SIMBRINZA® 10mg/mL+2mg/mL kapi za oči, suspenzija

Smanjenje povišenog intraokularnog pritiska (IOP) kod odraslih pacijenata sa glaukomom otvorenog ugla ili okularnom hipertenzijom kod kojih monoterapija ne dovodi do dovoljnog smanjenja IOP (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Upotreba kod odraslih, uključujući i starije pacijente

Preporučena doza je jedna kap leka SIMBRINZA u bolesno oko (oči) dva puta na dan.

Propuštena doza

Ukoliko je propuštena doza leka, terapiju treba nastaviti prema planu doziranja.

Pacijenti s oštećenom funkcijom jetre i/ili bubrega

Dejstvo leka SIMBRINZA nije ispitivano kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, pa se preporučuje oprez ukoliko se kapi koriste kod ove grupe pacijenata (videti odeljak 4.4).

Dejstvo leka SIMBRINZA nije ispitivano kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), kao ni kod pacijenata sa hiperhloremijskom acidozom. S obzirom da se aktivna supstanca leka SIMBRINZA brinzolamid i njegovi metaboliti izlučuju uglavnom preko bubrega, lek SIMBRINZA je kontraindikovan kod takvih pacijenata (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka SIMBRINZA kod dece i adolescenata uzrasta od 2 do 17 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Lek SIMBRINZA je kontraindikovan kod novorođenčadi i dece mlađe od 2 godine, za terapiju smanjenja povišenog intraokularnog pritiska (IOP) kod glaukoma otvorenog ugla ili okularne hipertenzije kod kojih monoterapija ne dovodi do dovoljnog smanjenja IOP, zbog bezbednosti primene leka u ovoj populaciji (videti odeljak 4.3).

Način primene

Za okularnu upotrebu.

Pacijente treba posavetovati da pre upotrebe dobro promućkaju bočicu.

Kada se primenjuje nazolakrimalna okluzija i kada se očni kapci drže zatvorenim tokom 2 minuta, smanjuje se sistemska resorpcija. To može smanjiti mogućnost ispoljavanja sistemskih neželjenih reakcija i povećati lokalno delovanje (videti odeljak 4.4).

Da bi se sprečila kontaminacija vrha bočice i rastvora, neophodno je voditi računa da, pri ukapavanju, vrh bočice ne dotakne očne kapke, okolna područja ili druge površine. Pacijenta treba savetovati da bočicu drži čvrsto zatvorenu kada je ne koristi.

Lek SIMBRINZA se može koristiti istovremeno sa drugim lokalnim oftalmološkim lekovima za smanjenje intraokularnog pritiska. Ukoliko se koristi više od jednog leka za lokalnu okularnu upotrebu, lekovi se moraju upotrebiti u razmaku od najmanje 5 minuta.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Preosetljivost na sulfonamide (videti odeljak 4.4).

Pacijenti koji uzimaju inhibitore monoamino-oksidaze (MAO) (videti odeljak 4.5).

Pacijenti koji uzimaju antidepresive koji utiču na noradrenergičku transmisiju (npr. triciklični antidepresivi i mianserin) (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.4). Pacijenti sa hiperhloremijskom acidozom.

Novorođenčad i deca mlađa od 2 godine (videti odeljak 4.4).

Lek se ne sme ubrizgavati. Pacijentima napomenuti da ne smeju da progutaju lek SIMBRINZA. Dejstvo na oko

Lek SIMBRINZA nije ispitan kod pacijenata sa glaukomom zatvorenog ugla, pa se upotreba ovog leka ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Moguće dejstvo brinzolamida na funkciju endotela rožnjače nije ispitano kod pacijenata sa oštećenom rožnjačom (posebno kod pacijenata sa niskim brojem ćelija endotela). Konkretno, u ispitivanjima nisu učestvovali pacijenti koji nose kontaktna sočiva, pa se preporučuje pažljivo praćenje ovih pacijenata tokom upotrebe brinzolamida, jer inhibitori karboanhidraze mogu uticati na vlažnost rožnjače, a nošenje kontaktnih sočiva može povećati rizik od oštećenja rožnjače (za dodatna uputstva o nošenju kontaktnih sočiva, videti dalje pod “Benzalkonijum hlorid”). Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata sa osetljivom rožnjačom, kao što su pacijenti koji pate od dijabetes melitusa ili distrofije rožnjače.

