Rozlytrek® 100mg kapsula, tvrda

Lek Rozyltrek kao monoterapija je indikovan za lečenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 godina i starijih sa solidnim tumorima koji eksprimiraju fuziju gena za neurotrofne receptorske tirozinske kinaze (engl. neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK),

• koji imaju bolest koja je lokalno uznapredovala, metastatska ili kod koje bi hirurška resekcija najverovatnije dovela do teškog morbiditeta, i
• koji prethodno nisu primili NTRK inhibitor i
• koji nemaju zadovoljavajuće opcije za lečenje (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Lek Rozlytrek kao monoterapija indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa ROS1 pozitivnim, uznapredovalim nesitnoćelijskim kancerom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) koji prethodno nisu lečeni ROS1 inhibitorima.

Lečenje lekom Rozlytrek treba da započne lekar sa iskustvom u primeni lekova za lečenje kancera.

Izbor pacijenata

Solidni tumori pozitivni na fuziju gena NTRK

Za izbor pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuzije gena NTRK neophodan je validirani test. Status pozitivnog nalaza na fuziju gena NTRK mora se ustanoviti pre uvođenja terapije lekom Rozlytrek (videti odeljak 5.1).

ROS1 pozitivan nesitnoćelijski kancer pluća

Za izbor pacijenata sa ROS1 pozitivnim NSCLC neophodan je validirani test. Status pozitivnog nalaza na ROS1 mora se ustanoviti pre uvođenja terapije lekom Rozlytrek (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza za odrasle iznosi 600 mg entrektiniba jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija

Preporučena doza entrektiniba za pedijatrijske pacijente uzrasta 12 godina i starije iznosi 300 mg/m2 površine tela (engl. body surface area, BSA) jednom dnevno (pogledati Tabelu 1).

Tabela 1: Preporučeno doziranje za pedijatrijske pacijente

Trajanje terapije

Preporučuje se da se pacijenti leče lekom Rozlytrek sve do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Odložene ili propuštene doze

Ukoliko se propusti primena planirane doze leka Rozlytrek, pacijenti mogu da nadoknade tu dozu samo ukoliko sledeća doza ne treba da se uzme u narednih 12 sati. Ukoliko odmah posle uzimanja doze leka Rozlytrek dođe do povraćanja, pacijenti mogu da ponove tu dozu.

Prilagođavanje doze

Zbrinjavanje neželjenih reakcija može da zahteva privremeni prekid, smanjenje doze ili trajni prekid lečenja lekom Rozlytrek, u slučaju navedenih neželjenih reakcija (videti Tabelu 4) ili na osnovu procene pacijentove bezbednosti ili mogućnosti podnošenja leka od strane lekara koji propisuje lek.

Odrasli

Za odrasle se doza leka Rozlytrek može smanjiti najviše 2 puta, na osnovu podnošljivosti (videti Tabelu 2). Lečenje lekom Rozlytrek treba trajno prekinuti ukoliko pacijenti ne mogu da podnesu dozu od 200 mg jednom dnevno.

Tabela 2: Raspored smanjivanja doze kod odraslih pacijenata

Pedijatrijska populacija

Za pedijatrijske pacijente uzrasta 12 godina i starije doza leka Rozlytrek može se smanjiti najviše 2 puta, na osnovu podnošljivosti (videti Tabelu 3).

Za neke pacijente je neophodan raspored naizmeničnog doziranja kako bi se postigla preporučena smanjena ukupna nedeljna doza za pedijatrijske pacijente. Lečenje lekom Rozlytrek treba trajno prekinuti ukoliko pacijenti ne mogu da podnesu najmanju smanjenu dozu.

Tabela 3: Raspored smanjivanja doze kod pedijatrijskih pacijenata

Preporuke za prilagođavanje doze leka Rozlytrek za odrasle i pedijatrijske pacijente u slučaju specifičnih neželjenih reakcija navedene su u Tabeli 4 (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Tabela 4: Preporučena prilagođavanja doze leka Rozlytrek za neželjene reakcije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

Snažni ili umereni inhibitori CYP3A

Treba izbegavati istovremenu primenu jakih ili umerenih inhibitora CYP3A kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 godina i starijih (videti odeljak 4.4).

Kod odraslih, ukoliko nije moguće izbeći istovremenu primenu, primenu snažnih ili umerenih inhibitora CYP3A sa lekom Rozlytrek treba ograničiti na 14 dana, a dozu leka Rozlytrek treba smanjiti na sledeći način:

• 100 mg jednom dnevno za upotrebu sa jakim inhibitorima CYP3A (videti odeljak 4.5)
• 200 mg jednom dnevno za upotrebu sa umerenim inhibitorima CYP3A.

Nakon trajnog prekida istovremene primene snažnih ili umerenih inhibitora CYP3A može se nastaviti sa primenom iste doze leka Rozlytrek koja je uzimana pre uvođenja jakog ili umerenog inhibitora CYP3A. Period eliminacije leka iz organizma može biti potreban u slučaju inhibitora CYP3A4 sa dugim poluživotom (videti odeljak 4.5).

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno podešavanje doze za pacijente ≥ 65 godina (pogledajte odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blago (Child-Pugh klasa A), umereno (Child-Pugh klasa B) ili teško (Child-Pugh klasa C) oštećenom funkcijom jetre ne preporučuje se nikakvo podešavanje doze (videti odeljak 5.2). Pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre potrebno je pažljivo pratiti funkciju jetre i neželjene reakcije (videti Tabelu 4).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno nikakvo podešavanje doze. Entrektinib nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost entrektiniba kod dece mlađe od 12 godina nisu ustanovljene. Podaci koji su trenutno na raspolaganju opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se ne može dati preporuka o doziranju.

Način primene

Lek Rozlytrek je namenjen za oralnu primenu. Tvrde kapsule treba progutati cele i ne smeju se otvarati ili rastvarati jer je sadržaj kapsule veoma gorak. Lek Rozlytrek se može uzimati uz obrok ili van obroka (videti odeljak 5.2) ali ga ne treba uzimati uz grejpfrut ili sok od grejpfruta (videti odeljak 4.5).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Efikasnost u različitim tipovima tumora

Korist leka Rozlytrek ustanovljena je u ispitivanjima sa jednom grupom na relativno malom uzorku pacijenata čiji tumori pokazuju fuzije gena NTRK. Povoljna dejstva leka Rozlytrek pokazana su na osnovu ukupne stope odgovora i trajanja odgovora kod ograničenog broja tipova tumora. Dejstvo može biti kvantitativno različito u zavisnosti od tipa tumora, kao i istovremeno prisutnih genomskih alteracija (videti odeljak 5.1). Zbog toga lek Rozlytrek treba koristiti samo ukoliko ne postoje zadovoljavajuće opcije lečenja (tj. one za koje nije ustanovljena klinička korist ili kada su takve opcije lečenja iscrpljene).

Kognitivni poremećaji

Kognitivni poremećaji, uključujući konfuziju, promene mentalnog statusa, probleme sa pamćenjem i halucinacije, zabeleženi su u kliničkim ispitivanjima sa lekom Rozlytrek (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata starijih od 65 godina javila se viša incidenca tih događaja nego kod mlađih pacijenata. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znakova kognitivnih promena.

Na osnovu stepena težine kognitivnih poremećaja, lečenje lekom Rozlytrek treba modifikovati kako je opisano u tabeli 4 odeljka 4.2.

Pacijente treba obavestiti o mogućnosti javljanja kognitivnih promena prilikom terapije lekom Rozlytrek. Ukoliko kod pacijenata dođe do razvoja kognitivnih poremećaja, treba im reći da ne upravljaju vozilima niti rukuju mašinama sve dok se simptomi ne povuku (videti odeljak 4.7).

Frakture

Frakture su zabeležene kod 25,0% (19/76) pedijatrijskih pacijenata lečenih lekom Rozlytrek u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 4.8). Frakture kostiju su se uglavnom javljale kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 12 godina i bile su lokalizovane u donjim ekstremitetima (uz sklonost za, femur, tibiju, stopalo i lisnu kost). I kod odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata su neke frakture nastupile nakon pada ili druge traume na zahvaćenom području. Kod trinaest pedijatrijskih pacijenta došlo je do više od jedne frakture, a lečenje lekom Rozlytrek privremeno je prekinuto zbog fraktura kod 3 pedijatrijska pacijenta. Kod većine

slučajeva fraktura kod pedijatrijskih pacijenata došlo je do srastanja. Pet pedijatrijskih pacijenata je prekinulo lečenje zbog fraktura.

Pacijente sa znacima i simptomima fraktura (npr. bol, abnormalan hod, promene u pokretljivosti, deformitet) treba odmah pregledati.

Hiperurikemija

Hiperurikemija je zabeležena kod pacijenata lečenih entrektinibom. Pre uvođenja leka Rozlytrek, kao i periodično tokom lečenja, treba proceniti nivo mokraćne kiseline u serumu. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma hiperurikemije. Terapiju lekovima za smanjenje vrednosti urata treba uvesti kako je klinički indikovano, a primenu leka Rozlytrek privremeno prekinuti u slučaju znakova i simptoma hiperurikemije. Na osnovu stepena težine dozu leka Rozlytrek treba modifikovati kako je opisano u tabeli 4 odeljka 4.2.

