Rydapt® 25mg kapsula, meka

Lek Rydapt jeindikovan:

za odrasle pacijente sa novodijagnostikovanom akutnom mijeloidnom leukemijom (AML), koji su pozitivni na FLT3 mutaciju, u fazi indukcije kao kombinovana terapija sa standardnom hemioterapijom daunorubicinom i citarabinom, u fazi konsolidacije kao kombinovana terapija sa velikim dozama citarabina, u fazi održavanja kao monoterapija kod pacijenata koji su postigli kompletan terapijski odgovor (videti odeljak 4.2);

kao monoterapija u terapiji kod odraslih pacijenata sa agresivnom sistemskom mastocitozom (ASM), sistemskom mastocitozom povezanom sa hematološkom neoplazmom (SM-AHN) ili mastocitnom leukemijom (MCL).

Terapiju lekom Rydapt treba da uvede lekar sa iskustvomu primeni onkološke terapije.

Pre započinjanja terapije midostaurinom, pacijentima sa AML mora bitipotvrđena FLT3 mutacija (unutrašnja uzastopna duplikacija [engl. internal tandem duplication, ITD] ili tirozin kinaznidomen [TKD]) upotrebomvalidiranog testa.

1 od 25

Doziranje

Lek Rydapt treba uzimati oralnodva puta dnevno u intervalima od približno 12 sati. Kapsule treba uzimati sa hranom (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Profilaktičke antiemetike treba primeniti u skladu sa lokalnom medicinskom praksom, prema podnošljivosti pacijenta.

AML

Preporučena doza leka Rydapt je 50 mg oralno dva puta dnevno.

Lek Rydapt se primenjuje u intervalu od 8. do 21. dana indukcijskog i konsolidacijskog ciklusa hemioterapije, a zatim svakog dana kao monoterapija u fazi održavanja do pojave relapsa tokom najviše 12 ciklusa od po 28 dana, kod pacijenata sa potpunim terapijskim odgovorom (videti odeljak 4.1). Kod pacijenata koji primaju transplantaciju hematopoetskim matičnimćelijama (engl. stem cell transplant, SCT), lek Rydapt treba isključiti 48 satipre pripreme za terapiju SCT.

Prilagođavanje doze kod AML

Preporuke za prilagođavanje doze leka Rydapt kod pacijenata sa AML su navedene u Tabeli 1.

Tabela 1 Preporuke za prekid doziranja, smanjenje doziranja ili obustavu primene leka Rydapt kod pacijenata sa AML

2 od 25

ASM, SM-AHN i MCL

Preporučena početna doza leka Rydapt je 100 mg oralno dva puta dnevno.

Terapiju treba sprovoditi sve dok postojiklinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Prilagođavanje doze kod ASM, SM-AHN i MCL

Preporuke koje se odnose na prilagođavanje doze leka Rydapt kod pacijenata sa ASM,SM-AHN i MCL se nalaze u Tabeli 2.

Tabela 2 Preporuke za prekid doziranja, smanjenje doziranja ili obustavu primene leka Rydapt kod pacijenata sa ASM, SM-AHN ili MCL

3 od 25

Propuštene doze

Ukoliko je doza propuštena, pacijent treba da uzme narednu dozu u uobičajeno vreme.

Ukoliko dođe do povraćanja, pacijent ne treba da uzme dodatnu dozu leka Rydapt, ali narednu dozu treba da uzme u uobičajeno vreme.

Posebne populacije

Starijipacijenti (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina (videti odeljak 5.2). Postoji ograničeno iskustvosa primenom midostaurina kod pacijenata saAML starosti između 60 i 70 godina, odnosno nema iskustva kod pacijenata sa AML starijih od 70 godina. Kod pacijenata starosti ≥60 godina, lek Rydapt treba primenitisamo kod pacijenata koji su podobni za primanje intenzivne indukcione hemioterapije sa odgovarajućim funkcionalnim statusom i bez značajnih komorbiditeta.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kliničko iskustvo kod pacijenata sa teškimoštećenjem funkcije bubrega je ograničeno, dok za pacijente u terminalnomstadijumu bubrežnog oboljenja nema podataka (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim (Child-Pugh A ili B) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Nije završeno nijedno ispitivanje kodpacijenata sa teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Akutna promijelocitna leukemija

Lek Rydapt nije ispitivan kod pacijenata koji su oboleli od akutne promijelocitne leukemije, zbog čega njegova primena kod ovih pacijenata nije preporučena.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Rydapt kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene (videti odeljak 5.1). Trenutno dostupnipodaci opisanisu u odeljku 5.2, međutim, ne može se dati preporuka o doziranju.

Način primene

Lek Rydapt je namenjen za oralnu upotrebu.

Kapsule treba progutati cele uz čašu vode. Kapsule ne treba otvarati, drobiti ili žvakati, kako bi se obezbedilo pravilnodoziranje i izbegao neprijatan ukus sadržaja kapsule.

4 od 25

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Istovremena primena sa potentniminduktorima enzima CYP3A4, npr. rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum), karbamazepin, enzalutamid, fenitoin (videti odeljak 4.5).

Neutropenija i infekcije

Neutropenija se javila kod pacijenata na monoterapiji lekom Rydapt, i u kombinaciji sa hemioterapijom (videti odeljak 4.8). Teška neutropenija (vrednost ANC <0,5x109/L) je obično bila reverzibilna uz prekid terapije lekomRydapt do oporavka i obustave primene u ASM, SM-AHN i MCL ispitivanjima. Broj leukocita (engl. white blood cell counts, WBCs) treba redovno pratiti, posebno na početku terapije.

Kod pacijenata kod kojih se razvije neobjašnjivoteška neutropenija, terapiju lekom Rydapt treba prekinuti dok vrednost ANC ne bude ≥1,0 x 109/L, kako je preporučeno u Tabelama 1 i 2. Terapiju lekom Rydapt treba obustaviti kod pacijenata kod kojihse razvije rekurentna ili produžena teška neutropenija, za koju se pretpostavlja da je povezana sa lekom Rydapt (videti odeljak 4.2).

Svaka aktivna ozbiljna infekcija treba da bude pod kontrolom prepočetka monoterapije lekom Rydapt. Pacijentetreba pratiti u cilju uočavanja znakova i simptoma infekcije, uključujućii sve infekcije povezane sa uređajem, a ukolikose postavi dijagnoza infekcije, mora seodmah primeniti odgovarajuću terapiju, uključujući, po potrebi, i obustavu terapije lekom Rydapt.

Srčana disfunkcija

Pacijenti sa simptomatskom kongestivnom srčanom insuficijencijom su bili isključeni iz kliničkih studija. U ASM, SM-AHN i MCL studijama, došlo je do pojave srčane disfunkcije, poput kongestivne srčane insuficijencije (engl. congestive heart failure, CHF) (uključujući neke smrtneslučajeve) i prolazna smanjenja ejekcione frakcijeleve komore(engl. left ventricular ejection fraction, LVEF). U randomizovanoj AML sudiji nije primećena razlika u CHF između grupa koje su primale lek Rydapt + hemioterapiju, odnosno placebo + hemioterapiju. Kod pacijenata izloženih riziku, lek Rydapt treba primenjivati uz oprez, a pacijente treba pažljivo pratiti uz procenu vrednostiLVEF, kada je to klinički indikovano (na početku i tokom trajanja terapije).

Kod pacijenata na terapiji midostaurinom, primećena je povećana učestalost produženja QTc intervala (videti odeljak 4.8), međutim, nije pronađeno objašnjenje u mehanizmu dejstva. Potreban je oprez kod pacijenata sa rizikom od produženja QTc intervala (npr. usled istovremene primene lekova i/ili poremećaja vrednosti elektrolita). Treba razmotriti procenu QT inervala putem EKG, ukoliko se lek Rydapt primenjuje istovremeno sa drugim lekom koji može produžiti QT interval.

Plućna toksičnost

Intersticijalna bolest pluća (engl. interstitial lung disease, ILD) i pneumonitis, u nekim slučajevima sa fatalnim ishodom, pojavilisu sekod nekih pacijenata na monoterapiji lekom Rydapt ili u kombinaciji sa hemioterapijom. Kod pacijentata je potrebno pratiti plućnesimptome koji ukazuju na ILD ili na pneumonitis i terapiju lekom Rydapt treba prekinuti kod pacijenata koji razviju plućnesimptome ≥3. stepena (NCI CTCAE) koji ukazuju na ILD ili na pneumonitis.

Embriofetalna toksičnost i dojenje

Žene koje su u drugom stanju treba obavestiti o mogućemriziku po fetus; žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da urade test na trudnoću u okviru 7 dana pre započinjanja terapije lekom Rydapt, kao i da

5 od 25

primenjuju efektivnu kontracepciju tokom terapije lekom Rydapt, kao i tokom najmanje 4 meseca nakon završetka terapije. Žene koje koriste hormonske kontraceptive, treba da dodaju i mehaničku metodu kontracepcije.

Zbog mogućnosti nastanka ozbiljnih neželjenih reakcija leka Rydapt kod odojčadi, žene treba da prekinu dojenje tokom trajanja terapije lekom Rydapt, kao i tokom najmanje 4 meseca nakon završetka terapije (videti odeljak 4.6).

Teškooštećenje funkcije jetre

Potreban je oprez prilikom razmatranja primene midostaurina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, a pacijente je potrebno pažljivo pratiti zbog toksičnosti (videti odeljak 5.2).

Teškooštećenje funkcijebubrega

Potreban je oprez prilikom razmatranja primene midostaurina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, a pacijente je potrebno pažljivo pratiti zbog toksičnosti (videti odeljak 5.2).

Interakcije

Potreban je oprez prilikom istovremenog propisivanja midostaurina sa lekovima koji su snažni inhibitori CYP3A4, kao što su, između ostalih, antimikotici (npr. ketokonazol), neki antivirotici (npr. ritonavir), makrolidniantibiotici (npr. klaritromicin) i nefazodon, jer oni mogu da povećaju koncentraciju midostaurina u plazmi, posebno prilikom (ponovnog) započinjanja terapije midostaurinom (videti odeljak 4.5). Treba razmotriti primenu alternativnih lekova, koji ne inhibiraju snažno aktivnost CYP3A4. U slučajevima gde ne postoji zadovoljavajuća alternativa, pacijente treba pažljivopratiti zbog moguće toksičnosti povezane sa midostaurinom.

Pomoćne sustance

Lek Rydapt sadrži makrogolglicerol hidroksistearat, koji može izazvati stomačne tegobei dijareju.

Doza od 100 mg leka Rydapt sadrži približno 14 vol.% etanola, bezvodnog, što odgovara 333 mg alkohola. To je jednako 8,4 mL piva ili 3,5 mL vina. Alkohol može biti štetan za pacijente sa problemima povezanim sa upotrebom alkohola, epilepsijom, oboljenjem jetre, ili u toku trudnoće ili dojenja.

Midostaurin podleže obimnom hepatičkom metabolizmu, prvenstveno putem enzima CYP3A4, koji se ili indukuju ili inhibiraju brojnim istovremeno primenjenim lekovima.

Uticaj drugih lekova na lek Rydapt

Lekovi ilisupstance za koje je poznatoda utiču na aktivnost enzima CYP3A4, mogu uticati na koncentraciju midostaurina u plazmi, a time i na bezbednost i/ili efikasnost leka Rydapt.

Snažni induktori CYP3A4

Istovremena primena leka Rydapt sa snažnim induktorima CYP3A4, npr. karbamazepin, rifampicin, enzalutamid, fenition, kantarion (Hypericum perforatum) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Snažni induktoriCYP3A4 smanjuju izloženost midostaurinu i njegovim aktivnim metabolitima (CGP52421 i CGP62221). U studijisprovedenoj kodzdravihispitanika, istovremena primena snažnog induktora CYP3A4 rifampicina (600 mg dnevno) do stanja ravnotežeuz pojedinačnu dozu od 50 mg midostaurina, dovela je do smanjenja vrednostiCmax midostaurina u proseku za 73%, odnosno do smanjenja vrednosti PIKinf za 96%. CGP62221 je pokazao sličan obrazac. Srednja vrednost PIKlast za CGP52421 se smanjila za 60%.

