Sovaldi® 400mg film tableta

Lek Sovaldi je indikovan u kombinaciji sa drugim lekovima za terapiju hroničnog hepatitisa C (CHC) kod odraslih pacijenata i adolescenata uzrasta od 12 do <18 godina (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Za aktivnost specifičnu za genotip hepatitis C virusa (HCV), videti odeljke 4.4 i 5.1.

Terapiju lekom Sovaldi treba da započne i nadzire lekar koji ima iskustva u lečenju pacijenata sa CHC- om.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza je jedna tableta od 400 mg primenjena oralnim putem jednom dnevno uz obrok (videti odeljak 5.2).

Lek Sovaldi se mora uzimati u kombinaciji sa drugim lekovima. Monoterapija lekom Sovaldi se ne preporučuje (videti odeljak 5.1). Pogledati i Sažetak karakteristika leka za lekove koji se primenjuju u kombinaciji sa lekom Sovaldi. U tabeli 1 navedeni su lek/lekovi koji se preporučuju za istovremenu upotrebu sa lekom Sovaldi, kao i preporučeno trajanje kombinovane terapije sa lekom Sovaldi.

Tabela 1: Lek/lekovi koji se preporučuju za istovremenu upotrebu sa lekom Sovaldi i preporučeno trajanje kod odraslih pacijenata koji dobijaju kombinovanu terapiju sa lekom Sovaldi

* Obuhvata i pacijente koji imaju koinfekciju virusom humane imunodeficijencije (HIV).

• Nema podataka o istovremenoj primeni leka Sovaldi, ribavirina i peginterferona alfa kod pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1 koji su ranije lečeni (videti odeljak 4.4).
• Treba razmotriti da li je potrebno da trajanje terapije bude i duže od 12 nedelja, do najviše 24 nedelje, naročito u podgrupama koje imaju jedan ili više faktora koji se od ranije dovode u vezu sa nižom stopom odgovora na terapiju zasnovanu na interferonu (npr. uznapredovala fibroza/ciroza, visoke početne vrednosti koncentracije virusa, pripadnost crnoj rasi, IL28B ne-CC genotipa, prethodni izostanak odgovora na terapiju peginterferonom alfa i ribavirinom).
• Videti „Posebne populacije pacijenata“ – „Pacijenti koji čekaju na transplantaciju jetre“ u nastavku.

Doza ribavirina, kada se on koristi u kombinaciji sa lekom Sovaldi, zasniva se na telesnoj masi (<75 kg = 1000 mg i ≥75 kg = 1200 mg) i primenjuje se u dve odvojene doze oralnim putem, uz obrok.

Informacije o istovremenoj primeni sa drugim antivirusnim lekovima direktnog dejstva protiv HCV-a potražite u odeljku 4.4.

Promena doze kod odraslih

Smanjenje doze leka Sovaldi se ne preporučuje.

Ako se sofosbuvir koristi u kombinaciji sa peginterferonom alfa i ako pacijent ima ozbiljnu neželjenu reakciju koja je potencijalno povezana sa ovim lekom, dozu peginterferona alfa treba smanjiti ili ukinuti. Dodatne informacije o načinu smanjivanja, odnosno ukidanja doze peginterferona alfa potražite u Sažetku karakteristika leka za peginterferon alfa.

Ako pacijent ima ozbiljnu neželjenu reakciju koja je potencijalno povezana sa ribavirinom, dozu ribavirina treba promeniti ili ukinuti, u zavisnosti od slučaja, sve dok neželjena reakcija ne popusti ili ne bude manjeg intenziteta. U tabeli 2 su date smernice za promenu doze i ukidanje na osnovu koncentracije hemoglobina i kardiološkog statusa pacijenta.

Tabela 2: Smernice za promenu doze ribavirina kod primene sa lekom Sovaldi kod odraslih

Jednom kada se obustavi primena ribavirina zbog poremećenih laboratorijskih parametara ili kliničkih manifestacija, može se pokušati ponovo sa uvođenjem ribavirina u dozi od 600 mg dnevno i da se nakon toga poveća doza na 800 mg dnevno. Međutim, ne preporučuje se da se doza ribavirina poveća na prvobitnu dozu (1000 mg do 1200 mg dnevno).

Adolescenti od 12 do <18 godina

Preporučena doza leka Sovaldi je jedna tableta jednom dnevno uz obrok (videti odeljak 5.2).

Lek Sovaldi treba koristiti u kombinaciji sa drugim lekovima. Ne preporučuje se monoterapija lekom Sovaldi. Preporučena terapija i trajanje kombinovane terapije sa lekom Sovaldi navedeni su u tabeli 3 i tabeli 4.

Tabela 3: Preporučena terapija i trajanje kod adolescenata uzrasta od 12 do <18 godina koji su lečeni lekom Sovaldi

*Obuhvata pacijente istovremeno inficirane virusom humane imunodeficijencije (HIV).

• Videti tabelu 4 za preporuke doziranja ribavirina prema telesnoj masi.
• Treba razmotriti da li je potrebno da trajanje terapije bude i duže od 12 nedelja, do najviše 24 nedelje, naročito u podgrupama koje imaju jedan ili više faktora koji se od ranije dovode u vezu sa nižom stopom odgovora na terapiju zasnovanu na interferonu (npr. uznapredovala fibroza/ciroza, visoke vrednosti početne koncentracije virusa, pripadnost crnoj rasi, IL28B ne-CC genotipa, prethodni izostanak odgovora na terapiju peginterferonom alfa i ribavirinom).

Tabela 4: Preporučeno doziranje ribavirina kod kombinovane terapije sa lekom Sovaldi kod adolescenata uzrasta od 12 do <18 godina

*Dnevna doza ribavirina se zasniva na telesnoj masi i uzima se oralno u dve podeljene doze, uz hranu.

Izmena doze kod adolescenata

Ne preporučuje se smanjenje doze leka Sovaldi.

Ako pacijent ima ozbiljne neželjene reakcije koje su potencijalno povezane sa ribavirinom, dozu ribavirina treba modifikovati ili prekinuti, ako je potrebno, dok neželjena reakcija ne nestane ili ne izgubi na intenzitetu. Pročitajte informacije o propisivanju ribavirina za smernice o izmeni ili ukidanju doze.

Ukidanje terapije kod odraslih i adolescenata

Ako se primena drugih lekova koji se koriste u kombinaciji sa lekom Sovaldi trajno obustavi, treba obustaviti i primenu leka Sovaldi (videti odeljak 4.4).

Povraćanje i preskočene doze

Pacijente treba uputiti da, ako se povraćanje javi u roku od 2 sata od trenutka uzimanja doze, treba da uzmu još jednu tabletu. Ako se povraćanje javi nakon više od 2 sata od trenutka uzimanja doze, nije potrebno uzimati dodatnu dozu. Ove preporuke su zasnovane na kinetici apsorpcije sofosbuvira i GS- 331007 koja pokazuje da se veći deo doze apsorbuje u roku od 2 sata od trenutka uzmanja doze.

Ako se doza preskoči u vremenskom okviru od 18 sati od uobičajenog vremena, pacijente treba uputiti da uzmu tabletu što pre i da zatim sledeću dozu uzmu u uobičajenom terminu. Ako je prošlo više od 18 sati, pacijente treba uputiti da sačekaju i uzmu sledeću dozu u uobičajenom terminu. Pacijente treba uputiti da ne uzimaju dvostruku dozu.

Posebne populacije pacijenata

Starije osobe

Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze leka Sovaldi.

Bezbednosni podaci su ograničeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (procenjena stopa glomerularne filtracije [eGFR] <30 mL/min/1,73 m2) i terminalnim oboljenjem bubrega (engl. end stage renal disease, ESRD) koje zahteva hemodijalizu. Lek Sovaldi se može koristiti kod tih pacijenata bez prilagođavanja doze ako nisu raspoložive druge relevantne opcije za lečenje (videti odeljke 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (klasa A, B ili C prema klasifikaciji Child-Pugh-Turcotte [CPT]) nije potrebno prilagođavanje doze leka Sovaldi (videti odeljak 5.2). Bezbednost i efikasnost leka Sovaldi nisu utvrđene kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom jetre.

Pacijenti koji čekaju na transplantaciju jetre

Trajanje terapije lekom Sovaldi kod pacijenata koji čekaju na transplantaciju jetre određuje se procenom potencijalnih koristi i rizika za svakog pacijenta ponaosob (videti odeljak 5.1).

Primaoci transplantata jetre

Preporučuje se da se lek Sovaldi u kombinaciji sa ribavirinom kod primalaca transplantata jetre uzima tokom 24 nedelje. Preporučuje se početna doza ribavirina od 400 mg primenjena oralno u dve podeljene doze sa hranom. Ako se početna doza ribavirina dobro podnosi, doza se može titrirati do maksimalno 1000-1200 mg dnevno (1000 mg kod pacijenata telesne mase <75 kg i 1200 mg kod pacijenata telesne mase ≥75 kg). Ako se početna doza ribavirina ne podnosi dobro, dozu treba smanjiti u skladu sa kliničkim indikacijama na osnovu koncentracija hemoglobina (videti odeljak 5.1).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Sovaldi kod dece i adolescenata koji imaju <12 godina još uvek nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Oralna primena.

Pacijente treba posavetovati da progutaju celu tabletu. Film tabletu ne treba žvakati ili drobiti zbog gorkog ukusa aktivne supstance. Tableta se uzima uz obrok (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1.

Lekovi koji su snažni induktori P-glikoproteina (P-gp) u crevima (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin i kantarion). Istovremena primena će značajno sniziti koncentraciju sofosbuvira u plazmi i može dovesti do gubitka dejstva leka Sovaldi (videti odeljak 4.5).

Opšta

Ne preporučuje se da se lek Sovaldi primenjuje kao monoterapija, već u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje infekcije virusom hepatitisa C. Ako se primena drugih lekova koji se koriste u kombinaciji sa lekom Sovaldi trajno obustavi, treba obustaviti i primenu leka Sovaldi (videti odeljak 4.2). Pre nego što započnete terapiju lekom Sovaldi, pročitajte Sažetak karakteristika leka za lekove koji se primenjuju u kombinaciji sa lekom Sovaldi.

Teška bradikardija i srčani blok

Zabeleženi su slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka kad se terapije koje sadrže sofosbuvir koriste u kombinaciji sa amjodaronom, sa ili bez drugih lekova za smanjivanje brzine rada srca. Mehanizam još nije ustanovljen.

Istovremena upotreba amjodarona je bila ograničena tokom kliničkog razvoja sofosbuvira. Slučajevi su potencijalno opasni po život, te stoga amjodaron treba primenjivati kod pacijenata koji primaju lek Sovaldi samo kada se drugi alternativni lekovi protiv aritmije ne podnose ili kad su kontraindikovani. Pacijenti koji uzimaju i beta blokatore ili oni koji imaju postojeće srčane komorbiditete i/ili uznapredovalo oboljenje jetre, mogu biti pod povišenim rizikom od simptomatske bradikardije prilikom istovremene primene amjodarona.

