu i kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom, i koji imaju visok rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti-beta2-glikoprotein-I antitela). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno prevremeno zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Prosečno vreme praćenja iznosilo je 569 dana. 59 ispitanika je randomizovano u grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana (15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina <50 m/min), a 61 pacijent u grupu koja je primala varfarin (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolijski događaji pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz grupe koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3 %) iz grupe koja je primala varfarin došlo je do obilnog krvarenja.

29 od 35

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja sa rivaroksabanom u svim podgrupama pedijatrijske populacije za prevenciju tromboembolijskih događaja (Videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).

Resorpcija

Sledeće se informacije su dobijene na osnovu podataka dobijenih upotrebom leka kod odraslih.

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata posle uzimanja tablete.

Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primene je skoro potpuna i oralna bioraspoloživost je velika (80-100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove - natašte/posle obroka. Uzimanje leka sa hranom ne

utiče na vrednosti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 i 10 mg.

Usled smanjenog obima resorpcije ustanovljena je oralna bioraspoloživost od 66% za tabletu od 20 mg u uslovima uzimanja tablete natašte. Kada se rivaroksaban 20 mg tablete uzimaju zajedno sa hranom uočeno je povećanje prosečne vrednosti za PIK od 39% u poređenju sa uzimanjem tableta natašte, ukazujući na gotovo potpunu resorpciju i veliku oralnu bioraspoloživost. Rivaroksaban u dozi od 15 mg i 20 mg treba uzimati uz obrok (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do oko 15 mg jednom dnevno u uslovima uzimanja natašte. Kod uzimanja uz obrok rivaroksaban 10 mg, 15 mg i 20 mg tablete su pokazale proporcionalnost dozi. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije kako doza raste.

Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umerena sa interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u rasponu od 30% do 40%.

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednje PIK vrednosti, odnosno Cmax vrednosti je uočeno u poređenju tablete i rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom delu tankog creva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom delu tankog creva ili u početnom delu kolona. Zbog toga, primenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbegavati, jer to dovodi do smanjene resorpcije i izloženosti rivaroksabanu.

Vrednosti parametara bioraspoloživosti (PIK i Cmax) bile su uporedive prilikom primene 20 mg rivaroksabana uzetog oralno kao usitnjena tableta pomešana sa kašom od jabuke ili suspendovanog u vodi i uzetog pomoću gastrične sonde, nakon čega je unet tečni obrok, u odnosu na vrednosti dobijene prilikom primene cele tablete. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se mogu primeniti i na manje doze rivaroksabana.

Pedijatrijska populacija

Deca su primala rivaroksaban tablete ili oralnu suspenziju tokom ili neposredno nakon hranjenja i sa tipičnom porcijom tečnosti da bi se obezbedilo pouzdano doziranje. Kao i kod odraslih, rivaroksaban se brzo resorbuje nakon oralne primene bilo tableta ili granula za oralnu suspenziju kod dece. Nema razlike u stepenu ili obimu resorpcije između tableta i granula za oralnu suspenziju. Nema farmakokinetičkih podataka nakon intravenske primene kod dece tako da je apsolutna bioraspoloživost rivaroksabana kod dece nepoznata. Smanjenje relativne bioraspoloživosti sa povećanjem doze (mg/kg telesne mase) je primećeno što ukazuje na ograničenje resorpcije pri većim dozama, čak i prilikom unosa sa hranom. Rivaroksaban tablete u dozi od 20 mg treba uzimati zajedno sa hranom (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Stepen vezivanja za proteine plazme kod odraslih je veliki i dostiže približno 92-95%, sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima. Volumen distribucije je umeren, sa VSS od približno 50 litara.

30 od 35

Pedijatrijska populacija

Nema podataka o specifičnom vezivanju rivaroksabana za proteine plazme kod dece. Nema farmakokinetičkih podataka nakon intravenske primene kod dece. VSS procenjen na osnovu farmakokinetičkog modela kod dece (uzrasta od rođenja do < 18 godina) nakon oralne primene rivaroksabana zavisi od telesne mase i može biti opisan alometrijskom funkcijom, prosečno 113 L za osobu telesne mase 82,8 kg.