6 od 25

Snažni inhibitori CYP3A4

Snažni inhibitori CYP3A4 mogu povećati koncentraciju midostaurina u krvi. U studiji sprovedenoj kod36 zdravih ispitanika, istovremena primena snažnog CYP3A4 inhibitora ketokonazola do stanja ravnoteže sa pojedinačnom dozom od 50 mg midostaurina dovela je do značajnog povećanja izloženosti midostaurinu (povećanje vrednosti Cmax 1,8 puta odnosno povećanje vrednosti PIK 10 puta) i 3,5 puta povećanje vrednosti PIKinf za CGP62221, dok se vrednost Cmax aktivnih metabolita (CGP62221 iCGP52421) smanjila za pola (videti odeljak 5.2). U stanju ravnoteže midostaurina (50 mg dva puta dnevno tokom 21 dana), sa snažnim CYP3A4 inhibitorom itrakonazolom u stanju ravnoteže u podgrupi pacijenata (N=7), izloženost midostaurinu u stanju ravnoteže(Cmin) se povećala 2,09 puta. Vrednost Cmin za CGP52421 se povećala za 1,3 puta, dok nije bio primećen značajan efekat na izloženost za CGP62221 (videti odeljak 4.4).

Uticaj leka Rydapt na druge lekove

Midostaurin nije inhibitor CYP3A4 in vivo. Farmakokinetika midazolama (supstrata osetljivog na CYP3A4) nije bila promenjena nakon 3 dana primene midostaurina kod zdravih ispitanika.

Na osnovu in vitro podataka, midostaurin i/ili njegovi metaboliti imaju potencijal da inhibiraju enzime CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2E1 iCYP3A4/5.

Na osnovu in vitro podataka, midostaurin i/ili njegovi metaboliti imaju potencijal da indukuju enzime CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 iCYP3A4/5. Midostaurin je inhibiraoOATP1B1, BCRP i P-glikoprotein (P-gp) in vitro (videti odeljak 5.2). Kombinacija podataka o in vivo autoindukciji midostaurina nakon ponovljenog doziranja i povećanja vrednosti4β-OH holesterola, ukazuje na to da midostaurin može biti bar umeren CYP3A4 induktor in vivo.

Nisu sprovedene in vivo studije u cilju ispitivanja kako midostaurin i aktivni metaboliti indukuju i inhibiraju enzime i transportere. Lekovesa uskom terapijskom širinom koji su supstrati za CYP1A2 (npr. tizanidin), CYP2D6 (npr. kodein), CYP2C8 (npr. paklitaksel), CYP2B9 (npr. varfarin), CYP2C19 (npr. omeprazol), CYP2E1(npr. hlorzoksazon), CYP3A4/5 (npr. takrolimus), CYP2B6 (npr.efavirenz), P-gp (npr. paklitaksel), BCRP (npr. atorvastatin) ili OATP1B1 (npr. digoksin), treba primenjivati sa oprezom prilikom istovremene primene midostaurina i može biti potrebno prilagođavanje doze da bi se održala optimalna izloženost (videti odeljak 5.2).

Trenutno nije poznato da li midostaurin možesmanjiti efektivnost hormonskih kontraceptiva, pa zato žene koje uzimaju hormonsku kontracepciju treba dodatno da koriste i mehaničku metodu kontracepcije (videti odeljak 4.6).

Interakcije sa hranom

Kod zdravih ispitanika, resorpcija midostaurina (PIK) je bila povećana u proseku za 22% kada je lek Rydapt istovremeno primenjivan uz standardni obrok, odnosno za 59% pri istovremenoj primeni uz obrok sa visokim sadržajemmasti. Maksimalna koncentracija midostaurina (Cmax) se smanjila za 20% uz standardni obrok i za 27% uz obrok sa visokim sadržajemmasti u poređenju sa primenom natašte(videti odeljak5.2).

Preporučuje se primena leka Rydapt uz hranu.

Žene sa reproduktivnimpotencijalom

Žene koje imaju reproduktivnipotencijalje potrebno obavestiti da su ispitivanja na životinjama pokazala da je midostaurin štetan za plod u razvoju. Seksualno aktivnim ženama, sa reproduktivnimpotencijalom, savetujeseda urade test na trudnoću 7 dana pre započinjanja terapije lekom Rydapt, kao i da koriste efektivnu kontracepciju (metode gde je verovatnoća za nastanaktrudnoće manja od 1%) tokom trajanja terapije lekom Rydapt, i još najmanje tokom 4 meseca nakon prestanka terapije lekom Rydapt. Trenutno nije

7 od 25

poznato da li midostaurin može da umanji efektivnost hormonskih kontraceptiva, zbog čega žene koje uzimaju hormonske kontraceptive treba dodatno da koriste i mehaničku metodu kontracepcije.

Trudnoća

Midostaurin može da izazove oštećenja fetusa kad se primeni kod trudnica. Ne postoje odgovarajuće i dobro kontrolisane studije kodtrudnica. Studije ispitivanja reproduktive toksičnosti vršene na pacovima i kunićima su pokazale da je midostaurin izazvao fetotoksičnost (videti odeljak 5.3). Terapija lekom Rydapt se ne preporučuje u toku trudnoće ili kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju. Trudnice treba obavestiti o potencijalnom riziku za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se midostaurinili njegovi aktivni metaboliti izlučuju u majčino mleko. Dostupni podaci iz ispitivanja na životinjama su pokazali da midostaurin i njegovi aktivni metaboliti prolaze u mleko pacova u laktaciji. Dojenje treba obustaviti tokom trajanja terapije lekom Rydapt i tokom najmanje 4 meseca nakon prestanka terapije.

Plodnost

Nema podataka o uticaju leka Rydapt na plodnost kod ljudi. Ispitivanja midostaurina na životinjama su pokazala smanjenjeplodnosti(videti odeljak 5.3).

Lek Rydapt ima maliuticaj na sposobnost upravljanja vozilima i upravljanja mašinama. Kod pacijenata na terapiji lekom Rydapt su prijavljeni ošamućenost i vrtoglavica, što treba uzeti u obzir prilikom procene sposobnosti pacijenta da upravlja vozilomili rukuje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

AML

Procena bezbednosti leka Rydapt (50 mg dva puta dnevno) kod pacijenata sa novodijagnostikovanom AML sa FLT3 mutacijom je zasnovana na randomizovanom, dvostruko slepom, placebo-kontrolisanom ispitivanju faze III sprovedenom kod717 pacijenata. Medijana ukupnog trajanja izloženosti je bila 42 dana (raspon od 2 do 576 dana) kodpacijenata u grupi koja je primala lek Rydapt uz standardnu hemioterapiju, u odnosu na 34 dana (raspon od 1 do 465 dana) kodpacijenata u grupi koja je primala placebo uz standardnu hemioterapiju. Za 205 pacijenata (120 u lek Rydapt grupi, odnosno 85 u placebo grupi), koji su ušli u fazu održavanja, medijana trajanja izloženosti u fazi održavanja je bila 11 meseci za obe grupe (16 do 520 dana za pacijente u lek Rydapt grupi i 22 do 381 dan u placebo grupi).

Najčešće neželjene reakcije u grupi pacijenata koja je primala lek Rydapt, bile su febrilna neutropenija (83,4%), mučnina (83,4%), eksfolijativni dermatitis (61,6%), povraćanje (60,7%), glavobolja (45,9%), petehije (35,8%) i pireksija (34,5%). Najčešće neželjene reakcije 3/4. stepena su bile febrilna neutropenija (83,5%), limfopenija (20,0%), infekcija povezana sa uređajem (15,7%), eksfolijativni dermatitis (13,6%), hiperglikemija (7,0%) i mučnina (5,8%). Najčešće izmenjene vrednostilaboratorijskih rezultata su bile smanjena vrednost hemoglobina (97,3%), smanjena vrednost ANC (86,7%), povećana vrednost ALT (84,2%), povećana vrednost AST (73,9%) i hipokalemija (61,7%). Najčešće izmenjene vrednosti laboratorijskih rezultata 3/4. stepena su bile smanjena vrednost ANC (85,8%), smanjena vrednost hemoglobina (78,5%), povećana vrednost ALT (19,4%) i hipokalemija (13,9%).

8 od 25

Ozbiljne neželjene reakcije su se sa sličnom učestalošću javile kod pacijenata u grupi koja je primala lek Rydapt, u odnosu na grupu koja je primala placebo. Najčešća neželjena reakcija u obe grupe je bila febrilna neutropenija (16%).

Do obustave terapije zbog bilo koje neželjene reakcije je došlo kod 3,1% pacijenata koji su primali lek Rydapt, u odnosu na 1,3% u grupi koja je primala placebo. Najčešća neželjena reakcija 3/4. stepena, koja je dovela do obustave terapije lekom Rydapt je bila eksfolijativni dermatitis (1,2%).

Bezbednosni profil tokom faze odražavanja

Iako se u Tabeli 3 nalaze podaci o incidenci neželjenih reakcija tokom celokupnog trajanja studije, kada je faza održavanja (monoterapija lekom Rydapt ili placebo) posebno procenjivana, primećena je razlika u vrsti i težini neželjenih reakcija. Ukupna incidenca neželjenih reakcija tokom faze održavanja je bila generalno manja, nego tokom faze indukcije i konsolidacije. Incidence neželjenih reakcija bile su, međutim, više u grupi koja je primala lek Rydapt nego u grupi koja je primala placebo tokom faze održavanja. Neželjene reakcije koje su se češće javljale u grupi koja je primala midostaurin, u odnosu na onu koja je primala placebou toku faze održavanja su uključivale: mučninu (46,4% u odnosu na 17,9%), hiperglikemiju (20,2% u odnosu na 12,5%), povraćanje (19% u odnosu na 5,4%) i produženje QT intervala (11,9% u odnosu na 5,4%).

Većina hematoloških poremećaja je zabeležena tokom faze indukcije i konsolidacije, kada su pacijenti primali lek Rydapt ili placebo u kombinaciji sa hemioterapijom. Najčešće hematološke neželjene reakcije 3/4. stepena, prijavljene kod pacijenata tokom faza održavanja lekom Rydapt su bile smanjenje vrednosti ANC (20,8% u odnosu na 18,8%) i leukopenija (7,5% u odnosu na 5,9%).

Neželjene reakcije prijavljene tokom faze održavanja, dovele su do obustave terapije kod 1,2% pacijenata u grupi koja je primala lek Rydapt i nijednogpacijenta u grupi koja je primala placebo.

ASM, SM-AHN i MCL

Bezbednost monoterapije lekomRydapt (100 mg dva puta dnevno), kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL je procenjena kod 142 pacijenta u dva multicentrična otvorena ispitivanja sa jednom podgrupom. Medijana trajanja izloženosti leku Rydapt je bila 11,4 meseci (raspon od 0 do 81 meseci).

Najčešće neželjene reakcije su bile mučnina (82%), povraćanje (68%), dijareja (51%), periferni edem (35%) i umor (31%). Najčešće neželjene reakcije 3/4. stepena su bile umor (8,5%), sepsa (7,7%), pneumonija (7%), febrilna neutropenija (7%) i dijareja (6,3%). Najčešći nehematološki laboratorijskiporemećajisu bile hiperglikemija (93,7%), povećana vrednost ukupnogbilirubina (40,1%), povećana vrednost lipaze(39,4%), povećana vrednost aspartat aminotransferaze (AST) (33,8%), povećana vrednost alanin aminotransferaze (ALT) (33,1%), dok su najčešćihematološkilaboratorijskiporemećajibilismanjenapsolutni broj limfocita (73,2%) i smanjena vrednost ANC (58,5%). Najčešće izmenjene vrednosti laboratorijskihrezultata 3/4. stepena su bile smanjenapsolutni broj limfocita (45,8%), smanjena vrednost ANC (26,8%), hiperglikemija (19%) i povećana vrednost lipaze (17,6%).

Do promene doze (prekid ili prilagođavanje), usled neželjenih reakcija je došlo kod 31% pacijenata. Najčešće neželjene reakcijekoje su dovele do promene doze (incidenca ≥5%) su bile mučnina i povraćanje.

Neželjene reakcije koje su dovele do obustave terapijejavile su sekod 9,2% pacijenata. Najčešće (incidenca ≥ 1%) su bile febrilna neutropenija, mučnina, povraćanje i pleuralni izliv.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene su prema MedDRA klasifikacijisistema organa. Unutar svake klase sistema organa, neželjena dejstva su poređana po učestalosti, počevši od najučestalijih, prema konvenciji (CIOMS III):veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do<1/10); povremeno(≥1/1000 do<1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka). U okviru svake kategorijeučestalosti, neželjene reakcije su prikazane redosledom po opadajućoj ozbiljnosti.

9 od 25

AML

U Tabeli3 je prikazana kategorija učestalosti neželjenih reakcija, zabeleženih u ispitivanju faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom AML sa FLT3 mutacijom.

