Spirtos® 250mg film tableta

Lek Spirtos je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) koji imaju aktivirajuće mutacije tirozin kinaze receptora epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, EFGR-TK) (videti odeljak 4.4).

Terapiju lekom Spirtos treba da započne i nadgleda lekar specijalista sa iskustvom u lečenju karcinoma. Doziranje:

Preporučena doza leka Spirtos je jedna tableta od 250 mg, jednom dnevno. Ako pacijent propusti dozu leka Spirtos, treba da je uzme čim se seti. Ako je do sledeće doze ostalo manje od 12 sati, pacijent ne treba da uzima propuštenu dozu. Pacijenti ne smeju da uzimaju dvostruku dozu (dve doze istovremeno) kako bi nadoknadili propuštenu dozu.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Spirtos kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema relevantne primene gefitiniba u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC).

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor B ili C) usled ciroze imaju povećane koncentracije gefitiniba u plazmi. Ove pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija. Koncentracije u plazmi nisu bile povišene kod pacijenata sa povišenim vrednostima aspartat transaminaze (AST), alkalne fosfataze ili bilirubina zbog metastaza u jetri (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega koji imaju klirens kreatinina ˃ 20 mL/min. Dostupni su samo ograničeni podaci o pacijentima sa klirensom kreatinina ≤ 20 mL/min i zato se preporučuje oprez kod ovih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu starosti pacijenata (videti odeljak 5.2).

Spori metabolizeri CYP2D6

Nema posebnih preporuka za prilagođavanje doze kod pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri izoenzima CYP2D6, ali ove pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija (videti odeljak 5.2).

Prilagođavanje doze zbog toksičnosti

Pacijentima koji teško podnose dijareju ili neželjene reakcije na koži, može se uspešno pomoći ako im se terapija na kratko (do 14 dana) prekine, a zatim ponovo započne uvođenjem doze od 250 mg (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata koji ne podnose terapiju ni nakon prekida, treba obustaviti primenu gefitiniba i razmotriti alternativnu terapiju.

Način primene:

Tableta se primenjuje oralno, uz obrok ili bez njega, u približno isto vreme svakog dana. Tableta se može progutati cela sa vodom ili ako uzimanje cele tablete nije moguće, tableta se može primeniti u obliku disperzije u vodi (negaziranoj). Ne sme se koristiti nijedna druga tečnost. Tabletu je potrebno ubaciti u pola čaše vode za piće, ne lomeći je. Čašu treba povremeno protresti, dok se tableta potpuno ne rastvori (ovo može potrajati do 20 minuta). Disperzija se mora popiti odmah nakon što je pripremljena (npr. u roku od 60 minuta). Ivice čaše treba isprati sa pola čaše vode, i to takođe popiti. Ova tečnost se može davati i kroz nazogastričnu sondu ili gastrostomu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Dojenje (videti odeljak 4.6).

Kada se razmatra primena leka Spirtos u terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog NSCLC, važno je da se obavi procena statusa mutacije EGFR tumorskog tkiva kod svih pacijenata. Ukoliko uzorak tumorskog tkiva ne može da se evaluira, može se koristiti cirkulišuća tumorska DNK (engl. circulating tumour DNK, ctDNK) dobijena iz uzorka krvi (plazme).

Kada se procenjuje status mutacije EFGR tumora ili ctDNK treba primenjivati samo robustne, pouzdane i osetljive testove sa dokazanom primenljivošću, kako bi se izbegli lažno negativni ili lažno pozitivni rezultati (videti odeljak 5.1).

Intersticijalna bolest pluća

Intersticijalna bolest pluća (IBP), koja može imati akutni početak, zabeležena je kod 1,3% pacijenata koji su primali gefitinib, a neki od ovih slučajeva imali su smrtni ishod (videti odeljak 4.8). Ako se kod pacijenata javi pogoršanje respiratornih simptoma kao što su dispneja, kašalj i povišena telesna temperatura, terapiju lekom Spirtos treba obustaviti i pacijenta odmah pregledati. Ako se IBP potvrdi, lek Spirtos treba obustaviti i pacijenta lečiti na odgovarajući način.

U jednoj farmakoepidemiološkoj kontrolisanoj studiji slučajeva sprovedenoj u Japanu na 3159 pacijenata sa NSCLC lečenih gefitinibom ili hemioterapijom, koji su praćeni tokom 12 nedelja, utvrđeni su sledeći faktori rizika za razvoj IBP (nezavisno od toga da li su pacijenti primali lek ili hemioterapiju): pušenje, loše opšte stanje (engl. performance status, PS ≥ 2), dokazano smanjenje normalnog plućnog tkiva CT pregledom (≤ 50%), nedavno dijagnostikovan NSCLC (˂ 6 meseci), već postojeća intersticijalna bolest pluća, starije životno doba (≥ 55 godina starosti) i istovremeno srčano oboljenje. Rizik od pojave IBP na terapiji gefitinibom u odnosu na hemioterapiju je bio povećan uglavnom tokom prve 4 nedelje terapije (prilagođeni (engl. odds ratio, OR) 3,8%; 95% CI 1,9 do 7,7); nakon toga je relativni rizik bio manji (prilagođeni OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Rizik od mortaliteta među pacijentima koji su razvili IBP sa obe terapije bio je veći kod pacijenata sa sledećim faktorima rizika: pušenje, smanjenje normalnog plućnog tkiva dokazano CT pregledom (≤ 50%), već postojeća IBP, starije životno doba (≥ 65 godina starosti), i opsežne pleuralne priraslice (≥ 50%).

Hepatotoksičnost i oštećenje funkcije jetre

Zabeleženi su i poremećaji u testovima funkcije jetre (uključujući povišene vrednosti alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, bilirubina) koji su se povremeno manifestovali kao hepatitis (videti odeljak 4.8). Bilo je izolovanih slučajeva insuficijencije jetre, koji su u pojedinim slučajevima imali smrtni ishod. Zbog toga se preporučuje periodična kontrola funkcionalnih testova jetre. Gefitinib treba oprezno koristiti u prisustvu blagih do umerenih promena funkcije jetre. Ukoliko su ove promene teške, treba razmisliti i o obustavljanju ovog leka.

Pokazano je da oštećena funkcija jetre usled ciroze vodi povećanim koncentracijama gefitiniba u plazmi (videti odeljak 5.2).

