Sorafenib Zentiva® 200mg film tableta

Hepatocelularni karcinom

Lek Sorafenib Zentiva je indikovan za lečenje pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (videti odeljak 5.1).

Karcinom bubrežnih ćelija

Lek Sorafenib Zentiva je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija, kod kojih prethodna terapija, zasnovana na primeni interferona-alfa ili interleukina-2, nije bila uspešna ili kod kojih ova terapija nije odgovarajuća.

Lečenje lekom Sorafenib Zentiva treba sprovoditi pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni antineoplastika.

Doziranje

Preporučena doza leka Sorafenib Zentiva kod odraslih iznosi 400 mg sorafeniba (dve tablete od 200 mg) dva puta dnevno (što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 800 mg).

Lečenje treba nastaviti sve dok se primećuje njegova klinička korist ili dok se ne jave neprihvatljivi toksični uticaji.

Prilagođavanje doziranja

U slučaju sumnje na neželjene reakcije na lek, može biti potrebno privremeno prekidanje terapije ili smanjenje doze sorafeniba.

Ukoliko je neophodno smanjenje doze leka tokom lečenja hepatocelularnog karcinoma (engl. hepatocellular carcinoma, HCC) i uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC), dozu leka Sorafenib Zentiva je potrebno smanjiti na dve tablete od 200 mg sorafeniba jednom dnevno (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Sorafenib Zentiva kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata (pacijenti stariji od 65 godina).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka o primeni leka kod pacijenata koji zahtevaju dijalizu (videti odeljak 5.2).

Preporučuje se praćenje ravnoteže tečnosti i elektrolita kod pacijenata sa rizikom od razvoja poremećaja funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre Child Pugh stadijuma A ili B (blago do umereno oštećenje). Nisu dostupni podaci o primeni leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre Child Pugh stadijuma C (teško oštećenje) (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Način primene

Oralna upotreba.

Preporučuje se primena sorafeniba bez hrane ili sa obrokom sa niskim ili umerenim sadržajem masti. Ako pacijent namerava da uzme obrok sa dosta masti, tablete sorafeniba treba uzeti najmanje 1 sat pre ili 2 sata posle obroka. Tablete treba progutati sa dovoljnom količinom vode.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Dermatološka toksičnost

Reakcije na šakama i stopalima (palmarno-plantarna eritrodizestezija) i osip predstavljaju najčešće neželjene reakcije sorafeniba. Prema uobičajenim kriterijumima stepenovanja toksičnih uticaja (engl. Common Toxicity Criteria, CTC), osip i reakcije kože su obično 1. i 2. stepena, i najčešće se javljaju tokom prvih šest nedelja terapije sorafenibom. Zbrinjavanje dermatoloških toksičnosti može uključivati lokalnu terapiju u cilju simptomatskog poboljšanja, privremeni prekid terapije i/ili prilagođavanje doze sorafeniba ili, u teškim ili perzistentnim slučajevima, trajni prekid lečenja sorafenibom (videti odeljak 4.8).

Hipertenzija

Kod pacijenata na terapiji sorafenibom uočeno je povećana učestalost nastanka arterijske hipertenzije. Obično se radilo o blagoj do umerenoj hipertenziji, koja se javljala na samom početku terapije, i reagovala je

povoljno na standardnu antihipertenzivnu terapiju. Treba redovno pratiti krvni pritisak i preduzeti mere, ako je potrebo, u skladu sa standardnom medicinskom praksom. U slučajevima teške ili perzistentne hipertenzije, ili u slučaju hipertenzivne krize koja nastaje uprkos uvođenju antihipertenzivne terapije, treba razmotriti mogućnost trajnog obustavljanja primene sorafeniba (videti odeljak 4.8).

Aneurizme i disekcije arterije

Primena VEGF (engl. Vascular endothelial growth factor) inhibitora kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez hipertenzije može dovesti do stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Pre početka primene sorafeniba potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Hipoglikemija

Tokom primene sorafeniba prijavljeno je smanjenje koncentracije glukoze u krvi, koje se u pojedinim slučajevima klinički manifestovalo i dovelo do hospitalizacije zbog gubitka svesti. U slučaju simptomatske hipoglikemije terapiju sorafenibom treba privremeno prekinuti. Koncentraciju glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom treba redovno proveravati kako bi se procenilo da li je potrebno prilagoditi doziranje antidijabetičkog leka.

Krvarenje

Nakon primene sorafeniba, može se povećati rizik od pojave krvarenja. Ako se javi bilo kakvo krvarenje koje zahteva medicinsku intervenciju, preporučuje se razmotriti mogućnost trajnog prestanka terapije sorafenibom (videti odeljak 4.8).

Srčana ishemija i/ili infarkt

U randomizovanoj, placebo kontrolisanoj, dvostruko slepoj studiji (studija 1, videti odeljak 5.1) incidenca srčane ishemije/infarkta kao posledice lečenja, zabeležena u grupi lečenoj sorafenibom, bila je veća (4,9%) nego u grupi koja je primala placebo (0,4%). U studiji 3 (videti odeljak 5.1) incidenca srčane ishemije/infarkta kao posledice lečenja, bila je 2,7% kod pacijenata lečenih sorafenibom u poređenju sa 1,3% u grupi koja je primala placebo. Pacijenti sa nestabilnom bolešću koronarnih arterija ili infarktom miokarda u skorije vreme bili su isključeni iz ovih studija. Kod pacijenata kod kojih se razvije srčana ishemija i/ili infarkt miokarda, treba razmotriti privremeno ili trajno obustavljanje primene sorafeniba (videti odeljak 4.8).

Produženje QT intervala

Pokazalo se da sorafenib produžava QT/QTc interval (videti odeljak 5.1), što može povećati rizik za pojavu ventrikularnih aritmija. Potreban je oprez pri primeni sorafeniba kod pacijenata koji imaju, ili kod kojih postoji verovatnoća pojave produženog QTc intervala, kao što su pacijenti sa kongenitalnim sindromom produženog QT intervala, pacijenti lečeni velikim kumulativnim dozama antraciklina, pacijenti koji su na terapiji određenim antiaritmijskim lekovima ili drugim lekovima koji dovode do produžavanja QT intervala, kao i oni sa poremećajem elektrolita poput hipokalemije, hipokalcemije ili hipomagnezemije. Tokom primene sorafeniba kod ovih pacijenata, treba razmotriti periodično praćenje elektrokardiograma i elektrolita (magnezijuma, kalijuma, kalcijuma).