Brimonidin-tartarat može da izazove alergijske reakcije u očima. Ukoliko se primete alergijske reakcije, lečenje treba prekinuti. Zabeležena je i odložena pojava preosetljivosti oka prilikom primene brimonidin- tartarata, pri čemu je za neke zabeleženo da su povezane sa povećanjem IOP.

Potencijalne reakcije po prestanku lečenja lekom SIMBRINZA nisu ispitivane. Iako uticaj leka SIMBRINZA na trajanje smanjenja IOP nije ispitivan, očekuje se da dejstvo brinzolamida na smanjenje IOP traje 5-7 dana. Dejstvo brimonidina na smanjenje IOP može trajati i duže.

Sistemski efekti

Lek SIMBRINZA sadrži brinzolamid, sulfonamidni inhibitor karboanhidraze i, iako se daje lokalno, resorbuje se sistemski. Iste vrste neželjenih reakcija koje se pripisuju sulfonamidima mogu se pojaviti i u slučaju lokalne primene. Ukoliko se pojave znaci ozbiljnih reakcija ili preosetljivost, dalju primenu leka treba prekinuti.

Srčani poremećaji

Nakon primene leka SIMBRINZA, primećen je blagi pad pritiska kod nekih pacijenata. Preporučuje se oprez ukoliko se neki lekovi, kao što su lekovi za snižavanje pritiska i/ili kardiotonični glikozidi uzimaju istovremeno sa lekom SIMBRINZA ili kod pacijenata sa teškim ili nestabilnim i nekontrolisanim kardiovaskularnim oboljenjima (videti odeljak 4.5).

Lek SIMBRINZA treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa depresijom, cerebralnom ili koronarnom insuficijencijom, Raynaud-ovim fenomenom, ortostatskom hipotenzijom ili tromboangiitis obliterans-om.

Poremećaj acido-bazne ravnoteže

Zabeležen je poremećaj acido-bazne ravnoteže pri oralnom uzimanju inhibitora karboanhidraze. Lek SIMBRINZA sadrži brinzolamid, koji je inhibitor karboanhidraze i, iako se primenjuje lokalno, resorbuje se sistemski. Pri lokalnoj primeni, se takođe mogu pojaviti iste vrste neželjenih reakcija kao i kod oralno primenjenih inhibitora karboanhidraze (tj. acido-bazni poremećaji) (videti odeljak 4.5).

Lek SIMBRINZA treba koristiti uz oprez kod pacijenata kod kojih postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega, zbog moguće pojave metaboličke acidoze. Lek SIMBRINZA je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Dejstvo leka SIMBRINZA nije ispitivano kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre; ove pacijente treba lečiti uz oprez (videti odeljak 4.2).

Psihička budnost

Oralno primenjeni inhibitori karboanhidraze mogu umanjiti sposobnost obavljanja nekih zadataka koji zahtevaju psihičku budnost i/ili fizičku koordinaciju kod starijih pacijenata. Lek SIMBRINZA se resorbuje sistemski, pa su zato ova dejstva moguća i pri lokalnoj primeni (videti odeljak 4.7).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka SIMBRINZA kod dece i adolescenata uzrasta od 2 do 17 godina nisu ustanovljeni. Simptomi predoziranja brimonidinom (uključujući i gubitak svesti, hipotenziju, hipotoniju, bradikardiju, hipotermiju, cijanozu i apneju) zabeleženi su kod novorođenčadi i dojenčadi koja su dobijala kapi za oči sa brimonidinom kao deo terapije kongenitalnog glaukoma. Lek SIMBRINZA je iz ovih razloga kontraindikovan za primenu kod dece mlađe od 2 godine (videti odeljak 4.3).

Lečenje dece od navršene druge godine i starije (naročito uzrasta 2-7 godina i/ili težine < 20 kg) se ne preporučuje zbog mogućih neželjenih reakcija vezanih za centralni nervni sistem (videti odeljak 4.9).

Benzalkonijum-hlorid

Lek SIMBRINZA sadrži benzalkonijum-hlorid, koji može dovesti do iritacije oka, a poznato je i da menja boju mekih kontaktnih sočiva. Kontakt sa mekim kontaktnim sočivima treba izbegavati. Pacijente je potrebno posavetovati da skinu kontaktna sočiva pre primene leka SIMBRINZA i da sačekaju najmanje 15 minuta pre ponovnog stavljanja sočiva.