Interakcije sa drugim lekovima

Supstance koje indukuju aktivnost CYP3A4 mogu da pojačaju metabolizam gefitiniba i smanje koncentracije gefitiniba u plazmi. Prema tome, istovremena primena induktora CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturati ili biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum)) može da smanji efikasnost terapije i treba je izbegavati (videti odeljak 4.5).

Kod pojedinih pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri CYP2D6, terapija jakim inhibitorom CYP3A4 može dovesti do povišenih koncentracija gefitiniba u plazmi. Na početku terapije inhibitorom CYP3A4, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija na gefitinib (videti odeljak 4.5).

Povećanje vrednosti internacionalnog normalizovanog koeficijenta (INR) i/ili pojava krvarenja primećeni su kod nekih pacijenata koji su primenjivali varfarin zajedno sa gefitinibom (videti odeljak 4.5). Pacijentima koji uzimaju varfarin istovremeno sa gefitinibom treba redovno kontrolisati protrombinsko vreme (PT) ili vrednost INR, kako bi se uočile eventualne promene.

Lekovi koji uzrokuju značajno neprekidno povećanje pH želuca, kao što su inhibitori protonske pumpe i antagonisti H2 receptora, mogu da smanje biološku raspoloživost i koncentraciju gefitiniba u plazmi, pa tako i njegovu efikasnost. Antacidi, ako se primenjuju redovno u kratkom vremenskom periodu u odnosu na primenu gefitiniba (videti odeljak 4.5 i 5.2), mogu imati sličan efekat.

Podaci iz faze II kliničkih ispitivanja, u kojoj su gefitinib i vinorelbin korišćeni istovremeno, ukazuju na to da gefitinib može pogoršati neutropenijsko dejstvo vinorelbina.

Dodatne mere opreza pri upotrebi leka

Pacijentima treba savetovati da se odmah obrate lekaru u slučaju pojave teške ili uporne dijareje, mučnine, povraćanja ili anoreksije, jer mogu indirektno dovesti do dehidratacije. Ove simptome treba lečiti kako je klinički indikovano (videti odeljak 4.8).

Pacijente kod kojih su prisutni znaci i simptomi koji ukazuju na keratitis, akutni ili pogoršani, inflamacije oka, suzenje, osetljivost na svetlost, zamućen vid, bol u oku i/ili crvenilo oka, treba odmah uputiti specijalisti oftalmologu.

Ukoliko je potvrđena dijagnoza ulcerativnog keratitisa, terapiju gefitinibom treba prekinuti, a ukoliko se simptomi ne povuku, ili ako se simptomi ponovo pojave nakon ponovnog uvođenja gefitiniba, treba razmotriti trajni prekid terapije gefitinibom.

U jednoj kliničkoj studiji faze I/II u kojoj je ispitivana primena gefitiniba i zračenja kod pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanim gliomom moždanog stabla ili nepotpuno reseciranim supratentorijalnim malignim gliomom, primećena su 4 slučaja (1 sa smrtnim ishodom) CNS hemoragije od 45 uključenih pacijenata. Zabeležen je još jedan slučaj CNS hemoragije kod deteta sa ependimomom iz ispitivanja u kome je primenjivan samo gefitinib. Povećan rizik od moždanog krvarenja kod odraslih pacijenata sa NSCLC koji primaju gefitinib nije potvrđen.

Prijavljeni su slučajevi gastrointestinalne perforacije kod pacijenata koji su uzimali gefitinib. U većini slučajeva je ovo udruženo sa drugim poznatim faktorima rizika, uključujući istovremenu primenu drugih lekova kao što su steroidi ili NSAIL, postojeću anamnezu gastrointestinalne ulceracije, uzrast, pušenje, metastaze u crevima na mestima perforacije.

Laktoza

Lek Spirtos sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Metabolizam gefitiniba se odvija putem izoenzima CYP3A4 citohroma P450 (uglavnom) i putem izoenzima CYP2D6.

Aktivne supstance koje mogu da povećaju koncentraciju gefitiniba u plazmi

In vitro studije su pokazale da je gefitinib supstrat p-glikoproteina (Pgp). Dostupni podaci ne ukazuju na bilo kakve kliničke posledice ovog in vitro nalaza.

Supstance koje inhibiraju CYP3A4 mogu smanjiti klirens gefitiniba. Istovremena primena sa snažnim inhibitorima aktivnosti CYP3A4 (npr. ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitori proteaze, klaritromicin, telitromicin) može da poveća koncentraciju gefitiniba u plazmi. Povećanje može biti klinički značajno jer su neželjene reakcije povezane sa dozom i izloženošću leku. Povećanje može biti izraženije kod pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri izoenzima CYP2D6. Prethodna terapija itrakonazolom (snažan inhibitor CYP3A4) kod zdravih ispitanika dovela je do povećanja srednje vrednosti PIK-a gefitiniba za 80%. U slučajevima istovremene primene snažnih inhibitora CYP3A4, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija na gefitinib.

Nema dostupnih podataka o istovremenom lečenju sa inhibitorom CYP2D6, ali snažni inhibitori ovog enzima mogu uzrokovati približno dvostruko povećanje koncentracije gefitiniba u plazmi kod pacijenata koji su brzi metabolizeri CYP2D6 (videti odeljak 5.2). Ako se započne istovremena terapija sa snažnim inhibitorom CYP2D6, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija.

Aktivne supstance koje mogu da smanje koncentraciju gefitiniba u plazmi

Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 mogu da povećaju metabolizam i smanje koncentraciju gefitiniba u plazmi i time smanje efikasnost gefitiniba. Treba izbegavati istovremenu primenu supstanci koje indukuju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturati ili kantarion (Hypericum perforatum)). Prethodna terapija rifampicinom (snažan induktor CYP3A4) kod zdravih ispitanika je smanjila srednju vrednost PIK-a gefitiniba za 83% (videti odeljak 4.4).