U slučaju da se smatra da je istovremena upotreba amjodarona neophodna, preporučuje se da se pacijent pažljivo prati prilikom uvođenja leka Sovaldi. Pacijente za koje se smatra da imaju visok rizik od bradiartimije treba kontinuirano pratiti tokom 48 sati u odgovarajućim kliničkim okolnostima.

Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona, pacijente koji su prekinuli da uzimaju amjodaron tokom nekoliko prethodnih meseci, a koji će početi lečenje lekom Sovaldi treba pratiti na odgovarajući način.

Sve pacijente koji primaju lek Sovaldi u kombinaciji sa amjodaronom, sa ili bez drugih lekova za smanjivanje brzine rada srca, treba takođe upozoriti na simptome bradikardije i srčanog bloka i treba ih savetovati da hitno potraže medicinski savet ako osete te simptome.

HCV/HBV (virus hepatitisa B) koinfekcija

Slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), od kojih su neki rezultovali smrtnim ishodom, zabeleženi su tokom ili nakon lečenja direktno delujućim antivirusnim lekovima. Testiranje na HBV treba da se obavlja kod svih pacijenata pre početka lečenja. Pacijenti sa HBV/HCV koinfekcijom su pod rizikom od HBV reaktivacije i stoga ih treba pratiti i lečiti u skladu sa trenutno važećim kliničkim smernicama.

Pacijenti sa infekcijom HCV genotipa 1, 4, 5 i 6 koji su ranije lečeni

Lek Sovaldi nije ispitan u fazi 3 studije kod pacijenata sa infekcijom HCV genotipa 1, 4, 5 i 6 koji su ranije lečeni. Stoga optimalno trajanje terapije u ovoj populaciji nije utvrđeno (videti i odeljke 4.2 i 5.1).

Treba razmotriti lečenje ovih pacijenata, kao i da li je potrebno da trajanje terapije sofosbuvirom, peginterferonom alfa i ribavirinom bude i duže od 12 nedelja, do najviše 24 nedelje, naročito u podgrupama koje imaju jedan ili više faktora koji se od ranije dovode u vezu sa nižom stopom odgovora na terapiju zasnovanu na interferonu (npr. uznapredovala fibroza/ciroza, visoke vrednosti početne koncentracije virusa, pripadnost crnoj rasi, IL28B ne-CC genotipa).

Lečenje pacijenata sa infekcijom HCV genotipa 5 ili 6

Postoje vrlo ograničeni klinički podaci koji podržavaju primenu leka Sovaldi kod pacijenata sa infekcijom HCV genotipa 5 i 6 (videti odeljak 5.1).

Terapijski režimi bez interferona kod infekcije HCV genotipa 1, 4, 5 i 6

Terapijski režimi leka Sovaldi bez interferona kod pacijenata sa infekcijom HCV genotipa 1, 4, 5 i 6 nisu ispitivani u fazi 3 studije (videti odeljak 5.1). Optimalan režim i trajanje terapije nisu utvrđeni. Takve režime treba primenjivati samo kod pacijenata koji ne podnose terapiju interferonom ili nisu podobni za nju, a hitno im je potrebna terapija.

Istovremena primena sa drugim antivirusnim lekovima direktnog dejstva protiv HCV-a

Lek Sovaldi treba primenjivati sa drugim antivirusnim lekovima direktnog dejstva samo ako se na osnovu dostupnih podataka utvrdi da je korist veća od rizika. Ne postoje podaci koji podržavaju istovremenu primenu leka Sovaldi i telaprevira ili boceprevira. Takva istovremena primena se ne preporučuje (videti i odeljak 4.5).

Trudnoća i istovremena primena sa ribavirinom

Kada se lek Sovaldi koristi u kombinaciji sa ribavirinom ili peginterferonom alfa/ribavirinom, žene u reproduktivnom periodu ili njihovi partneri muškog pola moraju koristiti efikasnu metodu kontracepcije, tokom terapije i izvesno vreme nakon terapije, prema preporukama u Sažetku karakteristika leka za ribavirin. Dodatne informacije potražiti u Sažetku karakteristika leka za ribavirin.

Primena sa umerenim induktorima P-gp

Lekovi koji su umereni induktori P-glikoproteina (P-gp) u crevima (npr. modafinil, okskarbazepin i rifapentin) mogu da snize vrednost koncentracije sofosbuvira u plazmi i time umanje terapijsko dejstvo leka Sovaldi. Istovremena primena takvih lekova ne preporučuje se sa lekom Sovaldi (videti odeljak 4.5).

Primena kod pacijenata sa dijabetesom

Pacijenti sa dijabetesom mogu da osete poboljšanu kontrolu koncentracije glukoze u krvi, koja potencijalno može da dovede do simptomatske hipoglikemije, nakon uvođenja direktno delujućih antivirusnih lekova u terapiju HCV infekcije. Kod pacijenata sa dijabetesom koji počnu terapiju direktno delujućim antivirusnim lekovima treba pažljivo pratiti koncentraciju glukoze, naročito u prva 3 meseca; a dozu leka za dijabetes prilagoditi ako je potrebno. Lekar nadležan za praćenje dijabetesa kod pacijenta treba da bude obavešten kada se u terapiju uvedu direktno delujući antivirusni lekovi.

Oštećenje funkcije bubrega

Podaci o bezbednosti su očraničeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <30 mL/min/1,73 m2) ili ESRD-om koji zahteva hemodijalizu. Lek Sovaldi se može koristiti kod ovih pacijenata bez prilagođavanja doze kada nisu dostupne druge odgovarajuće terapijske opcije (videti odeljke 4.8, 5.1 i 5.2). Kada se lek Sovaldi koristi u kombinaciji sa ribavirinom ili peginterferonom

alfa/ribavirinom, videti i Sažetak karakteristika leka za ribavirin za pacijente sa klirensom kreatinina (CrCl) <50 mL/min (videti i odeljak 5.2).

Sofosbuvir je nukleotidni prolek. Nakon oralne primene leka Sovaldi, sofosbuvir se brzo resorbuje i u velikoj meri podleže metabolizmu prvog prolaza u jetri i crevima. Intracelularno cepanje proleka katalizovano enzimima, uključujući karboksilesterazu 1, i naredni koraci fosforilacije katalizovani nukleotidnim kinazama dovode do stvaranja farmakološki aktivnog uridinskog nukleozidnog analoga trifosfata. Glavni neaktivni cirkulišući metabolit GS-331007, koji čini više od 90% sistemske izloženosti supstancama povezanim sa lekom, nastaje putevima koji su sekvencijalni i paralelni sa stvaranjem aktivnog metabolita. Nepromenjeni sofosbuvir čini približno 4% sistemske izloženosti supstancama povezanim sa lekom (videti odeljak 5.2). U kliničkim farmakološkim studijama, i sofosbuvir i GS-331007 su kontrolisani u svrhu farmakokinetičkih analiza.

Sofosbuvir je supstrat P-gp transportera lekova i proteina rezistencije raka dojke (BCRP), dok GS-331007 to nije.

Lekovi koji su snažni induktori P-gp u crevima, (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin i kantarion), mogu značajno da smanje koncentraciju sofosbuvira u plazmi, dovodeći do smanjenog terapijskog efekta leka Sovaldi, i stoga su kontraindikovani za primenu istovremeno sa lekom Sovaldi (videti odeljak 4.3). Lekovi koji su umereni induktori P-pg u crevima (npr. modafinil, okskarbazepin i rifapentin) mogu da smanje koncentraciju sofosbuvira u plazmi, dovodeći do smanjenog terapijskog dejstva leka Sovaldi. Ne preporučuje se istovremena primena takvih lekova sa lekom Sovaldi (videti odeljak 4.4). Istovremena primena leka Sovaldi sa lekovima koji inhibiraju P-gp i/ili BCRP može da poveća koncentraciju sofosbuvira u plazmi, bez povećanja koncentracije GS-331007 u plazmi, te se lek Sovaldi može primenjivati zajedno sa inhibitorima P-gp i/ili BCRP. Sofosbuvir i GS-331007 nisu inhibitori P-gp i BCRP, te se ne očekuje da će povećati izloženost lekovima koji su supstrati tih transportera.

Put intracelularne metaboličke aktivacije sofosbuvira posredovan je hidrolazom generalno niskog afiniteta i velikog kapaciteta i putevima fosforilacije nukleotida na koje primena drugih lekova verovatno neće da utiče (videti odeljak 5.2).

Pacijenti lečeni antagonistima vitamina K

Pošto se funkcija jetre tokom lečenja lekom Sovaldi može menjati preporučuje se pažljivo praćenje vrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalised Ratio, INR).

Uticaj DAA terapije na lekove koji se metabolišu u jetri

Na farmakokinetiku lekova koji se metabolišu u jetri (npr. imunosupresivni lekovi, kao što su inhibitori kalcineurina) mogu da utiču promene u funkcionisanju jetre tokom DAA terapije, povezane sa klirensom HCV-a.

Druge vrste interakcija

Podaci o interakcijama leka Sovaldi sa drugim potencijalno istovremeno primenjenim lekovima dati su u tabeli 5 ispod (pri čemu je 90%-tni interval pouzdanosti (IP) odnosa geometrijske srednje vrednosti najmanjih kvadrata (engl. the geometric least-squares mean, GLSM) bilo u okviru „↔“, iznad „↑“ ili ispod „↓“ unapred određenih granica ekvivalencije). Tabela nije sveobuhvatna.

Tabela 5: Interakcije leka Sovaldi sa drugim lekovima

NA = nije dostupno/nije primenljivo

• Srednji odnos (IP od 90%) farmakokinetike istovremeno primenjenih lekova sa sofosbuvirom/bez sofosbuvira i srednji odnos sofosbuvira i GS-331007 sa istovremeno primenjenim lekom/bez istovremeno primenjenog leka. Bez dejstva = 1,00
• Sve studije o interakcijama sprovedene na zdravim dobrovoljcima
• Poređenje zasnovano na istorijskoj kontroli
• Primenjen kao Atripla
• Granica bioekvivalencije 80%-125%
• Granica ekvivalencije 70%-143%

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Kada se lek Sovaldi koristi u kombinaciji sa ribavirinom ili peginterferonom alfa/ribavirinom, potreban je krajnji oprez kako bi se izbegla trudnoća kod pacijentkinja i partnerki pacijenata muškog pola. Kod svih životinjskih vrsta izloženih ribavirinu zabeležena su značajna teratogena i/ili embriocidna dejstva (videti odeljak 4.4). Žene u reproduktivnom periodu ili njihovi partneri muškog pola moraju koristiti efikasnu metodu kontracepcije tokom terapije i izvesno vreme nakon terapije, prema preporukama u Sažetku karakteristika leka za ribavirin. Dodatne informacije potražite u Sažetku karakteristika leka za ribavirin.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni sofosbuvira kod trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća).

Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Kod pacova i kunića koji su dobijali najveće doze pri testiranju nisu primećena dejstva na razvoj ploda. Međutim, nije bilo moguće u potpunosti proceniti granice izloženosti sofosbuviru koje se postižu kod pacova u odnosu na izloženost kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi (videti odeljak 5.3).

Kao mera opreza, preporučuje se da se izbegava primena leka Sovaldi tokom trudnoće.

Međutim, ako se sofosbuvir primenjuje sa ribavirinom, zbog ribavirina je kontraindikovana primena u trudnoći (videti i Sažetak karakteristika leka za ribavirin).

Dojenje

Nije poznato da li se sofosbuvir i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko.

Raspoloživi farmakokinetički podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se metaboliti izlučuju mlekom (videti odeljak 5.3). Rizik po novorođenčad/odojčad se ne može isključiti. Stoga lek Sovaldi ne treba koristiti u periodu dojenja.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o uticaju leka Sovaldi na plodnost kod ljudi. Studije na životinjama ne ukazuju na štetan uticaj na plodnost.

Lek Sovaldi ima umeren uticaj na psihofizičke sposobnosti pri upravljanju motornim vozilima i rukovanju mašinama. Pacijentima treba objasniti da su tokom terapije sofosbuvirom u kombinaciji sa peginterferonom alfa i ribavirinom zabeleženi zamor i poremećaj pažnje, vrtoglavica i zamućen vid (videti odeljak 4.8.).

Pregled profila bezbednosti kod odraslih

Procena neželjenih reakcija zasniva se na objedinjenim podacima iz pet kliničkih studija faze 3 (kontrolisanih i nekontrolisanih).

Lek Sovaldi je ispitivan u kombinaciji sa ribavirinom, sa peginterferonom alfa ili bez njega. U tom kontekstu nije identifikovana nijedna neželjena reakcija na lek specifična samo za sofosbuvir. Najčešće neželjene reakcije na lekove kod pacijenata koji su primali sofosbuvir i ribavirin ili sofosbuvir, ribavirin i peginterferon alfa bile su zamor, glavobolja, mučnina i nesanica.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije na lekove identifikovane su prilikom primene sofosbuvira u kombinaciji sa ribavirinom ili u kombinaciji sa peginterferonom alfa i ribavirinom (tabela 6). Neželjene reakcije su navedene prema klasama sistema organa i učestalosti. Učestalost se definiše na sledeći način: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), retka (≥1/10000 do <1/1000), i veoma retka (<1/10000).

Tabela 6: Neželjene reakcije na lekove identifikovane prilikom primene sofosbuvira u kombinaciji sa ribavirinom ili peginterferonom alfa i ribavirinom

a. SOF = sofosbuvir; b. RBV = ribavirin; c. PEG = peginterferon alfa.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Srčane aritmije

Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka uočeni su kada se terapije koje sadrže sofosbuvir primenjuju u kombinaciji sa amjodaronom i/ili sa drugim lekovima koji snižavaju srčanu frekvenciju (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Poremećaji kože

Učestalost nepoznata: Stevens-Johnson-ov sindorm. Ostale posebne populacije

HIV/HCV koinfekcija

Bezbenosni profil sofosbuvira i ribavirina kod odraslih pacijenata sa HCV/HIV koinfekcijom bio je sličan profilu zabeleženom kod pacijenata sa HCV monoinfekcijom koji su bili na terapiji sofosbuvirom i ribavirinom u kliničkim studijama faze 3 (videti odeljak 5.1).

Pacijenti koji čekaju na transplantaciju jetre

Bezbednosni profil sofosbuvira i ribavirina kod odraslih pacijenata sa HCV infekcijom pre transplantacije jetre bio je sličan profilu zabeleženom kod pacijenata koji su bili na terapiji sofosbuvirom i ribavirinom u kliničkim studijama faze 3 (videti odeljak 5.1).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Sofosbuvir u fiksnoj kombinaciji sa ledipasvirom primenjivan je tokom 12 nedelja kod 18 pacijenata sa CHC-om genotipa 1 i teškim oštećenjem funkcije bubrega u okviru otvorene studije (studija 0154).

Bezbednost sofosbuvira u fiksnoj kombinaciji sa ledipasvirom ili velpatasvirom ispitivana je na 154

pacijenta sa ESRD-om koji je zahtevao dijalizu (studija 4062 i studija 4063). U takvim okolnostima, izloženost metabolitu sofosbuvira GS-331007 povećana je 20 puta, premašujući nivoe pri kojima su neželjene reakcije zabeležene u prekliničkim ispitivanjima. U tom ograničenom skupu kliničkih podataka o bezbednosti, stopa neželjenih događaja i smrtnih ishoda nije očigledno povećana u poređenju sa očekivanom kod pacijenata sa ESRD-om.

Pacijenti kojima je transplantirana jetra

Bezbednosni profil sofosbuvira i ribavirina kod odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C kojima je transplantirana jetra sličan je profilu uočenom kod pacijenata lečenih sofosbuvirom i ribavirinom u kliničkim studijama faze 3 (videti odeljak 5.1). U studiji 0126, smanjenje koncentracije hemoglobina tokom lečenja bilo je veoma često, pri čemu se kod 32,5% (13/40 pacijenata) javilo smanjenje koncentracije hemoglobina na <10 g/dL, od kojih je jedan imao smanjenje na <8,5 g/dL. Osam pacijenata (20%) primilo je epoetin i/ili krvni derivat. Kod 5 pacijenata (12,5%), primena ispitivanih lekova je bila obustavljena, modifikovani ili privremeno prekinuta zbog neželjenih događaja.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Sovaldi kod adolescenata uzrasta od 12 do <18 godina zasnovane su na podacima prikupljenim od 50 pacijenata koji su bili na terapiji lekom Sovaldi i ribavirinom u trajanju od 12 nedelja (pacijenti sa genotipom 2) i 24 nedelje (pacijenti sa genotipom 3) u otvorenom kliničkom ispitivanju faze 2. Uočene neželjene reakcije bile su u skladu sa reakcijama uočenim u kliničkim studijama leka Sovaldi i ribavirina kod odraslih (videti tabelu 6).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Najveća zabeležena doza sofosbuvira bila je jedna supraterapijska doza sofosbuvira od 1200 mg primenjena kod 59 ispitanika. U ovoj studiji nisu zabeležena nepovoljna dejstva pri ovom doznom nivou, a neželjene reakcije su imale sličnu učestalost i ozbiljnost kao i one prijavljene u terapijskoj grupi koja je dobijala placebo i terapijskoj grupi koja je dobijala 400 mg sofosbuvira. Dejstva većih doza nisu poznata.

Nije dostupan poseban antidot za predoziranje lekom Sovaldi. U slučaju predoziranja, stanje pacijenta se mora pratiti kako bi se uočili eventualni znaci toksičnosti. Terapija za predoziranje lekom Sovaldi podrazumeva opšte potporne mere, uključujući praćenje vitalnih znakova i posmatranje kliničkog stanja pacijenta. Hemodijalizom se može efikasno odstraniti glavni cirkulišući metabolit GS-331007 (odnos ekstrakcije od 53%). Tokom 4 časa hemodijalize uklonjeno je 18% primenjene doze.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku primenu, antivirusni lekovi sa direktnim dejstvom

ATC šifra: J05AP08 Mehanizam delovanja

Sofosbuvir je pangenotipni inhibitor NS5B RNK-zavisne RNK polimeraze virusa HCV, koja je neophodna za razmnožavanje virusa. Sofosbuvir je nukleotidni prolek iz kojeg intracelularnim metabolizmom nastaje farmakološki aktivan uridinski analog trifosfat (GS-461203), koji se može ugraditi u RNK HCV-a pomoću NS5B polimeraze i delovati kao terminator lanca. U biohemijskom testu, GS- 461203 je inhibirao aktivnost rekombinantne polimeraze NS5B HCV-a genotipa 1b, 2a, 3a i 4a uz srednju inhibitornu koncentraciju (IC50) u rasponu od 0,7 do 2,6 mikromola. GS-461203 (aktivni metabolit sofosbuvira) nije inhibitor humanih polimeraza DNK i RNK niti je inhibitor mitohondrijalne polimeraze RNK.

Antivirusno delovanje

U testovima sa replikonima HCV-a, vrednosti efektivne koncentracijie (EC50) sofosbuvira protiv replikona pune dužine genotipa 1a, 1b, 2a, 3a i 4a iznosile su 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 odnosno

0,04 mikromola, dok su vrednosti EC50 sofosbuvira protiv himeričnih replikona 1b koji kodiraju NS5B iz genotipova 2b, 5a ili 6a iznosile 0,014 do 0,015 mikromola. Srednja vrednost ± SD EC50 sofosbuvira za himerične replikone koji kodiraju sekvence NS5B iz kliničkih izolata iznosila je 0,068 ± 0,024 mikromola za genotip 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 mikromola za genotip 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 mikromola za genotip 2 (n = 15) i 0,085 ± 0,034 mikromola za genotip 3a (n = 106). U ovim testovima, antivirusno delovanje sofosbuvira in vitro protiv manje čestih genotipova 4, 5 i 6 bilo je slično delovanju opaženom za genotipove 1, 2 i 3.

Prisustvo 40% ljudskog seruma nije uticalo na delovanje sofosbuvira protiv HCV-a. Rezistencija

U ćelijskoj kulturi

Replikoni HCV-a sa smanjenom osetljivošću na sofosbuvir izabrani su u ćelijskoj kulturi za više genotipova, uključujući 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Smanjena osetljivost na sofosbuvir bila je povezana sa primarnom supstitucijom S282T u NS5B u svim ispitanim genotipovima replikona. Ciljana mutageneza supstitucije S282T u replikonima 8 genotipova dovela je do 2 do 18 puta manje osetljivosti na sofosbuvir i smanjila je kapacitet razmnožavanja virusa za 89% do 99% u poređenju sa odgovarajućim divljim tipom. U biohemijskim testovima, rekombinantna polimeraza NS5B iz genotipova 1b, 2a, 3a i 4a koji su vršili ekspresiju supstitucije S282T pokazala je smanjenu osetljivost na GS-461203 u poređenju sa odgovarajućim divljim tipovima.

