Ronapreve® 120mg/mL+120mg/mL rastvor za injekciju/infuziju

Lek Ronapreve je indikovan za:

• Terapiju bolesti COVID-19 kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12 godina i stariji i telesne mase od najmanje 40 kg, a koji ne zahtevaju suportivnu terapiju kiseonikom i koji su u povećanom riziku za razvoj teškog oblika bolesti COVID-19.
• Prevenciju bolesti COVID-19 kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12godina i stariji i telesne mase od najmanje 40 kg.

Videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1.

Primena treba da se sprovodi u uslovima gde je moguće zbrinjavanje teških reakcija preosetljivosti, kao što je anafilaksa. Osobe treba pratiti nakon primene u skladu sa lokalnom medicinskom praksom.

Doziranje

Terapija

Doza za odrasle pacijente i za adolescente uzrasta od 12 godina i starije i telesne mase od najmanje 40 kg iznosi 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba koji se primenjuju kao jedna intravenska infuzija ili kao supkutane injekcije (videti Tabelu 1). Videti odeljke 4.4 i 5.1.

Kasirivimab sa imdevimabom treba primeniti u roku od 7 dana od pojave simptoma bolesti COVID-19.

Prevencija

Profilaksa nakon izlaganja virusu

Doza za odrasle pacijente i adolescente uzrasta od 12 godina i starije i sa telesnom masom od najmanje 40 kg iznosi 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba koji se daju kao jedna intravenska infuzija ili kao supkutane injekcije (videti Tabele 1 i 2).

Kasirivimab sa imdevimabom treba primeniti što je pre moguće nakon kontakta sa osobom obolelom od COVID-19.

Profilaksa pre izlaganja virusu

Početna doza za odrasle pacijente i adolescente uzrasta od 12 godina i starije i sa telesnom masom od najmanje 40 kg iznosi 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba koji se primenjuju kao jedna intravenska infuzija ili kao supkutane injekcije (videti Tabele 1 i 2). Sledeće doze od 300 mg kasirivimaba i 300 mg imdevimaba koje se primenjuju kao jedna intravenska infuzija ili kao supkutane injekcije mogu se primenjivati na svake 4 nedelje sve dok profilaksa više nije potrebna. Nema podataka o ponavljanju doza nakon 24 nedelje (6 doza).

Propuštena doza

Kod primene ponovoljenih doza radi profilakse pre izlaganja virusu, ukoliko se propusti doza leka Ronapreve, treba je primeniti što je pre moguće. Nakon toga, raspored primene leka treba prilagoditi tako da se održi odgovarajući interval između doza.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost kasirivimaba i imdevimaba kod dece mlađe od 12 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Ronapreve namenjen je samo za intravensku ili supkutanu upotrebu.

Intravenska infuzija

Za detaljna uputstva o pripremi i primeni leka Ronapreve, videti odeljak 6.6.

Tabela 1: Uputstva za preporučeno razblaživanje leka Ronapreve (kasirivimab i imdevimab) za intravensku infuziju

Infuziju treba primenjivati u periodu od 20 do 30 minuta. Brzina infuzije može se smanjiti, infuzija se može privremeno prekinuti ili trajno obustaviti ako kod pacijenta dođe do pojave bilo kakvih znakova događaja povezanih sa infuzijom ili drugih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.4).

Supkutana injekcija

Za detaljna uputstva o pripremi i primeni leka Ronapreve, videti odeljak 6.6.

Supkutane injekcije kasirivimaba i imdevimaba treba primeniti jednu za drugom na različitim mestima na telu (u gornji deo butina, spoljašnji deo nadlaktice ili abdomen, izbegavajući predeo 5 cm oko pupka i predeo struka).

Tabela 2: Priprema leka Ronapreve (kasirivimab i imdevimab) za supkutanu injekciju

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti naziv i broj serije primenjenog leka.

Supkutana primena za terapiju bolesti COVID-19

Klinička efikasnost leka Ronapreve primenjenog supkutanim putem za terapiju bolesti COVID-19 nije procenjena u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.1). Farmakokinetika kasirivimaba i imdevimaba u prvih 48 sati nakon supkutane primene 600 mg svakog monoklonskog antitela ukazuje na niže nivoe serumske izloženosti u poređenju sa intravenskom primenom iste doze. Nije poznato da li razlike u inicijalnoj sistemskoj izloženosti dovode do razlika u kliničkoj efikasnosti. Preporučuje se da se supkutani način primene koristi samo kada intravenska primena nije izvodljiva i kada bi ona dovela do odlaganja terapije.

Reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaksu

Prilikom primene kasirivimaba i imdevimaba prijavljene su reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaksu (videti odeljak 4.8). U slučaju pojave znakova ili simptoma klinički značajne reakcije preosetljivosti ili anafilakse, odmah prekinuti sa primenom leka i uvesti odgovarajuću terapiju i/ili suportivno lečenje.

Reakcije povezane sa infuzijom

Prilikom intravenske primene kasirivimaba i imdevimaba zabeležene su reakcije povezane sa infuzijom.

Reakcije povezane sa infuzijom zabeležene u kliničkim studijama uglavnom su bile umerene težine i obično su se javile tokom ili unutar 24 sata od primene infuzije. Često prijavljivani znaci i simptomi tih reakcija uključivali su mučninu, drhtavicu, vrtoglavicu (ili sinkopu), osip, urtikariju i nalete crvenila. Ipak, reakcije povezane sa infuzijom mogu se manifestovati kao teški događaji ili događaji koji ugrožavaju život i mogu uključivati i druge znake i simptome.

Ukoliko dođe do pojave reakcije povezane sa infuzijom, infuziju treba privremeno prekinuti, usporiti ili trajno obustaviti.

Nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcija sa drugim lekovima. Kasirivimab i imdevimab su monoklonska antitela, koja se ne izlučuju putem bubrega niti ih metabolišu enzimi citohroma P450; zbog toga je mala verovatnoća interakcija sa istovremeno primenjenim lekovima koji se izlučuju putem bubrega ili su supstrati, induktori ili inhibitori enzima citohroma P450.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni kasirivimaba i imdevimaba kod trudnica ograničeni. Nisu

sprovedena ispitivanja na životinjama u pogledu reproduktivne toksičnosti. Poznato je da humana imunoglobulinska G1 (IgG1) antitela prolaze kroz placentu. Nije poznato da li potencijalna izloženost fetusa kasirivimabu i imdevimabu donosi bilo kakvu terapijsku korist ili rizik za plod u razvoju. Ipak, pošto kasirivimab i imdevimab direktno ciljano deluju na protein šiljka virusa SARS-CoV-2 i s obzirom na izostanak unakrsne reaktivnosti sa reproduktivnim ili fetalnim tkivima u studijama unakrsne reaktivnosti tkiva, ne očekuju se negativna dejstva na plod u razvoju. Lek Ronapreve treba koristiti tokom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za majku i fetus, uzimajući u obzir sve povezane zdravstvene faktore. Ukoliko žena zatrudni dok prima ovaj lek, treba je obavestiti da nisu poznati bilo koji mogući rizici za plod.

