Spinraza® 2.4mg/mL rastvor za injekciju

Lek Spinraza je indikovan za lečenje 5q spinalne mišićne atrofije.

Lečenje lekom Spinraza mora da započne samo lekar sa iskustvom u lečenju spinalne mišićne atrofije (SMA).

Odluka o lečenju treba da se zasniva na individualnoj stručnoj proceni očekivanih koristi u odnosu na mogući rizik od lečenja lekom Spinraza za svakog pacijenta ponaosob. Pacijenti sa izrazitom hipotonijom i respiratornim zastojem pri rođenju, kod kojih lek Spinraza nije ispitan, možda neće imati klinički značajnu korist zbog teškog nedostatka proteina SMN (engl. survival motor neuron).

Doziranje

Spinraza se primenjuje intratekalno putem lumbalne punkcije. Preporučeno doziranje je 12 mg (5 mL) po primeni.

Lečenje lekom Spinraza potrebno je započeti što pre nakon postavljanja dijagnoze, sa 4 udarne doze

0, 14, 28. i 63. dana. Nakon toga potrebno je primenjivati dozu održavanja jednom u svaka 4 meseca.

Trajanje terapije

Nema dostupnih informacija o dugoročnoj efikasnosti ovog leka. Potrebu da se terapija nastavi treba redovno proveravati i razmatrati za svakog pacijenta ponaosob, u zavisnosti od njegove kliničke slike i odgovora na terapiju.

Propuštene ili zakasnele doze

Ako se zakasni ili propusti udarna doza, lek Spinraza treba primeniti što pre, u razmaku od najmanje 14 dana između doza i nastaviti sa doziranjem prema propisanoj učestalosti. Ako se zakasni ili propusti doza održavanja, lek Spinraza treba primeniti što pre i nastaviti sa doziranjem na svaka 4 meseca.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Spinraza nije ispitan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Bezbednost i efikasnost kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nisu ustanovljene, pa ih je potrebno pažljivo pratiti.

Oštećenje funkcije jetre

Lek Spinraza nije ispitan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Lek Spinraza se ne metaboliše putem sistema enzima citohroma P450 u jetri, pa je malo verovatno da će biti potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Način primene

Lečenje moraju sprovoditi zdravstveni radnici sa iskustvom u izvođenju lumbalne punkcije.

Lek Spinraza se primenjuje kao intratekalna bolus injekcija tokom 1 do 3 minuta pomoću igle za spinalnu anesteziju. Injekcija se ne sme dati u područjima kože na kojima postoje znaci infekcije ili upale. Pre primene leka Spinraza preporučljivo je izvući zapreminu cerebrospinalne tečnosti koja odgovara zapremini leka Spinraza koja će biti ubrizgana.

Možda će biti potrebna sedacija kako bi se primenio lek Spinraza, na šta će ukazati kliničko stanje pacijenta. Može se razmotriti intratekalna primena leka Spinraza vođena ultrazvukom (ili drugim tehnikama snimanja), posebno kod mlađih pacijenata i pacijenata sa skoliozom. Priprema i primena leka Spinraza mora se izvoditi primenom aseptične tehnike. Uputstvo za primenu videti u odeljku 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Postupak lumbalne punkcije

Postoji rizik od neželjenih reakcija povezanih sa postupkom lumbalne punkcije (npr. glavobolja, bol u leđima, povraćanje; videti odeljak 4.8). Potencijalne teškoće u vezi sa ovim načinom primene mogu se primetiti kod vrlo mladih pacijenata i onih sa skoliozom. Prema odluci lekara, može se razmotriti upotreba ultrazvuka ili druge tehnike snimanja kao pomoć pri intratekalnoj primeni leka Spinraza.

Trombocitopenija i poremećaji koagulacije

Poremećaji koagulacije i trombocitopenija, uključujući akutnu tešku trombocitopeniju, primećeni su nakon primene drugih supkutano ili intravenski primenjenih antisens oligonukleotida. Ako je klinički indikovano, pre primene leka Spinraza preporučljivo je uraditi laboratorijske analize trombocita i koagulacije.

Bubrežna toksičnost

Bubrežna toksičnost primećena je nakon primene drugih supkutano i intravenski primenjenih antisens oligonukleotida. Ako je klinički indikovano, preporučljivo je određivanje proteina u urinu (po mogućnosti iz uzorka prvog jutarnjeg urina). Kod trajno povišenog nivoa proteina u urinu potrebno je razmotriti potrebu za daljom procenom.

Hidrocefalus

Zabeleženi su slučajevi neopstruktivnog hidrocefalusa koji nije bio povezan sa meningitisom ili krvarenjem kod pacijenata lečenih nusinersenom nakon stavljanja leka u promet. Nekim pacijentima je bio ugrađen ventrikuloperitonealni drenažni sistem (šant, engl. shunt). Kod pacijenata sa smanjenim nivoom svesti potrebno je uzeti u obzir mogućnost hidrocefalusa i sprovesti odgovarajući pregled. Koristi i rizici lečenja nusinersenom kod pacijenata sa ventrikuloperitonealnim drenažnim sistemom za sada nisu poznati, pa je potrebno pažljivo razmotriti nastavak lečenja.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija. In vitro ispitivanja pokazala su da nusinersen nije ni induktor ni inhibitor metabolizma posredovanog CYP450. In vitro ispitivanja pokazuju da je mala verovatnoća interakcija sa nusinersenom izazvanih kompetitivnim vezanjem za proteine plazme ili kompeticijom sa prenosnicima ili njihovom inhibicijom.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni nusinersena kod trudnica ograničeni. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, preporučuje se da se izbegava primena leka Spinraza tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se nusinersen/metaboliti izlučuju u majčino mleko.

Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija lekom Spinraza mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije lekom za ženu.

Plodnost

U studijama toksičnosti na životinjama nisu bili zabeleženi efekti na plodnost kod mužjaka ili ženki (videti odeljak 5.3). Nema dostupnih podataka o mogućim efektima na plodnost kod ljudi.

Lek Spinraza nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Procena bezbednosti leka Spinraza zasnovana je na dva klinička ispitivanja faze 3 kod odojčadi (CS3B) i dece (CS4) sa SMA-om, zajedno sa jednim ispitivanjem faze 2 kod odojčadi i dece sa SMA-om (CS7) kao i na otvorenim ispitivanjima u koja su bila uključena presimptomatska odojčad (CS5) sa genetskom dijagnozom SMA i odojčad i deca sa SMA-om. Ispitivanjem CS11 obuhvaćeni su odojčad i pacijenti sa

kasnijim početkom bolesti, uključujući one koji su dovršili ispitivanja CS3B, CS4 i CS12. Od 346 pacijenata koji su primali lek Spinraza do maksimalno 5 godina, 258 pacijenata lečeno je najmanje godinu dana.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Ocena neželjenih reakcija zasniva se na sledećim podacima o učestalosti:

-veoma često (≥1/10)

-nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Tabela 1: Neželjene reakcije povezane sa lumbalnom punkcijom zabeležene u ispitivanju CS4 (SMA sa kasnijim početkom) sa incidencom najmanje 5% većom kod pacijenata lečenih lekom Spinraza u odnosu na one kod kojih je primenjen placebo

*Neželjeni događaji za koje se smatra da su povezani sa lumbalnom punkcijom. Ovi događaji mogu se smatrati manifestacijama postpunkcijskog sindroma (nakon lumbalne punkcije).

