Stivarga® 40mg film tableta

Lek Stivarga je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa:

• metastatskim kolorektalnim karcinomom (engl. metastatic colorectal cancer, CRC) koji su prethodno lečeni dostupnim terapijama ili nisu bili pogodni kandidati za njih. Tu spada hemoterapija na bazi fluoropirimidina, anti-VEGF terapija i anti-EGFR terapija (videti odeljak 5.1),
• sa neresktabilnim ili metastatskim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (engl. gastrointestinal stromal tumours, GIST), kod kojih je bolest napredovala ili koji nisu podnosili prethodno lečenje imatinibom i sunitinibom,
• hepatocelularnim karcinomom (HCC) koji su prethodno lečeni sorafenibom.

Lek Stivarga treba da propisuju lekari sa iskustvom u davanju terapije protiv karcinoma. Doziranje

Preporučena doza regorafeniba je 160 mg (4 tablete od 40 mg) jednom dnevno tokom 3 nedelje, nakon čega sledi 1 nedelja bez terapije. Ovaj period od 4 nedelje se smatra ciklusom lečenja.

Ako se propusti jedna doza, pacijent treba da je uzme istog dana, čim se seti. Pacijent ne sme da uzima dve doze istog dana da bi nadoknadio propuštenu dozu. U slučaju povraćanja nakon primene regorafeniba, pacijent ne bi trebalo da uzima dodatne tablete.

Lečenje treba da se nastavi dok god je uočljivo poboljšanje ili dok ne dođe do neprihvatljive toksičnosti (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa funkcionalnim stanjem (engl. performance status, PS) 2 ili višim bili su isključeni iz kliničkih studija. Podaci o pacijentima sa stanjem PS ≥ 2 su ograničeni.

Prilagođavanja doze

Prekid doziranja i/ili smanjenje doze može biti potrebno na osnovu individualne bezbednosti i podnošljivosti. Modifikacije doze bi trebalo da se vrše u pomacima od po 40 mg (jedna tableta). Najmanja preporučena dnevna doza je 80 mg. Maksimalna dnevna doza je 160 mg.

Videti Tabelu 1 za preporučene modifikacije doze i mere u slučaju reakcije na koži dlanova i stopala (engl.

hand-foot skin reaction, HFSR)/sindroma palmarno-planarne eritrodizestezije.

Tabela 1: Preporučene modifikacije doze i mere za HFSR

Videti Tabelu 2 za preporučene mere i modifikacije doze u slučaju pogoršanja testova funkcije jetre za koje se smatra da je u vezi sa terapijom lekom Stivarga (videti i odeljak 4.4).

Tabela 2: Preporučene mere i modifikacije doze u slučaju neuobičajenih rezultata testiranja funkcije jetre povezanih sa lekom

Oštećenje funkcije jetre

Regorafenib se uglavnom eliminiše putem jetre.

U kliničkim studijama nisu uočene relevantne razlike u izloženosti, bezbednosti ili efikasnosti među pacijentima sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A) i normalnim radom jetre. Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Pošto postoje samo ograničeni podaci za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B), nije moguće navesti preporuku za doziranje. Pažljivo praćenje celokupne bezbednosti preporučuje se kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Lek Stivarga se ne preporučuje za korišćenje kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh klasa C) budući da lek Stivarga nije ispitivan kod ove populacije.

Oštećenje funkcije bubrega

Dostupni klinički podaci ukazuju na sličnu izloženost regorafenibu i njegovim metabolitima M-2 i M-5 kod pacijenata sa blagim, umerenim ili ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa pacijentima sa normalnim radom bubrega. Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim, umerenim ili ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega (videti i odeljak 5.2).

Starija populacija

U kliničkim studijama nisu uočene relevantne razlike u izloženosti, bezbednosti ili efikasnosti među pacijentima starije (65 godina i stariji) i mlađe populacije (videti i odeljak 5.2).

Pol

U kliničkim studijama nisu uočene relevantne razlike u izloženosti, bezbednosti ili efikasnosti među muškarcima i ženama. Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu pola (videti i odeljak 5.2).

Etnička grupa

U kliničkim studijama nisu uočene relevantne razlike u izloženosti ili efikasnosti među pacijentima različitih etničkih grupa. Veća incidenca reakcije na koži dlanova i stopala (HFSR)/sindroma palmarno-planarne eritrodizestezije, neuobičajenih rezultata testiranja funkcije jetre i hepatične disfunkcije uočena je kod pacijenata azijskog porekla (posebno iz Japana) koji su lečeni lekom Stivarga, u poređenju sa belcima. Pacijenti azijskog porekla koji su lečeni lekom Stivarga u kliničkim studijama su bili uglavnom iz istočne Azije (~90%).

Podaci o primeni regorafeniba kod populacije crne rase su ograničeni. Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu etničke grupe (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ne postoji relevantna upotreba leka Stivarga u pedijatrijskog populaciji sa indikacijom metastatskog kolorektalnog karcinoma.

Bezbednost i efikasnost regorafeniba kod pacijenata mlađih od 18 godina sa indikacijom gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST) nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Ne postoji relevantna upotreba leka Stivarga u pedijatrijskog populaciji sa indikacijom hepatocelularnog karcinoma.

Način primene Oralna upotreba.

Lek Stivarga treba da se uzima svakog dana u isto vreme. Tablete treba da se progutaju cele sa vodom nakon laganog obroka sa manje od 30% sadržaja masti. Primeri laganog obroka (sa niskim sadržajem masti) su 1 porcija pahuljica od žitarica (oko 30 g), 1 čaša nemasnog mleka, 1 parče tosta sa džemom, 1 čaša soka od jabuke i 1 šolja kafe ili čaja (520 kalorija, 2 g masti).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Efekti na jetru

Kod pacijenata koji su lečeni lekom Stivarga često se uočavaju neuobičajeni rezultati testiranja funkcije jetre (alanin aminotransferaza [ALT], aspartat aminotransferaza [AST] i bilirubin). Ozbiljni poremećaji testova funkcije jetre (3. do 4. stepena) i disfunkcija jetre sa kliničkim manifestacijama (uključujući insuficijenciju jetre i smrtni ishod) prijavljeni su kod malog broja pacijenata (videti odeljak 4.8).

U kliničkim ispitivanjima je viša incidenca ozbiljnih poremećaja testova funkcije i disfunkcije jetre uočena kod pacijenata azijskog porekla (naročito iz Japana) koji su lečeni lekom Stivarga, u poređenju sa belcima (videti odeljak 4.2).

Preporučuje se obavljanje testova funkcije jetre (ALT, AST i bilirubin) pre početka lečenja lekom Stivarga i pažljivo praćenje (najmanje na svake dve nedelje) tokom prva 2 meseca lečenja. Nakon toga bi periodično praćenje trebalo da se nastavi najmanje na mesečnom nivou prema kliničkim indikacijama.

Regorafenib je inhibitor uridin difosfat glukuronozil transferaze (UGT) 1A1 (videti odeljak 4.5). Blaga, indirektna (nekonjugovana) hiperbilirubinemija može se javiti kod pacijenata sa Gilbert-ovim sindromom.

Kod pacijenata sa uočenim pogoršanjem rezultata testiranja funkcije jetre povezanim sa terapijom lekom Stivarga (tj. kada nema evidentnog drugog uzroka, kao što je post-hepatična holestaza ili progresija bolesti), potrebno je pridržavati se saveta za modifikaciju doze i praćenje iz Tabele 2 (videti odeljak 4.2).

Regorafenib se uglavnom eliminiše putem jetre.

Pažljivo praćenje celokupne bezbednosti preporučuje se kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 5.2). Lek Stivarga se ne preporučuje za korišćenje kod pacijenata sa

ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), budući da lek Stivarga nije ispitivan kod ove populacije i izloženost bi mogla biti povećana kod tih pacijenata.

Infekcije

Lek Stivarga je povezan sa povećanom incidencom infektivnih događaja, od kojih su neki bili smrtonosni (videti odeljak 4.8).

U slučaju pogoršanja infektivnih događaja, trebalo bi uzeti u obzir prekid terapije lekom Stivarga.

Krvarenje

Lek Stivarga je povezan sa povećanom incidencom hemoragijskih događaja, od kojih su neki bili smrtonosni (videti odeljak 4.8). Kompletna krvna slika i parametri koagulacije trebalo bi da se prate kod pacijenata sa medicinskim stanjima koja predstavljaju predispoziciju za krvarenje, kao i kod pacijenata koji su lečeni antikoagulantima (npr. varfarinom i fenprokumonom) ili drugim lekovima koji se uzimaju istovremeno, a povećavaju rizik od krvarenja. Skrining i naknadno lečenje variksa jednjaka kod pacijenata sa cirozom jetre trebalo bi da se obavljaju u okviru standardne zdravstvene nege pre početka terapije lekom Stivarga. U slučaju ozbiljnog krvarenja koje zahteva hitnu medicinsku intervenciju, trebalo bi uzeti u obzir trajno obustavljanje terapije lekom Stivarga.

Gastrointestinalna perforacija i fistula

Gastrointestinalna perforacija (uključujući smrtni ishod) i fistule prijavljeni su kod pacijenata koji su lečeni lekom Stivarga (videti odeljak 4.8). Ti događaji spadaju u poznate komplikacije povezane sa bolešću kod pacijenata sa intraabdominalnim malignitetima. Obustavljanje terapije lekom Stivarga preporučuje se kod pacijenata kod kojih se razvijaju gastrointestinalna perforacija ili fistula.

Ishemija srca i infarkt

Lek Stivarga je povezan sa povećanom incidencom ishemije i infarkta miokarda (videti odeljak 4.8). Pacijenti sa nestabilnom anginom ili novonastalom anginom (u roku od 3 meseca od početka terapije lekom Stivarga), nedavnim infarktom miokarda (u roku od 6 meseci od početka terapije lekom Stivarga) i osobe sa srčanom insuficijencijom klasifikacije 2 Njujorškog udruženja za srce (engl. New York Heart Association, NYHA) ili većom isključeni su iz kliničkih studija.

