Simulect® 20mg/5mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju/infuziju

Lek Simulect je indikovan za profilaksu akutnog odbacivanja organa kod de novo alogenih transplantacija bubrega kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 1-17 godina) (videti odeljak 4.2). Potrebno ga je koristiti uz istovremenu primenu imunosupresivne terapije bazirane na ciklosporinu u mikroemulziji i kortikosteroidima, kod pacijenata sa nalazom panel reaktivnih antitela (engl. panel reactive antibodies, PRA) manjim od 80% ili u trostrukom protokolu održavanja imunosupresije koji sadrži ciklosporin u mikroemulziji, kortikosteroide i azatioprin ili mikofenolat mofetil.

Lek Simulect treba da propisuju samo lekari sa iskustvom u primeni imunosupresivne terapije nakon transplantacije organa. Lek Simulect treba primeniti pod stručnim medicinskim nadzorom.

Lek Simulet se ne sme primenjivati osim ako nije apsolutno sigurno da će pacijent primiti graft i prateću imunosupresiju.

Lek Simulect treba koristiti uz istovremenu primenu imunosupresivne terapije bazirane na ciklosporinu u mikroemulziji i kortikosteroidima. Može se koristiti i u trostrukom protokolu imunosupresije koji sadrži ciklosporin u mikroemulziji, kortikosteroide, kao i azatioprin ili mikofenolat mofetil.

Doziranje

Odrasli

Standardna ukupna doza je 40 mg, podeljena u dve doze od 20 mg.

Prvu dozu od 20 mg treba primeniti u roku od dva sata pre hirurške transplantacije. Drugu dozu od 20 mg treba primeniti 4 dana nakon transplantacije. Druga doza se ne sme primeniti ukoliko se pojavi teška reakcija preosetljivosti na lek Simulect ili postoperativna komplikacija kao što je gubitak grafta (videti odeljak 4.4).

Deca i adolescenti (uzrasta 1-17 godina)

Kod pedijatrijskih pacijenata koji imaju manje od 35 kg preporučena ukupna doza je 20 mg, koja se primenjuje u dve podeljene doze od po 10 mg. Kod pedijatrijskih pacijenata koji imaju 35 kg ili više, preporučena doza odgovara dozi za odrasle, odnosno ukupna doza je 40 mg, podeljena u dve jednake doze od po 20 mg.

Prvu dozu treba primeniti u roku od dva sata pre hirurške transplantacije. Drugu dozu treba primeniti 4 dana nakon transplantacije. Druga doza se ne sme primeniti ukoliko se pojavi teška reakcija preosetljivosti na lek Simulect ili postoperativna komplikacija kao što je gubitak grafta (videti odeljak 4.4).

Starije osobe (≥ 65 godina)

Dostupni su ograničeni podaci o primeni leka Simulect kod starijih, ali ne postoje dokazi da stariji pacijenti zahtevaju drugačije doziranje od mlađih odraslih pacijenata.

Način primene

Rekonstituisan lek Simulect se može primenjivati kao intravenska bolus injekcija ili kao intravenska infuzija tokom 20-30 minuta.

Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Trudnoća i laktacija (videti odeljak 4.6).

Sledljivost

Sa ciljem da se poboljša sledljivost bioloških medicinskih proizvoda, ime leka i seriju primenjenog leka treba da budu jasno evidentirani.

Pacijenti koji primaju lek Simulect treba da budu smešteni na odeljenjima koja su opremljena adekvatnom laboratorijskom i medicinskom opremom, sa adekvatnim osobljem, uključujući lekove za lečenje teških reakcija preosetljivosti.

Imunosupresivni protokoli koji uključuju kombinaciju lekova povećavaju osetljivost za infekcije, uključujući oportunističke infekcije, infekcije sa smrtnim ishodom i sepsu; rizik je povećan uz potpuno opterećenje imunosupresivima.

Lek Simulect se ne sme primenjivati osim ako nije apsolutno sigurno da će pacijent primiti graft i istovremenu imunosupresiju.

Reakcije preosetljivosti

Teške akutne reakcije preosetljivosti (ispoljene u periodu kraćem od 24 sata) uočene su kod pacijenata prilikom početne primene leka Simulect i kod ponovne primene u nastavku terapije. Ovo uključuje anafilaktoidni tip reakcija kao što su osip, urtikarija, svrab, kijanje, zviždanje u grudima, hipotenzija, tahikardija, dispnea, bronhospazam, plućni edem, srčana insuficijencija, respiratorna insufucijencija i sindrom povećane kapilarne propustljivosti. Ukoliko se javi teška reakcija preosetljivosti, terapija lekom Simulect se mora trajno prekinuti i ne sme se primenjivati više nijedna doza. Potreban je oprez kod pacijenata koji su prethodno primali lek Simulect i koji nastavljaju da ga primaju u daljem toku terapije. Sve je više dokaza da je određena podgrupa pacijenata pod većim rizikom od razvoja reakcija preosetljivosti. To su pacijenti kod kojih je, nakon početne primene leka Simulect, istovremena imunosupresija prevremeno prekinuta zbog, na primer, odustajanja od transplantacije ili ranog gubitka grafta. Kod ponovne primene leka Simulect prilikom sledeće transplantacije, kod nekih od ovih pacijenata primećene su akutne reakcije preosetljivosti.

