Sandimmun® 50mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Transplantacija solidnih organa

Prevencija odbacivanja grafta nakon transplantacije solidnih organa.

Terapija ćelijskog odbacivanja transplantata kod pacijenata koji su prethodno primali druge imunosupresive.

Transplantacija koštane srži

Prevencija odbacivanja grafta nakon alogene transplantacije koštane srži i matičnih ćelija. Prevencija ili terapija bolesti „kalem protiv domaćina” (engl. graft-versus-host disease, GVHD).

Doziranje

Raspon datih doza za oralnu primenu je namenjen da služi samo kao smernica.

Lek Sandimmun treba da propiše samo lekar koji ima iskustva u primeni imunosupresivne terapije i/ili transplantaciji organa, ili lekar koji blisko sarađuje sa njim.

Transplantacija

Transplantacija solidnih organa

Preporučena doza leka Sandimmun koncentrata za rastvor za infuziju je približno jedna trećina odgovarajuće oralne doze i preporučuje se da pacijenti što pre pređu na oralnu terapiju.

Inicijalnu oralnu dozu lekova Sandimmun* ili Sandimmun Neoral treba započeti u okviru 12 sati pre zakazane hirurške intervencije u dozi od 10 do 15 mg/kg primenjena u 2 pojedinačne doze. Ovu dozu treba održavati kao dnevnu dozu tokom 1 do 2 nedelje posle hirurške intervencije, a zatim je postepeno smanjivati

1 od 17

u skladu sa koncentracijom u krvi prilagođeno lokalnim protokolima za imunosupresiju, do postizanja preporučene doze održavanja od oko 2 do 6 mg/kg koja se daje podeljena u 2 pojedinačne doze.

Kada se lek Sandimmun* ili Sandimmun Neoral daje sa drugim imunosupresivima (npr. sa kortikosteroidima ili u sklopu terapije od tri ili četiri leka), mogu se koristiti manje doze (npr. doza od 3 do 6 mg/kg podeljeno u 2 pojedinačne doze za početnu terapiju).

Transplantacija koštane srži

Početnu dozu treba dati jedan dan pre transplantacije. U tu svrhu se u većini slučajeva koristi lek Sandimmun koncentrat za rastvor za infuziju. Preporučena doza za intravensku primenu iznosi od 3 do 5 mg/kg na dan. Infuzija se nastavlja u toj dozi u periodu nakon transplantacije u trajanju do 2 nedelje pre nego što se pređe na oralnu terapiju održavanja lekom Sandimmun* ili Sandimmun Neoral u dnevnoj dozi od približno 12,5 mg/kg primenjenoj u 2 podeljene doze.

Terapiju održavanja trebalo bi nastaviti najmanje 3 meseca (a po mogućnosti 6 meseci) pre nego što se doza postupno smanji na nulu do vremena od godinu dana nakon transplantacije.

Ako se za započinjanje terapije koriste oralni oblici leka Sandimmun* ili Sandimmun Neoral, preporučena doza je 12,5 do 15 mg/kg na dan data u 2 podeljene doze, počevši jedan dan pre transplantacije.

Veće doze oralnih oblika leka Sandimmun* ili Sandimmun Neoral ili primena leka Sandimmun putem intravenske terapije mogu biti neophodne u slučaju prisustva gastrointestinalnih poremećaja, koji mogu smanjiti resorpciju leka.

GVHD se javlja kod nekih pacijenata nakon ukidanja terapije ciklosporinom, ali obično povoljno reaguje na ponovno uvođenje terapije. U tim slučajevima treba dati početnu oralnu udarnu dozu od 10 do 12,5 mg/kg, da bi se potom prešlo na dnevnu oralnu dozu održavanja koja je prethodno bila zadovoljavajuća. Male doze leka Sandimmun treba koristiti za terapiju blagih oblika hronične GVHD.

*U Republici Srbiji nisu registrovane oralne formulacije leka Sandimmun.

Specifične populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega Sve indikacije

Ciklosporin podleže minimalnoj bubrežnoj eliminaciji i oštećenje funkcije bubrega nema značajan uticaj na njegovu farmakokinetiku (videti odeljak 5.2). Međutim, s obzirom na njegov nefrotoksični potencijal (videti odeljak 4.8), preporučuje se pažljivo praćenje bubrežne funkcije (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Ciklosporin se u velikoj meri metaboliše u jetri. Približno 2 do 3 puta povećana izloženost ciklosporinu može se primetiti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Da bi se održale koncentracije leka u krvi u preporučenom ciljnom opsegu, smanjenje doze može biti neophodno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2) i preporučuje se da se koncentracije ciklosporina u krvi prate dok se ne postignu stabilni nivoi.

Pedijatrijska populacija

Kliničke studije su obuhvatile decu uzrasta od jedne godine i stariju. U nekoliko studija, pedijatrijski pacijenti su zahtevali i podnosili doze ciklosporina po kilogramu telesne mase koje su veće od onih koje se primenjuju kod odraslih.

Upotreba leka Sandimmun kod dece za indikacije koje nisu povezane sa transplantacijom osim za nefrotski sindrom se ne može preporučiti (videti odeljak 4.4).

Primena u starijoj populaciji (65 godina i stariji) Iskustva sa lekom Sandimmun kod starijih su ograničena.

2 od 17

U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa sa ciklosporinom, pacijenti starosti 65 i više godina imali su veću šansu da razviju sistolnu hipertenziju tokom terapije i da nakon 3-4 meseca terapije imaju povećanje koncentracije kreatinina u serumu ≥ 50% od početne vrednosti.

Izbor doze za starije pacijente generalno treba određivati uz oprez, a obično se počinje od najmanjih doza, imajući na umu veću učestalost smanjene funkcije jetre, bubrega i srca i drugih istovremenih oboljenja kao i istovremenu primenu drugih lekova i povećanu podložnost infekcijama.

Način primene Intravenska primena.

Vrste boca prikladnih za rastvor za infuziju navedene su u odeljku 6.2.

Zbog rizika od anafilakse (videti odeljak 4.4), lek Sandimmun koncentrat za rastvor za infuziju treba da se primenjuje samo pacijentima sa transplantatom koji ne mogu uzimati lek oralno (npr. ubrzo nakon hirurške intervencije) ili kod kojih bi resorpcija oralnih oblika mogla biti narušena tokom epizoda poremećaja gastrointestinalnog sistema. U takvim slučajevima preporučuje se prelaz na oralnu upotrebu čim se za to steknu uslovi tj kada to bude izvodljivo. Još jedna dobro utvrđena primena koncentrata za rastvor za infuziju odnosi se na početno lečenje pacijenata koji se podvrgavaju presađivanju koštane srži.

Koncentrat za rastvor za infuziju potrebno je razblažiti u odnosu 1:20 do 1:100 sa normalnim fiziološkim rastvorom ili 5% glukozom pa dati kao sporu intravensku infuziju tokom 2 do 6 sati.

Nakon što se ampula otvori, sadržaj treba odmah upotrebiti. Razblaženi rastvori za infuziju moraju se baciti nakon 24 sata.

Mere opreza koje treba preduzeti pre rukovanja lekom ili njegove primene Za uputstva o razblaživanju leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na ciklosporin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Kombinacija sa proizvodima koji sadrže Hypericum perforatum (kantarion) (videti odeljak 4.5).

Kombinacija sa lekovima koji su supstrati efluksnog transportera za više lekova P-glikoproteina ili proteina transportera organskih anjona (engl. organic anion transporter protein, OATP) i za koje su povećane koncentracije u plazmi povezane sa ozbiljnim i/ili životno ugrožavajućim događajima, npr. bosentan, dabigatran-eteksilat i aliskiren (videti odeljak 4.5).

Lek Sandimmun treba da propisuju samo lekari koji imaju iskustva u terapiji imunosupresivima i koji mogu da omoguće adekvatno praćenje, uključujući redovan kompletan lekarski pregled, merenje krvnog pritiska i kontrolu laboratorijskih parametara bezbednosti. Pacijente sa transplantatom koji dobijaju ovaj lek treba lečiti u ustanovama sa adekvatnom laboratorijskom i pomoćnom medicinskom opremom. Lekar odgovoran za terapiju održavanja treba da dobije potpune informacije za praćenje pacijenta.

Ricinusovo ulje polioksil (35) (sin. ricinusovo ulje, polioksietilovano (35)) i anafilaktoidne reakcije

Lek Sandimmun koncentrat za rastvor za infuziju sadrži ricinusovo ulje polioksil (35) (sin. ricinusovo ulje, polioksietilovano (35)), za koje je prijavljeno da nakon intravenske primene izaziva anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije mogu biti praćene simptomima crvenila lica i gornjeg dela toraksa i nekardiogenog plućnog edema, uz akutnu respiratornu krizu, dispneu, teško disanje, promene krvnog pritiska i tahikardiju. Zbog toga je neophodan poseban oprez kod pacijenata koji su intravenskom injekcijom ili infuzijom ranije primali lekove koji sadrže ricinusovo ulje, polioksiletilovano (npr. lek koji sadrži Cremophor® EL) i kod pacijenata sa alergijskim predispozicijama. Dakle, pacijenti koji primaju lek Sandimmun koncentrat za rastvor za

3 od 17

infuziju treba da budu pod stalnim nadzorom barem prvih 30 minuta nakon započinjanja primene infuzije, a nakon toga u čestim vremenskim intervalima. Ukoliko se javi anafilaksa, treba prekinuti infuziju. Pored kreveta treba držati vodeni rastvor adrenalina u odnosu 1:1000 i izvor kiseonika. Profilaktičko davanje antihistaminika (H1 + H2 blokatori) pre primanja Sandimmun koncentrata za rastvor za infuziju takođe je uspešno korišćeno radi prevencije pojave anafilaktoidne reakcije.

Limfomi i drugi maligniteti

Ciklosporin, kao i drugi imunosupresivi, povećava rizik od pojave limfoma i drugih maligniteta, posebno maligniteta kože. Povećan rizik je izgleda više povezan sa stepenom i trajanjem imunosupresije nego sa upotrebom specifičnih lekova.

Zato sa oprezom treba primenjivati terapijski režim koji sadrži više imunosupresiva (uključujući ciklosporin) pošto to može dovesti do limfoproliferativnih poremećaja i tumora solidnih organa, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom.