Zabeleženo je da benzalkonijum-hlorid može da izazove iritaciju oka, simptome suvog oka i može uticati na suzni film i površinu rožnjače. Treba ga primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa suvim okom, kao i kod pacijenata kod kojih rožnjača može da bude oštećena. Pacijente je potrebno pratiti u slučaju dugotrajne primene.

Nisu sprovedena posebna ispitivanja interakcija leka SIMBRINZA sa drugim lekovima.

Lek SIMBRINZA je kontraindikovan kod pacijenata koji se leče inhibitorima monoaminooksidaze ili antidepresivima koji utiču na noradrenergičku transmisiju (npr. triciklični antidepresivi i mianserin) (videti odeljak 4.3). Triciklični antidepresivi mogu oslabiti hipotenzivni okularni odgovor leka SIMBRINZA.

Preporučuje se oprez zbog mogućeg aditivnog ili potencirajućeg dejstva u kombinaciji sa depresorima centralnog nervnog sistema (alkohol, barbiturati, opijati, sedativi ili anestetici).

Nema podataka o nivou cirkulišućih kateholamina nakon primene leka SIMBRINZA. Međutim, savetuje se oprez u primeni kod pacijenata koji uzimaju lekove koji mogu da utiču na metabolizam i resorpciju cirkulišućih amina (npr. hlorpromazin, metilfenidat, rezerpin, inhibitori resorpcije serotonina i norepinefrina).

Alfa-adrenergički agonisti (npr. brimonidin-tartarat), kao klasa, mogu sniziti puls i krvni pritisak. Nakon primene leka SIMBRINZA, kod nekih pacijenata je primećeno blago smanjenje krvnog pritiska.

Savetuje se oprez prilikom istovremene upotrebe lekova, kao što su antihipertenzivi i/ili kardiotonični glikozidi, i leka SIMBRINZA.

Savetuje se oprez pri započinjanju (ili promeni doze) sistemskih lekova koji se daju istovremeno (bez obzira na farmaceutski oblik leka), a mogu da stupe u interakcije sa α-adrenergičkim agonistima ili utiču na njihovu aktivnost, odnosno sa agonistima ili antagonistima adrenergičkih receptora (npr. izoprenalin, prazosin).

Brinzolamid je inhibitor karboanhidraze i, iako se primenjuje lokalno, resorbuje se sistemski. Zabeleženi su poremećaji acido-bazne ravnoteže pri oralnoj upotrebi inhibitora karboanhidraze. Mogućnost interakcija se mora imati u vidu kod pacijenata koji koriste lek SIMBRINZA.

Postoji mogućnost aditivnog efekta na poznate sistemske efekte inhibitora karboanhidraze kod pacijenata koji uzimaju inhibitore karboanhidraze oralno i brinzolamid lokalno. Istovremena primena leka SIMBRINZA i oralnih inhibitora karboanhidraze se ne preporučuje.

Izoenzimi citohroma P-450 koji su odgovorni za metabolizam brinzolamida uključuju CYP3A4 (glavni), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9. Očekuje se da inhibitori CYP3A4, kao što su ketokonazol, itrakonazol, klotrimazol, ritonavir i troleandomicin inhibiraju metabolizam brinzolamida posredovan izoenzimom CYP3A4. Savetuje se oprez ako se istovremeno upotrebljavaju i inhibitori CYP3A4. Međutim, akumulacija brinzolamida nije verovatna pošto je glavni način eliminacije istog preko bubrega. Brinzolamid nije inhibitor izoenzima citohroma P-450.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni leka SIMBRINZA kod trudnica ograničeni. Brinzolamid nije delovao teratogeno kod pacova i kunića nakon sistemske primene (oralna gavaža). U ispitivanjima na životinjama brimonidin primenjivan oralno nije pokazao direktno štetno dejstvo u odnosu na reproduktivnu toksičnost. U ispitivanjima na životinjama, brimonidin je u ograničenoj meri prolazio kroz placentu i ulazio u fetalnu cirkulaciju (videti odeljak 5.3). Upotreba leka SIMBRINZA se ne preporučuje tokom trudnoće, ni kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se lokalno primenjen lek SIMBRINZA izlučuje u mleko dojilja. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci kod životinja pokazali su da se, nakon oralne upotrebe, minimalne količine brinzolamida izlučuju u mleko dojilja. Oralno upotrebljen brimonidin se izlučuje u mleko dojilja. Dojilje ne treba da koriste lek SIMBRINZA.