Gastrointestinalna perforacija

Gastrointestinalna perforacija je neželjeni događaj koji se povremeno javlja i prijavljena je kod manje od 1% pacijenata koji uzimaju sorafenib. U nekim slučajevima nije bilo povezanosti sa prisutnim intraabdominalnim tumorom. Terapiju sorafenibom treba prekinuti (videti odeljak 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

Nema dostupnih podataka o pacijentima sa oštećenjem funkcije jetre Child Pugh stadijuma C (teško oštećenje). Pošto se sorafenib uglavnom elimiše putem jetre, izloženost leku može da bude povećana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Istovremena primena varfarina

Kod nekih pacijenata koji su uzimali varfarin tokom lečenja sorafenibom prijavljivani su retki slučajevi krvarenja ili povećanja vrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalised Ratio, INR). Pacijente koji istovremeno uzimaju varfarin ili fenprokumon treba redovno kontrolisati kako bi se uočile promene protrombinskog vremena, INR-a ili pojave kliničkih epizoda krvarenja (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Komplikacije kod zarastanja rana

Ciljana ispitivanja uticaja sorafeniba na zarastanje rana do sada nisu sprovođena. Iz predostrožnosti, kod pacijenata koji se podvrgavaju većim hirurškim zahvatima preporučuje se privremeno prekinuti terapiju sorafenibom. Postoji ograničeno kliničko iskustvo kad je u pitanju vreme nakon kojeg se može ponovo uvesti terapija posle većih hirurških intervencija. Zbog toga, takva odluka da bude zasnovana na kliničkoj proceni odgovarajućeg zarastanja rane.

Stariji pacijenti

Prijavljeni su slučajevi insuficijencije bubrega. Potrebno je razmotriti praćenje funkcije bubrega. Interakcije sa drugim lekovima

Preporučuje se oprez pri istovremenoj primeni sorafeniba i jedinjenja koja se metabolišu/eliminišu iz organizma pretežno putem UGT1A1 (npr. irinotekan) ili UGT1A9 puteva (videti odeljak 4.5).

Preporučuje se oprez kada se sorafenib primenjuje istovremeno sa docetakselom (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena neomicina ili drugih antibiotika koji uzrokuju veći poremećaj gastrointestinalne mikroflore može dovesti do smanjenja bioraspoloživosti sorafeniba (videti odeljak 4.5). Rizik od smanjenja koncentracije sorafeniba u plazmi pre nego što se započne terapija antibioticima.

Prijavljena je veća stopa smrtnosti kod pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija pluća koji su bili na terapiji sorafenibom u kombinaciji sa hemioterapijom zasnovanoj na platini. U dve randomizovane studije kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) u podgrupi pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija koji su bili na terapiji sorafenibom u kombinaciji sa paklitakselom/karboplatinom, nađeno je da je HR (engl. Hazard Ratio) ukupnog preživljavanja iznosio 1,81 (95% CI 1,19; 2,74), u kombinaciji sa gemcitabinom/cisplatinom 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Nijedan od razloga smrtnosti nije bio dominantan, ali primećena je veća učestalost neželjenih događaja kao što su respiratorna insuficijencija, hemoragije i infekcije kod pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u kombinaciji sa hemioterapijom zasnovanoj na platini.

Sindrom lize tumora (engl. Tumour lysis syndrome, TLS)

Slučajevi TLS-a, od kojih neki sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u postmarketinškom praćenju pacijenata lečenih sorafenibom. Faktori rizika za TLS uključuju veliko opterećenje tumorskom masom (engl. high tumour burden), već postojeću hroničnu insuficijenciju bubrega, oliguriju, dehidraciju, hipotenziju i kiseli urin. Stanje ovih pacijenata treba pažljivo pratiti i odmah lečiti prema kliničkim indikacijama, a potrebno je razmotriti profilaktičku hidrataciju.

Posebna upozorenja vezana za oboljenje

Karcinom bubrežnih ćelija

Pacijenti sa visokim rizikom, prema prognostičkim grupama MSKCC (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Center), nisu bili uključeni u fazu III kliničke studije karcinoma bubrežnih ćelija (videti studiju 1 u odeljku 5.1) tako da odnos korist/rizik nije procenjen u ovoj grupi pacijenata.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Induktori metaboličkih enzima

Primena rifampicina tokom 5 dana pre primene pojedinačne doze sorafeniba dovela je do smanjenja vrednosti PIK sorafeniba za prosečno 37%. Drugi induktori aktivnosti CYP3A4 i/ili glukuronidacije (npr. Hypericum perforatum, odnosno kantarion, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i deksametazon) takođe mogu ubrzati metabolizam sorafeniba i tako smanjiti koncentracije sorafeniba.

Inhibitori CYP3A4

Ketokonazol, snažan inhibitor CYP3A4, primenjivan kod zdravih dobrovoljaca muškog pola jednom dnevno tokom 7 dana, nije promenio srednju vrednost PIK pojedinačne doze od 50 mg sorafeniba. Ovi podaci upućuju na to da su kliničke farmakokinetičke interakcije sorafeniba i inhibitora CYP3A4 malo verovatne.

Supstrati CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9

U in vitro uslovima, sorafenib podjednako inhibira CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9. Međutim, u kliničkim farmakokinetičkim studijama kod istovremene primene sorafeniba 400 mg dva puta dnevno sa ciklofosfamidom, supstratom CYP2B6, ili paklitakselom, supstratom CYP2C8, nije došlo do klinički značajne inhibicije. Ovi podaci ukazuju da je moguće da sorafenib pri preporučenoj dozi od 400 mg dva puta dnevno nije in vivo inhibitor enzima CYP2B6 ili CYP2C8.

Dodatno, istovremeno lečenje sorafenibom i varfarinom, supstratom CYP2C9, nije dovelo do promene srednje vrednosti PT-INR u odnosu na placebo. Prema tome, može se očekivati da je rizik za klinički značajnu in vivo inhibiciju CYP2C9 sorafenibom nizak. Međutim, pacijentima koji su na terapiji varfarinom ili fenprokumonom treba redovno da kontrolišu svoj INR (videti odeljak 4.4).

Supstrati CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19

Istovremena primena sorafeniba i midazolama, dekstrometorfana ili omeprazola, koji su supstrati citohroma CYP3A4, CYP2D6, odnosno CYP2C19, nije promenila izloženost ovim lekovima. Ovo ukazuje da sorafenib nije ni inhibitor ni induktor ovih citohrom P450 izoenzima. Zbog toga, kliničke farmakokinetičke interakcije sorafeniba sa supstratima ovih enzima su malo verovatne.

Supstrati UGT1A1 i UGT1A9

In vitro, sorafenib inhibira glukuronidaciju UGT1A1 i UGT1A9. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat (videti u nastavku i u odeljku 4.4).

In vitro studije indukcije CYP enzima

Aktivnosti CYP1A2 i CYP3A4 nisu bile izmenjene posle terapije kulture humanih hepatocita sorafenibom, što ukazuje na to da je malo verovatno da je sorafenib induktor CYP1A2 i CYP3A4.

P-gp supstrati

U in vitro uslovima se pokazalo da sorafenib inhibira transportni protein p-glikoprotein (P-gp). Povećanje koncentracije P-gp supstrata u plazmi, kao što je digoksin, ne može se isključiti prilikom istovremene primene sorafeniba.

Kombinacija sa drugim antineoplastičnim lekovima

U kliničkim studijama, sorafenib je primenjivan u kombinaciji sa raznim drugih antineoplastičnim lekovima pri njihovim uobičajenim doznim režimima, uključujući gemcitabin, cisplatin, oksaliplatin, paklitaksel, karboplatin, kapecitabin, doksorubicin, irinotekan, docetaksel i ciklofosfamid. Sorafenib nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku gemcitabina, cisplatina, karboplatina, oksaliplatina ili ciklofosfamida.

