Siofor® 500 500mg film tableta

Terapija dijabetes melitusa tip 2, pogotovo kod gojaznih pacijenata kod kojih primena samo dijetetskog režima ishrane i fizičkih aktivnosti ne daje adekvatnu kontrolu glikemije.

• Kod odraslih lek Siofor se može primenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima ili sa insulinom.
• Kod dece uzrasta od 10 i više godina i adolescenata lek Siofor se može primenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji sa insulinom.

Pokazalo se da je kod odraslih gojaznih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 koji su koristili metformin kao terapiju prvog izbora, nakon što je dijetetski režim bio neuspešan, došlo do smanjenja komplikacija dijabetesa (videti odeljak 5.1.).

Doziranje

Odrasli sa očuvanon funkcijom bubrega (GFR≥90 mL/min)

Monoterapija i kombinacija sa drugim oralnim antidijabeticima:

Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin-hidrohlorida 2 do 3 puta dnevno koja se uzima za vreme ili posle obroka.

Nakon 10 do 15 dana, potrebno je prilagoditi dozu, na osnovu izmerenih vrednosti koncentracija glukoze u krvi. Postepeno povećavanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

Maksimalna preporučena doza metformin-hidrohlorida je 3 g dnevno, podeljena u tri pojedinačne doze.

Ukoliko se namerava prevođenje sa drugog oralnog antidijabetika: potrebno je prekinuti upotrebu leka koji se trenutno koristi i započeti terapiju prethodno navedenim dozama metformina.

Kombinacija sa insulinom:

Metformin i insulin mogu se koristiti kao kombinovana terapija da bi se postigla bolja kontrola koncentracije glukoze u krvi. Metformin-hidrohlorid se daje pri uobičajenoj početnoj dozi od 500 mg ili 850 mg 2 ili 3 puta dnevno, dok se insulin dozira prema izmerenoj koncentraciji glukoze u krvi.

Stariji pacijenti:

S obzirom na to da renalna funkcija kod starijih pacijenata može biti oslabljena, potrebno je doziranje metformina prilagođavati na osnovu renalne funkcije. Neophodna je redovna procena renalne funkcije (videti odeljak 4.4.).

Oštećenje funkcije bubrega:

Potrebno je ispitati glomerularnu filtraciju pre započinjanja terapije lekovima koji sadrže metformin i najmanje jednom godišnje nakon početka terapije. Kod pacijenata sa povećanim rizikom za progresiju oštećenja funkcije bubrega i kod starijih osoba, potrebno je renalnu funkciju proveravati i češće, npr. na svakih 3-6 meseci.

Pedijatrijska populacija:

Monoterapija i kombinacija sa insulinom

• Metformin mogu da koriste deca uzrasta od 10 i više godina i adolescenti.
• Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin-hidrohlorida jednom dnevno, koja se uzima tokom ili posle obroka.

Nakon 10 do 15 dana dozu treba prilagoditi na osnovu izmerenih koncentracija glukoze u krvi. Postepeno povećanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

Maksimalna preporučena doza metformin-hidrohlorida je 2 g dnevno podeljeno na 2 do 3 pojedinačne doze.

• Preosetljivost na metformin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Bilo koji tip akutne metaboličke acidoze (kao što su laktatna acidoza, dijabetesna ketoacidoza)
• Dijabetesna pre-koma
• Teška renalna insuficijencija (GFR<30mL/min)
• Akutna stanja sa potencijalom da promene bubrežnu funkciju kao što su: dehidratacija, teške infekcije, šok
• Bolest koja može da izazove hipoksiju tkiva kao što su (naročito akutna bolest ili pogoršanje hroničnih bolesti) kao što su: dekompenzovana srčana isuficijencija, respiratorna insuficijencija,

nedavni infarkt miokarda, šok

• Insuficijencija jetre, akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam.

Laktatna acidoza:

Laktatna acidoza je veoma retka ali ozbiljna metabolička komplikacija koja najčešće nastaje pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega ili kardiorespiratornoj bolesti ili sepsi. Pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega dolazi do nakupljanja metformina, što povećava rizik od laktatne acidoze.

U slučaju dehidratacije (teška dijareja ili povraćanje, povišena telesna temperatura ili smanjeni unos tečnosti), potrebno je privremeno prekinuti primenu metformina i preporučuje se da se kontaktira zdravstveni radnik.

Terapiju lekovima koji mogu da akutno oštete renalnu funkciju (kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL) treba započeti sa oprezom kod pacijenata na terapiji metforminom. Drugi faktori rizika za laktatnu acidozu su prekomeran unos alkohola, hepatička insuficijencija, neadekvatno kontrolisan dijabetes, ketoza, produženo gladovanje i druga stanja povezana sa hipoksijom, kao i sa istovremena primena lekova koji mogu da izazovu laktatnu acidozu (videti odeljke 4.3 do 4.5).