Tabela 3 Neželjene reakcije zabeležene u AML kliničkom ispitivanju

10 od 25

ASM, SM-AHN i MCL

U Tabeli4 prikazana je učestalost neželjenihreakcija na osnovu zbirnih podataka iz dve kliničke studije kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL

Tabela 4 Neželjene reakcije zabeležene u ASM, SM-AHN i MCL kliničkim ispitivanjima

11 od 25

Opis odabranih neželjenih reakcija

Gastrointestinalni poremećaji

12 od 25

Mučnina, povraćanje i dijareja su primećeni kod pacijenata sa AML, ASM, SM-AHN i MCL. Kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL, ovi događaji su doveli do prilagođavanja dozekod 26% pacijenata ili prekida terapije kod 4,2 % pacijenata. Do većine neželjenih događaja je došlo tokom prvih 6 meseci trajanja terapije i zbrinutisu suportivnimprofilaktičkim lekovima.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prijavljeno iskustvo sa predoziranjem kod ljudi je veoma ograničeno. Pojedinačne doze do 600 mg su primenjivane sa prihvatljivom akutnom podnošljivošću. Primećene neželjene reakcije su bile dijareja, bol u abdomenu i povraćanje.

Nema poznatog specifičnog antidota za midostaurin. U slučaju predoziranja, pacijenti se moraju pažljivo pratiti zbog mogućihznakova i simptoma neželjenih reakcija, uz započinjanje odgovarajuće simptomatske i suportivne terapije.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01XE39

Mehanizam dejstva

Midostaurin inhibira više receptorskih tirozin kinaza, uključujući FLT3 i KIT kinazu. Midostaurin inhibira signaliziranje FLT3 receptora i indukuje zastoj ćelijskog ciklusa i apoptozu u leukemijskim ćelijama koje eksprimiraju FLT3 ITD ili TKD mutirane receptore ili prekomerno eksprimiraju FLT3 receptore divljeg tipa. In vitro podaci ukazuju na to da midostaurin inhibira KIT receptores mutacijom D816V pri nivoima izloženosti koje se postižu kod pacijenata (prosečna postignuta izloženost veća odvrednostiIC50). In vitro podaci ukazuju na to da se KIT receptori divljeg tipa inhibiraju u mnogo manjoj meri pri tim koncentracijama (prosečna postignuta izloženost manja od vrednostiIC50). Midostaurin interferira s aberantnim signaliziranjem posredovanim KIT D816V i inhibira proliferaciju mastocita, preživljavanje i oslobađanjehistamina.

Uz to, midostaurin inhibira nekoliko drugih receptorskih tirozin kinaza kao što su PDGFR (engl. platelet-derived growth factor receptor -PDGFR, receptor fibroblastnih faktora rasta poreklom iz trombocita) ili VEGFR2 (engl. vascular endothelial growth factor receptor 2– VEGFR2, receptor vaskularnog endotelnog faktora rasta 2), kao i članove grupeserin/treonin kinaza PKC (protein kinaza C). Midostaurin se veže za katalitički domentih kinaza iinhibira mitogenu signalizaciju odgovarajućih faktora rasta u ćelijama, što dovodi do zaustavljanja rasta.

13 od 25

Midostaurin je u kombinaciji sa hemioterapijskim lekovima (citarabin, doksorubicin, idarubicin i daunorubicin) imaoza posledicu sinergističku inhibiciju rasta u AML ćelijskimlinijama koje eksprimiraju FLT3-ITD.

Farmakodinamska dejstva

Identifikovana su dva glavna metabolita u mišjim modelima i kodljudi, tj. CGP62221 i CGP52421. U testovima proliferacije sa ćelijama koje eksprimiraju FLT3-ITD, CGP62221 je pokazao sličnu potentnost u poređenju sa nepromenjenim lekom, međutim CGP52421 je bio otprilike 10 puta manje potentan.

Elektrofiziologijasrca

Posebno ispitivanje QT intervala kod192 zdrava ispitanika sa dozom midostaurina od 75 mg dva puta na dan nije otkrilo klinički značajno produženjeQT intervala midostaurinom i CGP62221, ali ispitivanje nije trajalo dovoljno dugo da bi se procenila dejstva dugodelujućeg metabolita CGP52421na produženje QTc intervala. Stoga se promena vrednosti QTcF-a od početne vrednosti sa koncentracijama midostaurina i oba metabolita dalje istraživala u ispitivanju fazeII kod116 pacijenata sa ASM, SM-AHN ili MCL. Pri medijani maksimalnihvrednostiCmin, koncentracijedobijene primenom doze od 100 mg dva puta na dan, ni midostaurin, ni CGP62221, ni CGP52421 nisu pokazali potencijal da prouzrokuju klinički značajno produženje vrednosti QTcF-a, budući da su gornje granice predviđene promene pri tim vrednostima koncentracije bile manje od 10 milisekundi(5,8; 2,4, odnosno 4,0 milisekundi, tim redom). Kod populacije sa ASM, SM-AHN i MCL, 25,4% pacijenata imalo je barem jedno merenje EKG-om na kojem je vrednost QTcF bila veća od 450 milisekundi, a kod4,7% bilo je većeod 480 milisekundi.

Klinička efikasnost

AML

Efikasnost i bezbednost midostaurina u kombinaciji sa standardnomhemioterapijom u poređenju sa placebom u kombinaciji sa standardnomhemioterapijom, te kao monoterapija u fazi održavanja, ispitivane su na 717pacijenata (od 18 do 60 godina) u randomizovanom, dvostruko slepom ispitivanju fazeIII. Pacijentisa novodijagnostikovanomAML sa FLT3 mutacijom utvrđenom kliničkim testom bili su randomizovani (1:1) za dobijanje midostaurina u dozi od50 mg dva puta na dan (n=360) ili placeba (n=357) u kombinaciji sa standardnom indukcijom primenom daunorubicina (60 mg/m2 na dan od 1-3. dana) / citarabina (200 mg/m2 na dan od 1-7. dana) i konsolidacijomprimenom velikihdoza citarabina (3 g/m2 svakih 12 sati i to 1., 3. i 5. dana), nakon čega sledi kontinuirana terapija midostaurinom ili placebomprema prvobitno određenojterapiji u trajanju do 12 dodatnih ciklusa (28 dana/ciklus). Iako je ispitivanje uključivalo pacijentesa različitim citogenetskim poremećajima povezanihsa AML, bili su isključeni pacijenti sa akutnom promijelocitnom leukemijom (M3) ili AML povezanom sa terapijom. Pacijentisu bili stratifikovani prema statusu FLT3 mutacije: TKD, ITD sa odnosomalela < 0,7, i ITD sa odnosomalela ≥ 0,7.

Dve terapijske grupe su bilegeneralnouravnotežene s obzirom na početne demografske karakteristike i karakteristike oboljenja. Medijana starostipacijenata bila je 47 godina (raspon: 18 do 60 godina), većina pacijenata je imala funkcionalni status po ECOG-u od 0 ili 1 (88,3%) i većina pacijenata je imala de novo AML (95%). Od pacijenata za koje su prijavljeni podaci o rasi, 88,1% bili su bele rase. Većina pacijenata (77,4%) imala je FLT3-ITD mutacije, većina njih (47,6%) sa niskim odnosomalela (< 0,7), a 22,6% pacijenata imalo je FLT3-TKD mutacije. Četrdeset i osam posto su bili muškarci u grupikoja je primala midostaurin, a 41% u placebo grupi.

Pacijenti koji su bili podvrgnutitransplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija (engl. stem cell transplant, SCT) prestali su da primaju ispitivanu terapiju pre početka režima kondicioniranja za SCT. Ukupna stopa SCT-a bila je 59,4% (214/360) pacijenata u grupikoja je primala midostaurin uz standardnu hemioterapiju u poređenju sa 55,2% (197/357) u grupi koja je primala placebo uz standardnu hemioterapiju. Svi pacijenti su bili praćeni radi utvrđivanja preživljavanja.

Primarniparametar praćenja ishoda ispitivanja bilo je ukupno preživljavanje(engl. overall survival, OS), mereno od datuma randomizacije do smrti zbogbilo kog uzroka. Primarna analiza sprovedena je nakon

14 od 25

najmanjeg praćenja od otprilike 3,5 godine nakonrandomizacije poslednjeg pacijenta. Ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a sa smanjenjem rizika od smrti za 23% za midostaurin u kombinaciji sa standardnomhemioterapijomu odnosu na placebo u kombinaciji sa standardnomhemioterapijom. (videti Tabelu 6 i Sliku 1).

Slika1 Kaplan-Meier krivaza ukupno preživljavanje, necenzurirana za SCT

100

80

60

Midostaurin (n=360)

Medijana: 74,7meseci

Placebo (n=357) Medijana: 25,6meseci

HR: 0,774 (95% CI, 0,629-0,953) P= 0,0078

40

20

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Meseci

Pacijenti izloženi riziku

Meseci Midostaurin

Placebo

Midostaurin je jedinjenjesa dobrom resorpcijom i slabomrastvorljivošću. Dva od njegovih metabolita pokazala su farmakološke aktivnosti (CGP52421 i CGP62221). Nakon višestrukih doza, farmakokinetika midostaurina i CGP62221 bila jevremenski zavisna, sa početnim povećanjemzapaženimu prvoj nedelji, nakon čega je usledilo smanjenje koncentracija do postizanja stanja ravnoteže 28. dana. Čini se da koncentracije CGP52421 ne opadaju takoznačajno kao kod midostaurina i CGP62221.

Resorpcija

Apsolutna bioraspoloživost midostaurina nakon oralne primene nije poznata.

Kod ljudi, resorpcija midostaurina nakon oralne primenejebila brza, pri čemu je Tmax ukupne radioaktivnosti bila zabeležena 1-3 sata nakon primene doze. Populaciona farmakokinetička analiza ukazala je da je resorpcija kod pacijenata bila manja od proporcionalne dozepri primeni doza > 50 mg dva puta na dan.

Kodzdravih ispitanika, nakon primene pojedinačne doze midostaurina od 50 mg sa hranom, vrednost PIK midostaurina povećala se na 20800nanograma•h/mL, a vrednost Cmax se smanjila na 963nanograma/mL (videti odeljak4.5). Slično tome, za CGP52421, odnosno CGP62221, vrednost PIK se povećala na 19000, odnosno 29200 nanograma•h/mL, a vrednost Cmax se smanjila na 172, odnosno 455 nanograma/mL. Vreme do postizanja maksimalnekoncentracije takođeje bilo odloženou prisustvu obroka sa visokim sadržajem masti. Vrednost Tmax je bilo odloženoza sve entitete, medijana vrednosti Tmax za midostaurin bila je 3 sata, a za CGP52421, odnosno CGP62221, vrednost Tmax je bila odložena na 6, odnosno 7 sati.

U kliničkim ispitivanjima, efikasnost i bezbednost primene leka Rydapt ispitivanesu nakon primene uz lagani obrok. Nakon oralne primene pojedinačne doze midostaurina od 100 mg nakon obroka kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL, vrednosti PIKinf, Cmax, odnosno Tmax, za midostaurin iznosilesu

49600 nanograma•h/mL, 2940 nanograma/mL, odnosno 3 sata. Za CGP52421, vrednost PIK0-12h, odnosno Cmax, iznosilesu 2770 nanograma•h/mL, odnosno 299 nanograma/mL. Vrednosti PIK0-12h, odnosno Cmax, za CGP62221 iznosilesu 8700 nanograma•h/mL, odnosno 931 nanograma/mL. Nakon višestrukih oralnih doza midostaurina od 100 mg dva puta na dan, vrednost Cmin,ss midostaurina u plazmi kod pacijenata sa AML, odnosno sa ASM, SM-AHN, MCLbila je 919, odnosno 1060 nanograma/mL. Vrednost Cmin, ss za CGP62221 u populaciji sa AML, odnosno sa ASM, SM-AHN, MCL iznosila je 1610 nanograma/mL, odnosno 2020 nanograma/mL. Vrednost Cmin,ss za CGP52421 u populaciji sa AML, odnosno sa ASM, SM-AHN, MCL iznosila je 8630 nanograma/mL, odnosno 2860 nanograma/mL.

Distribucija

Midostaurin ima distribuciju u tkivu geometrijske srednje vrednosti od 95,2 L (Vz/F). Midostaurin i njegovi metaboliti distribuiraju se uglavnom u plazmi, a ne u eritrocitima. In vitro podaci pokazali su da je midostaurin više od 98% vezan za proteine u plazmi, kao što je albumin, α1-kiseli glikoprotein (AGP) i lipoprotein.

20 od 25

Biotransformacija

Midostaurin se metabolišeputem CYP3A4 i to uglavnom oksidativnim putevima. Glavne komponente u plazmi uključuju midostaurin i dva glavna aktivna metabolita, CGP62221 (putem O-demetilacije) odnosno CGP52421 (putem hidroksilacije), koji su odgovorni za 27,7±2,7% odnosno 38,0±6,6% ukupne izloženosti u plazmi 96 sati nakon primene pojedinačnedoze midostaurina od 50 mg.