Biotransformacija i eliminacija

Kod odraslih, približno 2/3 primenjene doze rivaroksabana podleže metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem bubrega, a polovina fecesom. Preostala 1/3 unete doze leka izlučuje se direktno putem bubrega, u neizmenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posledica aktivne renalne sekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (engl. P-glycoprotein) i Bcrp (engl. Breast cancer resistance protein).

Neizmenjeni oblik rivaroksabana je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 L/h, rivaroksaban se može svrstati u lekove sa malim klirensom. Posle intravenske primene doze od 1 mg, poluvreme eliminacije iznosi 4,5 sata. Nakon oralne primene, eliminacija zavisi od brzine resorpcije leka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.

Pedijatrijska populacija

Nema podataka o specifičnom metabolizmu kod dece. Nema farmakokinetičkih podataka nakon intravenske primene kod dece. CLprocenjen na osnovu farmakokinetičkog modela kod dece (uzrasta od rođenja do < 18 godina) nakon oralne primene rivaroksabana je zavisan od telesne mase i može biti opisan alometrijskom funkcijom, prosečno 8 L/h za osobu telesne mase 82,8 kg. Srednje geometrijske vrednosti za poluvreme eliminacije (t1/2) procenjene na osnovu farmakokinetičkog modela opadaju sa smanjenjem godina i u opsegu su od 4,2 sata kod adolescenata do približno 3 sata kod dece uzrasta od 2 do 12 godina, dok su kod dece uzrasta od 0,5 do manje od 2 godine 1,9 sati i kod dece mlađe od 0,5 godina 1,6 sati.

Posebne grupe pacijenata

Pol

Kod odraslih, nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola. Eksploratorna analiza nije potvrdila značajne razlike u izloženosti rivaroksabanu između muške i ženske dece.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa prosečnim vrednostima PIK-a koje su povećane približno 1,5 puta, pre svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema telesnoj masi

Kod odraslih, ekstremne vrednosti telesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

31 od 35

Kod dece, doza rivaroksabana se prilagođava prema telesnoj masi. Eksploratorna analiza nije potvrdila značajan uticaj nedovoljne telesne mase ili gojaznosti na izloženost rivaroksabanu kod dece.

Međuetničke razlike

Kod odraslih nisu uočene klinički značajne međuetničke razlike između pacijenata bele rase, osoba crne rase (Afroamerikanaca), Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.

Eksploratorna analiza nije potvrdila značajne međuetničke rezlike u izloženosti rivaroksabanu kod dece japanskog, kineskog ili azijskog porekla van Japana i Kine u poređenju sa odgovarajućom ukupnom pedijatrijskom populacijom.

Oštećenje funkcije jetre

Odrasli pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh tip A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u proseku, povećanje vrednosti PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je skoro uporedivo sa vrednostima za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh tip B), srednja vrednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika. Vrednost PIK slobodne frakcije leka bila je povećana 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je smanjena i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produženje PT je slično povećano za faktor 2,1. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posledicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh tip B i C (videti odeljak 4.3).

Nema kliničkih podataka koji se odnose na decu sa oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod odraslih, izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa slabljenjem funkcije bubrega, koja je procenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1,4; 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajuće povećanje farmakodinamskog odgovora bilo je više izraženo. Kod osoba sa blagim, merenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 i 2,0, redom, u poređenju sa zdravim ispitanicima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj meri, za faktor 1,3; 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 mL/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban uklanja dijalizom zbog toga što se u velikoj meri vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primena rivaroksabana kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 mL/min. Rivaroksaban se primenjuje uz mere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 mL/min (videti poglavlje 4.4).