Pacijenti i/ili negovatelji treba da budu obavešteni o riziku za nastanak laktatne acidoze. Laktatna acidoza se karakteriše acidotičnom dispnejom, abdominalnim bolom, grčevima u mišićima, astenijom i hipotermijom praćenom komom. U slučaju sumnje na ove simptime, pacijent treba da prestane sa upotrebom metformina i da potraži hitnu medicinsku pomoć. Dijagnostički laboratorijski nalazi pokazuju smanjen pH krvi (<7,35), povećana koncentracija laktata u plazmi (>5 mmol/L), povećan anjonski gap i odnos laktata i piruvata.

Renalna funkcija:

GFR je potrebno utvrditi pre početka terapije i redovno nakon toga, videti odeljak 4.2. Metformin je kontraindikovan kod pacijenata sa GFR<30mL/min i njegovu primenu je potrebno privremeno prekinuiti ako su prisutna stanja koja menjaju funkciju bubrega, videti odeljak 4.3.

Srčana funkcija

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju veći rizik za nastanak hipoksije i renalne insuficijencije.

Kod pacijenata sa stabilnom hroničnom srčanom insuficijencijom, metformin se može koristiti uz redovno praćenje srčane i bubrežne funkcije.

Metformin je kontraindikovan kod pacijenata sa akutnom i nestabilnom srčanom insuficijencijom (videti odeljak 4.3.).

Primena kontrastnih sredstava sa jodom:

Intravaskularna primena kontrastnih sredstava sa jodom može dovesti do nefropatije izazvane kontrastom, što dovodi do nakupljanja metformina i povećanog rizika od laktatne acidoze. Upotrebu metformina treba prekinuti pre ili u vreme procedure snimanja i njegovu upotrebu ne treba nastavljati najmanje 48 sati posle primene kontrastnog sredstva sa jodom, pod uslovom da je funkcija bubrega bila ponovo procenjena i da je potvrđeno da je stabilna, videti odeljke 4.2 i 4.5.

Operacija:

Primena metformina mora se prekinuti u vreme operacije pod opštom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. Terapija se može ponovo nastaviti tek nakon što je od hirurškog zahvata prošlo najmanje 48 sati ili nakon potpunog uspostavljanja unosa hrane oralnim putem i pod uslovom da je funkcija bubrega bila ponovo procenjena i da je potvrđeno da je stabilna.

Pedijatrijska populacija

Dijagnoza dijabetes melitus tipa 2 mora biti potvrđena pre početka terapije metforminom.

Tokom kontrolisanih kliničkih studija u trajanju od 1 godine nije uočen uticaj upotrebe metformina na rast i pubertet, ali podaci o uticaju metformina na rast i pubertet pri dužoj upotrebi nisu dostupni. Prema tome preporučuje se pažljivo praćenje uticaja metformina na navedene parametre, naročito kod dece koja su pred pubertetom.

Deca uzrasta od 10 i 12 godina:

Samo 15-oro dece uzrasta između 10 i 12 godina bilo je uključeno u kontrolisana klinička ispitivanja sprovedena kod dece i adolescenata. Iako se efikasnost i bezbednost metformina kod ove dece nije razlikovala od efikasnosti i bezbednosti kod starije dece i adolescenata, preporučuje se poseban oprez kod propisivanja deci uzrasta između 10 i 12 godina.

Ostale mere opreza:

Svi pacijenti treba da nastave svoj režim ishrane s pravilnom raspodelom unosa ugljenih hidrata tokom dana. Gojazni pacijenti treba da nastave sa svojom niskokalorijskim režimom ishrane.

Uobičajene laboratorijske testove za praćenje dijabetesa tipa 2 treba redovno sprovoditi.

Metformin kada se primenjuje sam ne izaziva hipoglikemiju, ali se savetuje oprez kada se primenjuje u kombinaciji sa insulinom ili drugim oralnim antidijabeticima ( npr. derivatima sulfoniluree ili meglitinidima).

Istovremena upotreba koja se ne preporučuje:

Alkohol:

Intoksikacija alkoholom je povezana sa povećanim rizikom od laktatne acidoze, naročito u slučajevima gladovanja, pothranjenosti ili oštećenja funkcije jetre.

Kontrastna sredstva koja sadrže jod:

Upotreba metformina se mora prekinuti pre ili u vreme procedure snimanja sa kontrastnim sredstvom ne treba ponovo započeti terapiju najmanje 48 sati posle snimanja, pod uslovom da je funkcija bubrega bila ponovo procenjena i da je potvrđeno je da je stabilna, videti odeljke 4.2 i 4.4.

Kombinacije čija upotreba zahteva oprez

Neki lekovi mogu negativno uticati na funkciju bubrega, što može povećati rizik od laktatne acidoze, npr. NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklo-oksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste angiotenzin II receptora i diuretike, naročito diuretike Henleove petlje. Kada se započinje terapija ovim lekovima ili se primenjuju u kombinaciji sa metforminom, neophodno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Lekovi sa intrinzičkom hiperglikemijskom aktivnošću (npr. glukokortikoidi (sistemska i lokalna primena), i simpatomimetici).

Može biti potrebna češća kontrola koncentracije šećera u krvi, posebno na početku lečenja. Ukoliko je neophodno, dozu metformina treba prilagoditi, tokom terapije ovim lekovima i nakon obustave terapije.