Kod pacijenata sa istorijom ishemijske bolesti srca trebalo bi da se prate klinički znaci i simptomi ishemije miokarda. Kod pacijenata kod kojih se razvija ishemija i/ili infarkt srca, preporučuje se prekid terapije lekom Stivarga do rešenja stanja. Odluka o ponovnom započinjanju terapije lekom Stivarga treba da se zasniva na pažljivom razmatranju potencijalnih koristi i rizika po pojedinačnog pacijenta. Terapija lekom Stivarga treba trajno da se obustavi ukoliko nema rešenja.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) PRES sindrom je prijavljen u vezi sa terapijom lekom Stivarga (videti odeljak 4.8). Znaci i simptomi PRES sindroma obuhvataju napade, glavobolju, izmenjeno mentalno stanje, poremećaj vida ili kortikalno slepilo, sa pratećom hipertenzijom ili bez nje. Dijagnoza PRES sindroma zahteva potvrdu putem snimanja mozga. Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES preporučuje se prekid terapije lekom Stivarga, zajedno sa kontrolom hipertenzije i pratećim medicinskim upravljanjem drugim simptomima.

Arterijska hipertenzija

Lek Stivarga je povezan sa povećanom incidencom arterijske hipertenzije (videti odeljak 4.8). Krvni pritisak treba da se kontroliše pre početka terapije lekom Stivarga. Preporučuje se praćenje krvnog pritiska i lečenje hipertenzije u skladu sa standardnom medicinskom praksom. U slučaju teške ili trajne hipertenzije uprkos adekvatnom medicinskom zbrinjavanju, terapija treba da se privremeno prekine i/ili da se smanji doza po nahođenju lekara (videti odeljak 4.2). U slučaju hipertenzivne krize, treba obustaviti terapiju lekom Stivarga.

Aneurizme i disekcije arterije

Korišćenje inhibitora VEGF putanje kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može da doprinese formiranju aneurizme i/ili disekcije arterije. Pre početka terapije lekom Stivarga, ovaj rizik treba pažljivo da se razmotri kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili istorija aneurizme.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Trombotička mikroangiopatija (TMA), uključujući trombotičku trombocitopenijsku purpuru (TTP), povezana je sa primenom regorafeniba (videti odeljak 4.8). Dijagnozu TMA treba razmotriti kod pacijenata koji imaju hemolitičku anemiju, trombocitopeniju, umor, promenljuvu neurološku manifestaciju, oštećenje funkcije bubrega i groznicu (povišena telesna temperatura). Kod pacijenata koji razviju TMA potreban je prekid terapije regorafenibom i hitno lečenje. Primećeno je povlačenje efekata TMA nakon prekida lečenja.

Komplikacije u zarastanju rana

Pošto lekovi sa antiangiogenskim svojstvima mogu suzbiti ili ometati zarastanje rana, preporučuje se prekid terapije lekom Stivarga iz razloga predostrožnosti kod pacijenata koji se podvrgavaju zahtevnijim hirurškim zahvatima. Odluka o nastavku terapije lekom Stivarga nakon veće hirurške intervencije treba da se zasniva na kliničkoj proceni adekvatnog zarastanja rane.

Dermatološka toksičnost

Reakcija na koži dlanova i stopala (HFSR) ili sindrom palmarno-planarne eritrodizestezije i osip predstavljaju najčešće uočene dermatološke neželjene reakcije na lek Stivarga (videti odeljak 4.8). U kliničkim ispitivanjima je viša incidenca HFSR uočena kod pacijenata azijskog porekla (naročito iz Japana) koji su lečeni lekom Stivarga, u poređenju sa belcima (videti odeljak 4.2). Mere za prevenciju HFSR obuhvataju kontrolu žuljeva i korišćenje uložaka za obuću i rukavica kako bi se sprečio stres zbog pritiska na tabane i dlanove. Upravljanje HFSR sindromom može da obuhvata korišćenje keratolitičnih krema (npr. kreme na bazi uree, salicilne kiseline ili alfa hidroksilne kiseline koje se nanose u maloj količini samo na zahvaćene delove) i hidratantnih krema (koje se nanose u većoj količini) radi ublažavanja simptoma. Treba uzeti u obzir smanjenje doze i/ili privremeni prekid terapije lekom Stivarga, odnosno trajno obustavljanje terapije kod težih ili trajnih slučajeva (videti odeljak 4.2).

Poremećaji u biohemijskim i metaboličkim laboratorijskim testovima

Lek Stivarga je povezan sa povećanom incidencom poremećaja u elektrolitima (uključujući hipofosfatemiju, hipokalcemiju, hiponatremiju i hipokalemiju) i metaboličkih poremećaja (uključujući povećane vrednosti tireostimulišućeg hormona, lipaze i amilaze). Poremećaji su generalno blagog do umerenog stepena, nisu povezani sa kliničkim manifestacijama i najčešće ne zahtevaju prekid uzimanja ili smanjenje doze. Preporučuje se praćenje biohemijskih i metaboličkih parametara tokom terapije lekom Stivarga i po potrebi uvođenje odgovarajuće zamenske terapije u skladu sa standardnom kliničkom praksom. U slučaju trajnih ili ponavljajućih poremećaja, treba uzeti u obzir prekid uzimanja ili smanjenje doze, kao i trajno obustavljanje korišćenja leka Stivarga (videti odeljak 4.2).

Važne informacije o pomoćnim supstancama sa potvrđenim dejstvom

Ovaj lek sadrži 56,06 mg natrijuma po dnevnoj dozi od 160 mg, što je ekvivalentno vrednosti od 3% maksimalnog dnevnog unosa natrijuma od 2 g za odrasle prema preporuci SZO.

Jedna dnevna doza od 160 mg sadrži 1,68 mg lecitina (izvedenog iz soje).

Inhibitori enzima CYP3A4 i UGT1A9/induktori enzima CYP3A4

In vitro podaci ukazuju na to da se regorafenib metaboliše pomoću citohroma CYP3A4 i uridin difosfat glukuronozil transferaze UGT1A9.

Davanje ketokonazola (400 mg tokom 18 dana), jakog inhibitora enzima CYP3A4, sa jednom dozom regorafeniba (160 mg 5. dana), dovelo je do povećanja srednje izloženosti (PIK) regorafeniba od približno 33% i do približno 90% smanjenja srednje izloženosti aktivnim metabolitima, M-2 (N-oksid) i M-5 (N-oksid i N-desmetil). Savetuje se izbegavanje istovremenog korišćenja jakih inhibitora aktivnosti enzima CYP3A4 (npr. klaritromicina, soka od grejpfruta, itrakonazola, ketokonazola, posakonazola, telitromicina i vorikonazola) jer nije proučen njihov uticaj na izloženost regorafenibu i njegovim metabolitima u stabilnom stanju.

Istovremeno davanje jakog inhibitora enzima UGT1A9 (npr. mefenaminske kiseline, diflunisala i nifluminske kiseline) tokom terapije regorafenibom trebalo bi da se izbegava jer nije proučen njegov uticaj na izloženost regorafenibu i njegovim metabolitima u stabilnom stanju.

Davanje rifampicina (600 mg tokom 9 dana), jakog induktora enzima CYP3A4, sa jednom dozom regorafeniba (160 mg 7. dana) dovelo je do smanjenja PIK-a regorafeniba od približno 50%, 3 do 4 puta većeg povećanja srednje izloženosti aktivnom metabolitu M-5 i nije dovelo do promene u izloženosti aktivnom metabolitu M-2. Drugi jaki induktori enzima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i kantarion) takođe mogu smanjiti metabolizam regorafeniba. Treba izbegavati jake induktore enzima CYP3A4 ili razmotriti izbor alternativnog leka za istovremenu primenu, bez potencijala ili sa minimalnim potencijalom indukcije enzima CYP3A4.

Supstrati enzima UGT1A1 i UGT1A9

In vitro podaci ukazuju na to da regorafenib, kao i njegov aktivni metabolit M-2, inhibiraju glukuronidaciju posredovanu enzimima UGT1A1 i UGT1A9, dok samo M-5 inhibira enzim UGT1A1 pri koncentracijama koje se postižu in vivo u stabilnom stanju. Davanje regorafeniba sa pauzom od 5 dana pre davanja irinotekana dovelo je do povećanja od približno 44% vrednosti PIK-a za SN-38, supstrata enzima UGT1A1 i aktivnog metabolita irinotekana. Uočeno je i povećanje vrednosti PIK-a irinotekana od približno 28%. To ukazuje da istovremeno davanje regorafeniba može da poveća sistemsku izloženost supstratima UGT1A1 i UGT1A9.

Supstrati proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) i P-glikoproteina Davanje regorafeniba (160 mg tokom 14 dana) pre davanja jedne doze rosuvastatina (5 mg), supstrata BCRP, dovelo je do povećanja od 3,8 puta u srednjoj izloženosti (PIK) rosuvastatinu, odnosno povećanja od 4,6 puta za Cmaks.

To ukazuje da istovremeno davanje regorafeniba može da poveća koncentracije u plazmi drugih istovremenih supstrata BCRP (npr. metotreksata, fluvastatina, atorvastatina). Stoga se preporučuje pažljivo praćenje znakova i simptoma povećane izloženosti supstratu BCRP kod pacijenata.

Klinički podaci ukazuju da regorafenib nema uticaja na farmakokinetiku digoksina, te stoga može da se daje istovremeno sa supstratima p-glikoproteina, kao što je digoksin, bez klinički značajne interakcije među lekovima.

Inhibitori P-glikoproteina i BCRP/induktori P-glikoproteina i BCRP

In vitro studije ukazuju na to da aktivni metaboliti M-2 i M-5 predstavljaju supstrate za P-glikoprotein i BCRP. Inhibitori i induktori BCRP i P-glikoproteina mogu ometati izloženost M-2 i M-5. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat (videti i odeljak 5.2).

Selektivni supstrati izoenzima CYP

In vitro podaci ukazuju na to da regorafenib predstavlja kompetitivni inhibitor citohroma CYP2C8 (Ki vrednost 0,6 mikromolarno), CYP2C9 (Ki vrednost 4,7 mikromolarno), CYP2B6 (Ki vrednost 5,2 mikromolarno) pri koncentracijama koje se postižu in vivo u stabilnom stanju (vršna koncentracija plazme 8,1 mikromolarno). Inhibitorska snaga in vitro u odnosu na CYP3A4 (Ki vrednost od 11,1 mikromolarno) i CYP2C19 (Ki vrednost od 16,4 mikromolarno) manje je izražena.

