Ryzodeg® FlexTouch® 100j./mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Lečenje diabetes mellitus-a kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta od 2 godine i starije.

Doziranje

Ovaj lek je rastvorljiv insulinski proizvod koji se sastoji od bazalnog insulin degludeka i brzodelujućeg, prandijalnog insulin asparta.

Kod insulinskih analoga, uključujući lek Ryzodeg, potentnost se izražava u jedinicama. Jedna (1) jedinica ovog insulina odgovara 1 internacionalnoj jedinici humanog insulina, 1 jedinici insulin glargina, 1 jedinici insulin detemira ili 1 jedinici bifaznog insulin asparta.

Lek Ryzodeg treba dozirati u skladu sa individualnim potrebama pacijenta. Preporučeno je podešavanje doze prevashodno na osnovu rezultata merenja koncentracije glukoze u plazmi našte.

Podešavanje doze može biti neophodno ako pacijenti povećaju fizičku aktivnost, promene svoj uobičajeni dijetetski režim ishrane ili u slučaju uporednog oboljenja.

Pacijenti sa diabetes mellitus-om tip 2

Lek Ryzodeg se može primenjivati jednom ili dva puta dnevno uz glavni obrok (obroke) i može se koristiti sam, u kombinaciji sa oralnim antidijabeticima, kao i u kombinaciji sa bolus insulinom (videti odeljak 5.1). Kada se lek Ryzodeg primenjuje jednom dnevno, a potrebno je primeniti veću dozu, treba razmotriti promenu na režim primene dva puta dnevno, npr. da bi se izbegla pojava hipoglikemije. Dozu treba podeliti u skladu sa individualnim potrebama pacijenta, i lek primeniti uz glavne obroke.

Pacijenti sa diabetes mellitus-om tip 1

Lek Ryzodeg se primenjuje jednom dnevno uz glavni obrok, u kombinaciji sa kratkodelujućim/brzodelujućim insulinom primenjenim u vreme ostalih obroka.

Fleksibilnost vremena doziranja

Lek Ryzodeg omogućava fleksibilnost vremena primene insulina dokle god se dozira uz najobilniji obrok (obroke).

Ukoliko se propusti doza ovog leka, pacijent može primeniti propuštenu dozu uz sledeći glavni obrok toga dana, a zatim nastaviti sa uobičajenim rasporedom doziranja. Pacijenti ne treba da uzimaju dodatnu dozu kako bi nadoknadili propuštenu.

Uvođenje

Pacijenti sa diabetes mellitus-om tip 2

Preporučena je ukupna početna doza od 10 jedinica dnevno uz obrok(e), nakon čega sledi individualno prilagođavanje doziranja.

Pacijenti sa diabetes mellitus-om tip 1

Preporučena početna doza leka Ryzodeg je 60-70% od ukupnih dnevnih potreba za insulinom. Ovaj lek treba primenjivati jednom dnevno u vreme obroka u kombinaciji sa kratkodelujućim/brzodelujućim insulinom primenjenim u vreme ostalih obroka, nakon čega slede individualna prilagođavanja doziranja.

Prevođenje sa drugih insulina

Preporučuje se strogo praćenje koncentracije glukoze prilikom prevođenja sa drugih insulina, kao i nekoliko narednih nedelja. Može biti potrebno podešavanje doze i vremena ubrizgavanja uporedno primenjivanih brzodelujućih ili kratkodelujućih insulina, ili druge uporedno primenjivane antidijabetičke terapije.

Pacijenti sa diabetes mellitus-om tip 2

Kod pacijenata koji primenjuju terapiju bazalnim ili premiks insulinom jednom dnevno, prevođenje na lek Ryzodeg sa režimom primene jednom ili dva puta dnevno može se obaviti po principu jedinica-za-jedinicu u istoj ukupnoj dozi insulina koja odgovara ukupnoj dnevnoj dozi prethodno korišćenog insulina.

Kod pacijenata koji primenjuju terapiju bazalnim ili premiks insulinom više od jednom dnevno, prevođenje na lek Ryzodeg sa režimom primene jednom ili dva puta dnevno može se obavljati po principu jedinica-za- jedinicu u istoj ukupnoj dozi insulina koja odgovara ukupnoj dnevnoj dozi prethodno korišćenog insulina.

Kod pacijenata koji primenjuju bazalnu/bolusnu insulinsku terapiju pri prevođenju na lek Ryzodeg mora se konvertovati doza na osnovu individualnih potreba. Uopšteno, uvođenje leka kod pacijenta se vrši sa istim brojem bazalnih jedinica.

Pacijenti sa diabetes mellitus-om tip 1

Preporučena početna doza leka Ryzodeg je 60-70% od ukupnih dnevnih potreba za insulinom u kombinaciji sa kratkodelujućim/brzodelujućim insulinom primenjenim u vreme ostalih obroka, nakon čega slede individualna prilagođavanja doziranja.

Posebne populacije

Stariji pacijenti ( 65 godina)

Lek Ryzodeg se može koristiti kod starijih pacijenata. Praćenje koncentracije glukoze treba intenzivirati, a dozu insulina individualno podešavati (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Lek Ryzodeg se može koristiti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i jetre. Praćenje glukoze treba intenzivirati, a dozu insulina individualno podešavati (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema iskustva sa primenom ovog leka kod dece uzrasta mlađeg od 2 godine.

Lek Ryzodeg se može koristiti kod adolescenata i dece uzrasta od 2 godine i starije (videti odeljak 5.1). Kada se prelazi sa nekog drugog režima primene insulina na primenu leka Ryzodeg, za svakog individualnog pacijenta treba razmotriti smanjenje doze ukupnog insulina, kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (videti odeljak 4.4).

Lek Ryzodeg treba primenjivati uz poseban oprez kod dece uzrasta od 2 do 5 godina jer podaci iz kliničkog ispitivanja pokazuju da kod dece u tom uzrastu može da postoji povećan rizik od teške hipoglikemije (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1).

Način primene

Lek je namenjen isključivo za supkutanu primenu.

Ovaj lek se ne sme primeniti intravenski, jer može uzrokovati tešku hipoglikemiju. Ovaj lek se ne sme primeniti intramuskularno, jer resorpcija može biti izmenjena. Ovaj lek se ne sme koristiti u insulinskim infuzionim pumpama.

Ovaj lek se ne sme izvlačiti iz uloška pena u špric (videti odeljak 4.4).

Lek Ryzodeg se ubrizgava potkožnom injekcijom u abdominalni zid, nadlakticu ili butinu. Potrebno je kružno menjati mesto ubrizgavanja u okviru istog predela tela kako bi se smanjio rizik od lipodistrofije.

Pacijente treba uputiti da uvek upotrebe novu iglu. Ponovna upotreba iste igle povećava rizik od začepljenja igle, što može dovesti do primene suviše male ili suviše velike doze leka. U slučaju začepljenja igle, pacijenti moraju da postupaju po instrukcijama za upotrebu navedenim u Uputstvu za lek (videti odeljak 6.6).

Lek Ryzodeg se nalazi u napunjenom injekcionom penu (FlexTouch) koji je predviđen za upotrebu sa NovoFine® ili NovoTwist® injekcionim iglama. Napunjenim injekcionim penom može se primeniti 1-80 jedinica u podeocima od po 1 jedinice.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Hipoglikemija

Preskakanje obroka ili neplanirana, naporna fizička aktivnost mogu dovesti do hipoglikemije.

Hipoglikemija može nastati ukoliko je doza insulina suviše velika u odnosu na potrebe za insulinom (videti odeljke 4.5, 4.8 i 4.9).

Kod dece bi trebalo preduzeti dodatne mere predostrožnosti kako bi se doza insulina usaglasila sa unosom hrane i fizičkim aktivnostima sa ciljem smanjenja rizika od hipoglikemije. Lek Ryzodeg može biti povezan sa češćom pojavom teške hipoglikemije u poređenju sa bazal/bolus režimom u pedijatrijskoj populaciji, posebno kod dece uzrasta od 2 do 5 godina (videti odeljak 5.1). U ovom uzrastu, primenu leka Ryzodeg treba razmatrati individualno.