Transporteri organskih jona (engl. organic cation transporters, OCT)

Metformin je supstrat oba transportera OCT 1 i OCT 2. Istovremena primena metformina sa:

• inhibitorima OCT1 (kao što je verapamil) može smanjiti efikasnost metformina;
• induktorima OCT1 (kao što je rifampicin) može povećati gastrointestinalnu resporpciju i efikasnost metformina;
• inhibitorima OCT2 (kao što su: cimetidin, dolutegavir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) može smanjiti renalnu eliminaciju metformina i tako prouzrokovati povećanu koncentraciju metformina u plazmi;
• inhibitorima OCT1 i OCT2 (kao što su krizotinib, olaparib) može promeniti efikasnost i renalnu eliminaciju metformina.

Tokom istovremene primene metformina sa ovim lekovima, savetuje se oprez posebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, jer se koncentracija metformina u plazmi može povećati. Ukoliko je potrebno, može se razmotriti prilagođavanje doze metformina jer inhibitori/induktori OCT-a mogu promeniti efikasnost metformina.

Trudnoća

Nekontrolisana hiperglikemija u fazi perikoncepcije i tokom trudnoće povezana je sa povećanim rizikom od: kongenitalnih anomalija, gubitka trudnoće, hipertenzije izazvane trudnoćom, preeklampsije i perinatalne smrti. Tokom trudnoće je važno održavati koncentraciju glukoze u krvi što je moguće bliže normalnim vrednostima kako bi se smanjio rizik od neželjenih ishoda izazvanih hiperglikemijom po majku i njeno dete.

Metformin prolazi placentu i dostiže koncentracije koje mogu biti jednako velike kao i koncentracije kod majke.

Veliki broj podataka o primeni metformina kod trudnica (više od 1000 ishoda nakon izloženosti leku) iz kohortne studije sprovedene korištenjem registara i objavljenih podataka (meta analize, klinička ispitivanja i registri) ne ukazuje na povećan rizik od kongenitalnih anomalija ili toksičnosti po fetus/neonatus nakon izloženosti metforminu u fazi perikoncepcije i/ili tokom trudnoće.

Ograničeni su neuverljivi dokazi o dugoročnim efektima metformina na telesnu masu dece koja su mu bila izložena in-utero. Igleda da metformin ne utiče na motorni i socijalni razvoj do četvrte godine života kod dece koja su bila izložena tokom trudnoće iako su ograničeni podaci o ishodima nakon dugoročne primene.

Ako je klinički potrebno, upotreba metformina tokom trudnoće i u fazi perikoncepcije se može razmotriti kao dodatak ili kao alternativa insulinu.

Dojenje

Metformin se izlučuje u majčino mleko. Nisu primećena neželjena dejstva kod dojene novorođenčadi/odojčadi. Ipak, kako su dostupni ograničeni podaci, ne preporučuje se dojenje tokom terapije metforminom. Odluku o tome da li prekinuti dojenje, treba doneti uzimajući u obzir korist od dojenja i potencijalni rizik od neželjenih dejstva za dete.

Plodnost

Na plodnost mužjaka i ženki pacova nije uticao metformin u slučaju primene velikih doza, kao što je 600 mg/kg/dan, što je približno tri puta više od maksimalne preporučene dnevne doze za upotrebu kod ljudi, računato prema telesnoj površini.

Metformin kao monoterapija ne izaziva hipoglikemiju, tako da ne utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanje mašinama.

Međutim, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije, kada se metformin koristi u kombinaciji sa drugim antidijabeticima (npr.derivatima sulfoniluree, insulinom, meglitinidima).

Tokom započinjanja terapije, najčešće neželjene reakcije su: mučnina, povraćanje, dijareja, bol u abdomenu, gubitak apetita, koje se u većini slučajeva spontano povlače. Kako bi se sprečila pojava ovih neželjenih reakcija, preporučuje se upotreba metformina u 2 ili 3 dnevne doze, kao i postepeno povećanje doze.

Sledeća neželjena dejstva su moguća tokom terapije metforminom. Učestalost se definiše na sledeći način: veoma česta: ≥ 1/10; često ≥ 1/100 i <1/10; povremena ≥1/1000 i <1/100; retka ≥1/10000 i <1/1000 veoma retka < 1/10 000; nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Poremećaji metabolizma i ishrane:

Veoma retki :

• Laktatna acidoza (videti odeljak 4.4.)
• Smanjena resorpcija vitamina B12 sa smanjenom koncentracijom u serumu tokom dugotrajne upotrebe metformina. Ovu etiologiju treba uzeti u obzir ukoliko pacijent dobije megaloblastnu anemiju.

Poremećaji nervnog sistema:

Česti:

• Poremećaj čula ukusa.

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma česti:

• gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol i gubitak apetita. Ova neželjena dejstva se javljaju najčešće prilikom započinjanja terapije i povlače se spontano u većini slučajeva. Da bi sprečila pojava ovih neželjenih dejstava, preporučuje se uzimanje metformina u 2 do 3 dnevne doze tokom ili posle obroka. Postepeno povećavanje doze može takođe poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma retki:

• izolovani slučajevi poremećaja testova funkcije jetre ili hepatitisa koji prolaze nakon obustave terapije metforminom.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retki:

• Reakcije kože kao što je eritem, svrab, urtikarija.