Klinička studija ispitivanih supstrata obavljena je radi procene efekta 14 dana doziranja 160 mg regorafeniba na farmakokinetiku ispitivanih supstrata enzima CYP2C8 (rosiglitazon) CYP2C9 (S-varfarin), CYP2C19 (omeprazol) i CYP3A4 (midazolam).

Farmakokinetički podaci ukazuju na to da regorafenib može da se daje istovremeno sa supstratima enzima CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 i CYP2C19 bez klinički značajne interakcije među lekovima (videti i odeljak 4.4).

Antibiotici

Profil koncentracija-vreme ukazuje na to da regorafenib i njegovi metaboliti mogu da se podvrgnu enterohepatičnoj cirkulaciji (videti odeljak 5.2). Istovremeno davanje sa neomicinom, slabo apsorbiranim antimikrobnim agensom koji se koristi za eradikaciju gastrointestinalne mikroflore (koja može da ometa enterohepatičnu cirkulaciju regorafeniba) nije imalo efekta na izloženost regorafenibu, ali došlo je do smanjenja od približno 80% u izloženosti aktivnim metabolitima M-2 i M-5, što je ispoljilo uporedivu in vitro i in vivo farmakološku aktivnost kao regorafenib. Klinički značaj ove interakcije neomicina nije poznat, ali može dovesti do smanjene efikasnosti regorafeniba.

Farmakokinetičke interakcije drugih antibiotika nisu ispitivane.

Sekvestranti soli žučne kiseline

Regorafenib, M-2 i M-5 imaju verovatnoću da se podvrgnu enterohepatičnoj cirkulaciji (videti odeljak 5.2). Sekvestranti soli žučne kiseline, kao što su holestiramin i holestagel, mogu ući u interakciju sa regorafenibom formiranjem nerastvorljivih kompleksa koji mogu uticati na apsorpciju (ili reapsorpciju), što može dovesti do potencijalno smanjene izloženosti. Klinički značaj ovih potencijalnih interakcija nije poznat, ali može dovesti do smanjene efikasnosti regorafeniba.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu moraju biti obaveštene da regorafenib može da naškodi fetusu.

Žene u reproduktivnom periodu i muškarci moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije i do 8 nedelja nakon lečenja.

Trudnoća

Nema podataka o korišćenju regorafeniba kod trudnica.

Na osnovu njegovog mehanizma delovanja, postoji sumnja da regorafenib može da izazove oštećenje fetusa ako se daje tokom trudnoće. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Stivarga se ne sme primenjivati tokom trudnoće, osim ako je to sasvim neophodno i nakon pažljivog razmatranja koristi po majku i rizika po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se regorafenib ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko.

Regorafenib ili njegovi metaboliti se kod pacova izlučuju u mleko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad koja se doje. Regorafenib može da utiče na rast i razvoj novorođenčeta (videti odeljak 5.3).

Dojenje se mora prekinuti tokom terapije lekom Stivarga.

Plodnost

Nema podataka o uticaju leka Stivarga na plodnost kod ljudi. Rezultati studija na životinjama ukazuju na to da regorafenib može negativno da utiče na plodnost kod muškaraca i žena (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedene studije o uticaju leka Stivarga na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Ako se kod pacijenata jave simptomi koji utiču na njihovu sposobnost koncentracije i reagovanja tokom terapije lekom Stivarga, preporučuje se da ne upravljaju motornim vozilima i mašinama dok se efekti ne povuku.

Sažetak bezbednosnog profila

Celokupan bezbednosni profil leka Stivarga zasnovan je na podacima od više od 4800 pacijenata lečenih u kliničkim ispitivanjima, uključujući i podatke iz placebom kontrolisanog ispitivanja faze III za 636 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom (CRC), 132 pacijenta sa gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST) i 374 pacijenta sa hepatocelularnim karcinomom (HCC).

Bezbednosni profil regorafeniba u ovim studijama bio je dosledan sa rezultatima bezbednosti u okviru studije faze III B sprovedene kod 2872 pacijenta sa metastatskim kolorektalnim karcinomom, kod kojih je bolest napredovala nakon lečenja standardnim terapijama.

Najozbiljnije neželjene reakcije na lek kod pacijenata koji su dobijali lek Stivarga su teško oštećenje jetre, krvarenje, gastrointestinalna perforacija i infekcija.

Najčešće uočene neželjene reakcije na lek (≥ 30%) kod pacijenata koji su dobijali lek Stivarga bile su bol, reakcija na koži šaka i stopala, astenija/zamor, dijareja, oslabljen apetit i unos hrane, hipertenzija i infekcija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 3 navodi neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su lečeni lekom Stivarga. One su klasifikovane prema klasi sistema organa, a za opis određenog dejstva i njegovih sinonima i povezanih stanja koristio se najprikladniji MedDRA pojam.

Neželjene reakcije na lek su grupisane prema učestalosti. Grupe učestalosti su definisane prema sledećoj konvenciji: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100 do < 1/10); povremene (≥ 1/1000 do < 1/100); retke (≥ 1/10000 do < 1/1000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Neželjena dejstva su u okviru svake grupe učestalosti predstavljana u opadajućem redosledu stepena ozbiljnosti.

Tabela 3: Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su lečeni lekom Stivarga

* prijavljeni su smrtni slučajevi

** sindrom palmarno-planarne eritrodizestezije u terminologiji MedDRA

*** najčešće prijavljeni tipovi bola (≥ 10%) bili su bol u abdomenu i u leđima

# prema kriterijumima oštećenja jetre uzrokovanog lekom (engl. drug-induced liver injury, DILI) međunarodne radne grupe eksperata za DILI

Opis odabranih neželjenih reakcija

U većini slučajeva teškog oštećenja jetre, disfunkcija jetre je nastala tokom prva 2 meseca terapije i bila je karakterisana hepatocelularnim obrascem oštećenja sa povećanom transaminazom > 20xULN, nakon čega je došlo do povećanja bilirubina. U kliničkim ispitivanjima je veća incidenca teškog oštećenja jetre sa smrtnim ishodom uočena kod pacijenata iz Japana (~1,5%) koji su lečeni lekom Stivarga, u poređenju sa pacijentima koji nisu bili iz Japana (< 0,1%).

U placebom kontrolisanim ispitivanjima faze III, celokupna incidenca krvarenja je bila 18,2% kod pacijenata koji su lečeni lekom Stivarga, a 9,5% kod pacijenata koji su dobijali placebo. Većina slučajeva krvarenja kod pacijenata koji su lečeni lekom Stivarga bila je blagog do umerenog stepena ozbiljnosti (stepeni 1 i 2: 15,2%), naročito epistakse (6,1%). Smrtni ishodi kod pacijenata koji su lečeni lekom Stivarga bili su povremeni (0,7%) i obuhvatali su cerebralne, respiratorne, gastrointestinalne i genitourinarne događaje.

U placebom kontrolisanim ispitivanjima faze III, infekcije su češće bile uočene kod pacijenata koji su lečeni lekom Stivarga u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (svi stepeni: 31,6% u odnosu na 17,2%). Većina infekcija kod pacijenata koji su lečeni lekom Stivarga bile su blagog do umerenog stepena ozbiljnosti (stepeni 1 i 2: 23,0%) i obuhvatale su infekcije urinarnog trakta (5,7%), nazofaringitis (4,0%), mukokutane i sistemske gljivične infekcije (3,3%), kao i pneumoniju (2,6%). Smrtni ishodi povezani sa infekcijom češće su bili uočeni kod pacijenata koji su lečeni lekom Stivarga (1,0%) u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (0,3%) i mahom su predstavljali respiratorne događaje.

U placebom kontrolisanim ispitivanjima faze III, celokupna incidenca reakcije na koži šaka i stopala bila je viša kod pacijenata koji su lečeni lekom Stivarga u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (svi stepeni: 51,4% u odnosu na 6,5% CRC, 66,7% u odnosu na 15,2% GIST i 51,6% u odnosu na 7,3% HCC). Većina slučajeva reakcije na koži šaka i stopala kod pacijenata koji su lečeni lekom Stivarga javila se tokom prvog ciklusa lečenja i bili su blagog do umerenog stepena ozbiljnosti (stepeni 1 i 2: 34,3%, CRC, 44,7%, GIST i 39,3%, HCC). Incidenca reakcije na koži šaka i stopala stepena 3 bila je 17,1% (CRC), 22,0% (GIST) i 12,3% (HCC). Celokupna incidenca reakcije na koži šaka i stopala (74,8%, CRC, 88,2%, GIST i 67,1%, HCC) bila je viša kod pacijenata azijskog porekla lečenih lekom Stivarga u odnosu na druge etničke grupe. Incidenca reakcije na koži šaka i stopala stepena 3 kod osoba azijskog porekla bila je 20,5% (CRC), 23,5% (GIST) i 13,5% (HCC) (videti odeljke 4.2 i 4.4).

U placebom kontrolisanim ispitivanjima faze III, celokupna incidenca hipertenzija bila je viša kod pacijenata koji su lečeni lekom Stivarga u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (29,6% u odnosu na 7,5% CRC, 60,6% u odnosu na 25,8% GIST i 31,0% u odnosu na 6,2% HCC). Većina slučajeva hipertenzije kod pacijenata koji su lečeni lekom Stivarga javila se tokom prvog ciklusa lečenja i bili su blagog do umerenog stepena ozbiljnosti (stepeni 1 i 2: 20,9%, CRC, 31,8%, GIST i 15,8% HCC). Incidenca hipertenzije stepena 3

bila je 8,7% (CRC), 28,0% (GIST) i 15,2% (HCC). Jedan slučaj hipertenzije stepena 4 prijavljen je u ispitivanju GIST.