Iskustvo nakon stavljanja leka u promet

Neželjene reakcije na lek Spinraza zabeležene su tokom njegove primene nakon dobijanja dozvole za stavljanje leka u promet. Među pacijentima lečenim lekom Spinraza zabeležene su komplikacije povezane sa lumbalnom punkcijom, uključujući ozbiljnu infekciju kao što je meningitis. Zabeleženi su i neopstruktivni hidrocefalus, aseptični meningitis i preosetljivost (npr. angioedem, urtikarija i osip). Učestalost tih neželjenih reakcija nije poznata jer su prijavljene nakon stavljanja leka u promet.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Zabeležene su neželjene reakcije povezane sa primenom leka Spinraza putem lumbalne punkcije. Većina tih neželjenih reakcija zabeležena je u roku od 72 sata nakon postupka. Incidenca i težina ovih događaja bile su u skladu sa događajima čiji se nastanak očekuje uz lumbalnu punkciju. U kliničkim ispitivanjima leka Spinraza nisu zabeležene nikakve ozbiljne komplikacije lumbalne punkcije, kao što su npr. ozbiljne infekcije.

Neki neželjeni događaji često povezani sa lumbalnom punkcijom (npr. glavobolja i bol u leđima), nisu mogli biti procenjeni u populaciji odojčadi izloženoj leku Spinraza, zbog ograničenosti komunikacije primerene toj starosnoj grupi.

Imunogenost

Imunogeni odgovor na nusinersen bio je utvrđen kod 346 pacijenata čiji su uzorci plazme na početku i nakon početka lečenja testirani na antitela na lek (engl. anti-drug antibodies ADA). Ukupna incidenca ADA bila je niska, jer je pozitivan nalaz ADA utvrđen kod ukupno 15 pacijenata (4%), od kojih su 4 imala privremen odgovor, 5 konstantan, a 6 pacijenata imalo je odgovore koji u trenutku prezentacije podataka nisu mogli da budu klasifikovani ni kao privremeni ni kao trajni. Uticaj imunogenosti na bezbednost formalno nije analiziran, jer je broj pacijenata sa ADA bio mali. Međutim, pregledani su pojedinačni podaci o bezbednosti za slučajeve pozitivne na ADA, koji su se pojavili tokom lečenja i nisu zabeležene nikakve neželjene reakcije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije nakon dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U kliničkim ispitivanjima nije bio zabeležen nijedan slučaj predoziranja povezan sa neželjenim reakcijama.

U slučaju predoziranja, potrebno je obezbediti prateće lečenje uključujući savetovanje sa zdravstvenim radnicima i pažljivo posmatranje kliničkog stanja pacijenta.

Farmakoterapijska grupa: ostali lekovi koji deluju na bolesti mišićno-koštanog sistema

ATC šifra: M09AX07 Mehanizam dejstva

Nusinersen je antisens oligonukleotid (engl. antisense oligonucleotide, ASO) koji povećava udeo uključenih egzona 7 u transkripte informacione ribonukleinske kiseline (iRNK) gena za preživljavanja motornih neurona 2 (engl. survival motor neuron 2, SMN2) tako što se veže na intronsko mesto prigušivanja prekrajanja (engl. intronic splice silencing site, ISS-N1) koje se nalazi na intronu 7 SMN2 predinformacione ribonukleinske kiseline (pre-iRNK). Svojim vezivanjem, antisens oligonukleotid istiskuje faktore prekrajanja, koji inače potiskuju prekrajanje. Istiskivanje ovih faktora dovodi do zadržavanja egzona 7 u genu SMN2 iRNK pa tako, kad se stvara SMN2 iRNK, može se izvršiti translacija u funkcionalni protein SMN pune dužine.

SMA je progresivno neuromišićno oboljenje koje izazivaju mutacije na hromozomu 5q u genu SMN1. Drugi gen SMN2, pozicioniran blizu SMN1, odgovoran je za malu količinu proizvedenih SMN proteina. SMA je klinički spektar bolesti sa težinom bolesti povezanom sa manjim brojem kopija gena SMN2 i pojavom simptoma u mlađem uzrastu.

Klinička efikasnost i bezbednost

Simptomatski pacijenti

Početak bolesti kod odojčadi

Ispitivanje CS3B (ENDEAR) bilo je randomizovano, dvostruko slepo ispitivanje faze 3 kontrolisano placebo postupkom (engl. sham procedure), sprovedeno kod 121 simptomatskog odojčeta mlađeg od 7 meseci sa postavljenom dijagnozom SMA (početak simptoma pre uzrasta od 6 meseci). Cilj ispitivanja CS3B bio je da se oceni efekat leka Spinraza na motornu funkciju i preživljavanje. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala lek Spinraza (prema odobrenom režimu doziranja) i grupu u kojoj je primenjen placebo postupak (engl. sham-control), a lečenje je trajalo u rasponu od 6 do 442 dana.

Medijana uzrasta u kom su počeli klinički znaci i simptomi SMA bila je 6,5 nedjelja kod pacijenata lečenih lekom Spinraza i 8 nedjelja kod pacijenata u kontrolnoj grupi kod kojih je primenjen placebo postupak (engl. sham-control), s tim da je 99% pacijenata imalo 2 kopije SMN2 gena, pa se smatralo da će najverovatnije razviti tip I SMA. Medijana uzrasta u kom su pacijenti primili prvu dozu bila je 164,5 dana kod lečenih pacijenata i 205 dana kod pacijenata u kontrolnoj grupi kod kojih je primenjen placebo postupak (engl.

sham-control). Početni simptomi bolesti kod pacijenata lečenih lekom Spinraza u poređenju sa kontrolnim pacijentima kod kojih je primenjen placebo postupak (engl. sham-control), bili su uglavnom slični, osim što su pacijenti lečeni lekom Spinraza u poređenju sa kontrolnim pacijentima na početku imali viši procenat paradoksalnog disanja (89% u odnosu na 66%), pneumonije ili respiratornih simptoma (35% u odnosu

na 22%), poteškoća sa gutanjem ili hranjenjem (51% u odnosu na 29%) i potrebe za respiratornom podrškom (26% u odnosu na 15%).