Nema kliničkih podataka o primeni kod dece uzrasta 1 godina ili starijih sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 50 mL/min/1.73 m2).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u terapiji akutne TDV, geometrijska srednja vrednost koncentracije (90% interval predviđanja) od 2 - 4 sata i oko 24 sata nakon

32 od 35

primene doze (što grubo predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je iznosila 215 (22 - 535) odnosno 32 (6 - 239) mikrograma/L.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnom VTE koji su na terapiji rivaroksabanom čija je doza prilagođena na osnovu telesne mase što vodi ka izloženosti sličnoj onoj kod odraslih sa TDV koji su na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, geometrijska srednja vrednost koncentracije (90% interval predviđanja) u vremenskim intervalima uzorkovanja koji grubo predstavljaju maksimum i minimum koncentracija tokom doznog intervala objedinjeni su u tabeli 13.

Table 13: Objedinjeni prikaz (geometrijska srenja vrednost (90% interval)) koncentracija u plazmi u r stanju ravnotežne (mikrogram/L) rivaroksabana prema režimu doziranja i starosti

Vrednosti koje su ispod donje granice kvantifikacije (engl. lower limit of quantification, LLOQ) zamenjene su ½ LLOQ za izračunavanje statističkih podataka (LLOQ=0,5mikrogram/L)

Farmakokinetički/farmakodinamski (PK/FD) odnos

Ispitivan je odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka (PK/PD) između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara praćenja (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) posle primene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrednosti bolje opisuje linearni model (engl linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100

33 od 35

mikrogram/L). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim kod zdravih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Za decu i adolescente uzrasta do 18 godina nisu ustanovljeni bezbednost i efikasnost za indikaciju prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, akutne toksičnosti pojedinačnih doza, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Efekti dobijeni u studijama toksičnosti ponovljenih doza uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi sa klinički značajnim vrednostima izloženosti.

Kod pacova nije primećen uticaj na plodnost ni kod mužjaka ni kod ženki. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak posle implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama leka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su bile toksične za skotne ženke.

Rivaroksaban je ispitivan kod mladih pacova koji su primali terapiju do 3 meseca počev od 4 dana života, pokazujući dozno nezavisno povećanje periinsularnog krvarenja. Nema dokaza o toksičnosti na neki određeni organ.

Jezgro film tablete: Natrijum-laurilsulfat Laktoza, monohidrat Celuloza, mikrokristalna Magnezijum-stearat Skrob preželatinizovani Povidon K30 Krospovidon

Film obloga tablete:

Opadry 03F265009 brown, sastava: Hipromeloza (E464)

Titan-dioksid (E171) Makrogol 4000 (E1521)

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Nije primenljivo.

34 od 35

3 godine.

Usitnjavanje tableta

Usitnjene tablete su stabilne u vodi ili kaši od jabuke do 4 sata.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC-Aluminijumski blister. Jedan blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Usitnjavanje tableta

Usitnjena tableta leka takođe može biti primenjena kroz nazogastričnu ili gastričnu sondu, posle potvrde da je sonda postavljena pravilno u želudac. Usitnjena tableta treba da bude suspendovana u 50 mL vode i primenjena kroz sondu, posle čega sondu treba isprati vodom. S obzirom na to da resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta oslobađanja aktivne supstance, primenu distalno od želuca treba izbegavati jer to može da smanji resorpciju i posledično dovede do smanjene izloženosti aktivnoj supstanci. Nakon primene usitnjene tablete od 15 mg i 20 mg, odmah je potrebno je enteralno hranjenje.

Lek Rivaroksaban HF sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i koristi se kod odraslih osoba za:

- sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u mozgu (koji izazivaju moždani udar) i drugim krvnim sudovima u telu ukoliko imate oblik nepravilnog srčanog ritma koji se naziva nevalvularna atrijalna fibrilacija;

- lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija) i sprečavanje ponovnog nastanka krvnih ugrušaka u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

Lek Rivaroksaban HF se koristi kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina i telesne mase 30 kg ili veće za:

 lečenje krvnih ugrušaka i sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama ili krvnim sudovima pluća nakon najmanje 5 dana terapije parenteralnim preparatima za lečenje krvnih ugrušaka.

Lek Rivaroksaban HF pripada grupi lekova koji se zovu antitrombotička sredstva (antikoagulansi). On deluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i tako smanjuje sklonost ka stvaranju krvnih ugrušaka.