Dojenje

Nije poznato da li se kasirivimab i imdevimab izlučuju u majčino mleko mleko, ali poznato je da se IgG anititela majke prenose u mleko tokom prvih dana nakon porođaja. Pošto kasirivimab i imdevimab direktno ciljano deluju na protein šiljka virusa SARS-CoV-2 i usled male sistemske resorpcije nakon oralnog unosa antitela, može se razmotriti primena leka Ronapreve tokom dojenja kada je to klinički indikovano.

Plodnost

Nisu sprovedene studije o uticaju leka na plodnost.

Lek Ronapreve nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupno 7116 ispitanika (4666 intravenskom primenom i 2450 supkutanom primenom) lečeno je kasirivimabom i imdevimabom u kliničkim ispitivanjima.

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije na lek su reakcije preosetljivosti, koje obuhvataju reakcije povezane sa infuzijom i reakcije na mestu primene.

Tabelarni sažetak neželjenih reakcija

Neželjene reakcije u Tabeli 3 u nastavku navedene su prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalost se definiše kao veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do <1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10000 do <1/1000) i veoma retka (< 1/10000).

Tabela 3: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija identifikovanih u kliničkim ispitivanjima:

1 Reakcije na mestu primene obuhvataju eritem, pruritus, ekhimozu, edem, bol, osetljivost i urtikariju.

* U nekim slučajevima, simptomi reakcija povezanih sa infuzijom i reakcija na mestu primene prijavljivani su kao pojedinačne neželjene reakcije na lek.

Pedijatrijska populacija

Intravenska primena

Nema dostupnih podataka za pedijatrijske pacijente mlađe od 18 godina.

Supkutana primena

U studiji COV-2069, terapiju kasirivimabom i imdevimabom primilo je 66 adolescenata uzrasta od ≥ 12 i < 18 godina. Bezbednosni profil bio je sličan onom koji je zabeležen kod odraslih pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Doze do 4000 mg kasirivimaba i 4000 mg imdevimaba (približno 7 puta veće od preporučene doze) primenjene su u kliničkim ispitivanjima. Bezbednosni profil za 8000 mg primenjenih intravenski nije se značajno razlikovao od profila za preporučenu dozu.

Ne postoji poznati antidot za predoziranje kasirivimabom i imdevimabom. Terapija predoziranja treba da obuhvati opšte suportivne mere, uključujući praćenje vitalnih znakova i posmatranje kliničkog stanja pacijenta.

Kasirivimab:

Farmakoterapijska grupa: još uvek nije dodeljena. ATC šifra: još uvek nije dodeljena.

Imdevimab:

Farmakoterapijska grupa: još uvek nije dodeljena. ATC šifra: još uvek nije dodeljena.

Mehanizam dejstva

Kasirivimab (IgG1κ) i imdevimab (IgG1λ) su dva rekombinantna humana monoklonska antitela koja su nepromenjena u Fc regionima. Kasirivimab i imdevimab se vezuju za nepreklapajuće epitope na receptor-vezujućem domenu (engl. receptor binding domain, RBD) proteina šiljka virusa SARS-CoV-

2. Time se onemogućuje vezivanje RBD-a za humani ACE2 receptor i na taj način sprečava ulazak virusa u ćelije.

Antivirusna aktivnost in vitro

Na testu neutralizacije virusa SARS-CoV-2 u ćelijama Vero E6, kasirivimab, imdevimab, kao i kombinacija kasirivimaba i imdevimaba neutralisali su SARS-CoV-2 (izolat USA-WA1/2020) pri vrednosti EC50 od 37,4 pikomola (0,006 mikrograma/mL), 42,1 pikomola (0,006 mikrograma/mL),

odnosno 31,0 pikomola (0,005 mikrograma/mL).

Rezistencija

Postoji potencijalni rizik od neuspeha terapije zbog razvoja virusnih varijanti koje su rezistentne na kasirivimab i imdevimab kada se primenjuju u kombinaciji.

Neutrališuća aktivnost kasirivimaba, imdevimaba, kao i kombinacije kasirivimaba i imdevimaba procenjivana je u odnosu na različite varijante S-proteina, uključujući poznate varijante koje izazivaju zabrinutost/varijante od interesa, varijante identifikovane u in vitro ispitivanjima oslobađanja i varijante iz javno dostupnih podataka o genomu virusa SARS-CoV-2 preuzetih iz baze podataka Globalne inicijative o razmeni svih podataka o gripu (engl. Global Initiative on Sharing All Influenza Data, GISAID). Kasirivimab i imdevimab zadržavaju neutrališuću aktivnost protiv varijanti koje izazivaju zabrinutost/varijanti od interesa navedenih u Tabeli 4.

Tabela 4: Podaci o neutralizaciji pseudotipiziranih čestica nalik virusu (engl. virus-like particle, VLP) za celu sekvencu ili ključne supstitucije varijanti S-proteina virusa SARS-CoV-2 za varijante koje izazivaju zabrinutost/varijante od interesa* kod primene kasirivimaba i imdevimaba samostalno ili u kombinaciji

a Testiran je pseudotipizirani VLP koji eksprimira kompletni S-protein ove varijante. Utvrđene su sledeće promene u odnosu na divlji tip S-proteina: del69-70, del145, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H.

b Testiran je pseudotipizirani VLP koji eksprimira kompletni S-protein ove varijante. Utvrđene su sledeće promene u odnosu na divlji tip S-proteina: D80Y, D215Y, del241-243, K417N, E484K, N501Y, D614G, A701V.

c Testiran je pseudotipizirani VLP koji eksprimira kompletni S-protein ove varijante. Utvrđene su

sledeće promene u odnosu na divlji tip S-proteina: L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, D614G, H655Y, T1027I, V1176F.

d Za AY.1: testiran je pseudotipizirani VLP koji eksprimira kompletni S-protein ove varijante. Utvrđene su sledeće promene u odnosu na divlji tip S-proteina: (T19R, G142D, E156G, F157-, F158-, K417N, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N).

e Bez promene: smanjenje osetljivosti ≤ 5 puta.

f Ne sadrže svi izolati soja iz Njujorka supstituciju E484K (podaci iz februara 2021).

g Poznat kao „delta plus”.