Neoplazme i infekcije

Pacijenti sa transplantatom koji primaju imunosupresivni protokol, uključujući kombinacije sa ili bez baziliksimaba, imaju povećan rizik od razvoja limfoproliferativnih poremećaja (kao što je limfom) i oportunističkih infekcija (kao što su infekcije citomegalovirusom [CMV], BK virusom). U kliničkim ispitivanjima, incidenca oportunističkih infekcija kod pacijenata koji su primali imunosupresivne protokole sa lekom Simulect i kod onih koji su primali imunosupresivne protokole bez leka Simulect, bila je slična. Objedinjenom analizom, dve petogodišnje proširene studije, nije pronađena nikakva razlika u incidenci maligniteta i limfoproliferativnih poremećaja između imunosupresivnih protokola sa ili bez kombinacije sa baziliksimabom (videti odeljak 4.8).

Vakcinacija

Nema dostupnih podataka o efektima živih i inaktivisanih vakcina kao ni o prenošenju infekcije živom vakcinom kod pacijenata koji primaju lek Simulect. Bez obzira na to, ne preporučuje se primena živih vakcina kod pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju. Stoga, primenu živih atenuisanih vakcina treba izbegavati kod pacijenata lečenih lekom Simulect. Inaktivisane vakcine mogu se primenjivati kod imunosuprimiraniih pacijenata; međutim, imunski odgovor na vakcinu može zavisiti od stepena imunosupresije, pa bi vakcinacija tokom lečenja lekom Simulect mogla biti manje efektivna.

Primena kod transplantacije srca

Efikasnost i bezbednost leka Simulect u prevenciji akutnog odbacivanja kod primalaca alografta drugih solidnih organa, osim alografta bubrega, nisu dokazane. U nekoliko manjih kliničkih ispitivanja sprovedenih na primaocima transplantata srca, ozbiljni kardiološki neželjeni događaji kao što su srčani zastoj (2,2%), flater pretkomora (1,9%) i palpitacije (1,4%), prijavljeni su češće za lek Simulect nego za druge indukcijske lekove.

Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici, odnosno suštinski je „bez natrijuma“. Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (39 mg) kalijuma po bočici, odnosno suštinski je „bez kalijuma“.

S obzirom na to da je baziliksimab imunoglobulin, ne očekuje se metabolička interakcija sa lekovima.

Uz dodatnu primenu ciklosporina u mikroemulziji, steroida, azatioprina i mikofenolat mofetila, istovremena primena drugih lekova koji se rutinski daju kod transplantacije organa, u kliničkim ispitivanjima nije dovela do povećanja broja neželjenih reakcija. Ovi istovremeno primenjeni lekovi uključuju sistemske antivirusne, antibakterijske lekove i antimikotike, analgetike, antihipertenzivne lekove kao što su beta-blokatori ili blokatori kalcijumovih kanala i diuretici.

Odgovori humanih antimurinskih antitela (engl. human antimurine antibody, HAMA) su prijavljeni kod

172 pacijenta lečenih baziliksimabom u kliničkoj studiji, bez predviđenih vrednosti za kliničku podnošljivost. Incidenca je bila 2/138 kod pacijenata koji nisu primili muromonab-CD3 (OKT3) i 4/34 kod pacijenata koji su istovremeno primili muromonab-CD3. Primena baziliksimaba ne isključuje kasniju terapiju preparatima sa murinskim antilimfocitnim antitelima.

U originalnim studijama faze III, tokom prva 3 meseca posle transplantacije, 14% pacijenata u grupi koja je primala baziliksimab i 27% pacijenata u placebo grupi imalo je epizodu akutnog odbacivanja lečenu terapijom antitelima (OKT 3 ili antitimocitni globulin/antilimfocitni globulin [ATG/ALG]), bez povećanja broja neželjenih događaja ili infekcija u grupi koja je primala baziliksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo.

U tri kliničke studije ispitivana je primena baziliksimaba u kombinaciji sa trostrukim terapijskim protokolom koji je uključivao ili azatioprin ili mikofenolat mofetil. Ukupni klirens baziliksimaba je smanjen u proseku za 22% kada je azatioprin dodat protokolu koji se sastoji iz ciklosporina u mikroemulziji i kortikosteroida. Ukupni klirens baziliksimaba je smanjen u proseku za 51% kada je mikofenolat mofetil dodat protokolu koji se sastoji iz ciklosporina u mikroemulziji i kortikosteroida. Primena baziliksimaba u trojnom terapijskom protokolu koji uključuje azatioprin ili mikofenolat mofetil nije dovela do povećanja broja neželjenih događaja ili infekcija u grupi koja je primala baziliksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo (videti odeljak 4.8).

Primena leka Simulect je kontraindikovana u trudnoći i laktaciji (videti odeljak 4.3). Baziliksimab ima potencijalno opasno imunosupresivno dejstvo na tok trudnoće i dojeno novorođenče koje je izloženo baziliksimabu preko majčinog mleka. Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasne metode kontracepcije tokom i do 16 nedelja nakon terapije.