Kod pacijenata kod kojih se regulacija koncentracije glukoze u krvi znatno poboljšala (npr. intenziviranom insulinskom terapijom) uobičajeni upozoravajući simptomi na hipoglikemiju se mogu promeniti, te ih zato treba posavetovati da obrate pažnju. Uobičajeni upozoravajući simptomi na hipoglikemiju mogu nestati kod pacijenata sa dugogodišnjim dijabetesom.

Uporedna oboljenja, posebno infekcije i povišena telesna teperatura, obično povećavaju potrebe pacijenata za insulinom. Uporedna oboljenja bubrega, jetre, ili ona koja su u vezi sa nadbubrežnom žlezdom, hipofizom ili tireoidnom žlezdom, mogu zahtevati promenu doze insulina.

Kao i kod drugih bazalnih insulina ili insulina koji sadrže bazalnu komponentu, produženo dejstvo leka Ryzodeg može usporiti oporavak od hipoglikemije.

Hiperglikemija

Preporučuje se primena brzodelujućeg insulina u slučajevima teške hiperglikemije.

Neodgovarajuće doziranje i/ili prekid terapije kod pacijenata kojima je potreban insulin može dovesti do hiperglikemije i potencijalno do dijabetičke ketoacidoze. Dodatno, uporedna oboljenja, naročito infekcije, mogu dovesti do hiperglikemije i time prouzrokovati povećanu potrebu za insulinom.

Obično prvi simptomi hiperglikemije nastaju postepeno u periodu od nekoliko sati ili dana. Oni uključuju žeđ, povećanu učestalost mokrenja, mučninu, povraćanje, pospanost, crvenu suvu kožu, suva usta, gubitak apetita, kao i acetonski zadah iz usta. Kod diabetes mellitus-a tip 1, hiperglikemija koja se ne leči može izazvati dijabetičku ketoacidozu, potencijalno sa smrtnim ishodom.

Prelazak sa drugih insulinskih lekova

Prevođenje pacijenta na drugi tip insulina, insulin drugog naziva ili insulin drugog proizvođača se mora obaviti pod nadzorom lekara i može uzrokovati potrebu za promenom u doziranju.

Kombinovana primena pioglitazona sa lekovima koji sadrže insulin

Prijavljeni su slučajevi srčane insuficijencije kada se pioglitazon koristio u kombinaciji sa insulinom, naročito kod pacijenata koji su imali faktore rizika za njen razvoj. Ovu činjenicu bi trebalo imati na umu ako se razmatra kombinovana terapija pioglitazona i leka Ryzodeg. Ukoliko se kombinovana terapija ovih lekova primenjuje, kod pacijenata bi trebalo pratiti pojavu znakova i simptoma srčane insuficijencije, povećanja telesne mase i edema. Pioglitazon treba ukinuti ako dođe do bilo kakvog pogoršanja kardioloških simptoma.

Poremećaj vida

Intenziviranje insulinske terapije sa naglim poboljšanjem regulacije glikemije može se dovesti u vezu sa privremenim pogoršanjem dijabetičke retinopatije, dok dugotrajno poboljšanje regulacije glikemije smanjuje rizik od progresije dijabetičke retinopatije.

Izbegavanje slučajne zamene

Pacijente treba uputiti da uvek, pre svakog ubrizgavanja, proveravaju oznake na insulinu kako bi se izbegla slučajna zamena leka Ryzodeg i drugih insulina.

Pacijenti se moraju vizuelno uveriti da je odabrani broj jedinica na brojaču doza pena tačan. Zato je sposobnost očitavanja brojača doza na penu uslov za samostalnu primenu od strane pacijenta. Pacijente koji su slepi ili slabovidi treba uputiti da uvek potraže pomoć/podršku od osobe sa očuvanim vidom koja je obučena za korišćenje insulinskog pena.

Kako bi izbegli greške pri doziranju i moguće predoziranje, pacijenti i zdravstveni radnici nikada ne smeju špricem da izvlače lek iz uloška koji se nalazi u napunjenom injekcionom penu.

U slučaju začepljenja igle, pacijenti moraju da postupaju po instrukcijama za upotrebu navedenim u Uputstvu za lek (videti odeljak 6.6).

Antitela na insulin

Primena insulina može uzrokovati formiranje insulinskih antitela. U retkim slučajevima, prisustvo takvih antitela na insulin može zahtevati prilagođavanje doze insulina kako bi se izbegla sklonost ka hiperglikemiji ili hipoglikemiji.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Oralni antidijabetički lekovi, agonisti GLP-1 receptora, inhibitori monoamino oksidaze (MAOI), beta- blokatori, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), salicilati, anabolički steroidi i sulfonamidi.

Sledeći lekovi mogu povećati potrebe za insulinom:

Oralni kontraceptivi, tiazidi, glukokortikoidi, tireoidni hormoni, simpatomimetici, hormon rasta i danazol. Beta-blokatori mogu maskirati simptome hipoglikemije.

Oktreotid/lanreotid mogu ili povećati ili smanjiti potrebu za insulinom. Alkohol može pojačati ili smanjiti hipoglikemijski efekat insulina.

Trudnoća

Nema kliničkog iskustva o primeni ovog leka kod trudnica.

Reproduktivne studija na životinjama ne ukazuju na razliku između insulin degludeka i humanog insulina u pogledu embriotoksičnosti i teratogenosti.

Opšte posmatrano, preporučuju se češća kontrola koncentracije glukoze u krvi i praćenje trudnica sa dijabetesom tokom cele trudnoće ili prilikom planiranja trudnoće. Potreba za insulinom se obično smanjuje u toku prvog trimestra trudnoće, a povećava se potom u toku drugog i trećeg trimestra. Posle porođaja, potreba za insulinom se obično brzo vraća na koncentraciju pre trudnoće.

Dojenje

Nema kliničkog iskustva o primeni leka Ryzodeg tokom dojenja. Kod pacova, insulin degludek se izlučivao u mleko; koncentracija u mleku je bila manja od koncentracije u plazmi.

Nije poznato da li se insulin degludek/insulin aspart izlučuje u majčino mleko. Ne očekuje se metabolički uticaji na novorođenče/odojče tokom dojenja.

Plodnost

Reproduktivne studije na životinjama sa insulin degludekom nisu ukazale na bilo kakva neželjena dejstva na plodnost.

Ovaj lek nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanje vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, sposobnost koncentracije i reagovanja pacijenta može biti narušena usled hipoglikemije. Ovo može predstavljati rizik u situacijama kada su ove sposobnosti naročito važne (npr. prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama).

Pacijentima treba savetovati da preduzmu mere kako bi izbegli hipoglikemiju u toku vožnje. Ovo je posebno važno kod pacijenata sa smanjenjem ili odsustvom sposobnosti prepoznavanja upozoravajućih znakova hipoglikemije ili onih koji imaju česte epizode hipoglikemije. U takvim slučajevima treba proceniti da li je preporučljivo upravljati vozilom.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivana neželjena reakcija tokom lečenja je hipoglikemija (videti odeljak „Opis označenih neželjenih reakcija” u nastavku teksta).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene u nastavku teksta su zasnovane na podacima iz kliničkih studija i klasifikovane su na osnovu Klase Sistema Organa prema MedDRA sistemu. Učestalost je definisana kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10 000 do <1/1000); veoma retko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Opis označenih neželjenih reakcija

Poremećaji imunskog sistema

Prilikom primene lekova sa insulinom, mogu se javiti alergijske reakcije. Trenutne alergijske reakcije, bilo na sam insulin ili neku od pomoćnih supstanci, mogu biti životno ugrožavajuće.

Prilikom primene leka Ryzodeg, preosetljivost (ispoljena oticanjem jezika i usana, dijarejom, mučninom, zamorom i svrabom) i urtikarija su bili retko prijavljivani.