Eliminacija

Medijane poluvremena eliminacije midostaurina, CGP62221 i CGP52421 u plazmi su otprilike 20,9, 32,3 i 471 sat. Srednja vrednost prividnog klirensa iz plazme (CL/F) bila je 2,4-3,1 L/h kodzdravih ispitanika. Kod pacijenata sa AML, odnosno ASM, SM-AHN i MCL, populacionefarmakokinetičke procene za klirens midostaurina u stanju ravnotežebile su 5,9 L/h, odnosno 4,4 L/h. Rezultati ispitivanja ravnoteže mase kod ljudi(engl. The Human Mass Balance study) ukazali su na to da jeglavni način izlučivanja putem fecesa (78% doze), i to većinom u obliku metabolita (73% doze), dok nepromenjeni midostaurin predstavlja 3% doze. Samo 4% doze izlučuje se urinom.

Linearnost/nelinearnost

Uopšteno, midostaurin i njegovi metaboliti nisu pokazali veća odstupanja od proporcionalnosti sa dozom nakon primene pojedinačne doze u rasponu od 25 mg do 100 mg. Međutim, nakon primene višestrukih doza, unutar raspona doze od 50 mg do 225 mg na dan, došlo je do povećanja izloženosti koje je manje od onog proporcionalnog sa dozom.

Nakon primene višestrukih oralnih doza, midostaurin je pokazao farmakokinetiku zavisnu od vremena sa početnim povećanjem koncentracija u plazmi tokom prve nedelje(maksimalna vrednost Cmin), nakon čega je usledio pad sa vremenom do stanja ravnoteže nakon otprilike 28 dana (smanjenje od 2,5 puta). Iako tačan mehanizam opadanja koncentracije midostaurina nije jasan, verovatno je da je povezan sa auto-indukcionim osobinama midostaurina i njegova dva aktivna metabolita CGP52421 iCGP62221 na CYP3A4. Farmakokinetika metabolita CGP62221 pokazala je sličan trend. Međutim, koncentracije CGP52421 povećale su se do 2,5 puta za ASM, SM-AHN i MCL i do 9 puta za AML, u poređenju sa midostaurinom nakon mesec dana terapije.

In vitro evaluacija potencijala interakcije između lekova

Interakcije između lekova putem enzima

Inhibicija citohroma P450

Na osnovu in vitro podataka, midostaurin i njegovi aktivni metaboliti, CGP52421 i CGP62221, smatraju se inhibitorima i potencijalno mogu uzrokovatipovećanja izloženosti istovremenoprimenjenih lekova čiji se klirens primarno odvija putem CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2E1 i CYP3A4/5. Uz to, vremenski zavisna inhibicija CYP3A4 midostaurinom, CGP52421 i CGP62221 takođeje bila zapažena in vitro.

Indukcija citohroma P450

Na osnovu in vitro podataka, midostaurin i njegovi aktivni metaboliti, CGP52421 i CGP62221, takođe se smatraju induktorima i mogu uzrokovati smanjenja izloženosti istovremeno primenjenih lekova čiji se klirens prvenstveno odvija putem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5 (videti odeljak4.5).

Interakcija između lekova putem transportera

In vitro eksperimenti pokazali su da midostaurin, CGP52421 i CPG62221 potencijalno mogu inhibirati P-gp, BCRP, OATP1B1 i BSEP.

21 od 25

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Na osnovu populacionih farmakokinetičkih analiza nije bio uočen nikakav značajan uticaj starostina farmakokinetiku midostaurina i njegova dva aktivna metabolita kod pacijenata starostiod 65 do 85 godina. Kod odraslih pacijenatasa ASM, SM-AHN i MCL ili AML nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu starosti.

Pedijatrijski pacijenti

Lek Rydapt se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata (videti odeljak4.2). Farmakokinetika midostaurina kod pedijatrijskih pacijenata ispitivana je u studijifazeI u kojojse ispitivalo povećanje doze u monoterapiji kod 22 pacijenta (12 pacijenata uzrasta od 0 do 2 godine i 10 pacijenata uzrasta od 10 do

17 godina) sa AML ili ALL sa rearanžiranjemMLL koristeći pristup populacionefarmakokinetike. Farmakokinetika midostaurina bila je manje nego proporcionalna pridozama od 30 mg/m2 i 60 mg/m2 nakon pojedinačne i nakon višestrukih doza. Zbog ograničenih farmakokinetičkih podataka kodpedijatrijskih pacijenata, nije moguće napraviti poređenje sa farmakokinetikom midostaurina kododraslih.

Pol

Na osnovu analiza populacionog farmakokinetičkog modela za uticaj pola na klirens midostaurina i njegovih aktivnih metabolita, nije bilo statistički značajnog nalaza, apredviđene promene u izloženosti (< 20%) nisu se smatrale klinički relevantnim. Nije potrebno prilagođavanje doze midostaurina na osnovu pola.

Rasa/etnička pripadnost

Nema razlika u farmakokinetičkom profilu između ispitanika bele i crne rase. Na osnovu ispitivanja fazeI kodzdravih japanskih dobrovoljaca, farmakokinetički profili midostaurina i njegovih metabolita (CGP62221 i CGP52421) slični su u poređenju sa onim zapaženimu drugim farmakokinetičkim ispitivanjima sprovedenim kodispitanika bele i crne rase. Nije potrebno prilagođavanje doze midostaurina na osnovu etničke pripadnosti.

Oštećenje funkcije jetre

Posebnim ispitivanjem za procenu uticaja oštećenja funkcije jetreprocenjivala se sistemska izloženost midostaurinu nakon oralne primene doze od 50 mg dva puta na dan tokom 6 dana kodispitanika sa početnim blagim, odnosnoumerenim oštećenjemfunkcijejetre (Child-Pugh stepen A, odnosno B) i ispitanika u kontrolnoj grupisa očuvanomfunkcijom jetre. Maksimalna koncentracija ostvarena je između 2 i 3 sata nakon primene pojedinačne doze ili ponovljenih doza za sve grupe. Prvog dana, vrednost PIK0-12 je bila 8130 nanograma•h/mL, a vrednost Cmax 1206 nanograma/mL, kodzdravihispitanika. Vrednost PIK0-12 se smanjila za 39%, odnosno 36%, kodispitanika sa blagim, odnosnoumerenim oštećenjemfunkcijejetre. Sedmog dana, vrednost PIKCnajniži (izloženost ispod kriveCnajniži od 1. do 7. dana) je bila

5410 nanograma•h/mL kod zdravih ispitanika, pa se smanjila za 35%, odnosno 20% kodispitanika sa blagim, odnosnoumerenim oštećenjemfunkcijejetre. Vrednost PIKtau se smanjila za 28% odnosno za 20% 7. dana. Konačno, dugoročni podaci o pacijentima analizirani su pristupom populacionefarmakokinetike. Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjemfunkcijejetrenije utvrđen nikakav uticaj oštećenja funkcijejetre u populaciji sa ASM, SM-AHN, MCL i AML.

Ukupno gledajući, nije bilo klinički značajnog povećanja izloženosti (PIK) midostaurinu u plazmi kod ispitanika sa blagim ili umerenim oštećenjemfunkcije jetre u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom jetre. Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijentesa blagim ili umerenim oštećenjemfunkcije jetre na početku ispitivanja. Farmakokinetika midostaurina nije se procenjivala kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcije jetre na početku ispitivanja (Child-Pugh stepenC) (videti odeljak4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Eliminacija putem bubrega manje je važan put eliminacije midostaurina. Nije sprovedeno nijedno posebno ispitivanje primene midostaurina kod oštećenja funkcije bubrega. Populacione farmakokinetičke analize sprovedene su koristeći podatke iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa AML (n=180) i ASM, SM-AHN i MCL (n=141). Od 321uključenog pacijenta, 177 pacijenata pokazalo je već postojeće blago (n=113), umereno (n=60) ili teško (n=4) oštećenje funkcije bubrega (15 mL/min ≤ klirens kreatinina [CLcr]

< 90 mL/min). 144 pacijenata imalo je očuvanu bubrežnu funkciju (CLcr > 90 mL/min) na početku

22 od 25

ispitivanja. Na osnovu populacionihfarmakokinetičkih analiza, oštećenjefunkcijebubrega nije značajno uticalo na klirens midostaurina, pa stoga nije potrebno prilagođavanje doze za pacijentesa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Zbog toksičnosti koja ograničava doziranje, kod životinja nisu biledostignute vrednosti kliničketerapijske izloženosti. Svi rezultati ispitivanja na životinjama opisani u nastavku zabeleženisu kod značajno manje izloženosti midostaurinu od terapijskihvrednosti.

Bezbednosna farmakologija i toksičnost pojedinačne/ponovljenih doza

Ispitivanja bezbednosnefarmakologije ukazuju na to kako je malo verovatno da midostaurin ometa vitalne funkcije centralnognervnog sistema. In vitro, midostaurin nije inhibirao aktivnost hERG kanala do granice rastvorljivosti od 12 mikromola. Dva glavna metabolita kod ljudiGGP52421 i CGP62221 (takođe su ispitivana na granici rastvorljivosti) inhibirala su hERG struju sa umerenim bezbednosnimmarginama. U ispitivanjima na psima sa ponovljenimdozama, zapaženo je smanjenje srčane frekvencije, produženjeP-Q intervala i sporadična pojava atrioventrikularnih blokova kodpojedinih životinja.

U ispitivanjima ponovljenih doza, ciljni organi za toksičnost bili su gastrointestinalnitrakt (emeza kod pasa i majmuna, dijareja i promena sluznica), testisi (smanjena spermatogeneza), koštana srž (hipocelularnost) i limfoidni organi (deplecija/atrofija). Uticaj na koštanu srž i limfoidne organe bio je propraćen hematološkim promenama, tj. smanjenimbrojem leukocita, limfocita i eritrocitnihparametara. Povećanje vrednostijetrinih enzima (ALT i AST) doslednose uočavalokod pacova i kodpasa i majmuna u dugoročnim ispitivanjima koja su trajala ≥ 3meseca, bez histopatoloških korelacija.

Reproduktivna toksičnost

U jednom ispitivanju plodnosti na pacovima, midostaurin je bio povezan sa smanjenom plodnošću, degeneracijom i atrofijom testisa, smanjenjem motiliteta spermatozoida, oligospermijom i aspermijom, povećanom resorpcijom, smanjenom stopom trudnoća, broja implantacija i živih embriona.

U ispitivanjima embrio-fetalnog razvoja sprovedenim na pacovima i kunićima, zapaženje povećan broj kasnih resorpcija, smanjenje mase fetusa i smanjenje osifikacije skeleta.

U ispitivanju pre- i postnatalnog razvoja, primećene su distocija materice i smanjena veličina okota, manje telesne mase mladunaca, ubrzano potpunootvaranjeočiju i odloženrazvoj odgovora na iznenadni zvuk.

Ispitivanja na mladim životinjama

U ispitivanju toksičnosti na mladimpacovima, midostaurin se primenjivao od 7. do 70. dana nakon rođenja. Bilojezapaženosmanjenje telesne mase, krvarenje i infiltracija različitihćelija u pluća, te eritrocitoza/eritrofagocitoza u mezenteričnimlimfnim čvorovima. Nije bilo uticaja na fizički razvoj, senzornu funkciju ili bihejvioralnu funkciju. Indeks parenja, indeks plodnosti i stopezačeća bile su smanjene pri 0,5 i 15 mg/kg/dan, ali ne pri 2 mg/kg/dan.

Genotoksičnost

In vitro i in vivo ispitivanja genotoksičnosti koja su obuhvatala značajne mere ishoda genotoksičnosti nisu pokazala nikakve dokaze mutagene ili klastogene aktivnosti. Nisu sprovedena ispitivanja karcinogenosti.

Procena rizika za životnu sredinu

Ispitivanja procene rizika za životnu sredinu pokazala su da midostaurin ima potencijal da bude perzistentan, biokumulativan i toksičan za životnu sredinu.

23 od 25

Sadržaj kapsule: makrogolglicerol hidroksistearat; makrogol 400;

etanol, bezvodni;

mono, di i trigliceridi iz ulja kukuruza; all-rac-alfa-tokoferol.

Omotač kapsule: želatin;

glicerol;

titan-dioksid (E 171); gvožđe(III)-oksid, žuti(E 172);

gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172); voda, prečišćena.

Mastilo za štampu: boja karmin (E120); hipromeloza; propilenglikol.

Nije primenjivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Rydapt, kapsula, meka, 56 x 25 mg:

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC-Alblister koji sadrži4 kapsule, meke.

Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 7 blistera (ukupno 28 kapsula, mekih). Spoljašnje pakovanje je višestruko i sastoji se od složive kartonske kutije koja sadrži 2 složive kartonske kutije intermedijernog pakovanja (ukupno 56 kapsula, mekih) i Uputstva za lek.

Rydapt, kapsula, meka, 112x 25 mg:

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC-Alblister koji sadrži 4 kapsule, meke.

Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 7 blistera (ukupno 28 kapsula, mekih). Spoljašnje pakovanje je višestruko i sastoji se od složive kartonske kutije koja sadrži 4 složive kartonske kutije intermedijernog pakovanja (ukupno 112 kapsula, mekih) i Uputstva za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

24 od 25

Šta je lek Rydapt

Lek Rydapt sadrži aktivnu supstancu midostaurin. Pripada grupi lekova kojise zovu inhibitori protein kinaze.

Čemu je lek Rydapt namenjen

Lek Rydapt se primenjujeu terapijiakutne mijeloidne leukemije (AML) kod odraslih koji imaju mutaciju gena koji se naziva FLT3. Akutna mijeloidna leukemija je oblik malignog oboljenja određenih belih krvnih zrnaca (zvanih mijeloidne ćelije), kod kojeg organizamprekomernostvara ovaj abnormalnitip ćelija.

Lek Rydapt sekod odraslihtakođe primenjuje i u terapijiagresivne sistemske mastocitoze (ASM), sistemske mastocitoze sa povezanom hematološkom neoplazmom (SM-AHN) ili mastocitne leukemije (ML). Ovo su poremećajikod kojih organizamstvara previše mastocita, vrstebelih krvnihzrnaca. Simptomi se javljuju kada previše mastocita uđe u organe kao što su jetra, koštana srž ili slezina, i u krv oslobađaju supstance kao što je histamin.

Kako lek Rydapt deluje

Midostaurin blokira dejstvonekih enzima (kinaza) u abnormalnimćelijama i zaustavlja njihovo deljenje i rast.

Na početku terapijeakutne mijeloidne leukemije (AML), lek Rydapt se uvek primenjuje zajedno sa hemioterapijom(lekovi za terapiju malignih oboljenja).

Ukoliko imate bilo kakvih pitanja kako lek Rydapt deluje ili zašto je Vama propisan ovaj lek, obratitese Vašemlekaru, farmaceutu ili medicinskojsestri.

Pažljivo pratite uputstva Vašeg lekara. Ona se mogu razlikovati od opštih informacija u ovom uputstvu.

Lek Rydapt ne smete uzimati:

- ukoliko ste alergični(preosetljivi) na midostaurin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Ukoliko mislite da ste možda alergični, pitajte Vašeg lekara za savet.

- ukoliko već uzimate neki od sledećih lekova:

- lekove koji se primenjuju u terapijituberkuloze, kao što je rifampicin;

- lekove koji se primenjuju u terapijiepilepsije, kao što su karbamazepin ili fenitoin; - enzalutamid, lek koji se primenjujeu terapijikarcinoma prostate;

- kantarion (poznat i kao Hypericum perforatum), biljni lek koji se primenjujeu terapiji depresije. Ovi lekovi se moraju izbegavati tokom terapije lekom Rydapt. Obratite se Vašemlekaru ukoliko Vam je tokom terapije lekom Rydapt rečeno da morate da počnete sa uzimanjem nekih od navedenih lekova.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrompre nego što uzmete lek Rydapt: - ukoliko imate bilo koju infekciju.

- ukoliko imate srčani poremećaj.

- ukoliko imate problema sa plućima ili problema sa disanjem.

Odmah obavestite Vašeglekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko Vam se za vreme terapije lekom Rydapt pojavi bilo koji od ovih simptoma:

- ukoliko imate povišenu telesnu temperaturu, bol u grlu ili ranice u ustima, zato štoovo može da ukazuje na to da Vam je broj belih krvnih zrnaca mali.

2 od 22

- ukoliko imate novesimptome ili Vam se pogoršavaju simptomi kao što su povišena telesna temperatura, kašalj koji jebez ili sa sluzi, bol u grudima, otežanodisanje ili nedostatak vazduha, zato štoovo mogu biti znaci infekcije ili problema sa plućima.

- ukoliko imate ili osetitebol ili nelagodnost u grudima, ošamućenost, nesvesticu, vrtoglavicu, modru prebojenost usana, šaka ili stopala, nedostatakvazduha ili oticanje donjih ekstremiteta (edem) ili kože, zato štoovo mogu biti znaci srčanih problema.

Možda će Vaš lekar morati da prilagodi, privremeno prekine ili u potpunosti prekine Vašu terapiju lekom Rydapt.

Praćenje tokomterapijelekom Rydapt

Vaš lekar će redovno da sprovodi ispitivanja krvi tokomterapije lekom Rydapt kako bi pratio broj krvnih zrnaca (bela krvna zrnca, crvena krvna zrnca i krvne pločice) i elektrolita (npr. kalcijum, kalijum, magnezijum) u Vašem organizmu. Takođe, redovno će Vam se proveravati kako rade Vaše srca i pluća.

Deca i adolescenti

Lek Rydapt ne treba primenjivati kod dece i adolescenata zato što nije poznato da li je bezbedan i delotvoran u ovojpopulaciji.

Drugilekovi i lek Rydapt

Obavestite Vašeglekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimatibilo koje druge lekove. Razlog za toještolek Rydapt može da utiče na to kako neki lekovi deluju. Neki drugi lekovi takođe mogu da utiču na to kako lek Rydapt deluje.

Sledeći lekovi se moraju izbegavati tokomlečenja lekom Rydapt:

- lekovi koji seprimenjuju u terapijituberkuloze, kao što je rifampicin;

- lekovi koji se primenjuju u terapiji epilepsije, kao što su karbamazepin ili fenitoin; - enzalutamid, lek koji se primenjujeu terapijikarcinoma prostate;

- kantarion (poznat i kao Hypericum perforatum), biljni lek koji se primenjujeu terapiji depresije.

Obavestite Vašeglekara ili farmaceuta ukoliko uzimate bilo koji od sledećih lekova:

- neke lekove koji se primenjuju u terapijiinfekcija, kao što su ketokonazol ili klaritromicin; - neke lekove koji se primenjuju u terapijiHIV-a, kao što suritonavir ili efavirenz;

- nefazodon, lek koji se primenjujeu terapijidepresije;

- neke lekove koji se primenjuju za sprečavanju organizma da odbaci presađene organe, kao što je takrolimus;

- neke lekove koji se primenjuju u terapiji malignih oboljenja, kao što su paklitaksel ili ciklofosfamid; - neke lekove koji se primenjuju za kontrolisanjevrednostimasnoće u Vašoj krvi, kao što je

atorvastatin;

- digoksin, lek koji se primenjujeu terapijisrčane slabosti;

- varfarin, lek koji se primenjujeu terapijii sprečavanju tromboze; - tizanidin, lek koji se primenjujeza opuštanje mišića;

- kodein, lek koji se primenjujeu terapijibola;

- omeprazol, lek koji se primenjujeu terapijiprekomerne želudačne kiseline, čireva i gorušice;

- hlorzoksazon, lek koji se primenjujeu terapiji nelagodnosti koja nastaje zboggrčeva u mišićima.

Ukoliko uzimate bilo koji od ovih lekova, možda će Vam lekar propisati drugi lek tokom terapije lekom Rydapt.

Takođe, treba da obavestiteVašeg lekara ukoliko već uzimate lek Rydapt i propisan Vam je novi lek koji ranije niste uzimali tokom terapije lekom Rydapt.

Obratitese Vašemlekaru ili farmaceutu ukoliko niste sigurni da li je Vaš lek neki od prethodno navedenih lekova.

3 od 22

Trudnoćaidojenje

Lek Rydapt može da naškodi Vašojnerođenojbebii ne preporučuje se tokom trudnoće. Ukoliko ste trudni, mislite da stetrudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašemlekaru za savet pre nego što uzmeteovaj lek.

Lek Rydapt može da naškodi Vašojbebi. Netreba da dojite tokom terapijelekom Rydapt i još najmanje 4 meseca nakon prestanka terapije.

Kontracepcija kod žena

Ukoliko zatrudnite za vremeuzimanja leka Rydapt, lek može da naškodi Vašojbebi. Vaš lekar će Vam zatražitida uradite test na trudnoću pre početka terapije lekom Rydapt kako bi bio siguran da niste trudni. Morate da koristitite pouzdane metode kontracepcije tokomuzimanja leka Rydapt i još najmanje 4 meseca nakon što prekinete sa uzimanjem. Ukoliko koristite hormonske kontraceptive, morate takođe koristiti i mehaničke mere zaštite kao što je kondom ili dijafragma. Vaš lekar će razgovarati sa Vama koji je najbolji oblik kontracepcije za Vas.

Odmah obavestite Vašeglekara ukoliko zatrudnite ili mislite da ste trudni.

Plodnost

Lek Rydapt može da umanji plodnost kod muškaraca i žena. O ovome treba da razgovarate sa Vašim lekarom pre započinjanja terapije.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Budite izuzetno oprezni kada upravljate vozilima ili rukujete mašinama jer tokom uzimanja leka Rydapt možete osetiti ošamućenost ili vrtoglavicu.

Lek Rydapt sadrži etanol, bezvodni(alkohol)

Lek Rydapt sadrži oko 14 vol. % etanola, bezvodnog (alkohola), što odgovara količini do333 mg alkohola po dozi, što odgovara 8,4 mL piva ili 3,5 mL vina. Štetan je za osobe koje boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja u lečenju trudnica i dojilja, dece i visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom.

Lek Rydapt sadrži makrogolglicerol hidroksistearat (ricinusovo ulje)

Lek Rydapt sadrži makrogolglicerol-hidroksistearat, koji može izazvatistomačne tegobei proliv.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnioVaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašimlekarom ili farmaceutom.

Ne prekoračujte dozu koju Vam je propisao Vaš lekar.

Koliko uzeti leka Rydapt

Vaš lekar će Vam rećikoliko tačno kapsula da uzmete. - Pacijenti sa AML

Uobičajena dnevna doza je 50 mg (2 kapsule) dva puta dnevno. - Pacijenti sa ASM, SM-AHN ili MCL

Uobičajena dnevna doza je 100 mg (4 kapsule) dva puta dnevno.

U zavisnosti kako reagujete na lek Rydapt, Vaš lekar može da Vam smanji dozu leka ili da privremeno prekine terapiju.

Uzimanje ovog leka

- Uzimanje leka Rydapt svakoga dana u isto vreme će Vam pomoći da se setite da uzimate svoj lek.

4 od 22

- Uzimajte lek Rydapt dva puta dnevno u intervalima od približno 12 sati (na primer, sa doručkom i sa večernjim obrokom).

- Uzimajte lek Rydapt sa hranom.

- Progutajte cele kapsule uz čašu vode. Nemojte ihotvarati, drobitii žvakatikako biste osigurali pravilnodoziranje i izbegli neprijatan ukus sadržaja ukapsuli.

- Kod pacijenata sa AML, lek Rydapt se uzima zajedno sa lekovima za hemioterapiju. Veoma je važno da pratite preporuke svog lekara.

- U slučaju da povraćate nakon gutanja kapsule, ne uzimajte više kapsula dosvojesledeće dozeprema rasporedu.

Koliko dugo uzimati lek Rydapt

- Nastavite sa uzimanjem leka Rydapt onoliko dugo koliko Vam je lekar rekao. Vaš lekar će redovno da prati Vaše stanje kako bi proveravao da li terapija daje željeni efekat.

- Ukolikose lečitezbog AML, nakon što završite sa uzimanjem leka Rydapt sa lekovima za hemioterapiju, uzimaćete samo lek Rydapt još najviše 12 meseci.

- Ukoliko se lečitezbog ASM, SM-AHN ili MCL, uzimaćete lek Rydapt kao dugotrajnu terapiju, koja može da traje mesecima ili godinama.

Ukoliko imate bilo kakvih pitanja o tome koliko dugo da uzimate lek Rydapt, obratitesa svom lekaru ili farmaceutu.

Ako ste uzeliviše leka Rydapt nego što treba

Ukoliko uzmete više kapsula nego što treba ili neko drugi slučajno uzme Vaš lek, odmah se obratite lekaru ili idite u najbližu zdravstvenu ustanovu i ponesite sa sobom pakovanje leka, pošto će možda biti potrebno medicinsko zbrinjavanje.