Lek Rivaroksaban HF ne smete uzimati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);

- ukoliko obilno krvarite;

- ukoliko imate oboljenje ili poremećaj nekog organa u telu koji povećavaju rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povreda mozga ili krvarenje u mozgu, nedavna hirurška intervencija na mozgu, kičmenoj moždini ili očima);

- ukoliko uzimate lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), osim u slučaju promene antikoagulantne terapije ili ukoliko imate venski ili arterijski kateter i primate heparin da bi kateter ostao prohodan;

- ukoliko imate oboljenje jetre koje povećava rizik od krvarenja; - ukoliko ste trudni ili dojite.

Nemojte uzimati lek Rivaroksaban HF i obavestite Vašeg lekara ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Rivaroksaban HF.

Kada uzimate lek Rivaroksaban HF, posebno vodite računa:

- ukoliko imate povećan rizik od krvarenja što bi mogao biti slučaj u situacijama poput:

● teškog oboljenja bubrega kod odraslih i umerenog ili teškog oboljenja bubrega kod dece i adolescenata, jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu leka koja deluje u Vašem organizmu;

● ako koristite druge lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kada menjate lekove koje uzimate za sprečavanje zgrušavanja krvi ili ukoliko imate venski ili arterijski kateter i dobijate heparin da bi kateter ostao prohodan (videti odeljak „Drugi lekovi i lek Rivaroksaban HF”);

● poremećaja krvarenja;

● veoma visokog krvnog pritiska koji nije pod kontrolom lekovima;

● oboljenja želuca ili creva koja mogu da izazovu krvarenje, npr. zapaljenje creva ili želuca ili zapaljenje ezofagusa (jednjaka) npr. usled oboljenja poznatog kao gastroezofagealni refluks

2 od 10

(oboljenje kod koga kiselina iz želuca dolazi u kontakt sa jednjakom) ili tumori lokalizovani u želucu ili crevima ili genitalnom i urinarnom traktu;

● problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija);

● oboljenja pluća pri kojima su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija) ili prethodnog krvarenja iz pluća;

- ukoliko imate veštački srčani zalistak;

- ukoliko znate da imate oboljenje koje se zove antifosfolipidni sindrom (oboljenje imunskog sistema koje uzrokuje povećani rizik od stvaranja krvnih ugrušaka), obratite se svom lekaru koji će odlučiti da li treba da promenite lečenje;

- ukoliko Vaš lekar utvrdi da imate nestabilan krvni pritisak ili ukoliko je planirana operacija ili neka druga hirurška intervencija za uklanjanje krvnog ugruška iz pluća.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete lek Rivaroksaban HF. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom Rivaroksaban HF i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko treba da budete podvrgnuti hirurškoj intervenciji:

- veoma je važno da lek Rivaroksaban HF, pre i posle operacije, uzimate u tačno određeno vreme koje je odredio Vaš lekar;

- ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključuje uvođenje katetera ili primenu injekcije u kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za ublažavanje bolova):

▪ veoma je važno da lek Rivaroksaban HF uzmete pre injekcije i posle injekcije ili nakon uklanjanja katetera tačno u vreme koje Vam je odredio Vaš lekar;

▪ odmah obavestite Vašeg lekara, ukoliko Vam se pojavi osećaj utrnulosti ili slabosti u nogama ili poremećaj funkcije creva ili mokraćne bešike po prestanku anestezije, jer je tada neophodno preduzeti hitne mere.

Deca i adolescenti

Lek Rivaroksaban HF se ne preporučuje za decu telesne mase manje od 30 kg. Nema dovoljno podataka o upotrebi rivaroksabana kod dece i adolescenata za indikacije za koje se ovaj lek koristi kod odraslih.

