Sunitinib Pliva 12.5mg kapsula, tvrda

Gastrointestinalni stromalni tumor (GIST)

Lek Sunitinib Pliva je indikovan za lečenje neresektabilnog i/ili metastatskog malignog gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST) kod odraslih pacijenata nakon neuspešne terapije imatinibom zbog rezistencije ili nepodnošenja.

Metastatski karcinom bubrežnih ćelija (MRCC, engl. metastatic renal cell carcinoma)

1 od 33

Lek Sunitinib Pliva je indikovan za lečenje uznapredovalog/metastatskog karcinoma bubrežnih ćelija (MRCC) kod odraslihpacijenata.

Neuroendokrini tumori pankreasa (pNET, engl. pancreatic neuroendocrine tumours)

Lek Sunitinib Pliva je indikovan za lečenje neresektabilnih ili metastatskih, dobro diferenciranih neuroendokrinih tumora pankreasa (pNET) kod odraslih pacijenata kod kojih je došlo do progresije bolesti.

Terapiju sunitinibom treba da započnelekar sa iskustvom u primeni antineoplastičnih lekova.

Doziranje

Za lečenje GIST i MRCC preporučena doza leka Sunitinib Pliva je 50 mg i uzima se oralno jednom na dan tokom 4 uzastopne nedelje, posle čega sledi dvonedeljni period odmora (raspored 4/2), tako da ukupan ciklus traje 6 nedelja.

Za lečenje pNET preporučena doza leka Sunitinib Pliva je 37,5 mg i uzima se oralno jednom na dan bez predviđenog perioda odmora.

Prilagođavanja doze

Bezbednost i podnošljivost

U terapiji GIST i MRCC doza se može prilagođavati u koracima od 12,5 mg, zavisno od individualne bezbednosti i podnošljivosti. Dnevna doza ne sme da prelazi 75 mg niti sme da se smanji na manje od 25 mg.

U lečenju pNET doza se može prilagođavati u koracima od 12,5 mg, zavisno od individualne bezbednosti i podnošljivosti. Najviša primenjena doza u studijipNET faze III iznosila je 50 mg na dan.

Uzimajući u obzir individualnu bezbednost i podnošljivost mogući su prekidi doziranja.

Inhibitori/induktori CYP3A4

Treba izbegavati istovremenu primenu sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4, kao što je rifampicin (videti odeljke 4.4 i 4.5). Ako to nije moguće, možda će biti potrebno povećavati dozu sunitiniba za po 12,5 mg (do 87,5 mg na dan za GIST i MRCC odnosno 62,5 mg na dan za pNET), na osnovu pažljivog praćenja podnošljivosti leka.

Treba izbegavati istovremenu primenu sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što je ketokonazol (videti odeljke 4.4 i 4.5). Ako to nije moguće, možda će biti potrebno smanjiti dozu sunitiniba do najmanje 37,5 mg na dan za GIST i MRCC odnosno 25 mg na dan za pNET), na osnovu pažljivog praćenja podnošljivosti leka.

Treba razmotriti izbor nekog alternativnog leka za istovremenu primenu, koji nema ili ima minimalan potencijal za indukciju ili inhibiciju CYP3A4.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost sunitiniba kod pacijenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati

2 od 33

preporuku o doziranju.

Starije osobe

Približno jedna trećina pacijenata koji su u kliničkim studijama primali sunitinib imala je 65 ili više godina. Nisu zabeležene značajne razlike u bezbednosti ili efikasnosti između mlađih i starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje početne doze kada se sunitinib primenjuje kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B). Sunitinib nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) pa se stoga njegova primena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ne može preporučiti (videti odeljak5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje početne doze kada se sunitinib primenjuje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (blagim do teškim) ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega (ESRD, engl. End-Stage renal Disease) na hemodijalizi. Kasnija prilagođavanja doze treba da se zasnivaju na individualnoj bezbednosti i podnošljivosti (videti odeljak5.2).

Način primene

Sunitinib Pliva je lek za oralnu upotrebu. Može se uzimati sa hranom ili bez nje.

Ukoliko se propusti jedna doza, pacijent ne treba da uzme dodatnu dozu leka. Pacijent treba da uzme uobičajenu propisanu dozu narednogdana.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju odpomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Treba izbegavati istovremenu primenu sa snažnim induktorima CYP3A4 jer oni mogu smanjiti koncentraciju sunitiniba u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Treba izbegavati istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 jer oni mogu povećati koncentraciju sunitiniba u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Poremećaji kože i mekih tkiva

Pacijente treba upozoriti da tokom terapije sunitinibom može doći do depigmentacije kose ili kože. Druga moguća dermatološka dejstva obuhvataju suvoću, zadebljanje ili pucanje kože, plikove ili povremeni osip na dlanovima i tabanima.

Gore navedene reakcije nisu bile kumulativne, već su obično bile reverzibilne i po pravilu nisu dovodile doprekida terapije. Prijavljeni su slučajevi gangrenozne pioderme, generalnoreverzibilne nakon prekida primene leka. Prijavljene su teške kožne reakcije, uključujući slučajeve multiformnog eritema (EM) i slučajeve koji ukazuju na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom. Ako su znaci ili simptomi SJS, TEN ili EM prisutni (npr. progresivni kožni osip često sa plikovima ili oštećenjima sluzokože) terapiju sunitinibom treba prekinuti. Ako je dijagnoza SJS ili TEN potvrđena, lečenje se ne sme ponovno započinjati. U nekim slučajevima u kojima se sumnjalo na EM pacijenti su podneli ponovno uvođenje terapije sunitinibom u nižim dozama nakon povlačenja reakcije; neki od tih pacijenata su takođe primali istovremenu terapiju kortikosteroidima ili antihistaminicima (videti odeljak 4.8).

3 od 33

Krvarenje i tumorsko krvarenje

Hemoragični događaji, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom, prijavljeni u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog perioda, obuhvatali su krvarenja u gastrointestinalnom, respiratornom, urinarnom traktu i mozgu (videti odeljak 4.8).

Rutinska procena hemoragijskih događaja treba da uključi kompletnu krvnu sliku i fizikalni pregled.

Epistaksa je bila najčešći tip hemoragijske neželjene reakcije, a prijavljena je kod približno polovine pacijenata sa solidnim tumorima kod kojih je došlo do krvarenja. Neki slučajevi epistakse su bili teški, ali su veoma retkoimali smrtni ishod.

Prijavljeni su slučajevi krvarenja tumora, ponekad udruženi sa tumorskom nekrozom; neki od tih hemoragijskih događaja bili su sa smrtnimishodom.

Hemoragije tumora mogu nastati iznenada, a u slučaju tumora pluća može se ispoljiti kao teška i po život opasna hemoptiza ili plućno krvarenje. U kliničkim studijama su zabeleženi a tokom postmarketinškog perioda prijavljeni slučajevi plućnog krvarenja kod pacijenata koji su primali sunitinib za lečenje MRCC, GIST i karcinoma pluća. Lek Sunitinib Pliva nije odobren za upotrebu kod pacijenata sa karcinomompluća.

Pacijenti koji se istovremeno leče antikoagulansima (npr. varfarinom ili acenokumarolom) mogu se povremeno kontrolisati proveravanjem kompletne krvne slike (trombocita), faktora koagulacije (PV/INR) i fizikalnim pregledom.