Ako ste zaboravili da uzmete lekRydapt

Ukoliko zaboravite da uzmete lek Rydapt, nemojte uzimati propuštenu dozu već uzmite sledeću dozu prema uobičajenom rasporedu. Ne uzimajte duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu. Umesto toga, sačekajte dok ne bude vreme za sledeću dozu prema rasporedu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Rydapt

Prestanak terapijelekom Rydapt može da dovede do pogoršanja Vašeg stanja. Nemojte prestati sa uzimanjem svogleka osim ukoliko Vam to ne kaže Vaš lekar.

Ukoliko imate dodatnihpitanja o primeni ovog leka, obratite se svomlekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite sa uzimanjem leka Rydapt i odmah se obratite svom lekaru ukoliko primetite bilo šta od sledećeg navedenog jer to mogu biti znaci alergijske reakcije:

- otežano disanje ili gutanje - vrtoglavica

- oticanje lica, usana, jezika ili grla

- izražensvrab kože sa crvenim osipom ili izdignutim kvržicama

Neka neželjena dejstva kod pacijenata sa AML mogu da budu ozbiljna.

Smesta se obratite Vašemlekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ukoliko primetite bilo šta od sledećeg: - slabost, spontano krvarenje ili stvaranje modrica, učestale infekcije sa znacima kao što su povišena

telesna temperatura, drhtavica, bol u grlu ili ranice u ustima (znaci malog broja krvnih zrnaca)

- izraziti nedostatak vazduha, otežano ili neuobičajeno ubrzano disanje, vrtoglavica, ošamućenost, zbunjenost i veoma izražen umor (znaci akutnog respiratornog distres sindorma)

5 od 22

- infekcije, povišena telesna temperatura, nizak krvni pritisak, smanjeno mokrenje, ubrzan puls, ubrzano disanje (znaci sepse ili neutropenijske sepse)

Druga moguća neželjena dejstva kod pacijenata sa AML

Druga neželjena dejstva uključuju ona navedena u nastavku teksta. Ukoliko bilo koje od ovih neželjenih dejstava postane teško, obratite se Vašemlekaru ili farmaceutu.

Većina neželjenih dejstava su blaga do umerena i uglavnom prolaze nakon nekoliko nedelja terapije.

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) - infekcije na mestu uvođenja katetera

- crvene ili ljubičaste, ravne tačkice veličine čiodine glave ispod kože (petehije) - nesanica (insomnija)

- glavobolja

- nedostatak vazduha, otežano disanje (dispneja) - vrtoglavica, ošamućenost (nizak krvni pritisak) - krvarenja iz nosa

- bol u grlu (laringealni bol) - raniceu ustima (stomatitis) - mučnina, povraćanje

- bol u gornjem delu stomaka - hemoroidi (šuljevi)

- prekomernoznojenje

- osip na kožisa perutanjem ili ljuštenjem (eksfolijativni dermatitis) - bol u leđima

- bol u zglobovima (artralgija) - povišena telesna temperatura

- žeđ, povećano stvaranje mokraće, tamna mokraća, suva ispucala koža (znaci velike vrednostišećera u krvi, poznato kao hiperglikemija)

- slabost mišića, pospanost, zbunjenost, konvulzije, poremećajsvesti(znaci velike vrednostinatrijuma u krvi, poznatog kao hipernatremija)

- slabost mišića, grčevi u mišićima, nepravilan srčani ritam (znaci male vrednostikalijuma u krvi, poznatog kao hipokalemija)

- stvaranje modrica i krvarenje (poremećaj u zgrušavanju krvi)

- izmenjenirezultatitestova krvikoji mogu da ukažu Vašem lekaru koliko dobro funkcionišu određeni delovi Vašeg organizma: velike vrednostialanin aminotransferaze (ALT) i/ili aspartat aminotransferaze (AST) (pokazuju funkciju jetre)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) - infekcije gornjeg dela disajnih puteva

- mučnina, povraćanje, otežano pražnjenje creva, bol u želucu, često mokrenje, žeđ, slabost i trzanje mišića (znaci velike vrednosti kalcijuma u organizmu, poznato kao hiperkalcemija)

- nesvestica

- nevoljno drhtanje tela

- glavobolja, vrtoglavica (visok krvni pritisak) - ubrzano kucanje srca (sinusna tahikardija)

- nakupljanje tečnosti oko srca, koje ako je izraženo, može da Vam umanji sposobnost srca da pumpa krv (perikardijalni izliv)

- nakupljanje tečnosti u plućima/grudnom košu, koje ako je izraženo, može dovesti do nedostatka vazduha (pleuralni izliv)

- bol u grlu i curenje iz nosa - oticanje očnih kapaka

- nelagodnost u čmaru i završnom delu debelog creva (rektumu)

- bol u stomaku, mučnina, povraćanje, otežano pražnjenje creva (nelagodnost u stomaku) - suvoća kože

- bol u oku, zamućen vid, nepodnošenjesvetlosti(keratitis)

6 od 22

- bol u vratu

- bol u kostima - bol u udovima

- povećana telesna masa - zgrušana krvu kateteru

- izmenjenirezultatitestova krvi koji mogu da ukažu Vašem lekaru koliko dobro funkcionišu određeni delovi Vašeg organizma: velike vrednosti mokraćne kiseline

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL.

Odmahse obratite Vašemlekaru, farmaceutu ili medicniskoj sestri ukoliko primetite nešto od sledećeg:

- slabost, spontano krvarenje ili stvaranje modrica, učestale infekcije sa znacima kao što su povišena telesna temperatura, drhtavica, bol u grlu ili ranice u ustima (znaci malogbroja belih krvnih zrnaca)

- povišena telesna temperatura, kašalj, otežano ili bolno disanje, šištanje pri disanju, bol u grudima prilikom disanja (znaci pneumonije)

- infekcije, povišena telesna temperatura, vrtoglavica, ošamućenost, smanjeno mokrenje, ubrzan puls, ubrzano disanje (znaci sepse ili neutropenijske sepse)

- povraćanje krvi, crne ili krvave stolice (znaci gastrointestinalnog krvarenja)

Ostala moguća neželjena dejstva kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL

Ostala neželjena dejstva uključuju ona navedena u nastavku teksta. Ukoliko bilo koje od ovih neželjenih dejstava postane teško, obratite se Vašemlekaru ili farmaceutu.

Većina neželjenih dejstava su blaga do umerena i uglavnom prolaze nakon nekoliko nedelja terapije.

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) - infekcije mokraćnih puteva

- infekcije gornjeg dela disajnih puteva - glavobolja

- vrtoglavica

- nedostatak vazduha, otežano disanje (dispneja) - kašalj

- nakupljanje tečnosti u plućima/grudnom košu, kojeako je izraženo, može dovesti do nedostatka vazduha (pleuralni izliv)

- krvarenja iz nosa

- mučnina, povraćanje - proliv

- otežano pražnjenje creva

- brzo dobijanje na telesnoj masi, oticanje udova (potkolenice, članci) - osećaj izrazitogumora

- povišena telesna temperatura

- žeđ, povećano stvaranje mokraće, tamna mokraća, suva ispucala koža (znaci velike vrednostišećera u krvi, poznato kao hiperglikemija)

- žuta prebojenost kože i očiju (znaci velike vrednostibilirubina u krvi)

- izmenjenirezultati testova krvi koji mogu da ukažu na mogućeprobleme sa pankreasom (velike vrednostilipaze ili amilaze) i jetrom (velike vrednostialanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST))

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) - nevoljno drhtanje tela

- kašalj sa sluzi, bol u grudima, povišena telesna temperatura (bronhitis) - groznica na ustima usled virusne infekcije (oralni herpes)

- bolno i učestalo mokrenje (cistitis)

- osećaj pritiska u grudima ili bol u obrazima ičelu (sinuzitis) - crveni, otečeni bolni osip na bilo kom delu kože (erizipel)

- herpes zoster

- poremećaji pažnje

7 od 22

- vrtoglavica sa osećajem okretanja (vertigo) - stvaranje modrica (hematom)

- nelagodnost u želucu, problemi sa varenjem - osećaj slabosti(astenija)

- drhtavica

- generalizovano oticanje (edem) - povećanje telesne mase

- kontuzije(modrice) - padovi

- vrtoglavica, ošamućenost (nizak krvni pritisak) - bol u grlu

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vamse ispoljibilo koja neželjena reakcija, potrebno jeda otome obavestitelekara ilifarmaceuta. Ovouključujeisvaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovomuputstvu. Prijavljivanjem neželjenihreakcija možete da pomogneteu procenibezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjenereakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Rydapt posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon ''Važi do''. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

ŠtasadržilekRydapt

- Aktivna supstanca je midostaurin.

Jedna kapsula, meka sadrži 25 mg midostaurina.

- Pomoćne supstancesu: makrogolglicerol hidroksistearat; želatin; makrogol 400; glicerol; etanol, bezvodni; mono, di i trigliceridi iz ulja kukuruza; titan-dioksid (E 171); all-rac-alfa-tokoferol; gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172); gvožđe(III)-oksid crveni (E 172); boja karmin (E120), hipromeloza; propilenglikol; voda, prečišćena.

8 od 22

Kako izgledalekRydapt isadržaj pakovanja

Kapsula, meka.

Bledo narandžasta, duguljasta kapsula sa crvenom štampanom oznakom “PKC NVR”.

Rydapt, kapsula, meka, 56 x 25 mg:

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC-Alblister koji sadrži 4 kapsule, meke.

Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 7 blistera (ukupno 28 kapsula, mekih). Spoljašnje pakovanje je višestruko i sastoji se od složive kartonske kutije koja sadrži 2 složive kartonske kutije intermedijernog pakovanja (ukupno 56 kapsula, mekih) i Uputstva za lek.

Rydapt, kapsula, meka, 112x 25 mg:

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC-Alblister koji sadrži 4 kapsule, meke.

Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 7 blistera (ukupno 28 kapsula, mekih). Spoljašnje pakovanje je višestruko i sastoji se od složive kartonske kutije koja sadrži 4 složive kartonske kutije intermedijernog pakovanja (ukupno 112 kapsula, mekih) i Uputstva za lek.

Nosilac dozvole iproizvođač

Nosilac dozvole nakon rešenja

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD) Omladinskih Brigada 90 A, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač

NOVARTIS PHARMA GMBH

Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8, Nurnberg, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno

Mart, 2019.

Režimizdavanjaleka:

Lek se izdajeuz lekarski recept.

Broj idatumdozvole:

Rydapt, kapsula, meka, 56 x 25 mg: 515-01-01353-18-001 od 05.03.2019.

Rydapt, kapsula, meka, 112x 25 mg: 515-01-01352-18-001 od 05.03.2019.

------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Rydapt jeindikovan:

za odrasle pacijente sa novodijagnostikovanom akutnom mijeloidnom leukemijom (AML), koji su pozitivni na FLT3 mutaciju, u fazi indukcije kao kombinovana terapija sa standardnom hemioterapijom daunorubicinom i citarabinom, u fazi konsolidacije kao kombinovana terapija sa velikim dozama citarabina, u fazi održavanja kao monoterapija kod pacijenata koji su postigli kompletan terapijski odgovor (videti odeljak Doziranje i način primene);

9 od 22

kao monoterapija u terapiji kod odraslih pacijenata sa agresivnom sistemskom mastocitozom (ASM), sistemskom mastocitozom povezanom sa hematološkom neoplazmom (SM-AHN) ili mastocitnom leukemijom (MCL).

Doziranje i način primene

Terapiju lekom Rydapt treba da uvede lekar sa iskustvom u primeni onkološke terapije.

Pre započinjanja terapije midostaurinom, pacijentima sa AML mora biti potvrđena FLT3 mutacija (unutrašnja uzastopna duplikacija [engl. internal tandem duplication, ITD] ili tirozin kinazni domen [TKD]) upotrebom validiranog testa.

Doziranje

Lek Rydapt treba uzimati oralno dva puta dnevno u intervalima od približno 12 sati. Kapsule treba uzimati sa hranom (videti odeljke Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Profilaktičke antiemetike treba primeniti u skladu sa lokalnom medicinskom praksom, prema podnošljivosti pacijenta.

AML

Preporučena doza leka Rydapt je 50 mg oralno dva puta dnevno.

Lek Rydapt se primenjuje u intervalu od 8. do 21. dana indukcijskog i konsolidacijskogciklusa hemioterapije, a zatim svakog dana kao monoterapija u fazi održavanja do pojave relapsa tokom najviše 12 ciklusa od po 28 dana, kod pacijenata sa potpunim terapijskim odgovorom (videti odeljak Terapijske indikacije). Kod pacijenata koji primaju transplantaciju hematopoetskim matičnim ćelijama (engl. stem cell transplant, SCT), lek Rydapt treba isključiti 48 sati pre pripreme za terapiju SCT.