U kliničkim studijama - odrasli

U objedinjenoj analizi 991 pacijenata koji su primali sofosbuvir u studijama faze 3, 226 pacijenata zadovoljilo je kriterijume za analizu rezistencije zbog virološkog neuspeha ili ranog prekida primene studijskog leka i imalo je RNK HCV >1000 i.j./mL. Sekvence NS5B nakon početnog merenja bile su dostupne za 225 od 226 pacijenata, pri čemu su podaci dubokog sekvencionisanja (granična vrednost testa od 1%) bili dostupni za 221 od tih pacijenata. Supstitucija S282T povezana sa rezistencijom na sofosbuvir nije otkrivena ni kod jednog od ovih pacijenata bilo dubokim sekvencionisanjem ili populacijskim sekvencionisanjem. Supstitucija S282T u NS5B otkrivena je kod jednog ispitanika koji je dobijao monoterapiju lekom Sovaldi u studiji faze 2. Taj ispitanik je na početku imao <1% S282T HCV-a i kod njega se razvio S282T (>99%) 4 nedelje nakon terapije, što je promenilo vrednost EC50 sofosbuvira 13,5 puta i smanjilo kapacitet razmnožavanja virusa. Supstitucija S282T se vratila na divlji tip tokom sledećih 8 nedelja i više se nije mogla otkriti dubokim sekvencionisanjem 12 nedelja nakon terapije.

U kliničkim studijama faze 3, u uzorcima uzetim od više pacijenata sa infekcijom virusom HCV genotipa 3 kod kojih je došlo do relapsa nakon terapije otkrivene su dve NS5B supstitucije, L159F i V321A. Nije otkrivena nikakva promena fenotipske osetljivosti na sofosbuvir ili ribavirin u izolatima ispitanika sa tim

supstitucijama. Pored toga, supstitucije S282R i L320F otkrivene su detaljnim sekvencionisanjem tokom terapije kod jednog ispitanika koji je čekao na transplantaciju i imao delimičan terapijski odgovor. Nije poznat klinički značaj tih nalaza.

Uticaj početnih HCV polimorfizama na ishod terapije

Populacija odraslih pacijenata

Početne sekvence NS5B dobijene su populacionim sekvencionisanjem za 1292 pacijenata u studijama faze 3, a supstitucija S282T nije otkrivena ni kod jednog ispitanika sa dostupnom početnom sekvencom. U analizi kojom se procenjivao uticaj početnih polimorfizama na ishod terapije nije uočena statistički značajna povezanost između prisustva bilo koje početne varijante NS5B HCV-a i ishoda terapije.

Pedijatrijska populacija

Početne NS5B sekvence dobijene su za 47 pacijenata u studiji faze 2. Među njima, kod jednog pacijenta je otkrivena NS5B RAV supstitucija (F289L). Ovaj pacijent je dostigao SVR12.

Unakrsna rezistencija

Replikoni HCV-a sa supstitucijom S282T povezanom sa rezistencijom na sofosbuvir bili su potpuno osetljivi na druge klase lekova protiv HCV-a. Sofosbuvir je zadržao delovanje protiv NS5B supstitucija L159F i L320F povezanih sa rezistencijom na druge nukleozidne inhibitore. Sofosbuvir je bio potpuno aktivan protiv supstitucija povezanih sa rezistencijom na druge antivirusne lekove direktnog dejstva koji imaju različite mehanizme delovanja, kao što su nenukleozidni inhibitori NS5B, inhibitori proteaze NS3 i inhibitori NS5A.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost sofosbuvira ispitivana je u pet studija faze 3 kod ukupno 1568 odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C genotipa 1 do 6. Jedna studija je sprovedena u kombinaciji sa peginterferonom alfa 2a i ribavirinom kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C genotipa 1, 4, 5 ili 6 koji nisu ranije lečeni, dok su ostale četiri studije sprovedene u kombinaciji sa ribavirinom kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C genotipa 2 ili 3, uključujući jednu kod pacijenata koji nisu ranije lečeni, jednu kod pacijenata koji ne podnose interferon, nisu bili podobni za terapiju interferonom ili nisu pristali na terapiju interferonom, jednu kod pacijenata koji su ranije lečeni režimom na bazi interferona i jednu kod svih pacijenata bez obzira na prethodnu terapiju ili sposobnost dobijanja terapije interferonom. Pacijenti u ovim studijama imali su kompenzovano oboljenje jetre uključujući cirozu. Sofosbuvir je primenjivan u dozi od 400 mg jednom dnevno. Doza ribavirina zasnovana na telesnoj masi iznosila je 1000-1200 mg dnevno, primenjena u dve odvojene doze, a doza peginterferona alfa 2a, gde se primenjivala, iznosila je

180 mikrograma nedeljno. Trajanje terapije bilo je fiksno u svakoj studiji i nije zavisilo od vrednosti RNK HCV-a kod pacijenata (nije se primenjivao algoritam zasnovan na odgovoru).

Tokom kliničkih studija vrednosti RNK HCV-a u plazmi merene su pomoću COBAS TaqMan HCV (verzija 2.0), koji je namenjen za upotrebu sa sistemom High Pure System. Donja granica kvantifikacije (lower limit of quantification, LLOQ) na testu iznosila je 25 i.j./mL. U svim studijama primarni parametar efikasnosti za određivanje stope izlečenja od HCV-a bio je stabilan virusološki odgovor (sustained virologic response, SVR), koji se definisao kao RNK HCV-a manja od LLOQ-a 12 nedelja nakon završetka terapije (SVR12).

Kliničke studije kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C genotipa 1, 4, 5 i 6

Odrasli pacijenti koji nisu ranije lečeni - NEUTRINO (studija 110)

NEUTRINO je bila otvorena studija sa jednom terapijskom granom u kojoj se procenjivala 12-nedeljna terapija sofosbuvirom u kombinaciji sa peginterferonom alfa 2a i ribavirinom kod pacijenata sa infekcijom virusom HCV genotipa 1, 4, 5 ili 6 koji nisu ranije lečeni.

Medijana godina starosti lečenih pacijenata (n = 327) iznosila je 54 godine (raspon: 19 do 70); 64% pacijenata bili su muškarci; 79% su bili pripadnici bele rase; 17% crne rase; 14% su bili hispano ili latinoameričkog porekla; srednji indeks telesne mase iznosio je 29 kg/m2 (raspon: 18 do 56 kg/m2); 78% je imalo početnu vrednost RNK HCV-a veću od 6 log10 i.j./mL; 17% je imalo cirozu; 89% je imalo HCV genotipa 1, a 11% HCV genotipa 4, 5 ili 6. U tabeli 7 navedene su stope odgovora za terapijsku grupu koja je dobijala sofosbuvir i peginterferon alfa i ribavirin.

Tabela 7: Stope odgovora u studiji NEUTRINO

• Imenilac za relaps je broj pacijenata sa RNK HCV-a
• „Drugo“ obuhvata pacijente koji nisu postigli SVR12 i nisu ispunili kriterijume za virusološki neuspeh (npr. nedostupni za praćenje).

Stope odgovora za izabrane podgrupe navedene su u tabeli 8.

Tabela 8: Stope SVR12 za izabrane podgrupe u studiji NEUTRINO

Stope SVR12 bile su slično visoke kod pacijenata sa početnim IL28B C/C alelom [94/95 (99%)] i ne-C/C (C/T ili T/T) alelom (202/232 [87%]).

Dvadeset sedam od dvadeset osam pacijenata sa HCV-om genotipa 4 postiglo je SVR12. Jedan pacijent sa infekcijom HCV-om genotipa 5 i svih 6 pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 6 u ovoj studiji postiglo je SVR12.

Kliničke studije kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C genotipa 2 i 3 Odrasli ispitanici koji nisu ranije lečeni - FISSION (studija 1231)

FISSION je bila randomizovana, otvorena studija sa aktivnom kontrolom koja je procenjivala 12-nedeljnu terapiju sofosbuvirom i ribavirinom u odnosu na 24-nedeljnu terapiju peginterferonom alfa 2a i ribavirinom kod pacijenata sa infekcijom virusom HCV genotipa 2 ili 3 koji nisu ranije lečeni. Doza ribavirina u grupi koja je dobijala sofosbuvir i ribavirin zasnivala se na telesnoj masi i iznosila je 1000- 1200 mg/dan, dok je u grupi koja je dobijala peginterferon alfa 2a i ribavirin iznosila 800 mg/dan bez obzira na telesnu masu. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 i stratifikovani prema cirozi (prisustvo u odnosu na odsustvo), genotip HCV (2 u odnosu na 3) i početne vrednosti RNK HCV-a (<6 log10 i.j./mL u odnosu na ≥6 log10 i.j./mL). Pacijenti sa infekcijom HCV-om genotipa 2 ili 3 bili su uključeni približno u razmeri 1:3.

Medijana godina starosti lečenih pacijenata (n = 499) iznosila je 50 godina (raspon: 19 do 77); 66% pacijenata bili su muškarci; 87% su bili pripadnici bele rase; 3% crne rase; 14% su bili hispano ili latinoameričkog porekla; srednji indeks telesne mase iznosio je 28 kg/m2 (raspon: 17 do 52 kg/m2); 57% je imalo početnu vrednost RNK HCV-a veću od 6 log10 i.j./mL; 20% je imalo cirozu; 72% je imalo HCV genotipa 3. U tabeli 9 navedene su stope odgovora za terapijsku grupu koja je dobijala sofosbuvir i ribavirin i terapijsku grupu koja je dobijala peginterferon alfa i ribavirin.

Tabela 9: Stope odgovora u studiji FISSION

• Analiza efikasnosti obuhvata 3 pacijenta sa infekcijom HCV-om rekombinantnog genotipa 2/1.
• Imenilac za relaps je broj pacijenata sa RNK HCV-a
• „Drugo“ obuhvata pacijente koji nisu postigli SVR12 i nisu ispunili kriterijume za virusološki neuspeh (npr. nedostupni za praćenje).

Razlika u ukupnim stopama SVR12 između terapijske grupe koja je dobijala sofosbuvir i ribavirin i terapijske grupe koja je dobijala peginterferon alfa i ribavirin iznosila je 0,3% (interval pouzdanosti od 95%: - 7,5% do 8,0%) i studija je ispunila unapred definisani kriterijum neinferiornosti.

Stope odgovora za pacijente sa cirozom na početku studije navedene su u Tabeli 10 prema genotipu HCV-a.

Tabela 10: Stope SVR12 prema cirozi i genotipu u studiji FISSION

a. Analiza efikasnosti obuhvata 3 pacijenta sa infekcijom HCV-om rekombinantnog genotipa 2/1.

Odrasli ispitanici koji ne podnose interferon, nisu podobni ili nisu pristali na terapiju interferonom - POSITRON (studija 107)

POSITRON je bila randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija u kojoj se procenjivala 12-nedeljna terapija sofosbuvirom i ribavirinom (n = 207) u poređenju sa placebom (n = 71) kod pacijenata koji ne podnose interferon, nisu podobni ili nisu pristali na terapiju interferonom. Pacijenti su randomizovani u odnosu 3:1 i stratifikovani prema cirozi (prisustvo u odnosu na odsustvo).

