Roxiper® 10mg+8mg+2.5mg film tableta

Lek Roxiper je indikovan kao supstituciona terapija kod pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola istovremenom primenom perindoprila, indapamida i rosuvastatina, davanih u istim dozama kao u ovoj kombinaciji u lečenju esencijalne hipertenzije i jednim od sledećih stanja: hiperholesterolemija (primarna hiperholesterolemija [tip IIa, uključujući heterozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju], mešovita dislipidemija [tip Ib] ili homozigotna porodična hiperholesterolemija).

Doziranje

Preporučena doza leka Roxiper je jedna tableta dnevno. Najbolje je da se uzima ujutru, pre obroka. Kombinacija sa fiksnim dozama nije pogodna za inicijalnu terapiju.

Pre prelaska na lek Roxiper krvi pritisak pacijenata mora biti kontrolisan stabilnim dozama monokomponenata, davanim u isto vreme. Doza leka Roxiper mora biti zasnovana na dozama pojedinačnih komponenti kombinacije u trenutku prelaska.

Ako je potrebna promena doziranja bilo koje aktivne supstance u fiksnoj kombinaciji iz bilo kog razloga (npr. novodijagnostikovano povezano oboljenje, promena stanja pacijenta ili usled interakcija leka), treba ponovo koristiti pojedinačne komponente da bi se utvrdilo doziranje.

Posebne populacije

Starije osobe

Kod starijih osoba potrebno je korigovati nivoe kreatinina u plazmi uzevši u ozir starost, telesnu masu i pol. Starije osobe mogu da se leče ovim lekom ako je funkcija bubrega očuvana i nakon procene odgovora krvnog pritiska.

Oštećenje bubrega

Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min) ova terapija je kontraindikovana. Lek Roxiper nije pogodan za pacijente čiji je klirens kreatinina <60 mL/min. Kod ovih pacijenata se preporučuje individualna titracija doze sa monokomponentnim lekovima (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata sa klirensom kreatinina većim ili jednakim od 60 mL/min, nije potrebno prilagođavanje doze. Uobičajene lekarske kontrole treba da uključuju često praćenje koncentracije kreatinina i kalijuma.

Oštećenje jetre

Terapija je kontraindikovana kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre. Lek Roxiper je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3).

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem jetre nije potrebno prilagođavati dozu.

Nije bilo povećanja sistemske izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika sa Child-Pugh skorom 7 ili nižim. Međutim, primećena je povećana sistemska izloženost kod ispitanika sa Child-Pugh skorom 8 i 9 (videti odeljak 5.2). Kod ovih pacijenata treba razmotriti procenu funkcije bubrega (videti odeljak 4.4). Nema iskustava sa ispitanicima sa Child-Pugh skorom iznad 9.

Rasa

Zabeležena je povećana sistemska izloženost kod ispitanika azijskog porekla (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Genetski polimorfizam

Poznato je da određene vrste genetskog polimorfizma mogu da dovedu do povećane izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak5.2). Pacijentima za koje se zna da imaju ove specifične vrste polimorfizma, preporučuju se niže dnevne doze rosuvastatina.

Istovremena terapija

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući i rabdomiolizu) povećava se kada se rosuvastatin primenjuje istovremeno sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina u plazmi usled interakcija sa ovim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i neki inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom, videti odeljke 4.4 i 4.5). Kada god je to moguće, trebalo bi razmotriti primenu drugih lekova i, ako je neophodno, razmotrite privremeni prekid terapije rosuvastatinom. U slučaju kada je istovremena primena ovih lekova sa rosuvastatinom neizbežna, mora se pažljivo razmotriti odnos rizika i koristi kod istovremene terapije te prilagođavanje doziranja rosuvastatina (videti odeljak 4.5).

Pedijatrijska populacija

Lek Roxiper se ne treba koristiti kod dece i adolescenata zato što nije utvrđena efikasnost i bezbednost leka Roxiper u ovim uzrasnim grupama.

Način primene

Oralna primena.

U vezi sa rosuvastatinom:

• preosetljivost na rosuvastatin,
• aktivno oboljenje jetre uključujući nerazjašnjen, perzistentan porast vrednosti transaminaza u serumu i povećane vrednosti transaminaze koje 3 x prelaze gornju granicu normale (GGN),
• pacijenti sa miopatijom,
• pacijenti koji istovremeno uzimaju ciklosporin,
• trudnoća i laktacija i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mere.

U vezi sa perindoprilom:

• preosetljivost na perindopril ili neki drugi ACE inhibitor,
• angioedem (Kvinkeov edem) povezan sa prethodnom terapijom ACE inhibitorima u anamnezi,
• nasledni ili idiopatski angioedem,
• drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6),
• istovremena primena leka Roxiper sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindilovana kod pacijenata koji imaju dijabetes melitus ili smanjenu funkciju bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1),
• istovremena primena sa terapijom sakubitril/valsartan. Terapija lekom Roxiper se ne sme započeti pre 36 sati od zadnje doze sakubitrila/valsartana (videti takođe odeljke 4.4 i 4.5).

U vezi sa indapamidom:

• preosetljivost na indapamid ili na neki drugi sulfonamid,
• hepatička encefalopatija,
• teško oštećenje jetre,
• hipokalemija,
• generalno, ovaj lek se ne savetuje u kombinaciji sa lekovima koji nisu antiaritmici, a prouzrokuju

torsades de pointes (videti odeljak 4.5),

• laktacija (videti odeljak 4.6).

U vezi sa lekom Roxiper:

Sve kontraindikacije povezane sa pojedinačnim komponentama, koje su gore navedene, moraju se primeniti i na lek Roxiper.

• preosetljivost na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1,
• teško i umereno oštećenje funkcije buberga (klirens kreatinina ispod 60 mL/min).

Pošto ne postoji dovoljno kliničkih iskustava, lek Roxiper ne treba koristiti kod:

• pacijenata na dijalizi,

pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem srca koji nisu na adekvatnoj terapiji.

U vezi sa perindoprilom i indapamidom

Istovremena primena se ne preporučuje

Litijum: reverzibilni porast koncentracije litijuma u serumu i porast njegove toksičnosti zabeleženi su tokom istovremene terapije litijumom i ACE inhibitorima. Istovremena primena tiazidnih diuretika može dalje da poveća koncentraciju litijuma i da poveća rizik od toksičnosti litijuma sa ACE inhibitorima. Ne preporučuje se upotreba perindoprila u kombinaciji sa indapamidom sa litijumom, ali ako se ovakva kombinacija pokaže kao neophodna, koncentracije litijuma u serumu pacijenta treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4).

Racekadotril: Zna se da ACE inhibitori (npr. perindopril) mogu da izazovu angioedem. Ovaj rizik može biti povećan kada se primenjuju zajedno sa racekadotrilom (lek koji se koristi kod akutne dijareje).

mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus): pacijenti koji istovremeno uzimaju terapiju mTOR inhibitorima mogu imati povećan rizik od angioedema (videti odeljak 4.4).

Istovremene primene koje zahtevaju poseban oprez:

Baklofen: Pojačavanje antihipertenzivnog dejstva. Po potrebi treba pratiti krvni pritisak i bubrežnu funkciju i, ukoliko je neophodno, prilagođavati dozu antihipertenziva.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (uključujući acetilsalicilnu kiselinu u velikim dozama): kada se ACE inhibitori primenjuju istovremeno sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (tj. acetilsalicilna kiselina u antiinflamatornom režimu doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni lekovi NSAIL grupe), može se javiti

slabljenje antihipertenzivnog dejstva. Istovremena upotreba ACE inhibitora i lekova NSAIL grupe može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja renalne funkcije, uključujući i moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju, kao i povećanja kalijuma u serumu, naročito kod pacijenta kod kojih je odranije renalna funkcija bila slabija. Ovu kombinaciju treba pažljivo primenjivati, naročito kod starijih osoba. Pacijente treba na odgovarajući način hidrirati, a treba razmotriti i praćenje bubrežne funkcije nakon uvođenja istovremene terapije i povremeno nakon toga.

Istovremene primene koje zahtevaju manji oprez:

Antidepresivi slični imipraminu (triciklični), neuroleptici: Povećano antihipertenzivno dejstvo i rizik od ortostatske hipotenzije (aditivno dejstvo).

Kortikosteroidi, tetrakosaktidi: Smanjuju antihipertenzivno dejstvo (retencija soli i vode zbog kortikosteroida).

Drugi antihipertenzivi: upotreba drugih antihipertenzivnih lekova sa perindoprilom/indapamidom može da dovede do dodatnog snižavanja krvnog pritiska.

U vezi sa perindoprilom

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) nastala usled kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Istovremena primena se ne preporučuje

Diuretici koji štede kalijum (spironolakton, triamteren, sam ili u kombinaciji), suplementi kalijuma ili zamena za so koja sadrži kalijum: Iako kalijum u serumu obično ostaje u granicama normale, kod nekih pacijenata koji se leče perindoprilom može doći do hiperkalemije. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog povećanja serumskog kalijuma. Ako je istovremena primena indikovana, treba ih koristiti s oprezom i čestom proverom nivoa kalijuma u serumu i EKG-a.

Istovremene primene koje zahtevaju poseban oprez:

Antidijabetici (insulin, hipoglikemijski sulfonamidi) (zabeleženo sa kaptoprilom i enalaprilom):

Primena inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima može da dovede do pojačanja hipoglikemičnog dejstva kod dijabetičara koji dobijaju terapiju sa insulinom ili sa hipoglikemičnim sulfonamidima. Napadi hipoglikemije su veoma retki (poboljšanje tolerancije glukoze sa smanjenjem potreba za insulinom).