Pedijatrijska populacija

U objavljenim i postmarketinškim podacima kao i u kontrolisanim kliničkim studijama sprovedenim u ograničenoj pedijatrijskoj populaciji uzrasta od 10 do 16 godina koja je primala terapiju tokom jedne godine, neželjena dejstva su bila slična po prirodi i težini kao i ona koja su prijavljena kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Hipoglikemija nije primećena pri dozama metformin hidrohlorida do 85 g, iako je dolazilo do pojave laktatne acidoze. Izraženo predoziranje metforminom ili pridruženi faktori rizika mogu dovesti do laktatne acidoze. Laktatna acidoza je urgentno stanje i mora se lečiti u bolnici. Najefikasniji metod za uklanjanje laktata i metformina je hemodijaliza.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici), bigvanidini

ATC šifra: A10BA02

Mehanizam dejstva

Metformin je bigvanidin sa antihiperglikemijskim dejstvom koji snižava i bazalnu i postprandijalnu glukozu u krvi. Ne stimuliše sekreciju insulina i zato ne izaziva hipoglikemiju.

Metformin može da deluje preko 3 mehanizma:

• smanjenjem stvaranja glukoze u jetri inhibicijom glukoneogeneze i glikogenolize;
• u mišiću, povećanjem osetljivosti na insulin, poboljšavajući preuzimanje i iskoristljivost glukoze na periferiji;
• odlaganjem intestinalne resorpcije glukoze.

Metformin stimuliše intracelularnu sintezu glikogena delovanjem na glikogen sintazu. Metformin povećava transportni kapacitet svih do sada poznatih vrsta membranskih transportera glukoze (GLUT).

Farmakodinamska dejstva

U kliničkim ispitivanjima upotreba metformina povezuje se ili sa stabilnom telesnom masom ili umerenim smanjenjem telesne mase.

Metformin ima povoljno dejstvo na metabolizam lipida kod ljudi, nezavisno od njegovog dejstva na glikemiju. To se pokazalo prilikom primene terapijskih doza, u kontrolisanim srednjoročnim ili dugoročnim kliničkim studijama: metformin snižava nivo ukupnog holesterola, LDL holesterola i triglicerida.

Klinička efikasnost

Prospektivna randomizovana studija (UKPDS) utvrdila je dugoročnu korist intenzivne kontrole glukoze u krvi kod odraslih pacijenata sa dijabetesom tipa 2.

Analiza rezultata dobijenih u grupi pacijenata s prekomernom telesnom masom lečenih metforminom, nakon što režim ishrane nije dao rezultate je pokazala:

• značajno smanjenje apsolutnog rizika od svih kompolikacija povezanih sa dijabetesom u grupi koja je uzimala metformin (29,8 događaja / 1000 pacijent-godina) u odnosu na grupu koja je bila samo na dijetetskom režimu ishrane (43,3 događaja / 1000 pacijent-godina), p=0,0023, kao i u odnosu na grupe koje su primale monoterapiju sulfonilurejom ili insulinom (40,1 događaja / 1000 pacijent-godina), p=0.0034;
• značajno smanjenje apsolutnog rizika od mortaliteta povezanog sa dijabetesom: u grupi koja je uzimala metformin 7,5 događaja/1000 pacijent-godina, u grupi koja je koristila samo

dijetetski režim ishrane 12,7 događaja/1000 pacijent-godina, p=0,017;

• značajno smanjenje apsolutnog rizika od ukupnog mortaliteta: u grupi koja je uzimala metformin 13,5 događaja / 1000 pacijent-godina u poređenju sa grupom koja je bila samo na dijetskom režimu ishrane 20,6 događaja / 1000 pacijent-godina (p=0,011), i u poređenju sa grupama koje su lečene monoterapijama sulfonilurejom ili insulinom 18,9 događaja / 1000 pacijent-godina (p=0,021);
• značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: u grupi koja je uzimala metformin 11 događaja / 1000 pacijent- godina; samo dijetetski režim ishrane 18 događaja / 1000 pacijent-godina (p=0,01).

Korist u smislu kliničkog ishoda nije dokazana kad je metformin primenjen kao lek drugog izbora u kombinaciji sa sulfonilurejom.

Kod dijabetesa tipa 1, kombinacija metformina i insulina se koristila kod određenih pacijenata ali klinička korist te kombinacije nije formalno dokazana.

Pedijatrijska populacija

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u trajanju od godinu dana na ograničenom broju pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 16 godina pokazani su slični odgovori u kontroli glikemije kao i kod odraslih.

Resorpcija

Posle uzimanja oralne doze metformin-hidrohlorida maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) se dostiže za oko 2,5 sata (tmax). Apsolutna bioraspoloživost tablete metformin-hidrohlorida od 500 mg ili 850 mg je oko 50-60% kod zdravih pojedinaca. Posle oralne doze, 20-30% frakcije koja se ne resorbuje izlučeno je u fecesu.