Supstance koje uzrokuju značajano neprekidno povećanje pH vrednosti želuca mogu smanjiti koncentraciju gefitiniba u plazmi i tako smanjiti efikasnost gefitiniba. Velike doze kratkodelujućih antacida mogu imati sličan efekat ako se redovno uzimaju u približno isto vreme kad i gefitinib. Istovremena primena gefitiniba

sa ranitidinom u dozi koja uzrokuje trajno povećanje želudačne pH vrednosti ≥ 5, dovodi do smanjenja srednje vrednosti PIK-a gefitiniba za 47% kod zdravih ispitanika (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Aktivne supstance čija se koncentracija u plazmi može promeniti pod dejstvom gefitiniba

In vitro studije su pokazale da gefitinib ima ograničenu mogućnost inhibicije CYP2D6. U jednoj kliničkoj studiji pacijentima je davan gefitinib istovremeno sa metoprololom (supstrat za CYP2D6). To je dovelo do porasta izloženosti metoprololu od 35%. Ovakav porast bi potencijalno mogao biti značajan za CYP2D6 supstrate sa malom terapijskom širinom. Kada se razmatra primena supstrata za CYP2D6 zajedno sa gefitinibom, trebalo bi razmotriti podešavanje doze supstrata za CYP2D6, posebno za preparate sa malom terapijskom širinom.

Gefitinib in vitro inhibira transportni protein BCRP (engl. breast cancer resistance protein), ali klinički značaj ovog nalaza nije poznat.

Druge moguće interakcije

Povećanje vrednosti INR i/ili krvarenje su prijavljeni kod nekih pacijenata koji su istovremeno uzimali varfarin (videti odeljak 4.4).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju biti upozorene da tokom lečenja ne smeju zatrudneti.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primeni gefitiniba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Mogući rizik za ljude je nepoznat. Lek Spirtos se ne sme koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko to nije neophodno.

Dojenje

Nije poznato da li se gefitinib izlučuje u majčino mleko. Ispitivanja na životinjama pokazuju da se i gefitinib i neki njegovi metaboliti izlučuju u mleko ženki pacova (videti odeljak 5.3). Gefitinib je kontraindikovan tokom dojenja, zato dojenje treba prekinuti tokom terapije gefitinibom (videti odeljak 5.3).

Tokom terapije gefitinibom prijavljena je pojava astenije. Zbog toga, pacijenti kod kojih se javi ovaj simptom treba da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Na osnovu zbirnih podataka iz kliničkih studija III faze: ISEL, INTEREST i IPASS (2462 pacijenta lečenih gefitinibom), najčešće prijavljene neželjene reakcije na lek, koje se javljaju kod više od 20% pacijenata su dijareja i reakcije na koži (uključujući osip, akne, suvu kožu i svrab). Neželjene reakcije se obično javljaju tokom prvog meseca terapije i obično su reverzibilne prirode. Približno 8% pacijenata je imalo teške neželjene reakcije (gradusa 3 ili 4 prema zajedničkim kriterijumima toksičnosti (engl. common toxicity criteria, CTC)). Približno 3% pacijenata je prekinulo terapiju zbog neželjenih reakcija.

Kod 1,3% pacijenata primećena je intersticijalna bolest pluća (IBP), često teška (CTC gradus 3-4). Bilo je i slučajeva sa smrtnim ishodom.

Tabelarni prikaz neželjenih događaja

Bezbednosni profil prikazan u Tabeli 1 se zasniva na programu kliničkog razvoja gefitiniba i postmarketinškom iskustvu za gefitinib. U tabeli 1 neželjene reakcije na lek su, gde je to moguće, podeljene u kategorije po učestalosti na osnovu incidence uporedivih prijava neželjenih događaja u zbirnim podacima iz kliničkih studija ISEL, INTEREST i IPASS faze III (kod 2462 pacijenta koji su primali gefitinib).

Klasifikacija neželjenih dejstava prema stepenu učestalosti:

veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do ˂1/10); povremeno (≥1/1000 do ˂1/100); retko (≥1/10000 do

˂1/1000); veoma retko (˂1/10000 pacijenata); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1 Neželjene reakcije

Učestalost neželjenih reakcija koje se odnose na odstupanja laboratorijskih vrednosti zasniva se na pacijentima koji su imali promene relevantnih laboratorijskih parametara za 2 ili više CTC gradusa u odnosu na početne vrednosti.

* Ovo neželjeno dejstvo može biti udruženo sa drugim stanjima u kojima je prisutna suvoća (uglavnom reakcije na koži) koje se viđaju u toku primene gefitiniba.

⃰ ⃰ Ovo uključuje izolovane slučajeve insuficijencije jetre, koji su u nekim slučajevima imali smrtni ishod.

Intersticijalna bolest pluća (IBP)

U okviru kliničke studije INTEREST, učestalost neželjenih dejstava tipa IBP je bila 1,4% (10) pacijenata u grupi koja je bila na terapiji gefitinibom prema 1,1% (8) pacijenata u grupi koja je bila na terapiji docetakselom. Jedan događaj tipa IBP je imao smrtni ishod, i ovo se desilo kod pacijenta koji je bio na terapiji gefitinibom.

U okviru ISEL studije, učestalost neželjenih dejstava tipa IBP u ukupnoj populaciji je bila približno 1% u obe grupe. Većina prijavljenih neželjenih dejstava tipa IBP javila se kod pacijenata azijskog etničkog porekla, pri čemu je učestalost IBP među pacijentima azijskog porekla koji su bili na terapiji gefitinibom iznosila približno 3%, a kod onih na terapiji placebom 4%. Jedan događaj tipa IBP je imao smrtni ishod i ovo se desilo kod pacijenta koji je primao placebo.

U jednom postmarketinškom ispitivanju u Japanu (3350 pacijenata) zabeležena je stopa neželjenih dejstava tipa IBP od 5,8% kod pacijenata koji su primali gefitinib. Procenat događaja tipa IBP sa smrtnim ishodom je bio 38,6%.

U otvorenoj kliničkoj studiji faze III (IPASS) sprovedenoj na 1217 pacijenata radi poređenja gefitiniba sa hemioterapijskom kombinacijom karboplatin/paklitaksel kao prve linije terapije kod odabranih pacijenata sa uznapredovalim NSCLC u Aziji, incidenca događaja tipa IBP iznosila je 2,6% u grupi koja je bila na terapiji gefitinibom, u poređenju sa 1,4% u grupi koja je primala karboplatin/paklitaksel.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema specifične terapije u slučaju predoziranja gefitinibom. Međutim, u kliničkim ispitivanjima faze I, ograničeni broj pacijenata lečen je dnevnim dozama do 1000 mg. Zabeležena je povećana učestalost i težina nekih neželjenih reakcija, uglavnom dijareje i osipa na koži. Neželjene reakcije povezane sa predoziranjem treba lečiti simptomatski; posebno je važno da se u slučajevima teške dijareje reaguje kako je klinički indikovano. U jednoj studiji ograničen broj pacijenata je bio na terapiji dozama od 1500 mg do 3500 mg, jednom nedeljno. U ovoj studiji izloženost gefitinibu se nije povećavala sa povećanjem doze, neželjeni događaji su bili blage do umere težine i u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom gefitiniba.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01XE02

Mehanizam dejstva i farmakodinamsko dejstvo

Epidermalni faktor rasta (EGF) i njegov receptor (EGFR [HER1;ErbB1]) su ključni faktori u procesu rasta i proliferacije normalnih i kancerskih ćelija. Mutacija koja aktivira EGFR u kancerskim ćelijama je značajan faktor rasta tumorskih ćelija, blokade apoptoze, porasta stvaranja angiogenh faktora i olakšavanja procesa metastaze.