U placebom kontrolisanim ispitivanjima faze III, celokupna incidenca proteinurije nastale nakon početka terapije je bila 9,1% kod pacijenata koji su lečeni lekom Stivarga u poređenju sa 1,9% kod pacijenata koji su dobijali placebo. Među ovim događajima, kod 35,6% ispitanika iz grupe koja je dobijala lek Stivarga i kod 54,5% ispitanika iz grupe koja je dobijala placebo prijavljeno je da se nisu oporavili/stanje nije otklonjeno.

Događaji srčanih poremećaja (svih stepeni) u svim kliničkim ispitivanjima češće su prijavljeni (13,7% u odnosu na 6,5%) kod pacijenata lečenih lekom Stivarga starosti 75 godina i više (N=410) u poređenju sa pacijentima lečenim lekom Stivarga mlađim od 75 godina (N=4108).

Poremećaji laboratorijskih testova

Poremećaji laboratorijskih analiza koji su se pojavili za vreme lečenja u placebom kontrolisanim ispitivanjima faze III prikazani su u Tabeli 4 i Tabeli 4a (videti i odeljak 4.4).

Tabela 4: Poremećaji laboratorijskih testova koji su se pojavili za vreme lečenja prijavljeni u placebom kontrolisanim ispitivanjima faze III kod pacijenata sa metastatskim CRC-om (CORRECT), GIST-om (GRID) i HCC-om (RESORCE)

a Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events,

CTCAE), verzija 3.0

b Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje (CTCAE), verzija 4.0

* Internacionalni normalizovani odnos

Najbolja pomoćna nega (engl. best supportive care, BSC)

U poređenju sa globalnim ispitivanjem CRC-a faze III (CORRECT) u kojem su u najvećoj meri (~80%) učestvovali pacijenti bele rase, veća incidenca povećanja enzima jetre je uočena kod pacijenata koji su

dobijali lek Stivarga u ispitivanju CRC-a faze III kod pacijenata azijskog porekla (CONCUR) u kojem su u najvećoj meri (> 90%) učestvovali pacijenti poreklom iz Istočne Azije.

Tabela 4a: Poremećaji testa enzima jetre koji su se pojavili za vreme lečenja prijavljeni u placebom kontrolisanom ispitivanju faze III kod pacijenata azijskog porekla sa metastatskim CRC-om (CONCUR)

§ Najbolja pomoćna nega

* Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje (CTCAE), verzija 4.0

U placebom kontrolisanim ispitivanjima faze III, testovi tireostimulišućeg hormona (TSH) pokazali su naknadnu početnu vrednost > ULN kod 34,6% pacijenata koji su lečeni lekom Stivarga i kod 17,2% pacijenata koji su dobijali placebo. TSH naknadne početne vrednosti > 4 puta od ULN bio je prijavljen kod 6,5% pacijenata koji su lečeni lekom Stivarga i kod 1,3% pacijenata koji su dobijali placebo. Koncentracija slobodnog trijodotironina (FT3) naknadne početne vrednosti ispod donje granice normale (< LLN (engl. lower limit of normal)) prijavljena je kod 29,2% pacijenata koji su lečeni lekom Stivarga i kod 20,4% pacijenata koji su dobijali placebo. Koncentracija slobodnog tiroksina (FT4) naknadne početne vrednosti > LLN prijavljena je kod 8,1% pacijenata koji su lečeni lekom Stivarga i kod 5,6% pacijenata koji su dobijali placebo. U opštem pregledu, kod približno 4,6% pacijenata koji su lečeni lekom Stivarga razvila se hipotireoza koja je zahtevala hormonsku supstitucionu terapiju.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Najveća klinički ispitana doza leka Stivarga bila je 220 mg dnevno. Najčešće uočene neželjene reakcije na lek pri ovoj dozi bili su dermatološki događaji, disfonija, dijareja, zapaljenje sluzokože, suva usta, smanjen apetit, hipertenzija i zamor.

Nema konkretnog antidota za predoziranje lekom Stivarga. U slučaju sumnje na predoziranje, odmah treba prekinuti upotrebu leka Stivarga, uvesti najbolju pomoćnu lekarsku negu i pacijenta treba pratiti do kliničke stabilizacije.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitor protein-kinaze

ATC šifra: L01EX05

Mehanizam dejstva i farmakodinamsko dejstvo

Regorafenib je oralni agens za deaktivaciju tumora koji efikasno blokira veći broj protein-kinaza, uključujući i kinaze koje učestvuju u angiogenezi tumora (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogenezi (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), metastazi (VEGFR3, PDGFR, FGFR) i tumorskom imunitetu (CSF1R). Regorafenib konkretno inhibira mutirani KIT, glavni onkogeni pokretač kod gastrointestinalnih stromalnih tumora, čime blokira širenje ćelija tumora. Regorafenib je u pretkliničkim studijama ispoljio antitumorsku aktivnost kod širokog spektra modela tumora u koje spadaju i kolorektalni, gastrointestinalni stromalni i hepatocelularni modeli tumora, koja se verovatno posreduje antiangiogenskim i antiproliferativnim dejstvom. Osim toga, regorafenib je smanjio broj makrofaga povezanih sa tumorom i pokazao antimetastatske efekte in vivo. Glavni humani metaboliti (M-2 i M-5) ispoljili su sličnu efikasnost u poređenju sa regorafenibom u in vitro i in vivo modelima.

Klinička efikasnost i bezbednost

Metastatski kolorektalni karcinom (CRC)

Klinička efikasnost i bezbednost leka Stivarga procenjena je u međunarodnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji faze III (CORRECT) kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom, kod kojih je došlo do napretka bolesti nakon neuspešne standardne terapije.

Primarni parametar efikasnosti je bilo ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Sekundarni parametar efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), stopa objektivnog odgovora tumora (engl. objective tumour response rate, ORR) i stopa kontrole bolesti (engl. disease control rate, DCR).

Ukupno je 760 pacijenata randomizovano u odnosu 2:1 u grupu koja je primala 160 mg regorafeniba (4 tablete leka Stivarga sa po 40 mg regorafeniba) oralnim putem jednom dnevno (N=505) sa najboljom pomoćnom negom (BSC) ili u grupu koja je primala placebo na isti način (N=255) sa BSC-om tokom 3 nedelje, nakon čega je sledila jedna nedelja bez terapije. Srednja dnevna primenjena doza regorafeniba iznosila je 147 mg.

Pacijenti su nastavljali sa terapijom do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Unapred planirana međuanaliza efikasnosti sprovedena je kada je došlo do 432 smrtna slučaja. Studija je prestala da bude slepa nakon što je ova planirana međuanaliza OS prešla unapred određenu granicu efikasnosti.

Od 760 randomizovanih pacijenata medijana starosti je iznosila 61 godinu, 61% su bili muškarci, 78% su bili bele rase, a svi pacijenti su imali početnu vrednost funkcionalnog stanja (PS) prema ECOG-u od 0 ili 1. PS ≥ 2 je prijavljen tokom lečenja lekom Stivarga kod 11,4% pacijenata. Medijana trajanja terapije i dnevna doza, kao i stopa modifikacije doze i smanjenja doze, bili su slični onima uočenim kod pacijenata sa prijavljenim PS ≥ 2 koji su dobijali placebo (8,3%). Većina pacijenata sa PS ≥ 2 prekinula je lečenje zbog progresije bolesti. Primarno mesto bolesti je bilo debelo crevo (65%), rektum (29%) ili i jedno i drugo (6%). KRAS mutacija je prijavljena kod 57% pacijenata prilikom uključivanja u studiju.

Većina pacijenata (52%) dobila je 3 ili manje prethodnih linija terapije za metastatsku bolest. U terapije je spadalo lečenje hemoterapijom na bazi fluoropirimidina, anti-VEGF terapijom i, ako je pacijent imao KRAS divljeg tipa, anti-EGFR terapijom.

Dodavanje leka Stivarga u BSC imalo je za rezultat značajno duže preživljavanje u poređenju sa terapijom placebo sa BSC-om, sa p vrednošću 0,005178 iz stratifikovanog log rank testa, hazard ratio od 0,774 [95% CI 0,636, 0,942]) i medijanu OS od 6,4 meseca u odnosu na 5,0 meseci (videti Tabelu 5 i Sliku 1). PFS je bio značajno duži kod pacijenata koji su dobijali lek Stivarga sa BSC-om (hazard ratio: 0,494, p < 0,000001, videti Tabelu 5). Stopa odgovora (kompletan odgovor ili delimičan odgovor) iznosila je 1% i 0,4% za pacijente koji su dobijali lek Stivarga, odnosno placebo (p=0,188432, jednostrano). DCR (kompletan

odgovor, delimičan odgovor ili stabilna bolest) bio je značajno veći kod pacijenata koji su lečeni lekom Stivarga (41,0% u odnosu na 14,9%, p < 0,000001, jednostrano).

Tabela 5: Rezultati efikasnosti iz studije CORRECT

§ BSC pomoćna nega

 * Hazard ratio < 1 u korist leka Stivarga

** na osnovu procene ispitivača za odgovor tumora

Slika 1: Kaplan-Majerova kriva za OS

Analize podgrupa u pogledu OS i PFS prema starosti (< 65; ≥ 65), polu, funkcionalnom stanju prema ECOG- u, primarnom mestu bolesti, vremenu od prve dijagnoze metastatske bolesti, prethodnom lečenju karcinoma, prethodnim linijama terapije za metastatsku bolest i statusu KRAS mutacije pokazale su efekat terapije u korist režima regorafenibom u odnosu na placebo režim.

Rezultati analize podgrupa prema istorijskom statusu KRAS mutacije pokazali su efekat terapije za OS u korist regorafeniba u odnosu na placebo za pacijente sa KRAS tumorima divljeg tipa, dok je brojno manji efekat prijavljen kod pacijenata sa KRAS mutiranim tumorima; efekat terapije za PFS u korist regorafeniba uočena je nezavisno od statusa KRAS mutacije. Hazard ratio (95% CI) za OS bio je 0,653 (od 0,476 do 0,895) kod pacijenata sa KRAS tumorima divljeg tipa i 0,867 (od 0,670 do 1,123) kod pacijenata sa KRAS mutiranim tumorima, bez dokaza o heterogenosti u efektima terapije (test interakcije bez značaja). Hazard ratio (95% CI) za PFS bio je 0,475 (od 0,362 do 0,623) kod pacijenata sa KRAS tumorima divljeg tipa i 0,525 (od 0,425 do 0,649) kod pacijenata sa KRAS mutiranim tumorima.