Posle oralne primene, resorpcija metformina podložna je zasićenju i nepotpuna je. Pretpostavlja se da farmakokinetika resorpcije metformina nije linearna.

Pri preporučenoj dozi i rasporedu doziranja metformin-hidrohlorida, koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže se postiže za 24 i 48 sati, a uglavnom je manja od 1 mikrogram/mL. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, maksimalna koncentracija metformina u plazmi (Cmax) nije bila veća od 5 mikrograma/mL čak i pri maksimalnim dozama.

Hrana smanjuje i blago odlaže resorpciju metformina. Nakon oralne primene tablete od 850 mg metformin- hidrohlorida primećeno je smanjenje maksimalne koncentracije u plazmi za 40% , smanjenje PIK-a (površina ispod krive) za 25% i produženje vremena do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi za 35 minuta. Klinički značaj ovih rezultata je nepoznat.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin-hidrohlorid se raspodeljuje u eritrocite. Maksimalna vrednost u krvi je manja od maksimalne vrednosti u plazmi i do nje dolazi u otprilike isto vreme. Crvena krvna zrnca najverovatnije predstavljaju sekundarni prostor distribucije. Srednji volumen distribucije (Vd) se kreće od 63 - 276 L.

Biotransformacija

Metformin se izlučuje u nepromenjenom obliku u urinu. Kod ljudi nisu nađeni metaboliti. Eliminacija

Renalni klirens metformina je >400 mL/min, što ukazuje da se metformin eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Posle oralne doze terminalno poluvreme eliminacije je oko 6,5 sati.

Kada je poremećena funkcija bubrega, renalni klirens se smanjuje proporcionalno sa klirensom kreatinina tako da se poluvreme eliminacije produžava, što dovodi do povećanih koncentracija metformina u plazmi.

Karakteristike u posebnim grupama pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Dostupni podaci dobijeni kod ispitanika sa umerenom bubrežnom insuficijencijom su retki i nije moguće napraviti pouzdanu procenu sistemske izloženosti metforminu u ovoj grupi u odnosu na ispitanike s očuvanom funkcijom bubrega. Zbog toga prilagođavanje doze treba izvršiti nakon razmatranja odnosa kliničke efikasnosti i podnošljivosti (videti odeljak 4.2.).

Pedijatrijska populacija:

Ispitivanje primene pojedinačne doze: posle pojedinačnih doza metformin-hidrohlorida od 500 mg kod pedijatrijskih pacijenata zabeležen je sličan farmakokinetički profil kao i kod odraslih zdravih osoba.

Ispitivanje primene višestrukih doza: podaci su ograničeni na jednu studiju. Nakon ponovljene primene doza od 500 mg dva puta dnevno tokom 7 dana kod pedijatrijskih pacijenata maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) i sistemska izloženost (PIK0-t) su bile smanjene za oko 33% odnosno 40% u odnosu na odrasle sa dijabetesom koji su uzimali ponovljene doze od 500 mg metformin-hidrohlorida dva puta dnevno tokom 14 dana. Pošto su doze individualno titrirane na osnovu kontrole glikemije, ovi rezultati imaju ograničen klinički značaj.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti ne ukazuju na poseban rizik pri primeni kod ljudi.

Jezgro tablete hipromeloza povidon K25

magnezijum-stearat (Ph.Eur.)

Film obloga tablete: hipromeloza makrogol 6000

titan-dioksid (E 171)

Nije primenljivo.

Rok upotrebe je 3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC /Al blister sa 10 film tableta

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Siofor 500 sadrži aktivnu supstancu metformin, lek koji se koristi u lečenju dijabetesa (šećerne bolesti). Pripada grupi lekova koji se zovu bigvanidini.

Insulin je hormon koji proizvodi pankreas (gušterača) i koji omogućava organizmu da preuzima glukozu (šećer) iz krvi. Vaše telo koristi glukozu za stvaranje energije ili je čuva za buduću upotrebu.

Ako imate dijabetes (šećernu bolest), Vaš pankreas ne proizvodi dovoljno insulina ili Vaše telo nije u stanju da pravilno koristi insulin koji se stvara. Ovo dovodi do velike koncentracije glukoze u Vašoj krvi. Lek Siofor 500 pomaže da se koncentracija glukoze u Vašoj krvi dovede što je moguće bliže normalnim vrednostima.

Ako ste gojazna odrasla osoba, uzimanje leka Siofor 500 tokom dužeg perioda takođe pomaže da se smanji rizik od komplikacija vezanih za dijabetes. Upotreba leka Siofor 500 je povezana sa stabilnom telesnom masom ili sa umerenim smanjenjem telesne mase.

Lek Siofor 500 se koristi za lečenje pacijenata obolelih od dijabetesa tip 2 (koji se zove još i „insulin nezavisni dijabetes“) kada dijetetski režim ishrane ili fizička aktivnost sami po sebi nisu dovoljni da se kontroliše koncentracija glukoze u vašoj krvi. Pre svega se koristi kod gojaznih pacijenata.