Hipoglikemija

Hipoglikemija se može javiti ukoliko je doza insulina suviše velika u odnosu na potrebe za insulinom. Teška hipoglikemija može izazvati gubitak svesti i/ili konvulzije i prouzrokovati privremena ili trajna oštećenja funkcije mozga, pa čak i smrt. Simptomi hipoglikemije se obično javljaju iznenada. Mogu uključivati hladan znoj, hladnu bledu kožu, malaksalost, nervozu ili drhtavicu, anksioznost, neuobičajeni umor ili slabost, konfuziju, teškoće u koncentraciji, pospanost, izrazitu glad, poremećaj vida, glavobolju, mučninu i palpitaciju.

Lipodistrofija

Lipodistrofija (uključujući lipohipertrofiju, lipoatrofiju) se može javiti na mestu ubrizgavanja. Stalno kružno menjanje mesta ubrizgavanja u okviru određenog predela tela predviđenog za ubrizgavanje može smanjiti rizik od razvoja ovih reakcija.

Reakcije na mestu primene

Reakcije na mestu ubrizgavanja (uključujući hematom na mestu ubrizgavanja, bol, krvarenje, crvenilo, čvoriće, otok, promenu boje, pruritus, toplotu i masu na mestu ubrizgavanja) su se javljale kod pacijenata lečenih lekom Ryzodeg. Ove reakcije su obično blage i prolazne i najčešće nestaju tokom kontinuiranog lečenja.

Pedijatrijska populacija

Lek Ryzodeg je primenjivan kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina radi ispitivanja farmakokinetičkih podataka (videti odeljak 5.2). Bezbednost i efikasnost su potvrđeni u ispitivanju sprovedenom kod dece uzrasta od 2 do manje od 18 godina. Učestalost, tip i ozbiljnost neželjenih reakcija kod pedijatrijske populacije ne ukazuju na razlike u odnosu na iskustvo u opštoj populaciji osoba sa dijabetesom, osim signala češće pojave teške hipoglikemije u odnosu na bazal/bolus režim u pedijatrijskoj populaciji, posebno kod dece uzrasta od 2 do 5 godina (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Ostale posebne populacije

Rezultati kliničkih studija ne ukazuju na postojanje razlike u pogledu učestalosti, tipa i težini neželjenih reakcija zapaženih kod starijih pacijenata i pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre u odnosu na šire iskustvo u opštoj populaciji.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Specifično predoziranje za insulin se ne može definisati; međutim, hipoglikemija se može razviti kroz sledeće stadijume ukoliko je pacijent primio veću dozu insulina nego što je potrebno:

• Blage epizode hipoglikemije mogu se lečiti oralnom primenom glukoze ili drugih proizvoda koji sadrže šećer. Zato se preporučuje da pacijent uvek sa sobom nosi proizvode koji sadrže glukozu.
• Epizode teške hipoglikemije, kada pacijent nije u mogućnosti da pomogne sam sebi, mogu se lečiti glukagonom (0,5 do 1 mg) koji intramuskularno ili potkožno daje osoba koja je prethodno dobila odgovarajuća uputstva, ili glukozom koju intravenski primenjuje medicinsko osoblje. Glukoza se mora primeniti intravenski ukoliko pacijent ne reaguje na glukagon u roku od 10 do 15 minuta. Nakon vraćanja svesti, pacijentu se preporučuje oralna primena ugljenih hidrata radi sprečavanja ponovne pojave hipoglikemije.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); Insulini i analozi, parenteralni, srednje dugog ili dugog dejstva u kombinaciji sa insulinima kratkog dejstva.

ATC šifra: A10AD06 Mehanizam dejstva

Insulin degludek i insulin aspart se specifično vezuju za receptor za humani insulin što dovodi do ispoljavanja istog farmakološkog dejstva kao humani insulin.

Dejstvo insulina na smanjenje koncentracije glukoze u krvi se zasniva na olakšanom preuzimanju glukoze zbog vezivanja insulina za receptore mišićnih i masnih ćelija, kao i simultanoj inhibiciji otpuštanja glukoze iz jetre.

Farmakodinamsko dejstvo

Farmakodinamsko dejstvo leka Ryzodeg je jasno razdvojen za dve komponente (Slika 1), pa rezultujući profil aktivnosti odražava individualne komponente, brzodelujući insulin aspart i bazalnu komponentu insulin degludek.

Bazalna komponenta leka Ryzodeg (insulin degludek) nakon supkutanog ubrizgavanja, formira rastvorljive multi-heksamere, obrazujući depo iz koga se insulin degludek kontinuirano i lagano resorbuje u cirkulaciju, ispoljavajući ravnomeran i stabilan uticaj na smanjenje koncentracije glukoze u krvi. Ovakav uticaj je zadržan u zajedničkoj formulaciji sa insulin aspartom i ne interferira sa monomerima brzodelujućeg insulin asparta.

Početak dejstva leka Ryzodeg nastupa ubrzo nakon ubrizgavanja, obezbeđujući zadovoljenje potreba u vreme obroka, dok bazalna komponenta ravnomernim i stabilnim profilom aktivnosti obezbeđuje kontinuirano zadovoljavanje bazalnih insulinskih potreba. Vreme trajanja dejstva jedne doze leka Ryzodeg je duže od 24 časa.

Slika 1: Farmakodinamika, pojedinačna doza – Srednji profil brzine infuzije glukoze – Pacijenti sa dijabetesom tip 1 - 0,8 j./kg leka Ryzodeg – Studija 3539

Ukupni i maksimalni uticaj leka Ryzodeg na smanjenje koncentracije glukoze se linearno povećava sa povećanjem doze. Stanje ravnoteže se uspostavlja 2-3 dana nakon primene doza.

Nema razlike u farmakodinamici ovog leka između starijih i mlađih pacijenata. Klinička efikasnost i bezbednost

Sprovedeno je sedam multinacionalnih, randomizovanih, kontrolisanih, otvorenih kliničkih ispitivanja sa titriranjem do postizanja ciljnih vrednosti u trajanju od 26 do 52 nedelje, u kojima je ukupno 1761 pacijent sa diabetes mellitus-om (1 ispitivanje sa 362 pacijenta sa diabetes mellitus-om tip 1 i 6 ispitivanja sa 1399 pacijenata sa diabetes mellitus-om tip 2) bilo izloženo leku Ryzodeg. U dve kliničke studije koje su uključivale pacijente sa diabetes mellitus-om tip 2, lek Ryzodeg primenjen jednom dnevno je upoređivan sa primenom insulin glargina (100 jedinica/mL) (IGlar) jednom dnevno (Tabela 1). U dve kliničke studije koje su uključivale pacijente sa diabetes mellitus-om tip 2, lek Ryzodeg primenjen dva puta dnevno je upoređivan sa bifaznim insulin aspartom 30 (BIAsp 30) koji je primenjen dva puta dnevno (Tabela 2), a u jednoj kliničkoj studiji koja je uključivala pacijente sa diabetes mellitus-om tip 2, upoređivan je sa insulin degludekom (IDeg) primenjenim jednom dnevno uz insulin aspart (IAsp) primenjen 2-4 puta dnevno. U jednoj kliničkoj studiji koja je uključivala pacijente sa diabetes mellitus-om tip 2, lek Ryzodeg primenjen jednom dnevno je upoređivan sa insulin glarginom (IGlar) primenjenim jednom dnevno uz IAsp primenjen jednom dnevno. Nakon 26 nedelja lečenja, doza leka Ryzodeg mogla se podeliti na dve doze (primena dva puta dnevno). U svim kliničkim studijama koje su uključivale pacijente sa diabetes mellitus-om tip 2 bila je dozvoljena primena oralnih antidijabetičkih lekova (OAD). Lek Ryzodeg primenjen jednom dnevno uz insulin aspart (IAsp) je takođe upoređivan sa insulin detemirom (IDet) primenjivanim jednom ili dva puta dnevno uz IAsp u diabetes mellitus-u tip 1 (Tabela 3).

Neinferiornost u promeni HbA1c od polaznih do vrednosti na kraju studije je potvrđena u 6 od 7 studija u poređenju sa svim komparatorima, kada su pacijenti lečeni do ciljnih vrednosti, dok u jednoj studiji koja je uključivala pacijente sa diabetes mellitus-om tip 2 (u kojoj se IDegAsp primenjen dva puta dnevno poredio sa IDeg primenjenim jednom dnevno uz IAsp primenjen 2-4 puta dnevno) neinferiornost nije potvrđena.