* Varijante od interesa/varijante koje izazivaju zabrinutost definisane su prema američkom Centru za kontrolu i prevenciju bolesti (engl. Centers for Disease Control and Prevention, CDC, 2021)

{https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant-info.html}

Videti Tabelu 5 za sveobuhvatnu listu autentičnih varijanti virusa SARS-CoV-2 koje izazivaju zabrinutost/koje su od interesa, a koje su procenjene u pogledu osetljivosti na kasirivimab i imdevimab samostalno i u kombinaciji.

Tabela 5: Podaci o neutralizaciji autentičnih varijanti virusa SARS-CoV-2 kod primene kasirivimaba i imdevimaba samostalno ili u kombinaciji

a Bez promene: smanjenje osetljivosti za ≤ 5 puta. Klinička efikasnost

Terapija bolesti COVID-19

Ispitivanje COV-2067 je bilo randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje u kojem su se kasirivimab i imdevimab procenjivali u terapiji ispitanika sa bolešću COVID-19 (simptomatskih, kojima je virus SARS-CoV-2 utvrđen kvantitativnom lančanom reakcijom polimerazom uz reverznu transkripciju [RT-qPCR]) kojima nije bila potrebna suportivna terapija kiseonikom.

U kohorti 1 u faze 3 ovog ispitivanja, ispitanici koji prethodno nisu vakcinisani protiv virusa SARS- CoV-2 randomizovani su u roku od 7 dana od početka simptoma u grupu koja je primila jednu intravensku infuziju u dozi od 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba (n = 1347), 1200 mg kasirivimaba i 1200 mg imdevimaba (n = 2036) ili placebo (n = 2009).

Ispitanici u kohorti 1 u fazi 3 imali su najmanje jedan, u protokolu ispitivanja naveden, faktor rizika za razvoj teškog oblika bolesti COVID-19 (oni su uključivali starost > 50 godina, gojaznost definisanu kao BMI ≥ 30 kg/m2, kardiovaskularno oboljenje, uključujući hipertenziju, hroničnu bolest pluća, uključujući astmu, dijabetes melitus tipa 1 i 2, hroničnu bolest bubrega, uključujući osobe na dijalizi, hroničnu bolest jetre, trudnoću i imunosupresiju). Medijana starosti bila je 50 godina (sa 13,1% ispitanika starosti od 65 godina ili stariji), a 51,4% ispitanika bile su žene. Početne demografske karakteristike i osnovne karakteristike bolesti bile su dobro ujednačene između terapijskih grupa koje su primale kasirivimab i imdevimab i placebo.

Primarni parametar praćenja ishoda bio je procenat ispitanika sa ≥ 1 hospitalizacije povezane sa bolešću COVID-19 ili smrću usled bilo kojeg uzroka do 29. dana.

Tabela 6: Sažetak rezultata u pogledu primarnog parametra praćenja ishoda iz faze 3 studije COV-2067

mFAS: modifikovani kompletni skup podataka za analizu uključivao je ispitanike sa pozitivnim rezultatom RT-qPCR testa na virus SARS-CoV-2 iz nazofaringealnog brisa pri randomizaciji, i sa najmanje jednim faktorom rizika za težak oblik bolesti COVID-19.

Medijana vremena do povlačenja simptoma, kako je zabeleženo u dnevniku svakodnevnih simptoma specifičnim za ovo ispitivanje, smanjena je sa 13 dana kod primene placeba na 10 dana uz obe doze kasirivimaba i imdevimaba (p < 0,0001).

Prevencija bolesti COVID-19

Ispitivanje COV-2069 je bilo randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje u kojem su se upoređivale supkutano primenjene doze od 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba u odnosu na placebo za prevenciju bolesti COVID-19 kod asimptomatskih kontakata u domaćinstvu simptomatskih osoba zaraženih virusom SARS-CoV-2 (indeksni slučajevi). Ispitanici nisu prethodno bili vakcinisani protiv virusa SARS-CoV-2.

Ispitanici su bili randomizovani u odnosu 1 : 1 za primenu kasirivimaba i imdevimaba ili placeba u roku od 96 sati od prikupljanja prvog uzorka od indeksnog slučaja koji je dao pozitivan rezultat (RT- qPCR metodom) na virus SARS-CoV-2.

Randomizovani ispitanici sa negativnim rezultatom RT-qPCR testa na SARS-CoV-2 na početku ispitivanja uključeni su u kohortu A, a oni sa pozitivnim rezultatom RT-qPCR testa na SARS-CoV-2 uključeni su u kohortu B.

Kohorta A

Populacija za primarnu analizu uključivala je ispitanike koji na početku ispitivanja imali negativan nalaz RT-qPCR testa na SARS-CoV-2 i bili su seronegativni. U primarnu analizu efikasnosti nisu bili uključeni ispitanici koji su na početku ispitivanja bili seropozitivni ili čiji su nalazi seroloških testova bili neutvrđeni ili su nedostajali.

U populaciji za primarnu analizu na početku ispitivanja, medijana starosti iznosila je 44 godine (sa 9% ispitanika starosti od 65 ili stariji), a 54% ispitanika bile su žene. Početne demografske karakteristike i osnovne karakteristike bolesti bile su dobro ujednačene između terapijskih grupa koje su primale kasirivimab i imdevimab i placebo.

Primarni parametar praćenja ishoda bio je procenat ispitanika kod kojih se do 29. dana razvila simptomatska bolest COVID-19 potvrđena RT-qPCR testom. Došlo je do statistički značajnog smanjenja od razvoja bolesti COVID-19 za 81% pri terapiji kasirivimabom i imdevimabom u poređenju sa placebom. U analizi osetljivosti koja je obuhvatila sve ispitanike sa negativnim nalazom RT-qPCR testa na početku ispitivanja, nezavisno od početnog serološkog statusa, zabeleženo je statistički značajno smanjenje rizika od razvoja bolesti COVID-19 za 82% pri terapiji kasirivimabom i imdevimabom u poređenju sa placebom.

Tabela 7: Primarna analiza studije COV-2069, kohorta A

1 Interval pouzdanosti (CI) sa p-vrednošću se zasniva na odnosu verovatnoća (grupa koja je primala kasirivimab i imdevimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo) uz primenu modela logističke regresije sa fiksnim kategorijskim varijablama: terapijska grupa, starosna grupa (uzrast u godinama: >= 12 do < 50 i >= 50) i region (SAD u poređenju sa regionom van SAD-a).

Kohorta B

Populacija za primarnu analizu uključivala je asimptomatske ispitanike koji su na početku ispitivanja imali pozitivan nalaz RT-qPCR testa na SARS-CoV-2 i bili su seronegativni.