Imajući u vidu potencijalni rizik za pojavu maligniteta kože, pacijente lečene lekom Sandimmun, posebno one sa psorijazom ili atopijskim dermatitisom, treba upozoriti da izbegavaju neumereno izlaganje suncu bez zaštite i da ne treba da budu istovremeno izloženi ultraljubičastom B zračenju ili PUVA fotohemoterapiji.

Infekcije

Kao i drugi imunosupresivi, i ciklosporin dovodi do predispozicije pacijenata za nastanak infekcija izazvanih raznim bakterijama, gljivicama, parazitima i virusima, često sa oportunističkim patogenima.

Aktivacija latentnih poliomavirus infekcija koje mogu dovesti do nefropatije povezane sa poliomavirusom (engl. polyomavirus associated nephropathy, PVAN), posebno do BK virusne nefropatije (engl. BK virus nepropathy, BKVN), ili progresivne multifokalne leukoencefalopatije (engl. progressive multifocal leukoencelopathy, PML) povezane sa JC virusom, primećene su kod pacijenata koji su primali ciklosporin. Ova stanja su često povezana sa velikim ukupnim opterećenjem imunosupresivima i treba ih uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata sa imunosupresijom kod kojih se jave pogoršanje funkcije bubrega ili neurološki simptomi. Prijavljeni su ozbiljni i/ili smrtni ishodi. Treba primeniti efikasne preventivne i terapijske mere, naročito kod pacijenata na dugotrajnoj kombinovanoj terapiji sa više imunosupresiva.

Nefrotoksičnost

Učestala i potencijalno ozbiljna komplikacija, povećanje koncentracije kreatinina i uree u serumu, može se javiti tokom terapije lekom Sandimmun. Ove funkcionalne promene su dozno zavisne i na početku su reverzibilne, pa obično odgovaraju na smanjenje doze. Kod nekih pacijenata se tokom dugotrajnog lečenja mogu javiti strukturne promene u bubrezima (npr. intersticijalna fibroza), koja se kod pacijenata sa transplantiranim bubregom, mora razlikovati od promena nastalih usled hroničnog odbacivanja organa. Zbog toga je potrebno često praćenje funkcije bubrega u skladu sa lokalnim vodičima za određenu indikaciju (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Hepatotoksičnost

Lek Sandimmun takođe može da izazove i dozno zavisna, reverzibilna povećanja koncentracije bilirubina u serumu i enzima jetre (videti odeljak 4.8). Postoje zahtevani i spontani izveštaji o hepatotoksičnosti i oštećenju jetre uključujući holestazu, ikterus, hepatitis i insuficijenciju jetre kod pacijenata lečenih ciklosporinom. Većina izveštaja uključuje pacijente sa značajnim komorbiditetima, osnovnim bolestima i drugim zbunjujućim (engl. confounding) faktorima uključujući infektivne komplikacije i istovremenu primenu lekova sa hepatotoksičnim potencijalom. U nekim slučajevima, uglavnom kod pacijenata sa transplantatima, prijavljivani su smrtni ishodi (videti odeljak 4.8). Potrebno je pažljivo pratiti parametre kojima se procenjuje praćenje testova funkcije jetre i pojava abnormalnih vrednosti koje mogu zahtevati smanjivanje doze (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Starija populacija (65 godina i stariji)

Kod starijih pacijenata, funkciju bubrega treba pratiti sa posebnom pažnjom.

4 od 17

Praćenje koncentracije ciklosporina (videti odeljak 4.2)

Kada se lek Sandimmun primenjuje kod pacijenata sa transplantatom, rutinsko praćenje koncentracije ciklosporina u krvi je važna bezbednosna mera. Za merenje koncentracije ciklosporina u punoj krvi poželjno je korišćenje specifičnog monoklonskog antitela (merenje osnovnog leka); može se koristiti i metoda tečne hromatografije pod visokim pritiskom (engl. high-performance liquid chromatography, HPLC), koja takođe meri osnovni lek. Ukoliko se koristi plazma ili serum, treba se pridržavati standardnog protokola separacije (vreme i temperatura). Za početno praćenje pacijenata sa transplantiranom jetrom treba koristiti ili specifično monoklonsko antitelo ili treba izvršiti paralelna merenja korišćenjem specifičnog monoklonskog antitela i nespecifičnog monoklonskog antitela, kako bi se obezbedila doza koja pruža adekvatnu imunosupresiju.

Hipertenzija

Tokom terapije lekom Sandimmun potrebno je redovno praćenje krvnog pritiska. Ukoliko se javi hipertenzija, mora se uvesti odgovarajuća antihipertenzivna terapija. Prednost treba dati antihipertenzivnim lekovima koji ne utiču na farmakokinetiku ciklosporina, npr. isradipin (videti odeljak 4.5).

Povećanje koncentracije lipida u krvi

Pošto je pokazano da lek Sandimmun izaziva reverzibilno blago povećanje koncentracije lipida u krvi, preporučuje se određivanje lipida pre započinjanja terapije i nakon prvog meseca od primene terapije. U slučaju da se javi povećana koncentracija lipida, treba razmotriti smanjenje unosa masnoća hranom i ukoliko je odgovarajuće, smanjenje doze.

Hiperkalemija

Ciklosporin povećava rizik od hiperkalemije, naročito kod pacijenata sa disfunkcijom bubrega. Oprez je potreban i kad se ciklosporin daje zajedno sa lekovima koji štede kalijum (npr. diuretici koji štede kalijum, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori), antagonisti receptora angiotenzina II) ili medicinskim proizvodima koji sadrže kalijum, kao i kod pacijenata na ishrani bogatoj kalijumom. U ovim situacijama se savetuje kontrola koncentracije kalijuma.

Hipomagnezemija

Ciklosporin povećava klirens magnezijuma. To može dovesti do simptomatske hipomagnezemije, naročito u peritransplantacionom periodu. Zbog toga se u peritransplantacionom periodu preporučuje kontrola koncentracije magnezijuma u serumu, naročito u prisustvu neuroloških simptoma/znakova. Ukoliko se proceni da je neophodno, treba uzeti magnezijum u vidu suplementa.

Hiperurikemija

Oprez je potreban u lečenju pacijenata sa hiperurikemijom.

Žive atenuisane vakcine

Delovanje vakcine može biti manje efikasno, ukoliko je pacijent na terapiji ciklosporinom. Treba izbegavati primenu živih atenuisanih vakcina (videti odeljak 4.5).

Interakcije

Treba biti oprezan kod istovremene primene ciklosporina sa lekovima koji značajno povećavaju ili smanjuju koncentraciju ciklosporina u plazmi, preko inhibicije ili indukcije CYP3A4 i/ili P-glikoproteina (videti odeljak 4.5).

Potrebno je pratiti nefrotoksičnost kada se započinje primena ciklosporina zajedno sa aktivnim supstancama koje povećavaju koncentraciju ciklosporina ili sa supstancama koje ispoljavaju nefrotoksičnu sinergiju (videti odeljak 4.5). Kliničko stanje pacijenta treba pažljivo pratiti. Može biti potrebno praćenje koncentracije ciklosporina u krvi kao i prilagođavanje doze ciklosporina.

Treba izbegavati istovremenu primenu ciklosporina i takrolimusa (videti odeljak 4.5).

Ciklosporin je inhibitor CYP3A4, efluksnog transportera za više lekova P-glikoproteina i proteina transportera organskih anjona (engl. organic anion transporter protein, OATP) i može povećati koncentracije u plazmi istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati ovog enzima i/ili transportera.

5 od 17

Treba biti oprezan prilikom istovremene primene ciklosporina sa takvim lekovima ili je treba izbegavati (videti odeljak 4.5).

Ciklosporin povećava izloženost inhibitorima HMG-CoA reduktaze (statini). Kada se primenjuju istovremeno sa ciklosporinom, treba smanjiti dozu statina i istovremenu primenu sa određenim statinima treba izbegavati u skladu sa preporukama iz uputstva za te lekove. Terapija statinima se mora privremeno obustaviti ili prekinuti kod pacijenata sa znacima i simptomima miopatije ili kod onih sa predisponirajućim faktorima rizika za teško oštećenje bubrega, uključujući i insuficijenciju bubrega usled rabdomiolize (videti odeljak 4.5).

Nakon istovremene primene ciklosporina i lerkanidipina, vrednosti PIK lerkanidipina povećavaju se tri puta i vrednost PIK ciklosporina se povećava za 21%. Zbog toga istovremenu primenu ciklosporina i lerkanidipina treba izbegavati. Primena ciklosporina 3 sata nakon primene lerkanidipina ne utiče na promenu vrednosti PIK lerkanidipina, ali vrednost PIK ciklosporina se povećava za 27%. Ovu kombinaciju treba primenjivati sa oprezom i sa vremenskim intervalom od najmanje 3 sata.

Primena u pedijatrijskoj populaciji za indikacije koje nisu povezane sa transplantacijom

Osim u lečenju nefrotskog sindroma, nema adekvatnog iskustva sa primenom leka Sandimmun. Njegova primena kod dece mlađe od 16 godina za indikacije koje nisu povezane sa transplantacijom osim nefrotskog sindroma se ne može preporučiti.

Posebne pomoćne supstance: Ricinusovo ulje polioksil (35)

Lek Sandimmun sadrži ricinusovo ulje, polioksietilovano (35) koje može da izazove teške alergijske reakcije.

Posebne pomoćne supstance: Etanol

Lek Sandimmun sadrži 278 mg etanola u jednom mL što je ekvivalentno 34,4% v/v. Doza leka Sandimmun od 100 mg sadrži 556 mg etanola ekvivalentnog skoro 14 mL piva ili 6 mL vina. Male količine alkohola u ovom leku neće imati manifestno dejstvo.

Interakcije sa lekovima

Od mnogih lekova za koje je prijavljeno da stupaju u interakcije sa ciklosporinom, u tekstu niže su navedeni oni čije su interakcije adekvatno potkrepljene i za koje se smatra da imaju kliničke implikacije.

Za mnoge lekove se zna da ili povećavaju ili smanjuju koncentraciju ciklosporina u plazmi ili punoj krvi obično preko inhibicije ili indukcije enzima koji učestvuju u metabolizmu ciklosporina, naročito enzima CYP3A4.