Ne postoje dostupni podaci iz studija sprovedenih kod ljudi ili na životinjama koji se odnose na izlučivanje baziliksimaba u humano mleko. Ipak, na osnovu osobina baziliksimaba koje su kao i kod IgG1, treba očekivati izlučivanje u mleko. Stoga, treba izbegavati dojenje.

Lek Simulect nema uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Baziliksimab je ispitivan kao indukcioni lek u četiri randomizovane, dvostruko-slepe, placebom kontrolisane studije kod pacijenata kojima je presađen bubreg, u sledećim kombinovanim imunosupresivnim protokolima: ciklosporin u mikroemulziji i kortikosteroidi u dve studije (346 i 380 pacijenata); ciklosporin u mikroemulziji, azatioprin i kortikosteroidi u jednoj studiji (340 pacijenata) i ciklosporin u mikroemulziji, mikofenolat mofetil i kortikosteroidi u drugoj studiji (123 pacijenta). Podaci o bezbednosti leka Simulect kod pedijatrijskih pacijenata, dobijeni su iz otvorene farmakokinetičke i farmakodinamske studije sprovedene kod dece sa presađenim bubregom (41 pacijent).

Incidenca neželjenih događaja: U četiri prethodno navedene placebom kontrolisane studije, profil neželjenih reakcija kod 590 pacijenata lečenih preporučenom dozom baziliksimaba, bio je uporediv sa

onim koji je zabeležen kod 595 pacijenata koji su primali placebo. Ukupna incidenca neželjenih reakcija povezanih sa terapijom kod svih pacijenata u pojedinačnim studijama, nije se značajno razlikovala između grupe lečene baziliksimabom (7,1%-40%) i grupe koja je primala placebo (7,6%-39%).

Odrasli pacijenti

Načešće prijavljivani (>20%) neželjeni događaji nakon dvostruke ili trostruke terapije u obe terapijske grupe (primena baziliksimaba u poređenju sa primenom placeba) su bili konstipacija, infekcije urinarnog trakta, bolovi, mučnina, periferni edem, hipertenzija, anemija, glavobolja, hiperkalemija, hiperholesterolemija, postoperativna komplikacija rane, povećanje telesne mase, povećanje serumskog kreatinina, hipofosfatemija, dijareja i infekcija gornjih respiratornih puteva.

Pedijatrijska populacija

Najčešće prijavljivani (>20%) neželjeni događaji nakon dvostruke terapije u obe kohorte (telesna masa

<35 kg u odnosu na telesnu masu ≥ 35 kg) bile su infekcije urinarnog trakta, hipertrihoza, rinitis, povišena telesna temperatura, hipertenzija, infekcija gornjih respiratornih puteva, virusna infekcija, sepsa i konstipacija.

Incidenca malignih neoplazmi: Ukupna incidenca maligniteta u pojedinačnim studijama u grupi pacijenata koji su primali baziliksimab i u grupi pacijenata koji su primali poredbenu terapiju, bila je slična. Generalno, limfom/limfoproliferativna bolest pojavila se kod 0,1% (1/701) pacijenata u grupi koja je primala baziliksimab, u poređenju sa 0,3% (2/595) pacijenata koji su primali placebo, u oba slučaja u kombinaciji sa dvostrukom ili trostrukom imunosupresivnom terapijom. Drugi maligniteti uočeni su kod 1,0% (7/701) pacijenata u grupi koja je primala baziliksimab, u poređenju sa 1,2% (7/595) pacijenata u placebo grupi. Objedinjena analiza dve petogodišnje proširene studije, pokazala je jednaku incidencu limfoproliferativnih poremećaja i maligniteta između pacijenata koji su primali baziliksimab - 7% (21/295) i placebo grupe - 7% (21/295) (videti odeljak 4.4).

Incidenca infektivnih epizoda: Ukupna incidenca i profil virusnih, bakterijskih i gljivičnih infekcija kod pacijenata lečenih baziliksimabom ili placebom u kombinaciji sa dvostrukom ili trostrukom imunosupresivnom terapijom, bila je uporediva između ove dve grupe. Ukupna incidenca infekcija iznosila je 75,9% u grupi koja je primala baziliksimab i 75,6% u placebo grupi, a incidenca ozbiljnih infekcija iznosila je 26,1%, odnosno 24,8%. Incidenca CMV infekcija slična je u obe grupe (14,6% u odnosu na 17,3% ) nakon dvostrukog ili trostrukog terapijskog protokola (videti odeljak 4.4).

Incidenca i uzroci smrti posle dvostruke ili trostruke terapije su bili slični u grupi koja je primala baziliksimab (2,9%) i u grupi koja je primala placebo (2,6%), a infekcije su bile najčešći uzrok smrti kod obe ispitivane grupe (baziliksimab=1,3%, placebo=1,4%). U objedinjenoj analizi dve petogodišnje proširene studije, incidenca i uzrok smrti ostali su slični u obe ispitivane grupe (baziliksimab 15%, placebo 11%), a primarni uzroci smrti bili su kardiološki poremećaji kao što su srčana insuficijencija i infarkt miokarda (baziliksimab 5%, placebo 4%).