U populaciji za primarnu analizu na početku ispitivanja, medijana starosti iznosila je 40 godina (sa 11% ispitanika starosti od 65 ili stariji), a 55% ispitanika bile su žene. Početne demografske karakteristike i osnovne karakteristike bolesti bile su dobro ujednačene između terapijskih grupa koje su primale kasirivimab i imdevimab i placebo.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je procenat ispitanika kod kojih se do 29. dana razvila bolest COVID-19 potvrđena nalazom RT-qPCR testa. Zabeleženo je smanjenje rizika od razvoja bolesti COVID-19 za 31% pri terapiji kasirivimabom i imdevimabom u poređenju sa placebom. U analizi osetljivosti koja je obuhvatila sve ispitanike sa pozitivnim nalazom RT-qPCR testa na početku ispitivanja, nezavisno od početnog serološkog statusa, zabeleženo je statistički značajno smanjenje rizika od razvoja bolesti COVID-19 za 35% pri terapiji kasirivimabom i imdevimabom u poređenju sa placebom.

Tabela 8: Primarna analiza studije COV-2069, kohorta B

1 Interval pouzdanosti (CI) sa p-vrednošću se zasniva na odnosu verovatnoća (grupa koja je primala kasirivimab i imdevimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo) uz primenu modela logističke regresije sa fiksnim kategorijskim varijablama: terapijska grupa, uzrasna grupa (uzrast u godinama: >= 12 do < 50 i >= 50) i region (SAD u poređenju sa regionom van SAD-a).

I kasirivimab i imdevimab su pokazali linearnu farmakokinetiku proporcionalnu dozi, u rasponu intravenskih (150 mg do 4000 mg svakog monoklonskog antitela) i supkutanih (300 mg i 600 mg svakog monoklonskog antitela) doza koje su se procenjivale u kliničkim studijama.

Srednje vrednosti najveće koncentracije (Cmax), površina ispod krive kroz od 0 do 28 dana (PIK0-28) i koncentracije 28 dana nakon primene doze (C28) kasirivimaba i imdevimaba bile su uporedive nakon primene jedne intravenske doze od 1200 mg (600 mg svakog monoklonskog antitela) (182,7 mg/L, 1754,9 mg.dan/L odnosno 37,9 mg/L, za kasirivimab, i 181,7 mg/L, 1600,8 mg.dan/L odnosno 27,3 mg/L, za imdevimab) ili jedne supkutane doze od 1200 mg (600 mg svakog monoklonskog antitela) (52,5 mg/L, 1121,7 mg.dan/L odnosno 30,5 mg/L za kasirivimab, i 49,2 mg/L, 1016,9 mg.dan/L odnosno 25,9 mg/L, za imdevimab).

Kod primene za profilaksu pre izlaganja virusu, nakon intravenske i supkutane mesečne primene u dozi od 300 mg kasirivimaba i 300 mg imdevimaba nakon početne (udarne) doze od 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba, medijane predviđenih koncentracija kasirivimaba i imdevimaba pred narednu dozu u serumu u stanju dinamičke ravnoteže slične su zabeleženim srednjim vrednostima koncentracija u serumu 29. dana nakon primene jedne supkutane doze kasirivimaba i imdevimaba od 1200 mg (600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba).

Resorpcija

Nakon primene jedne intravenske doze od 600 mg svakog monoklonskog antitela kasirivimab i imdevimab, postižu najveće koncentracije u serumu na kraju infuzije. Procenjena medijana (raspon) vremena do postizanja maksimalnih koncentracija kasirivimaba i imdevimaba u serumu (Tmax) nakon primene jedne supkutane doze od 600 mg svakog monoklonskog antitela iznosi 6,7 (raspon 3,4 – 13,6) dana za kasirivimab i 6,6 (raspon 3,4 – 13,6) dana za imdevimab. Nakon jedne supkutane doze od 600 mg svakog monoklonskog antitela, procenjena bioraspoloživost kasirivimaba iznosila je 71,8%, a imdevimaba 71,7%.

Distribucija

Ukupni volumen distribucije procenjen preko populacione farmakokinetičke analize iznosi 7,161 L za kasirivimab i 7,425 L za imdevimab.

Biotransformacija

Budući da su kasirivimab i imdevimab humana monoklonska IgG1 antitela, očekuje se da će se kataboličkim putevima razgraditi na male peptide i aminokiseline na isti način kao i endogeni IgG.

Eliminacija

Srednje vrednosti (5.; 95. percentil) poluvreme eliminacije iz seruma nakon primene doze od 600 mg svakog monoklonskog antitela bile su 29,8 (16,4; 43,1) dana za kasirivimab i 26,2 (16,9; 35,6) dana za imdevimab.

Pedijatrijska populacija

Kod adolescentnih pacijenata sa bolešću COVID-19 (uzrasta od 12 i stariji i sa telesnom masom od najmanje 40 kg u studiji COV-2067) koji su primili jednokratnu intravensku dozu od 1200 mg, srednja vrednost koncentracije ± SD na kraju infuzije i 28 dana nakon primene doze iznosila je 172 ± 96,9 mg/L odnosno 54,3 ± 17,7 mg/L za kasirivimab i 183 ± 101 mg/L odnosno 45,3 ± 13,1 mg/L za imdevimab.

Kod adolescentnih pacijenata koji nisu bili zaraženi virusom SARS-CoV-2 (uzrasta 12 i stariji i sa telesnom masom od najmanje 40 kg u studiji COV-2069) koji su primili jednokratnu supkutanu dozu od 1200 mg, srednja vrednost koncentracije ± SD 28 dana nakon primene doze iznosila je 44,9 ± 14,7 mg/L za kasirivimab i 36,5 ± 13,2 mg/L za imdevimab.

Farmakokinetika kasirivimaba i imdevimaba kod dece mlađe od 12 godina nije još uvek utvrđena.

Starije osobe

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, godine života (od 18 do 96 godina) nisu prepoznate kao značajna kovarijabla koja utiče na farmakokinetiku kasirivimaba i imdevimaba.

Oštećenje funkcije bubrega

Ne očekuje se da će se kasirivimab i imdevimab značajnije eliminisati putem bubrega zbog njihove molekularne mase (veće od 69 kDa).

Oštećenje funkcije jetre

Ne očekuje se da će se kasirivimab i imdevimab značajnije eliminisati putem jetre.

Nisu sprovedena ispitivanja karcinogenosti, genotoksičnosti i reproduktivne toksičnosti sa kasirivimabom i imdevimabom. Ne očekuje se da antitela kao što su kasirivimab i imdevimab imaju genotoksičan ili karcinogeni potencijal. U studijama unakrsne reaktivnosti tkiva odraslih ljudi i majmuna i tkiva ljudskog fetusa sa kasirivimabom i imdevimabom, nije otkriveno vezivanje.