Kongestivna srčana insuficijencija

Kongestivna srčana insuficijencija (CHF) zabeležena je u kliničkim ispitivanjima leka Rozlytrek kod manje od 5% pacijenata (videti odeljak 4.8). Te reakcije su zabeležene kod pacijenata sa ili bez bolesti srca u anamnezi i povukle su se kod 70% pacijenata nakon uvođenja odgovarajućeg kliničkog zbrinjavanja odnosno smanjenja/privremenog prekida doze leka Rozlytrek.

Kod pacijenata sa simptomima ili poznatim faktorima rizika za kongestivnu srčanu insuficijenciju treba proveriti ejekcionu frakciju leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) pre uvođenja terapije lekom Rozlytrek. Pacijente koji primaju lek Rozlytrek treba pažljivo pratiti, a one sa kliničkim znacima i simptomima kongestivne srčane insuficijencije, uključujući otežano disanje ili edem, treba proceniti i lečiti kako je klinički prikladno.

Na osnovu stepena težine kongestivne srčane insuficijencije, lečenje lekom Rozlytrek treba modifikovati kako je opisano u tabeli 4 odeljka 4.2.

Produženje QTc intervala

Produženje QTc intervala je zabeleženo kod pacijenata lečenih lekom Rozlytrek u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 4.8).

Primenu leka Rozlytrek treba izbegavati kod pacijenata sa početnim QTc intervalom dužim od 450 ms, pacijenata sa kongenitalnim sindromom dugačkog QTc i pacijenata koji uzimaju lekove za koje se zna da produžavaju QTc interval.

Rozlytrek treba izbegavati kod pacijenata sa disbalansom elektrolita ili značajnim oboljenjem srca, uključujući nedavni infarkt miokarda, kongestivnu srčanu insuficijenciju, nestabilnu anginu i bradiaritmije. Ukoliko po mišljenju ordinirajućeg lekara potencijalne koristi leka Rozlytrek kod pacijenta sa bilo kojim od ovih stanja nadmašuju potencijalne rizike, treba izvršiti dodatno praćenje i razmotriti konsultaciju sa specijalistom.

Preporučuju se EKG pregled i provera elektrolita na početku i nakon mesec dana terapije lekom Rozlytrek. Takođe se preporučuju periodično praćenje EKG pregledima i proverom nivoa elektrolita kako je to klinički indikovano tokom čitavog perioda lečenja lekom Rozlytrek.

Na osnovu stepena težine QTc produžetka, lečenje lekom Rozlytrek treba modifikovati kako je opisano u tabeli 4 odeljka 4.2.

Žene u reproduktivnom periodu

Lek Rozlytrek može da ošteti fetus kada se daje trudnicama. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko delotvorne metode kontracepcije tokom lečenja i do 5 nedelja nakon poslednje doze leka Rozlytrek.

Pacijenti čije partnerke mogu da rađaju moraju da koriste visoko delotvorne metode kontracepcije tokom terapije lekom Rozlytrek i 3 meseca nakon poslednje doze (pogledajte odeljke 4.6 i 5.3).

Interakcije sa drugim lekovima

Istovremena primena leka Rozlytrek sa snažnim ili umerenim inhibitorom CYP3A povećava koncentracije entrektiniba u plazmi (videti odeljak 4.5) što može da poveća učestalost ili težinu neželjenih reakcija. Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 godina i starijih treba izbegavati istovremenu primenu leka Rozlytrek i snažnih ili umerenih inhibitora CYP3A. Kod odraslih pacijenata, ukoliko nije moguće izbeći istovremenu primenu, dozu leka Rozlytrek treba smanjiti (pogledati odeljak 4.2).

Tokom lečenja lekom Rozlytrek treba izbegavati konzumiranje grejpfruta i proizvoda koji sadrže grejpfrut.

Istovremena primena leka Rozlytrek sa snažnim ili umerenim CYP3A ili P-gp induktorom smanjuje koncentracije entrektiniba u plazmi (videti odeljak 4.5) što može da smanji efikasnost leka Rozlytrek i treba je izbegavati.

Netolerancija na laktozu

Lek Rozlytrek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, ukupnim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

„Sunset yellow“ FCF (E110)

Lek Rozlytrek 200 mg tvrde kapsule sadrže boju „Sunset yellow“ FCF (E110) koja može da izazove alergijske reakcije.

Dejstvo entrektiniba na druge lekove

Dejstvo entrektiniba na supstrate CYP enzima

Entrektinib je slab inhibitor CYP3A4. Istovremena primena entrektiniba 600 mg jednom dnevno sa oralnim midazolamom (osetljivim supstratom CYP3A) kod pacijenata povećala je PIK midazolama za 50% ali je smanjila Cmax midazolama za 21%. Savetuje se oprez kada se entrektinib daje zajedno sa osetljivim supstratima CYP3A4 sa uskim terapijskim rasponom (kao što su cisaprid, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kvinidin, takrolimus, alfentanil i sirolimus), zbog povećanog rizika od neželjenih reakcija na lek.

Dejstvo entrektiniba na supstrate P-gp

In vitro podaci ukazuju na to da entrektinib ima inhibitorni potencijal kada je u pitanju P-glikoprotein (P- gp).

Istovremena primena jedne doze entrektiniba od 600 mg sa digoksinom (osetljivim supstratom P-gp) povećala je Cmax digoksina za 28%, a PIK za 18%. Renalni klirens digoksina bio je sličan između terapije samo digoksinom i terapije digoksinom uz istovremenu primenu entrektiniba, što pokazuje minimalno dejstvo entrektiniba na renalni klirens digoksina.

Dejstvo entrektiniba na resporpciju digoksina ne smatra se klinički relevantnim, ali nije poznato da li dejstvo entrektiniba može da bude jače na osetljivije oralne supstrate P-gp kao što je dabigatran- eteksilat.

Dejstvo entrektiniba na supstrate BCRP-a

Inhibicija proteina rezistencije kancera dojke (engl.breast cancer resistance protein, BCRP) zabeležena je u in vitro studijama.

Klinička relevantnost te inhibicije nije poznata, ali se savetuje oprez kada se osetljivi oralni supstrati BCRP (npr. metotreksat, mitoksantron, topotekan, lapatinib) primenjuju istovremeno sa entrektinibom zbog rizika od povećane resorpcije.

Dejstvo entrektiniba na druge supstrate transportera

In vitro podaci ukazuju na to da entrektinib ima slab inhibitorni potencijal kada je u pitanju organski anjon-transportujući polipeptid (engl. organic anion-transporting polypeptide, OATP)1B1. Klinička relevantnost te inhibicije nije poznata, ali se savetuje oprez kada se osetljivi oralni supstrati OATP1B1 (npr. atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin repaglinid, bosentan) primenjuju istovremeno sa entrektinibom zbog rizika od povećane resorpcije.

Dejstvo entrektiniba na supstrate enzima koje reguliše PXR

In vitro studije pokazuju da entrektinib može da indukuje enzime koje reguliše receptor pregnana X (engl. pregnane X receptor, PXR) (npr. porodica CYP2C i UGT). Istovremena primena entrektiniba sa supstratima CYP2C8, CYP2C9 ili CYP2C19 (npr. repaglinid, varfarin, tolbutamid ili omeprazol) može da smanji njihovu izloženost.

Oralni kontraceptivi

Trenutno nije poznato da li entrektinib može da smanji delotvornost sistemski delujućih hormonskih kontraceptiva. Stoga se ženama koje koriste sistemski delujuće hormonske kontraceptive preporučuje da dodaju metodu barijere (videti odeljak 4.6).

Dejstva drugih lekova na entrektinib

Na osnovu in vitro podataka, CYP3A4 je predominantan enzim koji vrši posredovanje u metabolizmu entrektiniba i stvaranju njegovog glavnog aktivnog metabolita M5.

Dejstvo induktora CYP3A ili P-gp na entrektinib

Istovremena primena više oralnih doza rifampina, snažnog induktora CYP3A sa jednom oralnom dozom entrektiniba smanjila je PIKinf entrektiniba za 77%, a Cmax za 56%.

Treba izbegavati istovremenu primenu entrektiniba sa induktorima CYP3A/P-gp (uključujući, ali bez ograničenja na, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin, kantarion –Hypericum perforatum-, apalutamid, ritonavir).

Dejstvo inhibitora CYP3A ili P-gp na entrektinib

Istovremena primena itrakonazola, snažnog induktora CYP3A4 sa jednom oralnom dozom entrektiniba povećala je PIKinf entrektiniba za 600%, a Cmax za 173%.

Treba izbegavati istovremenu primenu snažnih i umerenih inhibitora CYP3A (uključujući, ali bez ograničenja na, ritonavir, sakvinavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, grejpfrut ili seviljske pomorandže). Ukoliko je neizbežna istovremena primena snažnih ili umerenih inhibitora CYP3A4, neophodno je podešavanje doze entrektiniba (videti odeljak 4.2).