Medijana godina starosti lečenih pacijenata (n = 278) iznosila je 54 godine (raspon: 21 do 75); 54% pacijenata bili su muškarci; 91% su bili pripadnici bele rase; 5% crne rase; 11% su bili hispano ili latinoameričkog porekla; srednji indeks telesne mase iznosio je 28 kg/m2 (raspon: 18 do 53 kg/m2); 70% je imalo početnu vrednost RNK HCV-a veću od 6 log10 i.j./mL; 16% je imalo cirozu; 49% je imalo HCV genotipa 3. Procenat pacijenata koji nisu podnosili interferon bio je 9%, 44% je bilo nepodobno za terapiju interferonom, a 47% pacijenata nije pristalo na terapiju interferonom. Većina pacijenata nije ranije primala terapiju za HCV (81,3%). U tabeli 11 navedene su stope odgovora za terapijsku grupu koja je dobijala sofosbuvir i ribavirin i terapijsku grupu koja je dobijala placebo.

Tabela 11: Stope odgovora u studiji POSITRON

• Imenilac za relaps je broj pacijenata sa RNK HCV-a
• „Drugo“ obuhvata pacijente koji nisu postigli SVR12 i nisu ispunili kriterijume za virusološki neuspeh (npr. nedostupni za praćenje).

Stopa SVR12 u terapijskoj grupi koja je dobijala sofosbuvir i ribavirin bila je statistička značajna u poređenju sa placebom (p <0,001).

U tabeli 12 data je analiza podgrupa prema genotipu za cirozu i klasifikaciji prema interferonu.

Tabela 12: Stope SVR12 za izabrane podgrupe prema genotipu u studiji POSITRON

Ranije lečeni odrasli pacijenti - FUSION (studija 108)

FUSION je bila randomizovana, dvostruko slepa studija u kojoj se procenjivala 12- ili 16-nedeljna terapija sofosbuvirom i ribavirinom kod pacijenata koji nisu postigli SVR prethodnom terapijom zasnovanom na interferonu (pacijenti u relapsu i bez odgovora). Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 i stratifikovani prema cirozi (prisustvo u odnosu na odsustvo) i genotipu HCV-a (2 u odnosu na 3).

Medijana godina starosti lečenih pacijenata (n = 201) iznosila je 56 godina (raspon: 24 do 70); 70% pacijenata bili su muškarci; 87% su bili pripadnici bele rase; 3% crne rase; 9% su bili hispano ili latinoameričkog porekla; srednji indeks telesne mase iznosio je 29 kg/m2 (raspon: 19 do 44 kg/m2); 73% je imalo početnu vrednost RNK HCV-a veću od 6 log10 i.j./mL; 34% je imalo cirozu; 63% je imalo HCV genotipa 3; 75% su bili oni kod kojih je prethodno došlo do relapsa. U tabeli 13 navedene su stope odgovora za terapijske grupe koje su dobijale sofosbuvir i ribavirin, jedna 12 i jedna 16 nedelja.

Tabela 13: Stope odgovora u studiji FUSION

• Analiza efikasnosti obuhvata 6 pacijenata sa infekcijom HCV-om rekombinantnog genotipa 2/1.
• Imenilac za relaps je broj pacijenata sa RNK HCV-a
• „Drugo“ obuhvata pacijente koji nisu postigli SVR12 i nisu ispunili kriterijume za virusološki neuspeh (npr. nedostupni za praćenje).

U tabeli 14 data je analiza podgrupa prema genotipu za cirozu i odgovor na prethodnu terapiju za HCV.

Tabela 14: Stope SVR12 za izabrane podgrupe prema genotipu u studiji FUSION

Odrasli pacijenti koji nisu i oni koji jesu ranije lečeni - VALENCE (studija 133)

VALENCE je bila studija faze 3 u kojoj se procenjivao sofosbuvir u kombinaciji sa ribavirinom primenjivanim na osnovu telesne mase za lečenje infekcije HCV-om genotipa 2 ili 3 kod pacijenata koji nisu ranije lečeni ili pacijenata koji nisu postigli SVR prethodnom terapijom zasnovanom na interferonu, uključujući pacijente sa kompenzovanom cirozom. Studija je bila osmišljena kao direktno poređenje sofosbuvira i ribavirina u odnosu na placebo tokom 12 nedelja. Međutim, na osnovu podataka koji su se pojavili, studija je demaskirana i svi pacijenti sa HCV-om genotipa 2 nastavili su da dobijaju sofosbuvir i ribavirin tokom 12 nedelja, dok je terapija za pacijente sa HCV-om genotipa 3 produžena na 24 nedelje. U vreme te promene jedanaest pacijenata sa HCV-om genotipa 3 već je završilo 12-nedeljnu terapiju sofosbuvirom i ribavirinom.

Medijana godina starosti lečenih pacijenata (n = 419) iznosila je 51 godinu (raspon: 19 do 74); 60% pacijenata bili su muškarci; srednji indeks telesne mase iznosio je 25 kg/m2 (raspon: 17 do 44 kg/m2); srednja početna vrednost RNK HCV-a iznosila je 6,4 log10 i.j./mL; 21% je imalo cirozu; 78% je imalo HCV genotipa 3; 65% su bili oni kod kojih je prethodno došlo do relapsa. U tabeli 15 navedene su stope odgovora za terapijske grupe koje su dobijale sofosbuvir i ribavirin, jedna 12 i jedna 24 nedelje.

Ispitanici koji su dobijali placebo nisu navedeni u tabelama pošto nijedan od njih nije postigao SVR12.

Tabela 15: Stope odgovora u studiji VALENCE

• Imenilac za relaps je broj pacijenata sa RNK HCV-a
• „Drugo“ obuhvata pacijente koji nisu postigli SVR12 i nisu ispunili kriterijume za virusološki neuspeh (npr. nedostupni za praćenje).

U tabeli 16 data je analiza podgrupa prema genotipu za cirozu i izloženosti prethodnoj terapiji za HCV.

Tabela 16: Stope SVR12 za izabrane podgrupe prema genotipu u studiji VALENCE

Podudarnost SVR12 i SVR24

Podudarnost između SVR12 i SVR24 (SVR 24 nedelje nakon završetka terapije) nakon terapije sofosbuvirom u kombinaciji sa ribavirinom ili ribavirinom i pegilovanim interferonom pokazuje pozitivnu prediktivnu vrednost od 99% i negativnu prediktivnu vrednost od 99%.

Klinička efikasnost i bezbednost u posebnim populacijama

Odrasli pacijenti sa koinfekcijom HCV/HIV-om - PHOTON-1 (studija 123)

Sofosbuvir je ispitivan u otvorenoj kliničkoj studiji u kojoj su procenjivani bezbednost i efikasnost terapije sofosbuvirom i ribavirinom u trajanju od 12 odnosno 24 nedelje kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C genotipa 1, 2 ili 3 koji imaju i koinfekciju HIV-1-om. Pacijenti sa genotipom 2 i 3 ranije jesu ili nisu bili lečeni, dok pacijenti sa genotipom 1 nisu bili ranije lečeni. Terapija je trajala 12 nedelja kod pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 2 ili 3 koji nisu ranije lečeni, dok je kod pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 3 koji jesu ranije lečeni i pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1 trajala 24 nedelje. Pacijenti su dobijali 400 mg sofosbuvira i ribavirina primenjenog na osnovu telesne mase (1000 mg za pacijente koji imaju <75 kg, odnosno 1200 mg za pacijente koji imaju ≥75 kg).

Pacijenti ili nisu primali antriretrovirusnu terapiju i imali su broj ćelija CD4+ >500 ćelija/mm3 ili su imali virusno supresovan HIV-1 i broj ćelija CD4+ >200 ćelija/mm3. U vreme uključivanja 95% pacijenata je primalo antiretrovirusnu terapiju. Preliminarni podaci o SVR12 dostupni su za 210 pacijenata.

U tabeli 17 navedene su stope odgovora prema genotipu i izloženosti prethodnoj terapiji za HCV.

Tabela 17: Stope odgovora u studiji PHOTON-1

• Imenilac za relaps je broj pacijenata sa RNK HCV-a
• „Drugo“ obuhvata pacijente koji nisu postigli SVR12 i nisu ispunili kriterijume za virusološki neuspeh (npr. nedostupni za praćenje).

U tabeli 18 data je analiza podgrupa prema genotipu za cirozu.

Tabela 18: Stope SVR12 za izabrane podgrupe prema genotipu u studiji PHOTON-1

TN = nisu ranije lečeni; TE = jesu ranije lečeni.

Odrasli pacijenti koji čekaju na transplantaciju jetre - studija 2025

Sofosbuvir je ispitivan kod pacijenata sa infekcijom HCV-om pre podvrgavanja transplantaciji jetre u otvorenoj kliničkoj studiji u kojoj su procenjivani bezbednost i efikasnost sofosbuvira i ribavirina primenjenih pre transplantacije radi sprečavanja ponovne infekcije HCV-om nakon transplantacije.

Primarni parametar efikasnosti studije bio je virusološki odgovor nakon transplantacije (pTVR, RNK HCV-a

Pacijenti sa infekcijom HCV-om, bez obzira na genotip, sa hepatocelularnim karcinomom (HCC) koji ispunjavaju kriterijume MILAN dobijali su 400 mg sofosbuvira i 1000 mg-1200 mg ribavirina dnevno tokom najviše 24 nedelje, što je kasnije promenjeno na 48 nedelja, ili do transplantacije jetre, šta god da je bilo ranije. Međuanaliza je obavljena na 61 pacijentu koji su dobijali sofosbuvir i ribavirin; većina pacijenata je imala HCV genotipa 1, broj pacijenata koji su spadali u klasu A po CPT-u je 44, a u klasu B po CPT-u 17. Od tih 61 pacijenata, 44 pacijenta su podvrgnuta transplantaciji jetre nakon 48-nedeljne terapije sofosbuvirom i ribavirinom; kod 41 pacijenta vrednost RNK HCV-a bila je

Tabela 19: Virusološki odgovor nakon transplantacije kod pacijenata čija je vrednost RNK HCV-a bila

• Procenljivi pacijenti definišu se kao pacijenti koji su dostigli određenu vremensku tačku u vreme međuanalize.
• pTVR: virusološki odgovor nakon transplantacije (RNK HCV-a

Kod pacijenata koji su prekinuli terapiju u 24. nedelji, prema protokolu, stopa relapsa iznosila je 11/15.

Odrasli primaoci transplantata jetre –Studija 0126

Sofosbuvir je ispitivan u otvorenoj kliničkoj studiji kojom se ocenjivala bezbednost i efikasnost 24- nedeljne terapije sofosbuvirom i ribavirinom kod primalaca transplantata jetre sa hroničnim hepatitisom

C. Podobni pacijenti su bili starosti ≥18 godina i bili su podvrgnuti transplantaciji jetre 6 do 150 meseci pre skrininga. Pacijenti su imali HCV RNK ≥104 i.j./mL na skriningu i dokumentovani dokaz o hroničnoj HCV infekciji pre transplantacije. Početna doza ribavirina je bila 400 mg data podeljena u dnevne doze. Ako se kod pacijenata održavala koncentracija hemoglobina ≥12 g/dL, doza ribavirina je bila povećavana u 2. i 4. nedelji i do svake 4 nedelje, sve do postizanja doze zasnovane na telesnoj masi (1000 mg dnevno kod pacijenata telesne mase <75 kg, 1200 mg dnevno kod pacijenata telesne mase ≥75 kg). Medijana doze ribavirina bila je 600-800 mg dnevno od 4. do 24. nedelje.