Plodnost

Pretklinički podaci ne pokazuju nikakve efekte brinzolamida ili brimonidina na plodnost. Nema podataka o uticaju lokalno primenjenog leka SIMBRINZA u oko na plodnost kod ljudi.

Lek SIMBRINZA ima umeren uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek SIMBRINZA može izazvati vrtoglavicu, zamor i/ili pospanost, što sve može umanjiti psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Privremeno zamućenje vida i drugi poremećaji vida mogu uticati na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ukoliko dođe do zamućenja vida prilikom ukapavanja, pacijent mora sačekati dok mu se vid ne povrati pre upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Oralno primenjeni inhibitori karboanhidraze mogu uticati na sposobnost starijih pacijenata da izvršavaju zadatke koji zahtevaju psihičku budnost i/ili fizičku koordinaciju (videti odeljak 4.4).

Sažeti prikaz bezbednosnog profila

U kliničkim ispitivanjima leka SIMBRINZA primenjenog dva puta dnevno, najčešće neželjene reakcije bile su okularna hiperemija i alergijske reakcije na oku koje su se javljale kod 6-7% pacijenata i disgeuzija (gorak ili neobičan ukus u ustima nakon ukapavanja) koja se pojavljuje kod oko 3% pacijenata.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije zabeležene su tokom kliničkih ispitivanja u kojima je ispitivan lek SIMBRINZA primenjivan u dozama od jedne kapi dva puta dnevno i tokom kliničkih ispitivanja i post-marketinškog praćenja pojedinačnih aktivnih sastojaka brinzolamida i brimonidina. Reakcije su klasifikovane po sledećem principu: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do <1/10), povremene (≥1/1000 do <1/100), retke (≥1/10000 do <1/1000), veoma retke (<1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema ozbiljnosti i to opadajućim redosledom.

Opis izabranih neželjenih neželjenih reakcija

Disgeuzija je najčešća sistemska neželjena reakcija koja se povezuje sa primenom leka SIMBRINZA (3,4%). Verovatno je izaziva dospevanje kapi za oči u nazofarinks preko nazolakrimalnog kanala i uglavnom se pripisuje brinzolamidu, jednoj od aktivnih suptsanci leka SIMBRINZA. Nazolakrimalna okluzija ili blago pritiskanje kapaka nakon ukapavanja može smanjiti pojavu ovog dejstva (videti odeljak 4.2).

Lek SIMBRINZA sadrži brinzolamid, koji je sulfonamidski inhibitor karboanhidraze i sistemski se resorbuje. Dejstva na gastrointestinalni i nervni sistem, kao i hematološki, renalni i metabolički efekti uopšteno se povezuju sa sistemskim inhibitorima karboanhidraze. Isti tip neželjenih reakcija koje se pripisuju peroralnim inhibitorima karboanhidraze mogu se pojaviti i u slučaju lokalne primene.

Neželjene reakcije koje se često povezuju sa brimonidinom, komponentom leka SIMBRINZA obuhvataju pojavu alergijskih reakcija na oku, zamor i/ili pospanost i suvoću usta. Upotreba brimonidina povezuje se sa minimalnim smanjenjem krvnog pritiska. Kod nekih pacijenata koji su upotrebljavali lek SIMBRINZA došlo je do smanjenja krvnog pritiska sličnog kao u slučaju monoterapije brinzolamidom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ukoliko dođe do predoziranja lekom SIMBRINZA, lečenje treba da bude simptomatsko i suportivno. Disajni putevi pacijenta moraju biti slobodni.

Zbog prisustva brinzolamida u leku SIMBRINZA, može doći do poremećaja ravnoteže elektrolita, pojave acidoznog stanja i mogućeg dejstva na nervni sistem. Koncentracije elektrolita u serumu (posebno kalijuma) i pH vrednost krvi moraju da se prate.

Podaci o slučajnom gutanju brimonidina kod odraslih su veoma ograničeni. Jedina neželjena reakcija zabeležena do sada je hipotenzija. Zabeleženo je da je nakon epizode hipotenzije došlo do ponovne pojave hipertenzije.