Neželjene reakcije spontano prijavljene tokom postmarketinškog perioda

Na osnovu postmarketinških spontanih prijava zabeležene su sledeće neželjene reakcije, a prikazane su prema klasama sistema organa. Pošto ove reakcije dobrovoljno prijavljuje populacija neutvrđene veličine, nije uvek moguće pouzdano proceniti njihovu učestalost.

Poremećaji imunskog sistema

Hipersenzitivne/anafilaktoidne reakcije kao što su osip, urtikarija, svrab, kijanje, zviždanje u grudima, bronhospazam, dispnea, plućni edem, srčana insuficijencija, hipotenzija, tahikardija, respiratorna insufucijencija, sindrom povećane kapilarne propustljivosti (engl. capillary leak syndrom) (videti odeljak 4.4). Sindrom oslobađanja citokina.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U kliničkim studijama baziliksimab je primenjivan u pojedinačnim dozama do 60 mg i višestrukim dozama do 150 mg duže od 24 dana kod ljudi bez akutnih neželjenih reakcija.

Za informacije o pretkliničkoj toksikologiji videti odeljak 5.3.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva; inhibitori interleukina

ATC šifra: L04AC02 Mehanizam dejstva

Baziliksimab je humano/murinsko himerno monoklonsko anttelo (IgG1k), koje je usmereno protiv alfa lanca receptora za interleukin-2 (CD25 antigen), koji se eksprimira na površini T limfocita, kao odgovor na izazivanje antigenom. Baziliksimab se specifično vezuje sa sa velikim afinitetom (KD-vrednost 0,1nanoM) za CD 25 antigen na aktiviranim T limfocitima, koji eksprimiraju veliki afinitet receptora za interleukin–2 (IL- 2R), i tako sprečava vezivanje interleukina-2, koji je kritični signal za proliferaciju T ćelija u ćelijskom imunskom odgovoru koji učestvuje u odbacivanju alografta. Kompletno i konzistentno blokiranje receptora za interleukin-2 održava se sve dok koncentracije baziliksimaba u serumu prelaze 0,2 mikrograma/mL (obično 4-6 nedelja nakon primene). Kako koncentracije padaju ispod ovog nivoa, ekspresija CD25 antigena vraća se na preterapijske vrednosti u toku 1-2 nedelje. Baziliksimab ne izaziva mijelosupresiju.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost baziliksimaba u profilaksi odbacivanja organa kod de novo bubrežnih transplantacija prikazana je u dvostruko-slepim, placebom kontrolisanim studijama. Rezultati poređenja baziliksimaba i placeba u dve pivotalne, dvanaestomesečne, multicentrične studije (ukupno 722 pacijenta) pokazali su da baziliksimab, kada se primenjuje istovremeno sa ciklosporinom u mikroemulziji i kortikosteroidima, značajno smanjuje incidencu epizoda akutnog odbacivanja unutar 6 (31% u odnosu na 45%, p<0,001) i 12 meseci (33% u odnosu na 48%, p< 0,001) nakon transplantacije. Nije uočena značajna razlika između pacijenata lečenih baziliksimabom i placebom u opstanku grafta nakon 6 i 12 meseci (nakon 12 meseci 32 gubitka grafta u grupi koja je primala baziliksimab (9%) i 37 gubitaka grafta u placebo grupi (10%)). Incidenca epizoda akutnog odbacivanja bila je znatno manja kod pacijenata koji su primali baziliksimab i trostruki protokol imunosupresije.

Rezultati dve multicentrične, dvostruko-slepe studije, u kojima je poređen baziliksimab sa placebom (ukupno 463 pacijenta) pokazali su da baziliksimab značajno smanjuje incidencu epizoda akutnog odbacivanja unutar 6 meseci nakon transplantacije, kada je korišćen istovremeno sa ciklosporinom u mikroemulziji, kortikosteroidima, i ili azatioprinom (21% u odnosu na 35%), ili mikofenolat mofetilom (15% u odnosu na 27%). Gubitak grafta javio se kod 6% pacijenata koji su primali baziliksimab i kod 10% pacijenata koji su primali placebo u periodu od 6 meseci. Profil neželjenih događaja ostao je uporediv između terapijskih grupa.

U objedinjenoj analizi dve petogodišnje otvorene proširene studije (ukupno 586 pacijenata), kombinovane stope održanja grafta i preživljavanja pacijenata nisu bile značajno različite između grupe koja je primala baziliksimab i placebo grupe. Proširene studije takođe su pokazale da je kod pacijenata koji su imali epizodu akutnog odbacivanja tokom prve godine nakon transplantacije, došlo i do više gubitaka graftova i slučaja smrti tokom petogodišnjeg perioda praćenja, u odnosu na pacijente koji nisu imali odbacivanje. Na ove događaje nije uticao baziliksimab.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost baziliksimaba su procenjivani u dve pedijatrijske studije

Baziliksimab je korišćen istovremeno sa ciklosporinom u mikroemulziji i steroidima u nekontrolisanoj studiji sprovedenoj kod 41 pedijatrijskog de novo primaoca bubrežnog transplantata. Akutno odbacivanje javilo se kod 14,6% pacijenata do 6 meseci nakon transplantacije i kod 24,3% do 12 meseci. Uopšteno, profil neželjenih događaja je bio u skladu sa opštim kliničkim iskustvom u populaciji pedijatrijskih pacijenata sa bubrežnim transplantatom i sa profilom u kontrolisanim studijama transplantacija kod odraslih.