Prilagođavanje doze kod AML

Preporuke za prilagođavanje doze leka Rydapt kod pacijenata sa AML su navedene u Tabeli 1.

Tabela 1 Preporuke za prekid doziranja, smanjenje doziranja ili obustavu primene leka Rydapt kod pacijenata sa AML

10 od 22

ASM, SM-AHN i MCL

Preporučena početna doza leka Rydapt je 100 mg oralno dva puta dnevno.

Terapiju treba sprovoditi sve dok postoji klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Prilagođavanje doze kod ASM, SM-AHN i MCL

Preporuke koje se odnose na prilagođavanje doze leka Rydapt kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL se nalaze u Tabeli 2.

Tabela 2 Preporuke za prekid doziranja, smanjenje doziranja ili obustavu primene leka Rydapt kod pacijenata sa ASM, SM-AHN ili MCL

11 od 22

Propuštene doze

Ukoliko je doza propuštena, pacijent treba da uzme narednu dozu u uobičajeno vreme.

Ukoliko dođe do povraćanja, pacijent ne treba da uzme dodatnu dozu leka Rydapt, ali narednu dozu treba da uzme u uobičajeno vreme.

Posebne populacije

Starijipacijenti (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka). Postoji ograničeno iskustvo sa primenom midostaurina kod pacijenata sa AML starosti između 60 i 70 godina, odnosno nema iskustva kod pacijenata sa AML starijih od 70 godina. Kod pacijenata starosti ≥60 godina, lek Rydapt treba primeniti samo kod pacijenata koji su podobni za primanje intenzivne indukcione hemioterapije sa odgovarajućim funkcionalnim statusom i bez značajnih komorbiditeta.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kliničko iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je ograničeno, dok za pacijente u terminalnom stadijumu bubrežnog oboljenja nema podataka (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim (Child-Pugh A ili B) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka). Nije završeno nijedno ispitivanje kod pacijenata sa teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

12 od 22

Akutna promijelocitna leukemija

Lek Rydapt nije ispitivan kod pacijenata koji su oboleli od akutne promijelocitne leukemije, zbog čega njegova primena kod ovih pacijenata nije preporučena.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Rydapt kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka). Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljku Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka, međutim, ne može se dati preporuka o doziranju.

Način primene

Lek Rydapt je namenjen za oralnu upotrebu.

Kapsule treba progutati cele uz čašu vode. Kapsule ne treba otvarati, drobiti ili žvakati, kako bi se obezbedilo pravilno doziranje i izbegao neprijatan ukus sadržaja kapsule.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.

Istovremena primena sa potentnim induktorima enzima CYP3A4, npr. rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum), karbamazepin, enzalutamid, fenitoin (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Neutropenija i infekcije

Neutropenija se javila kod pacijenata na monoterapiji lekom Rydapt, i u kombinaciji sa hemioterapijom (videti odeljak Neželjena dejstva). Teška neutropenija (vrednost ANC <0,5 x109/L) je obično bila reverzibilna uz prekid terapije lekom Rydapt do oporavka i obustave primene u ASM, SM-AHN i MCL ispitivanjima. Broj leukocita (engl. white blood cell counts, WBCs) treba redovno pratiti, posebno na početku terapije.

Kod pacijenata kod kojih se razvije neobjašnjivo teška neutropenija, terapiju lekom Rydapt treba prekinuti dok vrednost ANC ne bude ≥1,0 x 109/L, kako je preporučeno u Tabelama 1 i 2. Terapiju lekom Rydapt treba obustaviti kod pacijenata kod kojih se razvije rekurentna ili produžena teška neutropenija, za koju se pretpostavlja da je povezana sa lekom Rydapt (videti odeljak Doziranje i način primene).

Svaka aktivna ozbiljna infekcija treba da bude pod kontrolom prepočetka monoterapije lekom Rydapt. Pacijentetreba pratiti u cilju uočavanja znakova i simptoma infekcije, uključujućii sve infekcije povezane sa uređajem, a ukolikose postavi dijagnoza infekcije, mora seodmah primeniti odgovarajuću terapiju, uključujući, po potrebi, i obustavu terapije lekom Rydapt.

Srčana disfunkcija

Pacijenti sa simptomatskom kongestivnom srčanom insuficijencijom su bili isključeni iz kliničkih studija. U ASM, SM-AHN i MCL studijama, došlo je do pojave srčane disfunkcije, poput kongestivne srčane insuficijencije (engl. congestive heart failure, CHF) (uključujući neke smrtne slučajeve) i prolazna smanjenja ejekcione frakcije leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF). U randomizovanoj AML sudiji nije primećena razlika u CHF između grupa koje su primale lek Rydapt + hemioterapiju, odnosno placebo + hemioterapiju. Kod pacijenata izloženih riziku, lek Rydapt treba primenjivati uz oprez, a pacijente treba pažljivo pratiti uz procenu vrednosti LVEF, kada je to klinički indikovano (na početku i tokom trajanja terapije).

13 od 22

Kod pacijenata na terapiji midostaurinom, primećena je povećana učestalost produženja QTc intervala (videti odeljak Neželjena dejstva), međutim, nije pronađeno objašnjenje u mehanizmu dejstva. Potreban je oprez kod pacijenata sa rizikom od produženja QTc intervala (npr. usled istovremene primene lekova i/ili poremećaja vrednosti elektrolita). Treba razmotriti procenu QT inervala putem EKG, ukoliko se lek Rydapt primenjuje istovremeno sa drugim lekom koji može produžiti QT interval.

Plućna toksičnost

Intersticijalna bolest pluća (engl. interstitial lung disease, ILD) i pneumonitis, u nekim slučajevima sa fatalnim ishodom, pojavili su se kod nekih pacijenata na monoterapiji lekom Rydapt ili u kombinaciji sa hemioterapijom. Kod pacijentata je potrebno pratiti plućne simptome koji ukazuju na ILD ili na pneumonitis i terapiju lekom Rydapt treba prekinuti kod pacijenata koji razviju plućne simptome ≥3. stepena (NCI CTCAE) koji ukazuju na ILD ili na pneumonitis.

Embriofetalna toksičnost i dojenje

Žene koje su u drugom stanju treba obavestiti o mogućem riziku po fetus; žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da urade test na trudnoću u okviru 7 dana pre započinjanja terapije lekom Rydapt, kao i da

primenjuju efektivnu kontracepciju tokom terapije lekom Rydapt, kao i tokom najmanje 4 meseca nakon završetka terapije. Žene koje koriste hormonske kontraceptive, treba da dodaju i mehaničku metodu kontracepcije.

Zbog mogućnosti nastanka ozbiljnih neželjenih reakcija leka Rydapt kod odojčadi, žene treba da prekinu dojenje tokom trajanja terapije lekom Rydapt, kao i tokom najmanje 4 meseca nakon završetka terapije (videti odeljak Plodnost, trudnoća i dojenje).

Teškooštećenje funkcije jetre

Potreban je oprez prilikom razmatranja primene midostaurina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, a pacijente je potrebno pažljivo pratiti zbog toksičnosti (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Teškooštećenje funkcijebubrega

Potreban je oprez prilikom razmatranja primene midostaurina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, a pacijente je potrebno pažljivo pratiti zbog toksičnosti (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Interakcije

Potreban je oprez prilikom istovremenog propisivanja midostaurina sa lekovima koji su snažni inhibitori CYP3A4, kao što su, između ostalih, antimikotici (npr. ketokonazol), neki antivirotici (npr. ritonavir), makrolidni antibiotici (npr. klaritromicin) inefazodon, jer oni mogu da povećaju koncentraciju midostaurina u plazmi, posebno prilikom (ponovnog) započinjanja terapije midostaurinom (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Treba razmotriti primenu alternativnih lekova, koji ne inhibiraju snažno aktivnost CYP3A4. U slučajevima gde ne postoji zadovoljavajuća alternativa, pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće toksičnosti povezane sa midostaurinom.

Pomoćne sustance

Lek Rydapt sadrži makrogolglicerol hidroksistearat, koji može izazvati stomačne tegobe i dijareju.

Doza od 100 mg leka Rydapt sadrži približno 14 vol.% etanola, bezvodnog, što odgovara 333 mg alkohola. To je jednako 8,4 mL piva ili 3,5 mL vina. Alkohol može biti štetan za pacijente sa problemima povezanim sa upotrebom alkohola, epilepsijom, oboljenjem jetre, ili u toku trudnoće ili dojenja.

14 od 22

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Midostaurin podleže obimnom hepatičkom metabolizmu, prvenstveno putem enzima CYP3A4, koji se ili indukuju ili inhibiraju brojnim istovremeno primenjenim lekovima.

Uticaj drugih lekova na lek Rydapt

Lekovi ili supstance za koje je poznatoda utiču na aktivnost enzima CYP3A4, mogu uticati na koncentraciju midostaurina u plazmi, a time i na bezbednost i/ili efikasnost leka Rydapt.

Snažni induktori CYP3A4

Istovremena primena leka Rydapt sa snažnim induktorima CYP3A4, npr. karbamazepin, rifampicin, enzalutamid, fenition, kantarion (Hypericum perforatum) je kontraindikovana (videti odeljak Kontraindikacije). Snažni induktori CYP3A4 smanjuju izloženost midostaurinu i njegovim aktivnim metabolitima (CGP52421 i CGP62221). U studiji sprovedenoj kod zdravih ispitanika, istovremena primena snažnog induktora CYP3A4 rifampicina (600 mg dnevno) do stanja ravnoteže uz pojedinačnu dozu od 50 mg midostaurina, dovela je do smanjenja vrednosti Cmax midostaurina u proseku za 73%, odnosno do smanjenja vrednosti PIKinf za 96%. CGP62221 je pokazao sličan obrazac. Srednja vrednost PIKlast za CGP52421 se smanjila za 60%.

Snažni inhibitori CYP3A4

Snažni inhibitori CYP3A4 mogu povećati koncentraciju midostaurina u krvi. U studiji sprovedenoj kod 36 zdravih ispitanika, istovremena primena snažnog CYP3A4 inhibitora ketokonazola do stanja ravnoteže sa pojedinačnom dozom od 50 mg midostaurina dovela je do značajnog povećanja izloženosti midostaurinu (povećanje vrednosti Cmax 1,8 puta odnosno povećanje vrednosti PIK 10 puta) i 3,5 puta povećanje vrednosti PIKinf za CGP62221, dok se vrednost Cmax aktivnih metabolita (CGP62221 iCGP52421) smanjila za pola (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka). U stanju ravnoteže midostaurina (50 mg dva puta dnevno tokom 21 dana), sa snažnim CYP3A4 inhibitorom itrakonazolom u stanju ravnoteže u podgrupi pacijenata (N=7), izloženost midostaurinu u stanju ravnoteže (Cmin) se povećala 2,09 puta. Vrednost Cmin za CGP52421 se povećala za 1,3 puta, dok nije bio primećen značajan efekat na izloženost za CGP62221 (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Uticaj leka Rydapt na druge lekove

Midostaurin nije inhibitor CYP3A4 in vivo. Farmakokinetika midazolama (supstrata osetljivog na CYP3A4) nije bila promenjena nakon 3 dana primene midostaurina kod zdravih ispitanika.

Na osnovu in vitro podataka, midostaurin i/ili njegovi metaboliti imaju potencijal da inhibiraju enzime CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2E1 iCYP3A4/5.

Na osnovu in vitro podataka, midostaurin i/ili njegovi metaboliti imaju potencijal da indukuju enzime CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 iCYP3A4/5. Midostaurin je inhibiraoOATP1B1, BCRP i P-glikoprotein (P-gp) in vitro (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka). Kombinacija podataka o in vivo autoindukciji midostaurina nakon ponovljenog doziranja i povećanja vrednosti 4β-OH holesterola, ukazuje na to da midostaurin može biti bar umeren CYP3A4 induktor in vivo.

Nisu sprovedene in vivo studije u cilju ispitivanja kako midostaurin i aktivni metaboliti indukuju i inhibiraju enzime i transportere. Lekove sa uskom terapijskom širinom koji su supstrati za CYP1A2 (npr. tizanidin), CYP2D6 (npr. kodein), CYP2C8 (npr. paklitaksel), CYP2B9 (npr. varfarin), CYP2C19 (npr. omeprazol), CYP2E1(npr. hlorzoksazon), CYP3A4/5 (npr. takrolimus), CYP2B6 (npr.efavirenz), P-gp (npr. paklitaksel), BCRP (npr. atorvastatin) ili OATP1B1 (npr. digoksin), treba primenjivati sa oprezom prilikom istovremene primene midostaurina i može biti potrebno prilagođavanje doze da bi se održala optimalna izloženost (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

15 od 22

Trenutno nije poznato da li midostaurin može smanjiti efektivnost hormonskih kontraceptiva, pa zato žene koje uzimaju hormonsku kontracepciju treba dodatno da koriste i mehaničku metodu kontracepcije (videti odeljak Plodnost, trudnoća i dojenje).