.Istovremene primene koje zahtevaju manji oprez:

Alopurinol, citostatici ili imunosupresivni lekovi, kortikosteroidi (sistemska primena) ili prokainamid: Istovremeno uzimanje ovih lekova sa ACE inhibitorima može da poveća rizik od pojave leukopenije.

Anestetici: ACE inhibitori mogu da pojačaju hipotenzivno dejstvo pojedinih anestetika.

Diuretici (tiazidni ili diuretici Henleove petlje): Ranija terapija visokim dozama diuretika može da dovede do pada volumena i do rizika od hipotenzije prilikom započinjanja terapije perindoprilom.

Zlato: Retko su zabeležene nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo na licu, mučninu, povraćanje i hipotenziju) kod pacijenata na terapiji injekcijama zlata (natrijum-aurotiomalat) i istovremenoj terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril.

Ciklosporin: Može se javiti hiperkalemija tokom istovremene primene ACE inhibitora sa ciklosporinom. Preporučuje se praćenje kalijuma u serumu.

Heparin: Može se javiti hiperkalemija tokom istovremene primene ACE inhibitora sa heparinom. Preporučuje se praćenje kalijuma u serumu.

U vezi sa indapamidom

Istovremene primene koje zahtevaju poseban oprez:

Lekovi koji izazivaju torsades de pointes: Zbog rizika od hipokalemije, indapamid treba oprezno primenjivati kada je povezan sa lekovima koji su izazivali torsades de pointes kao što su: antiaritmici klase IA (kinidin, hidrokinidin, disopiramidi); antiaritmici klase III (amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretilijum, sotalol); neki neuroleptici (hlorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidi (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (droperidol, haloperidol), drugi neuroleptici (pimozid); druge supstance kao što su bepridil, cisaprid, difemanil, IV eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, IV vinkamin, metadon, astemizol, terfenadin. Prevencija niskih vrednosti kalijuma i korekcija ukoliko je neophodno: praćenje QT intervala.

Lekovi za snižavanje kalijuma (amfotercin B (IV put), sistemski glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemski put), tetrakosaktidi, stimulativni laksativi): Povećan rizik od male koncentracije kalijuma (aditivno dejstvo). Praćenje koncentracije kalijuma i, po potrebi, njeno korigovanje; poseban oprez je neophodan u slučaju terapije kardiotoničnim glikozidima. Treba koristiti stimulativne laksative.

Kardiotonični glikozidi: Niska koncentracija kalijuma ide u prilog toksičnom dejstvu kardiotoničnih glikozida. Potrebno je pratiti koncentraciju kalijuma i EKG i, ukoliko je potrebno, ponovo proceniti terapiju.

Istovremene primene koje zahtevaju manji oprez:

Metformin: Laktična acidoza zbog metformina usled funkcionalne bubrežne insuficijencije u vezi sa diureticima i posebno sa diureticima koji deluju na petlju. Metformin se ne sme koristiti kada nivo kreatinina u plazmi pređe 15 mg/L (135 mikromol/L) kod muškaraca i 12 mg/L (110 mikromol/L) kod žena.

Kontrastna sredstva na bazi joda: U slučajevima dehidratacije zbog primene diuretika, postoji povećan rizik od akutne bubrežne insuficijencije, posebno kada se koriste visoke doze kontrastnih sredstava na bazi joda. Potrebna je rehidracija pre primene jodnih kontrasta.

Kalcijum (soli): Postoji rizik od povećane koncentracije kalcijuma zbog smanjene eliminacije kalcijuma urinom.

Ciklosporin: Postoji rizik od povećanja koncentracije kreatinina bez promene u koncentraciji ciklosporina u cirkulaciji, čak i kada nema gubitka soli i vode.

U vezi sa rosuvastatinom

Dejstvo istovremeno primenjenih drugih lekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući transporter hepatičkog preuzimanja OATP1B1 i efluksni transporter BCRP. Istovremena primena rosuvastatina sa lekovima koji inhibiraju ove transportne proteine može da dovede do povećanih koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije (videti odeljke 4.2, 4.4, i 4.5, Tabela 1).

Ciklosporin: Tokom istovremene terapije rosuvastatinom i ciklosporinom, vrednosti PIK za rosuvastatin su bile prosečno 7 puta veće od onih koje su primećene kod zdravih dobrovoljaca (videti Tabelu 1).

Rosuvastatin je kontraindikovan kod pacijenta koji istovremeno dobijaju ciklosporin (videti odeljak 4.3). Istovremena primena nije uticala na koncentraciju ciklosporina u plazmi.

Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremena primena inhibitora proteaze može značajno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti Tabelu 1). Na primer, u farmakokinetičkom ispitivanju istovremena primena 10 mg rosuvastatina i kombinovanog leka sa dva inhibitora proteaze

(300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) kod zdravih dobrovoljaca bila je povezana sa povećanjem od približno tri puta i sedam puta za vrednosti PIK i Cmax rosuvastatina, tim redosledom. Istovremena primena rosuvastatina i nekih kombinacija inhibitora proteaze može biti uzeta u obzir nakon pažljivog razmatranja prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljke 4.2, 4.4, i 4.5, Tabela 1).

Gemfibrozil i drugi lekovi za snižavanje lipida: Istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog povećanja vrednosti Cmax i PIK za rosuvastatin (videti odeljak 4.4).

Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije ne očekuju se farmakokinetički relevantne interakcije sa fenofibratima, međutim, mogu se javiti farmakodinamske interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i nijacin (nikotinska kiselina) u dozama za snižavanje lipida (veće ili jednake 1g/dnevno) povećavaju rizik od miopatije kada se daju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno zato što oni mogu da izazovu miopatiju i kada se daju samostalno. Doze od 30 mg i 40 mg su kontraindikovane sa istovremenom upotrebom fibrata (videti odeljak 4.4). Kod ovih pacijenata terapiju treba započeti sa dozom od 5 mg.

Ezetimib: Istovremena primena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba dovela je do povećanja od 1,2 puta PIK vrednosti rosuvastatina kod hiperholesterolemičnih ispitanika (Tabela 1). Međutim, farmakodinamske interakcije, u svetlu neželjenih dejstva, između rosuvastatina i ezetimiba ne mogu se isključiti (videti odeljak 4.4).

Antacid: Istovremena primena rosuvastatina sa suspenzijama antacida koje sadrže aluminijum i magnezijum hidroksid dovela je do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi od približno 50%. Ovo dejstvo je bilo smanjeno kada se antacid davao 2 sata posle rosuvastatina. Klinički značaj ove interakcije nije ispitivan.

Eritromicin: Istovremena upotreba rosuvastatina i eritromicina dovela je do smanjenja od 20% za PIK i smanjenja od 30% za Cmax rosuvastatina. Ova interakcija je možda izazvana povećanjem pokretljivosti creva prouzrokovanim eritromicinom.

Enzimi citohrom P450: Rezultati ispitivanja u in vitro i in vivo uslovima pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor ni induktor citohrom P450 izoenzima. Pored toga, rosuvastatin je slab supstrat ovih izoenzima. Zbog toga se ne očekuju interakcije sa lekovima kao posledica metabolizma posredstvom citohroma P450. Nisu primećene klinički značajne interakcije između rosuvastatina i ili flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti i Tabelu 1): Kada je neophodna istovremena primena rosuvastatina sa drugim lekovima za koje se zna da povećavaju izloženost rosuvastatinu, moraju se prilagoditi doze rosuvastatina. Započnite sa dozom od 5 mg rosuvastatina jednom dnevno ako je očekivano povećanje izloženosti (PIK) približno 2 puta ili veće. Maksimalna dnevna doza rosuvastatina se mora prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne bude veća od izloženosti sa dnevnom dozom rosuvastatina od 40 mg kada se uzima bez interreagujućih lekova, na primer, doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje od 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina sa kombinacijom atazanavir/ritonavir (povećanje od 3,1 put).

Tabela 1. Dejstva istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (PIK; u opadajućem redosledu) iz objavljenih kliničkih ispitivanja

Dejstvo rosuvastatina na istovremeno primenjene lekove

Antagonisti vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, uvođenje terapije ili povećavanje doze rosuvastatina kod pacijenata koji istovremeno dobijaju antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulansi) može da dovede do povećanja međunarodnog normalizovanog odnosa (INR). Prekid terapije ili smanjivanje doze rosuvastatina može da dovede do smanjenja INR. U ovim situacijama, poželjno je odgovarajuće praćenje INR-a.

Oralna kontraceptivna sredstva/terapija za nadoknadu hormona (HRT): Istovremena upotreba rosuvastatina i oralnog kontraceptiva dovela je povećanja vrednosti PIK za etinil-estradiol od 26% i za norgestrel od 34%. Ovo povećanje nivoa u plazmi treba imati u vidu prilikom odabira doze oralnih kontraceptiva. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za osobe koje istovremeno uzimaju rosuvastatin i terapiju za nadoknadu hormona, ali se ne mogu isključiti slična dejstva. Ova kombinacija je u velikoj meri bila

korišćena kod žena u kliničkim ispitivanjima i bila je dobro tolerisana.

Drugi lekovi:

Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije ne očekuju se klinički značajne interakcije sa digoksinom.

Fusidinska kiselina: Nisu sprovedene studije interakcije sa rosuvastatinom i fusidinskom kiselinom. Kao i sa drugim statinima, događaji povezani sa mišićima, uključujući rabdomiolizu, bili su zabeleženi u iskustvima nakon pojave leka na tržištu kada su rosuvastatin i fusidinska kiselina davane istovremeno.

Zbog toga se ne preporučuje kombinacija rosuvastatina i fusidinske kiseline. Ako je moguće, preporučuje se privremeno obustavljanje terapije rosuvastatinom. Ako se ne može izbeći, pacijenti se moraju pažljivo pratiti.