Bilo je uključeno četrdeset pacijenata (33 sa HCV infekcijom genotipa 1, 6 sa HCV infekcijom genotipa 3 i 1 sa HCV infekcijom genotipa 4) od kojih je 35 prethodno imalo neuspeh sa terapijom zasnovanom na interferonu i od kojih je 16 imalo cirozu. Dvadeset osam (28) od 40 (70%) pacijenata postiglo je SVR12: 22/33 (73%) sa HCV infekcijom genotipa 1, 6/6 (100%) sa HCV infekcijom genotipa 3 i 0/1 (0%) sa HCV infekcijom genotipa 4. Svi pacijenti koji su postigli SVR12 postigli su i SVR24 i SVR48.

Pregled ishoda prema terapijskom režimu i trajanju terapije, poređenje studija

U sledećim tabelama (tabele 20-23) dati su podaci iz studija faze 2 i 3 koji se odnose na doziranje i koji mogu da pomognu lekarima da odrede najbolji režim za određenog pacijenta.

Tabela 20: Pregled ishoda prema terapijskom režimu i trajanju terapije, poređenje studija infekcije HCV-om genotipa 1

n = broj pacijenata sa odgovorom SVR12; N = ukupan broj pacijenata po grupi.

• Za pacijente sa infekcijom HCV-om genotipa 1 koji su ranije lečeni nema podataka o kombinaciji sofosbuvira, peginterferona alfa i ribavirina. Treba razmotriti lečenje tih pacijenata, kao i da li je potrebno da trajanje terapije sofosbuvirom, peginterferonom alfa i ribavirinom bude i duže od 12 nedelja, do najviše 24 nedelje, naročito u podgrupama koje imaju jedan ili više faktora koji se od ranije dovode u vezu sa nižom stopom odgovora na terapiju zasnovanu na interferonu (prethodni nulti odgovor na terapiju peginterferonom alfa i ribavirinom, uznapredovala fibroza/ciroza, visoke početne koncentracije virusa, pripadnost crnoj rasi, IL28B ne-CC genotipa).
• Ovo su eksplorativne studije ili studije faze 2. Ishode treba tumačiti obazrivo pošto je u pitanju mali broj pacijenata i izbor pacijenata može uticati na stope SVR-a.
• Sumirani podaci iz obe studije.

Tabela 21: Pregled ishoda prema terapijskom režimu i trajanju terapije, poređenje studija infekcije HCV-om genotipa 2

n = broj pacijenata sa odgovorom SVR12; N = ukupan broj pacijenata po grupi.

• Ovi podaci su preliminarni.
• Ovo su eksplorativne studije ili studije faze 2. Ishode treba tumačiti obazrivo pošto je u pitanju mali broj pacijenata i izbor pacijenata može uticati na stope SVR-a. U studiji ELECTRON (N = 11), trajanje terapije peginterferonom alfa iznosilo je od 4 do 12 nedelja u kombinaciji sa sofosbuvirom i ribavirinom.
• Nijedan pacijent u ove dve studije nije imao cirozu.

Tabela 22: Pregled ishoda prema terapijskom režimu i trajanju terapije, poređenje studija infekcije HCV-om genotipa 3

n = broj pacijenata sa odgovorom SVR12; N = ukupan broj pacijenata po grupi.

• Ovi podaci su preliminarni.
• Ovo su eksplorativne studije ili studije faze 2. Ishode treba tumačiti obazrivo pošto je u pitanju mali broj pacijenata i izbor pacijenata može uticati na stope SVR-a. U studiji ELECTRON (N = 11), trajanje terapije peginterferonom alfa iznosilo je od 4 do 12 nedelja u kombinaciji sa sofosbuvirom i ribavirinom.
• Nijedan pacijent u ove dve studije nije imao cirozu.

Tabela 23: Pregled ishoda prema terapijskom režimu i trajanju terapije, poređenje studija infekcije HCV-om genotipa 4, 5 i 6

n = broj pacijenata sa odgovorom SVR12; N = ukupan broj pacijenata po grupi.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Studija 0154 je bila otvorena klinička studija u kojoj se procenjivala bezbednost i efikasnost 24-nedeljne terapije sofosbuvirom u kombinaciji sa ribavirinom kod 20 pacijenata inficiranih HCV-om genotipa 1 ili 3 sa teškom bubrežnom insuficijencijom koja ne zahteva dijalizu. Nakon terapije sofosbuvirom od 200 mg ili 400 mg u kombinaciji sa ribavirinom, stopa SVR12 kod pacijenata sa ESRD-om bila je 40%, odnosno 60%. Bezbednost i efikasnost 12-nedeljne terapije ledipasvirom/sofosbuvirom kod pacijenata inficiranih HCV-om genotipa 1 sa teškom insuficijencijom bubrega kojima nije bila potrebna dijaliza takođe je ispitivana u Studiji 0154. Na početku je dvoje pacijenata imalo cirozu, a srednji eGFR je iznosio 24,9 mL/min (raspon: 9,0–39,6). SVR12 je dostignut kod 100% (18/18) pacijenata lečenih ledipasvirom/sofosbuvirom.

Studija 4063 je bila otvorena studija u kojoj se procenjivala fiksna doza kombinacije sofosbuvira i ledipasvira kod 95 pacijenata inficiranih HCV-om i sa ESRD-om kojima je bila potrebna dijaliza. Stope SVR-a kod terapijskih grupa koje su dobijale ledipasvir/sofosbuvir 8, 12 i 24 nedelje bila je 93% (42/45), 100% (31/31), odnosno 79% (15/19). Od sedmoro pacijenata koji nisu dostigli SVR12, nijedan nije imao virusološki neuspeh ili relaps.

Studija 4062 je bila otvorena studija u kojoj se procenjivala fiksna doza kombinacije sofosbuvira i velpatasvira kod 59 pacijenata inficiranih HCV-om sa ESRD-om kojima je bila potrebna dijaliza. Stopa SVR-a je iznosila 95% (56/59); od troje pacijenata koji nisu dostigli SVR12, jedan je završio terapiju sofosbuvira sa velpatasvirom i imao relaps.

Pedijatrijska populacija

Delotvornost sofosbuvira kod pacijenata zaraženih HCV-om uzrasta do 12 do <18 godina procenjena je u otvorenom kliničkom ispitivanju faze 2 koje je obuhvatilo 50 pacijenata sa hroničnom infekcijom HCV- om genotipa 2 (n = 13) ili genotipa 3 (n = 37). Pacijenti sa HCV infekcijom genotipa 2 ili 3 lečeni su sofosbuvirom sa ribavirinom 12 nedelja, odnosno 24 nedelje.

Od 50 lečenih pacijenata, medijana starosti bila je 15 godina (raspon: 12 do 17); 42% pacijenata su bile žene, 90% je bilo bele rase, 4% crne rase, a 2% azijati; 4% su bili hispano/latinoamerikanci; srednji indeks telesne mase iznosio je 22 kg/m2 (raspon: 16 do 32 kg/m2); 18% već je bilo lečeno; 66% je imalo početne nivoe RNK HCV-a veće od ili jednake 800.000 i.j./mL; 74% pacijenata je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT); a nijedan pacijent nije imao potvrđenu cirozu. Većina pacijenata (69%) bila je zaražena vertikalnom transmisijom.

Stopa SVR12 je iznosila 100% (13/13) kod pacijenata genotipa 2 i 97% (36/37) kod pacijenata genotipa

3. Nijedan pacijent nije imao virusološki neuspeh ili relaps. Jedan pacijent sa HCV infekcijom genotipa 3 dostigao je SVR4, ali se nije pojavio na SVR12 poseti.

Sofosbuvir je nukleotidni prolek koji se intenzivno metaboliše. Aktivni metabolit se formira u hepatocitima i nije primećen u plazmi. Glavni metabolit (>90%), GS-331007, je neaktivan. Nastaje sekvencijalnim i paralelnim putevima nastanka aktivnog metabolita.

Resorpcija

Farmakokinetička svojstva sofosbuvira i glavnog cirkulišućeg metabolita GS-331007 procenjivana su kod zdravih odraslih ispitanika i kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C. Nakon oralne primene sofosbuvir se brzo resorbovao, a maksimalna koncentracija u plazmi zabeležena je ~0,5-2 sata posle uzimanja doze, bez obzira na dozni nivo. Maksimalna koncentracija u plazmi metabolita GS-331007 zabeležena je od 2 do 4 sata posle uzimanja doza. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1 do 6 (n = 986), vrednost PIK0-24 –a u stanju dinamičke ravnoteže za sofosbuvir iznosio je 1010 nanograma • čas/mL, a za GS-331007 je iznosio 7200 nanograma • čas/mL. U poređenju sa zdravim ispitanicima (n = 284), kod pacijenata sa infekcijom HCV-om vrednost PIK0-24 –a za sofosbuvir bila je 57% viša, dok je za GS-331007 bila 39% niža.

Uticaj hrane

U poređenju sa uslovima uzdržavanja od jela, primena pojedinačne doze sofosbuvira uz standardni obrok bogat mastima dovela je do sporije resorpcije sofosbuvira. Stepen resorpcije sofosbuvira povećao se približno 1,8 puta, uz neznatan uticaj na maksimalnu koncentraciju. Izloženost metabolitu GS-331007 nije bila drugačija u prisustvu obroka bogatog mastima.

Distribucija

Sofosbuvir nije supstrat za transportere resorpcije u jetri, organski anjonski polipeptidni transporter (OATP) 1B1 ili 1B3, ni organski katjonski transporter (OCT) 1. Iako podleže aktivnoj tubularnoj sekreciji, GS-331007 nije supstrat za bubrežne transportere uključujući organski anjonski transporter (OAT) 1 ili 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP niti MATE1. Ni sofosbuvir ni GS-331007 nisu inhibitori transportera lekova P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ni OCT1. GS-331007 nije inhibitor OAT1, OCT2 ni MATE1.

Približno 85% sofosbuvira veže se za proteine ljudske plazme (podaci dobijeni ex vivo), pri čemu vezivanje ne zavisi od koncentracije leka u rasponu od 1 mikrograma/mL do 20 mikrograma/mL. GS- 331007 se samo minimalno vezivao za proteine u ljudskoj plazmi. Nakon primene 400 mg [14C]- sofosbuvira kod zdravih ispitanika, odnos 14C-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu iznosio je približno 0,7.