U drugoj međunarodnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji

III faze (CONCUR) procenjena je efikasnost i bezbednost leka Stivarga kod 204 preliminarno lečena pacijenta azijskog porekla (> 90% iz Istočne Azije) sa metastatskim kolorektalnim karcinomom kod kojih je bolest napredovala nakon neuspešne hemoterapije na bazi fluoropirimidina. Samo 59,5% pacijenata uključenih u CONCUR studiju takođe je prethodno lečeno lekovima usmerenim na VEGF ili EGFR.

Primarna krajnja tačka efikasnosti je bio OS. Dodavanje leka Stivarga u BSC imalo je za rezultat značajno duže preživljavanje u poređenju sa terapijom placebom sa BSC-om, sa odnosom hazarda od 0,550 (p = 0,000159 stratifikovanog log rank testa) i medijanom OS od 8,8 meseci u odnosu na 6,3 meseca [95% CI 0,395, 0,765]. PFS je takođe bio značajno duži kod pacijenata koji su dobijali lek Stivarga sa BSC-om (hazard ratio: 0,311, p < 0,000001), medijana PFS 3,2 meseca sa lekom Stivarga u odnosu na 1,7 meseci sa placebo terapijom. Bezbednosni profil leka Stivarga sa BSC-om u studiji CONCUR bio je dosledan sa bezbednosnim profilom uočenim u studiji CORRECT.

Gastrointestinalni stromalni tumori (GIST)

Klinička efikasnost i bezbednost leka Stivarga procenjena je u međunarodnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji faze III (GRID) kod pacijenata sa gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST) koji su prethodno lečeni sa 2 inhibitora tirozin kinaze (imatinib i sunitinib).

Analiza primarne krajnje tačke efikasnosti za stepen preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) sprovedena je nakon 144 događaja PFS (centralizovana slepa procena). Takođe su procenjene sekundarne krajnje tačke, u koje spadaju i vreme do progresije bolesti (engl. time to progression, TTP) i ukupno preživljavanje (OS) (međuanaliza).

Ukupno je 199 pacijenata sa GIST randomizovano u odnosu 2:1 u grupu koja je primala 160 mg regorafeniba oralnim putem jednom dnevno sa najboljom pomoćnom negom (BSC) (N=133) ili u grupu koja je primala placebo na isti način sa BSC-om (N=66) tokom 3 nedelje, nakon čega je sledila jedna nedelja bez terapije. Srednja dnevna primenjena doza regorafeniba je bila 140 mg.

Pacijenti su nastavljali sa terapijom do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Pacijentima koji su dobijali placebo i kod kojih je došlo do progresije bolesti ponuđen je regorafenib iz otvorene studije (mogućnost prelaska u drugu studijsku grupu). Pacijentima koji dobijaju regorafenib, kod kojih je došlo do progresije bolesti i kod kojih je prema mišljenju istraživača lečenje regorafenibom donelo kliničku korist, ponuđena je mogućnost da nastave sa primenom regorafeniba iz otvorene studije.

Od 199 randomizovanih pacijenata srednja starost je iznosila 58 godina, 64% su bili muškarci, 68% su bili bele rase, a svi pacijenti su imali početno funkcionalno stanje (PS) prema ECOG-u od 0 ili 1. Ukupna medijana vremena od poslednje progresije ili relapsa do randomizacije iznosila je 6 nedelja.

Regorafenib sa BSC-om imao je za rezultat duži PFS, u poređenju sa placebom sa BSC-om, sa odnosom hazarda od 0,268 [95% CI 0,185, 0,388] i medijanom PFS od 4,8 meseci, u odnosu na 0,9 meseci (p < 0,000001). Relativni rizik od progresije bolesti ili smrti smanjen je za približno 73,2% kod pacijenata lečenih regorafenibom u poređenju sa pacijentima lečenim placebo terapijom (videti Tabelu 6, Slika 2). Povećanje PFS bilo je dosledno nezavisno od starosti, pola, geografskog regiona, prethodnih linija terapije i funkcionalnog stanja prema ECOG-u.

TTP je bio značajno duži kod pacijenata koji su dobijali regorafenib sa BSC-om nego kod pacijenata koji su dobijali placebo sa BSC-om, uz hazard ratio od 0,248 [95% CI 0,170, 0,364] i medijanu TTP od 5,4 meseca, u odnosu na 0,9 meseci (p < 0,000001) (videti Tabelu 6).

HR za OS je bio 0,772 (95% CI, 0,423, 1,408; p = 0,199; medijana OS nije dostignuta ni u jednoj grupi); 85% pacijenata inicijalno randomizovanih za grupu za placebo posle progresije su dobili terapiju regorafenibom (videti Tabelu 6, Slika 3).

Tabela 6: Rezultati efikasnosti iz studije GRID

§ Najbolja pomoćna nega

* Hazard ratio < 1 u korist leka Stivarga

** ND: nije dostignuto

Slika 3: Kaplan-Majerove krive za OS

Osim toga, 56 pacijenta u grupi koja je primala placebo sa BSC-om su dobila lek Stivarga iz otvorene studije nakon prelaska u drugu studijsku grupu posle progresije bolesti, a ukupno 41 pacijent koji je primao lek

Stivarga sa BSC-om je nastavio sa terapijom lekom Stivarga nakon progresije bolesti. Medijalni sekundarni PFS (izmeren na osnovu procene ispitivača) iznosio je 5,0 odnosno 4,5 meseci.

Hepatocelularni karcinom (HCC)

Klinička efikasnost i bezbednost leka Stivarga procenjena je u međunarodnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji faze III (RESORCE) kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom koji su prethodno lečeni sorafenibom.

Primarna krajnja tačka efikasnosti je bila ukupno preživljavanje (OS). Sekundarne krajnje tačke su bile stepen preživljavanja bez progresije bolesti (PFS), vreme do progresije bolesti (TTP), stopa objektivnog odgovora tumora (ORR) i stopa kontrole bolesti (DCR).

Ukupno 573 pacijenta sa HCC-om su randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala 160 mg regorafeniba oralnim putem jednom dnevno (n=379) sa najboljom pomoćnom negom (BSC) ili u grupu koja je primala placebo na isti način (n=194) sa BSC-om tokom 3 nedelje, nakon čega je sledila jedna nedelja bez terapije. Srednja dnevna primljena doza regorafeniba bila je 144 mg. Pacijenti su ispunjavali uslove za učešće u studiji ako su imali radiološku progresiju bolesti tokom lečenja sorafenibom i ako su imali status funkcije jetre klase A po Child-Pugh klasifikaciji. Pacijenti koji su trajno prekinuli terapiju sorafenibom zbog toksičnosti povezane sa sorafenibom ili koji su podnosili manje od 400 mg sorafeniba jednom dnevno pre povlačenja izuzeti su iz studije. Randomizacija je sprovedena u roku od 10 nedelja posle poslednje terapije sorafenibom. Pacijenti su nastavljali terapiju lekom Stivarga do kliničke ili radiološke progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Međutim, pacijenti su mogli da nastave terapiju lekom Stivarga i po progresiji, po nahođenju ispitivača.

Demografski podaci i početne karakteristike bolesti bili su uporedivi u grupama pacijenata lečenih lekom Stivarga i placebom. One su prikazane u nastavku za sva 573 randomizovana pacijenta:

• Medijana starosti: 63 godine
• Muškarci: 88%
• Bele rase: 36%, azijskog porekla: 41%
• Funkcionalno stanje (PS) prema ECOG-u od 0: 66% ili PS prema ECOG-u od 1: 34%
• Child-Pugh klasa A: 98%, Child-Pugh klasa B: 2%
• Etiologija je obuhvatala hepatitis B (38%), hepatitis C (21%), nealkoholni steatohepatitis (engl. non- alcoholic steato hepatitis, NASH, 7%)
• Odsustvo makroskopske vaskularne invazije i širenja tumora van jetre: 19%
• Stadijum B prema skali karcinoma jetre klinike u Barseloni (engl. Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC): 13%; BCLC stadijum C: 87%
• Procedure lokoregionalne transarterijske embolizacije ili hemoinfuzije: 61%
• Radioterapija pre lečenja regorafenibom: 15%
• Medijana trajanja lečenja sorafenibom: 7,8 meseci

Dodavanje leka Stivarga u BSC imalo je za rezultat značajno poboljšanje OS u poređenju sa placebom sa BSC-om, uz hazard ratio od 0,624 [95% CI 0,498, 0,782], p=0,000017 iz stratifikovanog log rank testa i medijanu OS od 10,6 meseci, u odnosu na 7,8 meseci (videti Tabelu 7 i Sliku 4).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti iz studije RESORCE

§ Najbolja pomoćna nega

* Hazard ratio < 1 u korist leka Stivarga

** na osnovu procene ispitivača za odgovor tumora prema modifikovanim RECIST kriterijumima (engl. response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)

# Stopa odgovora (kompletan ili delimičan odgovor), DCR (kompletan odgovor, delimičan odgovor i stabilna bolest održani tokom 6 nedelja)

Slika 4: Kaplan-Majerova kriva za OS

Slika 5: Kaplan-Majerove krive za PFS (mRECIST)

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Stivarga u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju adenokarcinoma debelog creva i rektuma (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu dostavljanja rezultata ispitivanja leka Stivarga u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju čvrstih malignih tumora (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Stivarga u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju hepatocelularnog karcinoma (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Regorafenib dostiže srednje vršne nivoe plazme od oko 2,5 mg/L oko 3 do 4 sata nakon jedne oralne doze od 160 mg primenjene u vidu 4 tablete od po 40 mg. Nakon pojedinačnih doza od 60 mg ili 100 mg, prosečna relativna biološka raspoloživost tableta u poređenju sa oralnim rastvorom bila je 69% odnosno 83%.