Zabeleženo je da peroralna predoziranja drugim alfa-2-agonistima izazivaju simptome kao što su hipotenzija, astenija, povraćanje, letargija, sedacija, bradikardija, aritmija, mioza, apneja, hipotonija, hipotermija, respiratorna depresija i napadi epilepsije.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj populaciji su zabeležene ozbiljne neželjene reakcije nakon slučajnog gutanja brimonidina, komponente leka SIMBRINZA. Pacijenti su osetili simptome depresije CNS-a, tipična privremena koma ili nizak nivo svesti, letargija, pospanost, hipotonija, bradikardija, hipotermija, bledilo, respiratorna depresija i apneja, kao i potreba za prijemom na intenzivnu negu uz intubaciju, ako je indikovana. Zabeleženo je da su se svi pacijenti potpuno oporavili, obično u roku od 6-24 časa.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na oko; inhibitori karboanhidraze

ATC šifra: S01EC54 Mehanizam dejstva

Lek SIMBRINZA sadrži dve aktivne supstance: brinzolamid i brimonidin-tartarat. Ova dva sastojka snižavaju intraokularni pritisak (IOP) kod pacijenata sa glaukomom otvorenog ugla i očnom hipertenzijom suprimirajući stvaranje očne vodice u cilijarnom procesu u oku. Iako i brinzolamid i brimonidin snižavaju IOP suprimirajući stvaranje očne vodice, njihov mehanizam delovanja je različit.

Inihibicijom enzima karboanhidraze (CA-II) u cilijarnim nastavcima brinzolamid usporava stvaranje bikarbonatnih jona sa posledičnom redukcijom transporta natrijuma i tečnosti kroz cilijarne nastavke, čime se smanjuje nastanak očne vodice. Brimonidin, alfa-2-adrenergični agonist, inhibira enzim adenilat- ciklazu i suprimira nastanak očne vodice zavisan od cikličkog adenozin-monofosfata (cAMP). Pored toga, primena brimonidina dovodi do povećanja uveoskleralnog oticanja.

Farmakodinamsko dejstvo

Klinička efikasnost i bezbednost

Monoterapija

U šestomesečnoj, kontrolisanoj kliničkoj studiji doprinosa pojedinih elemenata kod 560 pacijenata sa glaukomom otvorenog ugla (uključujući pseudoeksfolijativni ili sindrom disperzije pigmenta) i/ili očnom hipertenzijom kod kojih, prema oceni ispitivača, nije postignuta dobra kontrola monoterapijom ili su već primali više lekova za snižavanje IOP-a i kod kojih je srednji dnevni IOP na početku iznosio 26 mm Hg, pomoću leka SIMBRINZA koji je primenjivan dva puta na dan srednji dnevni očni pritisak snižen je za približno 8 mmHg. Pomoću leka SIMBRINZA postignuto je statistički značajnije smanjenje srednjeg dnevnog IOP-a u poređenju sa brinzolamidom 10 mg/mL ili brimonidinom 2 mg/mL koji su primenjivani dva puta na dan, što je zabeleženo pri svakoj poseti lekaru tokom ispitivanja (slika 1).

Slika 1. Srednja dnevnaa (9 ujutru, +2h, +7h) promena IOP u odnosu na početnu vrednost (mmHg)— ispitivanje doprinosa elemenata

SIMBRINZA brinzolamid brimonidin

2. nedelja 6. nedelja 3. mesec 6. mesec

a

Srednje vrednosti dobijene metodom najmanjih kvadrata izvedene iz statističkog modela koji

uzima u obzir lokaciju studije, početnu vrednost IOP-a u 9 ujutru i korelaciju dobijenih vrednosti IOP kod svakog pacijenta.

Sve razlike u terapiji (lek SIMBRINZA u odnosu na pojedinačne komponente) statistički su značajne uz p=0,0001 ili manje.

Srednje smanjenje IOP-a u odnosu na početnu vrednost u svakom vremenskom trenutku pri svakoj poseti bilo je veće u slučaju primene leka SIMBRINZA (6-9 mmHg) nego pri monoterapiji brinzolamidom (5 - 7 mm Hg) ili brimonidinom (4 - 7 mm Hg). Srednji procenat smanjenja IOP-a sa lekom SIMBRINZA u odnosu na početni nivo kretao se u rasponu od 23% do 34%. Procenat pacijenata sa IOP-om nižim od 18 mm Hg bio je veći u grupi lečenoj lekom SIMBRINZA nego u onoj lečenoj brinzolamidom pri 9 od ukupno 12 kontrola do 6. meseca ispitivanja, odnosno, bio je veći u grupi lečenoj lekom SIMBRINZA nego u onoj lečenoj brimonidinom tokom svih 12 kontrola do 6. meseca ispitivanja. U vremenskom trenutku +2 h (vreme koje odgovara maksimalnoj jutarnjoj efikasnosti) prilikom primarne kontrole efikasnosti u 3. mesecu, procenat pacijenata sa IOP-om nižim od 18 mm Hg iznosio je 61,7% u grupi lečenoj lekom SIMBRINZA, 40,1% u grupi lečenoj brinzolamidom i 40,0% u onoj lečenoj brimonidinom.