Biotransformacija

Sofosbuvir se intenzivno metaboliše u jetri formirajući GS-461203, farmakološki aktivni analogni nukleozid trifosfat. Put metaboličke aktivacije obuhvata sekvencijalnu hidrolizu karboksilnog estra koju katalizuje ljudski katepsin A (CatA) ili karboksilesteraza 1 (CES1) i cepanje fosforamidata histidinskim trijadnim proteinom 1 koji veže nukleotide (HINT1), posle čega sledi fosforilacija putem biosinteze pirimidinskih nukleotida. Defosforilacija dovodi do stvaranja nukleozidnog metabolita GS-331007 koji se ne može efikasno ponovo fosforilovati i nema anti-HCV dejstvo in vitro. Ni sofosbuvir ni GS-331007 nisu supstrati ni inhibitori UGT1A1 ni enzima CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6.

Nakon jedne oralne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira, sofosbuvir je činio približno 4%, a GS-331007

>90% sistemske izloženosti supstancama povezanim sa lekom (zbir vrednosti PIK-a sofosbuvira i njegovih metabolita prilagođen molekularnoj masi).

Eliminacija

Nakon jedne oralne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira, srednja vrednost ukupne otkrivene doze bila je veća od 92%, pri čemu je približno 80% otkriveno u urinu, 14% u stolici i 2,5% u izdahnutom vazduhu. Veći deo doze sofosbuvira otkrivene u urinu činio je GS-331007 (78%), dok je 3,5% bilo otkriveno kao sofosbuvir. Ti podaci pokazuju da je renalni klirens glavni put eliminacije GS-331007, pri čemu veliki deo podleže aktivnoj sekreciji. Medijana terminalnog poluvremena eliminacije za sofosbuvir iznosila je 0,4 sata, a za GS-331007 27 sati.

Linearnost/nelinearnost

Linearnost doze sofosbuvira i njegovog glavnog metabolita, GS-331007, procenjena je kod zdravih ispitanika natašte. Vrednosti PIK-a sofosbuvira i GS-331007 bili su gotovo proporcionalni dozi u rasponu od 200 mg do 400 mg.

Farmakokinetička svojstva kod posebnih kategorija pacijenata

Pol i rasa

Nisu utvrđene nikakve klinički značajne razlike u farmakokinetici sofosbuvira i GS-331007 zbog pola ili rase.

Stariji pacijenti

Populaciona farmakokinetička analiza kod pacijenata sa infekcijom HCV-om pokazala je da u okviru ispitivanog uzrasta (19 do 75 godina), godine starosti nisu imale klinički značajan uticaj na izloženost sofosbuviru i GS-331007. U kliničkim studijama sofosbuvira učestvovalo je 65 pacijenata koji su imali 65 i više godina. Stope odgovora zabeležene kod pacijenata starijih od 65 godina bile su slične stopama odgovora kod mlađih pacijenata, u svim terapijskim grupama.

Oštećenje funkcije bubrega

Sažetak dejstva različitih nivoa oštećene funkcije bubrega (engl. renal impairment, RI) kod izlaganja sofosbuviru i GS-331007 u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega, kao što je opisano u nastavku teksta, dat je u tabeli 24.

Tabela 24: Dejstvo različitih nivoa narušene funkcije bubrega na izlaganje (PIK) sofosbuviru i GS-331007 u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega

Farmakokinetika sofosbuvira ispitivana je kod pacijenata negativnih na HCV sa blagim (eGFR ≥50 i <80 mL/min/1,73 m2), umerenim (eGFR ≥30 i <50 mL/min/1,73 m2), teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <30 mL/min/1,73 m2) i pacijenata sa ESRD-om koji zahteva hemodijalizu, nakon jedne doze sofosbuvira od 400 mg, u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom bubrega (eGFR >80 mL/min/1,73 m2). GS-331007 se efikasno odstranjuje hemodijalizom sa koeficijentom ekstrakcije od

približno 53%. Nakon jedne doze sofosbuvira od 400 mg hemodijaliza od 4 sata odstranila je 18% date doze sofosbuvira.

Kod pacijenata inficiranih HCV-om sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji su dobijali sofosbuvir u dozi od 200 mg sa ribavirinom (n = 10) ili sofosbuvir u dozi od 400 mg sa ribavirinom (n = 10) 24 nedelje ili ledipasvir/sofosbuvir 90/400 mg (n = 18) 12 nedelja, farmakokinetika sofosbuvira i GS-331007 bila je u skladu sa farmakinetikom uočenom kod pacijenata koji nisu inficirani HCV-om i imaju teško narušenu funkciju bubrega.

Farmakokinetika sofosbuvira i GS-331007 proučavana je kod pacijenata inficiranih HCV-om sa ESRD- om koji zahteva dijalizu i koji su lečeni ledipasvirom/sofosbuvirom (n = 94) tokom 8, 12 ili 24 nedelje ili sofosbuvirom/velpatasvirom (n = 59) tokom 12 nedelja i poređena je sa pacijentima bez narušene funkcije bubrega iz ispitivanja faza 2/3 ledipasvira/sofosbuvira i sofosbuvira/velpatasvira (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika sofosbuvira ispitana je nakon sedmodnevne primene 400 mg sofosbuvira kod pacijenata sa infekcijom HCV-om sa umerenim do teškim oštećenjem jetre (klase po CPT-u B i C). U odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom jetre, vrednost PIK0-24-a za sofosbuvir bila je 126% odnosno 143% viša kod umerenog odnosno teškog oštećenja funkcije jetre, dok je za GS-331007 vrednost PIK0-24-a bila 18% odnosno 9% viša. Populaciona farmakokinetička analiza kod pacijenata sa infekcijom HCV-om pokazala je da ciroza nije imala klinički značajan uticaj na izloženost sofosbuviru i GS-331007. Kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze sofosbuvira (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Izlaganja sofosbuviru i GS-331007 kod adolescenata uzrasta od 12 do <18 godina bila su slična onima kod odraslih u studijama faze 2/3 nakon uzimanja sofosbuvira (400 mg). Farmakokinetika sofosbuvira i GS-331007 nije utvrđena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta <12 godina.

Odnos između farmakokinetičkih i farmakodinamskih parametara

Pokazalo se da je efikasnost, u smislu brzog virusološkog odgovora, u korelaciji sa izloženošću kako sofosbuviru tako i metabolitu GS-331007. Međutim, nijedan od njih nije se pokazao kao surogat marker za efikasnost (SVR12) u terapijskoj dozi od 400 mg.

U studijama toksičnosti ponovljene doze kod pacova i pasa, visoke doze dijastereomerne mešavine u razmeri 1:1 uzrokovale su neželjena dejstva na jetri (psi) i srcu (pacovi) i gastrointestinalne reakcije (psi). Izloženost sofosbuviru u studijama na glodarima nije se mogla otkriti, verovatno zbog jake aktivnosti esteraze; međutim, izloženost glavnom metabolitu GS-331007 u štetnoj dozi bila je 29 puta (pacovi) i 123 puta (psi) veća od kliničke izloženosti kod doze sofosbuvira od 400 mg. U studijama hronične toksičnosti nisu zabeleženi nikakvi nalazi na jetri ili srcu kod izloženosti koja je 9 puta (pacovi) i 27 puta (psi) veća od kliničke izloženosti.

Sofosbuvir nije bio genotoksičan u nizu testova in vitro i in vivo, uključujući test bakterijske mutagenosti, hromozomske aberacije pomoću limfocita iz ljudske periferne krvi i in vivo mišji mikronukleusni test.

Studije karcinogenosti kod miševa i pacova ne pokazuju nikakav karcinogeni potencijal sofosbuvira primenjenog u dozama do 600 mg/kg/dan kod miševa i 750 mg/kg/dan kod pacova. Izloženost metabolitu GS-331007 u ovim studijama bila je do 30 puta (miševi) i 15 puta (pacovi) veća od kliničke izloženosti kod doze sofosbuvira od 400 mg.

Sofosbuvir nije uticao na embriofetalnu održivost ili na plodnost kod pacova i nije bio teratogen u studijama razvojne toksičnosti kod pacova i kunića. Nisu zabeležena neželjena dejstva na ponašanje,

reprodukciju ili razvoj mladunaca pacova. U studijama na kunićima, izloženost sofosbuviru bila je 9 puta veća od očekivane kliničke izloženosti. U studijama na pacovima, izloženost sofosbuviru nije se mogla odrediti, ali su granice izloženosti na osnovu glavnog metabolita kod ljudi bile od 8 do 28 puta veće od kliničke izloženosti kod doze sofosbuvira od 400 mg.

Supstance dobijene iz sofosbuvira prolazile su kroz placentu skotnih ženki pacova i u mleko ženki pacova tokom laktacije.

Jezgro tablete:

Manitol (E421)

Celuloza, mikrokristalna (E460(i)) Kroskarmeloza- natrijum

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551) Magnezijum- stearat (E470b)

Film omotač:

Opadry® II Yellow (sastav: Polivinil alkohol (E1203); Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); Talk (E553b); Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172))

Nije primenljivo.

6 godina.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je bočica (zapremine 100 mL) bele boje od polietilena visoke gustine (HDPE). Bočica je zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu, na grlu bočice je zavarena aluminijumska folija.

Jedna bočica sadrži 28 film tableta sa silika gelom kao desikantom i poliesterskom vatom. Silika gel se nalazi u zasebnoj kesici ili kanisteru i ne sme se progutati.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu sa 28 film tableta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Sovaldi sadrži aktivnu supstancu sofosbuvir, koja se koristi za lečenje infekcije virusom hepatitisa C kod odraslih i adolescenata uzrasta od 12 do 18 godina.

Hepatitis C je virus koji inficira jetru. Ovaj lek deluje tako što snižava nivo virusa hepatitisa C u organizmu i uklanja virus iz krvi tokom određenog vremenskog perioda.

Lek Sovaldi se uvek primenjuje sa drugim lekovima za lečenje hepatitisa C, jer sam ne može da ostvari dejstvo. Obično se uzima sa:

• ribavirinom ili
• peginterferonom alfa i ribavirinom

Veoma je važno da pročitate i Uputstvo za lek za druge lekove koje ćete uzimati sa lekom Sovaldi. Ako imate bilo kakvih pitanja o lekovima, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

• Ukoliko ste alergični na sofosbuvir ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• Ukoliko trenutno uzimate neki od sledećih lekova:
• Rifampicin (antibiotik koji se koristi za lečenje infekcija, uključujući tuberkulozu),
• Kantarion (biljni lek koji se koristi za lečenje depresije),
• Karbamazepin, fenobarbital i fenitoin (lekove koji se koriste za lečenje epilepsije i sprečavanje napada).

Ukoliko se ovo odnosi na Vas, odmah obavestite Vašeg lekara.