Ciklosporin je takođe inhibitor CYP3A4, efluksnog transportera za više lekova P-glikoproteina i proteina transportera organskih anjona (engl. organic anion transporter protein, OATP) i može povećati koncentracije u plazmi istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati ovih enzima i/ili transportera.

Lekovi za koje se zna da smanjuju ili povećavaju bioraspoloživost ciklosporina: kod pacijenata sa transplantatom potrebna je česta kontrola koncentracije ciklosporina i ukoliko je neophodno, prilagođavanje doze ciklosporina, naročito tokom uvođenja ili obustavljanja istovremene terapije. Kod pacijenata koji su na terapiji lekom Sandimmun za indikacije koje nisu povezane sa transplantacijom odnos između koncentracije u krvi i kliničkih efekata nije tako dobro utvrđen. Ako se lekovi za koje se zna da povećavaju koncentraciju ciklosporina daju istovremeno, česte procene funkcije bubrega i pažljivo praćenje neželjenih dejstava povezanih sa primenom ciklosporina mogu biti korisniji od merenja koncentracije ciklosporina u krvi.

Lekovi koji smanjuju koncentraciju ciklosporina

Očekuje se da svi induktori CYP3A4 i/ili P-glikoproteina smanjuju koncentraciju ciklosporina. Lekovi koji smanjuju koncentraciju ciklosporina su:

6 od 17

Barbiturati, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin; nafcilin, sulfadimidin namenjen za intravensku primenu, probukol, orlistat, Hypericum perforatum (kantarion), tiklopidin, sulfinpirazon, terbinafin, bosentan.

Proizvodi koji sadrže Hypericum perforatum (kantarion) ne smeju se uzimati zajedno sa lekom Sandimmun zbog rizika od smanjenja koncentracije ciklosporina u krvi i time smanjenog dejstva (videti odeljak 4.3).

Rifampicin indukuje metabolizam ciklosporina u crevima i jetri. Tokom istovremene primene može biti potrebno povećanje doze ciklosporina 3 do 5 puta.

Oktreotid smanjuje resorpciju oralno uzetog ciklosporina tako da može biti neophodno povećanje doze ciklosporina za 50% ili prelazak na intravensku primenu.

Lekovi koji povećavaju koncentraciju ciklosporina

Svi inhibitori CYP3A4 i/ili P-glikoproteina mogu dovesti do povećanja koncentracije ciklosporina.

Primeri su:

Nikardipin, metoklopramid, oralni kontraceptivi, metilprednizolon (velike doze), alopurinol, holna kiselina i derivati, inhibitori proteaze, imatinib, kolhicin, nefazodon.

Makrolidni antibiotici: Eritromicin može da poveća izloženost ciklosporinu 4 do 7 puta, što ponekad dovodi do nefrotoksičnosti. Prijavljeno je da klaritromicin udvostručuje izloženost ciklosporinu. Azitromicin povećava koncentraciju ciklosporina za oko 20%.

Azolni antimikotici: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i vorikonazol mogu više nego udvostručiti izloženost ciklosporinu.

Verapamil povećava koncentraciju ciklosporina u krvi 2 do 3 puta.

Istovremena primena sa telaprevirom dovodi do povećanja približno 4,64 puta normalizovane izloženosti dozi ciklosporina (PIK).

Amjodaron značajno povećava koncentraciju ciklosporina u plazmi istovremeno sa povećanjem kreatinina u serumu. Ova interakcija se može javiti dugo nakon obustavljanja amjodarona, zbog njegovog veoma dugog poluvremena eliminacije (oko 50 dana).

Prijavljeno je da danazol povećava koncentraciju ciklosporina u krvi za približno 50%.

Diltiazem (u dozama od 90 mg/dan) može da poveća koncentraciju ciklosporina u plazmi do 50%.

Imatinib može povećati izloženost ciklosporinu i vrednost Cmax za oko 20%.

Kanabidiol (P-gp inhibitor): Bilo je prijava povećanih koncentracija u krvi drugih inhibitora kalcineurina prilikom istovremene upotrebe sa kanabidiolom. Do ove interakcije može doći usled inhibicije intestinalne efluksne pumpe P-glikoprotein, što dovodi do povećane bioraspoloživosti inhibitora kalcineurina.

Zbog toga ciklosporin i kanabidiol treba istovremeno primenjivati uz oprez i pažljivo praćenje neželjenih dejstava. Ukoliko je potrebno, pratiti koncentracije ciklosporina u punoj krvi i prilagoditi dozu ciklosporina kod primaoca transplanta. Kod pacijenata koji su na terapiji lekom Sandimmun za indikacije koje nisu povezane sa transplantacijom treba razmotriti praćenje koncentracija ciklosporina u krvi, uz prilagođavanje doze ako je potrebno (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Interakcije sa hranom

Prijavljeno je da istovremeno uzimanje grejpfruta i soka od grejpfruta povećava bioraspoloživost ciklosporina.

7 od 17

Kombinacije koje povećavaju rizik od nefrotoksičnosti

Treba biti oprezan prilikom upotrebe ciklosporina zajedno sa drugim aktivnim supstancama koje ispoljavaju nefrotoksičnu sinergiju kao što su: aminoglikozidi (uključujući gentamicin, tobramicin), amfotericin B, ciprofloksacin, vankomicin, trimetoprim (+ sulfametoksazol); derivati fibrinske kiseline; (npr. bezafibrat, fenofibrat); NSAIL (uključujući diklofenak, naproksen, sulindak); melfalan, antagonisti histaminskih H2-receptora (npr. cimetidin, ranitidin); metotreksat (videti odeljak 4.4).

Tokom istovremene primene leka koji može ispoljiti nefrotoksičnu sinergiju, treba pažljivo kontrolisati funkciju bubrega. Ako se javi značajno oštećenje funkcije bubrega, potrebno je smanjiti dozu istovremeno primenjivanog leka ili razmotriti alternativnu terapiju.

Istovremenu primenu ciklosporina i takrolimusa treba izbegavati zbog rizika od nefrotoksičnosti i farmakokinetičke interakcije putem CYP3A4 i/ili P-glikoproteina (videti odeljak 4.4).

Uticaj direktno delujuće antivirusne (DAA engl. direct-acting antivirals) terapije

Na farmakokinetiku ciklosporina mogu uticati promene funkcije jetre tokom DAA terapije, koje su povezane sa klirensom HCV virusa. Potrebno je obezbediti pažljivo praćenje i potencijalno prilagođavanje doze ciklosporina kako bi se osigurala kontinuirana efikasnost.

Dejstva ciklosporina na druge lekove

Ciklosporin je inhibitor CYP3A4, efluksnog transportera za više lekova P-glikoproteina (P-gp) i proteina transportera organskih anjona (engl. organic anion transporter protein, OATP). Istovremena primena lekova koji su supstrati CYP3A4, P-gp ili OATP sa ciklosporinom može povećati koncentracije u plazmi istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati ovih enzima i/ili transportera.

Neki primeri su navedeni u nastavku:

Ciklosporin može smanjiti klirens digoksina, kolhicina, inhibitora HMG-CoA reduktaze (statina) i etopozida. Ako se bilo koji od ovih lekova koristi istovremeno sa ciklosporinom, potrebno je pažljivo kliničko praćenje kako bi se ranije uočila toksična dejstva lekova, nakon čega bi se smanjila doza leka ili obustavila njegova primena. Kada se statini primenjuju istovremeno sa ciklosporinom, treba smanjiti njihovu dozu a istovremenu primenu sa određenim statinima treba izbegavati u skladu sa preporukama iz uputstva za te lekove. Promene izloženosti za često korišćene statine sa ciklosporinom sažete su u Tabeli 1. Terapiju statinima treba privremeno obustaviti ili prekinuti kod pacijenata sa znacima i simptomima miopatije ili kod onih sa predisponirajućim faktorima rizika za teško oštećenje bubrega, uključujući insuficijenciju bubrega usled rabdomiolize.

Tabela 1 Sažetak promena izloženosti za često korišćene statine sa ciklosporinom

8 od 17

Preporučuje se oprez kada se ciklosporin primenjuje istovremeno sa lerkanidipinom (videti odeljak 4.4).

Nakon istovremene primene ciklosporina i aliskirena, supstrata P-gp, vrednost Cmax aliskirena se povećala za otprilike 2,5 puta, a vrednost PIK za otprilike 5 puta. Međutim, farmakokinetički profil ciklosporina se nije značajno promenio. Istovremena primena ciklosporina i aliskirena se ne preporučuje (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena dabigatran-eteksilata se ne preporučuje zbog inhibitornog dejstva ciklosporina na P-gp (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena nifedipina sa ciklosporinom može dovesti do povećane pojave hiperplazije gingive u poređenju sa povećanjem uočenim prilikom primene samo ciklosporina.

Utvrđeno je da istovremena primena diklofenaka i ciklosporina dovodi do značajnog povećanja bioraspoloživosti diklofenaka, uz moguću posledicu reverzibilnog oštećenja funkcije bubrega. Povećanje bioraspoloživosti diklofenaka najverovatnije je prouzrokovano smanjenjem njegovog izraženog efekta prvog prolaza. Ako se NSAIL sa slabim efektom prvog prolaza (npr. acetilsalicilna kiselina) daju istovremeno sa ciklosporinom, ne očekuje se povećanje njihove bioraspoloživosti.

Povećanje koncentracije kreatinina u serumu je uočeno u studijama u kojima se koristio everolimus ili sirolimus u kombinaciji sa ciklosporinom u obliku mikroemulzije u punoj dozi. Ovaj efekat je često reverzibilan uz smanjenje doze ciklosporina. Everolimus i sirolimus su imali samo manji uticaj na farmakokinetiku ciklosporina. Istovremena primena ciklosporina značajno povećava koncentracije everolimusa i sirolimusa u krvi.

Potreban je oprez pri istovremenoj primeni lekova koji štede kalijum (npr. diuretika koji štede kalijum, ACE inhibitora, antagonista angiotenzin II receptora) ili lekova koji sadrže kalijum budući da oni mogu dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Ciklosporin može povećati koncentracije repaglinida u plazmi i time povećati rizik od hipoglikemije.