Nema klinički relevantnog razvoja insulinskih antitela nakon dugotrajnog lečenja lekom Ryzodeg.

Pacijenti sa diabetes mellitus-om tip 2

U dve kliničke studije kod pacijenata sa diabetes mellitus-om tip 2, na kombinovanoj terapiji insulinom i OAD, kako kod pacijenata koji nisu prethodno koristili insulin (uvođenje insulina), tako i kod pacijenata koji su prethodno koristili insulin (intenzivirana insulinska terapija), lek Ryzodeg primenjen jednom dnevno je pokazao sličnu glikemijsku kontrolu (HbA1c) u poređenju sa IGlar (primenjivanim prema uputstvu za upotrebu leka) (Tabela 1). Kako lek Ryzodeg sadrži brzodelujući insulin koji se primenjuje uz obrok (insulin aspart), prandijalna glikemijska kontrola u vreme obroka uz koji se dozira je poboljšana u odnosu na primenu samo bazalnog insulina; pogledati rezultate ispitivanja u Tabeli 1. Niža stopa noćnih hipoglikemija (definisane kao epizode između ponoći i 6 h ujutru koje su potvrđene vrednošću glukoze < 3,1 mmol/L u plazmi ili pacijentovom potrebom za pomoći druge osobe) zapažena je sa lekom Ryzodeg u poređenju sa IGlar (Tabela 1).

Lek Ryzodeg primenjen dvaput dnevno je pokazao sličnu glikemijsku kontrolu (HbA1c) u poređenju sa BIAsp 30 koji je primenjen dvaput dnevno kod pacijenata sa diabetes mellitus-om tip 2. Pokazao je superiorno poboljšanje koncentracije glukoze u plazmi našte u poređenju sa pacijentima lečenim sa BIAsp

30. Lek Ryzodeg uzrokuje nižu stopu ukupnih i noćnih hipoglikemija (Tabela 2).

Lek Ryzodeg primenjivan dva puta dnevno upoređivan je sa IDeg primenjenim jednom dnevno uz IAsp (2-4 injekcije dnevno) kod pacijenata sa diabetes mellitus-om tip 2 koji su lečeni bazalnim insulinom i kojima je bilo potrebno intenziviranje terapije insulinom koji se primenjuje uz obrok. Prema dizajnu studije, režim doziranja je bio standardizovan, ali su bila dopuštena određena podešavanja kako bi terapija bila prilagođena individualnim potrebama. Primenom i jedne i druge terapije je poboljšana glikemijska kontrola, ali procenjena srednja vrednost smanjenja vrednosti HbA1c uz lek Ryzodeg (-1,23%) nije postigla unapred specificiranu granicu neinferiornosti od 0,4% [0,18 (-0,04; 0,41)] u odnosu na IDeg uz IAsp (-1.42%) za primarnu meru ishoda, koja je bila promena vrednosti HbA1c od početka ispitivanja do 26. nedelje. Nije bilo statistički značajnih razlika između te dve grupe pacijenata.

U jednom ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa diabetes mellitus-om tip 2 koji su bili lečeni bazalnim insulinom i kojima je bilo potrebno intenziviranje terapije insulinom koji se primenjuje uz obrok, lek Ryzodeg primenjen jednom dnevno upoređivan je sa IGlar primenjenim jednom dnevno uz IAsp primenjen jednom dnevno tokom 26 nedelja. Nakon 26 nedelja, u grupi lečenoj lekom Ryzodeg, doza tog leka se mogla podeliti na dve posebne doze (tako da je lek primenjivan dva puta dnevno), dok su se u grupi koja je primala IGlar uz ostale obroke mogle primenjivati dodatne doze IAsp (do 3 puta dnevno). Prema dizajnu studije, režim doziranja je bio standardizovan, ali su bila dopuštena određena podešavanja kako bi terapija bila prilagođena individualnim potrebama. Nakon 26 nedelja, lek Ryzodeg primenjen jednom dnevno je ostvario sličnu glikemijsku kontrolu (HbA1c) kao i IGlar primenjen jednom dnevno uz IAsp primenjen jednom dnevno (procenjene srednje vrednosti smanjenja su -1,01% naspram -1,09%). Nakon 38 nedelja, lek Ryzodeg primenjen jednom ili dva puta dnevno ostvario je sličnu glikemijsku kontrolu (HbA1c) kao i IGlar primenjen jednom dnevno uz IAsp primenjen 1 do 3 puta dnevno (procenjene srednje vrednosti smanjenja su

-1,17% naspram -1,26%). Uz lek Ryzodeg je zabeležena niža stopa noćne hipoglikemije u poređenju sa IGlar primenjenim jednom dnevno uz IAsp tokom 26 nedelja (0,42 naspram 0,76 procenjene stope po pacijent- godini izloženosti) i 38 nedelja (0,51 naspram 0,83 procenjene stope po pacijent-godini izloženosti).

Pacijenti sa diabetes mellitus-om tip 1

Kod pacijenata sa diabetes mellitus-om tip 1, lečenje lekom Ryzodeg jednom dnevno sa IAsp uz ostale obroke je pokazalo sličnu glikemijsku kontrolu (HbA1c i glukoza u plazmi našte) sa manjom stopom noćnih hipoglikemija u poređenju sa primenom bazal/bolus režima IDet i IAsp uz sve obroke (Tabela 3).

Nije utvrđen klinički značajan razvoj insulinskih antitela nakon dugotrajne terapije lekom Ryzodeg.

Tabela 1 Rezultati dva ispitivanja u trajanju 26 nedelja kod diabetes mellitus-a tip 2 sa lekom Ryzodeg primenjenim jednom dnevno

1 Režim primene jednom dnevno + metformin

2 Režim primene jednom dnevno + metformin ± pioglitazon ± DPP-4 inhibitor

3 Potvrđene hipoglikemije su bile definisane kao epizode potvrđene plazma glukozom < 3,1 mmol/L ili potrebom pacijenta za pomoći druge osobe. Noćna potvrđena hipoglikemija je bila definisana kao epizoda između ponoći i 6 h ujutru.

Tabela 2 Rezultati dva ispitivanja u trajanju 26 nedelja kod diabetes mellitus-a tip 2 sa lekom Ryzodeg primenjenim dva puta dnevno

1 Režim primene dva puta dnevno ± metformin ± pioglitazon ± DPP-4 inhibitor

2 Režim primene dva puta dnevno ± metformin

3 Potvrđene hipoglikemije su bile definisane kao epizode potvrđene plazma glukozom < 3,1 mmol/L ili potrebom pacijenta za pomoći druge osobe. Noćna potvrđena hipoglikemija je bila definisana kao epizoda između ponoći i 6 h ujutru.

Tabela 3 Rezultati ispitivanja u trajanju 26 nedelja kod diabetes mellitus-a tip 1 uz lek Ryzodeg primenjen jednom dnevno

1 Režim primene jednom dnevno + insulin aspart za pokrivanje insulinskih potreba u vreme obroka

2 Režim primene jednom ili dva puta dnevno + insulin aspart za pokrivanje insulinskih potreba u vreme obroka

3 Potvrđene hipoglikemije su bile definisane kao epizode potvrđene plazma glukozom < 3,1 mmol/L ili potrebom pacijenta za pomoći druge osobe. Noćna potvrđena hipoglikemija je bila definisana kao epizoda između ponoći i 6 h ujutru.

Kardiovaskularna bezbednost

DEVOTE studija podrazumevala je randomizovano, dvostruko slepo kliničko ispitivanje s ciljem utvrđivanja događaja, fokusirano na insulin degludek, dugodelujuću komponentu leka Ryzodeg. Srednja vrednost trajanja ispitivanja bila je 2 godine, a upoređivana je kardiovaskularna bezbednost insulin degludeka u odnosu na insulin glargin (100 jedinica/mL) kod 7637 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i visokim rizikom od kardiovaskularnih događaja.