U toksikološkoj studiji na makaki majmunima zabeleženi su nalazi na jetri koji nisu bili štetni (blago prolazno povećanje vrednosti AST i ALT).

L-histidin

L-histidin-hidrohlorid, monohidrat Polisorbat 80

Saharoza

Voda za injekcije

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Neotvorena bočica: 2 godine.

Zajedno upakovane višedozne bočice od 1332 mg

Nakon prvog uvođenja igle u bočicu: ako se ne upotrebi odmah, lek u bočici se može čuvati do 16 sati na sobnoj temperaturi do 25 °C ili u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C) najduže 48 sati. Čuvanje tokom upotrebe izvan ovih vremenskih perioda i uslova, predstavlja odgovornost korisnika.

Razblaženi rastvor za intravensku primenu

Rastvor u bočici potrebno je razblažiti pre primene. Pripremljeni rastvor za infuziju je predviđen za trenutnu primenu bez odlaganja. Hemijska i fizička stabilnost leka prilikom upotrebe pokazana je tokom 20 sati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) i 72 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba odmah upotrebiti. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi smeli da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako se razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Ako se kesa za intravensku infuziju čuva u frižideru, pre primene treba sačekati približno 30 minuta da dostigne sobnu temperaturu.

Čuvanje špriceva za supkutanu primenu

Pripremljene špriceve treba odmah primeniti. Hemijska i fizička stabilnost leka u polipropilenskom špricu je potvrđena za 24 sata na sobnoj temperaturi (do 25 °C) i 72 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smeli da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako se priprema ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Ako se špricevi čuvaju u frižideru, pre primene treba sačekati približno 10-15 minuta da dostignu sobnu temperaturu.

Čuvati u frižideru (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Ne mućkati.

Bočice čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Lek Ronapreve se nalazi u bočicama od providnog stakla tipa 1, zapremine 20 mL.

Ronapreve, 120 mg/mL + 120 mg/mL, rastvor za injekciju/infuziju, višedozne bočice Jedna kartonska kutija sadrži po 1 bočicu za svako antitelo:

Pakovanje od dve bočice zapremine 20 mL od providnog stakla tipa I, sa čepom od butil gume, aluminijumskom kapicom i flip-off poklopcem, koje sadrži jednu bočicu sa 11,1 mL rastvora sa 1332 mg kasirivimaba i jednu bočicu sa 11,1 mL rastvora sa 1332 mg imdevimaba.

Priprema leka Ronapreve za intravensku infuziju

Lek Ronapreve treba da pripremi zdravstveni radnik primenom aseptične tehnike:

• Izvadite bočice sa kasirivimabom i imdevimabom iz frižidera i sačekajte približno 20 minuta pre pripreme da dostignu sobnu temperaturu.
• Ne izlažite ih direktnoj toploti.
• Ne mućkajte bočice.
• Pre primene, vizuelno pregledajte bočice sa kasirivimabom i imdevimabom da biste utvrdili da li sadrže vidljive čestice i da li su promenile boju. Ako se bilo šta od toga primeti, bočica se mora baciti i zameniti novom bočicom.
• Rastvor u svakoj bočici treba da bude bistar do blago opalescentan, bezbojan do bledožut.
• Uzmite napunjenu kesu za intravensku infuziju [napravljenu od polivinil-hlorida (PVC) ili poliolefina (PO)] koja sadrži 50 mL, 100 mL, 150 mL ili 250 mL 0,9%-tnog sterilnog rastvora natrijum-hlorida ili 5%-tnog sterilnog rastvora dekstroze.
• Koristeći sterilan špric i iglu, izvucite odgovarajuću zapreminu kasirivimaba i imdevimaba iz njihovih bočica i ubrizgajte u napunjenu kesu za infuziju koja sadrži 0,9%-tni sterilni rastvor natrijum-hlorida ili 5%-tni sterilni rastvor dekstroze (videti odeljak 4.2, Tabelu 1).
• Lagano promešajte sadržaj kese za infuziju tako što ćete je okrenuti. Ne mućkajte.
• Lek Ronapreve ne sadrži konzervanse i stoga razblaženi rastvor za infuziju treba odmah primeniti.

Primena leka Ronapreve intravenskom infuzijom

• Prikupite preporučeni pribor za infuziju:
• Set za infuziju od polivinil-hlorida (PVC), PVC-a obloženog poletilenom (PE) ili poliuretana (PU)
• Ugrađeni ili pričvršćeni filter za intravensku primenu od polietarsulfona, polisulfona ili poliamida, veličine pora od 0,2 mikrometra do 5 mikrometara.
• Pričvrstite set za infuziju na intravensku kesu.
• Pripremite set za infuziju.
• Primenite celokupan rastvor za infuziju koji se nalazi u kesi uz pomoć pumpe ili gravitacijskom metodom kroz intravensku liniju koja sadrži sterilni, ugrađeni ili pričvršćeni filter za intravensku primenu od polietarsulfona, polisulfona ili poliamida, veličine pora od 0,2 mikrometra do 5 mikrometara.
• Pripremljeni rastvor za infuziju ne treba primenjivati istovremeno sa bilo kojim drugim lekom. Nije poznata kompatibilnost injekcije kasirivimaba i imdevimaba sa intravenskim rastvorima i lekovima osim 0,9%-tnog sterilnog rastvora natrijum-hlorida ili 5%-tnog sterilnog rastvora dekstroze.
• Nakon završetka infuzije, isperite cevi 0,9%-tnim sterilnim rastvorom natrijum-hlorida ili 5%- tnim sterilnim rastvorom dekstroze kako biste bili sigurni da je data potrebna doza.
• Osobe treba pratiti nakon intravenske infuzije u skladu sa lokalnom medicinskom praksom.

Priprema leka Ronapreve za supkutanu injekciju

Izvadite bočice sa kasirivimabom i imdevimabom iz frižidera i sačekajte približno 20 minuta pre pripreme da dostignu sobnu temperaturu.

Nemojte izlagati bočice direktnoj toploti. Ne mućkajte bočice.

Pre primene, vizuelno pregledajte bočice sa kasirivimabom i imdevimabom da biste utvrdili da li sadrže vidljive čestice i da li su promenile boju. Ako se bilo šta od toga primeti, bočica se mora baciti i zameniti novom bočicom. Rastvor u svakoj bočici treba da bude bistar do blago opalescentan, bezbojan do bledožut.