Gastrointestinalni poremećaji

Dijareja, mučnina/povraćanje, bol u abdomenu, dispepsija i stomatitis/bol u ustima bile su najčešće prijavljivane gastrointestinalne neželjene reakcije; takođe su prijavljeni i slučajevi ezofagitisa (videti odeljak4.8).

Potporna terapija kod gastrointestinalnih neželjenih reakcija može da uključuje primenu lekova sa antiemetičkim, antidijaroičnim ili antacidnim dejstvom.

Kod pacijenata sa intraabdominalnim malignim tumorima lečenih sunitinibom javljale su se ozbiljne, ponekad sa smrtnim ishodom, gastrointestinalne komplikacije, uključujući i gastrointestinalne perforacije.

Hipertenzija

Tokom terapije sunitinibom prijavljena je hipertenzija, uključujući tešku hipertenziju (>200 mm Hg za sistolni ili 110 mm Hg za dijastolni pritisak). Pacijente treba ispitati, a ako se hipertenzija potvrdi, treba ih lečiti na odgovarajući način. Preporučuje se privremeno obustavljanje leka kod pacijenata sa teškom hipertenzijom koja se ne može kontrolisati lekovima. Lečenje se ponovo započinje onda kada je postignuta odgovarajuća kontrola hipertenzije (videti odeljak 4.8).

Hematološki poremećaji

Prijavljeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila i smanjenje apsolutnog broja trombocita povezano sa primenom sunitiniba (videti odeljak 4.8). Gore navedeni događaji nisu bili kumulativni, obično su bili reverzibilni, a generalno nisu doveli do obustavljanja primene leka. Nijedan od ovih događaja u studijama faze 3 nije bio sa smrtnim ishodom, ali retki hematološki događaji sa smrtnim ishodom, uključujući krvarenje povezano sa trombocitopenijom i infekcije uzrokovane neutropenijom, zabeleženi su tokom postmarketinškog praćenja leka.

4 od 33

Zabeleženoje da se anemija javlja i u ranoj i u kasnoj fazi terapijesunitinibom.

Kod pacijenata koji se leče sunitinibom treba kontrolisati kompletnu krvnu sliku na početku svakog terapijskog ciklusa (videti odeljak 4.8).

Kardiološki poremećaji

Kod pacijenata lečenih sunitinibom prijavljeni su kardiovaskularni događaji, uključujući srčanu insuficijenciju, kardiomiopatiju, smanjenje ejekcione frakcije leve komore ispod donje granice normalnih vrednosti, miokarditis, ishemiju miokarda i infarkt miokarda, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom. Ovi podaci ukazuju da sunitinib povećava rizik od kardiomiopatije. Kod pacijenata nisu utvrđeni posebni dodatni faktori rizika za kardiomiopatiju izazvanu sunitinibom osim dejstva specifičnog za sam lek. Sunitinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju rizik za razvoj ovih događaja ilikoji imaju navedene događaje u anamnezi(videti odeljak 4.8).

Pacijenti koji su u periodu od 12 meseci pre primene sunitiniba imali neki srčani događaj, na primer infarkt miokarda (uključujući tešku/nestabilnu anginu), koronarni/periferni arterijski bajpas graft, simptomatsku kongestivnu srčanu insuficijenciju, cerebrovaskularni akcident ili tranzitorni ishemijski atak, odnosno plućnu emboliju, nisu bili uključeni u kliničke studije sunitiniba. Nije poznato da li su pacijenti sa ovim istovremenimbolestima izloženi većem riziku za razvoj leve ventrikularne disfunkcije povezanesa sunitinibom.

Lekarima se savetuje da odmere taj rizik u odnosu na moguću korist od terapije sunitinibom. Ove pacijente treba pažljivo pratiti dok primaju sunitinib kako bi se uočili klinički znaci i simptomi kongestivne srčane insuficijencije. Treba razmotriti i procenu leve ventrikularne ejekcione frakcije na početku terapije i povremeno tokom terapije sunitinibom. Kod pacijenata koji nemaju kardiološke faktore rizika treba razmotriti procenu ejekcione frakcije na početku terapije.

Ukoliko su prisutne kliničke manifestacije kongestivne srčane insuficijencije preporučuje se da se primena sunitiniba prekine. Primenu sunitiniba treba privremeno prekinuti i/ili smanjiti dozu kod pacijenata kod kojih nema kliničkih dokaza o kongestivnoj srčanoj insuficijenciji, ali im je ejekciona frakcija < 50% i > 20% manja od početne vrednosti.

ProduženjeQT-intervala

Produženje QT intervala i Torsades de pointes zabeleženi su kod pacijenata koji su bili izloženi sunitinibu. Produženje QT intervala može dovesti do povećanog rizika od nastanka ventrikularnih aritmija uključujući Torsades de pointes.

Sunitinib treba pažljivo primenjivati kod pacijenata sa produženjem QT intervala u anamnezi, kod pacijenata koji se leče antiaritmicima ili lekovima koji produžavaju QT interval, ili kod pacijenata sa relevantnim prethodno-postojećim oboljenjima srca, bradikardijom ili disbalansom elektrolita. Istovremenu primenu sunitiniba i snažnih inhibitora CYP3A4 koji mogu povisiti koncentracije sunitiniba u plazmi treba ograničiti (videti odeljke 4.2, 4.5 i 4.8).

Venski tromboembolijski događaji

Venski tromboembolijski događaji povezani sa terapijom sunitinibom zabeleženi su kod pacijenata koji su primali sunitinib, uključujući trombozu dubokih vena i plućnu emboliju (videti odeljak 4.8). Slučajevi plućne embolije sa smrtnim ishodom zabeleženi su tokom postmarketinškog praćenja.

Arterijski tromboembolijski događaji

Kod pacijenata lečenih sunitinibom prijavljeni su slučajevi arterijskih tromboembolijskih događaja (ATE), ponekad sa smrtnim ishodom. Najčešći događaji obuhvataju cerebrovaskularni akcident,

5 od 33

tranzitorni ishemijski atak i cerebralni infarkt. Uz postojeću malignu bolest i starost ≥65 godina, faktori rizika udruženi sa arterijskim tromboembolijskim događajima uključivali su hipertenziju, dijabetes melitus i prethodnu tromboembolijsku bolest.

Aneurizma i disekcije arterija

Primena inhibitora signalnog puta vaskularnog endotelnog faktora rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF) kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može da dovede do nastanka aneurizama i/ili disekcije arterija. Pre započinjanja terapije sunitinibom, potrebno je pažljivo proceniti rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

U slučaju pojave hemolitičke anemije, trombocitopenije, zamora, fluktuirajućih neuroloških manifestacija, oštećenja bubrega i groznice treba uzeti u obzir dijagnozu TMA, uključujući trombotičku trombocitopenijsku purpuru (TTP) i hemolitički uremijski sindrom (HUS), koji ponekad dovodi do bubrežne insuficijencije ili smrtnog ishoda. Kod pacijenata kod kojih se razvije TMA primenu sunitiniba treba obustaviti i hitno započeti terapiju. Nakon obustave primene sunitiniba zabeleženo je povlačenje simptoma TMA (videti odeljak 4.8).