Pedijatrijska populacija

Stepen interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat.

Lek Roxiper je kontraindikovan u periodu trudnoće i dojenja.

Trudnoća

Ne preporučuje se upotreba ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Epidemiološki dokazi vezani za rizik od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestar trudnoće nisu bili odlučujući, međutim ne može se isključiti malo povećanje rizika. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alterantivne antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće.

Kada se dijagnostikuje trudnoća, lečenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba započeti alternativnu terapiju.

Poznato je da su toksična dejstva na fetus (oslabljena renalna funkcija, oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje) i na novorođenčad (renalna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) rezultat izloženosti terapiji ACE inhibitorima u drugom i trećem trimestru (videti odeljak 5.3). Ako je do izloženosti došlo nakon drugog trimestra trudnoće, renalnu funkciju i okoštavanje lobanje treba proveriti ultrazvukom. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Dugotrajna izloženost tiazidu tokom trećeg trimestra trudnoće može da smanji volumen plazme kod majke kao i uteroplacentalni protok krvi, što može da izazove fetoplacentalnu ishemiju i zaostajanje u rastu. Osim toga, retki slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije kod novorođenih beba zabeleženi su nakon izloženosti u periodu neposredno pred sam termin porođaja.

Žene u reproduktivnom periodu moraju da sprovode odgovarajuće kontraceptivne mere.

Pošto su holesterol i drugi proizvodi biosinteze holesterola ključni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze prevazilazi prednosti terapije tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pružila su ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom upotrebe ovog leka, terapiju treba hitno prekinuti.

Laktacija

Lek Roxiper je kontraindikovan tokom perioda laktacije.

Pošto nema dostupnih podataka o upotrebi perindoprila tokom dojenja, on se ne preporučuje i prednost se

daje alternativnim terapijama kod kojih je bezbednosni profil tokom dojenja bolje utvrđen, naročito tokom dojenja novorođenčadi i prerano rođenih beba.

Indapamid se izlučuje u mleko majke. Indapamid je veoma sličan tiazidnim diureticima koji su bili povezani, tokom dojenja, sa smanjenjem ili čak supresijom laktacije. Može da se pojavi preosetljivost na lekove na bazi sulfonamida, hipokalemija i nuklearni ikterus.

Rosuvastatin se izlučivao u mleko kod pacova. Nema podataka u vezi sa ekskrecijom u mleko majke kod ljudi (videti odeljak 4.3).

Lek Roxiper ne utiče direktno na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanje mašinama, ali individualne razlike povezane sa niskim krvnim pritiskom mogu da se jave kod nekih pacijenata, posebno na početku terapije ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivima.

Nisu sprovedene studije o uticaju rosuvastatina na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Međutim, na osnovu njegovih farmakodinamskih svojstava, nije verovatno da će rosuvastatin uticati na ove sposobnosti. Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanjem mašinama treba uzeti u obzir da se tokom terapije može javiti vrtoglavica.

Kao rezultat toga, može doći do smanjenja sposobnosti pacijenta da upravlja vozilom i rukuje mašinama.

- Veoma često (≥ 1/10),

- Često (≥ 1/100 do < 1/10),

- Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),

- Retko (≥ 1/10000 do < 1/1000),

- Veoma retko (< 1/10000),

- Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana u opadajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost neželjenih dejstava na pojedine sisteme organa:

1 Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (preprandijalna glukoza ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u anamnezi).

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidenca neželjenih reakcija na lek teži da bude zavisna od doze.

Dodatne informacije u vezi sa rosuvastatinom Opis pojedinih neželjenih reakcija

Dejstva na bubrege: Proteinurija, otkrivena testiranjem pomoću kontrolnog štapića i pretežno tubularna po poreklu, primećena je kod pacijenata koji su lečeni rosuvastatinom. Promene proteina u urinu od „bez“ ili

„tragova“ do „++“ ili više bile su primećene kod <1% pacijenata u nekom trenutku tokom terapije sa dozama od 10 i 20 mg, i kod približno 3% pacijenata lečenih sa 40 mg. Manje povećanje u promeni sa „bez“ ili „tragova“ do „+“ bilo je primećeno sa dozom od 20 mg. U većini slučajeva, proteinurija se smanjila ili nestala spontano, sa nastavkom terapije. Pregledom podataka iz kliničkih istraživanja i iskustava nakon pojave leka na tržištu do sada nije utvrđena uzročna povezanost proteinurije i akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega.

Hematurija je bila primećena kod pacijenata lečenih rosuvastatinom, a podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je učestalost pojave mala.

Dejstva na skeletne mišiće: Dejstva na skeletne mišiće npr. mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i, retko, rabdomioliza sa akutnom insuficijencijom bubrega ili bez nje zabeležena su kod pacijenata lečenih rosuvastatinom sa svim dozama, a naročito sa dozama > 20 mg.

Primećeno je povećanje nivoa CK zavisno od doze kod pacijenata koji su uzimali rosuvastatin. U većini slučajeva ono je bilo blago, asimptomatsko i prolazno. Ako je nivo CK povišen (> 5 x GGN), terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

Dejstva na jetru: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, primećeno je povećanje transaminaza zavisno od doze kod malog broja pacijenata koji su uzimali rosuvastatin. U većini slučajeva ono je bilo blago, asimptomatsko i prolazno.

Sa nekim statinima zabeležena su sledeća neželjena dejstva:

• seksualna disfunkcija,
• izuzetni slučajevi intersticijalne bolesti pluća, naročito kod dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4).

Stope prijavljivanja rabdomiolize i teških događaja povezanih sa bubrezima i jetrom (koji se uglavnom sastoje od povećanih transaminaza jetre) veće su sa dozom od 40 mg.

Pedijatrijska populacija

Povećanje kreatin kinaze >10 x GGN i mišićni simptomi nakon vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti češće su primećeni kod dece i adolescenata nego kod odraslih u kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedelje (videti odeljak 4.4). Što se drugih stvari tiče, bezbednosni profil rosuvastatina bio je sličan kod dece i adolescenata kao i kod odrasle populacije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Najverovatnija neželjena reakcija koja se može javiti u slučajevima predoziranja jeste hipotenzija, ponekad praćena mučninom, povraćanjem, grčevima mišića, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može da se pogorša do anurije (usled hipovolemije). Može doći do poremećaja soli i vode (niske koncentracije natrijuma, niske koncentracije kalijuma).

Terapija

Ne postoji posebna terapija u slučaju predoziranja. Ako dođe do predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i, po potrebi, preduzeti suporativne mere. Prva mera koju treba preduzeti jeste brzo uklanjanje ispiranjem želuca i/ili davanjem aktivnog uglja lekova koji su uneseni u organizam, a zatim ponovno uspostavljanje ravnoteže tečnosti i elektrolita u specijalizovanom centru dok se ne vrate na normalu. Ako se razvije izražena hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj sa podignutim nogama i spuštenom glavom. Ukoliko je neophodno, može se dati intravenska infuzija izotoničnog rastvora ili se može primeniti neki drugi metod koji dovodi do ekspanzije volumena. Treba pratiti funkciju jetre i nivo CK.

Perindoprilat, aktivni oblik perindoprila, može se dijalizirati (videti odeljak 5.2). Malo je verovatno da će hemodijaliza rosuvastatina biti od koristi.

Farmakoterapijska grupa: Sredstva koja smanjuju lipide u serumu; inhibitori HMG CoA reduktaze, ostale kombinacije

ATC šifra: C10BX13

Lek Roxiper predstavlja kombinaciju soli perindopril terc-butilamina, inhibitora enzima angiotenzinske konvertaze, indapamida, hlorosulfamoilnog diuretika i rosuvastatina, selektivnog i kompetitivnog inhibitora HMG-CoA reduktaze. Njegova farmakološka svojstva proističu od onih koja su vezana za pojedinačne sastojke kada se uzimaju odvojeno, a osim toga i od aditivnog sinergijskog delovanja perindoprila i indapamida kada se koriste u kombinaciji.

Mehanizam dejstva:

U vezi sa perindoprilom

Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II, vazokonstriktorsku supstancu. Osim toga ovaj enzim stimuliše lučenje aldosterona u adrenalnom korteksu i stimuliše razgradnju bradikinina, vazodilatorske supstance, u neaktivne heptapeptide.

Ovo dovodi do:

• smanjenja sekrecije aldosterona,
• povećanja aktivnosti renina u plazmi, pošto aldosteron više ne ispoljava negativnu povratnu informaciju,
• smanjenja vrednosti ukupnog perifernog otpora sa posebno izraženim dejstvom na vaskularni sloj u mišićima i bubregu, bez prateće retencije soli i vode ili refleksne tahikardije prilikom hronične terapije.

Antihipertenzivna aktivnost perindoprila se takođe javlja kod pacijenata sa niskom ili normalnom koncentracijom renina.

Perindopril deluje kroz svoj aktivni metabolit, perindoprilat. Drugi metaboliti su neaktivni. Perindopril smanjuje srčani rad:

• preko vazodilatornog efekta na vene, verovatno delujući na metabolizam prostaglandina: smanjenje prethodnog punjenja,
• smanjujući ukupni periferni otpor: smanjenje naknadnog punjenja.

Studije rađene na pacijentima koji su bolovali od srčane insuficijencije pokazale su:

• smanjenje pritiska punjenja leve i desne komore,
• smanjenje ukupnog perifernog vaskularnog otpora,
• povećan srčani udarni volumen i poboljšan srčani indeks,
• povećan lokalni protok krvi u mišiću. Rezultati fizičkog testa takođe pokazuju poboljšanje.