U primarnoj analizi ocenjivalo se vreme od randomizovanja do prve pojave velikog kardiovaskularnog neželjenog događaja (engl. major adverse cardiovascular event, MACE) koji je obuhvatao 3 komponente – smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda ili moždani udar bez smrtnog ishoda. Ispitivanje je bilo dizajnirano kao ispitivanje neinferiornosti kako bi se isključila unapred određena granica rizika od 1,3 za odnos rizika (hazard ratio, HR) za MACE za insulin degludek u odnosu na insulin glargin. Potvrđena je kardiovaskularna bezbednost insulin degludeka u odnosu na insulin glargin (odnos rizika 0,91 [0,78; 1,06]) (Slika 2).

Rezultati analiza po podgrupama (npr. pol, trajanje dijabetesa, grupa sa KV rizikom i prethodni insulinski režim) u skladu su sa primarnom analizom. Na početku ispitivanja, vrednost HbA1c iznosila je 8,4% u obe grupe, a nakon 2 godine 7,5% i za insulin degludek i za insulin glargin.

Primarna analiza (trokomponentni MACE)

Smrt zbog KV uzroka

Moždani udar bez smrtnog ishoda Infarkt miokarda bez

smrtnog ishoda Smrt zbog bilo kog uzroka

0,7

U korist insulin degludeka

U korist insulin glargina

N: Broj ispitanika sa prvim događajem tokom ispitivanja koji je potvrdio Komitet za ocenu događaja (EAC, Event adjudication committee). %: Procenat ispitanika sa prvim događajem koji je potvrdio Komitet za ocenu događaja u odnosu na broj randomizovanih ispitanika. KV: kardiovaskularni. CI: 95% interval pouzdanosti.

Slika 2 Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot) za analizu objedinjenih trokomponentnih MACE događaja i pojedinačnih kardiovaskularnih mera ishoda u ispitivanju DEVOTE

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata kliničkih ispitivanja leka Ryzodeg kod:

• Novorođenčadi i odojčadi od rođenja do uzrasta mlađeg od 12 meseci sa diabetes mellitus-om tip 1
• Svih pedijatrijskih grupa sa diabetes mellitus-om tip 2 (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Efikasnost i bezbednost leka Ryzodeg je ispitana u randomizovanom, kontrolisanom kliničkom ispitivanju trajanja 16 nedelja (n=362) kod dece i adolescenata sa diabetes mellitus-om tip 1. Grupa koja je primala lek Ryzodeg obuhvatala je 40 dece uzrasta 2-5 godina, 61 dete uzrasta 6-11 godina i 80 adolescenata uzrasta 12- 17 godina. Lek Ryzodeg primenjivan jednom dnevno uz glavni obrok, uz insulin aspart primenjen uz ostale obroke ostvarili su slično smanjenje HbA1c u 16. nedelji bez razlika u koncentraciji glukoze u plazmi natašte i koncentraciji glukoze u plazmi kod samostalnog merenja u poređenju sa komparatorom insulin detemirom primenjenim jednom ili dvaput dnevno uz insulin aspart primenjenim uz obroke. Srednja vrednost ukupne dnevne doze insulina u 16. nedelji iznosila je 0,88 jedinica/kg u grupi koja je primala Ryzodeg u odnosu na 1,01 jedinica/kg u grupi koja je primala insulin detemir. Stope (događaji po pacijent-godini izloženosti) potvrđene hipoglikemije (ISPAD definicija iz 2009: 46,23 naspram 49,55) i noćne potvrđene hipoglikemije (5,77 naspram 5,40) bile su uporedive kod leka Ryzodeg sa insulin detemirom, dok je stopa teške hipoglikemije bila viša u grupi koja je primala lek Ryzodeg (0,26 naspram 0,07), ali razlika nije bila statistički značajna. U obe grupe je prijavljen mali broj epizoda teške hipoglikemije; zapažena stopa teške hipoglikemije u grupi koja je primala lek Ryzodeg bila je viša među ispitanicima uzrasta od 2-5 godina u poređenju sa ispitanicima uzrasta od 6-11 ili 12-17 godina (0,42 naspram 0,21 odnosno 0,21). Procena efikasnosti i bezbednosti za adolescente sa diabetes mellitus-om tip 2 izvršena je korišćenjem podataka za adolescente i odrasle pacijente sa diabetes mellitus-om tip 1 i odrasle pacijente sa diabetes mellitus-om tip 2. Ova procena podržava upotrebu leka Ryzodeg kod adolescenata sa diabetes mellitus-om tip 2.

Resorpcija

Nakon supkutanog ubrizgavanja, formiraju se rastvorljivi i stabilni multi-heksameri insulin degludeka koji obrazuju depo insulina u potkožnom tkivu, istovremeno ne ometajući brzo otpuštanje monomera insulin asparta u cirkulaciju. Monomeri insulin degludeka se postepeno izdvajaju iz multi-heksamera, što rezultuje sporim i kontinuiranim prelaskom insulin degludeka u cirkulaciju. Stanje ravnoteže koncentracije bazalne komponente (insulin degludeka) u serumu se postiže nakon 2-3 dana svakodnevne primene leka Ryzodeg.

Osobine brze resorpcije dobro poznatog insulin asparta su očuvane u leku Ryzodeg. Farmakokinetički profil za insulin aspart se pojavljuje 14 minuta nakon ubrizgavanja sa maksimalnom koncentracijom nakon 72 minuta.

Distribucija

Sklonost insulin degludeka za serumski albumin odgovara vezivanju za proteine plazme >99% u humanoj plazmi. Insulin aspart pokazuje malu sklonost vezivanja za proteine plazme (< 10%), poput humanog insulina.

Biotransformacija

Degradacija insulin degludeka i insulin asparta je slična degradaciji humanog insulina; svi formirani metaboliti su inaktivni.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije nakon potkožne primene leka Ryzodeg određeno je brzinom resorpcije iz potkožnog tkiva. Poluvreme eliminacije bazalne komponente (insulin degludeka) u stanju ravnoteže iznosi 25 časova, nezavisno od doze.

Linearnost

Ukupna izloženost leku Ryzodeg se proporcionalno povećava sa povećanjem doze bazalne komponente (insulin degludeka) i komponente primenjene uz obrok (insulin asparta) u diabetes mellitus-u tip 1 i 2.

Pol

Ne postoji razlika u farmakokinetičkim osobinama leka Ryzodeg između polova. Stariji pacijenti, rasna pripadnost, oštećenje funkcije bubrega i jetre

Ne postoji klinički značajna razlika u farmakokinetici leka Ryzodeg između starijih i mlađih odraslih pacijenata, među rasama ili između zdravih ispitanika i pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetičke karakteristike leka Ryzodeg kod diabetes mellitus-a tip 1 ispitivane kod dece (6-11 godina) i adolescenata (12-18 godina) bile su upoređivane sa onim zapaženim kod odraslih nakon primene jedne doze. Farmakokinetička svojstva insulin degludeka, kao sastavne supstance leka Ryzodeg, u stanju ravnoteže, ispitivana su primenom populacione farmakokinetičke analize kod dece izrasta iznad 1 godine. Ukupna izloženost i maksimalna koncentracija insulin asparta su bili veći kod dece nego kod odraslih, odnosno slični su za adolescente i odrasle.

Farmakokinetičke osobine insulin degludeka kod dece (1-11 godina) i adolescenata (12-18 godina) u stanju ravnoteže bile su uporedive sa onim zapaženim kod odraslih sa diabetes mellitus-om tip 1. Ukupna izloženost insulin degludeku nakon jedne doze bila je, međutim, veća kod dece i adolescenata nego kod odraslih sa diabetes mellitus-om tip 1.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu farmakoloških ispitivanja bezbednosti, toksičnosti posle ponovljenih doza, karcinogenog potencijala i toksičnosti na reprodukciju, ne ukazuju na bezbednosni rizik za humanu primenu.

Odnos mitogenog i metaboličkog potencijala za insulin degludek je uporediv sa humanim insulinom.

Glicerol; Metakrezol; Fenol;

Natrijum-hlorid; Cink-acetat;

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH); Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH); Voda za injekcije.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Supstance dodate leku Ryzodeg mogu izazvati razgradnju insulin degludeka i/ili insulin asparta. Lek Ryzodeg se ne sme dodavati infuzionim rastvorima.