Iako se ne očekuje značajan uticaj inhibitornih P-gp lekova na farmakokinetiku entrektiniba, savetuje se oprez pri terapiji snažnim ili umerenim inhibitorima P-gp (npr. verapamil, nifedipin, felodipin, fluvoksamin, paroksetin) istovremeno sa entrektinibom zbog rizika od povišene izloženosti entrektinibu (videti odeljak 5.2).

Dejstvo lekova koji povećavaju želudačnu pH na entrektinib

Istovremena primena inhibitora protonske pumpe (PPI), lansoprazola, sa jednom dozom entrektiniba od 600 mg smanjila je PIK za 25% i Cmax entrektiniba za 23%.

Nisu potrebna podešavanja doze kada se entrektinib primenjuje istovremeno sa PPI ili drugim lekovima koji povećavaju želudačnu pH (npr. antagonistima receptora H2 ili antacidima).

Žene u reproduktivnom periodu/ Kontracepcija kod muškaraca i žena

Pacijentkinjama u reproduktivnom periodu treba obaviti testiranje na trudnoću pod medicinskim nadzorom pre uvođenja terapije lekom Rozlytrek.

Pacijentkinje u reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko delotvorne metode kontracepcije tokom lečenja i najmanje 5 nedelja nakon poslednje doze leka Rozlytrek.

Trenutno nije poznato da li entrektinib može da smanji delotvornost sistemski delujućih hormonskih kontraceptiva (videti odeljak 4.5). Stoga ženama koje koriste sistemski delujuće hormonske kontraceptive treba preporučiti da dodaju metodu barijere.

Pacijenti sa partnerkama u reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko delotvorne metode kontracepcije tokom lečenja i najmanje 3 meseca nakon poslednje doze leka Rozlytrek (pogledati odeljak 5.3).

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primeni entrektiniba kod trudnica. Na osnovu studija na životinjama i njegovog mehanizma dejstva, entrektinib može da ošteti fetus kada se daje trudnicama (pogledati odeljke 4.4 i 5.3).

Lek Rozlytrek se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje mogu da rađaju, a koje ne koriste kontracepciju.

Pacijentkinje koje primaju lek Rozlytrek treba upozoriti na moguća štetna dejstva na plod. Pacijentkinjama treba preporučiti da se jave lekaru ukoliko dođe do trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se entrektinib ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko kod ljudi. Rizik za decu koja se doje ne može se isključiti.

Tokom terapije lekom Rozlytrek treba prekinuti sa dojenjem. Plodnost

Nisu sprovedene studije na životinjama kojima bi se procenilo dejstvo entrektiniba na plodnost (videti odeljak 5.3).

Lek Rozlytrek ima umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijentima treba reći da ne upravljaju vozilima niti rukuju mašinama sve dok se simptomi ne povuku, ukoliko kod njih dođe do kognitivnih neželjenih reakcija, sinkope, zamagljenog vida ili vrtoglavice tokom lečenja lekom Rozlytrek (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije (≥20%) bile su umor, konstipacija, dizgezija, edem, vrtoglavica, dijareja, mučnina, dizestezija, dispneja, anemija, povećanje telesne težine, povišena koncentracija kreatinina u krvi, bol, kognitivni poremećaji, povraćanje, kašalj i pireksija. Najčešće ozbiljne neželjene reakcije (≥2%) bile su infekcija pluća (5,2%), dispneja (4,6%), kognitivni poremećaj (3,8%), pleuralna efuzija (3,0%) i prelomi (3,8%). Do trajnog prekida primene leka zbog neželjene reakcije došlo je kod 4,6% pacijenata.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabele 5 i 6 daju sažet prikaz neželjenih reakcija na lek koje su se javljale kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata lečenih lekom Rozlytrek u tri klinička ispitivanja sa odraslima (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2) i jednom kliničkom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata (STARTRK-NG). Medijana trajanja izloženosti bila je 5,5 meseci.

Neželjene reakcije na lek navedene su u nastavku prema klasi sistema organa MedDRA. Primenjene su sledeće kategorije učestalosti: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do

<1/100); retka (≥1/10000 do <1/1000), veoma retka (<1/10000). U svakoj klasi sistema organa prikazane su neželjene reakcije po opadajućoj učestalosti.

Tabela 5: Neželjene reakcije na lek koje su se javljale kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata lečenih lekom Rozlytrek u kliničkim ispitivanjima (N=504)

Tabela 6: Neželjene reakcije na lek koje su se javljale kod pedijatrijskih pacijenata lečenih lekom Rozlytrek u kliničkim ispitivanjima

Opis odabranih neželjenih reakcija

Kognitivni poremećaji

Različiti kognitivni simptomi prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima (odeljak 4.4). Oni su obuhvatili događaje zabeležene kao kognitivne poremećaje (6,3%), stanje konfuzije (7,3%), poremećaj pažnje (3,8%), probleme sa pamćenjem (4,2%), amneziju (2,8%), promene mentalnog statusa (1,2%), halucinacije (1,0%), delirijum

(0,8%), vizuelne halucinacije (0,4%) i mentalni poremećaj (0,2%). Kognitivni poremećaji gradusa 3 zabeleženi su kod 4,4% pacijenata. Odrasli pacijenti koji su na početku imali bolest CNS-a imali su veću učestalost tih neželjenih reakcija (29,7%) u poređenju sa onima bez bolesti CNS-a (23,1%). Medijana vremena do pojave kognitivnih poremećaja bila je 0,92 meseca.

Frakture

Frakture su se javile kod 9,0% (65/722) odraslih pacijenata i 25,0% (19/76) pedijatrijskih pacijenata. Uopšte uzev, javljala se neadekvatna procena zahvaćenosti tumorom na mestu frakture; ipak, radiološke abnormalnosti koje su ukazivale na zahvaćenost tumorom zabeležene su kod nekih odraslih pacijenata. I kod odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata većina fraktura su bile frakture kuka ili drugih donjih ekstremiteta (npr. femuralne ili tibijalne osovine) i neke su frakture nastupile nakon pada ili druge traume.

Medijana vremena do frakture bila je 8,1 mesec (u rasponu od 0,26 do 45,34 meseci) kod odraslih. Rozlytrek je bio privremeno prekinut kod 26,2% odraslih kod kojih su se frakture javile. Sedamnaest odraslih pacijenata privremeno je prekinulo lečenje lekom Rozlytrek, dok nijedan nije trajno prekinuo lečenje zbog fraktura.

Zabeleženo je ukupno 47 neželjenih reakcija – fraktura kod 19 pedijatrijskih pacijenata. Medijana vremena do frakture bila je 4,3 meseca (u rasponu od 2,0 do 28,65 meseci) kod pedijatrijskih pacijenata. Primena leka Rozlytrek je bila privremeno prekinuta kod 15,8% (3/19) pedijatrijskih pacijenata kod kojih su se frakture javile. Devet fraktura je bilo gradusa 2, a osam fraktura gradusa 3. Šest fraktura gradusa 3 su bile ozbiljne. Nije zabeležena zahvaćenost tumorom na mestu frakture.

Ataksija

Kod 15,7% pacijenata zabeležena je ataksija (uključujući događaje ataksije, poremećaja ravnoteže i poremećaje hoda). Medijana vremena do pojave za ataksiju bila je 0,4 meseca (u rasponu od: 0,03 do 28,19 meseci) a medijana trajanja bila je 0,7 meseci (u rasponu od 0,03 do 11,99 meseci). Većina pacijenata (67,1%) oporavila se od ataksije. Neželjene reakcije povezane sa ataksijom češće su beležene kod starijih pacijenata (23,8%) u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina (12,8%).

Sinkopa

Sinkopa je zabeležena su kod 4,6% pacijenata. Kod nekih pacijenata sinkopa je zabeležena sa istovremenom hipotenzijom, dehidratacijom ili produženjem QTc, a kod drugih pacijenata nisu zabeležena druga istovremena stanja.

Produženje QTc intervala

Od 504 pacijenta koji su primali entrektinib u kliničkim ispitivanjima, 17 (4,0%) pacijenata sa barem jednim pregledom EKG-om nakon početnog imalo je produženje QTcF intervala od >60 ms nakon početka primene entrektiniba, a 12 (2,8%) pacijenata je imalo QTcF interval od 500 ms (odeljak 4.4).

Periferna senzorna neuropatija

Periferna senzorna neuropatija je zabeležena su kod 15,7% pacijenata. Medijana vremena do pojave bila je 0,49 meseci (u rasponu od 0,03 do 20,93 meseci) a medijana trajanja bila je 0,8 meseci (u rasponu od

0,07 do 6,01 mesec). Većina pacijenata (55,7%) oporavila se od periferne neuropatije.