U vezi sa indapamidom

Indapamid je sulfonamidni derivat sa indolovim prstenom, farmakološki srodan tiazidnoj grupi diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu. On povećava urinarnu ekskreciju natrijuma i hlorida i, u manjoj meri, kalijuma i magnezijuma, zato povećava ukupnu ekskreciju urina i ima antihipertenzivno dejstvo.

U vezi sa rosuvastatinom

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji ograničava stopu pretvaranja 3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzima A u mevalonat, prethodnik holesterola. Primarno mesto delovanja rosuvastatina je jetra, ciljni organ za snižavanje holesterola.

Rosuvastatin povećava broj hepatičkih LDL receptora na površini ćelija, pojačavajući preuzimanje i katabolizam LDL-a i inhibira hepatičku sintezu VLDL-a, čime se smanjuje ukupni broj VLDL i LDL čestica.

Farmakodinamski efekti

U vezi sa perindoprilom/indapamidom

Kod pacijenata koji boluju od hipertenzije, bez obzira na godine, kombinacija perindopril/indapamid pokazuje antihipertenzivno dejstvo zavisno od doze na dijastolni i sistolni arterijski pritisak u ležećem i stojećem položaju.

Njegovo antihipertenzivno dejstvo traje 24 sata. Smanjenje krvnog pritiska se održava kraće od mesec dana bez tahifilakse, prekid terapije ne izaziva povratno dejstvo. Tokom kliničkih studija, istovremeno davanje perindoprila i indapamida dovodi do antihipertenzivnih dejstava sinergijske prirode u odnosu na davanje svakog leka pojedinačno.

U ispitivanju PICXEL, multicentičnom, randomiziranom, dvostruko slepom, aktivno kontrolisanom ispitivanju na osnovu ehokardiografije procenjivano je dejstvo kombinacije perindoprila/indapamida na hipertrofiju leve komore u odnosu na monoterapiju enalaprilom.

U ispitivanju PICXEL, hipertenzivni pacijenti sa HLK (definisano kao indeks mase leve komore

(IMLK) > 120 g/m2 kod muškaraca i > 100 g/m2 kod žena) bili su slučajnim uzorkom raspoređeni da primaju ili perindopril od 2 mg/indapamid od 0,625 mg ili enalapril od 10 mg jednom dnevno, tokom terapije od godinu dana. Doza je prilagođava u skladu sa odgovorom krvnog pritiska, do 8 mg perindoprila i 2,5 mg indapamida ili 40 mg enalaprila jednom dnevno. Samo 34% ispitanika ostalo je na terapiji 2 mg perindoprila/0,625 mg indapamida (naspram 20% sa 10 mg enalaprila).

Na kraju terapije, IMLK je bio značajno više smanjen u grupi sa perindoprilom/indapamidom (-10,1 g/m²)

nego u grupi sa enalaprilom (-1,1 g/m²) u svim randomiziranim populacijama pacijenata. Razlika između grupa u promeni IMLK bila je -8,3 (95% CI (-11,5-5,0), p < 0,0001).

Bolje dejstvo na IMLK bilo je postignuto sa 8 mg perindoprila/2,5 mg indapamida.

Kada je u pitanju krvni pritisak, procenjena srednja razlika između grupa u randomiziranoj populaciji bila je

-5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p < 0,0001) za sistolni krvni pritisak i -2,3 mmHg (95% CI (-3,6,-0,9), p = 0,0004) za dijastolni krvni pritisak, tim redosledom, u korist grupe sa perindoprilom/indapamidom.

U vezi sa perindoprilom

Perindopril je aktivan u svim stepenima hipertenzije: blage do umerene ili teške. Smanjenje sistolnog i dijastolnog arterijskog pritiska se može zabeležiti i u ležećem i u stojećem položaju. Antihipertenzivno dejstvo nakon jedne doze je maksimalno između 4 do 6 sati nakon davanja i održava se u naredna 24 sata. Postoji visok stepen rezidualnog blokiranja enzima angiotenzinske konvertaze u toku 24 sata, približno 80%. Kod pacijenata kod kojih se javio odgovor, normalne vrednosti krvnog pritiska postižu se nakon mesec dana i održavaju se bez tahifilakse.

Prilikom prekidanja terapije nema ponovnog vraćanja simptoma.

Perindopril poseduje vazodilatorne karakteristike i vraća elastičnost glavnih arterijskih stabala, popravlja histomorfometrijske promene u arterijama koje pružaju otpor i ublažava hipertrofiju leve komore. Ukoliko je neophodno, dodavanje tiazidnog diuretika deluje aditivno sinergijski.

Kombinacija inhibitora enzima angiotenzinske konvertaze sa tiazidnim diuretikom smanjuje rizik od hipokalemije koji prisutan kada se diuretici koriste samostalno.

U dva velika ispitivanja – Globalno istraživanje ishoda stalne terapije samim telmisartanom i u kombinaciji sa ramiprilom (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial – ONTARGET) i Nefropatija kod dijabetesa (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes – VA NEPHRON-- D), kontrolisana placebom, ispitivana je primena ACE inhibitora sa blokatorima receptora angiotenzina II. ONTARGET je bilo ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa istorijom kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih oboljenja, ili sa dijabetes melitusom tipa 2 praćenim dokazima o oštećenju ciljnog organa. VA NEPHRON--D je bilo ispitivanje sa pacijentima sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ova ispitivanja su pokazala da nema značajnog korisnog dejstva na renalne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je zabeležen povećan rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su relevantni za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

ACE -inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II se zbog toga ne smeju istovremeno koristiti kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

Ispitivanj aliskirena kod dijabetesa tipa 2 korišćenjem ishoda za kardiovaskularna i bubrežna oboljenja (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints – ALTITUDE) bilo je osmišljeno da ispita korisna dejsva dodavanja aliskirena u standardnu terapiju sa ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili oba. Ovo ispitivanje je prekinuto ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. I kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili češći u grupi koja je dobijala aliskiren u odnosu na grupu koja je dobijala placebo, a ozbiljni neželjeni događaji i ispitivani neželjeni događaji (hiperkalemija, hipotenzija i disfunkcija bubrega) bili su češće zabeleženi u grupi sa aliskirenom nego u grupi sa placebom.

U vezi sa indapamidom

Indapamid, kao monoterapija, ima antihipertenzivno dejstvo koje traje 24 sata. Ovo dejstvo se javlja pri dozama u kojima su diuretska svojstva minimalna.

Njegovo antihipertenzivno dejstvo proporcionalno je poboljšanju arterijske komplijanse i smanjenju ukupnog i arteriolarnog perifernog vaskularnog otpora. Indapamid smanjuje hipertrofiju leve komore. Kada se prekorači doza tiazidnih diuretika i diuretika sličnih tiazidnim, antihipertenzivno dejstvo dostiže svoj plato, dok neželjena dejstava nastavljaju da se uvećavaju. Ukoliko terapija nema efekta, dozu ne treba

povećavati.

Osim toga, pokazalo se da prilikom kratkotrajnog, srednjeg i dugotrajnog davanja pacijentima koji boluju od hipertenzije, indapamid:

• nije imao uticaja na metabolizam lipida: triglicerida, LDL-holesterola i HDL-holesteroal,
• nema uticaja na metabolizam ugljenih hidrata, čak ni kod hipertenzivnih pacijenata koji boluju od dijabetesa.

U vezi sa rosuvastatinom

Rosuvastatin smanjuje povišeni LDL-holesterol, ukupni holesterol i trigliceride i povećava HDL-holesterol. On snižava i ApoB, neHDL-h, VLDL-h, VLDL-tg i povećava ApoA-I (videti Tabelu 3). Rosuvastatin takođe snižava odnose LDL-h/HDL-h, ukupni h/HDL-h i neHDL-h/HDL-h te ApoB/ApoA-I.

Tabela 3: Odgovor na dozu kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (tipa IIa i IIb) (prilagođen prosečan procenat promene u odnosu na početni nivo)

Terapijsko dejstvo je postignuto u roku od nedelju dana nakon započinjanja terapije, a 90% maksimalnog odgovora dostignuto je za 2 nedelje. Maksimalni odgovor se obično dostiže za 4 nedelje i održava se nakon toga.

Rosuvastatin je efikasan kod odraslih osoba sa hiperholesterolemijom, sa hipertrigliceridemijom ili bez nje, bez obzira na rasu, pol ili starost, kao i kod posebnih populacija kao što su pacijenti sa dijabetesom ili porodičnom hiperholesterolemijom.

Na osnovu podataka udružene faze III, pokazalo se da je rosuvastatin efikasan u lečenju većine pacijenata sa hiperholesterolemijom tipa IIa i IIb (prosečna vrednost pre terapije LDL-h oko 4,8 mmol/l) do priznatih ciljnih vrednosti Evropskog udruženja za aterosklerozu (European Atherosclerosis Society – EAS; 1998); približno 80% pacijenata lečenih sa 10 mg dostiglo je ciljnu vrednost prema EAS za nivo LDL-h (< 3 mmol/L).

U velikom ispitivanju, 435 pacijenta sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom dobijalo je rosuvastatin od 20 mg do 80 mg u režimu forsirane titracije. Pokazalo se da sve doze imaju korisna dejstva na parametre lipida i postizanje ciljnih vrednosti. Nakon titracije na dnevnu dozu od 40 mg (12 nedelja terapije), LDL-h je bio smanjen za 53%. 33% pacijenata dostiglo je smernice EAS za nivo LDL-h (< 3 mmol/L).

U otvorenom ispitivanju sa forsiranom titracijom kod 42 pacijenta sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom praćen je odgovor na rosuvastatin 2040 mg. U ukupnoj populaciji, prosečno smanjenje LDL-h bilo je 22%.