Odrasle osobe mogu u terapiji dijabetesa uzimati samo lek Siofor 500 ili ovaj lek zajedno sa drugim lekovima za lečenje dijabestesa (lekovi koji se uzimaju oralno ili insulin).

Deca uzrasta od 10 i više godina i adolescenti mogu da uzimaju samo lek Siofor 500 ili ovaj lek u kombinaciji sa insulinom.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na metformin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko imate problema sa jetrom;
• ukoliko imate teško oštećenu funkciju bubrega;
• ukoliko imate nekontrolisani dijabetes, sa na primer, teškom hiperglikemijom (veoma visoke vrednosti glukoze u krvi), mučninu, povraćanje, proliv, nagli gubitak telesne mase, laktatnu acidozu (videti „Rizik od laktatne acidoze” ispod) ili ketoacidozu. Ketoacidoza je stanje u kome se supstance koje se nazivaju

„ketonska tela” nagomilavaju u krvi i koje mogu dovesti do tzv. dijabetesne prekome. Simptomi uključuju bol u stomaku, brzo i duboko disanje, pospanost ili vaš dah ima neobično slatkast voćni miris;

• ukoliko ste izgubili suviše vode iz organizma (dehidratacija), na primer posle dugotrajnog ili teškog proliva ili ukoliko ste povraćali nekoliko puta za redom. Dehidratacija može dovesti do problema sa bubrezima koji mogu povećati rizik od pojave laktatne acidoze (videti odeljak “Upozorenja i mere opreza”);
• ukoliko imate tešku infekciju kao što su infekcije koje zahvataju pluća, bronhije ili bubrege. Teške infekcije mogu dovesti do problema s bubrezima koji mogu dovesti do rizika od pojave laktatne acidoze (videti odeljak “Upozorenja i mere opreza”);
• ukoliko se lečite zbog akutne srčane slabosti ili ste nedavno imali srčani udar, imate ozbiljnih problema sa cirkulacijom (kao što je šok) ili imate teškoće sa disanjem. Ovo može dovesti do smanjenja snabdevenosti tkiva kiseonikom i povećati rizik od pojave laktatne acidoze (videti odeljak “Upozorenja i mere opreza”);
• ukoliko pijete mnogo alkohola.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obratite se Vašem lekaru pre početka upotrebe ovog leka.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Siofor 500.

Obavezno pitajte svog lekara za savet ukoliko:

• treba da idete na pregled kao što je rendgensko snimanje ili snimanje skenerom koje podrazumeva primenu kontrastnih sredstava koji sadrže jod u Vaš krvotok;
• treba da se podvrgnete velikom operativnom zahvatu.

Morate prestati sa uzimanjem leka Siofor 500 određeni vremenski period pre i posle pregleda ili operacije. Vaš lekar će odlučiti da li Vam je neophodna neka druga terapija u toku ovog perioda. Važno je da precizno pratite uputstva Vašeg lekara.

Rizik od laktatne acidoze

Lek Siofor 500 može izazvati vrlo retko, ali veoma ozbiljno neželjeno dejstvo koje se zove laktatna acidoza, posebno ukoliko Vaši bubrezi ne funkcionišu pravilno. Rizik od razvoja laktatne acidoze je takođe povećan kod nekontrolisanog dijabetesa, ozbiljnih infekcija, produženog gladovanja ili prilikom unosa alkohola, dehidratacije (dodatne informacije videti u nastavku), problema sa jetrom ili bilo kojih medicinskih stanja u kome određeni deo tela ima smanjenu snabdevenost kisonikom (kao što je akutna srčana slabost).

Ukoliko se nešto od gore navedenog odnosi na Vas, obratite se Vašem lekaru za dalja uputstva.

Prestanite da uzimate lek Siofor 500 za kraće vreme ukoliko imate stanje povezano sa dehidracijom (značajan gubitak telesne tečnosti) kao što su teško povraćanje, proliv, groznica (povišena telesna temperatura), izloženost toploti ili ukoliko unosite manje tečnosti nego što je uobičajeno. Obratite se vašem lekaru za dalja uputstva.

Prestanite sa upotrebom leka Siofor 500, i odmah se obratite Vašem lekaru ili idite do najbliže bolnice ako Vam se ispolje simptomi laktatne acidoze, s obzirom na to da ovo stanje može dovesti do kome.

Simptomi laktatne acidoze uključuju:

• Povraćanje
• Bol u stomaku (abdominalni bol)
• Grčevi u mišićima
• Osećaj opšte slabosti sa teškim umorom
• Poteškoće u disanju
• Snižena telesna temperatura i otkucaji srca

Laktatna acidoza je hitno medicinsko stanje i mora se lečiti u bolnici.

Ukoliko treba da se podvrgnete velikoj operaciji, morate prestati sa uzimanjem leka Siofor 500 tokom i neko vreme nakon operativnog zahvata. Vaš lekar će odlučiti kada morate da prekinete i kada da ponovo započnete terapiju lekom Siofor 500.