Gefitinib je selektivni mali molekulski inhibitor tirozin kinaze receptora epidermalnog faktora rasta i efikasna je terapija za pacijente koji imaju tumore sa aktiviranim mutacijama na tirozin kinaznom delu EGFR-a, bez obzira koja je linija terapije. Nije pokazana klinički značajna aktivnost kod pacijenata sa tumorima za koje je poznato da nemaju mutaciju na EGFR.

Uobičajene mutacije koje aktiviraju EFGR (delecije u eksonu 19; L858R) daju robustne rezultate koji podržavaju osetljivost na gefitinib; na primer odnos rizika (engl. hazard ratio, HR) (95% CI) za preživljavanje bez progresije bolesti iznosi 0,489 (0,336; 0,710) uz gefitinib prema dvostrukoj hemioterapiji [WJTOG3405]. Podaci o odgovoru na gefitinib su malobrojniji kod pacijenata čiji tumori sadrže manje uobičajene mutacije; dostupni podaci ukazuju da su G719X, L861Q i S7681 senzibilizirajuće mutacije; dok samo mutacije T790M ili insercije u eksonu 20 predstavljaju mehanizme rezistencije.

Rezistencija

Većina NSCLC tumora sa senzibilizirajućim mutacijama EFGR kinaza eventualno razviju rezistenciju na terapiju gefitinibom, sa medijanom vremena do progresije bolesti od 1 godine. U oko 60% slučajeva, rezistencija je udružena sa sekundarnom T790M mutacijom za koju bi se T790M ciljani inhibitori tirozin kinaze EFGR mogli razmatriti kao sledeća terapijska opcija. Drugi mogući mehanizmi rezistencije koji su prijavljeni nakon terapije sa lekovima koji blokiraju EGFR signal uključuju: zaobilaznu signalizaciju kao što je amplifikacija HER2 i MET gena i PIK3CA mutacija. Fenotipska promena u mikrocelularni karcinom pluća je takođe prijavljen u 5-10% slučajeva.

Cirkulišuća tumorska DNK (ctDNA)

U IFUM studiji, status mutacije je procenjivan na uzorcima tumora i uzorcima ctDNK dobijenim iz plazme, primenom kompleta testnih reagensa Therascreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen). Oba, i uzorak ctDNA i uzorak tumora bilo je moguće oceniti kod 652 pacijenta, od njih 1060 koji su obuhvaćeni skriningom. Stopa objektivnog odgovora (engl. Objective response rate, ORR) kod pacijenata koji su bili pozitivni na tumorske i ctDNK mutacije je bila 77% (95% CI: 66% do 86%) i kod onih koji su bili samo pozitivni na tumorsku mutaciju od 60% (95% CI: 44% do 74%).

Tabela 2 Sažetak početnog statusa mutacije u uzorcima tumora i ctDNA kod svih ispitivanih pacijenata i kod kojih su se mogla proceniti oba uzorka

Ovi podaci su u skladu sa unapred planiranom eksploratornom analizom podgrupe japanskih pacijenata iz studije IPASS (Goto 2012). U toj studiji se za analizu mutacije EGFR-a koristila ctDNA dobijena iz seruma, a ne plazme, primenom kompleta testnih reagenasa EFGR Mutation Test Kit (DxS) (N=86). U toj studiji, osetljivost je bila 43,1%, a specifičnost 100%.

Klinička efikasnost i bezbednost

Prva linija terapije

Randomizovana klinička studija faza III prve linije terapije (IPASS) sprovedena u Aziji1 kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC (stadijum III B ili IV) i sa histološkom slikom adenokarcinoma, a koji su bili bivši laki pušači (prestali su sa pušenjem pre 15 ili više godina, a pušili su ≤ 10 pakovanja godišnje) ili nikada nisu pušili (videti Tabelu 3).

1 Kina, Hong Kong, Indonezija, Japan, Malezija, Filipini, Singapur, Tajvan i Tajland.

Tabela 3 Efikasnost za gefitinib u poređenju sa kombinacijom karboplatin/paklitaksel – podaci iz studije IPASS

a Prikazane su vrednosti za gefitinib u poređenju sa kombinacijom karboplatin/paklitaksel

b ″m″ predstavlja medijanu u mesecima. Brojevi u uglastim zagradama predstavljaju 95%-tni intervali pouzdanosti za HR

N Broj randomizovanih pacijenata

HR Hazard ratio (odnosi rizika ˂ 1 u korist gefitiniba)

Ishodi kvaliteta života su se razlikovali u zavisnosti od statusa mutacije EGFR. Kod pacijenata koji su pozitivni na mutaciju EGFR, kod značajno većeg broja pacijenata lečenih gefitinibom primećeno je poboljšanje kvaliteta života i simptoma kancera pluća u odnosu na pacijente lečene kombinacijom karboplatin/paklitaksel (videti Tabelu 4).

Tabela 4 Ishodi kvaliteta života za gefitinib u poređenju sa kombinacijom karboplatin/paklitaksel – podaci iz studije IPASS

Indeksirani ishodi ispitivanja podržali su FACT-L i LCS rezultate

a Prikazane vrednosti su za gefitinib u poređenju sa kombinacijom karboplatin/paklitaksel N Broj pacijenata ocenjenih u analizi kvaliteta života

KŽ Kvalitet života

FACT-L Funkcionalna proocena terapije kancera pluća (engl. Functional assessment of cancer therapy-lung) LCS Podskala za kancer pluća (engl. Lung cancer subscale)

U ispitivanju IPASS, gefitinib se pokazao boljim što se tiče preživljavanja bez progresije bolesti, stope objektivnog odgovora, kvaliteta života i olakšanja simptoma, dok nije bilo značajne razlike u ukupnom preživljavanju sa lečenjem kombinacijom karboplatin/paklitaksel kod prethodno nelečenih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim mikrocelularnim karcinomom pluća, koji imaju tumor sa aktivirajućom mutacijom tirozin kinaze EGFP.