Paklitaksel/karboplatin

• Primena paklitaksela (225 mg/m2) i karboplatina (PIK = 6) sa sorafenibom (≤ 400 mg dva puta dnevno), primenjenog sa trodnevnom pauzom u doziranju sorafeniba (dva dana pre i na dan početka primene paklitaksela/karboplatina), nije dovela do značajnog uticaja na farmakokinetiku paklitaksela.
• Istovremena primena paklitaksela (225 mg/m2, jednom na svake 3 nedelje) i karboplatina (PIK = 6) sa sorafenibom (400 mg dva puta dnevno, bez prekida u doziranju sorafeniba) dovela je do 47% povećanja izloženosti sorafenibu, do 29% povećanja izloženosti paklitakselu i do 50% povećanja izloženosti 6-OH paklitakselu. Nije bilo uticaja na farmakokinetiku karboplatina.

Ovi podaci ukazuju da nije potrebno prilagođavati dozu u slučaju kada se paklitaksel i karboplatin primenjuju istovremeno sa sorafenibom uz trodnevnu pauzu u doziranju sorafeniba (dva dana pre i na dan primene paklitaksela/karboplatina). Klinički značaj povećanja izloženosti sorafenibu i paklitakselu nakon istovremene primene sa sorafenibom bez pauze u doziranju, nije poznat.

Kapecitabin

Istovremena primena kapecitabina (750-1050 mg/m2 dva puta dnevno, od 1. do 14. dana u svakom ciklusu od 21 dan) i sorafeniba (200 ili 400 mg dva puta dnevno, kontinuirana neprekidna primena) nije dovela do značajne promene izloženosti sorafenibu, ali je došlo do povećanja od 15-50% u izloženosti kapecitabinu i povećanja od 0-52% u izloženosti 5-FU. Klinički značaj ovih malih do umerenih povećanja u izloženosti kapecitabinu i 5-FU kada se primenjuju istovremeno sa sorafenibom, nije poznat.

Doksorubicin/irinotekan

Istovremena primena sa sorafenibom rezultirala je tako da je imala za rezultat povećanje od 21% PIK-a doksorubicina. Prilikom primene sa irinotekanom, čiji se aktivni metabolit SN-38 dalje metaboliše preko UGT1A1, zabeleženo je povećanje PIK-a od 67-120% SN-38 i povećanje od 26-42% PIK-a irinotekana. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat (videti odeljak 4.4).

Docetaksel

Istovremena primena docetaksela (75 ili 100 mg/m2 primenjenog jednom na svakih 21 dan) i sorafeniba (200 mg dva puta dnevno ili 400 mg dva puta dnevno, primenjenog od 2. do 19. dana tokom 21-dnevnog ciklusa, sa pauzom u doziranju od 3 dana u vreme primene docetaksela) dovela je do povećanja PIK-a docetaksela od 36-80% i povećanja Cmax docetaksela od 16-32%. Preporučuje se oprez kada se sorafenib primenjuje istovremeno sa docetakselom (videti odeljak 4.4).

Kombinovana primena sa drugim lekovima

Neomicin

Istovremena primena neomicina, nesistemskog antibiotika koji se koristio za eradikaciju gastrointestinalne flore, utiče na resorpciju sorafeniba u enterohepatičkoj cirkulaciji (videti deo odeljka 5.2 Biotransformacija i eliminacija), što dovodi do smanjene izloženosti sorafenibu. Kod zdravih dobrovoljaca koji su bili na terapiji neomicinom 5 dana, prosečna izloženost sorafenibu se smanjila za 54%. Uticaj drugih antibiotika nisu ispitivani, ali bi verovatno zavisili od njihove sposobnosti da deluju na mikroorganizme koji imaju glukuronidaznu aktivnost.

Trudnoća

Nema podataka o primeni sorafeniba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući malformacije (videti odeljak 5.3). Kod pacova je pokazano da sorafenib i njegovi metaboliti prolaze placentu, pa se pretpostavlja da bi sorafenib mogao da uzrokuje štetna dejstva na plod. Sorafenib ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako je apsolutno neophodan, i to posle pažljivog razmatranja potrebe majke za ovim lekom i rizika za fetus.

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije. Dojenje

Nije poznato da li se sorafenib izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Kod životinja sorafenib i/ili njegovi metaboliti su se izlučivali u mleko. Pošto sorafenib može da naškodi rastu i razvoju odojčeta (videti odeljak 5.3), žene ne smeju da doje tokom terapije sorafenibom.

Plodnost

Rezultati ispitivanja sprovedenih na životinjama ukazuju na to da sorafenib može da smanji plodnost kod muškaraca i žena (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nema dokaza da sorafenib utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Najznačajnije ozbiljne neželjene reakcije bile su infarkt/ishemija miokarda, gastrointestinalna perforacija, hepatitis izazvan lekovima, krvarenje i hipertenzija/hipertenzivna kriza.

Najčešće neželjene reakcije bile su dijareja, zamor, alopecija, infekcija, reakcija kože na šakama i stopalima (slično sindromu palmarno-plantarne eritrodizestezije po MedDRA-i) i osip.

Neželjene reakcije, koje su prijavljene u više kliničkih studija ili tokom postmarketinškog praćenja, navedene su u Tabeli 1 u nastavku, po klasama sistema organa (MedDRA-i) i učestalosti. Učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema ozbiljnosti opadajućim redosledom.

Tabela 1: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata u višestrukim kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog perioda

* Neželjene reakcije mogu da ugroze život ili da imaju smrtni ishod. Takvi događaji se javljaju ili povremeno ili ređe od povremenih.

** Reakcija kože na šakama i stopalima odgovara sindromu palmarno-plantarne eritrodizestezije po MedDRA-i.

º Slučajevi su bili prijavljeni tokom postmarketinškog praćenja.

Dodatne informacije vezane za odabrane neželjene reakcije

Kongestivna srčana insuficijencija

U kliničkim studijama sponzorisanim od strane proizvođača, kongestivna srčana insuficijencija je prijavljena kao neželjeni događaj kod 1,9% pacijenata lečenih sorafenibom (N=2276). U studiji 11213 (RCC) neželjeni događaji koji su podrazumevali kongestivnu srčanu insuficijenciju prijavljeni su kod 1,7% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i kod 0,7% pacijenata koji su primali placebo. U studiji 100554 (HCC) ovi neželjeni događaji prijavljeni su kod 0,99% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i kod 1,1% pacijenata koji su primali placebo.

Dodatne informacije o posebnim populacijama

U kliničkim studijama, određene neželjene reakcije, kao što su reakcija kože na šakama i stopalima, dijareja, alopecija, smanjenje telesne mase, hipertenzija, hipokalcemija i keratoakantom/karcinom skvamoznih ćelija kože, javljale su se sa znatno većom učestalošću kod pacijenata sa diferentovanim karcinomom tireoidee u odnosu na pacijente sa karcinomom bubrežnih ćelija ili hepatocelularnim karcinomom.