Interakcije sa hranom

Kod zdravih ispitanika, resorpcija midostaurina (PIK) je bila povećana u proseku za 22% kada je lek Rydapt istovremeno primenjivan uz standardni obrok, odnosno za 59% pri istovremenoj primeni uz obrok sa visokim sadržajem masti. Maksimalna koncentracija midostaurina (Cmax) se smanjila za 20% uz standardni obrok i za 27% uz obrok sa visokim sadržajemmasti u poređenju sa primenom natašte (videti odeljakFarmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Preporučuje se primena leka Rydapt uz hranu.

Plodnost, trudnoćai dojenje

Žene sa reproduktivnimpotencijalom

Žene koje imaju reproduktivnipotencijalje potrebno obavestiti da su ispitivanja na životinjama pokazala da je midostaurin štetan za plod u razvoju. Seksualno aktivnim ženama, sa reproduktivnim potencijalom, savetuje se da urade test na trudnoću 7 dana pre započinjanja terapije lekom Rydapt, kao i da koriste efektivnu kontracepciju (metode gde je verovatnoća za nastanak trudnoće manja od 1%) tokom trajanja terapije lekom Rydapt, i još najmanje tokom 4 meseca nakon prestanka terapije lekom Rydapt. Trenutno nije poznato da li midostaurin može da umanji efektivnost hormonskih kontraceptiva, zbog čega žene koje uzimaju hormonske kontraceptive treba dodatno da koriste i mehaničku metodu kontracepcije.

Trudnoća

Midostaurin može da izazove oštećenja fetusa kad se primeni kod trudnica. Ne postoje odgovarajuće i dobro kontrolisane studije kod trudnica. Studije ispitivanja reproduktive toksičnosti vršene na pacovima i kunićima su pokazale da je midostaurin izazvao fetotoksičnost (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka). Terapija lekom Rydapt se ne preporučuje u toku trudnoće ili kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju. Trudnice treba obavestiti o potencijalnom riziku za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se midostaurinili njegovi aktivni metaboliti izlučuju u majčino mleko. Dostupni podaci iz ispitivanja na životinjama su pokazali da midostaurin i njegovi aktivni metaboliti prolaze u mleko pacova u laktaciji. Dojenje treba obustaviti tokom trajanja terapije lekom Rydapt i tokom najmanje 4 meseca nakon prestanka terapije.

Plodnost

Nema podataka o uticaju leka Rydapt na plodnost kod ljudi. Ispitivanja midostaurina na životinjama su pokazala smanjenje plodnosti (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka).

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Lek Rydapt ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i upravljanja mašinama. Kod pacijenata na terapiji lekom Rydapt su prijavljeni ošamućenost i vrtoglavica, što treba uzeti u obzir prilikom procene sposobnosti pacijenta da upravlja vozilom ili rukuje mašinama.

16 od 22

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

AML

Procena bezbednosti leka Rydapt (50 mg dva puta dnevno) kod pacijenata sa novodijagnostikovanom AML sa FLT3 mutacijom je zasnovana na randomizovanom, dvostruko slepom, placebo-kontrolisanom ispitivanju faze III sprovedenom kod 717 pacijenata. Medijana ukupnog trajanja izloženosti je bila 42 dana (raspon od 2 do 576 dana) kod pacijenata u grupi koja je primala lek Rydapt uz standardnu hemioterapiju, u odnosu na 34 dana (raspon od 1 do 465 dana) kod pacijenata u grupi koja je primala placebo uz standardnu hemioterapiju. Za 205 pacijenata (120 u lek Rydapt grupi, odnosno 85 u placebo grupi), koji su ušli u fazu održavanja, medijana trajanja izloženosti u fazi održavanja je bila 11 meseci za obe grupe (16 do 520 dana za pacijente u lek Rydapt grupi i 22 do 381 dan u placebo grupi).

Najčešće neželjene reakcije u grupi pacijenata koja je primala lek Rydapt, bile su febrilna neutropenija (83,4%), mučnina (83,4%), eksfolijativni dermatitis (61,6%), povraćanje (60,7%), glavobolja (45,9%), petehije (35,8%) i pireksija (34,5%). Najčešće neželjene reakcije 3/4. stepena su bile febrilna neutropenija (83,5%), limfopenija (20,0%), infekcija povezana sa uređajem (15,7%), eksfolijativni dermatitis (13,6%), hiperglikemija (7,0%) i mučnina (5,8%). Najčešće izmenjene vrednosti laboratorijskih rezultata su bile smanjena vrednost hemoglobina (97,3%), smanjena vrednost ANC (86,7%), povećana vrednost ALT (84,2%), povećana vrednost AST (73,9%) i hipokalemija (61,7%). Najčešće izmenjene vrednosti laboratorijskih rezultata 3/4. stepena su bile smanjena vrednost ANC (85,8%), smanjena vrednost hemoglobina (78,5%), povećana vrednost ALT (19,4%) i hipokalemija (13,9%).

Ozbiljne neželjene reakcije su se sa sličnom učestalošću javile kod pacijenata u grupi koja je primala lek Rydapt, u odnosu na grupu koja je primala placebo. Najčešća neželjena reakcija u obe grupe je bila febrilna neutropenija (16%).

Do obustave terapije zbog bilo koje neželjene reakcije je došlo kod 3,1% pacijenata koji su primali lek Rydapt, u odnosu na 1,3% u grupi koja je primala placebo. Najčešća neželjena reakcija 3/4. stepena, koja je dovela do obustave terapije lekom Rydapt je bila eksfolijativni dermatitis (1,2%).

Bezbednosni profil tokom faze odražavanja

Iako se u Tabeli 3 nalaze podaci o incidenci neželjenih reakcija tokom celokupnog trajanja studije, kada je faza održavanja (monoterapija lekom Rydapt ili placebo) posebno procenjivana, primećena je razlika u vrsti i težini neželjenih reakcija. Ukupna incidenca neželjenih reakcija tokom faze održavanja je bila generalno manja, nego tokom faze indukcije i konsolidacije. Incidence neželjenih reakcija bile su, međutim, više u grupi koja je primala lek Rydapt nego u grupi koja je primala placebo tokom faze održavanja. Neželjene reakcije koje su se češće javljale u grupi koja je primala midostaurin, u odnosu na onu koja je primala placebo u toku faze održavanja su uključivale: mučninu (46,4% u odnosu na 17,9%), hiperglikemiju (20,2% u odnosu na 12,5%), povraćanje (19% u odnosu na 5,4%) i produženje QT intervala (11,9% u odnosu na 5,4%).

Većina hematoloških poremećaja je zabeležena tokom faze indukcije i konsolidacije, kada su pacijenti primali lek Rydapt ili placebo u kombinaciji sa hemioterapijom. Najčešće hematološke neželjene reakcije 3/4. stepena, prijavljene kod pacijenata tokom faza održavanja lekom Rydapt su bile smanjenje vrednosti ANC (20,8% u odnosu na 18,8%) i leukopenija (7,5% u odnosu na 5,9%).

Neželjene reakcije prijavljene tokom faze održavanja, dovele su do obustave terapije kod 1,2% pacijenata u grupi koja je primala lek Rydapt i nijednog pacijenta u grupi koja je primala placebo.

ASM, SM-AHN i MCL

Bezbednost monoterapije lekom Rydapt (100 mg dva puta dnevno), kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL je procenjena kod 142 pacijenta u dva multicentrična otvorena ispitivanja sa jednom podgrupom. Medijana trajanja izloženosti leku Rydapt je bila 11,4 meseci (raspon od 0 do 81 meseci).

17 od 22

Najčešće neželjene reakcije su bile mučnina (82%), povraćanje (68%), dijareja (51%), periferni edem (35%) i umor (31%). Najčešće neželjene reakcije 3/4. stepena su bile umor (8,5%), sepsa (7,7%), pneumonija (7%), febrilna neutropenija (7%) i dijareja (6,3%). Najčešći nehematološki laboratorijski poremećaji su bile hiperglikemija (93,7%), povećana vrednost ukupnog bilirubina (40,1%), povećana vrednost lipaze (39,4%), povećana vrednost aspartat aminotransferaze (AST) (33,8%), povećana vrednost alanin aminotransferaze (ALT) (33,1%), dok su najčešći hematološki laboratorijski poremećaji bili smanjen apsolutni broj limfocita (73,2%) i smanjena vrednost ANC (58,5%). Najčešće izmenjene vrednosti laboratorijskih rezultata 3/4. stepena su bile smanjen apsolutni broj limfocita (45,8%), smanjena vrednost ANC (26,8%), hiperglikemija (19%) i povećana vrednost lipaze (17,6%).

Do promene doze (prekid ili prilagođavanje), usled neželjenih reakcija je došlo kod 31% pacijenata. Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do promene doze (incidenca ≥5%) su bile mučnina i povraćanje.

Neželjene reakcije koje su dovele do obustave terapije javile su se kod 9,2% pacijenata. Najčešće (incidenca ≥ 1%) su bile febrilna neutropenija, mučnina, povraćanje i pleuralni izliv.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene su prema MedDRA klasifikacijisistema organa. Unutar svake klase sistema organa, neželjena dejstva su poređana po učestalosti, počevši od najučestalijih, prema konvenciji (CIOMS III):veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do<1/10); povremeno(≥1/1000 do<1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka). U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su prikazane redosledom po opadajućoj ozbiljnosti.

AML

U Tabeli 3 je prikazana kategorija učestalosti neželjenih reakcija, zabeleženih u ispitivanju faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom AML sa FLT3 mutacijom.

Tabela 3 Neželjene reakcije zabeležene u AML kliničkom ispitivanju

18 od 22

ASM, SM-AHN i MCL

U Tabeli4 prikazana je učestalost neželjenihreakcija na osnovu zbirnih podataka iz dve kliničke studije kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL

19 od 22

Tabela 4 Neželjene reakcije zabeležene u ASM, SM-AHN i MCL kliničkim ispitivanjima

20 od 22

Opis odabranih neželjenih reakcija

Gastrointestinalni poremećaji

Mučnina, povraćanje i dijareja su primećeni kod pacijenata sa AML, ASM, SM-AHN i MCL. Kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL, ovi događaji su doveli do prilagođavanja doze kod 26% pacijenata ili prekida terapije kod 4,2 % pacijenata. Do većine neželjenih događaja je došlo tokom prvih 6 meseci trajanja terapije i zbrinuti su suportivnim profilaktičkim lekovima.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Prijavljeno iskustvo sa predoziranjem kod ljudi je veoma ograničeno. Pojedinačne doze do 600 mg su primenjivane sa prihvatljivom akutnom podnošljivošću. Primećene neželjene reakcije su bile dijareja, bol u abdomenu i povraćanje.

Nema poznatog specifičnog antidota za midostaurin. U slučaju predoziranja, pacijenti se moraju pažljivo pratiti zbog mogućih znakova i simptoma neželjenih reakcija, uz započinjanje odgovarajuće simptomatske i suportivne terapije.

Lista pomoćnih supstanci

Sadržaj kapsule: makrogolglicerol hidroksistearat; makrogol 400;

etanol, bezvodni;

mono, di i trigliceridi iz ulja kukuruza; all-rac-alfa-tokoferol.

21 od 22

Omotač kapsule: želatin;

glicerol;

titan-dioksid (E 171); gvožđe(III)-oksid, žuti(E 172);

gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172); voda, prečišćena.

Mastilo za štampu: boja karmin (E120); hipromeloza; propilenglikol.

Inkompatibilnost

Nije primenjivo.

Rok upotrebe

3 godine.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Priroda i sadržaj pakovanja

Rydapt, kapsula, meka, 56 x 25 mg:

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC-Alblister koji sadrži 4 kapsule, meke.

Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 7 blistera (ukupno 28 kapsula, mekih). Spoljašnje pakovanje je višestruko i sastoji se od složive kartonske kutije koja sadrži 2 složive kartonske kutije intermedijernog pakovanja (ukupno 56 kapsula, mekih) i Uputstva za lek.

Rydapt, kapsula, meka, 112x 25 mg:

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC-Alblister koji sadrži 4 kapsule, meke.

Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 7 blistera (ukupno 28 kapsula, mekih). Spoljašnje pakovanje je višestruko i sastoji se od složive kartonske kutije koja sadrži 4 složive kartonske kutije intermedijernog pakovanja (ukupno 112 kapsula, mekih) i Uputstva za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

22 od 22