Poremećaji oka

Poremećaji oka zabeleženi u kliničkim ispitivanjima obuhvatili su zamagljen vid (8,5%), diplopiju (2,6%) i poremećaje vida (1,6%). Medijana vremena do pojave poremećaja oka bila je 1,9 meseca (u rasponu od 0,03 do 21,59 meseci). Medijana trajanja poremećaja oka bila je mesec dana (u rasponu od 0,03 do 14,49 meseci). Većina pacijenata (61,7%) oporavila se od neželjenih reakcija koje su se odnosile na poremećaje oka.

Pedijatrijska populacija

Sveukupni bezbednosni profil leka Rozlytrek u pedijatrijskoj populaciji sličan je bezbednosnom profilu kod odraslih.

Bezbednost leka Rozlytrek kod pedijatrijskih pacijenata ustanovljena je na osnovu ekstrapolacije podataka iz tri otvorena klinička ispitivanja sa jednom grupom odraslih pacijenata sa solidnim tumorima koji su imali fuziju gena NTRK (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2), i podataka 32 pedijatrijska pacijenta (30 pacijenata uključenih u STARTRK-NG i 2 pacijenta uključena u STARTRK-2). Od njih su 2 pacijenta bila mlađa od 2 godine, 23 pacijenta imala su od 2 do 11 godina, 7 pacijenata imalo je 12 do 17 godina.

Neželjene reakcije i laboratorijske abnormalnosti gradusa 3 ili 4 koje su se javljale češće (incidenca viša barem 5%) kod pedijatrijskih pacijenata u poređenju sa odraslim pacijentima bile su neutropenija (28,1% prema 3,4%), povećana telesna masa (21,9% prema 6,9%), glavobolja (6,3% prema 0,6%) i frakture kostiju

(10,5% prema 1,9%).

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti kod adolescenata, ali je bezbednosni profil kod adolescenata sličan sveukupnom bezbednosnom profilu leka Rozlytrek. Neželjene reakcije gradusa ≥3 zabeležene kod adolescenata bile su neutropenija i glavobolja.

Starije osobe

Od 504 pacijenta koji su primali entrektinib u kliničkim ispitivanjima, 130 (25,8%) pacijenata je imalo

65 godina ili više, a 34% (6,7%) 75 godina ili više. Sveukupni bezbednosni profil entrektiniba u starijoj populaciji sličan je bezbednosnom profilu zabeleženom kod pacijenata mlađih od 65 godina.

Neželjene reakcije koje su se češće javljale kod starijih u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina bile su vrtoglavica (48,5% prema 36,6%), povećana koncentracija kreatinina u krvi (31,5% prema 23,3%), hipotenzija (21,5% prema 14,7%) i ataksija (23,8% prema 12,8%).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Pacijente kod kojih dođe do predoziranja treba pažljivo posmatrati i uvesti suportivnu negu. Nema poznatih antidota za entrektinib.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01EX14 Mehanizam delovanja

Entrektinib je inhibitor tropomiozinskog receptora tirozin kinaza TRKA, TRKB i TRKC (koje redom kodiraju geni NTRK1, NTRK2 i NTRK3 neurotropnog receptora tirozin kinaze [NTRK]), protoonkogene

proteinske tirozin kinaze ROS (ROS1) i anaplastične limfoma kinaze (ALK), sa vrednostima IC50 od 0,1 do 2 nM. Glavni aktivni metabolit entrektiniba, M5, pokazao je sličnu in vitro potentnost i aktivnost protiv TRK, ROS1 i ALK.

Fuzioni proteini koji uključuju domene TRK, ROS1 ili ALK kinaze pokreću tumorogeni potencijal putem hiperaktivacije nishodnih signalnih puteva što dovodi do nesmetane ćelijske proliferacije.

Entrektinib je pokazao in vitro i in vivo inhibiciju linija ćelija kancera iz mnogih tipova tumora, uključujući supkutane i intrakranijalne tumore, sa fuzionim genima NTRK, ROS1 i ALK.

Prethodne terapije drugim lekovima koji inhibiraju iste kinaze mogu da stvore rezistentnost na entrektinib. Rezistentne mutacije u domenu TRK kinaze otkrivene nakon trajnog prekida primene entrektiniba obuhvataju NTRK1 (G595R, G667C) i NTRK3 (G623R, G623E i G623K). Rezistentne mutacije u domenu ROS1 kinaze otkrivene nakon trajnog prekida primene entrektiniba obuhvataju G2032R, F2004C i F2004I.

Molekularni uzroci za primarnu rezistentnost na entrektinib nisu poznati. Stoga nije poznato da li prisustvo istovremenog onkogenog pokretača pored fuzije gena NTRK utiče na efikasnost TRK inhibicije.

Klinička efikasnost i bezbednost

Solidni tumori pozitivni na fuziju gena NTRK

Efikasnost kod odraslih pacijenata

Efikasnost leka Rozlytrek procenjena je u objedinjenoj podgrupi odraslih pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim solidnim tumorima sa fuzijom gena NTRK koji su učestvovali u jednom od tri multicentrična, otvorena klinička ispitivanja sa jednom grupom (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2). Da bi bili uključeni u objedinjenu podgrupu, bilo je neophodno da pacijenti imaju potvrđene solidne tumore pozitivne na fuziju gena NTRK, bolest koju je bilo moguće izmeriti prema Kriterijumima za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) v1.1, najmanje 12 meseci praćenja nakon prve tumorske ocene nakon uvođenja terapije i da nisu ranije lečeni TRK inhibitorom (bili su isključeni pacijenti sa istovremenim pokretačkim (driver) mutacijama, ukoliko je njihovo postojanje bilo poznato). Pacijenti sa primarnim tumorima u CNS-u bili su odvojeno procenjivani uz primenu Procene odgovora prema neuroonkološkim kriterijumima (RANO). Pacijenti su primali Rozlytrek 600 mg oralnim putem jednom dnevno sve do neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Primarni parametri praćenja efikasnosti bile su stopa objektivnog odgovora (ORR) i trajanje odgovora (DOR) procenjene na osnovu „Slepog" nezavisnog centralnog pregleda (engl. Blinded Independent Central Review, BICR) prema RECIST v1.1.

Efikasnost je procenjivana kod 150 odraslih pacijenata sa solidnim tumorima sa fuzijom gena NTRK koji su učestvovali u tim ispitivanjima. Osnovne demografske karakteristike i osnovne karakteristike bolesti bile su: 49,3% muškarci, medijana starosti 59 godina (u rasponu od 21 do 88 godine), 38% uzrasta od 65 ili više godina, 12% uzrasta od 75 ili više godina, 58,7% belci, 26% Azijati, 5,4% hispano ili latinoameričkog porekla, a 63% nikada nije pušilo. Funkcionalni ECOG status (Eastern Cooperative Oncology Group) na početku je bio 0 (41,3%), 1 (50%) ili 2 (8,7%). Većina pacijenata (95,3%) je imala metastatsku bolest [najčešće pluća (60,7%), limfnih čvorova (54,7%), kostiju (27,3%), jetre (36%) i mozga (20%)], 4,7% pacijenata je imalo lokalno uznapredovalu bolest. Kod 81,3% pacijenata rak je bio lečen hirurškim zahvatom, a kod njih 60,7% radioterapijom; 77,3% pacijenata je ranije primilo sistemsku terapiju za svoj kancer, uključujući hemioterapiju (69,3%), a 34% pacijenata prethodno nije primalo sistemsku terapiju za metastatsku bolest. Najčešće vrste kancera bile su sarkom (21,3%), kancer pluća (20,7%), tumori pljuvačnih žlezda (17,3%), kancer štitaste žlezde (10,7%), kolorektalni kancer (7,3%) i kancer dojke (6%). Većina pacijenata (87,3%) imala je fuziju gena NTRK detektovanu sekvenciranjem naredne generacije (NGS), a 12,7% je imalo fuziju gena NTRK detektovanu ostalim testovima na bazi nukleinske kiseline. Ukupna medijana trajanja praćenja bila je 30,6 meseci.

Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuziju gena

NTRK sažeto su prikazani u tabeli 7.

Tabela 7: Sveukupna efikasnost prema BICR kod odraslih pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuziju gena NTRK

Stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora prema tipu tumora kod odraslih pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuziju gena NTRK predstavljena je u tabeli 8 u nastavku.

Tabela 8: Efikasnost prema tipu tumora, kod odraslih pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuziju gena NTRK

Zbog retkosti kancera pozitivnih na fuziju gena NTRK, proučavani su pacijenti sa mnogim tipovima

tumora, a broj pacijenata sa nekim tipovima tumora bio je ograničen, zbog čega je procena ORR po tipu tumora nepouzdana. ORR u ukupnoj populaciji možda ne odražava očekivani odgovor u određenom tipu tumora.

ORR kod 78 pacijenata koji su imali široku molekularnu karakterizaciju pre terapije lekom Rozlytrek bila je 53,8% [42,2; 65,2]; od toga je ORR kod 61 pacijenta koji je imao ostale genomske alteracije, pored fuzije gena NTRK, bio 47,5% [34,6; 60,7] a ORR kod 17 pacijenata bez drugih genomskih alteracija bio je 76,5% [50,1; 93,2].