Poremećaj funkcije štitaste žlezde

Preporučuje se laboratorijsko merenje funkcije štitaste žlezde pre početka terapije kod svih pacijenata. Pacijenti sa već postojećom hipotireozom ili hipertireozom treba pre započinjanja terapije sunitinibom da budu lečeni u skladu sa standardnom medicinskom praksom. Tokom terapije sunitinibom treba sprovoditi rutinske kontrole funkcije štitaste žlezde na svaka 3 meseca. Osim toga, pacijente tokom terapije treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znaci i simptomi disfunkcije štitaste žlezde, a kod onih pacijenata kod kojih se pojave znaci i/ili simptomi koji ukazuju na disfunkciju štitaste žlezde treba sprovesti laboratorijske testove funkcije štitaste žlezde u skladu sa kliničkim indikacijama. Pacijente kod kojih se razvije poremećaj funkcije štitaste žlezde treba lečiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Hipotireoza je zabeležena i u ranoj i u kasnoj fazi terapijesunitinibom(videti odeljak 4.8).

Pankreatitis

Zabeležena je povećana aktivnost serumske lipaze i amilaze kod pacijenata sa različitim solidnim tumorima lečenih sunitinibom. Povećanje aktivnosti lipaze bilo je prolazno i uglavnom nije bilo praćeno znacima ili simptomima pankreatitisa kod pacijenata sa različitim solidnim tumorima (videti odeljak 4.8).

Prijavljeni su i slučajevi ozbiljnih događaja povezanih sa pankreasom, od kojih su neki imali smrtni ishod.

Ukoliko se jave simptomi pankreatitisa, treba prekinuti primenu sunitiniba a pacijentima osigurati odgovarajuću potpornu negu.

Hepatotoksičnost

Kod pacijenata lečenih sunitinibom zabeležena je hepatotoksičnost. Zabeleženi su slučajevi insuficijencije jetre, neki sa smrtnim ishodom, kod < 1% pacijenata sa solidnim tumorom lečenih sunitinibom. Potrebno je kontrolisati funkciju jetre (koncentracije alanin transaminaze [ALT], aspartat transaminaze [AST] i bilirubina) pre početka terapije, tokomsvakog ciklusa terapije i kada je to klinički indikovano. Ukoliko se pojave znaci ili simptomi insuficijencije jetre, treba prekinuti primenu sunitiniba i obezbeditiodgovarajuću potpornu negu (videti odeljak 4.8).

6 od 33

Funkcija bubrega

Zabeleženi su slučajevi oštećenja funkcije bubrega, bubrežne insuficijencije i/ili akutne bubrežne insuficijencije, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom(videti odeljak 4.8).

Osim postojećeg karcinoma bubrežnih ćelija, faktori rizika udruženi sa oštećenjem/insuficijencijom bubrega kod pacijenata lečenih sunitinibom uključivali su starost, dijabetes melitus, postojeće oštećenje bubrega, srčanu insuficijenciju, hipertenziju, sepsu, dehidraciju/hipovolemiju i rabdomiolizu.

Bezbednost kontinuirane terapije sunitinibom kod pacijenata sa umerenom do teškom proteinurijom nije sistematski procenjivana.

Zabeleženi su slučajevi proteinurije i retki slučajevi nefrotskog sindroma. Preporučuje se analiza urina pre početka terapije a pacijente treba pratiti radi razvoja ili pogoršanja proteinurije. Primenu sunitiniba treba prekinuti kod pacijenata sa nefrotskim sindromom.

Fistula

Ukoliko dođe do formiranja fistule, treba privremeno prekinuti terapiju sunitinibom. Ograničeni su podaci o nastavku primene sunitiniba kod pacijenata safistulama (videti odeljak 4.8).

Otežano zarastanje rana

Tokomterapijesunitinibom zabeleženi su slučajevi otežanog zarastanja rana.

Nisu sprovedene formalne studije uticaja sunitiniba na zarastanje rana. Preporučuje se privremen prekid terapije sunitinibom kao mera opreza kod pacijenata koji se podvrgavaju većem hirurškom zahvatu. Kliničko iskustvo vezano za vreme koje treba da prođe od velikog hirurškog zahvata do ponovnog započinjanja terapije je ograničeno. Stoga odluka o nastavku terapijesunitinibom nakon većeg hirurškog zahvata treba da se zasniva na kliničkoj proceni oporavka od operacije.

Osteonekroza vilice (ONJ)

Kod pacijenata lečenih sunitinibom zabeleženi su slučajevi osteonekroze vilice. Većina slučajeva je zabeležena kod pacijenata koji su prethodno ili istovremeno lečeni intravenski primenjenim bisfosfonatima, za koje je osteonekroza vilice utvrđen rizik. Stoga je potreban oprez kada se sunitinib i intravenski bisfosfonati primenjuju istovremeno ili jedan posle drugog.

I invazivni stomatološki zahvati prepoznati su kao faktor rizika. Preterapijesunitinibom treba razmotriti stomatološki pregled i odgovarajuće preventivne stomatološke postupke. Ako je moguće, treba izbegavati invazivne stomatološke postupke kod pacijenata koji su prethodno primali ili primaju intravenske bisfosfonate (videti odeljak4.8).

Preosetljivost/angioedem

Ukoliko se javi angioedem zbog preosetljivosti, treba privremeno prekinuti terapiju sunitinibom i primeniti standardne mere lečenja (videti odeljak 4.8).

Konvulzije

U kliničkim studijama sunitiniba i tokom postmarketinškog perioda zabeleženi su slučajevi konvulzija. Pacijenti sa konvulzijama i znacima/simptomima koji odgovaraju posteriornom reverzibilnom sindromu leukoencefalopatije (RPLS), kao što su hipertenzija, glavobolja, smanjena budnost, promenjene mentalne funkcije i gubitak vida, uključujući i kortikalno slepilo, treba da se kontrolišu lekovima, uključujući i lečenje hipertenzije. Preporučuje se privremeno obustavljanje terapije; posle popravljanja stanja, terapija se može ponovo započeti na osnovu mišljenja lekara (videti odeljak 4.8).

7 od 33

Sindrom tumorske lize(engl. tumour lysis syndrome,TLS)

Kod pacijenata lečenih sunitinibom retkosu prijavljeni slučajevi TLS u kliničkim studijama kao i tokom postmarketinškog perioda, ponekad sa smrtnim ishodom. Faktori rizika za TLS uključuju veliko tumorsko opterećenje, postojeću hroničnu bubrežnu insuficijenciju, oliguriju, dehidraciju, hipotenziju i kiseli urin. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i lečiti kako je klinički indikovano, a treba razmotriti i profilaktičku hidrataciju.

Infekcije

Prijavljene su ozbiljne infekcije, sa ili bez neutropenije, od kojih su neke imale smrtniishod.

Prijavljeni su retki slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa, uključujući i perineuma, ponekad sa smrtnim ishodom(videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata kod kojih se razvije nekrotizirajući fasciitis treba prekinuti lečenje sunitinibom i odmah započeti odgovarajuću terapiju.

Hipoglikemija

Smanjenje koncentracije glukoze u krvi, koje je u nekim slučajevima bilo klinički simptomatsko i zahtevalo hospitalizaciju zbog gubitka svesti, prijavljeno je tokom lečenja sunitinibom. U slučaju simptomatske hipoglikemije, potrebno je privremeno prekinuti primenu sunitiniba. Koncentracije glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom treba redovno proveravati kako bi se procenilo da li je potrebno prilagoditi doziranje leka protiv dijabetesa da bi se smanjio rizik od hipoglikemije (videti odeljak 4.8).