Upozorenja i mere opreza:

Lek Sovaldi se uvek uzima sa drugim lekovima za lečenje hepatitisa C (videti odeljak 1). Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete ovaj lek ukoliko:

• trenutno uzimate ili ste u proteklih nekoliko meseci uzimali lek amjodaron za lečenje nepravilnog rada srca (ukoliko ste uzimali ovaj lek, Vaš lekar može da razmotri alternativno lečenje);
• imate probleme sa jetrom koji ne uključuju hepatitis C, npr. ako čekate na transplantaciju jetre;
• trenutno imate ili ste ranije imali infekciju virusom hepatitisa B, jer bi Vaš lekar možda želeo pažljivije da prati vaše stanje;
• imate šećernu bolest (dijabetes). Može biti potrebno pažljivije praćenje koncentracije glukoze u krvi i/ili prilagođavanje doze leka za dijabetes nakon početka terapije lekom Sovaldi. Neki pacijenti sa dijabetesom imali su male koncentracije šećera u krvi (hipoglikemija) nakon početka terapije lekovima kao što je lek Sovaldi.

Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate bilo koje lekove za srčane probleme i tokom lečenja Vam se javi:

• kratak dah ili pogoršanje kratkog daha koji već imate
• omaglica
• palpitacije (osećaj lupanja srca)
• nesvestica.

Analize krvi:

Lekar će Vam uraditi analize krvi pre, tokom i nakon lečenja lekom Sovaldi. One se rade kako bi Vaš lekar mogao da:

• odluči koje druge lekove treba da uzimate sa lekom Sovaldi i koliko dugo;
• potvrdi da je lečenje uspelo i da u vašem organizmu više nema virusa hepatitisa C.

Deca i adolescenti:

Nemojte davati ovaj lek deci mlađoj od 12 godina. Upotreba leka Sovaldi kod dece mlađe od 12 godina još uvek nije ispitana.

Drugi lekovi i lek Sovaldi:

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Varfarin i drugi slični lekovi koji se nazivaju antagonisti vitamina K primenjuju se za razređivanje krvi. Vaš lekar će možda morati češće da vrši analize Vaše krvi da bi proverio brzinu zgrušavanja.

Rad Vaše jetre se može promeniti tokom terapije za hepatitis C, što može da utiče na druge lekove (npr. lekove koji se koriste za supresiju imunskog sistema, itd.). Vaš lekar će možda morati pažljivo da prati ove druge lekove koje uzimate i da prilagodi doze nakon uvođenja leka Sovaldi.

Obratite se Vašem lekaru u vezi sa uzimanjem leka Sovaldi ukoliko uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• okskarbazepin (lek koji se koristi za lečenje epilepsije i sprečavanje napada),
• modafinil (lek za lečenje osoba sa narkolepsijom koji im pomaže da ostanu budni),
• rifapentin (lek koji se uzima za lečenje infekcija, uključujući tuberkulozu).

Oni mogu da oslabe dejstvo leka Sovaldi.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate neki od sledećih lekova:

• amjodaron, koji se koristi pri lečenju nepravilnog rada srca.

Ukoliko niste sigurni koji lekovi mogu da se uzimaju sa lekom Sovaldi, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Uzimanje leka Sovaldi sa hranom i pićima

Preporučenu dozu leka uzmite uz obrok.

Trudnoća i kontracepcija:

Trudnoća se mora izbegavati zbog upotrebe leka Sovaldi sa ribavirinom. Ribavirin može da bude vrlo štetan po nerođenu bebu. Stoga, ako postoji mogućnost da dođe do trudnoće, Vi i Vaš partner/partnerka morate da preduzmete posebne mere opreza tokom seksualnog odnosa.

• Lek Sovaldi se često koristi zajedno sa ribavirinom. Ribavirin može da naškodi nerođenoj bebi. Stoga je vrlo važno da Vi (ili Vaša partnerka) ne zatrudnite tokom ove terapije.
• Vi ili Vaš partner/partnerka morate da koristite efikasnu metodu kontracepcije tokom terapije i posle nje. Izuzetno je važno da vrlo pažljivo pročitate odeljak „Trudnoća“ u uputstvu za ribavirin. Pitajte Vašeg lekara koja je efikasna metoda kontracepcije pogodna za Vas.
• Ako Vi ili Vaša partnerka zatrudnite tokom lečenja lekom Sovaldi ili u mesecima nakon lečenja, morate

odmah da se obratite Vašem lekaru.

Dojenje:

Ne treba da dojite tokom lečenja lekom Sovaldi. Nije poznato da li sofosbuvir, aktivna supstanca leka Sovaldi, prolazi u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Pacijenti koji su uzimali lek Sovaldi zajedno sa drugim lekovima za lečenje infekcije virusom hepatitisa C prijavili su umor, vrtoglavicu, zamućen vid i umanjenu pažnju. Ako imate bilo koje od ovih neželjenih dejstava, nemojte da vozite ili da koristite bilo kakve alate ili mašine.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sasvim sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza

Preporučena doza je jedna tableta dnevno (400 mg) uz obrok. Vaš lekar će Vam reći koliko dugo treba da uzimate lek Sovaldi.

Progutajte celu tabletu. Nemojte žvakati, drobiti niti lomiti tabletu pošto ima veoma gorak ukus. Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu ukoliko imate problema sa gutanjem tableta.

Lek Sovaldi se obavezno mora uzimati u kombinaciji sa drugim lekovima protiv hepatitisa C.

Problemi sa bubrezima

Obratite se Vašem lekaru ukoliko imate problema sa bubrezima ili ako idete na dijalizu bubrega.

Ako povratite kada prođe manje od 2 sata nakon uzimanja leka Sovaldi, uzmite još jednu tabletu. Ako povratite kada prođe više od 2 sata nakon uzimanja leka, ne treba da uzmete još jednu tabletu do sledećeg redovnog termina za uzimanje tablete.

Ako ste uzeli više leka Sovaldi nego što treba

Ako slučajno uzmete veću dozu od preporučene, treba odmah da zatražite savet od Vašeg lekara ili najbliže službe hitne pomoći. Ponesite bočicu sa tabletama sa sobom da biste mogli lako da opišete šta ste uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Sovaldi

Važno je da ne propustite da uzmete dozu ovog leka.

Ako ipak propustite dozu:

• i primetite to u roku od 18 sati od vremena kada obično uzimate lek Sovaldi, morate da uzmete tabletu što pre. Potom uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.
• i primetite to kada je prošlo 18 ili više sati od vremena kada obično uzimate lek Sovaldi, sačekajte i uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme. Nemojte uzimati dvostruku dozu (dve doze uzete u kratkom vremenskom razmaku).

Ako naglo prestanete da uzimate lek Sovaldi

Nemojte da prestanete da uzimate lek Sovaldi dok vam to ne kaže Vaš lekar. Veoma je važno da završite čitav ciklus lečenja kako bi lek imao najveće šanse da izleči infekciju virusom hepatitisa C.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Kada uzimate lek Sovaldi u kombinaciji sa amjodaronom (lek za lečenje problema sa srcem), mogu se javiti neka od navedenih neželjenih dejstava:

• usporen ili nepravilan rad srca ili problemi sa srčanim ritmom
• kratak dah ili pogoršanje kratkog daha koji već imate

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko primetite bilo koje od gore navedenih neželjenih dejstava tokom terapije.

Kada uzimate lek Sovaldi sa ribavirinom ili sa peginterferonom alfa i ribavirinom, može se javiti jedno ili više sledećih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva

(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• povišena temperatura, drhtavica, simptomi nalik gripu
• proliv, mučnina, povraćanje
• problemi sa spavanjem (nesanica)
• osećanje umora i razdražljivosti
• glavobolja
• osip, svrab po koži
• gubitak apetita
• vrtoglavica
• bolovi u mišićima, bol u zglobovima
• kratak dah, kašalj

Analize krvi mogu da pokažu i:

• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija); znaci mogu biti umor, glavobolja, otežano disanje prilikom fizičke aktivnosti.
• snižen broj belih krvnih zrnaca (neutropenija); znaci mogu biti učestalije infekcije, uključujući povišenu temperaturu i drhtavicu, ili upala grla ili ranice u ustima
• smanjen broj trombocita u krvi
• promene na jetri (na koje ukazuje povišena vrednost bilirubina u krvi)

Česta neželjena dejstva

(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• promene raspoloženja, depresivnost, teskobe i uznemirenosti
• zamućen vid
• jake glavobolje (migrena), gubitak pamćenja, gubitak koncentracije
• gubitak na težini
• otežano disanje prilikom fizičke aktivnosti
• nelagodnost u stomaku, zatvor, suva usta, loša probava, refluks (vraćanje želudačnog sadržaja)
• opadanje kose i istanjene vlasi kose
• suva koža
• bol u leđima, grčevi u mišićima
• bol u grudima, malaksalost
• prehlada (nazofaringitis)

Ostala dejstva koja se mogu javiti tokom terapije sofosbuvirom:

Učestalost sledećih neželjenih dejstava je nepoznata (učestalost se ne može proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

- rasprostranjen težak osip sa ljuštenjem kože koji prati groznica, simptomi nalik gripu, plikovi u ustima, na očima i/ili gentalijama (Stevens-Johnson-ov sindrom).

Obavestite Vašeg lekara ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Rok upotrebe

6 godina.

Ne smete koristiti lek Sovaldi posle isteka roka upotrebe naznačenog na bočici i kutiji nakon {EXP}. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvanje

Uslovi čuvanja: Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja. Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je sofosbuvir. Jedna film tableta sadrži 400 mg sofosbuvira.
• Pomoćne supstance su

Jezgro tablete:

Manitol; celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Film omotač:

Opadry® II Yellow (sastav: Polivinil alkohol (E1203); Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); Talk (E553b); Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)).

Kako izgleda lek Sovaldi i sadržaj pakovanja

Sovaldi film tablete su žute tablete u obliku kapsule, sa utisnutim “GSI” na jednoj strani i “7977” na drugoj strani. Tableta je duga približno 20 mm i široka približno 9 mm.

Unutrašnje pakovanje je bočica (zapremine 100 mL) bele boje od polietilena visoke gustine (HDPE). Bočica je zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu, na grlu bočice je zavarena aluminijumska folija.

Jedna bočica sadrži 28 film tableta sa silika gelom kao desikantom i poliesterskom vatom. Silika gel se nalazi u zasebnoj kesici ili kanisteru i ne sme se progutati.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu sa 28 film tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

MEDICOPHARMACIA DOO BEOGRAD

Partizanske Avijacije 4 Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

GILEAD SCIENCES IRELAND UC

IDA Business & Technology Park Carrigtohill

Co. Cork Irska

Ako su vam potrebne bilo kakve informacije o ovom leku, kontaktirajte nosioca dozvole.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Jul, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz Rp, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini Rp.

Broj i datum dozvole:

515-01-02590-20-001 od 07.07.2021.