Pacijenti koji su prethodno lečeni

Randomizovana studija faze III INTEREST je sprovedena kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC koji su prethodno lečeni hemioterapijom baziranoj na platini. U sveukupnoj populaciji, nije uočena statistički značajna razlika između gefitiniba i docetaksela (75 mg/m2) u ukupnom preživljavanju, preživljavanju bez progresije bolesti i stopi objektivnog odgovora (videti Tabelu 5).

Tabela 5 Efikasnost za gefitinib u poređenju sa docetakselom u INTEREST studiji

a Prikazane su vrednosti za gefitinib u poređenju sa docetakselom

b ″m″ predstavlja medijanu u mesecima. Brojevi u uglastim zagradama predstavljaju 95%-tni interval pouzdanosti za HR ukupnog preživljavanja u ukupnoj populaciji, odnosno 95%-tni interval pouzdanosti za HR

c Interval pouzdanosti je u celini ispod granice neinferiornosti koja iznosi 1,154 N Broj randomizovanih pacijenata

HR Hazard ratio (odnos rizika ˂ 1 u korist gefitiniba)

Dijagrami 1 i 2 Efikasnost u podgrupama pacijenata koji nisu Azijati u INTEREST studiji (Br. pacijenata = broj randomizovanih pacijenata)

PP Populacija lečena po protokolu ITT Populacija predviđena za lečenje

Randomizirana studija faze III ISEL sprovedena je kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC koji su prethodno primali 1 ili 2 hemioterapijska režima i nisu odreagovali na poslednju hemioterapiju ili je nisu podnosili. Gefitinib uz najbolju palijativnu negu poređen je sa placebom uz najbolju palijativnu negu.

Gefitinib nije produžio preživljavanje u ukupnoj populaciji. Ishodi preživljavanja su se razlikovali prema pušačkom statusu i etničkoj pripadnosti (videti Tabelu 6).

Tabela 6 Efikasnost za gefitinib u poređenju sa placebom u ISEL studiji

a Prikazane su vrednosti za gefitinib u poređenju sa placebom

b ″m″ predstavlja medijanu u mesecima. Brojevi u uglastim zagradama predstavljaju 95%-tni interval pouzdanosti za HR

c Sveukupni stratifikovani log-rank test; drugačije rečeno cox model proporcionalni rizika

d Azijska etnička grupacija isključuje pacijente indijskog porekla i odnosi se na rasno poreklo grupe pacijenata i ne obavezno na njihovo mesto rođenja

N Broj randomizovanih pacijenata

NI Nije izračunato za odnos rizika za ukupno preživljavanje jer je premali broj događaja ND Nije dostignuto

HR Hazard ratio (odnosi rizika ˂ 1 u korist gefitiniba)

Studija IFUM je multicentrična studija sprovedena sa jednom grupom pacijenata bele rase (n=106) sa nemikrocelularnim karcinomom pluća i aktivirajućom, senzibilizirajućom EGFR mutacijom, kako bi se potvrdilo da je aktivnost gefitiniba ista kod pacijenata bele i žute rase. Prema oceni istraživača stopa objektivnog odgovora (engl. Objective response rate, ORR) je bila 70%, a medijana vremena do progresije bolesti (engl. Progression-free interval, PFS) je iznosila 9,7 meseci. Ovi podaci odgovaraju rezultatima dobijenim u IPASS studiji.

Status EGFR mutacije i kliničke karakteristike

Pokazano je da su kliničke karakteristike nepušača, histologije adenokarcinoma, i osoba ženskog pola nezavisni predskazatelji pozitivnog statusa EGFR mutacije u multivarijantnoj analizi 786 pacijenata bele rase u okviru studija sa gefitinibom ⃰ (videti Tabelu 7). Pacijenti azijskog porekla takođe imaju povećanu učestalost tumora pozitivnih na mutaciju EGFR.

Tabela 7 Kratak pregled multivarijantne logističke regresione analize u kojoj se identifikuju faktori koji nezavisno predviđaju prisustvo mutacija na EFGR kod 786 pacijenata pripadnika bele rase ⃰

* na osnovu podataka iz sledećih studija: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

Resorpcija

Nakon oralne primene gefitiniba, resorpcija je umereno spora i maksimalne koncentracije gefitiniba u plazmi obično se postižu od 3 do 7 sati nakon primene. Srednja apsolutna biološka raspoloživost iznosi 59% kod onkoloških pacijenata. Hrana ne menja značajno izloženost gefitinibu. U jednoj studiji na zdravim

ispitanicima kod kojih je želudačni pH održavan iznad pH 5, izloženost gefitinibu smanjena je za 47% verovatno usled smanjene rastvorljivosti gefitiniba u želucu (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Distribucija

Srednji volumen distribucije gefitiniba u stanju ravnoteže iznosi 1400 L što ukazuje na obimnu distribuciju u tkivima. Vezivanje za proteine plazme iznosi približno 90%. Gefitinib se vezuje za albumin u serumu i za alfa1-kiseli glikoprotein.

In vitro podaci ukazuju da je gefitinib supstrat membranskog transportnog proteina Pgp.

Biotransformacija

In vitro podaci ukazuju da su CYP3A4 i CYP2D6 glavni izoenzimi citohroma P450 uključeni u oksidativni metabolizam gefitiniba.

In vitro studije su pokazale da gefitinib ima ograničeni potencijal da inhibira CYP2D6. Gefitinib ne pokazuje efekte indukcije enzima u studijama na životinjama, niti značajnu inhibiciju (in vitro) bilo kog drugog enzima citohroma P450.

Gefitinib se obimno metaboliše kod ljudi. Identifikovano je pet metabolita u izlučevinama i 8 metabolita u plazmi. Glavni identifikovani metabolit je O-desmetil gefitinib, koji je od gefitiniba 14 puta slabiji kada se radi o inhibiciji ćelijskog rasta stimulisanog EFGR-om i nema inhibitornog dejstva na rast tumorskih ćelija kod miševa. Zbog toga se smatra da nije verovatno da on doprinosi kliničkoj aktivnosti gefitiniba.