30 meseci.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja leka ili ako se lek nosi kao rezervni, najduže čuvati 4 nedelje. Ne sme se čuvati na temperaturi iznad 30ºC. Može se čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Pen čuvati sa postavljenim poklopcem u cilju zaštite od svetlosti.

Pre prve upotrebe:

Lek čuvati u frižideru (na temperaturi od 2ºC do 8ºC). Ne sme se zamrzavati. Čuvati udaljeno od komore za zamrzavanje.

Pen čuvati sa postavljenim poklopcem u cilju zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje leka je višedozni napunjeni injekcioni pen (koji se nakon što se potroši baca) od polipropilena sa orginalno napunjenim ugrađenim uloškom od 3 mL rastvora (staklo tip 1) zatvoren klipnim zatvaračem od bromobutil gume i laminatnim gumenim diskom od bromobutil i izopren gume sa zatvaračem od aluminijuma.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5 napunjenih injekcionih penova (ukupno 5x3 mL) (igle nisu priložene) i Uputstvo za lek.

Ovaj lek je namenjen za upotrebu isključivo od strane jedne osobe. Ne sme se ponovo puniti. Lek Ryzodeg se ne sme koristiti ako rastvor nije bistar i bezbojan.

Lek Ryzodeg koji je bio zamrznut ne sme se koristiti.

Pre svake primene uvek se mora postaviti nova igla. Ista igla se ne sme ponovno upotrebiti. Pacijent treba da baci iglu posle svakog ubrizgavanja.

U slučaju začepljenja igle, pacijenti moraju da postupaju po instrukcijama za upotrebu navedenim u Uputstvu za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Za detaljna uputstva za upotrebu, pogledajte Uputstvo za pacijenta.

Napunjen injekcioni pen (FlexTouch) je predviđen za primenu sa NovoFine/NovoTwist injekcionim iglama dužine do 8 mm. Može se primeniti 1-80 jedinica u podeocima od po 1 jedinice. Mora se strogo pridržavati detaljnih uputstava priloženih uz napunjen injekcioni pen.

Lek Ryzodeg se koristi za lečenje dijabetes melitusa (šećerne bolesti) kod odraslih, adolescenata i dece starije od 2 godine. Lek Ryzodeg pomaže Vašem organizmu da smanji koncentraciju šećera u krvi.

Ovaj lek sadrži dva tipa insulina:

• Bazalni insulin koji se zove insulin degludek, a koji ispoljava dugotrajan uticaj smanjenja koncentracije šećera u krvi.
• Brzodelujući insulin koji se zove insulin aspart, a koji smanjuje koncentraciju šećera u Vašoj krvi brzo pošto ga ubrizgate.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na insulin degludek, insulin aspart ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza:

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primenite lek Ryzodeg. Posebno vodite računa o sledećem:

• Smanjena koncentracija šećera u krvi (hipoglikemija) – ako je koncentracija šećera u Vašoj krvi suviše mala, sledite uputstvo u vezi sa smanjenom koncentracijom šećera u krvi, navedene u odeljku 4.
• Povećana koncentracija šećera u krvi (hiperglikemija) - ako je koncentracija šećera u Vašoj krvi suviše povećana, sledite uputstvo u vezi sa povećanom koncentracijom šećera u krvi, navedene u odeljku 4.
• Prelazak sa drugih insulinskih lekova – može biti potrebna promena doze insulina ukoliko prelazite sa insulina drugog tipa, drugog naziva ili drugog proizvođača. Obratite se Vašem lekaru.
• Primena pioglitazona sa insulinom, videti „Pioglitazon“ u nastavku teksta.
• Poremećaj vida – naglo poboljšanje regulacije koncentracije šećera u krvi može dovesti do privremenog pogoršanja poremećaja vida kod pacijenata sa dijabetesom. Ukoliko se kod Vas pojave problemi sa vidom, obratite se Vašem lekaru.
• Proverite da li koristite odgovarajući tip insulina – uvek proverite oznake na insulinu pre svakog ubrizgavanja kako biste izbegli slučajnu zamenu leka Ryzodeg sa drugim insulinima.

Ukoliko imate oslabljen vid, videti odeljak 3.

Deca i adolescenti

Lek Ryzodeg se može primenjivati kod adolescenata i dece sa dijabetesom uzrasta od 2 godine.

Lek Ryzodeg treba primenjivati uz poseban oprez kod dece uzrasta od 2 do 5 godina. U toj uzrasnoj grupi može da postoji povećan rizik od veoma smanjene koncentracije šećera u krvi. Nema iskustva sa primenom ovog leka kod dece mlađe od 2 godine.

Drugi lekovi i lek Ryzodeg

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Neki lekovi utiču na koncentraciju šećera u krvi, što može značiti da je potrebna promena Vaše doze insulina.

U nastavku teksta navedeni su najčešći lekovi koji mogu uticati na Vašu terapiju insulinom. Koncentracija šećera u Vašoj krvi može se smanjiti (hipoglikemija) ako uzimate:

• druge lekove za lečenje dijabetesa (oralne i injekcione)
• sulfonamide, protiv infekcije
• anaboličke steroide, kao što je testosteron
• beta-blokatore, za lečenje visokog krvnog pritiska. Oni mogu da otežaju prepoznavanje znakova upozorenja na suviše smanjenu koncentraciju šećera u krvi (videti odeljak 4 „Upozoravajući znaci suviše smanjene koncentracije šećera u krvi“)
• acetilsalicilnu kiselinu (i druge salicilate), protiv bolova i blage groznice (povišene telesne temperature)
• inhibitore monoamino-oksidaze (MAO inhibitore), za lečenje depresije
• inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitore), za lečenje nekih srčanih oboljenja ili visokog krvnog pritiska

Koncentracija šećera u Vašoj krvi može se povećati (hiperglikemija) ako uzimate:

• danazol, za lečenje endometrioze
• oralne kontraceptive (tablete za kontrolu začeća)
• tireoidne hormone, za lečenje problema sa štitastom žlezdom
• hormon rasta, za lečenje nedostatka hormona rasta
• glukokortikoide kao što je „kortizon“, za lečenje zapaljenja
• simpatomimetike kao što su epinefrin (adrenalin), salbutamol ili terbutalin, za lečenje astme
• tiazide, za lečenje visokog krvnog pritiska ili ukoliko Vaš organizam zadržava suviše vode (retencija vode).

Oktreotid i lanreotid: koriste se za lečenje retkog poremećaja koji podrazumeva suviše hormona rasta (akromegalija). Oni mogu da povećaju ili da smanje koncentraciju šećera u Vašoj krvi.

Pioglitazon: oralni antidijabetik koji se koristi u terapiji dijabetes melitusa tip 2. Kod nekih pacijenta sa dugotrajnim dijabetes melitusom tip 2 i srčanim oboljenjem ili prethodnim moždanim udarom, koji su bili lečeni pioglitazonom i insulinom, došlo je do razvoja srčane insuficijencije. Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko se jave znaci srčane insuficijencije kao što su neuobičajeno kratak dah, brzo povećanje telesne mase ili lokalizovani otoci (edemi).

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni u to), obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Primena leka Ryzodeg sa alkoholom

Ako konzumirate alkohol, Vaša potreba za insulinom se može promeniti. Koncentracija šećera u Vašoj krvi se može povećati, ali i smanjiti. Zato bi trebalo češće pratiti koncentraciju šećera u krvi nego što je to uobičajeno.

Trudnoća i dojenje

Nije poznato da li lek Ryzodeg utiče na plod tokom trudnoće ili na dete tokom dojenja. Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Postoji mogućnost da je potrebno promeniti Vašu dozu insulina u toku trudnoće i nakon porođaja. Tokom trudnoće potrebna je pažljiva kontrola dijabetesa. Naročito je važno izbegavanje nastanka suviše smanjene koncentracije šećera u krvi (hipoglikemije) za zdravlje Vašeg deteta.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Suviše smanjena ili suviše povećana koncentracija šećera u krvi može uticati na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja alatima ili mašinama. Ako je koncentracija šećera u Vašoj krvi suviše smanjena ili suviše povećana to se može odraziti na Vašu moć koncentracije i reagovanja. Ovo može biti opasno po Vas ali i druge. Razgovarajte sa svojim lekarom da li treba da vozite ako:

• često imate suviše smanjenu koncentraciju šećera u krvi
• teško prepoznajete suviše smanjenu koncentraciju šećera u krvi.