U kliničkim ispitivanjima sa ograničenim brojem pacijenata, pokazalo se da rosuvastatin ima aditivno dejstvo u snižavanju triglicerida kada se koristi u kombinaciji sa fenofibratom i u povećavanju nivoa HDL-h kada se koristi u kombinaciji sa nijacinom (videti odeljak 4.4).

U multicentričnom, dvostruko slepom kliničkom ispitivanju kontrolisanom placebom (METEOR), 984 pacijenata između 45 i 70 godina starosti sa malim rizikom od koronarne bolesti srca (definisano kao Framingamski rizik <10% preko 10 godina), sa prosečnim LDL-h od 4,0 mmol/l (154,5 mg/dL), ali sa subkliničkom aterosklerozom (otkriveno merenjem debljine intime-medije – CIMT) slučajnim uzorkom su raspoređeni da primaju rosuvastatin od 40 mg jednom dnevno ili placebo, tokom 2 godine. Rosuvastatin je

značajno usporio stopu napredovanja maksimalne CIMT za 12 lokacija na karotidi u poređenju sa placebom za -0,0145 mm/godišnje [95% interval pouzdanosti -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Promena u odnosu na početno stanje bila je -0,0014 mm/godišnje (-0,12% godišnje (bez značaja)) za rosuvastatin u poređenju sa progresijom od +0,0131 mm/godišnje (1,12% godišnje (p<0,0001)) za placebo. Direktna povezanost između smanjenja CIMT i smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja još uvek nije pokazana. Populacija ispitivana u studiji METEOR ima mali rizik od koronarne bolesti srca i ne predstavlja ciljnu populaciju za rosuvastatin od 40 mg. Dozu od 40 mg treba prepisivati samo pacijentima sa teškom hiperholesterolemijom koji imaju visok kardiovaskularni rizik (videti odeljak 4.2).

U studiji Opravdanost upotrebe statina u primarnoj prevenciji: intervencijsko ispitivanje rosuvastatina (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin – JUPITER), procenjivano je dejstvo rosuvastatina na pojavu većih događaja aterosklerotičnog oboljenja kardiovaskularnog sistema kod 17802 muškaraca ( 50 godina) i žena ( 60 godina).

Učesnici studije su slučajnim uzorkom raspoređeni da primaju placebo (n=8901) ili rosuvastatin od 20 mg, jednom dnevno (n=8901) i praćeni su tokom perioda od prosečno 2 godine.

Koncentracija LDL-holesterola bila je smanjena za 45% (p<0,001) u grupi sa rosuvastatinom u poređenju sa grupom koja je dobijala placebo.

U post hoc analizama podgrupa ispitanika sa visokim rizikom sa Framingamskim skorom rizika >20% (1558 ispitanika) pre početka terapije, došlo je do značajnog smanjenja kombinovanih krajnjih ishoda kardiovaskularne smrtnosti, moždanog udara i infarkta miokarda (p=0,028) sa terapijom rosuvastatinom u poređenju sa placebom. Apsolutno smanjenje rizika u stopi događaja na 1000 pacijent-godina bilo je 8,8.

Ukupan mortalitet nije bio promenjen u ovoj grupi sa visokim rizikom (p=0,193). U post-hoc analizama podgrupa ispitanika (ukupno 9302 ispitanika) sa osnovnim SCORE rizikom  5% pre početka terapije (ekstrapolirano tako da se uključe ispitanici stariji od 65 godina), došlo je do značajnog smanjenja kombinovanih krajnjih ishoda kardiovaskularne smrtnosti, moždanog udara i infarkta miokarda (p=0,0003) sa terapijom rosuvastatinom u poređenju sa placebom. Apsolutno smanjenje rizika u stopi događaja na 1000 pacijent-godina bilo je 5,1. Ukupan mortalitet nije bio promenjen u ovoj grupi sa visokim rizikom (p=0,076).

U studiji JUPITER 6,6% ispitanika koji su dobijali rosuvastatin i 6,2% onih koji su dobijali placebo prekinulo je upotrebu ispitivanog leka zbog neželjenih dejstva. Najčešća neželjena dejstva koja su dovodila do prekida lečenja bila su: mijalgija (0,3% rosuvastatin, 0,2% placebo), bol u abdomenu (0,03% rosuvastatin, 0,02% placebo) i osip (0,02% rosuvastatin, 0,03% placebo). Najčešća neželjena dejstva sa stopom većom ili jednakom kao kod placeba bila su infekcija urinarnog trakta (8,7% rosuvastatin, 8,6% placebo), nazofaringitis (7,6% rosuvastatin, 7,2% placebo), bol u leđima (7,6% rosuvastatin, 6,9% placebo) i mijalgija (7,6% rosuvastatin, 6,6% placebo).

U vezi sa perindoprilom

Resorpcija

Posle oralne primene, perindopril se brzo resorbuje i dostiže maksimalnu koncentraciju u roku od 1 sat. Poluvreme eliminacije perindoprila u plazmi je 1 sat.

Distribucija

Volumen distribucije iznosi približno 0,2 L/kg za nevezani perindoprilat. Vezivanje perindoprilat za proteine plazme je 20%, uglavnom za angiotenzin konvertujući enzim, ali je to zavisno od doze.

Biotransformacija

Perindopril je prolek. 27% primenjene doze perindoprila dospe u krvotok u obliku aktivnog metabolita perindoprilata. Osim aktivnog perindoprilata, perindopril daje pet metabolita, koji su svi aktivni. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi se dostiže u roku od 3 do 4 sata.

Unos hrane smanjuje konverziju u perindoprilat, time i bioraspoloživost, zato perindopril terc-butilamin

treba primenjivati oralno u obliku pojedinačne dnevne doze, ujutru pre obroka.

Linearnost/nelinearnost

Pokazalo se da je odnos doze perindoprila i njegove izloženosti u plazmi linearan.

Izlučivanje

Perindoprilat se eliminiše urinom i terminalno poluvreme eliminacije nevezane frakcije iznosi približno 17 sati, dovodeći do stabilnog stanja u roku od 4 dana.

Starije osobe

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata i kod pacijenata sa srčanom ili renalnom insuficijencijom.

Oštećenje bubrega

Poželjno je prilagođavanje doze kod renalne insuficijencije, u zavisnosti od stepena težine oštećenja (klirens kreatinina).

Klirens perindoprilata dijalizom je 70 mL/min.

Oštećenje jetre

Kinetika perindoprila je izmenjena kod pacijenata sa cirozom jetre; kod njih je hepatični klirens osnovnog molekula smanjen za polovinu. Međutim, količina formiranog perindoprilata nije smanjena i zbog toga nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljke 4.2 i 4.4).

U vezi sa indapamidom

Resorpcija

Indapamid se brzo i u potpunosti resorbuje iz digestivnog trakta.

Maksimalna koncentracija u plazmi se kod ljudi dostiže posle približno sat vremena nakon oralne primene ovog leka. Vezivanje za proteine plazme je 79%.

Izlučivanje

Poluvreme eliminacije je između 14 sati i 24 sata (prosečno 18 sati). Ponovljeno davanje ne dovodi do akumulacije leka. Eliminiše se uglavnom preko urina (70% od doze) i fecesa (22 %) u formi inaktivnog metabolita.

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika nije izmenjena kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. U vezi sa rosuvastatinom

Resorpcija

Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi se dostižu približno 5 sati nakon oralne primene. Apsolutna bioraspoloživost iznosi približno 20%.

Distribucija

Rosuvastatin se ekstenzivno preuzima u jetri, koja je primarno mesto sinteze holesterola i klirensa LDL-h. Volumen distribucije rosuvastatina je približno 134 L. Približno 90% rosuvastatina se vezuje za proteine plazme, uglavnom albumin.

Biotransformacija

Rosuvastatin podleže ograničenom metabolizmu (približno 10%). Ispitivanja in vitro metabolizma pomoću humanih hepatocita pokazala su da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam zasnovan na citohromu P450. CYP2C9 je bio glavni uključeni izoenzim, sa 2C19, 3A4 i 2D6 uključenim u manjoj meri. Osnovni identifikovani metaboliti bili su N-desmetil metaboliti i laktoni. N-desmetil metabolit je približno 50% manje aktivan nego rosuvastatin dok se laktonski oblik smatra klinički neaktivnim. Udeo rosuvastatina u inhibitornoj aktivnosti HMG-CoA reduktaze u cirkulaciji veći je od 90%.

Izlučivanje

Približno 90% doze rosuvastatina se neizmenjeno ekskretuje u fecesu (sastavljeno od apsorbovane i neapsorbovane suptance) a preostali deo se ekskretuje u urinu. Približno 5% se ekskretuje neizmenjeno u urinu. Poluvreme eliminacije u plazmi je približno 20 sati. Poluvreme eliminacije se ne povećava sa većim dozama. Geometrijske sredina klirensa u plazmi je približno 50 litrara/sat (koeficijent varijacije 21,7%). Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, hepatičko preuzimanje rosuvastatina uključuje membranski transporter OATP-C. Ovaj transporter je važan za hepatičku eliminaciju rosuvastatina.

Linearnost

Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se srazmerno sa dozom. Nema izmena u farmakokinetičkim parameterima nakon višestrukih dnevnih doza.

Starost i pol

Nema klinički značajnih dejstva starosti ili pola na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Farmakokinetika rosuvastatina kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom bila je slična kao kod odraslih dobrovoljaca (videti „Pedijatrijska populacija“ ispod).

Rasa

Farmakokinetička ispitivanja su pokazala povećanje od približno 2 puta srednjih vrednosti PIK i Cmax kod ispitanika azijskog porekla (iz Japana, Kine, Filipina, Vijetnama i Koreje) u poređenju sa belom rasom; Kod Azijata indijskog porekla javilo se povećanje od približno 1,3 puta veće od srednjih vrednosti PIK i Cmax.