In vitro je pokazano da se stvaranje O-desmetil gefitiniba odvija preko CYP2D6. Uloga CYP2D6 u metaboličkom klirensu gefitiniba je ispitivana u kliničkoj studiji kod zdravih ispitanika kod kojih je genotipski utvrđen CYP2D6 status. Kod sporih metabolizera nije bilo stvaranja merljivih koncentracija O- desmetil gefitiniba. Raspon izloženosti gefitinibu koji je postignut i kod brzih i kod sporih metabolizera bio je širok sa preklapanjima, ali je srednja izloženost gefitinibu bila dvostruko veća u grupi sporih metabolizera. Veće prosečne izloženosti koje su se mogle postići kod pojedinaca sa neaktivnim CYP2D6 mogu biti klinički značajne, jer su neželjena dejstva povezana sa dozom i izloženošću.

Eliminacija

Gefitinib se uglavnom izlučuje u obliku metabolita putem stolice, a eliminacija gefitiniba i njegovih metabolita putem bubrega iznosi manje od 4% primenjene doze.

Ukupni klirens gefitiniba iz plazme iznosi približno 500 mL/min i srednje poluvreme eliminacije je 41 sat kod pacijenata sa kancerom. Primena gefitiniba jednom dnevno razultira u 2 do 8 puta većoj kumulaciji, a izloženost u stanju ravnoteže se postiže nakon 7 do 10 doza. U stanju ravnoteže, koncentracije u plazmi se obično održavaju u okviru 2 do 3 puta većeg opsega tokom 24-časovnog doznog intervala.

Posebne populacije

U populacionim analizama podataka kod obolelih od kancera, nije utvrđena povezanost između predviđenih najmanjih koncentracija u stanju ravnoteže i pacijentovih godina starosti, telesne mase, pola, etničkog porekla ili klirensa kreatinina (preko 20 mL/min).

Oštećenje funkcije jetre

U jednoj otvorenoj studiji faze I, pojedinačna doza gefitiniba 250 mg kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre usled ciroze (prema Child-Pugh klasifikaciji) dolazilo je do povećane izloženosti u svim grupama, u poređenju sa zdravim ispitanicima u kontrolnoj grupi. Primećeno je povećanje izloženosti gefitinibu za prosečno 3,1 puta, kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre. Nijedan od ovih pacijenata nije imao kancer, svi su imali cirozu ili hepatitis. Ovo povećanje izloženosti može da bude klinički značajno jer su neželjeni događaji povezani sa dozom i izloženošću gefitinibu.

Gefitinib je procenjivan i u jednom kliničkim ispitivanju sprovedenom kod 41 pacijenata sa solidnim tumorima i normalnom funkcijom jetre, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre zbog metastaza na jetri (klasifikacija prema Common Toxicity Criteria (CTC) skali za AST, alkalnu fosfatazu i bilirubin). Pokazano je da nakon primene dnevne doze od 250 mg gefitiniba, vreme do postizanja stanja ravnoteže, ukupni klirens iz plazme (Cmax) i izloženost u stanju ravnoteže (PIK24ss) su bili slični za grupe sa normalnom i umereno oštećenom funkcijom jetre. Podaci o 4 pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije jetre zbog metastaza na jetri ukazuju da je izloženost u stanju ravnoteže kod ovih pacijenata slična sa izloženošću pacijenata sa normalnom funkcijom jetre.

Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim studijama, ali koje su primećene kod životinja pri dozama sličnim kliničkim dozama i sa mogućim značajem za kliničku primenu, su:

• Atrofija epitela rožnjače i providnost rožnjače;
• Renalna papilarna nekroza;
• Hepatocelularna nekroza i eozinofilna sinusoidalna infiltracija makrofagima.

Podaci iz nekliničkih (in vitro) studija ukazuju da gefitinib ima potencijal da inhibira proces repolarizacije srčanog akcionog potencijala (npr. QT intervala). Kliničko iskustvo nije pokazalo uzročnu povezanost između QT produženja i primene gefitiniba.

Primećeno je smanjenje plodnosti ženki pacova pri dozi od 20 mg/kg/dan.

Objavljene studije su pokazale da kod genetski modifikovanih miševa, koji nemaju ekspresiju EGFR, postoje poremećaji u razvoju povezani sa nezrelošću epitela u različitim organima, uključujući kožu, gastrointestinalni trakt i pluća. Kada je gefitinib primenjen pacovima tokom organogeneze, nije bilo dejstava na embriofetalni razvoj pacova pri najvećoj dozi (30 mg/kg/dan). Međutim, kod kunića je došlo do smanjenja težine fetusa pri dozama od 20 mg/kg/dan i višim. U drugim vrstama nisu zabeležene malformacije izazvane ovim jedinjenjem. Kada je ženkama pacova lek davan tokom celokupnog trajanja gestacije i porođaja, došlo je do smanjenja preživljavanja mladunaca pri dozi od 20 mg/kg/dan.

Nakon oralne primene radioaktivno obeleženog gefitiniba (C-14) pacovima u laktaciji 14 dana po okotu, koncentracije radioaktivnosti u mleku bile su 11-19 puta veće nego u krvi.

Gefitinib nije pokazao genotoksični potencijal.

Jedna dvogodišnja studija karcinogenosti kod pacova pokazala je mali, ali statistički značajnog porasta učestalosti hepatocelularnog adenoma kod pacova oba pola, i do hemangiosarkoma mezenterijalnih limfnih čvorova kod ženki pacova samo pri najvećoj dozi (10 mg/kg/dan). Hepatocelularni adenomi su primećeni i u jednoj dvogodišnjoj studiji karcinogenosti kod miševa, u kojoj je ustanovljena malo povećana učestalost ovog nalaza kod mužjaka pri srednjoj dozi, a pri najvećoj dozi i kod mužjaka i kod ženki. Ovo dejstvo dostiže nivo statističke značajnosti kod ženki miševa, ali ne i kod mužjaka. Pri nivoima bez efekta i kod miševa i kod pacova nije bilo granica kliničke izloženosti. Klinički značaj tih nalaza nije poznat.

Rezultati in vitro studije fototoksičnsti su pokazali da je moguće da gefitinib ima fototoksični potencijal.

Jezgro film tablete:

• Natrijum-laurilsulfat
• Laktoza, monohidrat
• Celuloza, mikrokristalna
• Povidon (K30)
• Kroskarmeloza-natrijum
• Magnezijum-stearat

Film obloga tablete:

Opadry II 85F265052 Brown:

• Polivinilalkohol
• Makrogol 4000
• Talk
• Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)
• Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)
• Gvožđe(III)-oksid, crni (E172)

Nije primenljivo.