Odstupanja u vrednostima laboratorijskih testova kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (studija 3) i karcinomom bubrežnih ćelija (studija 1)

Veoma često su prijavljivane povećane vrednosti lipaze i amilaze. Povećane vrednosti lipaze stepena 3 ili 4 po CTCAE (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events) javile su se kod 11% pacijenata u studiji 1 (karcinom bubrežnih ćelija) i 9% ispitanika u studiji 3 (hepatocelularni karcinom) u sorafenib grupi, u poređenju sa 7% i 9% pacijenata u placebo grupi. Povećanje vrednosti amilaze CTCAE stepena 3 ili 4 prijavljeno je kod 1% pacijenata u studiji 1, i kod 2% pacijenata u sorafenib grupi u studiji 3, u poređenju sa 3% pacijenata u svakoj placebo grupi. Klinički pankreatitis prijavljen je kod 2 od 451 pacijenta koji su bili na terapiji sorafenibom (CTCAE stepen 4) u studiji 1, kod 1 od 297 pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u studiji 3 (CTCAE stepen 2), i kod 1 od 451 pacijenta (CTCAE stepen 2) u placebo grupi u studiji 1.

Hipofosfatemija je bila veoma čest laboratorijski nalaz, primećen kod 45% odnosno 35% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom, u poređenju sa 12% odnosno 11% pacijenata koji su dobili placebo u studiji 1 odnosno studiji 3. Hipofosfatemija stepena 3 po CTCAE (1-2 mg/dL) u studiji 1 javila se kod 13% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i 3% pacijenata iz placebo grupe, a u studiji 3 kod 11% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i 2% pacijenata iz placebo grupe. Nije bilo slučajeva hipofosfatemije stepena 4 po CTCAE (<1 mg/dL), kod bilo kog pacijenta iz sorafenib ili placebo grupe u studiji 1, a 1 slučaj je prijavljen u placebo grupi studije 3. Etiologija hipofosfatemije povezane sa primenom sorafeniba nije poznata.

Odstupanja u vrednostima laboratorijskih testova CTCAE stepena 3 ili 4 koja su se javila kod ≥5% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom uključivala su limfopeniju i neutropeniju.

Hipokalcemija je prijavljena kod 12% i 26,5% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 7,5% i 14,8% pacijenata koji su primali placebo u studiji 1, odnosno studiji 3. U najvećem broju prijava hipokalcemija je bila niskog stepena (CTCAE stepen 1 i 2). Hipokalcemija CTCAE stepena 3 (6,0 - 7,0 mg/dL) javila se kod 1,1% i 1,8% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i kod 0,2% i 1,1% pacijenata u placebo grupi, a hipokalcemija CTCAE stepena 4 (<6,0 mg/dL) javila se kod 1,1% i 0,4% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i kod 0,5% i 0% kod pacijenata u placebo grupi u studiji 1, odnosno studiji 3. Etiologija hipokalcemije povezane sa sorafenibom nije poznata.

Smanjena koncentracija kalijuma je uočena kod 5,4% i 9,5% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 0,7% i 5,9% pacijenata koji su primali placebo u studiji 1, odnosno studiji 3. Većina prijava hipokalemije je bila niskog stepena (CTCAE stepen 1). U ovim studijama hipokalemija CTCAE stepena 3 se javila kod 1,1% i 0,4% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 0,2% i 0,7% pacijenata koji su primali placebo. Nisu prijavljeni slučajevi hipokalemije CTCAE stepena 4.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema specifične terapije u slučaju predoziranja sorafenibom. Najveća klinički ispitana doza sorafeniba je dva puta 800 mg dnevno. Neželjeni događaji koji su uočeni pri ovoj dozi su uglavnom bili dijareja i promene na koži. U slučaju sumnje na predoziranje, primenu sorafeniba treba obustaviti i po potrebi primeniti suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01EX02

Sorafenib je inhibitor multikinaze, koji je in vitro i in vivo pokazao antiproliferativno i antiangiogeno delovanje.

Mehanizam dejstva i farmakodinamsko dejstvo

Sorafenib je inhibitor multikinaze, koji u in vitro uslovima smanjuje proliferaciju tumorskih ćelija. Kod miševa kojima je odstranjen timus, sorafenib inhibira rast širokog spektra humanih tumorskih ksenotransplantata i smanjuje angiogenezu u tumorskom tkivu. Sorafenib inhibira aktivnost ciljnih mesta u tumorskim ćelijama (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT i FLT-3) i u krvnim sudovima tumora (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-beta). RAF kinaze su serin/treonin kinaze, dok su c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-beta receptorske tirozin kinaze.

Klinička efikasnost

Klinička bezbednost i efikasnost sorafeniba ispitavani su kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (engl. hepatocellular carcinoma, HCC) i kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC).

Hepatocelularni karcinom

Studija 3 (studija 100554) bila je studija III faze – internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija, sprovedena na 602 pacijenta sa hepatocelularnim karcinomom. Demografske i karakteristike osnovne bolesti bile su uporedive između sorafenib i placebo grupe u odnosu na ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) status (status 0: 54% naspram 54%; status 1: 38%

naspram 39%; status 2: 8% naspram 7%), TNM stadijum (stadijum I: <1% naspram <1%; stadijum II: 10,4%

naspram 8,3%; stadijum III: 37,8% naspram 43,6%; stadijum IV: 50,8% naspram 46,9%) i BCLC stadijum

(stadijum B: 18,1% naspram 16,8%; stadijum C: 81,6% naspram 83,2%; stadijum D: <1% naspram 0%).

Studija je prekinuta nakon što je planirana privremena analiza ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) prešla prethodno određenu granicu efikasnosti. Ova analiza ukupnog preživljavanja je pokazala statistički značajnu prednost sorafeniba u odnosu na placebo za OS (HR: 0,69; p=0,00058, videti Tabelu 2).

Postoje ograničeni podaci iz ove studije za pacijente sa Child Pugh stadijum B oštećenjem funkcije jetre, a samo jedan pacijent sa Child Pugh stadijum C je bio uključen u studiju.

Tabela 2: Rezultati efikasnosti iz studije 3 (studija 100554) kod hepatocelularnog karcinoma

CI=Interval pouzdanosti (engl. Confidence Interval), HR= (engl. Hazard Ratio) (sorafenib u odnosu na placebo)

* statistički značajno jer je p-vrednost bila ispod određene vrednosti za O’Brien Fleming granicu zaustavljanja od 0,0077

** nezavisni radiološki izveštaj

U drugoj internacionalnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji faze III (Studija 4, 11849) ispitivala se klinička korist sorafeniba kod 226 pacijenata sa uznapredovalim hepatocelularnim karcinomom. Ova studija, koja se sprovodila u Kini, Koreji i Tajvanu, potvrdila je rezultate Studije 3 po pitanju pozitivnog odnosa koristi-rizika sorafeniba (HR (OS): 0,68; p = 0,01414).

Prema prethodno određenim faktorima procene (ECOG status, prisustvo ili odsustvo makroskopske vaskularne invazije i/ili ekstrahepatičkog širenja tumora) i u Studiji 3 i Studiji 4, HR dosledno je bio povoljniji za sorafenib u odnosu na placebo. Analiza ispitivane podgrupe ukazala je da su pacijenti sa udaljenim metastazama na početku terapije imali manje izražen odgovor na terapiju.