Intrakranijalni odgovor

Procena BICR dovela je do podgrupe od 22 odrasla pacijenata sa metastazama u CNS-u na početku, uključujući 13 pacijenata sa lezijama u CNS-u koje su mogle biti izmerene. Intrakranijalni (IC) odgovor koji je procenjen na osnovu BICR prema RECIST v1.1 bio je zabeležen kod 9 od tih 13 pacijenata (3 CR i 6 PR), za ORR od 69,2% (95% CI: 38,6; 90,9), a medijana trajanja odgovora 17,2 meseca (95% CI: 7,4; NE). Pet od tih 13 pacijenata primalo je intrakranijalnu radioterapiju mozga u periodu od 2 meseca pre početka lečenja lekom Rozlytrek.

Primarni tumori CNS-a

U tri ispitivanja, 12 odraslih pacijenata sa primarnim tumorima CNS-a lečeno je lekom Rozlytrek, uz minimalno praćenje od 12 meseci. Jedan od tih 12 odraslih pacijenata imao je objektivan odgovor procenjeno prema BICR na osnovu (engl. Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria, RANO).

Efikasnost kod pedijatrijskih pacijenata

Efikasnost leka Rozlytrek kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 godina i starijih ustanovljena je na osnovu ekstrapolacije podataka iz tri otvorena klinička ispitivanja sa jednom grupom odraslih pacijenata sa solidnim tumorima koji su imali fuziju gena NTRK (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK- 2), i efikasnosti i farmakokinetskih podataka pedijatrijskih pacijenata uključenih u STARTRK-NG. Najbolji ukupni odgovor procenjen na osnovu BICR kod 5 pedijatrijskih pacijenata, (svi pacijenti bili su mlađi od 12 godina i praćeni su duže od 6 meseci; 3 pacijenta su imala solidne tumore, a 2 pacijenta su imala primarne CNS tumore) pokazao je 2 kompletna odgovora (epitelioidni glioblastom i infantilni fibrosarkom) i 3 parcijalna odgovora (gliom visokog gradusa, infantilni fibrosarkom i metastatski melanom). Odgovori kod 4 od 5 pedijatrijskih pacijenata bili su u toku u vreme preseka podataka (pogledati odeljak 4.2).

ROS1-pozitivan NSCLC

Efikasnost leka Rozlytrek procenjena je u objedinjenoj podgrupi odraslih pacijenata sa ROS1 pozitivnim metastatskim NSCLC koji su primali lek Rozlytrek 600 mg oralnim putem jednom dnevno i učestvovali u jednom od tri multicentrična, otvorena klinička ispitivanja sa jednom grupom (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2). Da bi bili uključeni u objedinjenu podgrupu, bilo je neophodno da pacijenti imaju histološki potvrđen, rekurentan ili metastatski, ROS1 pozitivan NSCLC, ECOG performansstatus ≤2, bolest koju je bilo moguće izmeriti prema RECIST v1.1, ≥6 meseci praćenja i da prethodno nisu primili terapiju sa ROS1 inhibitorom. Kod svih pacijenata je na početku provereno da li postoje lezije u CNS-u.

Primarni parametri efikasnosti bili su ORR i DOR, procenjeni na osnovu BICR prema RECIST v1.1. Sekundarni parametri efikasnosti obuhvatili su PFS, OS i, kod pacijenata koji su na početku imali metastaze u CNS-u – IC-ORR i IC-DOR (takođe procenjene na osnovu BICR prema RECIST v1.1).

Efikasnost je procenjivana kod 161 pacijenta sa ROS1 pozitivnim NSCLC. Osnovne demografske karakteristike i osnovne karakteristike bolesti bile su: 35,4% muškarci, medijana starosti 54 godine (u rasponu od 20 do 86 godina), 24,2% stariji od 65 godina, 4,3% stariji od 75 godina, 44,1% belci, 45,3% Azijati, 4,3% crnci, 2,6% hispano ili latinoameričkog porekla, a 62,7% nikada nije pušilo. Performans status prema ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) na početku je bio 0 (41%), 1 (49,1%) ili 2 (9,9%).

Većina pacijenata (98,1%) imala je metastatsku bolest [najčešće limfnih čvorova (69,6%), pluća

(50,3%) i mozga (32,9%)], 1,9% pacijenata je imalo lokalno uznapredovalu bolest, a 37,3% pacijenata ranije nije primalo sistemsku terapiju za metastatsku bolest. ROS1 pozitivnost određivana je putem NGS kod 83% pacijenata, FISH kod 9% pacijenata i RT-PCR kod 8% pacijenata. Ukupna medijana dužine praćenja od primanja prve doze bila je 15,8 meseci.

Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa ROS1 pozitivnim NSCLC sažeto su prikazani u tabeli 9.

Tabela 9: Ukupna efikasnost prema BICR kod pacijenata sa ROS1 pozitivnim NSCLC

Kod pacijenata sa ROS1 pozitivnim NSCLC koji su mogli da budu procenjeni u pogledu efikasnosti i koji su praćeni ≥12 meseci (N = 94), ORR je bio 73,4% (95% CI: 63,3, 82), medijana DOR je bila 16,5 meseci (95% CI: 14,6, 28,6), a medijana PFS je bila 16,8 meseci (95% CI: 12, 21,4).

Intrakranijalni odgovor

Procena BICR dovela je do podgrupe od 46 pacijenata sa ROS1 pozitivnim NSCLC sa metastazama u CNS-u na početku, uključujući 24 pacijenta sa lezijama u CNS-u koje su mogle biti izmerene. Intrakranijalni odgovor koji je procenjen na osnovu BICR prema RECIST v1.1 bio je zabeležen kod 19 od ta 24 pacijenta (3 CR i 16 PR), za ORR od 79,2% (95% CI: 57,8, 92,9). Procenat pacijenata

(95% CI) sa DOR ≥6 meseci, ≥9 meseci i ≥12 meseci bio je 76% (56, 97), 62% (38, 86) i 55% (29, 80), redom (Kaplan-Majerove procene). Devet od pomenuta 24 pacijenta primilo je intrakranijalnu radioterapiju mozga unutar 2 meseca pre početka lečenja lekom Rozlytrek.

Uslovna dozvola

Za ovaj lek je izdata „uslovna dozvola za lek“. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom leku.

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije će najmanje jednom godišnje procenjivati nove informacije o ovom leku i ažuriraće Sažetak karakteristika leka ukoliko je neophodno.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu za predaju rezultata studija sa lekom Rozlytrek u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji lokalno uznapredovalih ili metastatskih solidnih tumora pozitivnih na fuziju gena NTRK (informacije o upotrebi kod pedijatrijskih pacijenata pogledajte u odeljku 4.2).

Farmakokinetički parametri za entrektinib i njegov glavni aktivni metabolit (M5) okarakterisani su kod pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuziju gena NTRK i ROS1 pozitivnim NSCLC i kod zdravih ispitanika. Farmakokinetika entrektiniba i M5 je linearna i ne zavisi od doze ili vremena. Stabilno stanje se postiže u roku od nedelju dana za entrektinib i dve nedelje za M5 nakon svakodnevne primene leka Rozlytrek.

Entrektinib predstavlja slabi P-gp supstrat na osnovu in vitro podataka. Tačan in vivo doprinos P-gp nije poznat. M5 je supstrat P-gp. Entrektinib nije supstrat BCRP ali je M5 supstrat BCRP. Entrektinib i M5 nisu supstrati OATP 1B1 ili OATP1B3.

Resorpcija

Nakon jedne oralne primene 600 mg leka Rozlytrek kod pacijenata sa NSCLC pozitivnim na fuziju gena NTRK i ROS1 pozitivnim NSCLC u uslovima uhranjenosti, entrektinib je brzo resorbovan, dostižući maksimalnu koncentraciju u plazmi (Tmax) nakon otprilike 4 do 6 sati. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, stabilno stanje je postignuto u roku od 5 dana za entrektinib uz dozu od 600 mg jednom dnevno.

Nije zabeležen nikakav klinički značajan uticaj hrane na bioraspoloživost entrektiniba. Distribucija

Proteini ljudske plazme snažno vezuju entrektinib i njegov glavni aktivni metabolit M5 bez obzira na koncentracije leka. Entrektinib i M5 u ljudskoj plazmi su bili slično vezivani proteinima, a >99% je vezivano pri klinički relevantnoj koncentraciji.

Nakon samo jedne oralne doze entrektiniba, geometrijski srednji volumen distribucije (Vz/F) bio je 600 l, što ukazuje na ekstenzivnu distribuciju leka. Entrektinib je pokazao odnose koncentracije u mozgu i koncentracije u plazmi u stabilnom stanju od 0,4 do 2,2 kod više životinjskih vrsta (miševi, pacovi i psi) pri klinički relevantnim sistemskim izloženostima.