U šestomesečnom, kontrolisanom kliničkom ispitivanju neinferiornosti kod 890 pacijenata sa glaukomom otvorenog ugla (uključujući pseudoeksfolijativni ili sindrom disperzije pigmenta) i/ili očnom hipertenzijom kod kojih, prema oceni ispitivača, nije postignuta dobra kontrola monoterapijom ili su već primali više lekova za snižavanje IOP-a, i kod kojih je srednji dnevni IOP na početku iznosio 26 do 27 mm Hg, neinferiornost leka SIMBRINZA u poređenju sa istovremeno primenjivanim brinzolamidom 10 mg/ml + brimonidinom 2 mg/ml, dokazana je pri svim posetama tokom ispitivanja s obzirom na smanjenje srednjeg dnevnog IOP-a u odnosu na početni (tabela 1).

Tabela 1. Poređenje promene srednjeg dnevnog IOP (mmHg) u odnosu na početnu vrednost – ispitivanje neinferiornosti

Srednja smanjenja IOP u odnosu na početnu vrednost u svakom vremenskom trenutku prilikom svake posete bila su slična pri primeni leka SIMBRINZA ili istovremeno primenjenim pojedinačnim komponentama ovog leka (7 do 10 mmHg). Srednja procentualna smanjenja IOP u odnosu na početnu vrednost pri primeni leka SIMBRINZA kretala su se između 25 i 37%. Procenat pacijenata kod kojih je izmereni IOP bio manji od 18 mmHg bio je sličan tokom svih poseta u okviru ispitivanja u istim vremenskim trenucima do kraja 6. meseca kod primene leka SIMBRINZA i grupe brinzolamid + brimonidin. U vremenskom trenutku + 2 h (vreme koje odgovara maksimalnoj jutarnjoj efikasnosti) prilikom primarne kontrole efikasnosti u 3. mesecu, procenat pacijenata kod kojih je IOP bio manji od 18 mmHg iznosio je 65,6% u grupi koja je lečena lekom SIMBRINZA i 63,7% u grupi koja je lečena brinzolamidom + brimonidinom.

Dodatna terapija

Klinički podaci o dodatnoj primeni leka SIMBRINZA uz analoge prostaglandina (engl. prostaglandin analogues, PGA) su takođe pokazali superiornu efikasnost kombinacije leka SIMBRINZA + PGA u sniženju IOP-a, u poređenju sa samim PGA-om. U ispitivanju CQVJ499A2401, lek SIMBRINZA + PGA (npr. travoprost, latanoprost ili bimatoprost) pokazali su superiornu efikasnost u sniženju IOP-a u odnosu na početnu vrednost u poređenju sa vehikulumom + PGA-om nakon 6 nedelja terapije, sa razlikom između lečenja u modelu prilagođenoj srednjoj vrednosti promene u odnosu na početnu vrednost dnevnog IOP-a od -3,44 mmHg (95% CI, -4,2; -2,7; p-vrednost<0,001).

Klinički podaci o dodatnoj primeni leka SIMBRINZA uz kapi za oči, rastvor, koje sadrže fiksnu kombinaciju doza travoprosta i timolol-maleata, su takođe pokazali superiornu efikasnost kombinacije leka SIMBRINZA + travoprost-timolol-maleat kapi za oči na sniženje IOP-a, u poređenju sa samostalnom primenom kapi travoprost-timolol maleata. U ispitivanju CQVJ499A2402, lek SIMBRINZA +

travoprost-timolol maleat kapi za oči, pokazali su superiornu efikasnost u sniženju IOP-a u odnosu na početnu vrednost u poređenju sa vehikulumom + travoprost-timolol maleat kapima za oči nakon 6 nedelja terapije, sa razlikom između lečenja u modelu prilagođenoj srednjoj vrednosti promene u odnosu na početnu vrednost dnevnog IOP-a od -2,15 mmHg (95% CI, -2,8; -1,5; p-vrednost<0,001).

Bezbednosni profil leka SIMBRINZA kao dopunske terapije je bio sličan onom zabeleženom kod monoterapije lekom SIMBRINZA.