Koncentracije regorafeniba i njegovih glavnih farmakološki aktivnih metabolita (M-2 i M-5) bile su najviše pri primeni nakon nemasnog (laganog) doručka u poređenju sa davanjem posle doručka bogatog mastima ili stanja gladovanja. Izloženost regorafenibu bila je povećana za 48% prilikom davanja uz doručak sa visokim sadržajem masti, odnosno 36% prilikom davanja uz doručak sa malim sadržajem masti, u poređenju sa davanjem tokom gladovanja. Izloženost metabolitima M-2 (N-oksid) i M-5 (N-oksid i N-desmetil) veća je kada se regorafenib daje uz nemasni doručak u poređenju sa stanjem gladovanja ili kada se daje uz doručak bogat mastima u poređenju sa stanjem gladovanja.

Distribucija

Profili vreme-koncentracija u plazmi za regorafenib i za glavne cirkulišuće metabolite pokazali su više vršnih vrednosti tokom 24-časovnog intervala doziranja, što se propisuje enterohepatičnoj cirkulaciji. In vitro vezivanje proteina regorafeniba za proteine humane plazme je visoko (99,5%). In vitro vezivanje proteina

metabolita M-2 i M-5 je veće (99,8% odnosno 99,95%) u odnosu na regorafenib. Metaboliti M-2 i M-5 su slabi supstrati za P-gp. Metabolit M-5 je slab supstrat za BCRP.

Biotransformacija

Regorafenib se metaboliše primarno u jetri u okviru oksidativnog metabolizma posredovanog enzimom CYP3A4, kao i putem glukuronidacije posredovane enzimom UGT1A9. Dva veća i šest manjih metabolita regorafeniba identifikovano je u plazmi. Glavni cirkulišući metaboliti regorafeniba u humanoj plazmi su M-2 (N-oksid) i M-5 (N-oksid i N-desmetil), koji su farmakološki aktivni i imaju slične koncentracije kao regorafenib u stabilnom stanju. M-2 se dalje metaboliše u okviru oksidativnog metabolizma posredovanog enzimom CYP3A4, kao i putem glukuronidacije posredovane enzimom UGT1A9.

Metaboliti mogu da se redukuju ili hidroliziraju u gastrointestinalnom traktu posredstvom mikrobiološke flore, čime se omogućava reapsorpcija nekonjugovane aktivne supstance i metabolita (enterohepatična cirkulacija).

Eliminacija

Nakon oralne primene glavno poluvreme eliminacije za regorafenib i njegov metabolit M-2 u plazmi kreće se u opsegu od 20 do 30 sati u različitim studijama. Glavno poluvreme eliminacije za metabolit M-5 iznosi približno 60 sati (u opsegu od 40 do 100 sati).

Približno 90% radioaktivne doze je vraćeno u roku od 12 dana posle primene, pri čemu je oko 71% doze izlučeno kroz izmet (47% u vidu osnovnog jedinjenja, 24% u vidu metabolita), a oko 19% doze je izlučeno kroz urin u vidu glukuronida. Urinarno izlučivanje glukuronida smanjeno je na ispod 10% u uslovima stabilnog stanja. Osnovno jedinjenje pronađeno u izmetu može biti izvedeno iz crevnog razlaganja glukuronida ili redukcije metabolita M-2 (N-oksid), kao i neapsorbovanog regorafeniba.

M-5 može da se redukuje na M-4 u gastrointestinalnom traktu posredstvom mikrobiološke flore, čime se omogućava reapsorpcija metabolita M-4 (enterohepatična cirkulacija). M-5 se na kraju izlučuje putem M-4 kao M-6 (karboksilna kiselina) u izmetu.

Linearnost/nelinearnost

Sistemska izloženost regorafenibu u stabilnom stanju povećava dozu proporcionalno do 60 mg, to jest, manje nego proporcionalno pri dozama većim od 60 mg. Akumulacija regorafeniba u stabilnom stanju daje oko 2 puta veće povećanje u koncentracijama u plazmi, što je dosledno sa poluvremenom eliminacije i učestalošću doziranja. U stabilnom stanju, regorafenib dostiže srednje vršne nivoe plazme od oko 3,9 mg/L (8,1 mikromolarno) nakon oralne primene 160 mg regorafeniba, a odnos od vršne do najniže srednje koncentracije u plazmi je manji od 2.

Oba metabolita, M-2 i M-5, ispoljavaju nelinearnu akumulaciju, što može biti izazvano enterohepatičnim recikliranjem ili zasićenošću putanje UGT1A9. Dok su koncentracije metabolita M-2 i M-5 u plazmi nakon pojedinačne doze regorafeniba mnogo manje od koncentracija osnovnog jedinjenja, koncentracije metabolita M-2 i M-5 u plazmi u stabilnom stanju su uporedive sa koncentracijama regorafeniba.

Oštećenje funkcije jetre

Izloženost regorafenibu i njegovim metabolitima M-2 i M-5 je uporediva kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A) i pacijenata sa normalnim radom jetre.

Ograničeni podaci o pacijentima sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) ukazuju na sličnu izloženost, u poređenju sa pacijentima sa normalnim radom jetre posle jedne doze regorafeniba od 100 mg. Ne postoje podaci za pacijente sa (ozbiljnim) oštećenjem jetre klase C po Child-Pugh. Regorafenib se uglavnom eliminiše putem jetre, a izloženost može biti veća u ovoj populaciji pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega

Dostupni klinički podaci i farmakokinetičko modelovanje zasnovano na fiziologiji ukazuju na sličnu izloženost regorafenibu i njegovim metabolitima M-2 i M-5 u stabilnom stanju kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa pacijentima sa normalnim radom bubrega. Kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa pacijentima sa normalnim radom bubrega izloženost regorafenibu je bila slična, dok je izloženost metabolitima M-2 i M-5 bila smanjena za oko 30% u uslovima stabilnog stanja, što se ne smatra klinički relevantnim.

Farmakokinetička svojstva regorafeniba nisu ispitana kod pacijenata sa bolešću bubrega u terminalnoj fazi. Međutim, farmakokinetičko modelovanje zasnovano na fiziologiji ne predviđa relevantnu promenu u izloženosti kod ovih pacijenata.

Starije osobe

Starost nije uticala na farmakokinetička svojstva regorafeniba u opsegu starosti (29–85 godina) izučenom u studijama.

Pol

Pol ne utiče na farmakokinetička svojstva regorafeniba.

Etnička grupa

Izloženost regorafenibu u različitim populacijama iz Azije (Kina, Japan, Koreja) u istom je opsegu kakav je viđen kod pripadnika bele rase.

Elektrofiziologija srca/produženi QT interval

Nisu uočeni efekti produženja QT intervala nakon primene 160 mg regorafeniba u stabilnom stanju u namenskoj studiji QT kod muškaraca i žena sa karcinomom.

Sistemska toksičnost

Nakon ponovljene doze kod miševa, pacova i pasa, uočena su neželjena dejstva na određenom broju organa, prvenstveno na bubrezima, jetri, digestivnom traktu, štitnoj žlezdi, limfnom/hematopoetskom sistemu, endokrinom sistemu, reproduktivnom sistemu i koži. Blago povećana incidenca zadebljanja atrioventrikularnih zalistaka srca primećena je kod pacova u studiji toksičnosti ponovljene doze u trajanju od 26 nedelja. Uzrok tome može biti ubrzavanje fizioloških procesa vezano za starost. Ovi efekti su se javili pri sistemskoj izloženosti u opsegu ili ispod opsega predviđene izloženosti kod ljudi (na osnovu poređenja PIK). Promene na zubima i kostima i neželjeni efekti u sistemu reproduktivnih organa bili su izraženiji kod mladih i životinja u razvoju, kao i kod pacova u stadijumu adolescencije i ukazuju na rizik po decu i adolescente.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Nisu sprovedene posebne studije uticaja na plodnost. Međutim, potencijal regorafeniba da negativno utiče na reproduktivnu sposobnost kod muških i ženskih ispitanika mora se uzeti u obzir na osnovu morfoloških promena u testisima, jajnicima i materici, koje su uočene nakon ponavljanja doze kod pacova i pasa pri izloženosti manjoj od predviđene izloženosti kod ljudi (na osnovu poređenja PIK). Uočene promene su bile samo delimično reverzibilne.

Efekat regorafeniba na intrauterini razvoj ispoljio se kod zečeva pri izloženosti manjoj od očekivane izloženosti kod ljudi (na osnovu poređenja PIK). Glavni nalazi su se sastojali od deformiteta urinarnog sistema, srca i većih krvnih sudova i skeleta.

Genotoksičnost i karcinogenost

Nije bilo indikacije za genotoksični potencijal regorafeniba u standardnim testovima in vitro i in vivo kod miševa.

Nisu izvršene studije karcinogenog potencijala regorafeniba.

Procena rizika po životnu sredinu (engl. environmental risk assessment, ERA)

Studije procene rizika po životnu sredinu pokazale su da regorafenib ima potencijal da bude postojan, bioakumulativan i toksičan po životnu sredinu i može predstavljati rizik za površinske vode i sedimentne oblasti (videti odeljak 6.6).

Jezgro tablete

Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza natrijum Magnezijum-stearat Povidon (K-25)

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni

Film obloga

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Lecitin (izveden iz soje) Makrogol 3350

Polivinil alkohol, delimično hidrolizovan Talk

Titanijum-dioksid (E171)

Nije primenljivo.

3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: Pokazalo se da je lek stabilan 7 nedelja po otvaranju bočice. Nakon toga lek treba baciti.

Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Čuvati u dobro zatvorenoj bočici.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bela, neprozirna HDPE bočica (45 mL) zatvorena PP/PP (polipropilenskim) navojnim sigurnosnim zatvaračem za decu i kapsulom desikanta (molekularno sito). Svaka bočica sadrži 28 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 bočice sa 28 film tableta (ukupno 84 film tableta) i Uputstvo za lek.

Sredstvo za sušenje čuvati u bočici.

Ovaj lek može predstavljati rizik po životnu sredinu (videti odeljak 5.3).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Stivarga sadrži aktivnu supstancu regorafenib. U pitanju je lek koji se koristi za lečenje raka tako što usporava rast i širenje ćelija raka i prekida dotok krvi koji omogućava rast ćelija raka.