U završnoj analizi, definiciju odgovora na lečenje s obzirom na postignute ključne tačke motornog razvoja zadovoljio je statistički značajno veći procent pacijenata u grupi lečenoj lekom Spinraza (51%) u odnosu na kontrolnu grupu u kojoj je primenjen placebo postupak (engl. sham-control) (0%) (p<0,0001). Kao mera primarnog ishoda ocenjivalo se vreme do smrti ili trajne ventilacije (≥16 sati ventilacije na dan neprekidno tokom >21 dana u odsustvu akutnog reverzibilnog događaja ili traheostomije). Zabeleženi su statistički značajni efekti na preživljavanje bez pojave događaja (engl. event-free survival), ukupno preživljavanje, udeo pacijenata koji su zadovoljili definiciju odgovora na lečenje s obzirom na postignute ključne tačke motornog razvoja i procent pacijenata sa poboljšanjem za najmanje 4 boda od početne vrednosti rezultata Testa za neuromišićnu bolest kod odojčeta Dečje bolnice u Filadelfiji (engl. Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease, CHOP INTEND) kod pacijenata u grupi koja je primala lek Spinraza u poređenju sa onima u kontrolnoj grupi kod kojih je primenjen placebo postupak (engl. sham-control) (Tabela 2).

U podgrupi za procenu efikasnosti, 18 pacijenata (25%) u grupi koja je primala lek Spinraza i 12 pacijenata (32%) u kontrolnoj grupi u kojoj je primenjen placebo postupak (engl. sham-control) imalo je potrebu za trajnom ventilacijom. Od tih pacijenata, 6 (33%) u grupi koja je primala lek Spinraza i 0 (0%) u kontrolnoj grupi zadovoljilo je kriterijume odgovora na lečenje s obzirom na postignute ključne tačke motornog razvoja definisane planom ispitivanja.

Tabela 2: Mere primarnog i sekundarnog ishoda u završnoj analizi – ispitivanje CS3B

1Ispitivanje CS3B bilo je zaustavljeno nakon pozitivne statističke analize mere primarnog ishoda u interim analizi (statistički značajno veći procenat pacijenata zadovoljio je definiciju odgovora na lečenje s obzirom na postignute ključne tačke motornog razvoja u grupi koja je primala lek Spinraza (41%) nego u kontrolnoj grupi u kojoj je primenjen placebo postupak (engl. sham-control) (0%), p<0,0001).

2U završnoj analizi, preživljavanje bez događaja i ukupno preživljavanje procenjeni su u populaciji predviđenoj za lečenje (engl. Intent to Treat population) (ITT Spinraza n=80; kontrola n=41).

3U završnoj analizi, analize rezultata testa CHOP INTEND i ocene ključnih tačaka motornog razvoja izvedene su na podgrupi za ocenu efikasnosti (lek Spinraza n=73; kontrola n=37).

4Ocenjeno prilikom poslednjeg pregleda pacijenata u ispitivanju na 183. dan, 302. dan ili 394. dan.

5Prema 2. delu Neurološkog pregleda odojčeta prema istraživačkoj grupi iz Hamersmita (engl. Hammersmith Infant Neurological Examination, HINE): za ovu primarnu analizu, odgovor na lečenje bio je definisan kao povećanje za

≥2 boda [ili maksimalni broj bodova] u sposobnosti udaranja nožicama, ILI povećanje za ≥1 bod za ključne tačke motornog razvoja u pogledu kontrole glave, prevrtanja, sedenja, puzanja, stajanja ili hodanja, i poboljšanje u više kategorija ključnih tačaka motornog razvoja u odnosu na pogoršanje.

6Na osnovu log-rang testa stratifikovanog prema trajanju bolesti.

Opseg poboljšanja rezultata testa CHOP INTEND prikazan je na Slici 1 (promena od početnog rezultata za svakog ispitanika).

Slika 1: Promena rezultata testa CHOP INTEND od početka do poslednjeg pregleda u ispitivanju na 183. dan, 302. dan ili 394. dan – ispitivanje Endear /CS3B (podgrupa za procenu efikasnosti)

Napomena 1: Najniže kolone na crti 0 označavaju vrednost 0.

Napomena 2: Od 110 pacijenata u podgrupi za ocenu efikasnosti, 29 je umrlo (13 (18%) u grupi koja je primala lek Spinraza i 16 (43%) u kontrolnoj grupi), dok su se 3 pacijenta povukla iz ispitivanja zbog drugog razloga osim smrti (2 (3%) u grupi koja je primala lek Spinraza i 1 (3%) u kontrolnoj grupi), pa nisu bili uključeni u ovu analizu efikasnosti.

Kako bi se omogućilo dugoročno praćenje ovih pacijenata, na kraju ispitivanja CS3B, 89 pacijenata (Spinraza: n = 65; kontrola placebo postupkom (engl. sham-control): n = 24) uključeno je u ispitivanje CS11 (SHINE). Ispitivanje CS11 predstavlja otvoreno ekstenzivno ispitivanje za pacijente sa SMA-om koji su prethodno učestvovali u drugim kliničkim ispitivanjima leka Spinraza. U ispitivanju CS11 svi pacijenti su primali lek Spinraza, a trajanje lečenja u trenutku preliminarne analize bilo je od 65 do 592 dana (medijana je bila 289 dana). Poboljšanja motorne funkcije zabeležena su kod pacijenata koji su nastavili da primaju lek Spinraza nakon ispitivanja CS3B, kao i kod onih kod kojih je lek Spinraza uveden u ispitivanju CS11 (slika 3), pri čemu je veća korist zabeležena kod onih kod kojih je lečenje počelo ranije. Većina pacijenata bez trajne ventilacije na početku ispitivanja CS11 u trenutuku preliminarne analize bila je živa i bez trajne ventilacije.

Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je u ispitivanju CS3B primala lek Spinraza, uključujući iskustvo iz ispitivanja CS11, medijana vremena do smrti ili trajne ventilacije bila je 73 nedelje. U trenutku preliminarne analize ispitivanja CS11, 61 od 65 pacijenata (94 %) bilo je živo. Od 45 pacijenata koji nisu zadovoljili kriterijume definicije trajne ventilacije u ispitivanju CS3B u trenutku privremene analize u ispitivanju CS11, 38 pacijenata (84 %) bilo je živo bez trajne ventilacije. Od početka do 304. dana ispitivanja CS11 uočena su dodatna poboljšanja ukupnih prosečnih rezultata za ključnu tačku motornog razvoja (HINE– 2. deo) (2,1; SD 4,36; n = 22) i CHOP INTEND (4,68; SD 3,993, n = 22).

Medijana uzrasta pacijenata koji su prvi put lečeni lekom Spinraza u ispitivanju CS11 (n = 24, kontrolna grupa sa placebo postupkom (engl. sham-control) u ispitivanju CS3B) bila je 17,8 meseci (raspon od 10 do 23 meseca), a prosečni rezultat na početku ispitivanja CS11 za CHOP INTEND bio je 17,25 (raspon od 2,0 do 46,0). U trenutku preliminarne analize, 22 od 24 pacijenata (92 %) su bila živa. Od dvanaest pacijenata (50 %) koji nisu zadovoljili kriterijume definicije trajne ventilacije u ispitivanju CS3B, 7 pacijenata (58 %) bilo je živo bez trajne ventilacije u ispitivanju CS11. Medijana vremena do smrti ili trajne ventilacije bila je 50,9 nedelja nakon početka lečenja lekom Spinraza u ispitivanju CS11. Od početka do 304. dana ispitivanja CS11 uočena su poboljšanja ukupnih prosečnih rezultata za ključnu tačku motornog razvoja (HINE- odeljak 2) (1,2; SD 1,8; n = 12) CHOP INTEND (3,58; SD 7,051, n = 12).