Važna informacija o nekim supstancama leka Ryzodeg

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Ukoliko ste slepi ili slabovidi i ne možete da očitate brojač doza na penu, nemojte koristiti ovaj pen bez nečije pomoći. Obratite se za pomoć osobi sa očuvanim vidom koja je obučena za korišćenje FlexTouch napunjenog injekcionog pena.

Napunjen injekcioni pen ima mogućnost odabiranja doze od 1-80 jedinica po injekciji u podeocima od po 1 jedinice.

Vaš lekar će zajedno sa Vama odlučiti:

• koliko leka Ryzodeg će Vam biti potrebno svakog dana i uz koji obrok (obroke).
• kada da proverite koncentraciju šećera u Vašoj krvi i da li Vam je potrebna veća ili manja doza.

Fleksibilnost vremena doziranja

• Uvek se pridržavajte doze koju Vam je preporučio lekar.
• Lek Ryzodeg se može upotrebljavati jednom ili dva puta dnevno, svakog dana.
• Lek primenjujte uz glavni obrok (glavne obroke); možete menjati vreme doziranja sve dok lek Ryzodeg primenjujete uz najobilniji obrok (najobilnije obroke).
• Ukoliko želite da promenite Vaš uobičajeni režim ishrane, prvo razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom, jer promena u režimu ishrane može promeniti Vašu potrebu za insulinom.

Na osnovu koncentracije šećera u krvi, lekar Vam može promeniti dozu.

Kada uzimate druge lekove obratite se za savet svom lekaru da li je potrebno prilagoditi Vašu terapiju.

Primena kod starijih pacijenata ( 65 godina)

Lek Ryzodeg se može koristiti kod starijih pacijenata, ali može biti potrebno češće proveravanje koncentracije šećera u krvi. Razgovarajte sa Vašim lekarom o promenama Vaše doze.

Ako imate probleme sa bubrezima ili jetrom

Ako imate probleme sa bubrezima ili jetrom, može biti potrebno češće proveravanje koncentracije šećera u krvi. Razgovarajte sa Vašim lekarom o promenama Vaše doze.

Način primene

Pre nego što prvi put primenite lek Ryzodeg, Vaš lekar ili medicinska sestra će Vas uputiti kako da koristite napunjen injekcioni pen.

• Proverite naziv i jačinu označene na nalepnici pena kako biste se uverili da je to lek Ryzodeg 100 jedinica/mL.

Nemojte primenjivati lek Ryzodeg

• u insulinskim infuzionim pumpama.
• ako je pen oštećen ili ako nije bio ispravno čuvan (videti odeljak 5 „Kako čuvati lek Ryzodeg“).
• ako insulin nije bistar i bezbojan.

Kako da ubrizgate

• Lek Ryzodeg se primenjuje kao potkožna injekcija (supkutana injekcija). Ne sme se ubrizgavati u venu ili mišić.
• Najbolja mesta da sebi date injekciju su prednji deo stomaka (abdomen), nadlaktica ili prednji deo butina.
• Svakodnevno menjajte mesto ubrizgavanja u predelu davanja kako biste smanjili rizik za stvaranje otvrdlina i udubljenja na koži (videti odeljak 4).
• Uvek upotrebite novu iglu za svaku injekciju. Ponovna upotreba iste igle može povećati rizik od začepljenja igle, što može dovesti do primene netačne doze. Nakon svake primene iglu uklonite na bezbedan način.
• Nemojte špricem izvlačiti rastvor iz pena kako ne bi došlo do grešaka pri doziranju i mogućeg predoziranja.

Detaljna uputstva za upotrebu se nalaze na drugoj strani ovog uputstva.

Ako ste primenili više leka Ryzodeg nego što treba

Ako ste primili više insulina nego što je potrebno, koncentracija šećera u Vašoj krvi može postati suviše smanjena (hipoglikemija), videti savet u odeljku 4 „Suviše smanjena koncentracija šećera u krvi“.

Ako ste zaboravili da primenite lek Ryzodeg

Ako ste zaboravili da primenite jednu dozu, primenite propuštenu dozu uz sledeći obilan obrok toga dana, a zatim nastavite sa uobičajenim rasporedom doziranja. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Ryzodeg

Ne prekidajte uzimanje Vašeg insulina bez prethodnog razgovora sa lekarom. Ako prestanete sa primenom Vašeg insulina, to može dovesti do veoma velike koncentracije šećera u krvi i ketoacidoze (stanje sa previše kiseline u krvi), videti savet u odeljku 4 „Suviše povećana koncentracija šećera u krvi“.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Hipoglikemija (suviše smanjena koncentracija šećera u krvi) se može javiti veoma često pri terapiji insulinom (može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek). Može biti veoma ozbiljna. Ukoliko koncentracija šećera u Vašoj krvi postane suviše mala, možete izgubiti svest. Ozbiljna hipoglikemija može izazvati oštećenje mozga i može biti životno ugrožavajuća. Ukoliko imate simptome smanjene koncentracije šećera u krvi, odmah preduzmite mere kako biste povećali koncentraciju šećera u Vašoj krvi. Videti savet u odeljku „Suviše smanjena koncentracija šećera u krvi“ u nastavku teksta.

Ukoliko imate ozbiljnu alergijsku reakciju (retko se ispoljava) na insulin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka Ryzodeg, prekinite sa primenom ovog leka i odmah se obratite Vašem lekaru. Znaci ozbiljne alergijske reakcije su:

• širenje lokalnih reakcija na druge delove Vašeg tela
• iznenada se osećate loše i znojite se
• počinje da Vam bude muka (povraćate)
• osećate teškoće pri disanju
• osećate ubrzano lupanje srca ili vrtoglavicu.

Ostala neželjena dejstva obuhvataju:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Lokalne reakcije: Mogu se javiti lokalne reakcije na mestu ubrizgavanja insulina. Znaci mogu uključivati: bol, crvenilo, osip, otok i svrab. Ove reakcije obično nestaju nakon nekoliko dana. Ukoliko ne nestanu nakon nekoliko nedelja obratite se Vašem lekaru. Ukoliko ove reakcije postanu ozbiljnije prirode, prekinite sa primenom leka Ryzodeg i obratite se Vašem lekaru. Za dodatne informacije vidite „ozbiljna alergijska reakcija“ navedene prethodno u tekstu.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

Otoci oko Vaših zglobova: Kada prvi put počnete sa primenom leka, Vaš organizam može zadržavati više vode nego što bi trebalo. Ovo uzrokuje otoke oko Vaših članaka i drugih zglobova. Ovo je obično kratkotrajno.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

Ovaj lek može izazvati alergijske reakcije kao što su osip, otok jezika i usana, dijareju, mučninu, zamor i svrab.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Promene na koži na mestu ubrizgavanja (lipodistrofija): Nije poznato da li lek Ryzodeg može izazvati lipodistrofiju, ali ovakve promene na koži su se javljale kod ostalih tipova insulina. Masno tkivo ispod kože na mestu ubrizgavanja može se smanjiti (lipoatrofija) ili zadebljati (lipohipertrofija). Menjanje mesta ubrizgavanja prilikom davanja svake injekcije može smanjiti rizik od pojave ovakvih promena na koži. Ako primetite navedene promene na koži, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri. Ukoliko nastavite da ubrizgavate u isto mesto, ove reakcije mogu postati teške i mogu uticati na količinu leka koji Vaš organizam dobija iz pena.

Opšta dejstva lečenja dijabetesa

• Suviše smanjena koncentracija šećera u krvi (hipoglikemija)

Suviše smanjena koncentracija šećera u krvi se može javiti ako:

konzumirate alkohol; koristite previše insulina; vežbate više nego uobičajeno; jedete premalo ili propustite obrok.