Lek Stivarga se koristi za lečenje:

• raka debelog creva ili rektuma koji se proširio na druge delove tela kod odraslih pacijenata koji su dobijali druge terapije ili ne mogu da se leče drugim lekovima (hemoterapijom na bazi fluoropirimidina, anti- VEGF terapijom i anti-EGFR terapijom),
• gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST), vrste raka želuca i creva, koji se proširio na druge delove tela ili nije pogodan za hirurško odstranjivanje, kod odraslih pacijenata koji su prethodno lečeni drugim lekovima protiv raka (imatinib i sunitinib),
• raka jetre kod odraslih pacijenata koji su prethodno lečeni drugim lekom protiv raka (sorafenib).

Ako imate pitanja o načinu delovanja leka Stivarga ili zašto Vam je ovaj lek propisan, obratite se svom lekaru.

Lek Stivarga ne smete uzimati:

• ako ste alergični na regorafenib ili na bilo koji drugi sastojak ovog leka (naveden u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Stivarga.

Budite veoma oprezni sa lekom Stivarga

• ako imate probleme sa jetrom uključujući Gilbertov sindrom sa znakovima kao što su: žućkasta boja kože i beonjača, tamna boja mokraće i konfuzija i/ili dezorijentisanost. Lečenje lekom Stivarga može izazvati veći rizik od stvaranja problema sa jetrom. Pre i tokom lečenja lekom Stivarga, lekar će Vam uraditi analize krvi radi praćenja funkcije jetre. Ako Vam je funkcija jetre ozbiljno narušena, ne bi trebalo da uzimate lek Stivarga jer ne postoje podaci o korišćenju leka Stivarga kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre.
• ako imate infekciju sa znakovima kao što su povišena telesna temperatura, jak kašalj sa ili bez povećanog stvaranja sluzi (ispljuvka), jako bolno grlo, nedostatak daha, pečenje/bol pri mokrenju, neuobičajen vaginalni sekret ili iritacija, crvenilo, otok i/ili bol u bilo kom delu tela. Lekar može privremeno da obustavi terapiju.
• ako imate ili ste imali bilo kakve probleme sa krvarenjem i ako uzimate varfarin, fenprokumon ili neki drugi lek koji razređuje krv radi sprečavanja krvnih ugrušaka. Lečenje lekom Stivarga može izazvati veći rizik od krvarenja. Vaš lekar će možda odlučiti da uradi analize krvi pre nego što počnete da uzimate lek Stivarga. Lek Stivarga može da izazove ozbiljno krvarenje u probavnom sistemu, na primer u želucu, grlu, čmaru ili crevima, kao i u plućima, bubrezima, ustima, vagini i/ili mozgu. Odmah potražite pomoć lekara ako dobijete sledeće simptome: krv u stolici ili stolica crne boje, krv u urinu, bol u stomaku, kašljanje/povraćanje krvi.
• ako imate ozbiljne probleme sa želucem ili crevima (perforacija ili fistula probavnog sistema), lekar bi trebalo da prekine terapiju lekom Stivarga. Odmah potražite pomoć lekara ako dobijete sledeće simptome: jak bol u stomaku ili bol u stomaku koji ne prolazi, povraćanje krvi, crvena ili crna boja stolice.
• ako dobijete bol u grudima ili imate probleme sa srcem. Lekar će Vam proveravati rad srca pre nego što počnete da uzimate lek Stivarga i tokom lečenja. Odmah potražite pomoć lekara ako dobijete neki od sledećih simptoma jer oni mogu biti znaci srčanog udara ili smanjenog protoka krvi do srca: neprijatnost ili bol u grudima koji mogu da se prošire sa grudi na ramena, ruke, leđa, vrat, zube, vilicu ili stomak i mogu se javljati i povlačiti; nedostatak daha; iznenadno izbijanje hladnog znoja, lepljiva koža, osećaj vrtoglavice ili nesvestica.
• ako Vam se javi jaka i dugotrajna glavobolja, poremećaji vida, napadi ili izmenjena stanja svesti (na primer, konfuzija, gubitak pamćenja ili orijentacije), odmah se obratite lekaru.
• ako imate povišen krvni pritisak, lek Stivarga može dodatno da Vam podigne krvni pritisak. Lekar će Vam pratiti krvni pritisak pre i tokom terapije i može Vam dati lek za regulisanje krvnog pritiska.
• ako imate ili ste imali aneurizmu (uvećanje i slabljenje zida krvnog suda) ili oštećenje zida krvnog suda.
• ako imate ili ste imali oštećenje najmanjih krvnih sudova (trombotička mikroangiopatija (TMA)). Obavestite svog lekara ako se kod Vas javi groznica (povišenu telesnu temperaturu), umor, pojava modrica, krvarenje, oticanje, konfuzija, gubitak vida i napadi.
• ako ste nedavno imali ili ćete imati hirurški zahvat lek Stivarga može uticati na zarastanje rane i lečenje možda mora da se prekine dok rana ne zaraste.
• ako Vam se javljaju problemi sa kožom, lek Stivarga može da izazove crvenilo, bol, otok ili plikove na dlanovima ili tabanima. Ako primetite bilo kakve promene, obratite se lekaru. Lekar može da Vam preporuči upotrebu krema i/ili uložaka za obuću i rukavica kako biste olakšali simptome. Ako Vam se javi ovo neželjeno dejstvo, lekar može da Vam promeni dozu ili da prekine lečenje dok Vam se stanje ne poboljša.

Pre nego što uzmete lek Stivarga obavestite svog lekara ukoliko se bilo koje od navedenih stanja odnosi na Vas. Za ta stanja Vam je možda potrebna terapija ili obavljanje dodatnih testova (videti i odeljak 4

„Moguća neželjena dejstva“).

Deca i adolescenti

Ne postoji relevantna upotreba leka Stivarga kod dece i adolescenata sa indikacijom raka debelog creva ili raka koji se proširio na druge delove tela.

Bezbednost i efikasnost leka Stivarga kod dece i adolescenata sa indikacijom gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST) nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Ne postoji relevantna upotreba leka Stivarga kod dece i adolescenata sa indikacijom raka jetre.

Drugi lekovi i lek Stivarga

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Tu spadaju i lekovi koje ste kupili bez recepta, pa čak i lekovi u slobodnoj prodaji, kao što su vitamini, dodaci ishrani ili biljni preparati. Neki lekovi mogu uticati na način delovanja leka Stivarga ili Stivarga može uticati na način delovanja drugih lekova i izazvati ozbiljna neželjena dejstva. Naročito obavestite lekara ako uzimate bilo šta sa ovog spiska ili bilo koje druge lekove:

• određene lekove za lečenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol i vorikonazol)
• određene lekove za lečenje bola (npr. mefenaminska kiselina, diflunisal i nifluminska kiselina)
• određene lekove za lečenje bakterijskih infekcija (npr. rifampicin, klaritromicin, telitromicin)
• lekove koji se najčešće koriste za lečenje epilepsije (napada) (npr. fenitoin, karbamazepin ili fenobarbital)
• metotreksat, lek koji se najčešće koristi za lečenje raka
• rosuvastatin, fluvastatin, atorvastatin, lekovi koji se najčešće koriste za lečenje povišenog holesterola
• varfarin ili fenprokumon, lekovi koji se najčešće koriste za razređivanje krvi
• kantarion (lek koji se izdaje i bez recepta), biljni preparat za depresiju. Zatražite savet od lekara ili farmaceuta pre uzimanja bilo kog leka.

Uzimanje leka Stivarga sa hranom i pićima

Izbegavajte konzumiranje soka od grejpfruta tokom uzimanja leka Stivarga. On može uticati na dejstvo leka Stivarga.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek jer lek Stivarga ne sme da se koristi tokom trudnoće osim ako je krajnje neophodno. Lekar će Vas obavestiti o potencijalnim rizicima uzimanja leka Stivarga tokom trudnoće.

Vodite računa da ne ostanete trudni tokom terapije lekom Stivarga, jer ovaj lek može naškoditi bebi u stomaku.

Žene koje mogu da ostanu trudne i muškarci trebalo bi da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i najmanje osam nedelja nakon završetka terapije.

Ne smete da dojite bebu tokom terapije lekom Stivarga, jer ovaj lek može ometati rast i razvoj Vaše bebe.

Obavestite lekara ako dojite ili planirate da dojite.

Lek Stivarga može umanjiti plodnost kod muškaraca i žena. Zatražite savet od lekara pre uzimanja leka Stivarga.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nije poznato da li lek Stivarga utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Nemojte voziti ni koristiti bilo kakav alat ili mašine ako osetite simptome povezane sa terapijom koji utiču na Vašu sposobnost da se koncentrišete i reagujete.

Važne informacije o nekim sastojcima leka Stivarga

Ovaj lek sadrži 56,06 mg natrijuma (glavna komponenta kuhinjske soli) u svakoj dnevnoj dozi (4 tablete). To je ekvivalentno količini od 3% maksimalnog preporučenog dnevnog unosa putem ishrane za odraslu osobu.

Ovaj lek sadrži 1,68 mg lecitina (izvedenog iz soje) u dnevnoj dozi (4 tablete).

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa lekarom ili farmaceutom.

Preporučena dnevna doza kod odraslih je 4 tablete leka Stivarga od 40 mg (160 mg regorafeniba). Lekar može da Vam promeni dozu. Uzimajte dozu leka Stivarga koju Vam je lekar propisao. Lekar će Vam najčešće reći da uzimate lek Stivarga 3 nedelje, a zatim da pauzirate 1 nedelju. To je 1 ciklus terapije.

Uzimajte lek Stivarga u isto vreme svakog dana nakon laganog obroka (sa niskim sadržajem masti). Progutajte celu tabletu sa vodom nakon laganog obroka sa manje od 30% sadržaja masti. Primeri laganog obroka (sa niskim sadržajem masti) su 1 porcija pahuljica od žitarica (oko 30 g), 1 čaša nemasnog mleka, 1 parče tosta sa džemom, 1 čaša soka od jabuke i 1 šolja kafe ili čaja (520 kalorija, 2 g masti). Lek Stivarga ne smete da uzimate sa sokom od grejpfruta (videti i odeljak „Uzimanje leka Stivarga sa hranom i pićima“).