Ove rezultate je potvrdilo otvoreno ispitivanje faze 2 kod simptomatskih pacijenata kojima je dijagnostikovana SMA (CS3A). Medijana uzrasta u kom su počeli klinički znaci i simptomi iznosila je

56 dana i pacijenti su imali ili 2 kopije gena SMN2 (n=17) ili 3 kopije gena SMN2 (n=2) (broj kopija gena SMN2 nije bio poznat za 1 pacijenta). Smatralo se da će pacijenti u ovom ispitivanju najverovatnije razviti tip I SMA. Medijana starosti u kojoj su primili prvu dozu iznosila je 162 dana.

Mera primarnog ishoda bila je udeo pacijenata sa poboljšanjem u jednoj ili više kategorija ključnih tačaka motornog razvoja (prema 2. delu pregleda HINE: povećanje za ≥2 boda [ili maksimalan broj bodova] u sposobnosti udaranja nogicama ili voljnog hvatanja ili povećanje za ≥1 boda za ključne tačke motornog razvoja u pogledu kontrole glave, prevrtanja, sedenja, puzanja, stajanja ili hodanja). Dvanaest od

20 pacijenata (60%) u studiji postiglo je primarni ishod uz poboljšanje srednje vrednosti postignutog motornog razvoja tokom vremena. Zabeleženo je poboljšanje srednje vrednosti rezultata testa CHOP INTEND tokom vremena od početka do 1072. dana (srednja vrednost promene: 21,30). Ukupno 11 od 20 pacijenata (55%) postiglo je ishod povećanja ukupnog rezultata testa CHOP INTEND za ≥4 boda na

poslednjem pregledu u tom ispitivanju. Od 20 ispitanika njih 11 (55 %) bilo je živo i tokom poslednje posete nije bilo na trajnoj ventilaciji. Četiri pacijenta zadovoljila su kriterijume za trajnu ventilaciju, a pet ih je umrlo tokom ispitivanja.

Kasniji početak bolesti

Ispitivanje CS4 (CHERISH) bilo je randomizovano, dvostruko slepo ispitivanje faze 3 kontrolisano placebo postupkom (engl. sham procedure) koje je sprovedeno kod 126 simptomatskih pacijenata sa kasnijim početkom SMA (početak simptoma nakon starosti od 6 meseci). Pacijenti su bili randomizovani u

odnosu 2:1 u grupu koja je primala lek Spinraza (3 udarne doze i doze održavanja na svakih 6 meseci) ili grupu u kojoj je primenjen placebo postupak (engl. sham-control), a lečenje je trajalo između 324 i 482 dana. Medijana uzrasta pri izboru iznosila je 3 godine, a medijana uzrasta u kom su počeli klinički znaci i simptomi SMA iznosila je 11 meseci. Većina pacijenata (88%) imala je 3 kopije gena SMN2 (8% imalo je

2 kopije, 2% imalo je 4 kopije, a kod 2% broj kopija nije bio poznat). Na početku je srednja vrednost rezultata koji su pacijenti postigli na proširenoj skali za ocenjivanje funkcionalno-motornih sposobnosti istraživačke grupe iz Hamersmita (engl. Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE) iznosila 21,6, srednja vrednost revidiranog testa motorne funkcije gornjih udova (engl. Revised Upper Limb Module, RULM) bila je 19,1, svi pacijenti mogli su samostalno da sede, a nijedan nije mogao samostalno da hoda.

Smatralo se da će pacijenti u ovom ispitivanju najverovatnije razviti tip II ili tip III SMA. Početni simptomi bolesti uglavnom su bili slični, osim nesklada u udelu pacijenata koji su ikad mogli da stoje bez pridržavanja (13% pacijenata u grupi koja je primala lek Spinraza i 29% u kontrolnoj grupi u kojoj je primenjen placebo postupak (engl. sham-control)) ili da hodaju uz pridržavanje (24% pacijenata u grupi koja je primala lek Spinraza i 33% u kontrolnoj grupi u kojoj je primenjen placebo postupak (engl. sham-control)).

U završnoj analizi, u grupi koja je primala lek Spinraza zabeleženo je statistički značajno poboljšanje rezultata HFMSE od početka do 15. meseca u poređenju sa kontrolnom grupom u kojoj je primenjen placebo postupak (engl. sham-control) (Tabela 3, Slika 2). Analiza je sprovedena na populaciji predviđenoj za lečenje (ITT) (lek Spinraza: n=84; kontrola placebo postupkom (engl. sham-control): n=42), a HFMSE podaci prikupljeni nakon početka ispitivanja kod pacijenata kojima nije urađen pregled u 15. mesecu pripisani su metodom višestruke imputacije. Analiza podgrupe pacijenata u populaciji predviđenoj za lečenje, koji su imali zabeležene vrednosti u 15. mesecu, pokazala je dosledne, statistički značajne rezultate. Među pacijentima sa zabeleženim vrednostima u 15. mesecu, veći udeo onih lečenih lekom Spinraza imao je poboljšanje (73% u odnosu na 41%), a manji udeo pogoršanje (23% u odnosu na 44%) ukupnog rezultata na skali HFMSE u poređenju sa kontrolnim ispitanicima kod kojih je primenjen placebo postupak (engl. sham- control). Sekundarne mere ishoda, uključujući funkcionalna merenja i postignute ključne tačke motornog razvoja prema Svetskoj zdravstvenoj organizaciji (SZO), formalno su statistički testirane i opisane su u Tabeli 3.

Raniji početak lečenja nakon pojave simptoma doveo je do ranijeg i većeg poboljšanja motornih funkcija u odnosu na one sa kasnijim početkom lečenja. Međutim, obe grupe su imale korist od lečenja u poređenju sa kontrolnim placebo postupkom (engl. sham-control).

Tabela 3: Mere primarnog i sekundarnog ishoda u završnoj analizi – ispitivanje CS41

1Ispitivanje CS4 bilo je zaustavljeno nakon pozitivne statističke analize mere primarnog ishoda u interim analizi (statistički značajno poboljšanje u odnosu na početni rezultat HFMSE zabeleženo je kod pacijenata lečenih lekom Spinraza u poređenju sa kontrolnim pacijentima kod kojih je primenjen placebo postupak (engl. sham-control) (lek Spinraza u poređenju sa kontrolnim placebo postupkom (engl. sham-control): 4,0 u odnosu na -1,9; p=0,0000002)). 2Procena na osnovu populacije predviđene za lečenje (lek Spinraza n=84; kontrola primenom placebo postupka (engl. sham-control) n=42); podaci za pacijente bez pregleda u 15. mesecu bili su pripisani metodom višestruke imputacije. 3Srednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata.