Hiperamonemična encefalopatija

Hiperamonemična encefalopatija je zabeležena kod primene sunitiniba (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata koji razviju neobjašnjivu letariju ili promene u mentalnom statusu, potrebno je izmeriti koncentraciju amonijaka i započeti odgovarajući klinički tretman.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Studijeinterakcija sprovedenesu samo kod odraslih.

Lekovi koji mogu povećatikoncentracije sunitiniba u plazmi

Efekti CYP3A4 inhibitora

Istovremena primena jedne doze sunitiniba i snažnog inhibitora CYP3A4 ketokonazola kod zdravih dobrovoljaca dovela je do povećanja Cmax kompleksa [sunitinib+primarni metabolit] za 49% ipovećanja vrednosti PIK0- za 51%.

Primena sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ritonavirom, itrakonazolom, eritromicinom, klaritromicinom, sokom od grejpfruta) može povećati koncentracije sunitiniba.

Stoga treba izbegavati kombinovanu primenu sa inhibitorima CYP3A4, odnosno razmotriti primenu nekog drugog leka koji minimalno ili uopšte ne inhibira CYP3A4.

8 od 33

Ako to nije moguće, možda će biti potrebno smanjiti dozu sunitiniba do najmanje 37,5 mg na dan za GIST i MRCC odnosno 25 mg na dan za pNET), uz pažljivo praćenje podnošljivosti (videti odeljak 4.2).

Efekti inhibitora proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein -BCRP)

Klinički podaci o interakciji sunitiniba i inhibitora BCRP su ograničeni i mogućnost ove interakcije se ne može isključiti (videti odeljak 5.2).

Lekovi koji mogu smanjiti koncentracije sunitiniba u plazmi

Efekti CYP3A4 induktora

Istovremena primena jedne doze sunitiniba i induktora CYP3A4 rifampicina kod zdravih ispitanjka dovela je do smanjenja Cmax kompleksa [sunitinib+primarni metabolit] za 23% i smanjenja PIK0- za 46%.

Primena sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr. deksametazonom, fenitoinom, karbamazepinom, rifampicinom, fenobarbitalom ili biljnim lekovima koji sadrže kantarion/Hypericum perforatum) može smanjiti koncentracije sunitiniba. Stoga treba izbegavati kombinovanu primenu sa induktorima CYP3A4, odnosno razmotriti primenu nekog drugog leka koji minimalno ili uopšte ne indukuje CYP3A4. Ako to nije moguće, možda će biti potrebno povećavati dozu sunitiniba za po 12,5 mg (do 87,5 mg na dan za GIST i MRCC odnosno 62,5 mg na dan za pNET), uz pažljivo praćenje podnošljivosti (videti odeljak4.2).

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste efikasnu kontracepciju i izbegavaju trudnoću za vreme lečenja lekom Sunitinib Pliva.

Trudnoća

Nisu sprovedene studije sunitiniba kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost, uključujući i fetalne malformacije (videti odeljak 5.3). Lek Sunitinib Pliva se ne sme primenjivati tokom trudnoće kao ni kod žena koje ne koriste efikasnu kontracepciju, osim ako moguća korist od terapije ne opravdava mogući rizik za plod. Ako se lek Sunitinib Pliva primenjuje tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni tokom primene leka, treba je upozoriti na moguću opasnost za plod.

Dojenje

Sunitinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju se u mleko ženki pacova. Nije poznato da li se sunitinib ili njegov primarni aktivni metabolit izlučuje u humano mleko. S obzirom da se aktivne supstance često izlučuju u majčino mleko, kao i zbog mogućih ozbiljnih neželjenih reakcija kod odojčeta, žene ne treba da doje tokom terapijelekom Sunitinib Pliva.

Plodnost

Na osnovu nalaza iz pretkliničkih studija, terapija sunitinibom može ugroziti plodnost muškaraca i žena (videti odeljak5.3).

9 od 33

Sunitinib ima minoran uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da tokomterapijesunitinibom mogu osetiti vrtoglavicu.

Sažetak bezbednosnogprofila

Najozbiljnije neželjene reakcije povezane sa sunitinibom od kojih su neke sa smrtnim ishodom, su bubrežna insuficijencija, srčana insuficijencija, plućna embolija, gastrointestinalna perforacija i krvarenja (npr. krvarenja u respiratornom traktu, gastrointestinalnom traktu, tumorska krvarenja i krvarenja u urinarnom traktu i krvarenja u mozgu). Najčešće neželjene reakcije bilo kog gradusa (koje su se javile kod pacijenata u registracionim studijama RCC, GIST i pNET) uključivale su: smanjen apetit, poremećaj ukusa, hipertenziju, umor, gastrointestinalne poremećaje (tj. dijareja, mučnina, stomatitis, dispepsija i povraćanje), promene boje kože i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije. Ovi simptomi mogu da se smanje u nastavku terapije. Tokom terapije može se razviti hipotireoza. Hematološki poremećaji (npr. neutropenija, trombocitopenija i anemija) spadaju među najčešće neželjene reakcije na lek.

Događaji sa smrtnim ishodom koji nisu prethodno navedeni u odeljku 4.4 ili u nastavku u odeljku 4.8, a za koje se smatralo da bi mogli biti povezani sa primenom sunitiniba, uključivali su: insuficijenciju više organa, diseminovanu intravaskularnu koagulaciju, peritonealno krvarenje, adrenalnu insuficijenciju, pneumotoraks, šok i iznenadnu smrt.

Tabelarni prikaz neželjenihreakcija

U nastavku teksta su navedene neželjene reakcije koje su zabeležene u objedinjenim podacima dobijenim kod 7115 pacijenata sa GIST, MRCC i pNET prema klasama sistema organa, učestalosti i težini (NCI- CTCAE). Obuhvaćene su i neželjene reakcije zabeležene u kliničkim studijama tokom postmarketinškog perioda. Unutar svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane u od ozbiljnih ka manje ozbiljnim.

Učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10 000 do <1/1000); veoma retko (<1/10 000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela1 - Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama

10 od 33

11 od 33

12 od 33

Objedinjeni su sledeći termini: a Nazofaringitis i oralni herpes

13 od 33

b Bronhitis, infekcija donjeg respiratornog trakta, pneumonija i infekcija respiratornog trakta

cApsces, apsces na ekstremitetu, analni apsces, gingivalni apsces, apsces jetre, apsces pankreasa, perinealni apsces, perirektalni apsces, rektalni apsces, potkožni apsces i zubni apsces

d Ezofagealna kandidijaza i kandidijaza usne šupljine e Celulitis i kožne infekcije

f Sepsa i septički šok

g Abdominalni apsces, abdominalna sepsa, divertikulitis i osteomijelitis

h Trombotička mikroangiopatija, trombotička trombocitopenična purpura, hemolitički uremijski sindrom i Smanjen apetit i anoreksija