U slučaju povraćanja nakon primene regorafeniba, nemojte više da uzimate tablete i obavestite svog lekara.

Lekar će možda morati da Vam smanji dozu leka ili može da odluči da prekine ili trajno obustavi terapiju ako je to neophodno. Lek Stivarga ćete obično koristiti dok god imate koristi od njega i ne javljaju Vam se neprihvatljiva neželjena dejstva.

Prilagođavanje doze nije neophodno ako imate blago oštećenje funkcije jetre. Ako imate blago ili umereno oštećenje funkcije jetre dok ste pod terapijom lekom Stivarga, lekar bi trebalo pažljivo da Vas prati. Ako Vam je funkcija jetre ozbiljno narušena, ne bi trebalo da uzimate lek Stivarga jer ne postoje podaci o korišćenju leka Stivarga kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre.

Prilagođavanje doze nije neophodno ako imate blago, umereno ili ozbiljno oštećenje funkcije bubrega.

Ako ste uzeli više leka Stivarga nego što treba

Odmah recite lekaru da ste uzeli dozu veću od propisane. Možda Vam je potrebna medicinska pomoć i lekar će Vam možda reći da prestanete sa uzimanjem leka Stivarga.

Ako uzmete preveliku dozu leka Stivarga, može se povećati verovatnoća za određena neželjena dejstva ili se ona mogu pojačati, naročito:

• reakcije na koži (osip, plikovi, crvenilo, bol, otok, svrab ili ljuštenje kože)
• promena glasa ili promuklost (disfonija)
• učestala ili retka stolica (dijareja)
• ranice u ustima (zapaljenje sluzokože)
• suva usta
• smanjen apetit
• povišen krvni pritisak (hipertenzija)
• prekomerni umor.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Stivarga

Ako propustite dozu, uzmite je istog dana čim se setite. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu tabletu. Obavestite lekara ako ste preskočili neku dozu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Ovaj lek može imati uticaja i na rezultate određenih analiza krvi.

U najozbiljnija neželjena dejstva, za koja su zabeleženi i smrtni ishodi, spadaju:

• Ozbiljni problemi sa jetrom (uključujući i insuficijenciju (slabost) jetre), krvarenje, perforacija probavnog sistema i infekcija.

Odmah obavestite lekara ako Vam se javi bilo koji od sledećih simptoma:

Problemi sa jetrom

Lečenje lekom Stivarga može izazvati veći rizik od stvaranja ozbiljnih problema sa jetrom. Odmah potražite pomoć lekara ako dobijete sledeće simptome:

• žućkasta boja kože i beonjača
• tamna boja mokraće
• konfuzija i/ili dezorijentisanost.

To mogu biti znaci ozbiljnog oštećenja jetre.

Krvarenje

Lek Stivarga može da izazove ozbiljno krvarenje u probavnom sistemu, na primer u želucu, grlu, čmaru ili crevima, kao i u plućima, bubrezima, ustima, vagini i/ili mozgu. Odmah potražite pomoć lekara ako dobijete sledeće simptome:

• krv u stolici i stolica crne boje
• krv u urinu
• bol u stomaku
• kašljanje/povraćanje krvi. To mogu biti znaci krvarenja.

Ozbiljni problemi sa želucem ili crevima (perforacija ili fistula probavnog sistema)

Odmah potražite pomoć lekara ako dobijete sledeće simptome:

• jak bol u stomaku (abdomenu) ili bol u stomaku koji ne prolazi
• povraćanje krvi
• crvena ili crna boja stolice.

To mogu biti znaci ozbiljnih problema sa želucem ili crevima.

Infekcija

Lečenje lekom Stivarga može izazvati veći rizik od infekcija, naročito u urinarnom traktu, nosu, ždrelu i plućima. Lečenje lekom Stivarga takođe može izazvati veći rizik od gljivičnih infekcija sluzokože, kože ili celog tela. Odmah potražite pomoć lekara ako dobijete sledeće simptome:

• jaka groznica
• jak kašalj sa ili bez povećanog stvaranja sluzi (ispljuvka)
• jak bol u grlu
• otežano disanje
• peckanje/bol pri mokrenju
• neuobičajen vaginalni iscedak ili iritacija
• crvenilo, otok i/ili bol u bilo kom delu tela. To mogu biti znaci infekcije.

Ostala neželjena dejstva leka Stivarga navedena prema učestalosti:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje broja trombocita, koje karakteriše lako razvijanje modrica ili krvarenje (trombocitopenija)
• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija)
• smanjen apetit i unos hrane
• povišen krvni pritisak (hipertenzija)
• promena glasa ili promuklost (disfonija)
• učestala ili retka stolica (dijareja)
• bolna ili suva usta, bolan jezik, ranice u ustima (stomatitis i/ili zapaljenje sluzokože)
• osećaj mučnine
• povraćanje
• povećana vrednost bilirubina u krvi, supstance koju proizvodi jetra (hiperbilirubinemija)
• promene u enzimima koje proizvodi jetra, koje mogu da ukazuju na eventualne probleme sa radom jetre (povećanje transaminaza)
• crvenilo, bol, plikovi i oticanje dlanova ili tabana (reakcija na koži dlanova i stopala)
• osip
• slabost, nedostatak snage i energije, prekomerno umaranje i neuobičajena pospanost

(astenija/zamor)

• bol (uključujući bol u stomaku i bol u leđima)
• otežano pražnjenje (konstipacija)
• povišena telesna temperatura
• gubitak telesne mase.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje broja belih krvnih zrnaca (leukopenija)
• smanjena aktivnost štitne žlezde (hipotireoza)
• male vrednosti kalijuma, fosfata, kalcijuma, natrijuma ili magnezijuma u krvi (hipokalemija, hipofosfatemija, hipokalcemija, hiponatremija i hipomagnezemija)
• velike vrednosti mokraćne kiseline u krvi (hiperurikemija)
• gubitak telesnih tečnosti (dehidracija)
• glavobolja
• drhtavica (tremor)
• poremećaj nerava koji može da izazove promenjene osećaje, na primer, utrnulost, mravinjanje, slabost ili bol (periferna neuropatija)
• poremećaj čula ukusa
• suva usta
• gorušica (gastroezofagealni refluks)
• infekcija ili iritacija stomaka i creva (gastroenteritis)
• gubitak kose (alopecija)
• suva koža
• osip sa ljuspanjem ili ljuštenjem kože (eksfolijativni osip)
• iznenadne, nevoljne kontrakcije mišića (grčevi u mišićima)
• proteini u urinu (proteinurija)
• velike vrednosti određenih enzima uključenih u varenje (povećanje amilaze i lipaze)
• stanje abnormalnog zgrušavanja krvi (abnormalni internacionalni normalizovani odnos).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• znaci/simptomi alergijske reakcije koji mogu da obuhvataju rasprostranjen i ozbiljan osip, osećaj mučnine, groznicu, nedostatak daha, žuticu, promene u hemijskim supstancama koje proizvodi jetra (reakcija preosetljivosti)
• srčani udar, bol u grudima (infarkt i ishemija miokarda)
• ozbiljno povišen krvni pritisak koji izaziva glavobolju, konfuziju, zamagljen vid, mučninu, povraćanje i epileptičke napade (hipertenzivna kriza)
• zapaljenje pankreasa koje karakterišu bol u predelu stomaka, mučnina, povraćanje i groznica (pankreatitis)
• poremećaji na noktima (promene samog nokta kao što su neravnine i/ili listanje)
• višestruko izbijanje promena po koži (multiformni eritem).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvni ugrušci u malim krvnim sudovima (trombotička mikroangiopatija)
• određene vrste raka kože (keratoakantom/karcinom skvamoznih ćelija kože
• glavobolja, konfuzija, epileptični napadi i gubitak vida sa ili bez povišenog krvnog pritiska (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije/PRES)
• ozbiljne reakcije na koži i/ili sluzokoži u koje mogu da spadaju bolni plikovi i groznica, uključujući i odvajanje velikih delova kože (Stivens-Džonsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• proširenje i slabljenje zida krvnog suda ili oštećenje zida krvnog suda (aneurizme i disekcije arterije).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Stivarga posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Čuvati u dobro zatvorenoj bočici.

Lek treba baciti u otpad 7 nedelja po otvaranju bočice.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je regorafenib. Jedna film tableta sadrži 40 mg regorafeniba.
• Pomoćne supstance su: celuloza, mikrokristalna, kroskarmeloza natrijum, magnezijum-stearat, povidon (K-25) i silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni, gvožđe(III)-oksid, crveni (E172), gvožđe(III)-oksid žuti (E172), lecitin (izveden iz soje), makrogol 3350, polivinil alkohol (delimično hidrolizovan), talk i titanijum dioksid (E171) (videti i odeljak „Važne informacije o nekim sastojcima leka Stivarga“).

Kako izgleda lek Stivarga i sadržaj pakovanja

Svetloružičaste film tablete, ovalnog oblika, dužine 16 mm i širine 7 mm, sa oznakom „BAYER“ na jednoj i

„40“ na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je bela, neprozirna HDPE bočica (45 mL) zatvorena PP/PP (polipropilenskim) navojnim sigurnosnim zatvaračem za decu i kapsulom desikanta (molekularno sito). Svaka bočica sadrži 28 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 bočice sa 28 film tableta (ukupno 84 film tableta) i Uputstvo za lek.

Držati sredstvo za sušenje u bočici. Sredstvo za sušenje je materijal koji apsorbuje vlagu i koji se stavlja u male posude radi zaštite tableta od vlage.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

BAYER D.O.O. BEOGRAD, Omladinskih brigada 88b, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

BAYER AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, Leverkuzen, Nemačka

BAYER FARMACEVTSKA DRUŽBA D.O.O, Bravničarjeva ulica 13, Ljubljana, Slovenija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno, lek se može izdavati i uz Rp, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini Rp (SZR).

Broj i datum dozvole:

515-01-04467-22-002 od 25.10.2023.

Napomena: Ovo Uputstvo za lek je korigovano u skladu sa Rešenjem o ispravci br: 000130663 2024 59010 003 000 515 052 04 001 od 06.02.2024.