4Procena na osnovu podgrupe za procenu efikasnosti u 15. mesecu (lek Spinraza n=66; kontrola primenom placebo postupka (engl. sham-control) n=34); kada su podaci nedostajali, analize su urađene na osnovu imputiranih podataka. 5Na osnovu logističke regresije sa efektom lečenja i usklađivanjem prema starosti ispitanika pri izboru i rezultat HFMSE na početku.

6Nominalna p vrednost.

Slika 2: Srednja vrednost promene u odnosu na početni rezultat HFMSE tokom vremena, završna analiza (ITT) – ispitivanje CS41,2

1Podaci za pacijente bez pregleda u 15. mesecu pripisani su metodom višestruke imputacije

2Kolone grešaka označavaju +/- standardnu grešku

Nakon završetka ispitivanja CS4 (CHERISH) 125 pacijenata uključeno je u ispitivanje CS11 (SHINE), u kom su svi pacijenti primali lek Spinraza. Trajanje lečenja u trenutku preliminarne analize bilo je od 74 do 474 dana (medijana je bila 250 dana). Većina pacijenata lečenih lekom Spinraza postigla je stabilizaciju ili poboljšanje motorne funkcije, a najveća korist je zapažena kod onih koji su sa lečenjem počeli ranije.

Od pacijenata kod kojih je lečenje lekom Spinraza uvedeno u ispitivanje CS4 (n = 39) u periodu od početka do 265. dana ispitivanja CS11 zabeleženi su stabilizacija ili dodatna poboljšanja prosečnih rezultata testova HFMSE (0,2; SD 3,6) i RULM (0,7; SD 2,69).

Medijana uzrasta pacijenata kod kojih je lečenje lekom Spinraza počelo tokom ispitivanja CS11 (n = 20) bila je 4,0 godine (raspon od 3 do 8 godina). Kod tih pacijenata u periodu od početka do 265. dana ispitivanja CS11 zabeleženi su stabilizacija ili poboljšanja prosečnih rezultata testova HFMSE (1,4; SD 4,02) i RULM (2,1; SD 2,56).

Ove rezultate su potvrdila 2 otvorena ispitivanja (ispitivanje CS2 i ispitivanje CS12). Analiza je obuhvatila 28 pacijenata koji su primili prvu dozu u ispitivanju CS2, a zatim su bili prebačeni u nastavak ispitivanja, tj. ispitivanje CS12. Ispitivanja su uključila pacijente starosti između 2 i 15 godina kad su primili prvu dozu. Od 28 pacijenata, 3 su bila starosti od najmanje 18 godina prilikom poslednjeg pregleda tokom ispitivanja. Od 28 pacijenata, 1 je imao 2 kopije gena SMN2, njih 21 imalo je 3 kopije, a 6 ih je imalo 4 kopije.

Pacijenti su bili procenjivani tokom trogodišnjeg perioda lečenja. Kod pacijenata sa tipom II SMA bilo je opaženo održano poboljšanje, sa srednjom vrednošću poboljšanja od početnog HFMSE rezultata od

5,1 (SD 4,05; n=11) na 253. dan i 9,1 (SD 6,61, n=9) na 1050. dan. Srednja vrednost ukupnog rezultata bila je 26,4 (SD 11,91) na 253. dan i 31,3 (SD 13,02) na 1050. dan lečenja bez opaženog platoa. Kod pacijenata sa tipom III SMA srednja vrednost poboljšanja od početnog HFMSE rezultata bila je 1,3 (SD 1,87, n=16) na

253. dan i 1,2 (SD 4,64, n=11) na 1050. dan. Srednja vrednost ukupnog rezultata bila je 49,8 (SD 12,46) na

253. dan i 52,6 (SD 12,78) na 1050. dan.

Kod pacijenata sa tipom II SMA sprovedeni test motorne funkcije gornjih udova pokazao je srednju vrednost poboljšanja od 1,9 (SD 2,68, n=11) na 253. dan i 3,5 (SD 3,32, n=9) na 1050. dan. Srednja vrednost ukupnog rezultata iznosila je13,8 (SD 3,09) na 253. dan i 15,7 (SD 1,92) na 1050. dan.

Šestominutni test hodanja (engl. 6-Minute Walk Test, 6MWT) sproveden je samo kod pacijenata koji su mogli da hodaju. Kod tih pacijenata je srednja vrednost zabeleženog poboljšanja iznosila 28,6 metara

(SD 47,22, n=12) na 253. dan i 86,5 metara (SD 40,58, n=8) na 1050. dan. Srednja vrednost pređenog puta u šestominutnom testu hodanja bila je 278,5 metara (SD 206,46) na 253. dan i 333,6 metara (SD 176,47) na 1050. dan. Dva pacijenta koja pre nisu mogla samostalno da hodaju (tip III) počela su samostalno da hodaju i jedan pacijent koji ranije nije mogao da hoda (tip II), počeo je samostalno da hoda.

Za pacijente koji nisu ispunjavali uslove za učestvovanje u ispitivanju CS3B ili ispitivanju CS4 zbog uzrasta ili broja kopija SMN2, otvoreno je dodatno kliničko ispitivanje CS7 (EMBRACE). Ispitivanje CS7 predstavlja randomizovano dvostruko slepo ispitivanje faze 2 kontrolisano placebo postupkom (engl. sham- procedure study) kod simptomatskih pacijenata sa dijagnostifikovanim SMA-om, i to odojčadi (≤ 6 meseci) ili SMA-om sa kasnijiom početkom (> 6 meseci) i 2 ili 3 kopije SMN2 (1. deo) nakon kog je sledila dugotrajna faza otvorenog nastavka ispitivanja (2. deo). U 1. delu ispitivanja pacijenti su praćeni tokom perioda čija je medijana iznosila 302 dana.

Svi pacijenti koji su primali lek Spinraza bili su živi u trenutku ranog prekida 1. dela, dok je jedan pacijent u kontrolnoj grupi umro 289. dana ispitivanja. Dodatno, ni u grupi koja je primala lek Spinraza, ni u kontrolnoj grupi sa placebo postupkom (engl. sham-procedure) ni za jednog pacijenta nije bila potrebna primena trajne ventilacije. Od 13 pacijenata sa početkom SMA u uzrastu odojčeta, 7 od 9 pacijenata (78 %, interval pouzdanosti 95 %: 45, 94) u grupi koja je primala lek Spinraza, odnosno 0 od 4 pacijenta (0 %; interval pouzdanosti 95 %: 0, 60) u grupi sa placebo postupkom (engl. sham group) zadovoljili su kriterijume odgovora za ključne tačke motornog razvoja (u skladu sa testom HINE – delom 2: povećanje za ≥ 2 boda [ili maksimalni rezultat] u sposobnosti udaranja nogicama ILI povećanje za ≥ 1 bod za ključne tačke motornog razvoja u pogledu kontrole glave, prevrtanja, sedenja, puzanja, stajanja ili hodanja i poboljšanje u više kategorija ključnih tačaka motornog razvoja nego pogoršanje). Od 8 pacijenata sa SMA-om sa kasnijim početkom, 4 od 5 pacijenata (80 %, interval pouzdanosti 95 %: 38, 96) u grupi Spinraza, odnosno 2 od 3 pacijenata (67 %; interval pouzdanosti 95 %: 21, 94) u kontrolnoj grupi sa placebo postupkom (engl. sham- procedure) zadovoljilo je kriterijume definicije odgovora.