Istovremena primena bosentana i ciklosporina kod zdravih dobrovoljaca povećava nekoliko puta izloženost bosentanu, a dolazi i do smanjenja izloženosti ciklosporinu za 35%. Istovremena primena ciklosporina sa bosentanom se ne preporučuje (videti gore navedeni pododeljak „Lekovi koji smanjuju koncentraciju ciklosporina” i odeljak 4.3).

Primena višestrukih doza ambrisentana i ciklosporina kod zdravih dobrovoljaca dovela je do povećanja izloženosti ambrisentanu od otprilike 2 puta, dok se izloženost ciklosporinu marginalno povećala (približno 10%).

Značajno povećana izloženost antraciklinskim antibioticima (npr. doksorubicin, mitoksantron, daunorubicin) je uočena kod onkoloških pacijenata pri istovremenoj intravenskoj primeni antraciklinskih antibiotika i veoma velikih doza ciklosporina.

Tokom lečenja ciklosporinom, vakcinacija bi mogla biti manje efikasna, a primenu živih atenuisanih vakcina treba izbegavati.

Interakcije koje dovode do smanjenja koncentracije drugih lekova

Istovremena primena ciklosporina i mikofenolat-natrijuma ili mikofenolatmofetila kod pacijenata sa transplantatima može smanjiti prosečnu izloženost mikofenolnoj kiselini za 20-50% u poređenju sa drugim imunosupresivima. Ovu informaciju treba uzeti u obzir naročito u slučaju prekida ili obustave terapije ciklosporinom.

Istovremena primena pojedinačne doze ciklosporina (200 mg ili 600 mg) sa pojedinačnom dozom eltrombopaga (50 mg) je smanjila vrednost PIKinf eltrombopaga u plazmi za 18% do 24% i vrednost Cmax za 25% do 39%. Prilagođavanje doze eltrombopaga za primenu je usklađeno tokom terapije na osnovu broja

9 od 17

trombocita pacijenta. Broj trombocita je potrebno pratiti najmanje jednom nedeljno tokom 2 do 3 nedelje kada se eltrombopag primenjuje istovremeno sa ciklosporinom. Doze eltrombopaga se mogu povećavati na osnovu broja trombocita.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih osoba.

Trudnoća

Ne postoje adekvatne ili dobro kontrolisane kliničke studije kod trudnica koje su primenjivale ciklosporin. Postoji umerena količina podataka o primeni ciklosporina kod trudnih pacijentkinja iz postmarketinškog iskustva, uključujući registre transplantacija i publikovanu literaturu sa većinom dostupnih slučajeva primalaca transplantata. Trudnice koje primaju imunosupresivnu terapiju nakon transplantacije, uključujući ciklosporin i terapijske režime koje sadrže ciklosporin, su u riziku od prevremenog porođaja (<37 nedelje).

Studije embrio-fetalnog razvoja (EFD, engl. embriyo-fetal development) kod pacova i kunića sa ciklosporinom su pokazale embriofetalnu toksičnost pri dozama ispod maksimalne preporučene doze kod ljudi (MRHD, engl. maximum recommended human dose) na osnovu površine tela (BSA, engl. body surface area) (videti odeljak 5.3). Lek Sandimmun ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ako potencijalna korist za majku prevazilazi potencijalni rizik za plod. Sadržaj etanola u formulacijama leka Sandimmun takođe treba uzeti u obzir kod trudnica (videti odeljak 4.4).

Podaci objavljeni iz Nacionalnog registra trudnoća transplantiranih pacijentkinja (NTPR, engl. National Transplantation Pregnancy Registry), opisuju ishode trudnoća kod pacijentkinja kojima su transplantirani bubreg (482), jetra (97) i srce (43) i koje su primale ciklosporin. Podaci ukazuju na uspešne ishode trudnoće sa stopom živorođene dece od 76% kod transplantacije bubrega, 76,9% kod transplantacije jetre i 64% kod transplantacije srca. Prevremeni porođaji (pre 37 nedelje) su prijavljivani kod 52% pacijentkinja sa transplantacijom bubrega, 35% pacijentkinja sa transplantacijom jetre i 35% pacijentkinja sa transplantacijom srca.

Prijavljena stopa pobačaja i velikih urođenih defekata je uporediva sa stopom zabeleženom u opštoj populaciji. Potencijalni direktni efekat ciklosporina na hipertenziju, preeklampsiju, infekcije ili dijabetes kod majke se ne može isključiti uzimajući u obzir ograničenost svojstvenu registrima i postmarketinškom bezbednosnom prijavljivanju.

Dostupan je ograničen broj zapažanja kod dece koja su bila izložena delovanju ciklosporina in utero, do uzrasta od približno 7 godina. Bubrežna funkcija i krvni pritisak kod dece su bili normalni.

Dojenje

Ciklosporin prelazi u majčino mleko. Majke koje primaju terapiju lekom Sandimmun ne treba da doje zbog potencijala leka Sandimmun da uzrokuje ozbiljne neželjene reakcije kod dojene novorođenčadi/odojčadi. Treba odlučiti da li će se majka uzdržati od dojenja ili od uzimanja leka, uzimajući u obzir korist od dojenja za novorođenče/odojče i važnost primene leka za majku.

Ograničeni podaci su pokazali da je odnos koncentracije ciklosporina u mleku i krvi majke bio u opsegu od 0,17 do 1,4. Na osnovu unosa mleka kod odojčadi, najveća procenjena doza ciklosporina koju je unelo dete tokom dojenja bila je približno 2% doze prilagođene telesnoj masi majke.

Sadržaj etanola u leku Sandimmun takođe treba uzeti u obzir kod žena koje doje (videti odeljak 4.4). Plodnost

Postoje ograničeni podaci o dejstvu leka Sandimmun na plodnost kod ljudi (videti odeljak 5.3). Nisu zabeležena neželjena dejstva na plodnost kod mužjaka i ženki pacova do 15mg/kg/dan (ispod MRHD na osnovu BSA) (videti odeljak 5.3).

10 od 17

Lek Sandimmun može da izazove neurološke i poremećaje vida (videti odeljak 4.8). Lek Sandimmun može da ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Potreban je oprez kada se upravlja vozilima ili rukuje mašinama.

Nisu sprovedene studije o uticaju leka Sandimmun na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Glavne neželjene reakcije koje su bile primećene u kliničkim ispitivanjima i povezane sa primenom ciklosporina uključuju disfunkciju bubrega, tremor, hirzutizam, hipertenziju, dijareju, anoreksiju, mučninu i povraćanje.

Mnoga neželjena dejstva povezana sa terapijom ciklosporinom su dozno zavisna i reaguju na smanjenje doze. Ukupan spektar neželjenih dejstava kod raznih indikacija je u osnovi isti; međutim, postoje razlike u incidenci i težini. Neželjena dejstva su češća i obično teža kod pacijenata sa transplantatom nego kod pacijenata lečenih zbog drugih indikacija, što je posledica većih početnih doza i dužih terapija održavanja potrebnih posle transplantacije.

Nakon intravenske primene primećene su anafilaktoidne reakcije (videti odeljak 4.4). Infekcije i infestacije

Pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju, uključujući ciklosporin i terapijske režime koji sadrže ciklosporin, imaju povećan rizik od pojave infekcija (virusnih, bakterijskih, gljivičnih, parazitskih) (videti odeljak 4.4). Mogu se javiti i lokalne i generalizovane infekcije. Postojeće infekcije se takođe mogu pogoršati i reaktiviranje poliomavirusnih infekcija može dovesti do nefropatije povezane sa poliomavirusom (engl. polyomavirus associated nephropathy, PVAN) ili do progresivne multifokalne leukoencefalopatije (engl. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) povezane sa JC virusom. Prijavljeni su teški i/ili smrtni ishodi.

Benigne, maligne i neklasifikovane neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju, uključujući ciklosporin i terapijske režime koji sadrže ciklosporin, imaju povećan rizik od razvoja limfoma ili limfoproliferativnih poremećaja i drugih maligniteta, posebno kože. Učestalost pojave maligniteta raste sa intenzitetom i trajanjem terapije (videti odeljak 4.4). Neka od malignih oboljenja mogu imati smrtni ishod.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija iz kliničkih istraživanja

Neželjene reakcije iz kliničkih istraživanja (Tabela 2) navedene su prema klasifikaciji sistema organa MedDRA. U okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije su rangirane prema učestalosti, počevši od najučestalijih. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema težini, od najozbiljnijih prema manje ozbiljnim. Osim toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju zasniva se na sledećoj konvenciji (CIOMS III): veoma često (1/10); često (1/100, <1/10); povremeno (1/1000, <1/100); retko (1/10000, <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2: Neželjene reakcije iz kliničkih studija

11 od 17

12 od 17

* Neželjeni događaji zabeleženi nakon stavljanja leka u promet pri čemu je učestalost neželjenih reakcija nepoznata zbog neutvrđene veličine populacije.

# Oštećenje sluha je zabeleženo nakon stavljanja leka u promet kod pacijenata sa velikim koncentracijama ciklosporina.

Ostale neželjene reakcije iz postmarketinškog iskustva

Postoje zahtevani i spontani izveštaji o hepatotoksičnosti i oštećenju jetre uključujući holestazu, ikterus, hepatitis i insuficijenciju jetre kod pacijenata lečenih ciklosporinom. Većina izveštaja uključuje pacijente sa značajnim komorbiditetima, osnovnim bolestima i drugim zbunjujućim (engl. confounding) faktorima uključujući infektivne komplikacije i istovremenu primenu lekova sa hepatotoksičnim potencijalom. U nekim slučajevima, uglavnom kod pacijenata sa transplantatima, prijavljivani su smrtni ishodi (videti odeljak 4.4).

Akutna i hronična nefrotoksičnost

Pacijenti koji primaju terapije inhibitorima kalcineurina (engl. calcineurin inhibitor, CNI), uključujući ciklosporin i terapijske režime koji sadrže ciklosporin, izloženi su povećanom riziku od akutne ili hronične nefrotoksičnosti. Postoje izveštaji iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja leka u promet povezani sa primenom leka Sandimmun. U slučajevima akutne nefrotoksičnosti zabeleženi su poremećaji homeostaze jona, kao što su hiperkalemija, hipomagnezemija i hiperurikemija. Slučajevi u kojima su zabeležene hronične morfološke promene uključivali su arteriolarnu hijalinozu, tubularnu atrofiju i intersticijalnu fibrozu (videti odeljak 4.4).