Baziliksimab je ispitivan u 12-mesečnoj, randomizovanoj, placebom kontrolisanoj, dvostruko-slepoj, multicentričnoj studiji u kombinaciji sa ciklosporinom u mikroemulziji, mikofenolat-mofetilom i sterodima kod pedijatrijskih primaoca bubrežnog alografta. Primarni cilj studije je bio da se demonstrira superiornost ove kombinacije u odnosu na lečenje ciklosporinom u mikroemulziji, mikofenolat mofetilom i steroidima u prevenciji akutnog odbacivanja. Od 202 pacijenta, 104 pacijenta je randomizovano u grupu koja prima baziliksimab, a 98 u grupu koja prima placebo. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je vreme do ispoljavanja prve epizode biopsijom potvrđenog akutnog odbacivanja organa (engl. biopsy-proven acute rejection, BPAR), neuspeha terapije definisanog kao gubitak grafta, smrt ili pretpostavljeno odbacivanje u periodu prvih 6 meseci nakon transplantacije, što se dogodilo kod 16,7% pacijenata u baziliksimab grupi i kod 21,7% u placebo grupi. Kada su granični slučajevi odbacivanja bili uključeni u primarni parametar praćenja efikasnosti, stope su bile 26% u baziliksimab grupi odnosno 23,9% u placebo grupi, bez statistički značajne razlike između grupe koja je primala baziliksimab i grupe koja je primala placebo (HR:1,04, 90% CI: {0,64; 1,68}). Stopa BPAR-a je bila 9,4% u baziliksimab grupi a 17,4% u placebo grupi (HR:0,50, 90% CI: {0,25; 0,99}). Kada su granični slučajevi odbacivanja bili uključeni, stope su bile 20,8% kod pacijenata u bazilksimab grupi i 19,6% u placebo grupi (HR:1,01, 90% CI: {0,59; 1,72}). Ukupan bezbedonosni profil je bio sličan u obe grupe. Stopa incidence neželjenih događaja i profil neželjenih događaja između dve grupe bili su uporedivi i očekivani za terapijski režim i osnovno oboljenje.

Imunogenost

Od 339 pacijenata sa presađenim bubregom, na terapiji baziliksimabom i testiranim na anti-idiotipska antitela, 4 pacijenta (1,2%) je razvilo odgovor anti-idiotipskih antitela. U kliničkoj studiji sprovedenoj kod 172 pacijenta koji su primali baziliksimab, incidenca pojave humanih anti-murinskih antitela (HAMA) kod pacijenata sa bubrežnim transplantatom lečenih baziliksimabom, bila je 2/138 kod pacijenata koji nisu bili izloženi muromonabu-CD3, i 4/34 pacijenata koji su istovremeno primili muromonab-CD3. Dostupni klinički podaci u vezi sa primenom muromonaba-CD3 kod pacijenata prethodno lečenih baziliksimabom, ukazuju da kasnija primena muromonaba-CD3 ili drugih murinskih anti-limfocitnih antitela nije isključena.

Odrasle osobe

Kod odraslih pacijenata podvrgnutih transplantaciji bubrega, sprovedene su farmakokinetičke studije pojedinačne doze i višestrukih doza. Kumulativne doze su bile u rasponu od 20 mg do 60 mg. Maksimalna koncentracija u serumu nakon intravenske infuzije od 20 mg tokom 30 minuta je 7,1 ± 5,1 mg/L. Postoji proporcionalni porast vrednosti Cmax i PIK od 20 mg do 60 mg, u rasponu ispitivanih primenjenih pojedinačnih doza. Volumen distribucije u stanju ravnoteže iznosio je 8,6 ± 4,1 L. Obim i stepen raspodele u različitim telesnim odeljcima nisu potpuno proučeni. In vitro studije u kojima su korišćena ljudska tkiva ukazuju da se baziliksimab vezuje jedino za aktivirane limfocite i makrofage/monocite. Terminalno poluvreme eliminacije iznosi 7,2 ± 3,2 dana. Ukupni klirens iznosi 41 ± 19 mL/h.

Nije primećen klinički značajan uticaj telesne mase ili pola na volumen distribucije ili klirens kod odraslih pacijenata. Na poluvreme eliminacije ne utiče uzrast, pol ili rasa.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika baziliksimaba je procenjena kod 39 pedijatrijskih pacijenata sa izvršenom de novo transplantacijom bubrega. Kod odojčadi i dece (uzrasta 1-11 godina, n=25), volumen distribucije u stanju ravnoteže iznosio je 4,8 ± 2,1 L, poluvreme eliminacije 9,5 ± 4,5 dana, a klirens 17 ± 6 mL/h. Volumen distribucije i klirens smanjeni su za oko 50% u poređenju sa odraslim pacijentima sa izvršenom transplantacijom bubrega. U ovoj starosnoj grupi na parametre raspodele nisu uticali, u klinički značajnom opsegu, uzrast (1-11 godina), telesna masa (9-37 kg), ili površina tela (0,44-1,20 m2). Kod adolescenata (uzrast 12-16 godina, n=14), volumen distribucije u stanju ravnoteže iznosi 7,8 ± 5,1 L, poluvreme eliminacije 9,1 ± 3,9 dana, a klirens 31 ± 19 mL/h. Dispozicija kod adolescenata bila je slična onoj kod odraslih pacijenata sa izvršenom transplantacijom bubrega. Odnos između koncentracije u serumu i zasićenja receptora procenjen je kod 13 pacijenata, i bio je sličan onome karakterističnom za odrasle pacijente sa izvršenom transplantacijom bubrega.