Presimptomatska odojčad

Ispitivanje CS5 (NURTURE) je otvoreno ispitivanje kod presimptomatske odojčadi sa genetskom dijagnozom SMA, koja je bila uključena u ispitivanje kod uzrasta od 6 nedelja ili manje. Smatralo se da će pacijenti u ovom ispitivanju najverovatnije razviti tip I ili tip II SMA. Medijana uzrasta u kom su primili prvu dozu iznosila je 22 dana.

Preliminarna analiza sprovedena je kada je medijana perioda koji su pacijenti proveli u ispitivanju bila 27,1 mesec (15,1 do 35,5 meseci), a medijana uzrasta tokom poslednje posete bila je 26,0 meseci (14,0 do 34,3 meseca). U trenutku preliminarne analize svih 25 pacijenata (2 kopije gena SMN2, n = 15; 3 kopije gena SMN2, n = 10) bilo je živo i bez trajne ventilacije. Primarni ishod, vreme do smrti ili respiratorne intervencije (definisana kao invazivna ili neinvazivna ventilacija tokom ≥ 6 sati/dan kontinuirano tokom ≥ 7 uzastopnih dana ILI traheostomija) nije bilo moguće proceniti jer je događaja bilo premalo. Za četiri pacijenta (2 kopije SMN2) bila je potrebna respiratorna intervencija tokom > 6 sati/dan kontinuirano tokom

≥ 7 uzastopnih dana, a kod svih njih je ventilatorna podrška uvedena tokom akutne reverzibilne bolesti.

Pacijenti su postigli ključne tačke razvoja koje se nisu očekivale za tip I ili tip II SMA i više su odgovarale normalnom razvoju. U trenutku preliminarne analize svih 25 (100 %) pacijenata samostalno je sedelo, što je ključna tačka motornog razvoja prema SZO-u, a 22 pacijenta (88 %) hodalo je bez pomoći. Među pacijentima starijim od raspona koji je SZO definisao za očekivani uzrast postignuća (95. percentil), 17 od 22 (77 %) hodalo je samostalno.

Prosečan rezultat testa CHOP INTEND na poslednjoj proceni bio je 61,0 (46 do 64) kod pacijenata sa 2 kopije SMN2, odnosno 62,6 (58 do 64) kod pacijenata sa 3 kopije SMN2. Svi pacijenti su na poslednjoj proceni imali sposobnost sisanja i gutanja, a 22 (88 %) odojčadi postiglo je maksimalan rezultat na testu HINE – 1. deo.

Udeo pacijenata koji su razvili klinički manifestnu SMA ocenjen je među pacijentima koji su u vreme interim analize imali obavljen pregled 700. dana (n=16). Kriterijumi definisani protokolima ispitivanja za klinički manifestnu SMA uključivali su telesnu masu prilagođenu za uzrast ispod petog percentila prema SZO, sniženje za 2 ili više glavnih percentila krive povećanja mase, postavljanje perkutane endoskopske gastrostome i/ili nemogućnost postizanja očekivanih ključnih tačaka motornog razvoja primerenih uzrasta prema SZO (samostalno sedenje, stajanje uz pomoć, puzanje četvoronoške, hodanje uz pomoć, samostalno stajanje i samostalno hodanje). Na 700. dan, 7 od 11 pacijenata (64 %) sa 2 kopije gena SMN2, odnosno 0 od 5 pacijenata (0 %) sa 3 kopije SMN2 zadovoljavalo je protokolom definisane kriterijume za klinički manifestni SMA, međutim ti pacijenti su dobijali na telesnoj masi i postizali tačke razvoja prema SZO, što nije u skladu sa tipom I SMA.

Poređenje postignutih ključnih tačaka motornog razvoja među pacijentima sa simptomatskom SMA sa početkom kod odojčadi ili presimptomatskom SMA prikazana je na slici 3.

Slika 3: Promena u ključnim tačkama motornog razvoja prema pregledu HINE po danima ispitivanja u ispitivanjima CS3B (lečena grupa i kontrolna grupa), CS3A, CS5 i CS11

Dan planiranog pregleda

CS5 (br. 3)

CS5 (br. 2) CS3A

CS3B aktivni + CS11

CS11 (CS3B

placebo)

CS3B placebo

Populacija koja se prikazana na slici: Ispitanici iz CS5 u grupi ITT-a sa brojem kopija SMN2 naznačenim u zagradama, CS3A: ispitanici sa 2 kopije SMN2, CS3B: ispitanici sa 2 kopije SMN2 u grupi ITT-a.

Za CS3B podaci su ograđeni u intervale na osnovu vremena od početne vrednosti. Ni za jedno ispitivanje nisu prikazani pregledi sa n < 5.

Farmakokinetika jedne doze i višestrukih doza nusinersena, primenjenog putem intratekalne injekcije, bila je utvrđena kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je dijagnostikovana SMA.

Resorpcija

Intratekalna injekcija nusinersena u cerebrospinalnu tečnost omogućava nusinersenu u cerebrospinalnoj tečnosti da se u potpunosti distribuira do ciljnih tkiva u centralnom nervnom sistemu (CNS). Srednja vrednost najnižih koncentracija nusinersena u cerebrospinalnoj tečnosti povećala se približno 1,4 do 3 puta nakon višestrukih udarnih doza i doza održavanja, pa je postigla stanje dinamičke ravnoteže u roku od približno 24 meseca. Nakon intratekalne primene, najniže koncentracije nusinersena u plazmi bile su relativno niske u poređenju sa najnižim koncentracijama u cerebrospinalnoj tečnosti. Medijana vrednosti Tmax u plazmi bila je u rasponu od 1,7 do 6,0 sati. Srednje vrednosti Cmax i PIK u plazmi povećavale su se približno proporcionalno dozi u procenjenom rasponu doza. Nije bilo akumulacije u merama izloženosti u plazmi (Cmax i PIK) nakon višestrukih doza.

Distribucija

Podaci dobijeni nakon obdukcije pacijenata (n=3) pokazuju da se intratekalno primenjen nusinersen naširoko distribuira unutar CNS-a, postižući terapijske nivoe u ciljnim tkivima kičmene moždine. Prisutnost nusinersena bila je dokazana i u neuronima i u drugim vrstama ćelija u kičmenoj moždini i mozgu, kao i u perifernim tkivima, kao što su skeletni mišići, jetra i bubrezi.

Biotransformacija

Nusinersen se sporo metaboliše, i to pretežno putem hidrolize posredovane egzonukleazama (3’ i 5’), odnosno nije supstrat, inhibitor ili induktor enzima CYP450.