• Lek Ronapreve treba pripremiti pomoću odgovarajućeg broja špriceva (videti odeljak 4.2, Tabelu 2). Nabavite polipropilenske špriceve od 3 mL ili 5 mL sa Luer spojnicom i igle za transfer veličine 21G.
• Pomoću sterilne igle i šprica, izvucite odgovarajuću zapreminu kasirivimaba i imdevimaba iz njihovih bočica u svaki špric (videti odeljak 4.2, Tabelu 2), i to ukupno 4 šprica za ukupnu kombinovanu dozu od 1200 mg i ukupno 2 šprica za ukupnu kombinovanu dozu od 600 mg. Čuvajte ostatak leka kako je navedeno u odeljku 6.3.
• Zamenite iglu za transfer veličine 21G iglom za supkutanu injekciju veličine 25G ili 27G.
• Ovaj lek ne sadrži konzervanse i zato pripremljene špriceve treba primeniti odmah. Ako neposredna primena nije moguća, pripremljene špriceve sa kasirivimabom i imdevimabom čuvati na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC ne duže od 72 sata i na sobnoj temperaturi do 25 °C ne duže od 24 sata. Ako se špricevi čuvaju u frižideru, pre primene sačekati približno 10-15 minuta da dostignu sobnu temperaturu.

Primena leka Ronapreve supkutanom injekcijom

• Za primenu leka Ronapreve u dozi od 1200 mg (600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba), uzmite 4 šprica (videti odeljak 4.2, Tabelu 2) i pripremite ih za supkutane injekcije.
• Za primenu leka Ronapreve u dozi od 600 mg (300 mg kasirivimaba i 300 mg imdevimaba), uzmite 2 šprica (videti odeljak 4.2, Tabelu 2) i pripremite ih za supkutane injekcije.
• Zbog zapremine, supkutane injekcije treba primeniti jednu za drugom na različitim mestima na telu (u gornji deo butina, spoljašnji deo nadlaktice ili abdomen, izbegavajući predeo 5 cm oko pupka i predeo struka).

Odlaganje

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Potrebno je strogo se pridržavati sledećih uputstava za upotrebu i odlaganje špriceva i ostalih medicinskih oštrih predmeta:

• Igle i špriceve nikada ne treba ponovo koristiti.
• Stavite sve upotrebljene igle i špriceve u kontejner za oštre predmete (neprobojan kontejner za jednokratnu upotrebu).

Lek Ronapreve se sastoji od aktivnih supstanci kasirivimaba i imdevimaba. Kasirivimab i imdevimab su vrste proteina koji se zovu monoklonska antitela.

Čemu je namenjen lek Ronapreve

Lek Ronapreve je namenjen za lečenje odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12 godina i stariji i telesne mase od najmanje 40 kg, koji imaju COVID-19 i:

• kojima nije potreban kiseonik za lečenje bolesti COVID-19 i
• koji su, prema proceni lekara, imaju poećani rizik za razvoj teškog oblika bolesti.

Lek Ronapreve je namenjen za prevenciju (sprečavanje) bolesti COVID-19 kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12 godina i stariji i telesne mase od najmanje 40 kg.

Kako lek Ronapreve deluje

Lek Ronapreve se vezuje za protein na površini koronavirusa koji se naziva „protein šiljka”. Time se zaustavlja ulazak virusa u ćelije i njegovo širenje na druge ćelije.

• ako ste alergični (preosetljivi) na kasirivimab, imdevimab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri što je pre moguće ako se ovo odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

• Ovaj lek može da izazove alergijske reakcije ili reakcije nakon primene infuzije ili injekcije. Znakovi tih reakcija navedeni su u odeljku 4. Odmah obavestite svog lekara ukoliko se kod Vas javi bilo koji od ovih znakova ili simptoma.

Deca i adolescenti

Ovaj lek se ne sme davati deci mlađoj od 12 godina ili adolescentima telesne mase manje od 40 kg.

Drugi lekovi i Ronapreve

Pre nego što primite lek Ronapreve, obavestite lekara ili medicinsku sestru koji Vam daju lek ukoliko uzimate ili ste donedavno uzimali bilo koje druge lekove.

Nakon što primite lek Ronapreve:

• obavestite lekara, medicinsku sestru ili farmaceuta da ste primili ovaj lek za lečenje ili prevenciju bolesti COVID-19;
• obavestite lekara, medicinsku sestru ili farmaceuta da ste primili ovaj lek ukoliko treba da primite vakcinu protiv bolesti COVID-19.

Trudnoća i dojenje

Obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ako ste trudni ili biste mogli biti trudni.

• To je potrebno jer nema dovoljno informacija da bi se moglo potvrditi da je primena ovog leka tokom trudnoće bezbedna.
• Ovaj lek će se primeniti samo ako moguće koristi od lečenja nadmašuju moguće rizike za majku i plod.

Obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ako dojite.

• To je potrebno jer nema dovoljno informacija da li se ovaj lek izlučuje u majčino mleko ili kakva bi dejstva mogla da budu na bebu ili stvaranje mleka kod majke.
• Vaš lekar će Vam pomoći da odlučite hoćete li nastaviti sa dojenjem ili započeti lečenje ovim lekom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da ovaj lek ima bilo kakav uticaj na Vašu sposobnost upravljanja vozilima.

Preporučena doza za lečenje i prevenciju bolesti COVID-19 kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12 godina i stariji i telesne mase od najmanje 40 kg iznosi 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba.

Preporučena doza za kontinuiranu prevenciju bolesti COVID-19 kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12 godina i stariji i telesne mase od najmanje 40 kg iznosi 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba kao početna doza, a naredne doze su 300 mg kasirivimaba i 300 mg imdevimaba na svake četiri nedelje.

Kako se primenjuje ovaj lek?

Kasirivimab i imdevimab mogu se primeniti zajedno u obliku jedne infuzije (kap po kap) u venu koja traje od 20 do 30 minuta ili obliku injekcija koje se primenjuju jedna za drugom, pod kožu, i to na različitim mestima na telu, ukoliko bi infuzija dovela do odlaganja lečenja. Vaš lekar ili medicinska sestra će odlučiti koliko dugo ćete biti pod nadzorom nakon što primite lek. To se radi zbog praćenja eventualne pojave neželjenih dejstava.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek. Pri primeni leka Ronapreve prijavljena su sledeća neželjena dejstva.

Reakcije nakon primene infuzije

Odmah obavestite svog lekara ukoliko se kod Vas javi bilo koji od ovih znakova alergijske reakcije ili reakcije navedene u nastavku tokom infuzije ili nakon nje. Možda će biti neophodno da se infuzija uspori, privremeno prekine ili trajno obustavi, a možda će Vam biti potrebni drugi lekovi za lečenje simptoma. Znakovi ili simptomi alergijske reakcije ili reakcije povezane sa infuzijom mogu biti:

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• mučnina
• drhtavica
• vrtoglavica
• osip.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• teška alergijska reakcija (anafilaksa)
• osip koji svrbi
• naleti crvenila.