Biotransformacija

Entrektinib uglavnom metaboliše CYP3A4 (~76%). Manji doprinosi od nekoliko drugih CYP i UGT1A4 procenjeni su na ukupno <25%. Aktivni metabolit M5 (formira ga CYP3A4) i direktni N- glukuronid konjugat, M11, (formira ga UGT1A4) jesu dva glavna identifikovana cirkulišuća metabolita.

Eliminacija

Srednja vrednost akumulacije u stabilnom stanju procenjena na populacionom farmakokinetičkom modelu nakon primene entrektiniba 600 mg jednom dnevno bila je 1,89 (±0,381) i 2,01 (±0,437) za M5. Nakon primene samo jedne doze entrektiniba označenog sa [14C], 83% radioaktivnosti je izlučeno putem fecesa (36% doze kao nepromenjeni entrektinib, a 22% kao M5) uz minimalno izlučivanje putem urina (3%).

Entrektinib i M5 zaduženi su za oko 73% radioaktivnosti u sistemskoj cirkulaciji pri Cmax i približno

polovinu ukupne radioaktivnosti PIKinf.

Populaciona farmakokinetička analiza procenila je da je očigledan klirens CL/F bio 19,6 L/h za entrektinib i 52,4 L/h za M5. Poluvremena eliminacije entrektiniba i M5 procenjena su na 20, odnosno 40 sati.

Linearnost/nelinearnost

Entrektinib ima linearnu farmakokinetiku u rasponu doza od 100 mg do 600 mg. Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Pedijatrijska populacija

Podaci iz populacionih farmakokinetičkih analiza pokazuju da kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 godina i starijih, doza od 400 mg leka Rozlytrek jednom dnevno za raspon BSA 1,11 m2 do 1,50 m2, i doza od 600 mg leka Rozlytrek jednom dnevno za raspon BSA ≥1,51 m2 dovode do slične sistemske izloženosti zabeležene kod odraslih lečenih dozom leka Rozlytrek od 600 mg jednom dnevno.

Starije osobe

Nisu zabeležene razlike u izloženosti entrektinibu kod pacijenata starijih od 65 godina i mlađih odraslih pacijenata na osnovu farmakokinetičke analize.

Oštećenje funkcije bubrega

Zanemarljive količine entrektiniba i aktivnog metabolita M5 izlučuju se nepromenjene putem urina (~3% doze) što pokazuje da bubrežni klirens igra malu ulogu u eliminaciji entrektiniba. Na osnovu analiza populacione farmakokinetike, oštećena funkcija bubrega ne utiče značajnije na farmakokinetiku entrektiniba. Dejstvo teškog oštećenja bubrega na farmakokinetiku entrektiniba nije poznato.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika entrektiniba ispitivala se kod ispitanika sa blagim (Child Pugh klasa A), umerenim (Child Pugh klasa B) i teškim (Child Pugh klasa C) oštećenjem funkcije jetre, u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre. Nakon peroralne primene jedne doze od 100 mg entrektiniba objedinjene vrednosti PIKlast entrektiniba i metabolita M5 nisu ukazale ni na kakvu relevantnu promenu u grupama sa oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa grupom sa normalnom funkcijom. U odnosu na grupu sa normalnom funkcijom jetre, odnos geometrijskih srednjih vrednosti PIKlast (90% CI) iznosio je 1,30 (0,889; 1,89) za grupu sa blagim, 1,24 (0,886; 1,73) za grupu sa umerenim odnosno 1,39 (0,988; 1,95) za grupu sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Za nevezani entrektinib i M5, odnos geometrijskih srednjih vrednosti PIKlast (fu) (90 % CI) iznosio je 1,91 (1,21; 3,02) za grupu sa blagim oštećenjem funkcije jetre, 1,57 (1,06; 2,31) za grupu sa umerenim oštećenjem funkcije jetre te 2,34 (1,57; 3,48) za grupu sa teškim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa grupom sa normalnom funkcijom jetre. Iako je učinak oštećenja funkcije jetre na farmakokinetičke parametre nevezanog leka uglavnom sledio obrazac sličan onom kod učinka na farmakokinetičke parametre ukupnog leka, zbog visokog nespecifičnog vezanja u puferu i visoke varijabilnosti, rezultate treba tumačiti sa oprezom.

Uz to je takođe opaženo da je varijabilnost sistemske izloženosti bila visoka, a opaženi nivoi izloženosti su se preklapali u svim ispitivanim grupama (videti odeljak 4.2).

Uticaj godina života, telesne mase, rase i pola

Nisu zabeležene klinički značajne razlike u farmakokinetici entrektiniba na osnovu godina života (4 godine do 86 godina), pola, rase (Azijati, crnci i belci) i telesne mase (32 kg do 130 kg).

Karcinogenost

Nisu sprovedene studije karcinogenosti kojima bi se ustanovio karcinogeni potencijal entrektiniba. Genotoksičnost

Entrektinib nije bio mutagen in vitro na testu bakterijske reverzne mutacije (Ames), ali je pokazao potencijal za abnormalnu hromozomsku segregaciju (aneugeničnost) u kultivisanim humanim limfocitima iz periferne krvi. Entrektinib nije bio klastogen ili aneugen u in vivo testu mikronukleusa na pacovima i nije doveo do oštećenja DNK u komet testovima na pacovima.

Poremećaj fertiliteta

Nisu sprovedene posebne studije plodnosti na životinjama kojima bi se procenilo dejstvo entrektiniba. Nisu zabeležena neželjena dejstva entrektiniba na reproduktivne organe mužjaka i ženki u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na pacovima i psima u iznosima većim približno 2,4 odnosno 0,6 puta od izloženosti ljudi prema PIK u preporučenoj dozi za ljude.

Reproduktivna toksičnost

U studiji embrio-fetusnog razvoja na pacovima, maternalna toksičnost (smanjeni porast telesne mase i konzumiranja hrane) i malformacije fetusa (uključujući deformitete zatvaranja tela i malformacije pršljenova i rebara), bile su zabeležene za entrektinib od 200 mg/kg/dan, što predstavlja približno

2 puta veću izloženost nego kod ljudi prema PIK u preporučenoj dozi. Smanjena telesna masa fetusa koja je zavisila od odgovora na dozu (niska, srednja i visoka doza) i smanjena skeletna osifikacija (srednja i visoka doza) zabeležene su pri izloženosti manjoj od 2 puta od ljudske izloženosti prema PIK u preporučenoj dozi.

Studije toksičnosti ponovljene doze

Toksičnosti povezane sa entrektinibom u studijama ponovljenih doza na odraslim pacovima i psima i mladim pacovima zabeležene su u CNS-u (konvulzije, abnormalan hod, tremori) pri izloženostima

≥0,2 puta većim od izloženosti ljudi prema Cmax u preporučenoj dozi, na koži (kraste/čirevi) i smanjenim parametrima RBC pri izloženosti ≥0,1 put većoj od izloženosti ljudi prema PIK u preporučenoj dozi. Kod odraslih pacova i pasa zabeležena su dejstva na jetru (povišena ALT i hepatocelularna nekroza) pri izloženosti ≥0,6 puta većoj od izloženosti ljudi prema PIK u preporučenoj dozi. Kod pasa su takođe zabeležene dijareja pri izloženosti ≥0,1 put većoj od izloženosti ljudi prema PIK u preporučenoj dozi i produženje QT/QTc intervala pri izloženosti ≥0,1 put većoj od izloženosti ljudi prema Cmax u preporučenoj dozi.

Toksikološka studija na mladim pacovima

U toksikološkoj studiji na mladim pacovima koja je trajala 13 nedelja, životinjama je davana doza od 7. postnatalnog dana do 97. dana (što otprilike odgovara periodu od novorođenčeta do odrasle osobe kod ljudi). Pored uticaja na CNS, ptoze i uticaja na kožu, zabeleženi su i smanjeni parametri RBC i uticaj na rast i razvoj kada su u pitanju faze doziranja i oporavka, uključujući i smanjeno dobijanje na telesnoj masi i kasnije polno sazrevanje (pri ≥ 4 mg/kg/dan, približno 0,1 veća izloženost nego kod ljudi prema PIK u preporučenoj dozi). Zabeleženi su deficiti u neurobihejvioralnim procenama uključujući funkcionalnu opservacionu telesnu povredu (smanjen razmak stopala, smanjena snaga prednjih i zadnjih udova koja se izgleda manifestovala u kasnijem dobu) i problemi sa učenjem i pamćenjem (pri ≥ 8 mg/kg/dan, što je izloženost približno 0,2 puta veća od izloženosti ljudi prema PIK u preporučenoj dozi), kao i smanjena dužina femura (pri ≥ 16 mg/kg/dan, što je izloženost približno 0,3 puta veća od izloženosti ljudi prema PIK u preporučenoj dozi).

Sadržaj kapsule vinska kiselina laktoza hipromeloza krospovidon

celuloza, mikrokristalna

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni magnezijum-stearat

Omotač kapsule

hipromeloza

titan-dioksid (E171)

gvožđe (III)-oksid, žuti (E172 - kapsula, tvrda od 100 mg), boja „Sunset yellow“ FCF (E110 - kapsula, tvrda od 200 mg)

Mastilo za štampu

Šelak Propilenglikol

Boja Indigo carmine aluminium lake (E132)

Nije primenljivo.