J Disgeuzija, ageuzija i poremećaj ukusa

k Akutni koronarni sindrom, angina pektoris, nestabilna angina, okluzija koronarnih arterija, ishemija miokarda

l Smanjena/poremećena ejekciona frakcija

m Akutni infarkt miokarda, infarkt miokarda, tihi infarkt miokarda n Orofaringealnii faringolaringealnibol

o Stomatitis i aftozni stomatitis

p Bol u abdomenu, bol u donjem delu abdomena i bol u gornjem delu abdomena q Gastrointestinalna perforacija i intestinalna perforacija

r Kolitis i ishemijski kolitis

s Holecistitis i akalkulozni holecistitis

t Žutilo kože, promene boje kože i poremećaj pigmentacije

u Psorijaziformini dermatitis, eksfolijativni osip, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularniosip i pruritični osip.

v Reakcija kože i poremećaj kože

w Poremećaj noktiju i promena boje noktiju x Umor i astenija

y Edem lica, edem i periferni edem

z Povećana koncentracija amilaza i amilaza *Uključujući događajesa smrtnim ishodom

Opis odabranih neželjena reakcija

Infekcije i infestacije

Prijavljeni su slučajevi teških infekcija (sa ili bez neutropenije), uključujući prijavljene slučajeve sa smrtnim ishodom. Prijavljeni su slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa, uključujući i perineuma, ponekad sa smrtnim ishodom (videti odeljak4.4).

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Prijavljeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila gradusa 3 i gradusa 4 kod 10% odnosno 1,7% pacijenata u GIST studiji faze 3, kod 16% odnosno 1,6% pacijenata u MRCC studiji faze 3 i kod 13% odnosno 2,4% pacijenata u pNET studiji faze 3. Smanjenje broja trombocita gradusa 3 i gradusa 4 zabeleženo je kod 3,7% odnosno 0,4% pacijenata u GIST studiji faze 3, kod 8,2% odnosno 1,1% pacijenata u MRCC studiji faze 3, kao i kod 3,7% odnosno 1,2% pacijenata u pNET studiji faze 3 (videti odeljak 4.4).

Hemoragijski događaji su zabeleženi kod 18% pacijenata koji su primali sunitinib u GIST studiji faze 3, u poređenju sa 17% pacijenata lečenih placebom. Kod pacijenata koji su primali sunitinib za lečenje do tada nelečenog (engl. "naive") MRCC, 39% je imalo krvarenje u poređenju sa 11% pacijenata koji su lečeni interferonom-α (IFN-α). Sedamnaest (4,5%) pacijenata koji su bili lečeni sunitinibom prema 5 (1,7%) pacijenata koji su bili na IFN-α su imali krvarenja gradusa 3 ili većeg. Od pacijenata koji su primali sunitinib za lečenje MRCC refraktornog na citokine, 26% imalo je krvarenja. Hemoragijski događaji, isključujući epistaksu, javili su se kod 21,7% pacijenata koji su primali sunitinib u pNET studiji faze 3, u poređenju sa 9,85% pacijenata koji su primali placebo (videti odeljak 4.4).

14 od 33

U kliničkim studijama, hemoragije tumora javljale su se kod približno 2% pacijenata sa GIST.

Poremećaji imunskog sistema

Prijavljene su reakcije preosetljivosti, uključujući angioedem(videti odeljak 4.4).

Endokrini poremećaji

Hipotireoidizam je zabeležen kao neželjena reakcija kod 7 pacijenata (4%) koji su primali sunitinib u dve studije sa MRCC refraktornim na citokine; kod 61 pacijenta (16%) koji su uzimali sunitinib i kod 3 pacijenta (<1%) lečenih IFN-α u studiji do tada nelečenog (engl. "naive") MRCC.

Dodatno, elevacija TSH opisana je kod 4 pacijenta sa MRCC refraktornim na citokine (2%). Ukupno, 7% pacijenata u MRCC populaciji imalo je bilo kliničke bilo laboratorijske dokaze o hipotireoidizmu koji je nastao kao posledica terapije. Stečeni hipotireoidizam je zabeležen kod 6,2% GIST pacijenata koji su lečeni sunitinibom, u poređenju sa 1% pacijenata koji su primali placebo. U pNET studiji faze 3 hipotireoidizam je zabeležen kod 6 pacijenata (7,2%) koji su primali sunitinib i kod jednog pacijenta (1,2%) koji je primao placebo.

Tireoidna funkcija prospektivno je praćena u dve studije kod pacijenata sa karcinomom dojke; sunitinib nije odobren za lečenje karcinoma dojke. U jednoj studiji hipotireoidizam je zabeležen kod 15 (13,6%) pacijenata na terapiji sunitinibom i 3 (2,9%) pacijenata na standardnoj terapiji. Povećanje koncentracije TSH u krvi je zabeleženo kod jednog (0,9%) pacijenta na terapiji sunitinibom i ni kod jednog pacijenta na standardnoj terapiji. Hipertireoidizam nije zabeležen kod pacijenata na terapiji sunitinibom, a zabeležen je kod jednog (1,0%) pacijenta na standardnoj terapiji. U drugoj studiji hipotireoidizam je zabeležen kod ukupno 31 (13%) pacijenta na terapiji sunitinibom i 2 (0,8%) ispitanika na terapiji kapecitabinom. Povećanje koncentracije TSH u krvi je zabeleženo kod 12 (5,0%) pacijenata na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Hipertireoidizam je zabeležen kod 4 (1,7%) pacijenta na terapiji sunitinibom i ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Sniženje koncentracije TSH u krvi je zabeleženo kod 3 (1,3%) pacijenta na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Povećanje koncentracije hormona T4 je zabeleženo kod 2 (0,8%) pacijenta na terapiji sunitinibom i kod jednog (0,4%) pacijenta na terapiji kapecitabinom. Povećanje koncentracije hormona T3 je zabeleženo kod 1 (0,8%) pacijenta na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Svi događaji povezani sa tireoideom su bili gradusa 1-2 (videti odeljak 4.4).

Poremećaji metabolizma i ishrane

Prijavljena je veća stopa učestalosti hipoglikemijskih događaja kod pacijenata sa pNET u poređenju sa pacijentima sa MRRC i GIST. Uprkos tome, smatra se da većina tih neželjenih događaja u kliničkim studijama nije povezana sa ispitivanim lečenjem(videti odeljak 4.4).

Poremećaji nervnog sistema

U kliničkim studijama sunitiniba, kao i tokom postmarketinškog praćenja, zabeleženo je nekoliko slučajeva (< 1%) ispitanika koji su imali konvulzije i radiološke dokaze sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (RPLS), od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom. Konvulzije su zabeležene kod pacijenata sa ili bez radioloških dokaza o metastazama u mozgu (videti odeljak 4.4).

Kardiološki poremećaji

U kliničkim studijama, smanjenje ejekcione frakcije leve komore (LVEF) od ≥20% i ispod donje granice normalnih vrednosti, zabeleženo je kod približno 2% pacijenata sa GIST koji su primali sunitinib, kod 4% pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine i kod 2% pacijenata sa GIST koji su primali placebo. Ta smanjenja LVEF izgleda da nisu bila progresivna i često se stanje popravljalo tokom daljeg lečenja. U studiji kod do tada nelečenog (engl. "naive") MRCC, 27% pacijenata koji su primali sunitinib i 15% pacijenata koji su lečeni IFN-α imalo je vrednosti LVEF ispod donje granice normalnih vrednosti tog parametra. Kod dva pacijenta (<1%) koji su primali sunitinib postavljena je dijagnoza kongenstivne srčane insuficijencije.