Eliminacija

Procenjuje se da je srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije iz cerebrospinalne tečnosti 135 do 177 dana. Očekivani primarni put eliminacije nusinersena i njegovih metabolita je izlučivanje urinom.

Interakcije

Ispitivanja in vitro pokazala su da nusinersen nije ni induktor ni inhibitor oksidativnog metabolizma posredovanog CYP450 pa zato ne bi trebalo da ometa druge lekove koji se metabolišu ovim putevima. Nusinersen nije ni supstrat ni inhibitor transportera BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ili BSEP kod ljudi.

Ostale posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Farmakokinetika nusinersena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre nije ispitana. Efekat insuficijencije jetre ili bubrega kao kontrolne varijable nije se mogao u potpunosti proceniti u populacionom farmakokinetičkom modelu s obzirom na to da su pacijenti sa klinički značajnom insuficijencijom jetre ili bubrega retki. Populacione farmakokinetičke analize nisu otkrile nikakvu vidljivu korelaciju između kliničko-hemijskih znakova funkcije jetre i bubrega i varijabilnosti između ispitanika.

Rasa

Većina ispitivanih pacijenata bili su belci. Populaciona farmakokinetička analiza pokazuje da rasa najverovatnije ne utiče na farmakokinetiku nusinersena.

Kancerogeneza

Nisu sprovedena dugotrajna ispitivanja na životinjama kako bi se procenio kancerogeni potencijal nusinersena.

Mutageneza

Nema dokaza da je nusinersen genotoksičan. Reproduktivna toksičnost

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti sprovedena su pomoću supkutane primene nusinersena kod miševa i kunića. Nije bio zapažen uticaj na plodnost mužjaka i ženki ili embriofetalni razvoj ili prenatalni ili postnatalni razvoj.

Toksikologija

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza (u trajanju od 14 nedelja i 53 nedelje) primenjenih intratekalno mladim makaki majmunima, nusinersen je pokazao dobru podnošljivost. Izuzetak je bio akutni, prolazni deficit u spinalnim refleksima donjeg dela kičmene moždine, koji je u oba ispitivanja nastao pri najvišem nivou doze (3 ili 4 mg po dozi; što odgovara 30 ili 40 mg po intratekalnoj dozi kod pacijenta). Ovi efekti su bili zapaženi u roku od nekoliko sati nakon primene doze i uglavnom su se povukli u roku od 48 sati.

U 53-nedeljnom ispitivanju intratekalne primene doza kod makaki majmuna nisu bili zapaženi toksični efekti pri nivoima koji su bili do 14 puta veći od preporučene godišnje kliničke doze održavanja.

Natrijum-dihidrogenfosfat, dihidrat; Natrijum-hidrogenfosfat;

Natrijum-hlorid; Kalijum-hlorid;

Kalcijum-hlorid, dihidrat; Magnezijum-hlorid, heksahidrat;

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH); Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH); Voda za injekcije.

Nije primenljivo.

3 godine

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u originalnom spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Ako čuvanje u frižideru nije moguće, lek Spinraza se može čuvati u originalnom spoljašnjem pakovanju (kartonska kutija), zaštićen od svetlosti na temperaturi do 30°C najviše 14 dana.

Pre primene, neotvorene bočice leka Spinraza mogu se izvaditi iz frižidera i ponovno vratiti u frižider po potrebi. Ukoliko se izvadi iz originalnog spoljašnjeg pakovanja, ukupno vreme koje je lek proveo van frižidera ne sme biti duže od 30 sati, na temperaturi do 25°C.

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tipa I zapremine 5 mL sa zatvaračem od bromobutilne gume i aluminijskim prstenom i flip-off plastičnim zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj je jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Samo za jednokratnu upotrebu. Uputstva za pripremu leka pre primene

• Pre primene, bočicu leka Spinraza potrebno je pregledati da li sadrži čestice. Ako se primetite čestice i/ili ako rastvor u bočici nije bistar i bezbojan, bočicu ne smete upotrebiti.
• Pripremu rastvora leka Spinraza za intratekalnu upotrebu potrebno je izvoditi aseptičnom tehnikom.
• Pre primene, bočica se mora izvaditi iz frižidera i ostaviti da se zagreje na sobnoj temperaturi (25°C) bez primene spoljašnjih izvora toplote.
• Ako bočica ostane neotvorena i rastvor nije iskorišćen, potrebno je vratiti bočicu u frižider (videti odeljak 6.4).
• Neposredno pre primene uklonite plastični zatvarač i ubacite iglu šprica u bočicu kroz sredinu prstena kako biste izvukli odgovarajuću zapreminu. Lek Spinraza se ne sme razblaživati. Nije potrebna upotreba spoljašnjih filtera.
• Ako se rastvor uvučen u špric ne primeni u roku od 6 sati, rastvor se mora baciti.
• Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Spinraza sadrži aktivnu supstancu nusinersen koja pripada grupi lekova poznatih pod nazivom antisens oligonukleotidi. Lek Spinraza se primenjuje za lečenje genetskog oboljenja koje se naziva spinalna mišićna atrofija (SMA).

Spinalnu mišićnu atrofiju izaziva nedostatak proteina u telu koji se naziva protein za preživljavanje motornog neurona ili skraćeno na engleskom „SMN“ ( engl. survival motor neuron). Rezultat toga je gubitak nervnih ćelija u kičmenoj moždini, što dovodi do slabosti mišića ramena, kukova, natkolenica i gornjeg dela leđa. Može da postoji i slabost mišića koji učestvuju u disanju i gutanju.

Lek Spinraza deluje tako što pomaže telu da proizvede više proteina SMN koji nedostaje osobama sa spinalnom mišićnom atrofijom. To smanjuje gubitak nervnih ćelija i može da poveća snagu mišića.

• ukoliko ste Vi ili Vaše dete alergični (preosetljivi) na nusinersen ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ukoliko niste sigurni, obratite se Vašem lekaru ili medicinskoj sestri pre nego što Vi ili Vaše dete počnete da primate lek Spinraza.

Upozorenja i mere opreza

Postoji rizik od nastanka neželjenih reakcija nakon što se lek Spinraza primeni postupkom lumbalne punkcije (videti odeljak 3). Neželjene reakcije se mogu javiti u vidu glavobolja, povraćanja i bola u leđima. Mogu se javiti teškoće prilikom davanja leka kod vrlo mladih pacijenata i onih sa skoliozom (krive kičme).

Pokazalo se da drugi lekovi iz iste grupe lekova kao i Spinraza, utiču na krvne ćelije koje pomažu zgrušavanje krvi. Pre nego što Vi ili Vaše dete primite lek Spinraza, lekar može da odluči da sprovede analize krvi kako bi proverio da li se krv zgrušava pravilno. Ovo ne mora biti neophodno svaki put kada Vi ili Vaše dete treba da primite lek Spinraza.