Nema podataka o efikasnosti i bezbednosti dopunske terapije nakon 6 nedelja. Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove isključila je obavezu dostavljanja rezultata ispitivanja leka SIMBRINZA kod svih podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju glaukoma i očne hipertenzije (za informacije o pedijatrijskoj primeni, videti odeljak 4.2).

Resorpcija

Brinzolamid se resorbuje preko rožnjače nakon lokalne okularne upotrebe. Supstanca se resorbuje i u sistemsku cirkulaciju gde se snažno vezuje za karboanhidrazu u eritrocitima. Koncentracije u plazmi su veoma niske. Poluvreme eliminacije iz krvi je produženo (>100 dana) kod ljudi zbog vezivanja za karboanhidrazu u eritrocitima.

Brimonidin se brzo resorbuje u oko nakon lokalne okularne upotrebe. Kod kunića, maksimalne koncentracije u oku postignute su za manje od sat vremena u većini slučajeva. Maksimalne koncentracije u humanoj plazmi su < 1 nanogram/mL, a postižu se za < 1 sat. Koncentracije u plazmi opadaju, uz poluvreme eliminacije od oko 2-3 sata. Nema akumulacije tokom hronične primene.

U kliničkim ispitivanjima u kojima je ispitivano poređenje sistemske farmakokinetike lokalno okularno primenjenog leka SIMBRINZA 2 ili 3 puta na dan i brinzolamida i brimonidina primenjenih pojedinačno na isti način, farmakokinetika brinzolamida i N-desetilbrinzolamida u stanju ravnoteže u celokupnoj krvi bila je slična pri primeni kombinovanog leka i kad je brinzolamid primenjen samostalno. Slično, farmakokinetika brimonidina u stanju ravnoteže u plazmi pri primeni kombinovanog leka bila je slična onoj koja se postiže kada se brimonidin daje samostalno uz izuzetak grupe koja je dva puta dnevno dobijala lek SIMBRINZA, za koju je srednji PIK0-12 sati bio oko 25% niži nego kod brimonidina koji je samostalno primenjivan dva puta dnevno.

Distribucija

Ispitivanja na kunićima pokazala su da se maksimalne koncentracije brinzolamida u oku nakon lokalne primene nalaze u prednjim tkivima oka, kao što su rožnjača, konjunktiva, očna vodica i dužica-cilijarno telo. Zadržavanje u tkivima oka je produženo zbog vezivanja za karboanhidrazu. Brinzolamid se umereno vezuje (oko 60%) za proteine u plazmi kod ljudi.

Brimonidin pokazuje afinitet prema pigmentisanim tkivima oka, posebno prema dužici-cilijarnom telu, zbog poznatih osobina vezivanja za melanin. Međutim, klinički i pretklinički podaci o bezbednosti primene pokazuju da se isti dobro podnosi i da nije štetan čak i prilikom hronične primene.

Biotransformacija

Brinzolamid se metaboliše pomoću izoenzima citohroma P450 u jetri, a posebno pomoću CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9. Primarni metabolit je N-desetilbrinzolamid, koga prate N- desmetoksipropil i O-desmetil metaboliti, kao i analog N-propionske kiseline koji se dobija oksidacijom N-propilne strane lanca O-desmetil brinzolamida. Brinzolamid i N-desetilbrinzolamid ne inhibiraju izoenzime citohroma P450 u koncentracijama koje su najmanje 100 puta veće od maksimalnih sistemskih koncentracija.

Brimonidin se obilno metaboliše pomoću aldehid-oksidaze u jetri, pri čemu se dobijaju 2- oksobrimonidin, 3-oksobrimonidin i 2,3-dioksobrimonidin kao glavni metaboliti. Zabeleženo je i oksidativno cepanje imidazolinskog prstena na 5-bromo-6-guanidinokvinoksalin.

Eliminacija

Brinzolamid se primarno eliminiše neizmenjen u urinu. Kod ljudi, u urinu su izmereni brinzolamid i N-desetilbrinzolamid koji su predstavljali 60%, odnosno, 6% doze. Podaci kod pacova pokazali su određeno prisustvo u žuči (oko 30%), pre svega u vidu metabolita.