Drugi lekovi i lek Rivaroksaban HF

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

- Obratite posebnu pažnju ukoliko uzimate:

● neke lekove za lečenje gljivičnih infekcija (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), sa izuzetkom onih koji se nanose samo na kožu;

● ketokonazol tablete (primenjuju se za lečenje Cushing-ovog sindroma – kada telo stvara previše kortizola);

● neke lekove za lečenje bakterijskih infekcija (npr. eritromicin, klaritromicin); ● neke antivirusne lekove za lečenje HIV/AIDS (npr. ritonavir);

● druge lekove koji smanjuju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K poput varfarina i acenokumarola);

● lekove za lečenje zapaljenja (antiinflamatorni lekovi) i lekove za ublažavanje bola (npr. naproksen ili acetilsalicilna kiselina);

● dronedaron, lek za lečenje poremećaja srčanog ritma.

● neke lekove za lečenje depresije (selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI)).

3 od 10

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete lek Rivaroksaban HF, jer njegovo dejstvo može biti pojačano. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom Rivaroksaban HF i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ako Vaš lekar misli da kod Vas postoji povećan rizik za razvoj čireva (ulkusa) na želucu i crevima, može Vam takođe propisati da uzimate lekove za sprečavanje nastanka čira.

- Oprez je takođe potreban ukoliko uzimate:

● neke lekove za lečenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton) ● kantarion (Hypericum perforatum), biljni proizvod za lečenje depresije ● rifampicin, antibiotik.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete lek Rivaroksaban HF, jer to efekat leka Rivaroksaban HF može biti smanjen. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom Rivaroksaban HF i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Nemojte uzimati lek Rivaroksaban HF ako ste trudni ili dojite. Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite, koristite pouzdana kontraceptivna sredstva dok uzimate lek Rivaroksaban HF. Ukoliko zatrudnite dok uzimate lek Rivaroksaban HF, odmah se obratite svom lekaru, koji će odlučiti o Vašem daljem lečenju.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Rivaroksaban HF može izazvati vrtoglavicu (često neželjeno dejstvo) ili nesvesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (vidite odeljak 4. „Moguća neželjena dejstva“). Ako imate ove simptome, nemojte upravljati vozilima, voziti bicikl ili koristiti alate niti rukovati mašinama.

Lek Rivaroksaban HF sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, što znači da je suštinski „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Rivaroksaban HF 15 mg i 20 mg morate uzeti zajedno sa obrokom. Tabletu(e) je poželjno progutati sa vodom.

Ukoliko imate poteškoća da progutate celu tabletu, posavetujte se sa Vašim lekarom o drugim načinima uzimanja leka. Tableta se može usitniti i pomešati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre uzimanja. Nakon ovako uzetog leka, treba odmah uzeti hranu.

Ukoliko je potrebno, Vaš lekar Vam takođe može dati usitnjenu tabletu leka Rivaroksaban HF kroz želudačnu sondu.

Koliko tableta uzeti Odrasli

- Za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u mozgu (moždanog udara) i drugim krvnim sudovima u Vašem telu

Preporučena doza je jedna tableta leka Rivaroksaban HF od 20 mg jednom dnevno.

4 od 10

Ukoliko imate problema sa bubrezima, doza se može smanjiti na jednu tabletu leka Rivaroksaban HF od 15 mg jednom dnevno.

Ukoliko Vam je potrebna procedura za terapiju začepljenih krvnih sudova srca (pod nazivom perkutana koronarna intervencija- PCI sa ugradnjom stenta), postoje ograničeni dokazi koji ukazuju na potrebu smanjenja doze na jednu tabletu leka Rivaroksaban HF od 15 mg na dan (odnosno na jednu tabletu leka Rivaroksaban HF od 10 mg na dan, u slučaju da Vaši bubrezi ne rade dobro) kao dodatak antitrombocitnoj terapiji kao što je klopidogrel.

- Za lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća i sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave

Preporučena doza je jedna tableta leka Rivaroksaban HF od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Za lečenje nakon 3 nedelje, preporučena doza je jedna tableta leka Rivaroksaban HF od 20 mg jednom dnevno. Posle najmanje 6 meseci od početka lečenja krvnih ugrušaka, Vaš lekar može da odluči da lečenje nastavite ili jednom tabletom od 10 mg jednom dnevno ili jednom tabletom od 20 mg jednom dnevno.