15 od 33

Kod pacijenata sa GIST, ‘srčana insuficijencija’, ‘kongenstivna srčana insuficijencija’ ili ‘insuficijencija leve komore’, prijavljeni su kod 1,2% pacijenata koji su lečeni sunitinibom i kod 1% pacijenata koji su primali placebo. U pivotalnoj GIST studiji faze 3 (N=312) srčani događaji sa smrtnim ishodom povezani sa terapijom zabeleženi su kod 1% pacijenata u obe terapijske grupe (sunitinib i placebo grupa). U studiji faze 2 kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine, kod 0,9% pacijenata došlo je do pojave infarkta miokarda sa smrtnim ishodom kao posledice lečenja. U studiji faze 3 kod do tada nelečenog MRCC, 0,6% pacijenata koji su lečeni IFN-α i 0% pacijenata koji su primali sunitinib su imali srčane događaje sa smrtnim ishodom . U pNET studiji faze 3, jedan (1%) pacijent koji je primao sunitinib imao je insuficijenciju srca sa smrtnimishodom povezanu sa terapijom.

Vaskularni poremećaji Hipertenzija

Hipertenzija je bila veoma česta neželjena reakcija koja je prijavljena u kliničkim studijama. Doze sunitiniba bile su smanjene ili je uzimanje leka bilo privremeno prekinuto kod približno 2,7% pacijenata sa hipertenzijom. Terapija sunitinibom nije trajno prekinuta ni kod jednog od tih pacijenata. Teška hipertenzija (>200 mm Hg za sistolni ili 110 mm Hg za dijastolni pritisak) zabeležena je kod 4,7% pacijenata sa solidnim tumorima. Hipertenzija je zabeležena kod približno 33,9% pacijenata koji su uzimali sunitinib za lečenje do tada nelečenog MRCC u poređenju sa 3,6% pacijenata lečenih sa IFN-α. Teška hipertenzija zabeležena je kod 12% prethodno nelečenih pacijenata koji su primali sunitinib i kod <1% pacijenata lečenih IFN-α. Hipertenzija je prijavljena kod 26,5% pacijenata koji su primali sunitinib u pNET studiji faze 3, u poređenju sa 4,9% pacijenata koji su primali placebo. Teška hipertenzija je zabeležena kod 10% pacijenata sa pNET koji su primali sunitinib i kod 3% pacijenata koji su primali placebo.

Venski tromboembolijski događaji

Venski tromboembolijski događaji povezani sa terapijom sunitinibom zabeleženi su kod približno 1,0% pacijenata sa solidnim tumorima koji su primali sunitinib tokom kliničkih studija, uključujući GIST i RCC.

Sedam pacijenata (3%) koji su primali sunitinib (i ni jedan pacijent koji je primao placebo) u toku GIST studije faze 3 imalo je venske tromboembolijske događaje; 5 od 7 pacijenata imalo je trombozu dubokih vena gradusa 3, a 2 su imala gradus 1 ili 2. Četiri od tih 7 GIST pacijenata prekinulo je lečenje posle prve opservacije tromboze dubokih vena.

Trinaest pacijenata (3%) koji su primali sunitinib u studiji faze 3 sa do tada nelečenim MRCC i 4 pacijenta (2%) u 2 studije sa MRCC refraktornim na citokine, imalo je venske tromboembolijske događaje. Devet od tih pacijenata imalo je plućnu emboliju, 1 gradusa 2, a 8 gradusa 4. Osam pacijenata je imalo trombozu dubokih vena: 1 pacijent gradusa 1, 2 pacijenta gradusa 2, 4 pacijenta gradusa 3 i 1 pacijent gradusa 4. U studiji sa MRCC koji je bio refraktoran na citokine, 1 pacijent koji je imao plućnu emboliju morao je da prekine lečenje.

Tokom lečenja do tada nelečenog MRCC, 6 pacijenata (2%) koji su lečeni IFN-α imalo je trombozu dubokih vena: 1 pacijent (< 1%) imao je trombozu dubokih vena gradusa 3, a 5 pacijenata (1%) imalo je plućnu emboliju, svi gradusa 4.

U pNET studiji faze 3, venski tromboembolijski događaji prijavljeni su kod jednog pacijenta (1,2%) u grupi koja je primala sunitinib i kod 5 pacijenata (6,1%) u grupi koja je primala placebo. Dva pacijenta u grupi koja je primala placebo imalo je trombozu dubokih vena, jedan gradusa 2, a drugi gradusa 3. Nije prijavljen nijedan slučaj sa smrtnim ishodom u GIST, MRCC i pNET registracionim studijama. Slučajevi sa smrtnim ishodom zabeleženi su tokom postmarketinškog praćenja.

Slučajevi plućne embolije zabeleženi su kod približno 3,1% pacijenata sa GIST i kod približno 1,2% pacijenata sa MRCC, koji su primali sunitinib u kliničkim studijama faze 3. Kod pacijenata sa pNET koji su primali sunitinib u studiji faze 3, nije zabeležena embolija pluća. Retki slučajevi sa smrtnim ishodom zabeleženi su tokom postmarketinškog praćenja.

16 od 33

Pacijenti koji su imali plućnu emboliju u prethodnih 12 meseci bili su isključeni iz kliničkih studija sa sunitinibom. Plućni događaji (npr. dispneja, pleuralna efuzija, plućna embolija ili plućni edem) opisani su kod približno 17,8% pacijenata sa GIST, kod približno 26,7% pacijenata sa MRCC i kod 12% pacijenata sa pNET koji su primali sunitinib u toku kliničkih registracionih studija faze 3.

Plućni događaji opisani su kod približno 22,2% pacijenata sa solidnim tumorima, uključujući GIST i MRCC, koji su primali sunitinib u toku kliničkih studija.

Gastrointestinalni poremećaji

Pankreatitis je opisan povremeno (<1%) kod pacijenata koji su primali sunitinib za GIST ili MRCC. Pankreatitis povezan sa primenom leka nije zabeležen u pNET studiji faze 3 (videti odeljak 4.4). Gastrointestinalno krvarenje sa smrtnim ishodom zabeleženo je kod 0,98% pacijenata koji su primali placebo u GIST studiji 3 faze.

Hepatobilijarni poremećaji

Prijavljena je disfunkcija jetre koja može da uključuje abnormalne rezultate testova funkcije jetre, hepatitis ili insuficijenciju jetre(videti odeljak 4.4).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Prijavljeni su slučajevi gangrenozne pioderme, generalno reverzibilne nakon prekida terapije sunitinibom (videti odeljak4.4).

Poremećaji mišićno-skeletnog sistema i vezivnog tkiva

Prijavljeni su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize, ponekad sa akutnom bubrežnom insuficijencijom. Pacijenti sa znacima ili simptomima mišićne toksičnosti moraju se lečiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom(videti odeljak 4.4).

Prijavljeni su slučajevi stvaranja fistule, ponekad udruženi sa nekrozom i regresijom tumora, u nekim slučajevima sa smrtnimishodom(videti odeljak 4.4).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze vilice kod pacijenata lečenih sunitinibom, uglavnom kod onih koji su imali poznate faktore rizika za osteonekrozu vilice, posebno izloženost intravenskim bisfosfonatima i/ili bolest zuba koja je zahtevala invazivne stomatološke procedure(videti odeljak4.4).