Bol u donjim ekstremitetima

Prijavljeni su izolovani slučajevi bola u donjim ekstremitetima povezani sa primenom ciklosporina. Bol u donjim ekstremitetima je takođe zabeležen i kao deo sindroma bola indukovanog inhibitorom kalcineurina (engl. Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CIPS).

Pedijatrijska populacija

Kliničke studije su obuhvatile decu uzrasta od 1 godine i stariju koja su uzimala doze ciklosporina čiji je bezbednosni profil uporediv sa onim kod odraslih osoba.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Oralna LD50 ciklosporina kod miševa iznosi 2329 mg/kg, kod pacova 1480 mg/kg i kod kunića > 1000 mg/kg. Intravenska LD50 kod miševa iznosi 148 mg/kg, kod pacova 104 mg/kg i kod kunića 46 mg/kg.

13 od 17

Simptomi

Ograničena su iskustva sa akutnim predoziranjem ciklosporinom. Oralne doze ciklosporina do 10 g (oko 150 mg/kg) su tolerisane sa relativno malim kliničkim posledicama, kao što su povraćanje, pospanost, glavobolja, tahikardija, i kod nekoliko pacijenata, umereno teško, reverzibilno oštećenje funkcije bubrega. Ipak, ozbiljni simptomi intoksikacije su prijavljeni kod slučajnog parenteralnog predoziranja ciklosporinom kod nedonoščadi.

Terapija

U svim slučajevima predoziranja, treba pratiti preporuku za opšte suportivne mere i primeniti simptomatsku terapiju. Izazivanje povraćanja i ispiranje želuca mogu biti od koristi u prvih nekoliko sati posle oralnog uzimanja. Ciklosporin se ne može ukloniti dijalizom u nekoj većoj meri, niti se dobro uklanja hemoperfuzijom aktivnim ugljem.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, inhibitori kalcineurina ATC šifra: L04AD01

Ciklosporin (poznat i kao ciklosporin A) je ciklični polipeptid koji se sastoji od 11 aminokiselina. On predstavlja snažan imunosupresiv, koji kod životinja produžava preživljavanje alogenih transplantata kože, srca, bubrega, pankreasa, koštane srži, tankog creva ili pluća. Ispitivanja ukazuju da ciklosporin inhibira razvoj ćelijski posredovanih reakcija, uključujući imunitet na nivou alografta, odloženu preosetljivost kože, eksperimentalni alergijski encefalomijelitis, Freund-ov adjuvantni artritis, bolest „kalem protiv domaćina” (engl. graft-versus-host disease, GVHD), kao i proizvodnju antitela koja zavisi od T-ćelija. Na ćelijskom nivou inhibira proizvodnju i oslobađanje limfokina uključujući interleukin 2 (faktor rasta T-ćelija, engl. T-cell growth factor, TCGF). Čini se da ciklosporin blokira preostale limfocite u fazi G0 ili G1 ćelijskog ciklusa i inhibira antigenom pokrenuto oslobađanje limfokina posredovano aktiviranim T-ćelijama.

Svi raspoloživi dokazi ukazuju da ciklosporin specifično i reverzibilno deluje na limfocite. On za razliku od citostatika ne deluje negativno na hematopoezu i ne utiče na funkciju fagocita.

Uspešne transplantacije solidnih organa i koštane srži urađene su kod pacijenata koji su upotrebljavali ciklosporin radi prevencije i terapije odbacivanja transplantata i GVHD. Ciklosporin je uspešno primenjivan kod pacijenata sa transplantatom jetre koji su pozitivni na hepatitis C virus (HCV), kao i kod HCV negativnih. Korisna dejstva terapije ciklosporinom su dokazana i u raznim stanjima za koje se zna ili se može smatrati da su autoimunskog porekla.

Pedijatrijska populacija: pokazalo se da je ciklosporin efikasan kod nefrotskog sindroma zavisnog od steroida.

Distribucija

Ciklosporin se u velikoj meri distribuira van volumena krvi, uz prosečan prividni volumen distribucije od 3,5 L/kg. U krvi, 33 do 47% je prisutno u plazmi, 4 do 9% u limfocitima, 5 do 12% u granulocitima i 41 do 58% u eritrocitima. U plazmi, približno 90% je vezano za proteine, uglavnom lipoproteine.

Biotransformacija

Ciklosporin se intenzivno metaboliše do približno 15 metabolita. Metabolizam se uglavnom odvija u jetri putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4), a glavni putevi metabolizma se sastoje od mono- i dihidroksilacije i N-demetilacije na različitim mestima u molekulu. Svi dosad identifikovani metaboliti sadrže netaknutu

14 od 17

peptidnu strukturu neizmenjenog leka, a neki poseduju slabu imunosupresivnu aktivnost (do jedne desetine aktivnosti nepromenjenog leka).

Eliminacija

Postoji velika varijabilnost podataka o terminalnom poluvremenu eliminacije ciklosporina u zavisnosti od primenjenog testa i od ciljne populacije. Terminalno poluvreme eliminacije je bilo u rasponu od 6,3 sata kod zdravih dobrovoljaca do 20,4 sata kod pacijenata sa teškim oboljenjem jetre. Izlučivanje se primarno odvija preko žuči, a samo 6% doze za oralnu primenu se izlučuje urinom; manje od 1% se izlučuje urinom u vidu neizmenjenog leka (videti odeljke 4.2 i 4.4). Poluvreme eliminacije kod pacijenata sa transplantiranim bubregom je približno 11 sati sa rasponom između 4 i 25 sati.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

U ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa terminalnom insuficijencijom bubrega, sistemski klirens iznosio je otprilike dve trećine srednjeg sistemskog klirensa kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Manje od 1% primenjene doze uklanja se dijalizom.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem jetre može se uočiti povećanje izloženosti ciklosporinu od približno 2 do 3 puta. U ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa teškom bolešću jetre, sa cirozom dokazanom biopsijom, terminalno poluvreme je bilo 20,4 sata (raspon između 10,8 i 48,0 sati) u poređenju sa 7,4 do 11,0 sati kod zdravih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički podaci pedijatrijskih pacijenata koji su primali lek Sandimmun Neoral ili lek Sandimmun su veoma ograničeni. Kod 15 pacijenata sa transplantiranim bubregom starosti 3-16 godina klirens ciklosporina iz pune krvi nakon intravenske primene leka Sandimmun je bio 10,6±3,7 mL/min/kg (test: Cyclo-trac specifična RIA). U ispitivanju 7 pacijenata sa transplantiranim bubregom starosti 2-16 godina, klirens ciklosporina je bio u rasponu od 9,8 do 15,5 mL/min/kg. Kod 9 pacijenata sa transplantiranom jetrom uzrasta 0,65-6 godina, klirens je bio 9,3±5,4 mL/min/kg (test: HPLC). U poređenju sa populacijom odraslih pacijenata sa transplantatom, razlike u bioraspoloživosti između leka Sandimmun Neoral i leka Sandimmun u pedijatriji su uporedive sa onima uočenim kod odraslih osoba.

Nema dokaza o teratogenim dejstvima ciklosporina primenjenog oralno (dozom do 300mg/kg/dan) kod pacova i kunića. Ciklosporin je embriotoksičan i fetotoksičan na šta ukazuje smanjena telesna masa fetusa zajedno sa povezanim poremećajem razvoja skeleta. NOEL (engl. no observed effect level) su ispod maksimalne preporučene doze kod ljudi (engl. maximum recommended human dose, MRHD) na osnovu površine tela (engl. body surface area, BSA). Gravidne ženke pacova, koje su primile 6 i 12 mg/kg/dan ciklosporina intravenski (ispod MRDH na osnovu BSA), su imale fetuse sa povećanom incidencom ventrikularnog septalnog defekta.

Kunići koji su in utero bili izloženi ciklosporinu (10 mg/kg/dan supkutano) u dva objavljena istraživanja pokazali su smanjen broj nefrona, hipertrofiju bubrega, sistemsku hipertenziju i progresivnu insuficijenciju bubrega sve do 35 nedelja starosti. Ovi nalazi nisu demonstrirani na drugim vrstama i njihov značaj za ljude nije poznat.

U peri- i postnatalnim razvojnim studijama na pacovima, ciklosporin je povećao pre- i post-implantacionu smrtnost potomaka i smanjio telesnu masu preživelih mladunaca pri najvećim dozama od 45 mg/kg/dan. Ne postoji zabeležen nivo efekta (NOEL) ispod maksimalne preporučene doze kod ljudi (MRHD) na osnovu površine tela (BSA).

U studijama utvrđivanja fertiliteta na pacovima, nisu zabeležena neželjena dejstva na fertilitet i reprodukciju mužjaka i ženki pacova sa dozom 15mg/kg/dan (ispod MRHD na osnovu BSA).

15 od 17

Ciklosporin je bio ispitan u brojnim in vitro i in vivo testovima genotoksičnosti i nije bilo dokaza klinički relevantnog mutagenog potencijala.

Studije karcinogenosti su sprovedene na mužjacima i ženkama pacova i miševa. U 78-nedeljnom ispitivanju na miševima pri dozama od 1, 4 i 16 mg/kg na dan, dobijen je dokaz o statistički značajnoj tendenciji ka limfocitnim limfomima kod ženki, a prevalenca hepatocelularnih karcinoma kod mužjaka koji su dobijali srednju dozu znatno je prevazišla kontrolnu vrednost. U 24-mesečnom ispitivanju pacova sprovedenom uz doze od 0,5, 2 i 8 mg/kg na dan, adenomi Langerhansovih ostrvaca pankreasa su znatno prevazišli kontrolnu vrednost pri maloj dozi. Hepatocelularni karcinomi i adenomi Langerhansovih ostrvaca pankreasa nisu bili dozno zavisni.