Karcinom bubrežnih ćelija

Bezbednost i efikasnost sorafeniba u terapiji uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (engl. Renal Cell Carcinoma, RCC) ispitivane su u okviru dve kliničke studije:

Studija 1 (studija 11213) bila je studija faze III – multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija, sprovedena na 903 pacijenta. U nju su bili uključeni samo pacijenti sa karcinomom bubrežnih ćelija – i to podtip karcinom svetlih ćelija, sa malim do umerenim rizikom prema kriterijumima MSKCC (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Primarni pokazatelji ishodi studije bili su ukupno preživljavanje (OS) i preživljavanje bez napredovanja bolesti (engl. Progression-Free Survival, PFS).

Prema ECOG skali, približno polovina pacijenata je imala rezultat opšteg stanja 0, dok je prema MSKCC kriterijumima, druga polovina pacijenata spadala u prognostičku grupu niskog rizika.

PFS je utvrđen pomoću „slepog” (nezavisnog) radiološkog pregleda i vrednovan uz primenu RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) kriterijuma. Analiza PFS-a obuhvatila je 342 događaja kod 769 pacijenata. Medijana PFS iznosila je 167 dana kod pacijenata randomizovanih u sorafenib grupu, u poređenju sa 84 dana kod grupe lečene placebom (HR=0,44; 95% CI: 0,35-0,55; p < 0,000001). Uzrast, prognostička grupa prema MSKCC, ECOG PS i prethodna terapija nisu uticali na postignuti efekat terapije.

Privremena analiza ukupnog preživljavanja (druga privremena analiza), sprovedena je kod 367 smrtnih slučajeva zabeleženih kod 903 pacijenta. Nominalna alfa-vrednost za ovu analizu iznosila je 0,0094. Medijana preživljavanja iznosila je 19,3 meseca kod pacijenata randomizovanih u sorafenib grupu, u poređenju sa 15,9 meseci kod pacijenata koji su dobijali placebo (HR=0,77; 95 % CI: 0,63-0,95; p = 0,015). U vreme sprovođenja analize, oko 200 pacijenata prebačeno je iz placebo grupe u sorafenib grupu.

Studija 2 bila je studija faze II – a istraživala je posledice prekida lečenja sorafenibom kod obolelih od metastatskih malignih bolesti, uključujući karcinom bubrežnih ćelija. Pacijenti sa stabilnom bolešću na terapiji sorafenibom randomizovani su u placebo grupu ili onu koja nastavlja terapiju sorafenibom. Preživljavanje bez progresije bolesti kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija bilo je znatno duže u sorafenib grupi (163 dana), nego u placebo grupi (41 dan) (p = 0,0001; HR = 0,29).

Produženje QT intervala

U kliničko farmakološkoj studiji, zabeležene su vrednosti QT/QTc intervala kod 31 pacijenta pre terapije i nakon terapije. Posle 28-dnevnog terapijskog ciklusa, u vreme kada je koncentracija sorafeniba bila maksimalna, QTcB je produžen za 4 ± 19 milisekunde i QTcF za 9 ± 18 milisekunde u poređenju sa placebo terapijom na početku. Nijedan pacijent nije pokazao produženje QTcB ili QTcF > 500 milisekundi tokom EKG monitoringa nakon terapije (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja ovog leka, za sve podgrupe pedijatrijske populacije, za karcinom bubrega i bubrežni pelvični karcinom (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, „clear cell” sarkoma, mezoblastičnog nefroma, bubrežnog medularnog karcinoma i rabdoidnog tumora bubrega), karcinom jetre i intrahepatični karcinom žučnih kanala (izuzev hepatoblastoma) (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija i distribucija

Posle primene sorafenib tableta, prosečna relativna bioraspoloživost iznosi 38-49%, u poređenju sa oralnom primenom rastvora. Apsolutna bioraspoloživost nije poznata. Nakon oralne primene, sorafenib dostiže maksimalnu koncentraciju u plazmi za otprilike 3 sata. Kada se primeni uz veoma masan obrok, resorpcija sorafeniba se smanjuje za 30% u odnosu na onu koja se postiže kada se lek primeni natašte.

Nakon primene doza većih od 400 mg dva puta dnevno prosečne vrednosti Cmax i PIK povećavaju se manje nego proporcionalno. U in vitro uslovima, vezivanje sorafeniba za proteine humane plazme iznosi 99,5%.

Ponovljeno doziranje sorafeniba tokom 7 dana rezultovalo je 2,5 do 7 puta većom akumulacijom, u poređenju sa primenom pojedinačne doze. Stanje ravnoteže koncentracije sorafeniba u plazmi postižu se unutar 7 dana, pri čemu je odnos najvećih i najmanjih koncentracija manji od 2.

Biotransformacija i eliminacija

Poluvreme eliminacije sorafeniba iz organizma je otprilike 25-48 sati. Sorafenib se primarno metaboliše u jetri, podležući metaboličkoj oksidaciji posredovanoj CYP3A4, kao i glukuronidaciji posredovanoj UGT1A9. U gastrointestinalnom traktu, delovanjem bakterijske glukuronidaze, može doći do cepanja sorafenib konjugata, čime se omogućava da se nekonjugovana aktivna supstanca ponovo resorbuje. Pokazalo se da istovremena primena neomicina interferira sa ovim procesom, te tako smanjuje prosečnu bioraspoloživost sorafeniba za 54%.

Sorafenib čini otprilike 70-85% cirkulišućeg analizata plazme u stanju ravnoteže.. Do sada je identifikovano osam metabolita sorafeniba, od kojih je pet detektovano u plazmi. Glavni cirkulišući metabolit sorafeniba u plazmi, piridin-N-oksid, u in vitro uslovima pokazuje aktivnost sličnu sorafenibu. Ovaj metabolit čini otprilike 9-16% cirkulišućeg analizata u stanju ravnoteže.

Posle oralne primene doze od 100 mg sorafeniba u obliku rastvora, 96% doze se eliminiše nakon 14 dana, pri čemu se 77% doze izluči fecesom, a 19% doze urinom u vidu glukuronizovanih metabolita. Nepromenjeni sorafenib, koji čini 51% izlučene doze, nađen je u fecesu, ali ne i u urinu, što ukazuje na to da bilijarna ekskrecija nepromenjenog leka doprinosi eliminaciji sorafeniba iz organizma.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Analiza demografskih podataka ukazuje da nema povezanosti između farmakokinetike i uzrasta (do 65 godina), pola ili telesne mase.

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedena ispitivanja farmakokinetike sorafeniba kod pedijatrijskih pacijenata. Rasa

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetičkim parametrima između azijskih i pacijenata kavkaske (bele) rase.