Rezultati populacione farmakokinetičke analize nisu pokazali klinički značajne razlike u farmakokinetici između bele i crne rase.

Oštećenje bubrega

U studiji sa ispitanicima sa različitim stupnjevima oštećenja bubrega, blago do umereno oboljenje bubrega nije imalo uticaja na koncentraciju rosuvastatina ili N-desmetil metabolita u plazmi. Ispitanici sa teškim oboljenjem bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) imali su 3 puta veću koncentraciju u plazmi i 9 puta veću koncentraciju N-desmetil metabolita u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Stabilno stanje koncentracije rosuvastatina u plazmi kod ispitanika koji idu na hemodijalizu bilo je približno 50% veće u poređenju sa zdravim dobrovoljcima.

Oštećenje jetre

U studiji sa ispitanicima sa različitim stupnjevima oštećenja jetre nije bilo dokaza o povećanoj izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika sa Child-Pugh skorom 7 ili nižim. Međutim, kod dva ispitanika sa Child-Pugh skorom 8 i 9 javila se povećana sistemska izloženost koja je bila najmanje 2 puta veća u poređenju sa ispitanicima sa nižim Child-Pugh skorom. Nema iskustava sa ispitanicima sa Child-Pugh skorom iznad 9.

Genetski polimorfizam

Dispozicija inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući rosuvastatin, uključuje transportne proteine OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata sa SLCO1B1 (OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) genetskim polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu. Pojedinačni polimorfizmi genotipa SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA povezani su sa većom izloženošću rosuvastatinu (PIK) u poređenju sa genotipovima SLCO1B1 c.521TT ili ABCG2 c.421CC. Ovi rezultati vezani za genotipove nisu utvrđeni u kliničkoj praksi, ali za pacijentima za koje se zna da imaju ove vrste polimorfizma preporučuju se niže dnevne doze rosuvastatina.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički parametri kod pedijatrijskih pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom starosti između 10 i 17 godina nisu u potpunosti okarakterisani. Malo farmakokinetičko ispitivanje sa rosuvastatinom (davanim u obliku tableta) sa 18 pedijatrijskih pacijenata ukazuje na to da je izloženost pedijatrijskih pacijenata slična izloženosti kod odraslih pacijenata. Osim ovoga, rezultati ukazuju na to da se ne očekuje velika devijacija od proporcionalnosti doze.

U vezi sa perindoprilom/indapamidom

Kombinacija perindopril/indapamid ima blago povećanu toksičnost u odnosu na njene sastavne delove. Deluje da renalne manifestacije nisu pojačane kod pacova. Međutim, kombinacija dovodi do gastrointestinalne toksičnosti kod pasa i toksična dejstva na majku deluju da su povećana kod pacova (u poređenju sa perindoprilom).

I pored svega toga, ova neželjena dejstva se javljaju pri dozama koje se kreću u sasvim bezbednim granicama u odnosu na terapijske doze.

Pretklinička ispitivanja koja su odvojeno izvršena sa perindoprilom i indapamidom nisu pokazala genotoksični, kancerogeni ili teratogeni potencijal.

U vezi sa rosuvastatinom

Pretklinički podaci o rosuvastatinu ne ukazuju na posebnu opasnost po ljude na osnovu konvencionalnih studija o bezbednosnom farmakološkom, genotoksičnom i kancerogenom potencijalu. Specifični testovi za dejstva na hERG nisu sprovedeni. Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim ispitivanjima, ali su se javile kod životinja pri nivou izloženosti koji sličan kliničkom nivou izloženosti bile su sledeće – u ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza: histopatološke promene na jetri, verovatno usled farmakološkog dejstva rosuvastatina, bile su primećene kod miševa i pacova i u manjoj meri sa dejstvima na žučnu kesu kod pasa, ali ne i kod majmuna. Osim ovoga, testikularna toksičnost je primećena kod majmuna i pasa pri većim dozama. Reproduktivna toksičnost je bila očigledna kod pacova, sa smanjenom veličinom i težinom mladunaca i stopom preživljavanja pri dozama koje su bile toksične za majku, kada je sistemska izloženost bila nekoliko puta veća od terapijskog nivoa izloženosti.

Pomoćne supstance u jezgru tablete:

• Celuloza, mikrokristalna, tip 200, niske vlage;
• Celuloza, mikrokristalna, tip 112;
• Krospovidon, tip A;
• Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni;
• Magnezijum-stearat;

Pomoćne supstance u filmu tablete za jačine 10 mg/4 mg/1,25 mg, 20 mg/4 mg/1 ,25 mg i 20 mg/8 mg/2,5 mg film tablete:

• Polivinilalkohol;
• Makrogol 3350;
• Titan-dioksid (E171);
• Talk;
• Gvožđe-oksid, crveni (E172);
• Gvožđe-oksid, crni (E172);
• Gvožđe-oksid, žuti (E172);

Pomoćne supstance u filmu tablete za jačinu 10 mg/8 mg/2,5 mg film tablete:

• Polivinilalkohol;
• Titan-dioksid (E171);
• Makrogol 3350;
• Talk ;
• Gvožđe-oksid, crveni (E172).

Inkompatibilije nisu poznate.

2 godine

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija sa 3 blistera (ukupno 30 film tableta) od po 10 film tableta i Uputstvom za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima .

Lek Roxiper predstavlja kombinaciju tri aktivne supstance rosuvastatina, perindoprila i indapamida. Perindopril je ACE inhibitor (inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima). Indapamid je diuretik. Rosuvastatin spada u grupu lekova koji se nazivaju statini.

Perindopril i indapamid kontrolišu visoki krvni pritisak (hipertenziju). Rosuvastatin kontroliše visok nivo holesterola.

Lek Roxiper se propisuje za terapiju visokog krvnog pritiska (hipertenzije) i istovremenog visokog nivoa holesterola i/ili za prevenciju kardiovaskularnih događaja. Pacijenti koji već uzimaju perindopril/indapamid i rosuvastatin kao posebne tablete mogu umesto toga da dobijaju jednu tabletu leka Roxiper koja sadrži sve tri supstance.

• ako ste alergični (preosetljivi) na perindopril ili neki drugi ACE inhibitor, indapamid ili neke druge sulfonamide, na rosuvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ako ste osetili simptome kao što su šištanje pri disanju, otok lica i jezika, jak svrab ili težak osip na koži povezan sa prethodnom terapijom ACE inhibitorom ili ako ste Vi imali, ili je neko iz Vaše porodice ranije imao ove simptome pod bilo kojim drugim okolnostima (stanje koje se zove angioedem),
• ako imate dijabetes ili poremećaj u radu bubrega i ako se lečite lekom za snižavanje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren,
• ako imate niske vrednosti kalijuma u krvi,
• ako se kod Vas sumnja na dekompenzovanu insuficijenciju (slabost srca ili ovo stanje kod Vas nije lečeno (teško zadržavanje vode, problemi sa disanjem),
• ako imate teško ili umereno oboljenje bubrega ili ako idete na dijalizu,
• ako imate teško oboljenje jetre ili ako patite od stanja koje se zove hepatička encefalopatija (bolest mozga izazvana oboljenjem jetre),
• ako imate neobjašnjive bolove u mišićima ili bolove koji se ponavljaju,
• ako uzimate lek koji se zove ciklosporin (koristi se, na primer, nakon transplantacije organa),
• ako ste trudni ili ako dojite bebu. Ako ostanetete trudni dok uzimate lek Roxiper, odmah prestanite da ga uzimate i obratite se lekaru. Žene bi trebalo da izbegavaju trudnoću dok uzimaju lek Roxiper korišćenjem pouzdane kontracepcije.

Ako niste sigurni da li se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa lekarom ili farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što počnete da uzimate lek Roxiper.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzimete lek Roxiper:

• ako imate stenozu aorte (sužavanje glavnog krvnog suda koji vodi krv iz srca) ili hipertrofičnu kardiomiopatiju (oboljenje srčanog mišića) ili stenozu bubrežnih arterija (sužavanje arterija koje dovode krv u bubrege),
• ako imate bilo kakve druge probleme sa srcem ili probleme sa bubrezima,
• ako imate problema sa jetrom,
• ako patite od kolagenoze (oboljenje kože) kao što je sistemski eritemski lupus ili skleroderma,
• ako imate tešku respiratornu insuficijenciju,
• ako imate previše kiseline u krvi, što može da izazove ubrzano disanje,
• ako imate otok lica, usana, usta, jezika ili grla koje može da izazove probleme sa gutanjem ili disanjem (angioedem), koje može da se javi u bilo kom trenutku tokom terapije, odmah prekinite terapiju i hitno se obratite lekaru,
• ako ste imali fotosenzitivne reakcije,
• ako ste na dijeti sa ograničenim unosom soli ili ako koristite zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum,
• ako uzimate litijum ili diuretike koji štede kalijum (spironolakton, triamteren) zato što njihovu primenu sa lekom Roxiper treba izbegavati (pogledajte „Na šta morate obratiti pažnju ako uzimate druge lekove“),
• ako patite od hiperparatiroidizma (preterano aktivna paratiroidna žlezda),
• ako bolujete od gihta,
• ako spadate u grupu starijih osoba i Vaša doza mora da se poveća,
• ako imate dijabetes,
• ako Vaša tiroidna žlezda ne radi kako treba,
• ako imate aterosklerozu (zakrčenje arterija),
• ako ste azijskog porekla – tj. iz Japana, Kine, Filipina, Vijetnama, Koreje i Indije. Lekar mora da odredi početnu dozu kombinacije perindopril, indapamid i rosuvastatin tako da odgovara Vašim potrebama,
• ako pripadate crnoj populaciji, incidenca angioedema (otok lica, usana, usta, jezika ili grla koje može da izazove probleme sa gutanjem ili disanjem) može biti povećana, a efikasnost u smanjenju krvnog pritiska smanjena,
• ako ste imali neobjašnjive bolove u mišićima ili bolove koji se ponavljaju, probleme sa mišićima u ličnoj ili porodičnoj anamnezi ili ranije probleme sa mišićima kada ste uzimali druge lekove za snižavanje holesterola. Odmah recite lekaru ako osetite neobjašnjive bolove u mišićima, naročito ako se ne osećate dobro ili imate temperaturu,
• ako uzimate druge lekove koji se zovu fibrati za snižavanje holesterola ili neki drugi lek koji se koristi za snižavanje holesterola (kao što je ezetimib). Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, čak iako ste ranije uzimali druge lekove za snižavanje holesterola,
• ako uzimate lekove koji se koriste protiv HIV infekcije, npr. ritonavir sa lopinavirom i/ili atazanavir, pogledajte odeljak „Primena drugih lekova“,
• ako redovno konzumirate velike količine alkohola,
• ako uzimate bilo koji od sledećih lekova koji se koriste za snižavanje visokog krvnog pritiska:
• blokatori receptora angiotenzina II (ARB) (poznati kao sartani – na primer valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ako imate problema sa bubrezima koji su povezani sa dijabetesom,
• aliskiren.