3 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je oPA/Al/PVC aluminijumski blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Spirtos sadrži aktivnu supstancu gefitinib koja blokira protein pod imenom ″receptor epidermalnog faktora rasta″ (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR). Ovaj protein učestvuje u rastu i širenju ćelija raka.

Lek Spirtos se koristi za lečenje odraslih pacijenata obolelih od nesitnoćelijskog karcinoma (raka) pluća. Ova vrsta raka je bolest u kojoj se maligne (karcinomske) ćelije (ćelije raka) stvaraju u tkivu pluća.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na gefitinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko dojite.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek:

• ako ste ikada imali neke bolesti pluća. Neke od ovih bolesti mogu se pogoršati tokom terapije lekom Spirtos.
• ako ste ikada imali problema sa jetrom.

Deca i adolescenti

Primena leka Spirtos nije indikovana kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Spirtos

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Posebno naglasite Vašem lekaru ili farmaceutu ako uzimate neki od sledećih lekova:

• fenitoin ili karbamazepin (za lečenje epilepsije);
• rifampicin (za lečenje tuberkuloze);
• itrakonazol (za lečenje gljivičnih infekcija);
• barbiturati (vrsta lekova koja se koristi kod problema sa nesanicom);
• biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum, koji se koristi za lečenje depresije i anksioznosti);
• inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2 receptora i antacidi (za lečenje čira, lošeg varenja, gorušice i za smanjenje količine kiseline u želucu).

Ovi lekovi mogu da utiču na delovanje leka Spirtos.

• varfarin (takozvani oralni antikoagulansi, za sprečavanje pojave krvnih ugrušaka). Ako uzimate lek koji sadrži varfarin kao aktivnu supstancu, Vaš lekar mora češće da Vam kontroliše krvnu sliku.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas ili ako niste sigurni, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što počnete da uzimate lek Spirtos.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Pre nego što uzmete lek Spirtos, recite svom lekaru ako ste trudni, pokušavate da zatrudnite ili ako dojite.

Preporučuje se da tokom lečenja lekom Spirtos izbegavate trudnoću zato što lek Spirtos može naškoditi Vašoj bebi.

Lek Spirtos ne smete uzimati tokom dojenja, zbog bezbednosti Vašeg deteta.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ukoliko tokom uzimanja leka Spirtos osećate slabost, budite oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašina.

Lek Spirtos sadrži laktozu, monohidrat i natrijum

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka. Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

• Preporučena doza je jedna tableta od 250 mg jednom dnevno.
• Uzmite tabletu u približno isto vreme svakog dana.
• Tabletu možete uzeti sa hranom ili bez nje.
• Nemojte uzimati antacide (za smanjenje količine kiseline u želucu) dva sata pre, niti sat vremena posle uzimanja leka Spirtos.

Ukoliko imate teškoća sa gutanjem tablete, možete je rastvoriti i u pola čaše negazirane vode za piće. Ne sme se koristiti nijedna druga tečnost. Tabletu ubacite u vodu, ne lomeći je, i mešajte dok se tableta potpuno ne rastvori što može potrajati i do 20 minuta, a onda odmah popijte tečnost. Kako biste bili sigurni da ste popili sav lek, isperite zidove čaše sa još pola čaše vode, pa popijte i to.

Ako ste uzeli više leka Spirtos nego što treba

Ako ste uzeli više tableta nego što je trebalo, odmah se obratite Vašem lekaru ili farmaceutu.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Spirtos

Od vremena koje je ostalo do uzimanja sledeće doze, zavisi šta ćete uraditi ako ste zaboravili da uzmete lek.

• Ako je do sledeće doze ostalo 12 sati ili više: uzmite propuštenu tabletu čim se setite. Zatim uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.
• Ako je do sledeće doze ostalo manje od 12 sati: tabletu koju ste propustili nemojte uzimati. Zatim uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.

Nemojte uzimati duplu dozu (dve tablete odjednom) da biste nadoknadili propuštenu dozu. Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekara ili farmaceuta.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah se obratite Vašem lekaru ako primetite neko od sledećih neželjenih dejstava - možda će Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć:

• alergijska reakcija (često), posebno ako simptomi uključuju otok lica, usana, jezika ili grla, otežano gutanje, koprivnjaču i otežano disanje,
• ozbiljni nedostatak daha ili nedostatak daha koji se iznenada pogoršava, uz moguć kašalj ili povišenu telesnu temperaturu. To može značiti da imate zapaljenje pluća koja se zove intersticijalna bolest pluća. Ona može nastupiti kod približno 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lek Spirtos i može biti životno ugrožavajuća,
• teške reakcije na koži (retko) koje zahvataju velike površine tela. Ovi znakovi mogu uključivati crvenilo, bol, čireve, plikove i ljuštenje kože. Usne, nos, oči i genitalije takođe mogu biti zahvaćeni,
• dehidratacija (često) uzrokovana dugotrajnom ili teškom dijarejom (proliv), povraćanjem, mučninom ili gubitkom apetita,
• problemi sa očima (povremeno), kao što su bol, crvenilo, suzenje očiju, osetljivost na svetlost ili promene vida ili urastanje trepavica. Ovo može značiti da imate ulkus na površini oka (rožnjači).

Obratite se Vašem lekaru što je pre moguće ako primetite neko od sledećih neželjenih dejstava: Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Gubitak apetita
• Dijareja (proliv)
• Povraćanje
• Mučnina
• Crvenilo i bol u ustima
• Povećanje vrednosti enzima jetre koji se zove alanin aminotranferaza, uočava se analizom krvi; ako su vrednosti prevelike, Vaš lekar Vam može reći da prekinete sa primenom leka Spirtos.
• Reakcije na koži, kao što su osip nalik na akne, ponekad sa svrabom i suvom i/ili ispucalom kožom
• Slabost

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Suvoća, svrab ili crvenilo očiju
• Krvarenje (poput krvarenja iz nosa ili krvi u mokraći)
• Zapaljenjsko oboljenje u plućima (intersticijska bolest pluća)
• Dehidratacija (prekomerni gubitak vode)
• Suva usta
• Povećanje vrednosti bilirubina i enzima jetre koji se zove aspartat aminotransferaza, uočavaju se analizom krvi; ako su vrednosti prevelike, Vaš lekar Vam može reći da prekinete sa primenom leka Spirtos.
• Promene na noktima
• Opadanje kose
• Alergijske reakcije, uključujući otok potkožnog tkiva (angioedem) i koprivnjaču
• Povećanje vrednosti kreatinina prilikom analize krvi (ukazuje na funkciju bubrega)
• Proteini u urinu (nađeni u analizi urina)
• Cistitis (zapaljenje mokraćne bešike, osećaj pečenja prilikom mokrenja i česta, hitna potreba za mokrenjem)
• Povišena telesna temperatura