Ispitivanja

Podaci iz pretkliničkih (in vitro i in vivo) studija, sa dozama većim od preporučenih za humanu upotrebu, ukazuju da sunitinib ima potencijal da inhibira proces repolarizacije srčanog akcionog potencijala (npr. produženje QT intervala).

Produženje QTc intervala preko 500 msec zabeleženo je kod 0,5% pacijenata, a promene u odnosu na početne vrednosti veće od 60 msec zabeležene su kod 1,1% od 450 pacijenata sa solidnim tumorima. Oba ova parametra prepoznata su kao potencijalno značajne promene. U koncentracijama otprilike dva puta većim od terapijskih pokazano je da sunitinib produžava interval QTcF (Fridericia corrected QT interval).

Produženje QTc intervala ispitivano je u kliničkoj studiji kod 24 pacijenta, starosti 20-87 godina, koji su imali uznapredovalu malignu bolest. Rezultati ovog ispitivanja pokazali su da je sunitinib imao dejstvo na QTc interval (definisanog kao srednja promena podešena za placebo >10 msec sa gornjom granicom 90% intervala pouzdanosti >15 msec) pri terapijskim koncentracijama (3. dana) korišćenjem metode korekcije osnovne vrednosti istog dana, i pri koncentracijama većim od terapijskih (9. dana) korišćenjem obe metode korekcije osnovnih vrednosti. Nijedan pacijent nije imao vrednosti QTc intervala >500 msec. Iako je dejstvo na QTcF interval zabeleženo 3. dana 24 sata po davanju doze (tj. pri terapijskim koncentracijama u plazmi koje se očekuju posle preporučene početne doze od 50 mg) sa metodom korekcije osnovne vrednosti istog dana, klinički značaj ovog nalaza nije jasan.

17 od 33

Korišćenjem sveobuhvatnih serijskih EKG procena u vremenskim momentima koji odgovaraju izloženosti terapijskim dozama ili dozama koje su veće od terapijskih, ni kod jednog od pacijenata u analiziranoj populaciji i populaciji koja je trebalo da se leči (engl. intent to treat– ITT) nije došlo do produženja QTc intervala koje bi se smatralo „teškim“ (tj. gradusa 3 ili većem po verziji 3.0 vodiča Zajedničkih kriterijuma za terminologiju neželjenih reakcija (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)).

Pri terapijskim koncentracijama u plazmi, maksimalna srednja promena QTcF intervala (Frederica’s correction) u odnosu na početne vrednosti je bila 9 msec (90% CI: 15,1 msec). Pri koncentracijama otprilike dva puta većim od terapijskih, maksimalna promena QTcF intervala u odnosu na početne vrednosti iznosila je 15,4 msec (90% CI: 22,4 msec). Moksifloksacin (400 mg) koji je korišćen kao pozitivna kontrola, pokazao je maksimalnu srednju promenu QTcF intervala od 5,6 msec u odnosu na početne vrednosti. Nijedan ispitanik nije iskusio veći uticaj na QTc interval od definisanog gradusom 2 (verzija 3.0 vodiča CTCAE) (videti odeljak 4.4).

Dugoročna bezbednost kod MRCC

Dugoročna bezbednost primene sunitiniba kod pacijenata sa MRCC analizirana je na osnovu podataka iz 9 završenih kliničkih studija sprovedenih na 5739 pacijentata refraktornih na terapiju bevacizumabom i citokinima gde je sunitinib primenjivan kao prva linija terapije, od kojih je 807 (14%) lečeno u periodu ≥ 2 godine do 6 godina. Kod 807 pacijenata koji su primali dugoročnu terapiju sunitinibom, većina neželjenih reakcija povezanih sa terapijom inicijalno se javila tokom prvih 6 meseci do godinu dana, a zatim se njihova učestalost održavala ili smanjivala, sa izuzetkom hipotireoidizma koji se postepeno pojačavao tokom vremena, sa novim slučajevima zabeleženim tokom perioda od 6 godina. Produžena primena sunitiniba nije se mogla povezati sa novim tipovima neželjenih reakcija prouzrokovanih terapijom.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil sunitiniba dobijen je iz ispitivanja povećanja doze faze 1, zatim otvorenog ispitivanja faze 2, kao i ispitivanja faze 1/2 sa jednom grupom pacijenata i iz publikacija, kao što je opisano u nastavku.

Ispitivanje povećanja doze faze 1 za oralni oblik sunitiniba sprovedeno je na 35 pacijenata od kojih je 30 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 3 do 17 godina) i 5 mlađih odraslih pacijenata (uzrasta 18 do 21 godine), sa refraktornim solidnim tumorima, od kojih je većina imala tumor na mozgu kao primarnu dijagnozu. Svi učesnici u ispitivanju su imali neželjene reakcije na lek; većina ovih neželjenih reakcija je bila teška (gradus toksičnosti ≥3) i uključivala je kardiološku toksičnost. Najčešće neželjene reakcije na lek su bile gastrointenstinalna toksičnost, neutropenija, zamor i povećanje ALT. Rizik od kardioloških neželjenih reakcija je bio veći kod pedijatrijskih pacijenata koji su prethodno bili izloženi zračenju srca ili antraciklinima, u poređenju sa pedijatrijskim pacijentima bez prethodne izloženosti. Kod ovih pedijatrijskih pacijenata bez prethodne izloženosti antraciklinima ili zračenju srca određena je maksimalna podnošljiva doza (videti odeljak 5.1).

Otvoreno ispitivanje faze 2 je sprovedeno na 29 pacijenata od kojih je 27 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 3 do 16 godina) i 2 mlađa odrasla pacijenta (uzrasta 18 do 19 godina) sa rekurentnim/progresivnim/refraktornim gliomom visokog gradusa (engl. high grade glioma– HGG) ili ependimomom. Ni u jednoj grupi nije bilo neželjenih reakcija gradusa 5. Najčešći (≥10%) neželjeni događaji povezani sa terapijom su smanjenje broja neutrofila (6 [20,7%] pacijenata) i intrakranijalno krvarenje (3 [10,3%] pacijenata).