4 godine

Lek čuvati u originalnom pakovanju u dobro zatvorenoj boci radi zaštite od vlage.

Rozlytrek, 100 mg, kapsula, tvrda

Boce od HDPE koje sadrže 30 tvrdih kapsula sa sigurnosnim zatvaračem koji deca ne mogu da otvore i na kome se vidi kada je otvoren i desikant silika gel integrisan u zatvarač.

Rozlytrek, 200 mg, kapsula, tvrda

Boce od HDPE koje sadrže 90 tvrdih kapsula sa sigurnosnim zatvaračem koji deca ne mogu da otvore i na kome se vidi kada je otvoren i desikant silika gel integrisan u zatvarač.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Rozlytrek je za lečenje raka koji sadrži aktivnu supstancu pod nazivom entrektinib.

Čemu je namenjen lek Rozlytrek

Lek Rozlytrek se koristi za lečenje ili:

• odraslih i dece uzrasta 12 godina i starije sa solidnim tumorom (rakom) u različitim delovima organizma koji izaziva promena u genu neurotrofnog receptora tirozin kinaze (engl. neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK), ili
• odraslih sa tipom raka pluća koji se naziva „nesitnoćelijski karcinom pluća” (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC), a izaziva ga promena u genu ROS1.

Solidni tumor pozitivan na fuziju gena NTRK

Koristi se kada:

• test pokaže da u ćelijama raka koji imate postoji promena u genima koji se nazivaju NTRK i da se proširio u pogođenom organu ili u druge organe u Vašem organizmu, ili ukoliko postoji velika verovatnoća da će operacija za uklanjanje raka dovesti do teških komplikacija (pogledajte „Kako lek Rozlytrek deluje” u nastavku), i
• niste primali terapiju lekovima koji se nazivaju NTRK inhibitori
• druge vrste lečenja nisu imale efekta ili za Vas nisu odgovarajuće.

ROS1 pozitivan nesitnoćelijski rak pluća (NSCLC)

Koristi se ukoliko je rak koji imate:

• ROS1 pozitivan – to znači da u ćelijama raka koji imate postoji promena u genu koji se naziva ROS1 (pogledajte „Kako lek Rozlytrek deluje” u nastavku),
• uznapredovao – na primer, ukoliko se proširio u druge delove organizma (metastazirao), i
• niste primali terapiju lekovima koji se nazivaju ROS1 inhibitori.

Kako lek Rozlytrek deluje

Lek Rozlytrek deluje tako što blokira dejstvo abnormalnih enzima do kog dovodi promena u genima

NTRK ili ROS1 od kojih su sastavljeni. Pogrešni enzimi podstiču rast ćelija raka.

Lek Rozlytrek može da uspori ili zaustavi rast raka. Takođe može pomoći u smanjivanju raka koji imate.

Lek Rozlytrek ne smete uzimati:

• ako ste alergični na entrektinib ili bilo koji drugi sastojak tog leka (naveden u odeljku 6). Ukoliko niste sasvim sigurni, porazgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Rozlytrek.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Rozlytrek ukoliko:

• je kod Vas nedavno došlo do gubitka pamćenja, zbunjenosti, pojave halucinacija ili promene mentalnog statusa;
• je kod Vas ranije dolazilo do preloma kostiju ili stanja koja mogu da povećaju Vaš rizik od

preloma kostiju, što se naziva „osteoporoza” ili „osteopenija”;

• uzimate lekove za smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u krvi;
• imate srčanu slabost (nesposobnost srca da pumpa krv kako treba i tako snabdeva telo kiseonikom) – znaci mogu da obuhvate kašalj, gubitak daha i oticanje u nogama i rukama;
• imate ili ste ranije imali bolesti srca ili problem sa provodljivošću srca koji se naziva produženi QTc interval – on se pokazuje na elektrokardiogramu (EKG-u), ili ste imali male vrednosti elektrolita (kalijum, magnezijum, kalcijum ili fosfor) u krvi;
• imate nasledni problem koji se naziva „netolerancija na galaktozu”, „urođeni nedostatak laktaze” ili „malapsorpcija glukoze-galaktoze”.

Drugi lekovi i lek Rozlytrek

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate ili ste nedavno uzeli bilo koje druge lekove. To je važno zato što lek Rozlytrek može da utiče na način na koji neki drugi lekovi deluju. Takođe, neki drugi lekovi mogu da utiču na način na koji Rozlytrek deluje.

Posebno treba da obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate neki od sledećih lekova:

• lekove protiv gljivičnih infekcija (antimikotike) – kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol
• lekove za lečenje sindroma stečene imunodeficijencije (SIDA)/infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV) – kao što su ritonavir ili sakvinavir
• biljni lek protiv depresije – kantarion
• lekove za sprečavanje napada (antiepileptike) – kao što su fenitoin, karbamazepin ili fenobarbital
• lekove za lečenje tuberkuloze – kao što su rifampicin, rifabutin
• lekove za lečenje solidnih vrsta raka i raka krvi – topotekan, lapatinib, mitoksantron, apalutamid, metotreksat
• lekove protiv upale zglobova ili autoimune bolesti zglobova (reumatoidnog artritisa) – metotreksat
• lek protiv glavobolja tipa migrene – ergotamin
• lek za otklanjanje jakih bolova – fentanil
• lek za lečenje mentalne bolesti (psihoze) ili nevoljne pokrete ili ispuštanje zvukova, koja se takođe naziva Turetov sindrom – pimozid
• lek za lečenje nepravilnih otkucaja srca – kvinidin
• lekove za sprečavanje formiranja krvnih ugrušaka – varfarin, dabigatran eteksilat
• lekove protiv želudačnog refluksa (gorušice) – cisaprid, omeprazol
• lekove za smanjenje vrednosti holesterola u krvi – atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin
• lekove za potiskivanje funkcije imunskog sistema Vašeg organizma, ili sprečavanje da organizam odbije transplantaciju organa – sirolimus, takrolimus, ciklosporin,
• lekove protiv depresije – paroksetin, fluvoksamin
• lekove za sniženje nivoa šećera u krvi – repaglinid, tolbutamid
• lekove protiv visokog krvnog pritiska – bosentan, felodipin, nifedipin, verapamil.

Ukoliko se bilo šta od gorenavedenog odnosi na Vas (ili ukoliko niste sigurni), porazgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Rozlytrek.

Uzimanje leka Rozlytrek sa hranom i pićima

Nemojte da pijete sok od grejpfruta niti da jedete grejpfrut ili seviljske pomorandže tokom terapije lekom Rozlytrek. Tako se može povećati količina leka u Vašoj krvi do štetnih vrednosti.

Trudnoća, dojenje i kontracepcija

Žene i kontracepcija

Ne bi trebalo da ostajete u drugom stanju dok uzimate ovaj lek jer može naškoditi bebi. Ukoliko možete da ostanete u drugom stanju, morate da koristite visoko delotvornu kontracepciju dok ste na terapiji i još najmanje 5 nedelja nakon što sa njom prestanete.

Nije poznato da li Rozlytrek može da smanji dejstvo lekova za kontrolu rađanja (pilula ili implantiranih hormonskih kontraceptiva). Trebalo bi da koristite još jednu pouzdanu metodu za kontrolu rađanja kao što je metoda barijere (npr. kondom) kako ne biste ostali u drugom stanju dok uzimate lek Rozlytrek i 5 nedelja nakon što prestanete sa primanjem terapije.

Porazgovarajte sa svojim lekarom o pravim metodama za kontracepcije za Vas i Vašeg partnera. Muškarci i kontracepcija

Vaša partnerka ne bi trebalo da ostaje u drugom stanju dok uzimate ovaj lek jer on može da naškodi bebi. Ukoliko Vaša partnerka može da ostane u drugom stanju, morate da koristite visoko delotvornu kontracepciju dok ste na terapiji i još najmanje 3 meseca nakon što sa njom prestanete.

Porazgovarajte sa svojim lekarom o pravim metodama za kontracepcije za Vas i Vašeg partnera. Trudnoća

• Nemojte da uzimate lek Rozlytrek ukoliko ste u drugom stanju. On može da naškodi Vašoj bebi.
• Ukoliko ostanete u drugom stanju dok uzimate lek ili u periodu od 5 nedelja nakon što ste uzeli poslednju dozu, odmah to recite svom lekaru.

Dojenje

Nemojte da dojite dok uzimate ovaj lek. Nije poznato da li Rozlytrek prelazi u majčino mleko, te da li tako može da naškodi Vašoj bebi.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Rozlytrek može da utiče na Vašu sposobnost za upravljanje motornim vozilima ili rukovanje mašinama. Lek Rozlytrek može da izazove:

• zamagljen vid
• osećaj ošamućenosti
• padanje u nesvest (gubitak svesti)
• osećaj umora
• promene u Vašem mentalnom statusu, zbunjenost ili možete videti stvari kojih zapravo nema (imati halucinacije). Ukoliko do toga dođe, ne treba da vozite, koristite bicikl ili upravljate teškim mašinama sve dok Vaši simptomi ne prođu. Porazgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom o tome da li je u redu da vozite ili rukujete mašinama.