Nije uočena toksičnost kod rezus majmuna koji su primili intravensku dozu do 5 mg/kg baziliksimaba dva puta nedeljno tokom četiri nedelje nakon čega je sledio 8-nedeljni period obustave, ili dozu od 24 mg/kg baziliksimaba tokom 39 nedelja nakon čega je sledio 13-nedeljni period obustave. U 39-nedeljnoj studiji, najveća doza je dovela je do približno 1000 puta veće sistemske izloženosti (PIK), koja je zapažena kod pacijenata koji su primali preporučene kliničke doze sa istovremenom imunosupresivnom terapijom.

Nije uočena maternalna toksičnost, embriotoksičnost ili teratogenost kod cinomolgous majmuna posle primene injekcija do 5 mg/kg baziliksimaba koje su primali dva puta nedeljno tokom perioda organogeneze.

Nije uočen mutageni potencijal in vitro.

Prašak za rastvor za injekciju/infuziju:

kalijum-dihidrogenfosfat dinatrijum-fosfat, bezvodni natrijum-hlorid

saharoza manitol glicin

Rastvarač za rastvor za injekciju/infuziju:

voda za injekcije

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog leka:

3 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaženja:

Rastvor je nakon rekonstitucije hemijski i fizički stabilan tokom 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, ili tokom 4 sata na sobnoj temperaturi Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor treba odmah iskoristiti. Ako se ne iskoristi odmah, korisnik je odgovoran za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe leka (videti odeljak 6.6).

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaženja, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je za:

prašak za rastvor za injekciju/infuziju:

bezbojna staklena bočica (staklo tip I), zatvorena sivim butil gumenim čepom, obloženim fluoro-smolom, sa aluminijumskom kapicom i plavim polipropilenskim flip-off poklopcem.

Jedna bočica sadrži 20 mg baziliksimaba, u obliku praška za rastvor za injekciju ili infuziju;

rastvarač za rastvor za injekciju/infuziju:

bezbojna staklena ampula (staklo tip I), koja sadrži 5mL vode za injekcije.

Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa praškom, jednu ampulu sa rastvaračem i Uputstvo za lek.

Rekonstitucija

Da bi se pripremio rastvor za infuziju ili injekciju, iz priložene ampule, u aseptičnim uslovima, dodajte 5 mL vode za injekcije u staklenu bočicu koja sadrži Simulect prašak. Promućkajte bočicu pažljivo, da bi se rastvorio prašak, i tako izbeglo stvaranje pene. Preporučeno je da se nakon rekonstitucije bezbojni, bistri do opalescentni rastvor odmah upotrebi. Rekonstituisani rastvor treba vizuelno pregledati na prisustvo čestica pre primene leka. Nemojte ga koristiti ako ima vidljivih čestice nakon rekonstitucije.

Nakon rekonstitucije rastvor je hemijski i fizički stabilan tokom 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, ili tokom 4 sata na sobnoj temperaturi. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor treba odmah iskoristiti. Ako se ne iskoristi odmah, korisnik je odgovoran za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe leka.

Ako se ne upotrebi unutar 24 sata, rekonstituisani rastvor treba baciti.

Rekonstituisani rastvor je izotoničan, i može se dati kao bolus injekcija ili kao infuzija razblažen fiziološkim rastvorom ili 5% (50 mg/mL) rastvorom glukoze za infuziju do zapremine 50 mL ili veće.

Kako ne postoje podaci u vezi kompatibilnosti leka Simulect sa drugim lekovima za intravensku upotrebu, lek Simulect ne treba mešati sa drugim lekovima, i treba ga uvek primenjivati kroz zasebnu infuzionu liniju.

Potvrđena je kompatibilnost sa brojnim infuzionim setovima.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Simulect pripada grupi lekova koji se zovu imunosupresivi. On se primenjuje u bolnici odraslim osobama, adolescentima i deci koji imaju presađen (transplantiran) bubreg. Imunosupresivi smanjuju odgovor organizma na sve što on prepoznaje kao ,,strano” – što uključuje i presađene organe. Imunski sistem tela prepoznaje transplantirani organ kao strano telo i pokušaće da ga odbaci. Lek Simulect deluje tako što zaustavlja imunske ćelije koje napadaju transplantirane organe.

Primićete samo dve doze leka Simulect. Njih ćete primiti u bolnici, u periodu oko Vaše operacije presađivanja. Lek Simulect se primenjuje da bi se sprečilo da Vaše telo odbaci novi organ tokom prvih 4 do 6 nedelja nakon operacije presađivanja, kada je odbacivanje najčešće. Dobićete druge lekove radi zaštite novog bubrega tokom tog perioda, kao što su ciklosporin i kortikosteroidi i nakon odlaska iz bolnice.