Oštećenje funkcije bubrega

U četiri kliničke studije faze I, izloženost sorafenibu u stanju ravnoteže bila je slična kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega, u poređenju sa izloženošću kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. U kliničkoj farmakološkoj studiji (pojedinačna doza od 400 mg sorafeniba) nije primećena veza između izloženosti sorafenibu i funkcije bubrega kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka o pacijentima na dijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (HCC) sa oštećenjem funkcije jetre Child-Pugh stadijuma A ili B (blagim do umerenim), izloženost leku nakon terapijske primene bila je uporediva i kretala se u istom rasponu kao i kod pacijenata bez oštećenja funkcije jetre. Farmakokinetika sorafeniba kod pacijenata bez hepatocelularnog karcinoma i oštećenjem funkcije jetre Child-Pugh stadijuma A i B bila je slična farmakokinetici sorafeniba kod zdravih dobrovoljaca. Nema podataka o pacijentima sa (teškim) stadijumom oštećenja funkcije jetre Child-Pugh C. Sorafenib se uglavnom eliminiše putem jetre i u ovoj populaciji pacijenata izloženost bi mogla da bude povećana.

U pretkliničkim ispitivanjima, bezbednost primene sorafeniba utvrđena je na miševima, pacovima, psima i kunićima.

Studije toksičnosti pri ponovljenim dozama otkrile su promene (degeneracije i regeneracije) na raznim organima pri izloženostima ispod predviđenih za kliničku primenu (zasnovano na poređenju PIK vrednosti). Posle ponavljanih doza kod mladih pasa i pasa u razvoju, primećeni su uticaji na kosti i zube, pri izloženostima manjim od kliničkih. Promene su se sastojale u nepravilnim zadebljanjima na epifizealnim pločama femura, smanjenoj celularnosti koštane srži u području uz izmenjenu epifizealnu ploču i promenama sastava dentina. Slični efekti nisu izazvani kod odraslih pasa.

Sproveden je i standardni program ispitivanja genotoksičnosti, a pozitivni rezultati dobijeni su kao povećanje strukturnih hromozomskih aberacija u in vitro uzorku ćelija sisara (ovarijum kineskog hrčka) za klastogenost u prisustvu metaboličke aktivacije. Sorafenib se nije pokazao genotoksičnim prema rezultatima Amesov-og testa, odnosno u in vivo mikronukleusnom testu na miševima. Jedan intermedijer iz proizvodnog procesa, koji je prisutan i u finalnoj aktivnoj supstanci (< 0,15%), bio je mutagen u in vitro bakterijskom ćelijskom uzorku (Ames test). Štaviše, proizvodna serija sorafeniba, testirana standardnim nizom testova genotoksičnosti, imala je 0,34% PAPE.

Nisu sprovedena ispitivanja karcinogenosti sorafeniba.

Nisu sprovedena specifična ispitivanja sorafeniba na životinjama kako bi se procenio uticaj na plodnost. Međutim, može se očekivati neželjeno delovanje na plodnost kod muškaraca i žena, jer su studije ponovljenog doziranja na životinjama pokazale promene na muškim i ženskim reproduktivnim organima pri izloženostima ispod predviđenih za kliničku primenu (zasnovano na PIK vrednostima). Tipične promene sastojale su se od znakova degeneracije i zastoja rasta u testisima, epididimisu, prostati i seminalnim vezikulama pacova. Ženke pacova pokazivale su centralnu nekrozu žutog tela i zastoj u razvoju folikula u jajnicima. Kod pasa je nađena tubularna degeneracija u testisima i oligospermija.

Za sorafenib je pokazano da je embriotoksičan i teratogen, prilikom primene kod pacova i kunića pri izloženostima manjim od onih koje se koriste u kliničkoj praksi. Primećeni efekti uključivali su smanjenje telesne mase majke i ploda, povećani broj resorpcija fetusa i povećani broj spoljašnjih i visceralnih malformacija.

Studije procene rizika za okolinu pokazale su da sorafenib-tosilat ima potencijal perzistencije, bioakumulacije i toksičnosti za okolinu. Za Informacije o proceni rizika po okolinu (videti odeljak 6.6).

Jezgro tablete:

• Hipromeloza HPMC 2910 (E464);
• Kroskarmeloza-natrijum;
• Celuloza, mikrokristalna (E460);
• Magnezijum-stearat (E470b);
• Natrijum-laurilsulfat (E154).

Film obloga tablete:

• Hipromeloza HPMC 2910 (E464);
• Titan-dioksid (E171);
• Makrogol (E1521);
• Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Nije primenljivo.

2 godine.

Film tablete u Al-OPA/Alu/PVC blisterima: Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Film tablete u Al-PVC/PE/PVDC blisterima: Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Sorafenib Zentiva, 200 mg, film tableta, (6x10):

Unutrašnje pakovanje je blister (Aluminijum-OPA/Alu/PVC ili Aluminijum-PVC/PE/PVDC) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera sa po 10 film tableta (60 film tableta) i Uputstvo za lek.

Sorafenib Zentiva, 200 mg, film tableta, (28x4):

Unutrašnje pakovanje je blister (Aluminijum-OPA/Alu/PVC ili Aluminijum-PVC/PE/PVDC) sa 28 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 28 film tableta (ukupno 112 film tableta) i Uputstvo za lek.

Ovaj lek može predstavljati potencijalni rizik po okolinu. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Sorafenib Zentiva sadrži aktivnu supstancu sorafenib. Ovaj lek koristi se za lečenje raka jetre (hepatocelularni karcinom).

Lek Sorafenib Zentiva se takođe koristi za lečenje raka bubrega (uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija) u uznapredovalom stadijumu, kada standardna terapija nije pomogla da se bolest zaustavi ili kada se smatra neodgovarajućom.

Lek Sorafenib Zentiva je takozvani multikinazni inhibitor. Deluje tako što usporava rast ćelija raka i prekida dopremanje krvi koja omogućava rast ćelija raka.

Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na sorafenib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Sorafenib Zentiva.

Kada uzimate lek Sorafenib Zentiva, posebno vodite računa:

• ako vam se jave sledeći simptomi, odmah se obratite svom lekaru, jer to stanje može biti opasno po život: mučnina, otežano disanje, nepravilni otkucaji srca, grčevi u mišićima, napadi, zamućenje mokraće i umor. Ovi simptomi mogu biti uzrokovani grupom metaboličkih komplikacija koje se mogu pojaviti za vreme lečenja karcinoma koje su izazvane produktima razgradnje ćelija raka (sindrom lize tumora (TLS)) i mogu dovesti do promena u funkciji bubrega i akutne insuficijencije (slabosti) bubrega (videti odeljak 4. Moguća neželjena dejstva);
• ako Vam se pojave problemi sa kožom. Lek Sorafenib Zentiva može da izazove osip i reakcije na koži, posebno na šakama i stopalima. Njih obično može da leči Vaš lekar. Ukoliko to nije slučaj, lekar može privremeno da prekine lečenje ili da ga u potpunosti obustavi;
• ako imate visok krvni pritisak. Lek Sorafenib Zentiva može da povisi krvni pritisak, pa je uobičajeno da lekar kontroliše Vaš krvni pritisak i po potrebi Vam da lek za kontrolu visokog krvnog pritiska;
• ako imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje zida krvnog suda) ili rascep zida krvnog suda;
• ako imate dijabetes (šećerna bolest). Vrednost šećera u krvi treba redovno da se kontroliše kako bi se prilagodila doza lekova koji se koriste za lečenje šećerne bolesti i kako bi se smanjio rizik od niske vrednosti šećera u krvi;
• ako se javi bilo kakvo krvarenje ili ako istovremeno uzimate varfarin ili fenprokumon. Lečenje lekom Sorafenib Zentiva može povećati rizik od pojave krvarenja. Ako uzimate varfarin ili fenprokumon, lekove koji razređuju krv u cilju sprečavanja nastanka krvnih ugrušaka, rizik od pojave krvarenja se može povećati;
• ako se jave bolovi u grudima ili srčane tegobe. Lekar može da odluči da privremeno prekine lečenje ili da ga u potpunosti obustavi;
• ako imate poremećaj u srčanom radu, kao što je poremećaj provođenja električnog signala (impulsa), (zabeleženo na EKG-u kao „produženi QT interval”);
• ako treba da imate operaciju ili ste nedavno operisani. Lek Sorafenib Zentiva može da utiče na način zarastanja Vaših rana. Obično je potrebno da prestanete sa uzimanjem leka Sorafenib Zentiva ako planirate operaciju. O tome kada treba ponovno započeti sa primenom leka Sorafenib Zentiva, odlučiće Vaš lekar.
• ako uzimate irinotekan ili docetaksel, koji su takođe lekovi za lečenje raka. Lek Sorafenib Zentiva može da pojača dejstva ovih lekova, a naročito neželjena dejstva ovih lekova;
• Ako uzimate neomicin ili neki drugi antibiotik. Dejstvo leka Sorafenib Zentiva može biti smanjeno.
• ako imate teško oštećenje funkcije jetre. Neželjena dejstva koja se mogu javiti pri uzimanju ovog leka mogu biti teža;
• ako imate oslabljenu funkciju bubrega. Lekar će pratiti ravnotežu tečnosti i elektrolita u Vašem organizmu;
• plodnost. Lek Sorafenib Zentiva može da smanji plodnost i kod muškaraca i kod žena. Ako ste zabrinuti, razgovarajte sa lekarom;
• Rupture u zidovima creva (gastrointestinalna perforacija) se mogu javiti tokom lečenja (videti odeljak 4. Moguća neželjena dejstva). U ovom slučaju Vaš lekar će prekinuti lečenje.

Ako se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite svog lekaru. Moguće je da je potrebno lečiti ta stanja, ili će lekar da odluči da smanji dozu leka Sorafenib Zentiva, ili u potpunosti da obustavi lečenje (videti takođe odeljak 4. Moguća neželjena dejstva).

Deca i adolescenti

Lek Sorafenib Zentiva još uvek nije ispitan kod dece i adolescenta.

Drugi lekovi i lek Sorafenib Zentiva

Neki lekovi mogu da utiču na efikasnost leka Sorafenib Zentiva ili on može uticati na njih. Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda da uzimate bilo koji od u nastavku navedenih lekova, ili bilo koje druge lekove, uključujući i one koje ste nabavili bez lekarskog recepta:

• Rifampicin, neomicin ili neke druge lekove, lekove koji se koriste za lečenje infekcija (antibiotici);
• Kantarion, biljni lek koji se koristi za lečenje depresije;
• Fenitoin, karbamazepin ili fenobarbital, lekove koji se koriste za lečenje epilepsije i drugih bolesti;
• Deksametazon, kortikosteroid, lekovi koji se koriste za lečenje različitih bolesti;
• Varfarin ili fenprokumon, antikoagulanse lekovi koji razređuju krv/sprečavaju zgrušavanje krvi;
• Doksorubicin, kapecitabin, docetaksel, paklitaksel i irinotekan, lekovi koji se koriste za lečenje raka;
• Digoksin, lek koji se koriste za lečenje srčane slabosti.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Za vreme trajanja lečenja lekom Sorafenib Zentiva izbegavajte trudnoću. Ako postoji mogućnost da zatrudnite, koristite pouzdane metode kontracepcije za vreme lečenja ovim lekom. Ako tokom lečenja lekom Sorafenib Zentiva zatrudnite, odmah obavestite svog lekara, koji će odlučiti da li treba da nastavite lečenje.

Ne smete da dojite za vreme lečenja lekom Sorafenib Zentiva, jer ovaj lek može negativno da utiče na rast i razvoj Vaše bebe.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nema dokaza da lek Sorafenib Zentiva utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lek Sorafenib Zentiva sadrži natrijum

Lek Sorafenib Zentiva sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj suštinski je bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza leka Sorafenib Zentiva kod odraslih je 2 tablete od 200 mg, dva puta dnevno.

Ovo odgovara dnevnoj dozi od 800 mg, odnosno četiri tablete dnevno.

Tablete leka Sorafenib Zentiva progutajte sa dovoljnom količinom vode, bez hrane ili sa malo do umereno masnim obrokom. Ne uzimajte ovaj lek sa veoma masnim obrocima, pošto oni mogu da učine lek Sorafenib Zentiva manje efikasnim. Ako nameravate da uzmete obrok sa dosta masti, uzmite tablete najmanje 1 sat pre ili 2 sata posle obroka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Važno je da uzmete ovaj lek otprilike u isto vreme svakoga dana, tako da u krvi bude prisutna ista količina leka.

Uobičajeno je da se ovaj lek uzima toliko dugo dok se njime postiže klinička korist, a da pri tom nema neprihvatljivih neželjenih dejstava.

Ako ste uzeli više leka Sorafenib Zentiva nego što treba

Odmah obavestite svog lekara ako ste Vi (ili neko drugi) uzeli veću dozu leka od propisane. Ukoliko uzmete više leka Sorafenib Zentiva nego što treba, neželjena dejstva su verovatnija ili teža, a naročito proliv i reakcije na koži. U ovakvom slučaju, Vaš lekar Vam može reći da prekinete sa uzimanjem ovog leka.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Sorafenib Zentiva