Ukoliko imate problema sa bubrezima i uzimate jednu tabletu leka Rivaroksaban HF 20 mg jednom dnevno i ukoliko je rizik od krvarenja veći nego rizik da se ponovo stvori krvni ugrušak, Vaš lekar može odlučiti da Vam se nakon tri nedelje terapije doza leka smanji na 15 mg jednom dnevno.

Primena kod dece i adolescenata

Doziranje zavisi od telesne mase. Lekar će izračunati dozu koja je potrebna.

Preporučena doza za decu i adolescente telesne mase između 30 kg a manje od 50 kg je jedna tableta leka Rivaroksaban HF 15 mg jednom dnevno.

Preporučena doza za decu i adolescente telesne mase 50 kg i više je jedna tableta leka Rivaroksaban HF 20 mg jednom dnevno.

Tabletu treba uzeti sa tečnošću (npr. voda ili sok) tokom obroka. Tablete treba uzimati svakoga dana u približno isto vreme. Možete podesiti alarm da Vas podseti.

Napomena za roditelje ili one koji brinu o pacijentima: molimo Vas da posmatrate dete kako biste bili sigurni da je celokupna doza uzeta.

S obzirom na to da se doza leka Rivaroksaban HF određuje na osnovu telesne mase, neophodno je da redovno odlazite na kontrole kod lekara jer će možda biti potrebno da se doza prilagodi ukoliko dođe do promene telesne mase.

Nikada ne prilagođavajte dozu leka Rivaroksaban HF sami. Ako je potrebno. dozu će prilagoditi Vaš lekar.

Ne delite tabletu da biste dobili deo doze sadržane u tableti. Ukoliko je potrebna manja doza leka treba koristiti rivaroksaban u obliku granula za oralnu suspenziju dostupan na tržištu.

Za decu i adolescente koji ne mogu da progutaju celu tabletu, potrebno je koristiti rivaroksaban u obliku granula za oralnu suspenziju dostupan na tržištu.

Ukoliko oralna suspenzija nije dostupna, tableta se može usitniti i pomešati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre upotrebe. Nakon ovako uzetog leka potrebno je uzeti hranu. Ukoliko je potrebno, Vaš lekar Vam može dati lek putem želudačne sonde.

Ukoliko ispljunete dozu leka ili povratite

 tokom perioda do 30 minuta nakon uzimanja leka Rivaroksaban HF, uzmite novu dozu

 tokom perioda dužeg od 30 minuta nakon uzimanja leka Rivaroksaban HF, ne uzimajte novu dozu. U ovom slučaju, uzmite sledeću dozu leka Rivaroksaban HF u uobičajeno vreme.

Obratite se lekaru ukoliko više puta ispljunete ili povratite dozu leka Rivaroksaban HF nakon uzimanja.

5 od 10

Kada se uzima lek Rivaroksaban HF

Uzimajte tabletu(e) svakog dana dok Vam lekar ne kaže da prestanete.

Pokušajte da uzimate tabletu(e) u isto vreme svakog dana da biste lakše zapamtili kada treba da uzmete lek. Vaš lekar će odlučiti koliko dugo će trajati lečenje.

Da bi se sprečio nastanak krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim sudovima u Vašem telu: Ukoliko je potrebno da se Vaš srčani ritam vrati na normalne vrednosti pomoću procedure koja se naziva kardioverzija, lek Rivaroksaban HF uzimajte tačno u ono vreme koje je odredio Vaš lekar.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Rivaroksaban HF Odrasli, deca i adolescenti

- Ako uzimate jednu tabletu od 20 mg ili jednu tabletu od 15 mg jednom dnevno, a propustili ste dozu, uzmite je čim se setite. Nemojte uzimati više od jedne tablete tokom jednog dana da biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Uzmite sledeću tabletu narednog dana i potom nastavite da uzimate po jednu tabletu jednom dnevno.