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Površinsko oštećenje rožnjače
• Zapaljenje ili iritiacija (nadražaj) površinskog dela oka
• Zapaljenje pankreasa, sa simptomima kao što su veoma jak bol u gornjem delu stomaka i teška mučnina i povraćanje.
• Gastrointestinalna perforacija (prskanje zida želuca i creva).
• Zapaljenje jetre; simptomi koji se javljaju su opšte loše stanje, sa ili bez prisutne žutice (žuta prebojenost kože i očiju). Ovo neželjeno dejstvo se može javiti povremeno; ipak, kod nekih pacijenata došlo je do smrtnog ishoda.
• Reakcije na koži dlanova i gornjem delu stopala, uključuju pojavu peckanja, utrnulosti, bola, otoka i crvenila (tzv. sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije)

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Teške promene na koži (tzv. bulozna stanja uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu, Stevens- Johnson-ov sindrom, multiformni eritem)
• Zapaljenje krvnih sudova u koži, što može dovesti do pojave modrica ili osipa na koži koji ne bledi.
• Hemoragijski cistitis (osećaj pečenja prilikom mokrenja i česta, hitna potreba za mokrenjem, sa prisustvom krvi u mokraći).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati van domašaja i vidokruga dece.

Ne smete koristiti lek Spirtos posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon "Važi do:". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je gefitinib. Jedna film tableta sadrži 250 mg gefitiniba.

Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: natrijum-laurilsulfat; laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; povidon (K30); kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat.

Film obloga tablete:

Opadry II 85F265052 Brown: polivinilalkohol; makrogol 4000; talk; gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); gvožđe(III)-oksid, crni (E172).

Kako izgleda lek Spirtos i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Okrugle, bikonveksne film tablete, braon boje, sa utisnutom oznakom „G9FB 250“ sa jedne strane.

Unutrašnje pakovanje leka je oPA/Al/PVC aluminijumski blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

HEMOFARM AD VRŠAC, Beogradski put bb, Vršac, Republika Srbija

Proizvođač:

STADAPHARM GMBH

Feodor-Lynen-Str. 35 Hannover, Nemačka

STADA ARZNEIMITTEL AG

Stadastrasse 2-18 Bad Vilbel, Nemačka

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji se odnosi na datu seriju leka (tj. da se navede samo onaj proizvođač date serije leka, a ostali da se izostave).

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-00287-20-002 od 10.08.2021.

< >

KLINIČKI PODACI

Terapijske indikacije

Lek Spirtos je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) koji imaju aktivirajuće mutacije tirozin kinaze receptora epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, EFGR-TK) (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Doziranje i način primene

Terapiju lekom Spirtos treba da započne i nadgleda lekar specijalista sa iskustvom u lečenju karcinoma. Doziranje:

Preporučena doza leka Spirtos je jedna tableta od 250 mg, jednom dnevno. Ako pacijent propusti dozu leka

Spirtos, treba da je uzme čim se seti. Ako je do sledeće doze ostalo manje od 12 sati, pacijent ne treba da uzima propuštenu dozu. Pacijenti ne smeju da uzimaju dvostruku dozu (dve doze istovremeno) kako bi nadoknadili propuštenu dozu.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Spirtos kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema relevantne primene gefitiniba u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC).

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor B ili C) usled ciroze imaju povećane koncentracije gefitiniba u plazmi. Ove pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija. Koncentracije u plazmi nisu bile povišene kod pacijenata sa povišenim vrednostima aspartat transaminaze (AST), alkalne fosfataze ili bilirubina zbog metastaza u jetri (videti odeljak „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega koji imaju klirens kreatinina ˃ 20 mL/min. Dostupni su samo ograničeni podaci o pacijentima sa klirensom kreatinina ≤ 20 mL/min i zato se preporučuje oprez kod ovih pacijenata (videti odeljak „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu starosti pacijenata (videti odeljak „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Spori metabolizeri CYP2D6

Nema posebnih preporuka za prilagođavanje doze kod pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri izoenzima CYP2D6, ali ove pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija (videti odeljak

„Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Prilagođavanje doze zbog toksičnosti

Pacijentima koji teško podnose dijareju ili neželjene reakcije na koži, može se uspešno pomoći ako im se terapija na kratko (do 14 dana) prekine, a zatim ponovo započne uvođenjem doze od 250 mg (videti odeljak

„Neželjena dejstva” u Sažetku karakteristika leka). Kod pacijenata koji ne podnose terapiju ni nakon prekida, treba obustaviti primenu gefitiniba i razmotriti alternativnu terapiju.

Način primene:

Tableta se primenjuje oralno, uz obrok ili bez njega, u približno isto vreme svakog dana. Tableta se može progutati cela sa vodom ili ako uzimanje cele tablete nije moguće, tableta se može primeniti u obliku disperzije u vodi (negaziranoj). Ne sme se koristiti nijedna druga tečnost. Tabletu je potrebno ubaciti u pola čaše vode za piće, ne lomeći je. Čašu treba povremeno protresti, dok se tableta potpuno ne rastvori (ovo može potrajati do 20 minuta). Disperzija se mora popiti odmah nakon što je pripremljena (npr. u roku od 60 minuta). Ivice čaše treba isprati sa pola čaše vode, i to takođe popiti. Ova tečnost se može davati i kroz nazogastričnu sondu ili gastrostomu.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci

Jezgro film tablete:

• Natrijum-laurilsulfat
• Laktoza, monohidrat
• Celuloza, mikrokristalna
• Povidon (K30)
• Kroskarmeloza-natrijum
• Magnezijum-stearat

Film obloga tablete:

Opadry II 85F265052 Brown:

• Polivinilalkohol
• Makrogol 4000
• Talk
• Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)
• Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)
• Gvožđe(III)-oksid, crni (E172)

Inkompatibilnost Nije primenljivo. Rok upotrebe

3 godine.

Posebne mere opreza pri čuvanju Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja. Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje leka je oPA/Al/PVC aluminijumski blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.