Upozoravajući znaci suviše smanjene koncentracije šećera u krvi – oni se mogu javiti iznenada: glavobolja; nerazgovetan govor; ubrzani otkucaji srca; hladan znoj, hladna bleda koža; osećaj mučnine, osećaj izrazite gladi; tremor ili osećaj nervoze ili zabrinutosti; osećaj neuobičajenog zamora, slabosti i pospanosti; osećaj konfuzije, teškoće u koncentraciji; kratkotrajne promene vida.

Šta učiniti ako osetite suviše smanjenu koncentraciju šećera u krvi

• Uzmite tabletu glukoze ili drugu užinu bogatu šećerom, kao što su slatkiši, keks ili voćni sok (za svaki slučaj, uvek sa sobom nosite tablete glukoze ili užinu bogatu šećerom).
• Izmerite koncentraciju šećera u Vašoj krvi ukoliko ste u mogućnosti i odmorite se. Može biti potrebno više od jednog merenja koncentracije šećera u krvi, jer kao i sa svim bazalnim insulinskim lekovima, oporavak od perioda smanjene koncentracije šećera u krvi može biti odložen.
• Sačekajte dok znaci suviše smanjene koncentracije šećera u krvi nestanu ili dok se koncentracija šećera u Vašoj krvi ne stabilizuje. Potom nastavite sa uobičajenom primenom insulina.

Šta drugi treba da preduzmu ako izgubite svest

Recite svima sa kojima provodite vreme da imate dijabetes. Objasnite im šta se može dogoditi ukoliko koncentracija šećera u Vašoj krvi postane suviše smanjena, uključujući i rizik da izgubite svest (onesvestite se).

Objasnite im da, ukoliko se onesvestite, oni moraju da:

• Vas okrenu na bok
• odmah potraže medicinsku pomoć
• Vam ne daju bilo kakvu hranu ili piće, jer se možete ugušiti.

Iz stanja nesvesti se možete brže oporaviti pomoću injekcije glukagona, koju može dati samo neko ko zna kako da je primeni.

• Ako Vam je dat glukagon, biće Vam potreban šećer ili slatka užina čim se osvestite.
• Ako ne reagujete na ubrizgavanje glukagona, morate biti lečeni u bolnici.
• Ako se težak oblik smanjenja koncentracije šećera u krvi ne leči tokom vremena, može dovesti do oštećenja mozga. Ovo može biti kratkotrajno ili dugotrajno. Čak može izazvati i smrt.

Razgovarajte sa Vašim lekarom ako:

• Vam se koncentracija šećera u krvi toliko smanji da ste izgubili svest
• ste primili injekciju glukagona
• ste u skorije vreme nekoliko puta imali suviše smanjenu koncentraciju šećera u krvi.

Ovo je iz razloga što doziranje ili vreme primene injekcija insulina, ishranu ili fizičku aktivnost možda treba promeniti.

• Suviše povećana koncentracija šećera u krvi (hiperglikemija)

Suviše povećana koncentracija šećera u krvi se može javiti ako:

jedete više ili vežbate manje nego obično; konzumirate alkohol; dobijete infekciju ili groznicu (povišenu telesnu temperaturu); niste primenili dovoljno insulina; nastavite da primenjujete manje insulina nego što Vam je potrebno; zaboravite da primenite insulin ili prekinete sa primenom insulina bez konsultacija sa Vašim lekarom.

Upozoravajući znaci suviše povećane koncentracije šećera u krvi – oni se obično pojavljuju postepeno: crvena, suva koža; osećaj pospanosti ili umora; suva usta, zadah na aceton; češće mokrenje, osećaj žeđi; gubitak apetita, osećaj mučnine ili povraćanje.

Ovo mogu biti znaci veoma ozbiljnog stanja koje se zove ketoacidoza. Ono predstavlja nagomilavanje kiselina u krvi, jer organizam razlaže masti umesto šećera. Ukoliko se ne leči, može dovesti do dijabetičke kome i smrti.

Šta preduzeti ako se javi suviše visoka koncentracija šećera u krvi

• Izmerite koncentraciju šećera u krvi.
• Testirajte urin na prisustvo ketona.
• Odmah potražite medicinsku pomoć.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Lek čuvati van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Ryzodeg posle isteka roka upotrebe naznačenog na nalepnici napunjenog injekcionog pena i kartonskoj kutiji nakon: ,,Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Pre prvog otvaranja

Lek čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne sme se zamrzavati. Čuvati udaljeno od komore za zamrzavanje. Pen čuvati sa postavljenim poklopcem u cilju zaštite od svetlosti.

Nakon prvog otvaranja leka ili ako se lek nosi kao rezervni

Lek Ryzodeg napunjen injekcioni pen (FlexTouch) možete nositi sa sobom i čuvati na sobnoj temperaturi (ispod 30°C) ili u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) najduže do 4 nedelje.

Kada ga ne koristite, pen uvek čuvajte sa postavljenim poklopcem u cilju zaštite od svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivne supstance su insulin degludek i insulin aspart. Jedan mL rastvora sadrži 100 jedinica

insulin degludek/insulin asparta u odnosu 70/30 (odgovara 2,56 mg insulin degludeka i 1,05 mg insulin asparta). Jedan orginalno napunjen injekcioni pen sadrži 300 jedinica insulin degludek/insulin asparta u 3 mL rastvora.

• Pomoćne supstance su glicerol, metakrezol, fenol, natrijum-hlorid, cink-acetat, hlorovodonična kiselina i natrijum-hidroksid (za podešavanje pH) i voda za injekcije (videti odeljak 2).

Kako izgleda lek Ryzodeg i sadržaj pakovanja

Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu (FlexTouch). Bistar, bezbojan rastvor.

Unutrašnje pakovanje leka je višedozni napunjeni injekcioni pen (koji se nakon što se potroši baca) od polipropilena sa orginalno napunjenim ugrađenim uloškom od 3 mL rastvora (staklo tip 1) zatvoren klipnim zatvaračem od bromobutil gume i laminatnim gumenim diskom od bromobutil i izopren gume sa zatvaračem od aluminijuma.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5 napunjenih injekcionih penova (ukupno 5x3 mL) (igle nisu priložene) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

NOVO NORDISK PHARMA DOO BEOGRAD

Milutina Milankovića 9b Beograd

Proizvođač:

NOVO NORDISK A/S

Novo Allé Bagsvaerd, Danska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-01740-19-001 od 30.01.2020.

Uputstvo za upotrebu leka Ryzodeg 100 jedinica/mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu (FlexTouch)

Molimo Vas pročitajte ova uputstva pažljivo pre upotrebe Vašeg FlexTouch napunjenog injekcionog pena. Ukoliko pažljivo ne sledite uputstvo, može se desiti da uzmete suviše malo ili suviše mnogo insulina, što može da dovede do jako smanjene ili povećane koncentracije šećera u krvi.

Ovaj pen nemojte koristiti ukoliko niste pravilno obučeni od strane Vašeg lekara ili medicinske sestre. Počnite sa proveravanjem Vašeg pena kako biste se uverili da sadrži lek Ryzodeg 100 jedinica/mL, a potom pogledajte ilustracije u nastavku teksta kako biste se upoznali sa različitim delovima Vašeg pena i igle.

Ukoliko ste slepi ili slabovidi i ne možete da očitate brojač doza na penu, nemojte koristiti ovaj pen bez nečije pomoći. Obratite se za pomoć osobi sa očuvanim vidom koja je obučena za korišćenje FlexTouch napunjenog injekcionog pena.

Vaš pen je napunjen injekcioni pen sa mogućnošću odabiranja doze koji sadrži 300 jedinica insulina. Možete odabrati najviše 80 jedinica po dozi, u podeocima od po 1 jedinice. Vaš pen je predviđen za primenu sa NovoTwist® ili NovoFine® iglama za jednokratnu upotrebu dužine do 8 mm.

Važna informacija

Posebno obratite pažnju na ova uputstva jer su ona važna za ispravnu upotrebu pena.

Ryzodeg napunjen injekcioni pen i igla (primer)

(FlexTouch)