Odrasli

- Ako uzimate po jednu tabletu od 15 mg dva puta dnevno, a propustili ste dozu, uzmite je čim se setite. Nemojte uzeti više od dve tablete od 15 mg tokom jednog dana. Ako zaboravite da uzmete tabletu, možete uzeti dve tablete od 15 mg istovremeno da biste uzeli ukupno dve tablete (30 mg) tokom jednog dana. Narednog dana nastavite da uzimate po jednu tabletu od 15 mg dva puta dnevno.

Ako ste uzeli više leka Rivaroksaban HF nego što je trebalo

Obavestite odmah Vašeg lekara ukoliko ste uzeli previše tableta leka Rivaroksaban HF. Uzimanje prevelike količine leka Rivaroksaban HF povećava rizik od krvarenja.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Rivaroksaban HF

Nemojte prestati da uzimate lek Rivaroksaban HF, ukoliko prethodno o tome niste razgovarali sa lekarom, jer lek Rivaroksaban HF sprečava razvoj ozbiljnog poremećaja.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Kao i drugi slični lekovi (antikoagulansi), lek Rivaroksaban HF može izazvati krvarenja koja potencijalno mogu biti životno ugrožavajuća. Obilno krvarenje može dovesti do naglog sniženja krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Odmahse obratite svomlekaru ako se kod Vas ili kod deteta javi neko od sledećih neželjenih dejstava:  Znaci krvarenja:

- krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (simptomi mogu uključivati glavobolju, slabost jedne strane tela, povraćanje, epileptične napade, snižen nivo svesti i ukočenost vrata. Ovo su simptomi koji zahtevaju da odmah potražite hitnu medicinsku pomoć!);

- dugotrajno ili obilno krvarenje;

- neuobičajena slabost, zamor, bledilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris, što mogu biti znaci krvarenja.

Vaš lekar može odlučiti da budete pod posebnim medicinskim nadzorom ili da promeni način Vašeg lečenja.

 Znaci teških reakcija na koži:

- intenzivan osip na koži koji se širi, plikovi ili oštećenja (lezije) sluzokože, npr. u ustima ili očima (Stevens-Johnson-ov sindrom/toksična epidermalna nekroliza).

6 od 10

- reakcija na lek u vidu osipa na koži, groznice (povišena telesna temperatura), zapaljenja (upala) unutrašnjih organa, poremećaji krvi i sistemsko (opšte) oboljenje (DRESS sindrom).

Ova neželjena dejstva prema učestalosti pripadaju grupi veoma retkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

 Znaci teških alergijskih reakcija:

- oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska.

Teške alergijske reakcije prema učestalosti pripadaju grupi veoma retkih neželjenih dejstava (anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok; mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) i povremenih neželjenih dejstava (angioedem i alergijski edem; mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek).

Lista mogućih neželjenih dejstava prijavljenih kod odraslih, dece i adolescenata

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

- smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca što može dovesti do bledila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha;

- krvarenje u želucu ili crevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje desni;

- krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz beonjača);

- krvarenje u tkiva ili telesne šupljine (hematomi (krvni podlivi), modrice); - iskašljavanje krvi;

- krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje; - krvarenje nakon operacije;

- curenje krvi ili tečnosti iz hiruške rane; - oticanje ekstremiteta (ruku i nogu);

- bol u ekstremitetima (rukama i nogama);

- oštećenje funkcije bubrega (može se utvrditi na osnovu laboratorijskih ispitivanja koja uradi Vaš lekar); - groznica (povišena telesna temperatura);

- bol u stomaku, otežano varenje, mučnina ili povraćanje, otežano pražnjenje creva, proliv (dijareja); - nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvestica prilikom ustajanja);

- osećaj opšteg gubitka snage i energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica; - osip, svrab kože;

- laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanje vrednosti nekih enzima jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (videti u prethodnom tekstu „Znaci krvarenja“);

- krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok;

- trombocitopenija (smanjen broj trombocita (krvnih pločica), ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi); - alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži;

- poremećaj funkcije jetre (može se utvrditi na osnovu laboratorijskih ispitivanja koja uradi Vaš lekar);

- laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast vrednosti bilirubina, nekih enzima pankreasa ili jetre ili broja trombocita;

- nesvestica;

- opšte loše stanje; - ubrzan rad srca; - suva usta;

- koprivnjača.