Reakcije nakon primene supkutane (potkožne) injekcije

Odmah se obratite svom lekaru ako primetite bilo koji od ovih znakova reakcije nakon primene injekcije.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• crvenilo, svrab, pojava podliva, oticanje, bol ili osip koji svrbi na mestu primene injekcije.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• vrtoglavica
• otečeni limfni čvorovi blizu mesta gde je primenjena injekcija.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Ronapreve posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i nalepnici na bočici nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek Ronapreve će čuvati zdravstveni radnici u bolnici ili na klinici pod sledećim uslovima:

• Pre upotrebe, čuvati neotvoreni koncentrovani rastvor leka Ronapreve u frižideru do dana kada ga treba primeniti. Pre razblaživanja, sačekati da koncentrovani rastvor dostigne sobnu temperaturu. Ne zamrzavati. Ne mućkati. Bočice čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.
• Nakon prvog uvođenja igle u bočicu: ako se ne upotrebi odmah, lek u bočici se može čuvati do 16 sati na sobnoj temperaturi do 25 °C ili u frižideru (na 2 °C do 8 °C) najduže 48 sati. Čuvanje tokom upotrebe izvan ovih vremenskih perioda i uslova, predstavlja odgovornost korisnika.
• Nakon razblaženja, lek Ronapreve treba odmah primeniti. Ako je potrebno, kese sa razblaženim rastvorom se mogu čuvati na temperaturi od 2 °C do 8 °C najduže 72 sata i na sobnoj temperaturi do 25 °C najduže 20 sati. Ako se rastvor za infuziju čuva u frižideru, pre primene treba sačekati približno 30 minuta da dostigne sobnu temperaturu.
• Pripremljene špriceve treba odmah primeniti. Ako je potrebno, pripremljeni špricevi mogu se čuvati na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC ne duže od 72 sata, a na sobnoj temperaturi do 25 °C ne duže od 24 sata. Ako se špricevi čuvaju u frižideru, pre primene treba sačekati približno 10-15 minuta da dostignu sobnu temperaturu.

Ne primenjivati ovaj lek ukoliko primetite da sadrži vidljive čestice ili je sadržaj promenio boju. Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci

prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivne supstance su kasirivimab i imdevimab. Jedna višedozna bočica od 20 mL sadrži 1332 mg kasirivimaba ili 1332 mg imdevimaba.
• Pomoćne supstance su: L-histidin; L-histidin-hidrohlorid, monohidrat; polisorbat 80; saharoza i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Ronapreve i sadržaj pakovanja

Lek Ronapreve je rastvor za injekciju/infuziju. To je bistar do blago opalescentan rastvor, bezbojan do bledožute boje, a dostupan je u kartonskim kutijama koje sadrže 2 bočice po pakovanju, jednu bočicu za svaku aktivnu supstancu.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

ROCHE DOO BEOGRAD

Vladimira Popovića 8a, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač

F.HOFFMANN-LA ROCHE LTD

Wurmisweg, Kaiseraugst, Švajcarska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-04899-21-001 od 21.03.2022.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Za dodatne informacije vidite Sažetak karakteristika leka.

Uputstvo za zdravstvene radnike

Ronapreve®, 120 mg/mL + 120 mg/mL, rastvor za injekciju/infuziju

Kasirivimab i imdevimab moraju se primeniti zajedno putem intravenske infuzije (nakon razblaženja) ili jedan za drugim ako se primenjuju supkutanom injekcijom

Kasirivimab:

Jedna višedozna bočica sadrži 1332 mg kasirivimaba u 11,1 mL (120 mg/mL) u obliku bistrog do blago opalescentnog rastvora, bezbojne do bledožute boje.

Imdevimab:

Jedna višedozna bočica sadrži 1332 mg imdevimaba u 11,1 mL (120 mg/mL) u obliku bistrog do blago opalescentnog rastvora, bezbojne do bledožute boje.

Sažetak terapije i prevencije

Lek Ronapreve je indikovan za:

• Terapiju bolesti COVID-19 kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12 godina i stariji i telesne mase od najmanje 40 kg, a koji ne zahtevaju suportivnu terapiju kiseonikom i koji su u povećanom riziku za razvoj teškog oblika bolesti COVID-19.
• Prevenciju bolesti COVID-19 kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12 godina i

stariji i telesne mase od najmanje 40 kg.

Preporučena doza iznosi:

• 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba ili
• 300 mg kasirivimaba i 300 mg imdevimaba.

Priprema za primenu intravenske infuzije

Koncentrovani rastvor leka Ronapreve se mora razblažiti sterilnim rastvorom natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%) ili 5%-tnog sterilnog rastvora dekstroze u aseptičnim uslovima. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

• Izvadite bočice sa kasirivimabom i imdevimabom iz frižidera i sačekajte približno 20 minuta pre pripreme da dostignu sobnu temperaturu. Ne izlažite ih direktnoj toploti. Ne mućkajte bočice.
• Pre primene, vizuelno pregledajte bočice sa kasirivimabom i imdevimabom da biste utvrdili da li sadrže vidljive čestice i da li su promenile boju. Ako se bilo šta od toga primeti, bočica se mora baciti i zameniti novom bočicom.
• Rastvor u svakoj bočici treba da bude bistar do blago opalescentan, bezbojan do bledožut.
• Uzmite napunjenu kesu za intravensku infuziju [napravljenu od polivinil-hlorida (PVC) ili poliolefina (PO)] koja sadrži 50 mL, 100 mL, 150 mL ili 250 mL 0,9%-tnog sterilnog rastvora natrijum-hlorida ili 5%-tnog sterilnog rastvora dekstroze.
• Koristeći sterilan špric i iglu, izvucite odgovarajuću zapreminu kasirivimaba i imdevimaba iz njihovih bočica i ubrizgajte u napunjenu kesu za infuziju koja sadrži 0,9%-tni sterilni rastvor natrijum-hlorida ili 5%-tni sterilni rastvor dekstroze (videti Tabelu 1).
• Lagano promešajte sadržaj kese za infuziju tako što ćete je okrenuti. Ne mućkajte.
• Lek Ronapreve ne sadrži konzervanse i stoga razblaženi rastvor za infuziju treba odmah primeniti.
• Ako nije moguće odmah primeniti, razblaženi rastvor za infuziju kasirivimaba i imdevimaba, čuvajte na temperaturi od 2 °C do 8 °C ne duže od 72 sata ili na sobnoj temperaturi do 25 °C ne duže od 20 sati. Ako se rastvor za infuziju čuva u frižideru, pre primene treba sačekati približno 30 minuta da dostigne sobnu temperaturu.