Pažljivo sledite sva uputstva koja ste dobili od Vašeg lekara. Ako u vezi bilo čega niste sigurni, obratite se svom lekaru, medicinskoj sestri ili farmaceutu.

Lek Simulect ne smete primati:

• ukoliko ste preosetljivi (alergični) na baziliksimab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6 ,,Šta sadrži lek Simulect”). Obavestite svog lekara ako sumnjate da ste nekada imali alergijsku reakciju na bilo koju od ovih supstanci.
• ukoliko ste trudni ili dojite.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom, medicinskom sestrom ili farmaceutom pre primene leka Simulect:

• ako ste ranije imali presađeni organ koji je odbačen posle vrlo kratkog vremenskog perioda ili
• ako ste ranije bili na operativnoj pripremi za transplantaciju organa, koja na kraju nije izvršena.

U ovoj situaciji, možda ste primili lek Simulect. Vaš lekar će to proveriti i porazgovarati sa Vama o mogućnosti ponovnog lečenja lekom Simulect.

Ako je potrebno da se vakcinišete, prethodno se posavetujte sa svojim lekarom.

Drugi lekovi i lek Simulect

Obavestite Vašeg lekara, medicinsku sestru ili farmaceuta ukoliko uzimate donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Stariji pacijenti (starosti 65 godina i stariji)

Lek Simulect se može primenjivati kod starijih pacijenata, ali dostupni podaci su ograničeni. Vaš lekar će razgovarati sa Vama o tome, pre nego što primite lek Simulect.

Deca i adolescenti (uzrasta od 1 do 17 godina)

Lek Simulect se može primenjivati kod dece i adolescenata. Doza za decu koja imaju manje od 35 kg manja je od doze koja se obično daje odraslima.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što primite ovaj lek.

Veoma je važno da pre transplantacije kažete svom lekaru ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni. Ne smete primati lek Simulect ako ste trudni. Morate da koristite adekvatnu metodu kontracepcije radi sprečavanja trudnoće tokom terapije i do 4 meseca nakon što ste primili poslednju doze leka Simulect. Ako zatrudnite tokom ovog peroida, uprkos primeni metoda za zaštitu od trudnoće, odmah se obratite svom lekaru.

Takođe obavestite svog lekara ako dojite. Lek Simulect može da naškodi Vašoj bebi. Ne smete dojiti nakon što ste primili lek Simulect ili do 4 meseca nakon što ste primili poslednju dozu.

Obratite se svom lekaru, medicinskoj sestri ili farmaceutu za savet pre uzimanja bilo kog leka dok ste trudni ili dojite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nema dokaza koji ukazuju na to da lek Simulect ima uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Simulect sadrži natrijum i kalijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici, tj. suštinski je „bez natrijuma“. Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (39 mg) kalijuma po bočici, tj. suštinski je „bez kalijuma“.

Lek Simulect će Vam biti primenjen jedino ako primate nov bubreg. Lek Simulect se primenjuje dva puta, u bolnici, ili kao spora intravenska infuzija kroz iglu koja ide u venu u trajanju od 20-30 minuta, ili kao intravenska injekcija pomoću šprica.

Ako ste imali tešku alergijsku reakciju na lek Simulect ili ako ste imali komplikaciju nakon operacije kao što je gubitak presađenog organa, ne treba da primite drugu dozu leka Simulect.

Prva doza se daje tačno pred hiruršku transplantaciju, a druga doza 4 dana nakon transplantacije.

Doza za odrasle

Uobičajena doza za odrasle je 20 mg u svakoj infuziji ili injekciji.

Doza za decu i adolescente (uzrasta od 1 do 17 godina)

• za decu i adolescente čija je telesna masa 35 kg ili veća, doza leka Simulect data u svakoj infuziji ili injekciji iznosi 20 mg
• za decu i adolescente čija je telesna masa manja od 35 kg, doza leka Simulect data u svakoj infuziji ili injekciji iznosi 10 mg.

Ako ste uzeli više leka Simulect nego što treba

Prevelika doza leka Simulect verovatno neće odmah izazvati neželjena dejstva, ali će možda Vaš imunski sistem duže vreme biti oslabljen. Vaš lekar će pratiti ako se jave neke promene u Vašem imunskom sistemu i lečiti ih ako je neophodno.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.

Odmah recite svom lekaru ili medicinskoj sestri, ako se kod Vas pojave bilo kakvi neočekivani simptomi tokom primene leka Simulect, ili tokom narednih 8 nedelja, čak i ako mislite da to nije povezano sa primenom ovog leka.

Kod pacijenata na terapiji lekom Simulect, primećena je iznenadna pojava teških alergijskih reakcija. Ako primetite iznenadne znake alergije, kao što su osip, svrab ili plikovi na koži (koprivnjača), oticanje lica,

usana, jezika ili drugih delova tela, ubrzan rad srca, vrtoglavicu, nesvesticu, nedostatak vazduha, kijanje, zviždanje u grudima ili otežano disanje, ozbiljno smanjeno mokrenje ili groznicu (povišenu telesnu temperaturu) i simptome slične gripu, recite to odmah svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Kod odraslih, najčešće prijavljivana neželjena dejstva su otežano pražnjenje creva, mučnina, proliv, povećanje telesne mase, glavobolja, bol, oticanje ruku, zglobova ili stopala, visok krvni pritisak, anemija, promene u biohemijskim analizama krvi (npr. kalijum, holesterol, fosfati, kreatinin), komplikacije rane posle operacije i različite vrste infekcija.