Lekar može da proverava funkciju bubrega, krvni pritisak i količinu elektrolita (npr. kalijuma) u krvi u redovnim intervalima.

Pogledajte i informacije koje se nalaze pod naslovom „Lek Roxiper ne smete koristiti“.

Ako uzimate bilo koji od sledećih lekova, povećan je rizik od angioedema:

• racekadotril (koristi se za lečenje dijareje),
• sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lekovi koji spadaju u klasu takozvanih mTOR inhibitora (koriste se za prevenciju odbacivanja transplantiranih organa i u terapiji kancera).

Morate reći lekaru ako mislite da ste trudni (ili ako planirate trudnoću). Lek Roxiper se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne sme se uzimati ako ste trudni duže od 3 meseca, zato što u tom stadijumu trudnoće može ozbiljno da naškodi bebi (pogledajte odeljak „Trudnoća i dojenje“).

Kada uzimate lek Roxiper, treba da obavestite lekara ili medicinsko osoblje:

• ako treba da dobijete anesteziju i/ili imate hiruršku intervenciju,
• ako ste nedavno patili od dijareje ili povraćanja, ili ako ste dehidrirani,
• ako se pripremate za dijalizu ili LDL aferezu (uklanjanje holesterola iz krvi uz pomoć aparata),
• ako treba da dobijate terapiju desenzibilizacije za smanjenje alergijske reakcije na ubode pčele ili ose,
• ako morate da radite medicinsku analizu koja zahteva injekciju kontrastnog sredstva na bazi joda (supstanca koja organe kao što su bubrezi ili želudac čini vidljivim na rentgenu).

Sportisti bi trebalo da znaju da lek Roxiper sadrži aktivnu supstancu (indapamid) koja može da uzrokuje pozitivnu reakciju na doping testu.

Kod malog broja ljudi, statini mogu da utiču na jetru. To se može otkriti jednostavnim testom koji proverava povećanje nivoa enzima jetre u krvi. Iz ovog razloga, lekar će obično sprovesti ovakvu analizu krvi (test

funkcije jetre) pre i tokom terapije lekom Roxiper.

Dok uzimate ovaj lek, lekar će Vas pažljivo pratiti ako imate dijabetes ili ako imate rizik od razvoja dijabetesa. Verovatno postoji rizik za razvoj dijabetesa ako imate visok nivo šećera i masti u krvi, ako ste gojazni i ako imate visok krvni pritisak.

Ako niste sigurni da li se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što počnete da uzimate lek Roxiper.

Deca i adolescenti

Lek Roxiper se ne sme koristiti kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i lek Roxiper

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koji drugi lek, uključujući i one koji se nabavljaju bez lekarskog recepta.

Izbegavajte uzimanje leka Roxiper sa:

• litijumom (koristi se u lečenju depresije),
• aliskirenom (lekovi koji se koriste za lečenje hipertenzije),
• suplementima kalijuma (uključujući zamene za so), diureticima koji štede kalijum (spironolakton, triamteren).

Na terapiju lekom Roxiper mogu da utiču drugi lekovi.

Obavezno recite lekaru ako uzimate bilo koji od sledećih lekova zato što može biti neophodan poseban oprez:

• druge lekove za lečenje visokog krvnog pritiska, uključujući diuretike (lekovi koji povećavaju količinu urina koju proizvode bubrezi),
• prokainamid (za lečenje nepravilnog rada srca),
• hinidin, hidrohinidin, disopiramid, amiodaron, sotalol (lekovi koji se koriste za probleme sa srčanim ritmom),
• alopurinol (za lečenje gihta),
• terfenadin ili astemizol (antihistaminici za lečenje polenske groznice ili alergije),
• kortikosteroide koji se koriste u terapiji različitih stanja uključujući tešku astmu i reumatoidni artritis,
• tetrakosaktid (za lečenje Kronove bolesti),
• imunosupresive koji se koriste u terapiji autoimunih oboljenja ili nakon transplantacije da bi sprečilo odbacivanje organa (npr. ciklosporin),
• flukonazol, ketokonazol (antimikotici),
• rifampicin, eritromicin, klaritromicin (antibiotici),
• halofantrin (koristi se kod određenih vrsta malarije),
• pentamidin (koristi se u lečenju zapaljenja pluća),
• injekcije zlata (koriste se u lečenju reumatoidnog poliartritisa),
• vinkamin (koristi se u lečenju simptomatskih kognitivnih poremećaja kod starijih osoba, uključujući i gubitak pamćenja),
• bepridil, verapamil, diltiazem (lekovi za srce),
• benzamidi (za terapiju psihoza),
• digoksin ili druge kardiotonični glikozidi (za lečenje problema sa srcem),
• baklofen (za lečenje ukočenosti mišića koja se javlja kod oboljenja kao što je multipla skleroza),
• lekove za dijabetes, kao što su insulin ili metformin,
• kalcijum, uključujući i suplemente sa kalcijumom,
• stimulativni laksativi (npr. sena),
• nesteroidne antiinflamatorne lekove (npr. ibuprofen) ili velike doze salicilata (npr. aspirin),
• amfotercin B putem injekcije (za lečenje ozbiljnih gljivičnih oboljenja),
• lekove koji se koriste u terapiji mentalnih poremećaja kao što je depresija, anksioznost, shizofrenija... (npr. triciklični antidepresivi, neuroleptici),
• anestetike,
• varfarin (ili neki drugi lek koji se koristi za razređivanje krvi),
• fibrate (kao što je gemfibrozil ili fenofibrat) ili bilo koji drugi lek koji se koristi za snižavanje

holesterola (kao što je ezetimib),

• lekove za lošu probavu (koriste se za neutralizaciju kiseline u želucu),
• oralne kontraceptive (pilulu) ili zamene za hormonsku terapiju,
• bilo koji od navedenih lekova za lečenje virusne infekcije, uključujući HIV ili hepatitis C, kao pojedinačna terapija ili u kombinaciji: ritonavir, lopinavir, atazanavir, simeprevir–pogledajte

„Upozorenja i mere opreza“

• lekove koji se najčešće koriste u lečenju dijareje (racekadotril) ili za sprečavanje odbacivanja transplantiranih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lekovi koji spadaju u klasu takozvanih mTOR inhibitora). Pogledajte odeljak „Upozorenja i mere opreza“.
• ako treba da uzimate oralno fusidinsku kiselinu za lečenje bakterijske infekcije, biće potrebno da privremeno prestanete sa upotrebom ovog leka. Vaš lekar će vam reći kada je bezbedno da opet nastavite terapiju. Istovremena upotreba sa fusidinskom kiselinom retko može dovesti do slabosti mišića, osetljivosti ili bola (rabdomioliza). Pogledajte više informacija o rabdomiolizi u poglavlju 4.

Lekar će možda morati da promeni dozu i/ili da preduzme druge mere predostrožnosti:

• ako uzimate blokatore receptora angiotenzina II (ARB) ili aliskiren (pogledajte i informacije pod naslovima „Lek Roxiper ne smete koristiti“ i „Upozorenja i mere opreza“).

Uzimanje primena leka Roxiper sa hranom i pićima

Bilo bi dobro da lek Roxiper uzimate pre obroka.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Nemojte uzimati lek Roxiper ako ste trudni ili ako dojite bebu.

Trudnoća

Ako zatrudnite dok uzimate lek Roxiper odmah prestanite da ga uzimate i obratite se lekaru. Lekar će obično savetovati da prestanete da uzimate lek Roxiper pre nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni, i savetovaće Vam da uzimate neki drugi lek umesto leka Roxiper.

Žene bi trebalo da izbegavaju trudnoću dok uzimaju lek Roxiper korišćenjem pouzdane kontracepcije.

Dojenje

Obavestite lekara ako dojite ili ako nameravate da počnete da dojite. Lek Roxiper je kontraindikovan kod majki koje doje, a lekar može da odabere drugu terapiju za Vas ukoliko želite da dojite, naročito ako je Vaša beba novorođenče ili ako je prerano rođena.

Odmah se obratite lekaru.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Roxiper ne utiče direktno na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanje mašinama , ali možete osetiti vrtoglavicu ili slabost usled niskog krvnog pritiska što može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanje mašinama. Savetuje se da ne upravljate vozilom ili rukujete mašinama dok ne budete sigurni kako lek Roxiper deluje na Vas.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je jedna tableta, jednom dnevno. Najbolje je da tabletu uzmete ujutru i pre obroka. Progutajte tabletu sa dovoljno tečnosti (čašom vode).