Pokazalo se da drugi lekovi iz iste grupe lekova kao i Spinraza imaju uticaj na bubrege. Pre nego što Vi ili Vaše dete primite lek Spinraza, lekar može da odluči da sprovede ispitivanje mokraće kako bi proverio da li bubrezi pravilno rade. Ovo ne mora biti potrebno svaki put kada Vi ili Vaše dete treba da primite lek Spinraza.

Kod malog broja pacijenata zabeležen je razvoj hidrocefalusa (nakupljanja prevelike količine tečnosti oko mozga) nakon što su primili lek Spinraza. Za lečenje hidrocefalusa, nekima od tih pacijenata morao je da bude ugrađen uređaj koji se naziva ventrikuloperitonealni drenažni sistem. Ukoliko primetite simptome povećanja veličine glave, smanjenog nivoa svesti, trajne mučnine, povraćanja ili glavobolje, ili druge simptome koji Vam deluju zabrinjavajuće, obavestite o tome svog ili detetovog lekara kako biste zatražili potrebno lečenje. Koristi i rizici od nastavka primene leka Spinraza kada je postavljen ventrikuloperitonealni drenažni sistem za sada nisu poznati.

Obratite se svom lekaru pre nego što Vi ili Vaše dete primite lek Spinraza.

Drugi lekovi i Spinraza

Obavestite Vašeg lekara ukoliko Vi ili Vaše dete uzimate, donedavno ste uzimali ili biste mogli uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što počnete da primate ovaj lek. Preporučuje se izbegavanje primene leka Spinraza tokom trudnoće i dojenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Spinraza nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Spinraza sadrži male količine natrijuma

Jedna doza leka Spinraza sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma, tj. sadrži zanemarljive količine natrijuma, pa se može primenjivati kod osoba sa ograničenjem unosa natrijuma.

Uobičajena doza leka Spinraza je 12 mg.

Lek Spinraza se daje:

• prvog dana lečenja, 0. dan
• zatim oko 14. dana, 28. dana i 63. dana
• zatim jednom na svaka 4 meseca.

Lek Spinraza se daje injekcijom u donji deo leđa. Ta injekcija se naziva lumbalna punkcija i daje se uvođenjem igle u prostor oko kičmene moždine. To će sprovesti lekar sa iskustvom u izvođenju lumbalne punkcije. Možda ćete Vi ili Vaše dete dobiti i lek za opuštanje ili spavanje tokom tog postupka.

Koliko dugo se lek Spinraza primenjuje

Vaš lekar će Vam reći koliko dugo je potrebno da Vi ili Vaše dete primate lek Spinraza. Nemojte prekidati lečenje lekom Spinraza, osim ukoliko Vam je tako rekao Vaš lekar.

Ako Vi ili Vaše dete propustite injekciju

Ako Vi ili Vaše dete propustite dozu leka Spinraza, obratite se Vašem lekaru kako biste primili lek Spinraza što je pre moguće.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neželjena dejstva povezana sa lumbalnom punkcijom mogu se javiti tokom ili nakon davanja leka Spinraza. Većina tih neželjenih dejstava zabeležena je unutar 72 sata od postupka.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• bol u leđima
• glavobolja
• povraćanje.

Dodatna neželjena dejstva koja nisu bila zabeležena u kliničkim ispitivanjima:

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• ozbiljna infekcija povezana sa lumbalnom punkcijom (npr. meningitis)
• hidrocefalus (nakupljanje prevelike količine tečnosti oko mozga)
• meningitis koji nije uzrokovan infekcijom (upala membrane oko kičmene moždine i mozga, koja se može pojaviti kao ukočenost vrata, glavobolja, groznica, mučnina i povraćanje)
• preosetljivost (alergijska ili reakcija nalik na alergijsku, koja može uključiti oticanje lica, usana ili jezika, osip ili svrab)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko se Vama ili Vašem detetu ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Spinraza posle isteka roka naznačenog na kutiji nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u originalnom spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Ako čuvanje u frižideru nije moguće, lek Spinraza se može čuvati u originalnom spoljašnjem pakovanju, zaštićen od svetlosti na temperaturi do 30°C najviše 14 dana.

Pre primene, neotvorene bočice leka Spinraza mogu se izvaditi iz frižidera i ponovno vratiti u frižider po potrebi. Ukoliko se izvadi iz originalnog spoljašnjeg pakovanja, ukupno vreme koje je lek proveo van frižidera ne sme biti duže od 30 sati, na temperaturi do 25°C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je nusinersen.
• Jedna bočica od 5 mL sadrži nusinersen-natrijum, što odgovara 12 mg nusinersena.
• Jedan mL sadrži 2,4 mg nusinersena.
• Pomoćne supstance su: natrijum-dihidrogenfosfat, dihidrat; natrijum-hidrogenfosfat; natrijum-hlorid; kalijum-hlorid; kalcijum-hlorid, dihidrat; magnezijum hlorid, heksahidrat; natrijum-hidroksid; hlorovodonična kiselina; voda za injekcije.

Kako izgleda lek Spinraza i sadržaj pakovanja

Spinraza je bistar i bezbojan rastvor za injekciju, bez vidljivih čestica. Svaka bočica je za jednokratnu upotrebu.

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tipa I zapremine 5 mL sa zatvaračem od bromobutilne gume i aluminijskim prstenom i flip-off plastičnim zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj je jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

MEDIS PHARMA D.O.O. BEOGRAD

Milutina Milankovića 11b, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

BIOGEN (DENMARK) MANUFACTURING APS

Biogen Allé 1, Hillerod, Danska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacioniranoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-04956-19-001 od 26.01.2021.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

• Pre primene, bočicu leka Spinraza potrebno je pregledati da li sadrži čestice. Ako primetite čestice i/ili ako rastvor u bočici nije bistar i bezbojan, bočicu ne smete upotrebiti.
• Pripremu rastvora leka Spinraza za intratekalnu upotrebu potrebno je izvoditi aseptičnom tehnikom.
• Pre primene, bočica se mora izvaditi iz frižidera i ostaviti da se zagreje na sobnoj temperaturi (25°C) bez primene spoljašnjih izvora toplote.
• Ako bočica ostane neotvorena i rastvor nije iskorišćen, potrebno je vratiti bočicu u frižider.
• Neposredno pre primene uklonite plastični zatvarač i ubacite iglu šprica u bočicu kroz sredinu prstena kako biste izvukli odgovarajuću zapreminu. Lek Spinraza se ne sme razblaživati. Nije potrebna upotreba spoljašnjih filtera.
• Lek Spinraza se primenjuje kao intratekalna bolus injekcija tokom 1 do 3 minuta pomoću igle za spinalnu anesteziju.
• Injekcija se ne sme primeniti u područjima kože na kojima postoje znakovi infekcije ili upale.
• Pre primene leka Spinraza preporučljivo je izvući zapreminu cerebrospinalne tečnosti koja odgovara zapremini leka Spinraza koja će biti ubrizgana.
• Ako se rastvor uvučen u špric ne primeni u roku od 6 sati, rastvor se mora baciti.
• Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.