Lek Rozlytrek sadrži:

• laktozu (vrstu šećera). Ako Vam je lekar rekao da imate netoleranciju na neke šećere, obratite mu se pre nego što uzmete ovaj lek.
• boju „Sunset yellow“ FCF (E110) samo u tvrdim kapsulama od 200 mg. To je boja koja može da izazove alergijske reakcije.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je rekao lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Količina koja se uzima

Odrasli

• Preporučena doza je 3 kapsule od 200 mg jednom dnevno (ukupna količina 600 mg).
• Ukoliko se ne osećate dobro, nekada Vaš lekar može da smanji dozu, prekine terapiju na kraće vreme ili da sasvim prekine terapiju.

Deca

• Lek Rozlytrek se može koristiti kod dece od 12 godina i starije.
• Vaš lekar će izračunati pravilnu dozu – to će zavisiti od visine i telesne mase deteta.

Kako se uzima

Progutajte lek Rozlytrek – uz obrok ili van obroka. Svaku kapsulu progutajte celu. Nemojte otvarati ili rastvarati kapsule jer je sadržaj kapsule veoma gorak.

Ukoliko povratite nakon što uzmete lek Rozlytrek

Ukoliko odmah posle uzimanja doze leka Rozlytrek povratite, uzmite drugu dozu.

Ako ste uzeli više leka Rozlytrek nego što treba

Ako ste uzeli više leka Rozlytrek nego što je trebalo, porazgovarajte sa lekarom ili odmah idite u bolnicu. Ponesite pakovanje leka i ovo Uputstvo za lek.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Rozlytrek

• Ukoliko je do Vaše sledeće doze ostalo više od 12 sati, uzmite propuštenu dozu čim se setite.
• Ukoliko je ostalo manje od 12 sati do Vaše sledeće doze, nemojte uzimati propuštenu dozu. Onda narednu dozu uzmite u uobičajeno vreme.
• Nemojte da uzimate dvostruku dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lek Rozlytrek

Nemojte da prestajete sa uzimanjem ovog leka pre nego što porazgovarate sa svojim lekarom. Važno je da uzimate lek Rozlytrek svakog dana onoliko dugo koliko Vam je lekar propisao.

Ukoliko imate bilo kojih daljih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, i ovaj lek može da ima neželjena dejstva, mada se oni ne moraju ispoljiti kod svakoga. Pri upotrebi ovog leka mogu se javiti su sledeća neželjena dejstva.

Ozbiljna neželjena dejstva

Obavestite svog lekara odmah ukoliko primetite bilo šta od sledećeg nakon što ste uzeli lek Rozlytrek. Vaš lekar može da smanji dozu, prekine terapiju u kraćem periodu ili da sasvim prekine terapiju:

• imate kašalj, gubitak daha i oticanje (zadržavanje tečnosti) u nogama i rukama. To mogu biti znaci problema sa srcem
• osećate zbunjenost, imate promene raspoloženja, probleme sa pamćenjem ili halucinacije (vidite stvari kojih zapravo nema)
• osećate ošamućenost ili vrtoglavicu, ili osećate da Vam srce nepravilno ili ubrzano kuca, jer to može biti znak abnormalnog srčanog ritma
• osećate bolove u zglobovima, bolove u kostima, primećujete deformitete ili promene u sposobnosti kretanja, jer to mogu biti znakovi preloma
• imate probleme sa bubrezima ili artritis, jer to može biti rezultat velikih koncentracija

mokraćne kiseline u Vašoj krvi.

Ostala neželjena dejstva

Obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko primetite bilo koje od ovih neželjenih dejstava:

Veoma česta: mogu da se jave kod više od 1 od 10 osoba

• osećaj umora
• otežano pražnjenje (konstipacija)
• promena ukusa
• osećaj nestabilnosti ili vrtoglavica
• oticanje
• proliv
• osećaj mučnine
• abnormalan osećaj dodira, slično svrabu, peckanju ili žarenju
• nedostatak dovoljnog broja crvenih krvnih zrnaca (anemija)
• gubitak daha
• povećanje telesne mase
• povećana koncentracija kreatinina u krvi (to je supstanca koju obično bubrezi eliminišu kroz mokraću)
• povraćanje
• kašalj
• povišena telesna temperatura
• bol u mišićima
• bol uključujući bol u leđima, bol u vratu, mišićno-skeletni bol, bol u ekstremitetima
• bol u želucu ili zglobovima
• bilo kakva bol u kostima, koštane deformacije ili promene u sposobnosti kretanja (prelomi kostiju)
• glavobolja
• nizak krvni pritisak
• povećane vrednosti određenih enzima jetre (AST/ALT)
• abnormalan neprijatan osećaj u rukama ili nogama
• gubitak mišićne koordinacije, nestabilnost prilikom hoda
• poremećaj uobičajenog sna
• infekcija pluća
• infekcija mokraćnih puteva
• mišićna slabost
• smanjen apetit
• zamagljen vid
• osip
• smanjen broj jednog tipa belih krvnih zrnaca koja se nazivaju neutrofili
• nesposobnost kompletnog pražnjenja bešike
• otežano gutanje

Česta: mogu da se jave kod najviše 1 od 10 osoba:

• poremećaji raspoloženja
• dehidratacija
• tečnost u plućima
• nesvestica
• pojačana osetljivost kože na sunčevu svetlost
• prelomi (frakture)

Povremena: mogu da se jave kod najviše 1 od 100 osoba:

• promene u određenim hemijskim materijama u Vašoj krvi koje izaziva brzo razlaganje ćelija tumora, koje mogu da dovedu do oštećenja organa, uključujući bubrege, srce i jetru

Obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko primetite bilo koje od prethodno navedenih neželjenih dejstava.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

• Lek čuvati van vidokruga i domašaja dece.
• Ne koristite ovaj lek posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i na bočici nakon „Važi do”. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.
• Lek čuvati u originalnom pakovanju u dobro zatvorenoj boci u cilju zaštite od vlage.
• Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine

Aktivna supstanca je entrektinib.

Jedna tvrda kapsula sadrži 100 mg entrektiniba. Jedna tvrda kapsula sadrži 200 mg entrektiniba.

Pomoćne supstance su:

• Sadržaj kapsule: vinska kiselina, laktoza (pogledati odeljak 2 „Rozlytrek sadrži laktozu”), hipromeloza, krospovidon, celuloza, mikrokristalna, silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni, magnezijum-stearat.
• Omotač kapsule: hipromeloza, titan-dioksid (E171), gvožđe (III)-oksid, žuti (E172 – kapsula, tvrda od 100 mg), boja „Sunset yellow“ FCF (E110; za Rozlytrek 200 mg kapsulu). Pogledajte odeljak 2 „Rozlytrek sadrži boju „Sunset yellow“ FCF (E110)”.
• Mastilo za štampu: šelak, propilenglikol, boja Indigo carmine aluminium lake (E132).

Kako izgleda lek Rozlytrek i sadržaj pakovanja

Rozlytrek 100 mg, kapsula, tvrda

Tvrda kapsula veličine 2 (dužina 18 mm), sa žutim neprozirnim telom i kapom i oznakom „ENT 100“ odštampanom plavom bojom na telu kapsule.

Boce od HDPE koje sadrže 30 tvrdih kapsula sa sigurnosnim zatvaračem koji deca ne mogu da

otvore i na kome se vidi kada je otvoren i desikant silika gel integrisan u zatvarač.

Rozlytrek 200 mg, kapsula, tvrda

Tvrda kapsula veličine 0 (dužina 21,7 mm), sa narandžastim neprozirnim telom i kapom i oznakom

„ENT 200“ odštampanom plavom bojom na telu kapsule.

Boce od HDPE koje sadrže 90 tvrdih kapsula sa sigurnosnim zatvaračem koji deca ne mogu da otvore i na kome se vidi kada je otvoren i desikant silika gel integrisan u zatvarač.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

ROCHE DOO BEOGRAD

Vladimira Popovića 8a, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač:

F. HOFFMANN-LA ROCHE LTD, Wurmisweg, Kaiseraugst, Švajcarska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2024. godine

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta

Broj i datum dozvole:

Rozlytrek, 100 mg, kapsula, tvrda: 000454828 2023 59010 007 000 515 021 04 001 od 22.01.2024.

Rozlytrek, 200 mg, kapsula, tvrda: 000454830 2023 59010 007 000 515 021 04 001 od 22.01.2024. Za ovaj lek izdata je „uslovna dozvola za lek“, na period od 12 meseci.

To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom leku. Agencija za lekove i medicinska sredstva

Srbije će najmanje jednom godišnje procenjivati nove informacije o ovom leku i ažuriraće Uputstvo za lek ukoliko je neophodno.