Lekar će odlučiti koja je prava doza za Vas. Lek Roxiper se propisuje pacijentima koji već uzimaju rosuvastatin, perindopril i indapamid kao odvojene tablete.

Ako ste uzeli više leka Roxiper nego što treba

Ako uzmete previše tableta, odmah se obratite svom lekaru ili najbližoj bolničkoj hitnoj službi. Najverovatnije dejstvo u slučaju predoziranja je nizak krvni pritisak, ponekad praćen mučninom, povraćanjem, grčevima mišića, pospanošću, zbunjenošću, smanjenim mokrenjem. Ako se javi izraženi pad krvnog pritiska (simptomi kao što su vrtoglavica ili nesvestica), može biti od pomoći da legnete sa podignutim nogama.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Roxiper

Veoma je važno da svoj lek uzimate svakoga dana zato što je redovna terapija efikasnija. Međutim, ako ste zaboravili da uzmete dozu leka Roxiper, sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Roxiper

Pošto je terapija visokog krvnog pritiska obično doživotna, morate razgovarati sa lekarom pre nego što odlučite da prestanete da uzimate ovaj lek.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako osetite bilo šta od sledećeg, odmah prestanite sa uzimanjem ovog leka i obratite se lekaru:

• probleme sa disanjem, sa otokom ili bez otoka lica, usana, jezika i/ili grla,
• otok lica, usana, jezika i/ili grla koje može da izazove probleme sa gutanjem,
• tešku vrtoglavica ili nesvesticu,
• neuobičajeno brz ili nepravilan rad srca,
• težak svrab na koži (sa izdignutim čvorićima).

Takođe, odmah prestanite da uzimate lek Roxiper i hitno razgovarajte sa lekarom ako osetite neuobičajene bolove u mišićima koji traju duže od očekivanog. Simptomi na mišićima su češći kod dece i adolescenata nego kod odraslih. Kao i sa drugim statinima, veoma mali broj osoba je osetio neprijatna dejstva na mišiće, a retko, oni su se nastavili i razvili u oštećenje mišića koje je potencijalno opasno po život, poznato kao rabdomioliza.

Po opadajućem stepenu učestalosti, neželjena dejstva mogu da uključuju:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• dijabetes (veća je verovatnoća da se on javiti ako imate visok nivo šećera i masti u krvi, ako ste gojazni i ako imate visok krvni pritisak. Lekar će Vas pratiti dok uzimate ovaj lek),
• nesvestica, glavobolja, vrtoglavica, žmarci,
• poremećaji vida (uključujući pojavu duplih slika),
• tinitus (osećaj zujanja u ušima),
• ošamućenost zbog niskog krvnog pritiska,
• kratak dah, kašalj,
• gastrointestinalni poremećaji (suva usta, poremećaji čula ukusa, bol u epigastrijumu, dispepsija ili otežano varenje, anoreksija, povraćanje, bol u abdomenu, mučnina, dijareja, opstipacija),
• alergijske reakcije (kao što je osip na koži, svrab),
• bol u mišićima, grčevi,
• bol u stomaku
• osećaj zamora
• proliv.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• promene raspoloženja, poremećaji sna,
• bronhospazam (stezanje u grudima, astmatično disanje i kratak dah),
• angioedem (simptomi kao što su astmatično disanje, otok lica ili jezika), urtikarija, purpura (crvene tačkice na koži). Ako imate sistemski eritemski lupus (vrsta kolagene bolesti), on može da se pogorša,
• problemi sa bubrezima,
• nemogućnost postizanja erekcije,
• znojenje,
• povećanje količine proteina u urinu – ono se obično samo vrati na normalan nivo bez prekidanja uzimanja leka Roxiper.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje broja trombocita (što izazva lako nastajanje modrica i krvarenje iz nosa),
• promene u laboratorijskim parametrima,
• težak bol u stomaku (zapaljenje pankreasa),
• povećana koncentracija enzima jetre,
• teška alergijska reakcija–znaci uključuju otok lica, usana, jezika i/ili grla, probleme sa gutanjem i disanjem, težak svrab na koži (sa izdignutim čvorićima). Ako mislite da imate alergijsku reakciju, prestanite da uzimate lek Roxiper i potražite hitnu medicinsku pomoć,
• oštećenje mišića – kao predostrožnost, prestanite da uzimate lek Roxiper i odmah razgovarajte sa lekarom ako imate bilo kakve neuobičajene bolove u mišićima koji traju duže od očekivanog.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjen broj belih krvnih zrnaca, anemija (smanjenje crvenih krvnih zrnaca),
• zbunjenost, oštećenje nerava u nogama i rukama (kao što je utrnulost), gubitak pamćenja,
• kardiovaskularni poremećaji (nepravilan rad srca, angina pektoris i srčani udar),
• eozinofilna pneumonija (redak oblik zapaljenja pluća), rinitis,
• poremećaj rada jetre, zapaljenje jetre (hepatitis), žutica (žuta prebojenost kože i očiju),
• eritema multiforme (osip na koži koji često započinje sa crvenim površinama na licu, rukama ili nogama koje svrbe), fotosenzitivne reakcije (promene u izgledu kože) nakon izlaganja suncu ili veštačkim UVA zracima,
• bol u zglobovima,
• tragovi krvi u urinu,
• teški problemi sa bubrezima,
• ginekomastija (uvećanje grudi kod muškaraca).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• depresija,
• gubitak svesti,
• poremećaji sna, uključujući nesanicu i noćne more,
• hepatička encefalopatija (bolest mozga izazvana oboljenjem jetre),
• Stivens-Džonsonov sindrom (teško stanje sa plikovima na koži, ustima, očima i genitalijama),
• neprestana slabost mišića, povrede tetiva,
• edem (otok),
• neuobičajen zapis na EKG-u (snimak električne aktivnosti srca), životno-ugrožavajući nepravilni otkucaji srca (Torsades de Pointes),
• obezbojenje, obamrlost i bol u prstima na rukama i nogama (Rejnoov sindrom).

Mogu da se jave poremećaji krvi, bubrega, jetre ili pankreasa i promene u laboratorijskim parametrima (krvna slika). Lekar će možda morati da izvrši analize krvi kako bi pratio Vaše stanje.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Roxiper posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivne supstance su perindopril, indapamid i rosuvastatin.

Roxiper, 10 mg/4 mg/1,25 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 10 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin-kalcijuma), 4 mg perindopril terc- butilamina i 1,25 mg indapamida.

Roxiper, 20 mg/4 mg/1,25 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 20 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin-kalcijuma), 4 mg perindopril terc- butilamina i 1,25 mg indapamida.

Roxiper, 10 mg/8 mg/2,5 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 10 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin-kalcijuma), 8 mg perindopril terc- butilamina i 2,5 mg indapamida.

Roxiper, 20 mg/8 mg/2,5 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 20 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin-kalcijuma), 8 mg perindopril terc- butilamina i 2,5 mg indapamida.

• Pomoćne supstance u jezgru tablete: celuloza, mikrokristalna, tip 200, niske vlage; celuloza, mikrokristalna, tip 112; krospovidon, tip A; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.
• Pomoćne supstance u filmu tablete za jačine 10 mg/4 mg/1,25 mg, 20 mg/4 mg/1,25 mg i

20 mg/8 mg/2,5 mg: polivinilalkohol; makrogol 3350; titan-dioksid (E171); talk; gvožđe-oksid, crveni (E172); gvožđe-oksid, crni (E172) i gvožđe-oksid, žuti (E172).

• Pomoćne supstance u filmu tablete za jačinu 10 mg/8 mg/2,5 mg: polivinilalkohol; makrogol 3350; titan-dioksid (E171); talk; gvožđe-oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek Roxiper i sadržaj pakovanja

Roxiper, 10 mg/4 mg/1,25 mg, film tablete: crvenkastosmeđe, okrugle, blago bikonveksne film tablete sa zakošenim ivicama, sa utisnutom oznakom PIR1 na jednoj strani tablete; dijametra 7,5 mm.

Roxiper, 20 mg/4 mg/1,25 mg, film tablete: gotovo ružičaste, okrugle, blago bikonveksne film tablete sa zakošenim ivicama, sa utisnutom oznakom PIR2 na jednoj strani tablete; dijametra 10 mm.

Roxiper, 10 mg/8 mg/2,5 mg, film tablete: svetlo ružičaste, okrugle, blago bikonveksne film tablete sa zakošenim ivicama, sa utisnutom oznakom PIR3 na jednoj strani tablete; dijametra 10 mm.

Roxiper, 20 mg/8 mg/2,5 mg, film tablete: bledo ružičastosmeđe, okrugle, blago bikonveksne film tablete sa zakošenim ivicama, sa utisnutom oznakom PIR4 na jednoj strani tablete; dijametra 10 mm.

Unutrašnje pakovanje leka je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanjeleka je složiva kartonska kutija sa 3 blistera (ukupno 30 film tableta) od po 10 film tableta i Uputstvom za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd

Proizvođač:

KRKA D.D., NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo Mesto, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Roxiper, film tablete, 30x(10 mg/4 mg/1,25 mg): 515-01-00151-17-002 od 19.04.2019. Roxiper, film tablete, 30x(20 mg/4 mg/1,25 mg): 515-01-00152-17-002 od 19.04.2019. Roxiper, film tablete, 30x(10 mg/8 mg/2,5 mg): 515-01-00153-17-002 od 19.04.2019. Roxiper, film tablete, 30x(20 mg/8 mg/2,5 mg): 515-01-00154-17-002 od 19.04.2019.