7 od 10

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

- krvarenje u mišićima;

- holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući hepatocelularno oštećenje (zapaljenje jetre uključujući oštećenje ćelija jetre);

- žuta prebojenost kože i beonjača (žutica); - lokalizovan otok;

- nakupljanje krvi - podliv (hematom) u preponama koji nastaje kao komplikacija hirurške intervencije na srcu kada se kateter postavlja u arteriju Vaše noge (pseudoaneurizma).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

- nakupljanje eozinofila (vrsta belih krvnih zrnaca koji mogu izazvati zapaljenje) u plućima (eozinofilna pneumonija).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): - slabost bubrega nakon obilnog krvarenja;

- krvarenje u bubrezima ponekad sa prisustvom krvi u urinu koje može dovesti do poremećaja rada bubrega (nefropatija povezana sa antikoagulantnom terapijom);

- povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, izmenjene osetljivosti, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja).

Neželjena dejstva kod dece i adolescenata

Generalno, neželjena dejstva koja su prijavljena kod dece i adolescenata koji su bili na terapiji rivaroksabanom po tipu su bila slična onima koja su prijavljena kod odraslih i prvenstveno su bila blagedo umerenetežine.

Neželjena dejstva koja su češće prijavljena kod dece i adolescenata:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek): - glavobolja;

- povišena telesna temperatura; - krvarenje iz nosa;

- povraćanje.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek): - povećan broj otkucaja srca;

- laboratorijski testovi mogu pokazati povećanu koncentraciju bilirubina (žučni pigment);

- trombocitopenija (smanjen broj trombocita (krvnih pločica), ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi); - obilno menstrualno krvarenje.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

- laboratorijski testovi mogu pokazati povećanu koncentraciju jedne vrste bilirubina (direktni bilirubin, žučni pigment).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

8 od 10

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Rivaroksaban HF posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i blisteru nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Usitnjavanje tableta

Usitnjene tablete su stabilne u vodi ili kaši od jabuke do 4 sata.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Rivaroksaban HF

Rivaroksaban HF, 15 mg, film tablete - Aktivna supstanca je rivaroksaban.

Jedna film tableta sadrži 15 mg rivaroksabana. - Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: natrijum-laurilsulfat, laktoza monohidrat, celuloza, mikrokristalna, magnezijum-stearat, skrob, preželatinizovan, povidon K30, krospovidon.

Film obloga tablete: Opadry 03F250006 red, sastava: hipromeloza (E464), titan-dioksid (E171), makrogol 4000 (E1521), gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Rivaroksaban HF, 20 mg, film tablete - Aktivna supstanca je rivaroksaban.

Jedna film tableta sadrži 20 mg rivaroksabana. - Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: natrijum-laurilsulfat, laktoza monohidrat, celuloza, mikrokristalna, magnezijum-stearat, skrob, preželatinizovan, povidon K30, krospovidon.

Film obloga tablete: Opadry 03F265009 brown, sastava: hipromeloza (E464), titan-dioksid (E171), makrogol 4000 (E1521), gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek Rivaroksaban HF i sadržaj pakovanja

Rivaroksaban HF, 15 mg, film tablete:

Crvene, okrugle, bikonveksne film tablete sa prečnikom od približno 6 mm.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC-Aluminijumski blister. Jedan blister sadrži 15 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 15 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

9 od 10

Rivaroksaban HF, 20 mg, film tablete:

Braon crvene, okrugle, bikonveksne film tablete sa prečnikom od približno 7 mm.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC-Aluminijumski blister. Jedan blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

HEMOFARM AD VRŠAC Beogradski put bb, Vršac

Proizvođač

STADA ARZNEIMITTEL AG Stadastrasse 2-18, Bad Vilbel, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Rivaroksaban HF, 15 mg, film tablete: 000461191 2023 od 27.03.2024. Rivaroksaban HF, 20 mg, film tablete: 000461192 2023 od 27.03.2024.

10 od 10