Etanol 94% m/m

makrogolglicerolricinoleat/polioksil 35 ricinisuovo ulje

Koncentrat leka Sandimmun za intravensku infuziju sadrži polioksietilizirano ricinusovo ulje, koje može izazvati ljuštenje ftalata sa PVC-a. Za infuziju, ako je moguće, treba koristiti staklene boce. Plastične boce treba koristiti samo ukoliko su one u skladu sa uputstvima važeće Evropske farmakopeje: „Sterilne plastične posude za ljudsku krv i komponente krvi” odnosno „Prazne sterilne posude od plastificiranog polivinil hlorida za ljudsku krv i komponente krvi”. Posude i zapušači treba da budu bez silikonskog ulja i masnih supstanci.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 4 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja ampule: upotrebiti odmah.

Nakon razblaženja: sa mikrobiološkog stanovišta proizvod se mora upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, korisnik će biti odgovoran za uslove i vreme čuvanja pre upotrebe, koje ne bi smelo da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je staklena ampula (bezbojno staklo tip I) sa OPC (engl. one point cut) sistemom za otvaranje.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija čiji kartonski zidovi sa unutrašnje strane obezbeđuju pričvršćivanje ampula. U kutiji se nalazi 10 ampula sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

16 od 17

Šta je lek Sandimmun

Lek Sandimmun, sadrži aktivnu supstancu ciklosporin. Koncentrat se koristi za pripremu rastvora koji se primenjuje putem intravenske infuzije. Lek Sandimmun pripada grupi lekova poznatih kao imunosupresivni lekovi. Ovi lekovi se koriste za smanjivanje imunskih reakcija tela.

Za šta se lek Sandimmun koristi i kako deluje lek Sandimmun:

Ako Vam je presađen organ, koštana srž ili matične ćelije, funkcija leka Sandimmun je da kontroliše imunski sistem Vašeg tela. Lek Sandimmun sprečava odbacivanje presađenih organa tako što blokira razvoj određenih ćelija koje bi inače napadale presađeno tkivo.

Lek Sandimmun Vam sme propisati samo lekar koji ima iskustva u transplantaciji.

Pažljivo sledite sva uputstva Vašeg lekara. Ona se mogu razlikovati od opštih informacija sadržanih u ovom uputstvu.

Lek Sandimmun ne smete primati:

 ukoliko ste alergični (preosetljivi) na ciklosporin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6; takođe videti odeljak „Lek Sandimmun sadrži ricinusovo ulje i etanol”);

 sa proizvodima koji sadrže Hypericum perforatum (kantarion);

 sa lekovima koji sadrže dabigatran-eteksilat (koji se primenjuje za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka nakon hirurškog zahvata) ili bosentan i aliskiren (koji se koriste za snižavanje povišenog krvnog pritiska).

Nemojte uzimati lek Sandimmun i obavestite svog lekara ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se svom lekaru ili farmaceutu pre nego što primite lek Sandimmun.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primite lek Sandimmun.

Pre i tokom lečenja lekom Sandimmun, odmah obavestite svog lekara:

 ukoliko imate bilo kakve znakove infekcije, kao što su povišena telesna temperatura ili bol u grlu. Lek Sandimmun slabi imunski sistem i takođe može uticati na sposobnost Vašeg tela da se bori protiv infekcije;

 ukoliko imate probleme sa jetrom;

 ukoliko imate probleme sa bubrezima. Vaš lekar će Vam redovno obavljati analize krvi i može Vam promeniti dozu, ako je to neophodno;

 ukoliko Vam se javi povišen krvni pritisak. Vaš lekar će Vam redovno proveravati krvni pritisak, a može Vam i dati lek za snižavanje krvnog pritiska ukoliko bude potrebno;

 ukoliko imate malu koncentraciju magnezijuma u krvi, lekar Vam može propisati preparate za nadoknadu magnezijuma, posebno neposredno nakon hirurške intervencije transplantacije nekog organa;

 ukoliko imate velike koncentracije kalijuma u organizmu;  ukoliko imate giht;

 ukoliko je potrebno da se vakcinišete.

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas pre ili tokom lečenja lekom Sandimmun, odmah obavestite svog lekara.

Sunčeva svetlost i zaštita od sunca

Lek Sandimmun slabi Vaš imunski sistem. To Vas izlaže povećanom riziku od razvoja raka, posebno kože i limfnog sistema. Potrebno je da ograničite izlaganje sunčevoj svetlosti i UV svetlu tako što ćete:

 Nositi odgovarajuću zaštitnu odeću.

2 od 12

 Često nanositi kremu za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom.

Obratite se svom lekaru pre nego što primite lek Sandimmun:

 ukoliko imate ili ste imali probleme povezane sa konzumiranjem alkohola;  ukoliko imate epilepsiju;

 ukoliko imate bilo kakve probleme sa jetrom;  ukoliko ste trudni;

 ukoliko dojite;

 ukoliko je ovaj lek propisan za primenu kod deteta.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni), obavestite svog lekara pre nego što primite lek Sandimmun. Razlog tome je to što ovaj lek sadrži alkohol (videti u nastavku „Lek Sandimmun sadrži ricinusovo ulje i etanol”).

Praćenje tokom Vašeg lečenja lekom Sandimmun Lekar će proveriti:

 vrednosti ciklosporina u Vašoj krvi, posebno ukoliko ste bili podvrgnuti hirurškom zahvatu transplantacije nekog organa,

 Vaš krvni pritisak pre početka lečenja i redovno tokom lečenja,  da li je dobro funkcionisanje jetre i bubrega,

 nivoe lipida (masnoće) u krvi.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako lek Sandimmun deluje ili zašto Vam je propisan ovaj lek, obratite se svom lekaru.

Deca i adolescenti

Iskustvo sa primenom leka Sandimmun kod dece je ograničeno.

Starija populacija (pacijenti 65 godina i stariji)

Iskustvo u primeni leka Sandimmun kod starijih osoba je ograničeno. Vaš lekar treba da kontroliše koliko dobro Vam funkcionišu bubrezi.

Drugi lekovi i lek Sandimmun

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Naročito, obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate bilo koji od sledećih lekova pre ili tokom lečenja lekom Sandimmun:

 Lekove koji mogu uticati na koncentraciju kalijuma. To uključuje lekove koji sadrže kalijum, suplemente kalijuma, „tablete za izmokravanje” - diuretike tablete koje štede kalijum i neke lekove za snižavanje krvnog pritiska.

 Metotreksat. Lek koji se koristi za lečenje tumora, teške psorijaze i teškog reumatoidnog artritisa.

 Lekove koji mogu da povećaju ili smanje koncentraciju ciklosporina (aktivne supstance leka Sandimmun) u Vašoj krvi. Vaš lekar će verovatno proveriti koncentraciju ciklosporina u Vašoj krvi neposredno pre započinjanja ili obustave teraoije drugim lekovima.

‒ Lekovi koji mogu povećati koncentraciju ciklosporina u Vašoj krvi uključuju: antibiotike (kao što su eritromicin ili azitromicin), antigljivične lekove (vorikonazol, itrakonazol), lekove koji se koriste za srčane probleme ili povišen krvni pritisak (diltiazem, nikardipin, verapamil, amjodaron), metoklopramid (koristi se protiv mučnine), oralne kontraceptive, danazol (koristi se za lečenje menstrualnih tegoba), lekove za terapiju gihta (alopurinol), holnu kiselinu i derivate (koristi se za lečenje žučnih kamenaca), inhibitore proteaze koji se koriste za lečenje infekcije izazvane HIV-om, imatinib (koristi se za lečenje leukemije ili tumora), kolhicin, telaprevir (koristi se za lečenje hepatitisa C), kanabidiol (upotreba, između ostalog, uključuje terapiju konvulzija).

3 od 12

‒ Lekovi koji mogu smanjiti koncentraciju ciklosporina u Vašoj krvi uključuju: barbiturate (koriste se kod otežanog spavanja), neke antikonvulzivne lekove (kao što su karbamazepin ili fenitoin), oktreotid (koristi se za lečenje akromegalije ili neuroendokrinih tumora u crevima), antibakterijske lekove koji se koriste za lečenje tuberkuloze, orlistat (koristi se kao pomoć u mršavljenju), biljne lekove koji sadrže kantarion, tiklopidin (koristi se nakon moždanog udara (šloga), određene lekove koji snižavaju krvni pritsak (bosentan) i terbinafin (antigljivični lek koji se koristi za lečenje infekcija nožnih prstiju i noktiju).

 Lekove koji mogu uticati na bubrege. Oni uključuju: antibakterijske lekove (gentamicin, tobramicin, ciprofloksacin), antigljivične lekove koji sadrže amfotericin B, lekove koji se koriste u lečenju infekcije urinarnog trakta i sadrže trimetoprim, lekove koji se koriste za lečenje raka koji sadrže melfalan, lekove koji se koriste za smanjenje količine želudačne kiseline (inhibitori izlučivanja kiseline tipa antagonista H2-receptora), takrolimus, analgetike (nesteroidni anitiinflamtorni lekovi kao što je diklofenak), lekove sa derivatima fibrinske kiseline (koriste se za smanjenje koncentracije lipida u krvi).

 Nifedipin. Koristi se za lečenje povišenog krvnog pritiska i bolova u predelu srcu. Ukoliko uzimate nifedipin istovremeno tokom lečenja ciklosporinom može doći do otoka desni koje mogu narasti preko Vaših zuba.

 Digoksin (koristi se za lečenje srčanih tegoba), lekove koji smanjuju koncentraciju holesterola (inhibitore HMG-CoA reduktaze koji se nazivaju statini), prednizolon, etopozid (koristi se za lečenje malignih tumora), repaglinid (oralni antidijabetik), imunosupresive (everolimus, sirolimus), ambrisentan i specifične lekove protiv malignih tumora koji se zovu antraciklini (kao što je doksorubicin).

 Mikofenolat-natrijum ili mikofenolatmofetil (imunosupresiv) i eltrombopag (primenjuje se za lečenje poremećaja krvarenja).

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni), obratite se svom lekaru ili farmaceutu pre nego što uzmete lek Sandimmun.