Lek Siofor 500 sam po sebi ne izaziva hipoglikemiju (previše smanjenu vrednost glukoze u krvi). Međutim, ako uzimate Siofor 500 zajedno sa drugim lekovima za lečenje dijabetesa koji mogu izazvati hipoglikemiju (kao što su derivati sulfoniluree, insulin, meglitinidi), postoji rizik od pojave hipoglikemije. Ako osetite simptome hipoglikemije kao što su slabost, vrtoglavica, pojačano znojenje, ubrzan rad srca, poremećaje vida ili poteškoće sa koncentracijom, pomoći će Vam ako pojedete ili popijete nešto što sadrži šećer.

Tokom terapije lekom Siofor 500, Vaš lekar će proveriti funkciju Vaših bubrega najmanje jednom godišnje ili češće ukoliko ste starija osoba i/ili ukoliko imate pogoršanje funkcije bubrega.

Ukoliko imate stabilnu hroničnu srčanu insuficijenciju, metformin možete koristiti uz redovno praćenje srčane i bubrežne funkcije.

Drugi lekovi i lek Siofor 500

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Ukoliko treba da Vam se u krvotok ubrizga kontrastno sredstvo koje sadrži jod, npr. prilikom pregleda kao što su snimanje rendgenom ili skenerom, morate prestati sa korišćenjem leka Siofor 500 određeni vremenski period pre ili u vreme primene kontrastnog sredstva. Vaš lekar će odlučiti kada morate prekinuti i kada ćete nastaviti sa lečenjem lekom Siofor 500 ( videti „Obavezno pitajte lekara za savet“ u prethodnom odeljku).

Možda će biti potrebno da češće radite kontrole koncentracije glukoze u krvi i testove funkcije bubrega ili Vaš lekar mora prilagoditi dozu leka Siofor 500.

Posebno je važno sledeće lekove primenjivati uz oprez:

• lekovi koji se koriste za izbacivanje vode iz organizma povećanim stvaranje mokraće (diuretici);
• lekovi koji se koriste u terapiji bola i zapaljenskih procesa (NSAIL i COX-2 selektivni inhibitori, kao što su ibuprofen i celekoksib);
• određeni lekovi koji se koriste u terapiji povišenog krvnog pritiska (ACE inhibitori i antagonisti receptora angiotenzin II);
• beta-2 agonisti kao što su salbutamol ili terbutalin (koji se koriste u lečenju astme);
• kortikosteroidi (koji se koriste za lečenje raznih oboljenja, kao što su teško zapaljenje kože ili astma);
• lekovi koji mogu dovesti do promene količine leka Siofor 500 u krvi, posebno ukoliko imate smanjenu bubrežnu funkciju (kao što su verapamil, rifampicin, cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol, krizotinib, olaparib);
• drugi lekovi koji se koriste u terapiji dijabetesa.

Uzimanje leka Siofor 500 sa alkoholom

Izbegavajte prekomeran unos alkohola dok uzimate lek Siofor 500 jer ovo može povećati rizik od laktatne acidoze (videti odeljak „Upozorenja i mere opreza”).

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek. U tom slučaju će možda biti potrebno da se promeni terapija ili prati koncentracija glukoze u krvi.

Ne preporučuje se primena ovog leka ukoliko dojite ili ukoliko planirate da dojite svoju bebu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Siofor 500 sam po sebi ne izaziva hipoglikemiju (previše smanjena koncentracija glukoze u krvi). To znači da Siofor 500 neće uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Ipak, povedite posebno računa ukoliko koristite Siofor 500 zajedno sa drugim lekovima za lečenje dijabetesa koji mogu da izazovu hipoglikemiju (kao što su derivati sulfoniluree, insulin, meglitinidi). Simptomi hipoglikemije uključuju slabost, vrtoglavicu, pojačano znojenje, ubrzan rad srca, poremećaje vida ili poteškoće sa koncetracijom. Nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama ukoliko osetite ove simptome.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Siofor 500 ne može zameniti prednosti koje Vam donosi zdrav način život. Nastavite da pratite savet o režimu ishrane koji Vam je propisao Vaš lekar i da se redovno bavite fizičkom aktivnošću.

Preporučena doza

Deca uzrasta 10 godina i starija i adolescenti obično počinju lečenje dozom od 500 mg ili 850 mg leka Siofor jednom dnevno. Maksimalna dnevna doza je 2000 mg koja se uzima podeljeno u 2 ili 3 pojedinačne doze. Lečenje dece uzrasta između 10 - 12 godina se preporučuje samo uz posebnu preporuku lekara, jer postoji vrlo malo iskustva u lečenju ove uzrasne grupe.

Odrasli obično počinju lečenje dozom od 500 mg ili 850 mg leka Siofor dva ili tri puta dnevno. Maksimalna dnevna doza je 3000 mg koja se uzima podeljeno u 3 pojedinačne doze.

Ukoliko imate oslabljenu funkciju bubrega, Vaš lekar Vam može propisati manju dozu. Ukoliko koristite i insulin, Vaš lekar će Vam reći kako da počnete terapiju lekom Siofor 500.