Kod dece, najčešće prijavljivana neželjena dejstva su zatvor, pojačan rast normalne kose, curenje iz nosa ili zapušen nos, groznica (povišena telesna temperatura), visok krvni pritisak i različite vrste infekcija.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Simulect posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon reči „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaženja:

Rastvor je nakon rekonstitucije hemijski i fizički stabilan tokom 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C ili tokom 4 sata na sobnoj temperaturi. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor treba odmah iskoristiti. Ako se ne iskoristi odmah, korisnik je odgovoran za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe leka.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je baziliksimab.

Jedna bočica sa praškom sadrži 20 mg baziliksimaba.

Jedna ampula sa rastvaračem sadrži 5 mL vode za injekcije koja je predviđena za rekonstituciju. Jedan mililitar rekonstituisanog rastvora sadrži 4 mg baziliksimaba.

• Pomoćne supstance:

Prašak: kalijum-dihidrogenfosfat; dinatrijum-fosfat, bezvodni; natrijum hlorid; saharoza; manitol; glicin. Rastvarač: voda za injekcije

Kako izgleda lek Simulect i sadržaj pakovanja Prašak i rastvarač za rastvor za injekciju/infuziju. Prašak je bele boje.

Rastvarač je bistar bezbojan rastvor, bez mirisa i ukusa.

Unutrašnje pakovanje je za:

prašak za rastvor za injekciju/infuziju:

bezbojna staklena bočica (staklo tip I), zatvorena sivim butil gumenim čepom, obloženim fluoro-smolom, sa aluminijumskom kapicom i plavim polipropilenskim flip-off poklopcem.

Jedna bočica sadrži 20 mg baziliksimaba, u obliku praška za rastvor za injekciju ili infuziju.

rastvarač za rastvor za injekciju/infuziju:

bezbojna staklena ampula (staklo tip I), koja sadrži 5 mL vode za injekcije.

Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa praškom, jednu ampulu sa rastvaračem i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Omladinskih Brigada 90 A, Beograd - Novi Beograd

Proizvođači:

NOVARTIS PHARMA STEIN AG TECHNICAL OPERATIONS SCHWEIZ STEIN STERILES

Schaffhauserstrasse, Stein AG, Švajcarska

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S.A.

Gran Vía de les Corts Catalanes 764, Barselona, Španija

NOVARTIS PHARMA GMBH

Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8 – 10, Nurnberg, Nemačka

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi ili da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-02562-21-001 od 06.05.2022.

UPUTSTVO ZA REKONSTITUCIJU I PRIMENU

SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Lek Simulet se ne sme primenjivati osim ako nije apsolutno sigurno da će pacijent primiti graft i prateću imunosupresiju.

Da bi se pripremio rastvor za infuziju ili injekciju, iz priložene ampule, u aseptičnim uslovima, dodajte 5 mL vode za injekcije u staklenu bočicu koja sadrži Simulect prašak. Promućkajte bočicu pažljivo, da bi se rastvorio prašak, i tako izbeglo stvaranje pene. Preporučeno je da se nakon rekonstitucije bezbojni, bistri do opalescentni rastvor odmah upotrebi. Rekonstituisani rastvor treba vizuelno pregledati na prisustvo čestica pre primene leka. Nemojte ga koristiti ako ima vidljivih čestice nakon rekonstitucije. Nakon rekonstitucije rastvor je hemijski i fizički stabilan tokom 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, ili tokom 4 sata na sobnoj temperaturi. Ako se ne upotrebi unutar tog perioda, rekonstituisani rastvor treba odbaciti. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor treba odmah iskoristiti. Ako se ne iskoristi odmah, korisnik je odgovoran za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe leka.

Rekonstituisan lek Simulect se može primenjivati kao intravenska infuzija tokom 20 do 30 minuta ili kao intravenska bolus injekcija. Rekonstituisani rastvor je izotoničan. Za infuziju, rekonstituisani rastvor treba razblažiti do zapremine 50 mL ili veće, sa fiziološkim rastvorom ili 5% (50mg/mL) rastvorom glukoze za infuziju. Prvu dozu od 20 mg treba primeniti u roku od dva sata pre hirurške transplantacije, i drugu dozu treba primeniti 4 dana nakon transplantacije. Druga doza se ne sme primeniti ukoliko se pojavi teška reakcija preosetljivosti na lek Simulect ili dođe do gubitka grafta.

Kako ne postoje podaci u vezi kompatibilnosti leka Simulect sa drugim lekovima za intravensku upotrebu, lek Simulect ne treba mešati sa drugim lekovima, i treba ga uvek primenjivati kroz zasebnu infuzionu liniju.

Potvrđena je kompatibilnost sa brojnim infuzionim setovima.

Nemojte koristiti posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju leka. Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.