Ako ste propustili dozu leka, uzmite je što pre, čim se setite. Ako je uskoro vreme za uzimanje sledeće doze, zaboravite na propuštenu dozu i nastavite sa uzimanjem leka na uobičajen način. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• proliv;
• mučnina;
• osećaj slabosti, odnosno umora;
• bol (uključujući bol u ustima, bol u stomaku, glavobolju, bol u kostima, bol prouzrokovan tumorom);
• gubitak kose (alopecija);
• crveni ili bolni dlanovi i tabani (reakcija kože na šakama i stopalima);
• svrab ili osip;
• povraćanje;
• krvarenje (uključujući krvarenje u mozgu, zidu creva i disajnim organima);
• visok krvni pritisak ili porast krvnog pritiska (hipertenzija);
• infekcije;
• gubitak apetita (anoreksija);
• otežano pražnjenje creva (konstipacija);
• bol u zglobovima (artralgija);
• povišena telesna temperatura (groznica);
• gubitak telesne mase;
• suva koža;
• smanjen broj limfocita (limfopenija);
• smanjene vrednosti fosfora u krvi (hipofosfatemija);
• povećane vrednosti amilaze;
• povećane vrednosti lipaze.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• bolest slična gripu;
• otežano varenje (dispepsija);
• otežano gutanje (disfagija);
• zapaljenje sluzokože usta i desni (uključujući suva usta i bol u jeziku);
• smanjena vrednost kalcijuma u krvi (hipokalcemija);
• smanjena vrednost kalijuma u krvi (hipokalemija)
• smanjena vrednost šećera u krvi (hipoglikemija);
• bol u mišićima (mijalgija);
• poremećen osećaj u prstima ruku i nogu, uključujući trnjenje ili neosetljivost (periferna senzorna neuropatija);
• depresija;
• stanje kada muškarac ne može da postigne ili da održi erekciju neophodnu za uspešnu seksualnu aktivnost (erektilna disfunkcija);
• promuklost (disfonija);
• bubuljice (akne);
• zapaljena, suva ili ljuspasta koža koja se ljušti (dermatitis, deskvamacija kože);
• slabost srca;
• srčani udar (infarkt miokarda) ili bol u grudima;
• zujanje u ušima (tinitus);
• insuficijencija (slabost) bubrega;
• neuobičajeno velike vrednosti proteina u mokraći (proteinurija);
• opšta slabost ili gubitak snage (astenija);
• smanjenje broja belih krvnih zrnaca (leukopenija i neutropenija);
• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija);
• mali broj krvnih pločica u krvi (trombocitopenija);
• zapaljenje korena dlake (folikulitis);
• smanjena aktivnost štitaste žlezde (hipotireodizam);
• smanjene vrednosti natrijuma u krvi (hiponatremija);
• poremećaj čula ukusa (disgeuzija);
• naleti crvenila;
• curenje iz nosa (rinoreja);
• gorušica (usled gastroezofagealne refluksne bolesti);
• rak kože (keratoakantom/karcinom skvamoznih ćelija kože);
• zadebljanje spoljašnjeg sloja kože (hiperkeratoza);
• iznenadna, nevoljna grčenja mišića (spazam mišića);
• prolazno povećanje vrednosti transaminaza.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje sluzokože želuca (gastritis);
• bol u stomaku (abdomenu) izazvan zapaljenjem pankreasa, zapaljenjem žučne kese i/ili žučnih puteva;
• bolest jetre koja izaziva žutu prebojenost kože i beonjača (žutica) izazvana povećanim vrednostima žučnih pigmenata (hiperbilirubinemija);
• reakcije preosetljivosti (uključujući reakcije na koži i koprivnjaču);
• dehidratacija;
• uvećanje dojki (ginekomastija);
• otežano disanje (oboljenje pluća);
• ekcem;
• povećana aktivnost štitaste žlezde (hipertireodizam);
• mnogobrojne promene po koži (erythema multiforme);
• neuobičajeno visok krvni pritisak;
• rupture u zidovima creva (gastrointestinalna perforacija);
• privremeno oticanje u zadnjem delu mozga koje može da bude praćeno glavoboljom, poremećajem svesti, epileptičkim napadima i poremećajima vida uključujući i gubitak vida (reverzibilna posteriorna leukoencefalopatija);
• simptomi poput oticanja usana, jezika i grla, otežanog disanja, ubrzanog rada srca, osećaja vrtoglavice i preznojavanja (anafilaktička reakcija);
• prolazno povećanje vrednosti alkalne fosfataze (enzim koji se najčešće koristi za dijagnostiku i praćenje bolesti jetre);
• izmenjene vrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalised Ratio,

INR) (laboratorijski određeno vreme koje je potrebno krvi da se formira ugrušak);

• poremećena vrednost protrombina (protein koji stvara jetra, poznat kao jedan od faktora zgrušavanja (faktora koagulacije)).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• alergijska reakcija sa oticanjem kože (npr. lica, jezika) koja može uzrokovati otežati disanje ili gutanje (angioedem);
• poremećaj srčanog ritma (produženje QT intervala);
• zapaljenje jetre koje može dovesti do mučnine, povraćanja, bola u stomaku i žutice (hepatitis izazvan lekovima);
• osip sličan kao usled opekotina od sunca, koji se može javiti na koži koja je prethodno bila izložena radioterapiji i može biti težak (dermatitis izazvan prethodnom radijacijom);
• ozbiljne reakcije kože i/ili sluzokože, pri čemu se mogu javiti i bolni plikovi i groznica, uključujući ljuštenje veće površine kože (Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza);
• patološka razgradnja mišića koja može dovesti do problema sa bubrezima (rabdomioliza);
• oštećenje bubrega usled kojeg dolazi do gubitka velike količine proteina (nefrotski sindrom);
• zapaljenje krvnih sudova kože koje može dovesti do osipa (leukocitoklastični vaskulitis).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• oštećenje funkcije mozga koje može biti povezano sa npr. pospanošću, promenama ponašanja ili konfuzijom (encefalopatija);
• proširenje i slabljenje zida krvnog suda ili rascep zida krvnog suda (aneurizme i disekcije arterije);
• mučnina, otežano disanje, nepravilni otkucaji srca, grčevi u mišićima, napadi, zamućenje mokraće i umor (Sindrom tumorske lize (TLS)) (videti odeljak 2).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navdena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Sorafenib Zentiva posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Za Aluminium-OPA/Alu/PVC blistere:

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za Aluminium-PVC/PE/PVDC blistere:

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je: sorafenib.

Jedna film tableta sadrži: 200 mg sorafeniba što odgovara 274 mg sorafenib-tosilata.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: hipromeloza HPMC 2910 (E464); kroskarmeloza-natrijum; celuloza, mikrokristalna (E460); magnezijum-stearat (E470b); natrijum-laurilsulfat (E154).

Film obloga tablete: hipromeloza HPMC 2910 (E464); titan-dioksid (E171), makrogol (E1521), gvožđe(III)- oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek Sorafenib Zentiva i sadržaj pakovanja

Film tablete.

Crveno-smeđe boje okrugle, bikonveksne film tablete, sa utisnutom oznakom „200“ sa jedne strane i bez oznaka sa druge strane, prečnika tablete 12,0 mm ± 5%.

Sorafenib Zentiva, 200 mg, film tableta, (6x10):

Unutrašnje pakovanje je blister (Aluminijum-OPA/Alu/PVC ili Aluminijum-PVC/PE/PVDC) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera sa po 10 film tableta (60 film tableta) i Uputstvo za lek.

Sorafenib Zentiva, 200 mg, film tableta, (28x4):

Unutrašnje pakovanje je blister (Aluminijum-OPA/Alu/PVC ili Aluminijum-PVC/PE/PVDC) sa 28 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 28 film tableta (ukupno 112 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i Proizvođač Nosilac dozvole:

ZENTIVA PHARMA D.O.O., Milentija Popovića 5v, sprat 2, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

REMEDICA LTD, Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, Limassol, Kipar PHAROS MT LIMITED, Hf62x, Qasam Industrijali Hal Far, Hal Far, Birzebbuga, Malta

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Sorafenib Zentiva, 200 mg, film tableta, (6x10): 515-01-02476-20-001 od 28.02.2023.

Sorafenib Zentiva, 200 mg, film tableta, (28x4): 515-01-02477-20-001 od 28.02.2023.