Brimonidin se primarno eliminiše preko urina u formi metabolita. Kod pacova i majmuna, u urinu je zabeleženo prisustvo metabolita koji su predstavljali od 60 do 75% oralne ili intravenske doze.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika brinzolamida inherentno je nelinearna zbog saturabilnog vezivanja za karboanhidrazu u celokupnoj krvi i raznim tkivima. Izloženost u stanju ravnoteže ne povećava se srazmerno sa povećanjem doze.

Za razliku od njega, brimonidin pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu kliničkih terapijskih doza. Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

Lek SIMBRINZA se koristi za lokalno dejstvo u oku. Procena okularne izloženosti kod ljudi u efikasnim dozama nije moguća. Farmakokinetički/farmakodinamički odnos kod ljudi u vezi sa snižavanjem IOP-a nije utvrđen.

Ostale posebne populacije

Ispitivanja uticaja uzrasta, rase, pola, kao i oštećenja funkcije bubrega ili jetre na dejstvo leka SIMBRINZA nisu sprovedena. Studija u kojoj je ispitivana primena brinzolamida kod Japanaca u odnosu na pacijente drugih nacionalnosti pokazala je sličnu sistemsku farmakokinetiku kod ove dve grupe.

Ispitivanje brinzolamida kod ispitanika sa oštećenom funkcijom bubrega pokazalo je da je sistemska izloženost brinzolamidu i N-desetilbrinzolamidu kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega bila 1,6-2,8 puta veća nego kod onih sa normalnom funkcijom bubrega .Ovo povećanje supstanci povezanih sa aktivnim supstancama u eritrocitima u ravnotežnom stanju nije inhibiralo aktivnost karboanhidraze u eritrocitima do koncentracija koje bi se povezivale sa sistemskim neželjenim reakcijama. Međutim, kombinovani lek se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim ošećenjima funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/minutu).

Cmax, PIK i poluvreme eliminacije brimonidina kod starijih pacijenata (>65 godina) slični su ovim parametrima merenim kod mlađih pacijenata. Efekti oštećene funkcije bubrega i jetre na sistemsku farmakokinetiku brimonidina nisu procenjeni. Imajući u vidu nisku sistemsku izloženost brimonidinu nakon lokalne okularne upotrebe, ne očekuje se da promene izloženosti u plazmi mogu biti klinički značajne.

Pedijatrijska populacija

Sistemska farmakokinetika brinzolamida i brimonidina, samostalno ili u kombinaciji, nije ispitivana u pedijatrijskoj populaciji.

Brinzolamid

Pretklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost po ljude na osnovu konvencionalnih studija farmakološke bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala.

Efekti u pretkliničkim ispitivanjima reproduktivne i razvojne toksičnosti zabeleženi su samo u slučaju izloženosti koji se smatraju dovoljno većim od maksimalne izloženosti dozvoljene kod ljudi, što ukazuje na malu relevantnost za kliničku upotrebu. Kod kunića, ispitivanjem toksičnosti kod gravidnih jedinki otkriveno je da oralne doze brinzolamida od najviše 6 mg/kg/dnevno (261 puta više od preporučene dnevne kliničke doze od 23 mikrog/kg/dnevno) nemaju efekta na razvoj fetusa. Kod pacova, doze od 18 mg/kg/dnevno (783 puta više od preporučene dnevne kliničke doze), ali ne i doze od 6 mg/kg/dnevno, dovele su do blagog

smanjenja osifikacije lobanje i sternebre kod fetusa. Ovi nalazi povezani su sa metaboličkom acidozom uz smanjeno dobijanje na težini kod majki i smanjenu težinu ploda. Smanjenje težine ploda povezano sa dozom zabeleženo je kod mladunaca ako su majke primale 2 do 18 mg/kg/dnevno. Tokom perioda laktacije, kod mladunaca zabeležen je nivo supstance od 5 mg/kg/dnevno koji nema neželjenih efekata.

Brimonidin

Pretklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost po ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala, toksičnosti po reprodukciju i razvoj.

benzalkonijum-hlorid propilenglikol karbomer 974P borna kiselina manitol

natrijum-hlorid tiloksapol

hlorovodonična kiselina i/ili natrijum-hidroksid (za podešavanje pH) voda, prečišćena.

Nije primenljivo.

2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja leka je 28 dana.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3

Unutrašnje pakovanje je bočica od polietilena niske gustine (LDPE) volumena 8 mL sa kapaljkom od polietilena niske gustine (LDPE), zatvorena belim polipropilenskim (PP) zatvaračem sa navojem (Drop- Tainer) i sadrži 5 mL suspenzije.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.