Tabela 1: Uputstva za preporučeno razblaživanje leka Ronapreve (kasirivimaba i imdevimaba) za intravensku infuziju

Primena intravenskom infuzijom

Rastvor za infuziju leka Ronapreve treba da primeni kvalifikovani zdravstveni radnik uz upotrebu aseptične tehnike.

• Prikupite preporučeni pribor za infuziju:
• Set za infuziju od polivinil-hlorida (PVC), PVC-a obloženog poletilenom (PE) ili poliuretana (PU)
• Ugrađeni ili pričvršćeni filter za intravensku primenu od polietersulfona, polisulfona ili poliamida, veličine pora od 0,2 mikrometra do 5 mikrometara.
• Pričvrstite set za infuziju na intravensku kesu.
• Pripremite set za infuziju.
• Primenite celokupan rastvor za infuziju koji se nalazi u kesi uz pomoć pumpe ili gravitacijskom metodom kroz intravensku liniju koja sadrži sterilni, ugrađeni ili pričvršćeni filter za intravensku primenu od polietersulfona, polisulfona ili poliamida, veličine pora od 0,2 mikrometra do 5 mikrometara.
• Infuziju treba primenjivati u periodu od 20 do 30 minuta. Brzina infuzije može se smanjiti, infuzija se može privremeno prekinuti ili trajno obustaviti ako kod pacijenta dođe do pojave bilo kakvih znakova događaja povezanih sa infuzijom ili drugih neželjenih reakcija.
• Pripremljeni rastvor za infuziju ne treba primenjivati istovremeno sa bilo kojim drugim lekom. Nije poznata kompatibilnost injekcije kasirivimaba i imdevimaba sa intravenskim rastvorima i lekovima osim 0,9%-tnog sterilnog rastvora natrijum-hlorida ili 5%-tnog sterilnog rastvora dekstroze.
• Nakon završetka infuzije, isperite cevi 0,9%-tnim sterilnim rastvorom natrijum-hlorida ili 5%- tnim sterilnim rastvorom dekstroze kako biste bili sigurni da je data potrebna doza.

Priprema za primenu supkutane injekcije

Izvadite bočice sa kasirivimabom i imdevimabom iz frižidera i sačekajte približno 20 minuta pre pripreme da dostignu sobnu temperaturu. Nemojte izlagati bočice direktnoj toploti. Ne mućkajte bočice.

Pre primene, vizuelno pregledajte bočice sa kasirivimabom i imdevimabom da biste utvrdili da li

sadrže vidljive čestice i da li su promenile boju. Ako se bilo šta od toga primeti, bočica se mora baciti i zameniti novom bočicom. Rastvor u svakoj bočici treba da bude bistar do blago opalescentan, bezbojan do bledožut.

• Lek Ronapreve treba pripremiti pomoću odgovarajućeg broja špriceva (videti Tabelu 2). Nabavite polipropilenske špriceve od 3 mL ili 5 mL sa Luer spojnicom i igle za transfer veličine 21G.
• Pomoću sterilnog šprica i igle, izvucite odgovarajuću zapreminu kasirivimaba i imdevimaba iz njihovih bočica u svaki špric (videti Tabelu 2), i to ukupno 4 šprica za ukupnu kombinovanu dozu od 1200 mg i ukupno 2 šprica za ukupnu kombinovanu dozu od 600 mg. Čuvajte ostatak leka prema uputstvima.
• Zamenite iglu za transfer veličine 21G iglom za supkutanu injekciju veličine 25G ili 27G.
• Ovaj lek ne sadrži konzervanse i zato pripremljene špriceve treba primeniti odmah. Ako neposredna primena nije moguća, pripremljene špriceve sa kasirivimabom i imdevimabom čuvati na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC ne duže od 72 sata i na sobnoj temperaturi do 25°C ne duže od 24 sata. Ako se špricevi čuvaju u frižideru, pre primene sačekati približno 10-15 minuta da dostignu sobnu temperaturu.

Tabela 2: Priprema leka Ronapreve (kasirivimaba i imdevimaba) za supkutanu injekciju

Primena supkutanom injekcijom

• Za primenu leka Ronapreve u dozi od 1200 mg (600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba), uzmite 4 šprica (videti Tabelu 2) i pripremite ih za supkutane injekcije.
• Za primenu leka Ronapreve u dozi od 600 mg (300 mg kasirivimaba i 300 mg imdevimaba), uzmite 2 šprica (videti Tabelu 2) i pripremite ih za supkutane injekcije.
• Zbog zapremine, supkutane injekcije treba primeniti jednu za drugom na različitim mestima na telu (u gornji deo butina, spoljašnji deo nadlaktice ili abdomen, izbegavajući predeo 5 cm oko pupka i predeo struka).

Praćenje i prijavljivanje neželjenih dejstava

• Pratite stanje pacijenta zbog mogućih pojava neželjenih dejstava tokom i nakon primene infuzije ili injekcije u skladu sa postojećom medicinskom praksom. Brzina infuzije može se smanjiti ili prekinuti ako kod pacijenta dođe do pojave bilo kakvih znakova događaja povezanih sa

infuzijom ili drugih neželjenih događaja. U slučaju pojave znakova ili simptoma klinički značajne reakcije preosetljivosti ili anafilakse, odmah prekinite sa primenom leka i uvedite odgovarajuću terapiju i/ili potporno lečenje.

• Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvanje

• Pre upotrebe, čuvajte bočice sa kasirivimabom i imdevimabom u frižider na temperaturi od 2 °C do 8 °C do dana kada ga treba primeniti. Ne smete koristiti lek posle isteka roka upotrebe naznačenog na bočici/kutiji nakon „Važi do”.
• Koncentrati kasirivimaba i imdevimaba su bistri do blago opalescentni rastvori, bezbojni do bledožute boje.
• Pre razblaživanja, ostavite bočice sa kasirivimabom i imdevimabom da se zagreju do sobne temperature (do 25 °C).
• Nakon prvog uvođenja igle u bočicu od 20 mL, ako se ne upotrebi odmah, lek u bočici se može čuvati do 16 sati na sobnoj temperaturi do 25 °C ili u frižideru (na 2 °C do 8 °C)

najduže 48 sati. Čuvanje tokom upotrebe izvan ovih vremenskih perioda i uslova, predstavlja odgovornost korisnika.

• Nakon razblaženja, lek Ronapreve treba odmah primeniti. Ako je potrebno, kese sa razblaženim rastvorom se mogu čuvati do 20 sati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) ili najduže 72 sata na temperatura od 2 °C do 8 °C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba odmah upotrebiti. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smeli da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako se priprema ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.