Primena leka Sandimmun sa hranom i pićima

Ne uzimajte lek Sandimmun sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta. To je zbog toga što oni mogu uticati na to kako će lek Sandimmun da deluje.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek. Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

 Obavestite Vašeg lekara ako ste trudni ili ako planirate trudnoću. Iskustvo u primeni leka Sandimmun u toku trudnoće je ograničeno. Uopšteno, lek Sandimmun ne treba uzimati tokom trudnoće. Ukoliko je neophodno da budete na terapiji ovim lekom, Vaš lekar će razgovarati sa Vama o benefitima i potencijalnim rizicima koji se mogu javiti tokom njegove primene u trudnoći.

 Obavestite Vašeg lekara ako dojite. Dojenje se ne preporučuje tokom terapije lekom Sandimmun. To je zbog toga što ciklosporin, aktivna supstanca leka, prolazi u majčino mleko i može uticati na Vašu bebu.

Hepatitis C

Obavestite svog lekara ukoliko imate hepatitis C. Funkcija Vaše jetre se može promeniti sa lečenjem hepatitisa C i to može da utiče na koncentracije ciklosporina u krvi. Vaš lekar će morati pažljivo da prati koncentracije ciklosporina u krvi i da vrši prilagođavanje doze nakon što započnete lečenje hepatitisa C.

4 od 12

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Možda ćete se osećati pospano, dezorijentisano ili će Vam se javiti zamućenje vida posle primanja leka Sandimmun. Budite pažljivi kada upravljate vozilima ili rukujete mašinama za vreme primanja leka Sandimmun dok ne utvrdite kako deluje na Vas.

Lek Sandimmun sadrži ricinusovo ulje i etanol

Lek Sandimmun koncentrat za rastvor za infuziju sadrži ricinusovo ulje koje može izazvati teške alergijske reakcije.

Lek Sandimmun koncentrat za rastvor za infuziju sadrži 278 mg alkohola (etanola) u jednom mL što je ekvivalentno 34,4% v/v. Doza od 100 mg leka Sandimmun sadrži 556 mg etanola, što odgovara približno 14 mL piva ili 6 mL vina. Male količine alkohola u ovom leku neće imati značajne efekte.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Pridržavajte se uputstava koja vam je dao lekar.

Koliko ćete leka Sandimmun primiti

Vaš lekar će odrediti odgovarajuću dozu leka Sandimmun za Vas. Jačina doze zavisi od Vaše telesne mase i od razloga zbog koga primate lek.

 Ukupna dnevna doza obično je između 3 i 5 mg po kilogramu telesne mase. Podeljena je u dve doze.  Obično, se veće doze primenjuju pre i odmah nakon transplantacije. Manje doze se primenjuju

nakon što se presađeni organ ili koštana srž stabilizuju.

 Vaš lekar će prilagoditi dozu leka tako da ona bude idealna za Vas. Da bi se to postiglo, Vaš lekar će možda morati da Vam uradi neke analize krvi.

Kako će se lek Sandimmun primenjivati

Ovaj lek će biti razblažen pre primene u odnosu 1:20 i 1:100 sa fiziološkim rastvorom ili 5% glukozom i zatim primenjen sporom intravenskom infuzijom tokom približno 2 do 6 sati. Razblaženi lek se mora baciti nakon 24 sata.

Koliko dugo će se lek Sandimmun primjenjivati

Preći ćete na ciklosporin u obliku kapsula ili oralnog rastvora (oboje se uzimaju oralnim putem) čim to bude moguće.

Ako ste primili više leka Sandimmun nego što treba

Previše leka može uticati na Vaše bubrege. Redovno će Vam se raditi analize krvi i dolazićete u bolnicu na kontrole. To će Vam omogućiti da stalno budete u kontaktu sa lekarom i da uvek potražite savet u vezi sa terapijom, kao i da iznesete svoja zapažanja tokom terapije i eventualne probleme sa kojima se susrećete.

Ukoliko mislite da Vam je data prevelika doza leka Sandimmun, obratite se odmah lekaru.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna

Odmah se obratite lekaru ukoliko primetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

5 od 12

 Znaci anafilaktoidne reakcije koji se javljaju nakon intravenske primene leka Sandimmun. Ove reakcije mogu biti crvenilo lica ili gornjeg dela grudnog koša, tečnost u plućima, otežano disanje, šištanje u plućima (čujno disanje), promene krvnog pritiska (možete imati osećaj da ćete se onesvestiti) i ubrzan rad srca (tahikardija).

 Kao i drugi lekovi koji deluju na imunski sistem, ciklosporin može uticati na sposobnost Vašeg tela da se bori protiv infekcije i može prouzrokovati tumore ili druge vrste raka naročito kože. Znaci infekcije mogu biti povišena telesna temperatura ili bol u grlu.

 Poremećaji vida, gubitak koordinacije, nespretnost, gubitak pamćenja, poteškoće u govoru ili razumevanju onoga što drugi govore i slabost mišića. To bi mogli biti znaci infekcije mozga koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija.

 Moždani problemi sa znacima kao što su konvulzije, konfuzija, dezorijentisanost, smanjeno reagovanje, promena ličnosti, osećaj uznemirenosti, nesanica, poremećaji vida, slepilo, koma, delimična paraliza ili paraliza celog tela, ukočen vrat, gubitak koordinacije sa ili bez neuobičajenog govora ili pokreta očiju.

 Otok zadnjeg dela oka. To bi moglo biti povezano sa zamagljenim vidom. Moglo bi i uticati na Vaš vid zbog povišenog pritiska u glavi (benigna intrakranijalna hipertenzija).

 Problemi i oštećenja jetre sa ili bez žute prebojenosti kože, sluzokože i beonjača očiju, mučnine, gubitka apetita i tamne mokraće.

 Problemi sa bubrezima koji mogu značajno smanjiti količinu mokraće koju proizvodite.

 Male vrednosti crvenih krvnih zrnaca ili krvnih pločica. Znaci uključuju bledilo kožu, osećaj umora, nedostatak vazduha, tamnu prebojenost mokraće (što je znak raspadanja crvenih krvnih zrnaca), pojavu modrica ili krvarenje bez očiglednog razloga, zbunjenost, dezorijentisanost, smanjen nivo budnosti i probleme sa bubrezima.

Ostala neželjena dejstva uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva: (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):  problemi sa bubrezima,

 povišen krvni pritisak,  glavobolja,

 podrhtavanje tela koje ne možete kontrolisati,  prekomerni rast dlaka na telu i licu,

 povećana koncentracija masnoća u krvi.

Ako se bilo koje od ovih neželjenih dejstava pojavi u teškom obliku, obavestite svog lekara.

Česta neželjena dejstva: (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):  konvulzije epileptični napadi,

 problemi sa jetrom,

 velika koncentracija šećera u krvi,  umor,

 gubitak apetita,

 mučnina, povraćanje, nelagodnost/bol u stomaku, proliv,  prekomerni rast dlaka,

 akne, naleti vrućine,

 povišena telesna temperatura,

 male vrednost belih krvnih zrnaca,  osećaj utrnulosti ili bockanja,

 bol i grčevi u mišićima,  čir na želucu,

 otok tkiva iznad zuba-desni koje prekomerno raste i prekriva zube

6 od 12

 velika koncentracija mokraćne kiseline ili kalijuma u krvi, amanjena koncentracija magnezijuma u krvi.

Ako se bilo koje od ovih neželjenih dejstava pojavi u teškom obliku, obavestite svog lekara.

Povremena neželjena dejstva: (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):  simptomi moždanih poremećaja uključujući iznenadne konvulzije, zbunjenost, nesanicu,

dezorijentaciju, poremećaj vida, nesvest, osećaj slabosti u ekstremitetima, poremećaj pokreta,  osip,

 generalizovano (opšte) oticanje tela,  povećanje telesne mase,

 male vrednost crvenih krvnih zrnaca i krvnih pločica u Vašoj krvi što može da poveća rizik od krvarenja.

Ako se bilo koje od ovih neželjenih dejstava pojavi u teškom obliku, obavestite svog lekara.

Retka neželjena dejstva: (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):  problemi sa nervima praćeni osećajem trnjenja i bockanja u prstima ruku i nogu,

 zapaljenje pankreasa (pankreatitis) sa jakim bolom u gornjem delu stomaka,

 slabost mišića, nedostatak mišićne snage, bol u mišićima nogu ili ruku ili bilo kog dela tela,

 razaranje crvenih krvnih zrnaca koje uključuje probleme sa bubrezima uz simptome kao što su otok lica, stomaka, šaka i/ili stopala, smanjeno lučenje mokraće, otežano disanje, bol u grudima, konvulzije, nesvest,

 promene menstrualnog ciklusa, povećanje dojki kod muškaraca.

Ako se bilo koje od ovih neželjenih dejstava pojavi u teškom obliku, obavestite svog lekara.

Veoma retka neželjena dejstva: (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

 otok zadnjeg dela oka koji može biti povezan sa povećanjem pritiska u glavi i poremećajima vida. Ako se ovo neželjeno dejstvo pojavi u teškom obliku, obavestite Vašeg lekara.

Neželjena dejstva sa nepoznatom učestalošću: (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka):

 ozbiljni problemi sa jetrom sa ili bez žute prebojenosti kože, sluzokoža i beonjače očiju, mučnine, gubitak apetita, tamna prebojenost urina, otok lica, stopala, ruku ili celog tela,

 krvarenje ispod površine kože ili ljubičasti pečati na koži, iznenadno krvarenje bez vidljivog razloga,  migrena ili teška glavobolja često sa mučninom i povraćanjem i osetljivošću na svetlost,

 bol u nogama i stopalima,  oštećenje sluha.

Ako se bilo koje od ovih neželjenih dejstava pojavi u teškom obliku, obavestite Vašeg lekara.

Recite svom lekaru ili farmaceutu ako osetite bilo koje neželjeno dejstvo. To uključuje i bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom Uputstvu.

Dodatna neželjena dejstva kod dece i adolescenata

Ne očekuju se dodatna neželjena dejstva kod dece i adolescenata u poređenju sa odraslim osobama.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

7 od 12

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece.

Ne smete koristiti lek Sandimmun posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Kada se ampula otvori, sadržaj mora odmah biti upotrebljen.

Nakon razblaženja: sa mikrobiološkog stanovišta proizvod se mora upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, korisnik će biti odgovoran za uslove i vreme čuvanja pre upotrebe, koje ne bi smelo da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Sandimmun

Aktivna supstanca je ciklosporin.