Praćenje

• Vaš lekar će sprovoditi redovne kontrole koncentracije glukoze u krvi i prilagoditi Vašu dozu leka Siofor 500 prema koncentraciji glukoze u krvi. Vodite računa da redovno idete na kontrole kod Vašeg lekara. Ovo je posebno važno za decu i adolescente ili ako ste starija osoba.
• Vaš lekar će takođe proveriti funkciju Vaših bubrega, najmanje jednom godišnje. Možda će Vam biti potrebne češće provere ukoliko ste starija osoba ili ukoliko Vaši bubrezi ne funkcionišu normalno.

Kako uzimati lek Siofor 500

Uzmite tablete za vreme ili posle obroka. Tako ćete izbeći neželjena dejstva koja utiču na Vaše varenje. Nemojte mrviti ili žvakati tablete. Progutajte svaku tabletu sa čašom vode.

• Ukoliko uzimate jednu dozu dnevno, uzmite je ujutro (doručak).
• Ukoliko uzimate dve pojedinačne doze dnevno, uzmite ih ujutro (doručak) i uveče (večera).
• Ukoliko uzimate tri pojedinačne doze dnevno, uzmite ih ujutro (doručak), u podne (ručak) i uveče (večera).

Ukoliko, posle određenog vremena, smatrate da je dejstvo leka Siofor 500 suviše jako ili suviše slabo, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Ako ste uzeli više leka Siofor 500 nego što treba

Ukoliko ste uzeli više leka Siofor 500 nego što treba, može doći do pojave laktatne acidoze. Simptomi laktatne acidoze su nespecifični kao što su: povraćanje, bolovi u stomaku (abdominalni bolovi) sa grčevima mišića, osećaj opšte slabosti sa teškim umorom i otežanim disanjem. Dodatni simptomi mogu biti snižena telesna temperatura i usporeni srčani rad.

Ukoliko Vam se ispolji neki od ovih simptoma, potrebno je da se hitno obratite za medicinsku pomoć, zbog toga što laktatna acidoza može dovesti do kome. Odmah prestanite sa upotrebom leka Siofor 500 i obratite se Vašem lekaru ili idite do najbliže bolnice.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Siofor 500

Nikada ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme.

Ukoliko imate dodatnih pitanja vezano o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Lek Siofor 500 može uzrokovati veoma retko (može da se javi kod najviše 1 od 10000 pacijenata koji uzimaju lek) ali veoma ozbiljno neželjeno dejstvo koje se zove laktatna acidoza (videti odeljak „Upozorenja i mere opreza“). Ukoliko se ovo desi, morate da prestanete sa upotrebom leka Siofor 500 i da se odmah obratite lekaru ili odete u najbližu bolnicu, s obzirom da laktatna acidoza može dovesti do kome.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• problemi sa varenjem, kao što su mučnina, povraćanje, proliv, bol u stomaku (abdominalni bol) i gubitak apetita. Ova neželjena dejstva se najčešće dešavaju na početku terapije lekom Siofor 500. Od pomoći je ako se doza podeli na više pojedinačnih tokom dana i ako uzimate tablete za vreme ili odmah posle obroka. Ako se simptomi nastave, odmah prekinite da uzimate lek Siofor 500 i obratite se Vašem lekaru.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek )

• promene čula ukusa

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek)

• laktatna acidoza. Ovo je veoma retko, ali ozbiljno neželjeno dejstvo, posebno ukoliko Vaši bubrezi ne funkcionišu pravilno. Simptomi laktatne acidoze su nespecifični. (videti odeljak „Upozorenje i mere opreza”);
• poremećaj testova funkcije jetre ili hepatitis (zapaljenje jetre; ovo može proizrokovati umor, gubitak apetita, smanjenje telesne mase, sa ili bez žute prebojenosti kože ili beonjača). Ukoliko Vam se ovo desi, prekinite da uzimate lek Siofor 500 i obratite se svom lekaru;
• reakcije na koži kao što su crvenilo (eritem), svrab ili urtikarija (koprivnjača);
• smanjena koncentracija vitamina B12 u krvi.

Dodatna neželjena dejstva kod dece i adolescenata

Ograničena iskustva pokazuju da su priroda i ozbiljnost neželjenih dejstava koja se javljaju kod dece i adolescenata slična onima koja se javljaju kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ukoliko se dete leči lekom Siofor 500, preporučuje se da roditelj ili staratelj nadziru primenu leka.

Ne smete koristiti lek Siofor 500 posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i blisteru nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove za čuvanje.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je metformin hidrohlorid.

Jedna film tableta sadrži 500 mg metformin-hidrohlorida što odgovara 390 mg metformina (baze).

• Pomoćne supstance:
• Jezgro film tablete: hipromeloza, povidon K25, magnezijum-stearat (Ph.Eur.)
• Film obloga tablete: hipromeloza, makrogol 6000 i titan-dioksid (E 171).

Kako izgleda lek Siofor 500 i sadržaj pakovanja

Bele, okrugle, blago bikonveksne film tablete.

Unutrašnje pakovanje je PVC /Al blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

BERLIN-CHEMIE A. MENARINI DISTRIBUTION D.O.O.

Đorđa Stanojevića 14, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

BERLIN-CHEMIE AG

Glienicker Weg 125, Berlin, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-02305-21-001 od 24.03.2022.