Jedan mililitar koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 50 mg ciklosporina. Jedna ampula od 5 mL sadrži 250 mg ciklosporina.

Pomoćne supstance su: etanol 94% m/m; makrogolglicerolricinoleat/polioksil 35 ricinisuovo ulje.

Kako izgleda lek Sandimmun i sadržaj pakovanja

Bistar, uljani rastvor braon-žute boje.

Unutrašnje pakovanje je staklena ampula (bezbojno staklo tip I), sa OPC (engl. one point cut) sistemom za otvaranje.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija čiji kartonski zidovi sa unutrašnje strane obezbeđuju pričvršćivanje ampula. U kutiji se nalazi 10 ampula sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD) Omladinskih Brigada 90 A, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač

NOVARTIS PHARMA STEIN AG Schaffhauserstrasse, Stein, Švajcarska

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A,

8 od 12

Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barselona, Španija

NOVARTIS PHARMA GMBH,

Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8-10, Bayern, Nurnberg, Nemačka

Napomena: U štampanom Uputstvu za lek mora jasno biti naveden proizvođač konkretne serije leka (tj. da se navede samo proizvođač date serije leka, a ostali da se izostave).

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole: 000454556 2023 od 22.02.2024.

------------------------------------------------------------------------------------------------SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Transplantacija solidnih organa

Prevencija odbacivanja grafta nakon transplantacije solidnih organa.

Terapija ćelijskog odbacivanja transplantata kod pacijenata koji su prethodno primali druge imunosupresive.

Transplantacija koštane srži

Prevencija odbacivanja grafta nakon alogene transplantacije koštane srži i matičnih ćelija. Prevencija ili terapija bolesti „kalem protiv domaćina” (engl. graft-versus-host disease, GVHD).

Doziranje i način primene

Doziranje

Raspon datih doza za oralnu primenu je namenjen da služi samo kao smernica.

Lek Sandimmun treba da propiše samo lekar koji ima iskustva u primeni imunosupresivne terapije i/ili transplantaciji organa, ili lekar koji blisko sarađuje sa njim.

Transplantacija

Transplantacija solidnih organa

Preporučena doza leka Sandimmun koncentrata za rastvor za infuziju je približno jedna trećina odgovarajuće oralne doze i preporučuje se da pacijenti što pre pređu na oralnu terapiju.

Inicijalnu oralnu dozu lekova Sandimmun* ili Sandimmun Neoral treba započeti u okviru 12 sati pre zakazane hirurške intervencije u dozi od 10 do 15 mg/kg primenjena u 2 pojedinačne doze. Ovu dozu treba održavati kao dnevnu dozu tokom 1 do 2 nedelje posle hirurške intervencije, a zatim je postepeno smanjivati u skladu sa koncentracijom u krvi prilagođeno lokalnim protokolima za imunosupresiju, do postizanja preporučene doze održavanja od oko 2 do 6 mg/kg koja se daje podeljena u 2 pojedinačne doze.

Kada se lek Sandimmun* ili Sandimmun Neoral daje sa drugim imunosupresivima (npr. sa kortikosteroidima ili u sklopu terapije od tri ili četiri leka), mogu se koristiti manje doze (npr. doza od 3 do 6 mg/kg podeljeno u 2 pojedinačne doze za početnu terapiju).

9 od 12

Transplantacija koštane srži

Početnu dozu treba dati jedan dan pre transplantacije. U tu svrhu se u većini slučajeva koristi lek Sandimmun koncentrat za rastvor za infuziju. Preporučena doza za intravensku primenu iznosi od 3 do 5 mg/kg na dan. Infuzija se nastavlja u toj dozi u periodu nakon transplantacije u trajanju do 2 nedelje pre nego što se pređe na oralnu terapiju održavanja lekom Sandimmun* ili Sandimmun Neoral u dnevnoj dozi od približno 12,5 mg/kg primenjenoj u 2 podeljene doze.

Terapiju održavanja trebalo bi nastaviti najmanje 3 meseca (a po mogućnosti 6 meseci) pre nego što se doza postupno smanji na nulu do vremena od godinu dana nakon transplantacije.

Ako se za započinjanje terapije koriste oralni oblici leka Sandimmun* ili Sandimmun Neoral, preporučena doza je 12,5 do 15 mg/kg na dan data u 2 podeljene doze, počevši jedan dan pre transplantacije.

Veće doze oralnih oblika leka Sandimmun* ili Sandimmun Neoral ili primena leka Sandimmun putem intravenske terapije mogu biti neophodne u slučaju prisustva gastrointestinalnih poremećaja, koji mogu smanjiti resorpciju leka.

GVHD se javlja kod nekih pacijenata nakon ukidanja terapije ciklosporinom, ali obično povoljno reaguje na ponovno uvođenje terapije. U tim slučajevima treba dati početnu oralnu udarnu dozu od 10 do 12,5 mg/kg, da bi se potom prešlo na dnevnu oralnu dozu održavanja koja je prethodno bila zadovoljavajuća. Male doze leka Sandimmun treba koristiti za terapiju blagih oblika hronične GVHD.

*U Republici Srbiji nisu registrovane oralne formulacije leka Sandimmun.

Specifične populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega Sve indikacije

Ciklosporin podleže minimalnoj bubrežnoj eliminaciji i oštećenje funkcije bubrega nema značajan uticaj na njegovu farmakokinetiku (videti odeljak 5.2). Međutim, s obzirom na njegov nefrotoksični potencijal (videti odeljak "Neželjena dejstva" u Sažetku karakteristika leka), preporučuje se pažljivo praćenje bubrežne funkcije (videti odeljak "Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka" u Sažetku karakteristika leka).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Ciklosporin se u velikoj meri metaboliše u jetri. Približno 2 do 3 puta povećana izloženost ciklosporinu može se primetiti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Da bi se održale koncentracije leka u krvi u preporučenom ciljnom opsegu, smanjenje doze može biti neophodno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke "Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka" i "Farmakokinetički podaci" u Sažetku karakteristika leka) i preporučuje se da se koncentracije ciklosporina u krvi prate dok se ne postignu stabilni nivoi.

Pedijatrijska populacija

Kliničke studije su obuhvatile decu uzrasta od jedne godine i stariju. U nekoliko studija, pedijatrijski pacijenti su zahtevali i podnosili doze ciklosporina po kilogramu telesne mase koje su veće od onih koje se primenjuju kod odraslih.

Upotreba leka Sandimmun kod dece za indikacije koje nisu povezane sa transplantacijom osim za nefrotski sindrom se ne može preporučiti (videti odeljak "Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka" u Sažetku karakteristika leka).

Primena u starijoj populaciji (65 godina i stariji) Iskustva sa lekom Sandimmun kod starijih su ograničena.

U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa sa ciklosporinom, pacijenti starosti 65 i više godina imali su veću šansu da razviju sistolnu hipertenziju tokom terapije i da nakon 3-4 meseca terapije imaju povećanje koncentracije kreatinina u serumu ≥ 50% od početne vrednosti.

10 od 12

Izbor doze za starije pacijente generalno treba određivati uz oprez, a obično se počinje od najmanjih doza, imajući na umu veću učestalost smanjene funkcije jetre, bubrega i srca i drugih istovremenih oboljenja kao i istovremenu primenu drugih lekova i povećanu podložnost infekcijama.

Način primene Intravenska primena.

Vrste boca prikladnih za rastvor za infuziju navedene su u odeljku "Inkompatibilnost".

Zbog rizika od anafilakse (videti odeljak "Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka" u Sažetku karakteristika leka), lek Sandimmun koncentrat za rastvor za infuziju treba da se primenjuje samo pacijentima sa transplantatom koji ne mogu uzimati lek oralno (npr. ubrzo nakon hirurške intervencije) ili kod kojih bi resorpcija oralnih oblika mogla biti narušena tokom epizoda poremećaja gastrointestinalnog sistema. U takvim slučajevima preporučuje se prelaz na oralnu upotrebu čim se za to steknu uslovi tj kada to bude izvodljivo. Još jedna dobro utvrđena primena koncentrata za rastvor za infuziju odnosi se na početno lečenje pacijenata koji se podvrgavaju presađivanju koštane srži.

Koncentrat za rastvor za infuziju potrebno je razblažiti u odnosu 1:20 do 1:100 sa normalnim fiziološkim rastvorom ili 5% glukozom pa dati kao sporu intravensku infuziju tokom 2 do 6 sati.

Nakon što se ampula otvori, sadržaj treba odmah upotrebiti. Razblaženi rastvori za infuziju moraju se baciti nakon 24 sata.

Mere opreza koje treba preduzeti pre rukovanja lekom ili njegove primene

Za uputstva o razblaživanju leka pre primene, videti odeljak "Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) ".

Lista pomoćnih supstanci

Etanol 94% m/m

makrogolglicerolricinoleat/polioksil 35 ricinisuovo ulje

Inkompatibilnost

Koncentrat leka Sandimmun za intravensku infuziju sadrži polioksietilizirano ricinusovo ulje, koje može izazvati ljuštenje ftalata sa PVC-a. Za infuziju, ako je moguće, treba koristiti staklene boce. Plastične boce treba koristiti samo ukoliko su one u skladu sa uputstvima važeće Evropske farmakopeje: „Sterilne plastične posude za ljudsku krv i komponente krvi” odnosno „Prazne sterilne posude od plastificiranog polivinil hlorida za ljudsku krv i komponente krvi”. Posude i zapušači treba da budu bez silikonskog ulja i masnih supstanci.

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorenog leka: 4 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja ampule: upotrebiti odmah.

Nakon razblaženja: sa mikrobiološkog stanovišta proizvod se mora upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, korisnik će biti odgovoran za uslove i vreme čuvanja pre upotrebe, koje ne bi smelo da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

11 od 12

Unutrašnje pakovanje je staklena ampula (bezbojno staklo tip I) sa OPC (engl. one point cut) sistemom za otvaranje.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija čiji kartonski zidovi sa unutrašnje strane obezbeđuju pričvršćivanje ampula. U kutiji se nalazi 10 ampula sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Napomena: Ovo Uputstvo za lek je ispravljeno u skladu sa Rešenjem o ispravci broj: 001192330 2024 59010 003 000 515 052 04 001 od 30.04.2024.godine

12 od 12