Ispitivanje faze 1/2 sa jednom grupom pacijenata je sprovedeno kod 6 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 13 do 16 godina) sa uznapredovalim neoperabilnim GIST-om. Najčešće neželjene reakcije, gradusa 1 i 2, su bile dijareja, mučnina, smanjenje broja belih krvnih zrnaca, neutropenija i glavobolja i svaka se javila kod 3 pacijenata (50,0 %). Kod 4 od 6 pacijenata (66,7%) javili su se neželjeni događaji gradusa 3 i 4 povezani sa terapijom (kod po jednog pacijenta javili su se hipofosfatemija, neutropenija i trombocitopenija gradusa 3 i kod jednog pacijenta javila se neutropenija gradusa 4). U ispitivanju nisu

18 od 33

bili prijavljeni ozbiljni neželjeni događaji ili neželjene reakcije gradusa 5. Bezbednosni profil u kliničkim ispitivanjima i u publikacijama je bio u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne postoji specifični antidot za predoziranje sunitinibom a terapija predoziranja se sastoji od opštih potpornih mera. Ukoliko je indikovano, eliminacija neresorbovanog leka može se postići emezom ili ispiranjem želuca. Prijavljeni su slučajevi predoziranja; neki od slučajeva bili su udruženi sa neželjenim reakcijama koje su u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom sunitiniba.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; ostali inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01EX01

Mehanizam delovanja

Sunitinib inhibira multiple receptore tirozin kinaze (RTK) koji imaju ulogu u rastu tumora, neoangiogenezi i metastatskoj progresiji karcinoma. Sunitinib je identifikovan kao inhibitor receptora za faktor rasta poreklom od trombocita (PDGFRα i PDGFRβ), receptora za vaskularni endotelni faktor rasta (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3), receptora za faktor rasta matičnih ćelija (KIT), Fms-slične tirozin kinaze-3 (FLT3), receptora za faktor rasta kolonija (CSF-1R) i receptora glijalnog neurotrofnog faktora (RET). Primarni metabolit u biohemijskim i ćelijskimtestovima pokazuje sličnu potentnost kao i sunitinib.

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinička bezbednost i efikasnost sunitiniba ispitivane su u terapiji kod pacijenata sa GIST koji su bili rezistentni na imatinib (tj. oni kod kojih je bolest progredirala tokom ili nakon lečenja imatinibom) ili koji imatinib nisu podnosili (tj. oni kod kojih se tokom lečenja imatinibom javila značajna toksičnost zbog koje terapija nije mogla da se nastavi), lečenja kod pacijenata sa MRCC i lečenja kod pacijenata sa neresektabilnim pNET.

Efikasnost se zasniva na vremenu do progresije tumora (engl. time to tumour progression, TTP) i produženju preživljavanja kod GIST, na preživljavanju bez progresije bolesti (engl. Progression Free

19 od 33

Survival, PFS), i stopi objektivnog odgovora (engl. Objective Response Rate, ORR) kod prethodno nelečenog MRCC iMRCCrefraktornogna citokine, kaoina pPFSkod pNET.

Gastrointestinalni stromalni tumor

Sprovedena je inicijalna otvorena studija sa povećanjem doza kod pacijenata sa GIST nakon neuspešne terapije imatinibom zbog rezistencije ili nepodnošenja (medijana maksimalne dnevne doze 800 mg). U studiju je uključeno 97 pacijenata koji su primali različite doze i rasporede doziranja; 55 pacijenata je primalo dozu od 50 mg prema preporučenom rasporedu terapije: 4 nedelje primene leka/2 nedelje bez leka („raspored4/2").

U ovojstudijije medijana vremena TTP iznosila 34,0 nedelje(95% CI = 22,0- 46,0 nedelja).

Sprovedena je randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija sunitiniba faze 3 kod pacijenata sa GIST koji nisu podnosili imatinib ili kod kojih je došlo do progresije bolesti tokom ili nakon lečenja imatinibom (medijana maksimalne dnevne doze 800 mg). U ovoj studiji je 312 pacijenata randomizovano (2:1) u grupe koje su primale sunitinib u dozi od 50 mg ili placebo, oralno jednom na dan prema rasporedu 4/2, do progresije bolesti ili povlačenja iz studije iz nekog drugog razloga (207 pacijenata dobijalo je sunitinib a 105 placebo). Primarni parametar praćenja u studiji bio je TTP, definisan kao vreme od randomizacije do prve dokumentovane objektivne tumorske progresije. U vreme unapred određene među-analize, medijana TTP kod pacijenata lečenih sunitinibom bila je 28,9 nedelja (95% CI: 21,3 - 34,1 nedelja) prema proceni ispitivača, odnosno 27,3 nedelje (95% CI: 16,0 - 32,1 nedelja) prema nezavisnoj proceni, što je statistički značajno duže nego TTP kod pacijenata koji su primali placebo, koje je iznosilo 5,1 nedelja (95% CI: 4,4 - 10,1 nedelja) prema proceni ispitivača odnosno 6,4 nedelje (95% CI: 4,4 - 10,0 nedelja) prema nezavisnoj proceni. Razlika u ukupnom preživljavanju (engl. overall survival, OS) statistički je bila u korist sunitiniba [hazard ratio: 0,491 (95% CI: 0,290 - 0,831)]; rizik od smrti bio je dvostruko veći u grupi pacijenata koji su primali placebo u poređenju sa grupomna sunitinibu.

Nakon sprovedene među-analize efikasnosti i bezbednosti, po preporuci nezavisnog Odbora za upravljanje podacima o bezbednosti (engl. Data Safety Management Board, DSMB) studija je postala otvorena i pacijentima koji su bili na placebu je omogućeno da primaju sunitinib.

Ukupno je 255 pacijenata dobijalo sunitinib u otvorenoj fazi studije, uključujući 99 pacijenata koji su inicijalnodobijaliplacebo.

Analize primarnih i sekundarnih parametara praćenja u otvorenoj fazi studije potvrdile su rezultate dobijene u vreme među-analize, kako je prikazano u tabeli2:

Tabela2 - Sažetak parametarapraćenjaefikasnosti (ITT populacija)

20 od 33

Finalna Sekundarna PFS (nedelje) c

Među-analiza

Finalna ORR (%) d

Među-analiza

32,1)

26,6 (16,0 do 32,1)

24,1 (11,1 do 28,3)

22,9 (10,9 do 28,0)

6,4 (4,4 do 10,0 )

6,0 (4,4 do 9,9)

6,0 (4,4 do 9,7)

0,466)

0,339 (0,244 do 0,472)

0,333 (0,238 do 0,467)

0,347 (0,253 do 0,475)

<0,001 -

10,4 (4,3 do <0,001 22,0)

<0,001 -

<0,001 -

Finalna

OS (nedelje) e

6,8 (3,7 do 11,1) 0 (-) NA 6,6 (3,8 do 10,5)

0 (-) NA

0,006 -

10,1 (5,0 do 0,004 17,8)

Među-analiza -

72,7 (61,3 do

-

64,9 (45,7 do

0,491 (0,290 do

0,831) 0,007 -0,876 (0,679 do

Finalna 83,0) 96,0) 1,129) 0,306 -

a Rezultati dvostruko slepe terapije odnose se na ITT populaciju i centralnu radiološku ocenu, prema potrebi.

b Rezultati efikasnosti za 99 pacijenata koji su sa placeba prešli na sunitinib nakon otkrivanja slepe šifre terapije. U trenutku prelaska su osnovne vrednosti vraćene na početak i analiza efikasnosti se zasnivala na proceni ispitivača.

c Rezultati PFS u trenutku među-analize (preživljavanje bez progresije, engl. progression free survival)su ažurirani na osnovu ponovnog izračunavanja originalnih podataka.

d ORR (stopa objektivnog odgovora, engl. objective response rate) rezultati su prikazani kao procenat ispitanika kod kojih je potvrđen odgovor sa intervalom pouzdanosti (CI) od 95%.

e Medijana nije postignuta jer podaci još nisu bili zreli.

CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); ITT= planirana populacija koja je trebalo da prima terapiju (engl. intent-to-treat); NA – nije primenljivo (engl. not applicable); ORR=stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate); OS=ukupno preživljavanje (engl. overall survival); PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival); TTP=vreme do progresije tumora(engl. time-to-tumour progression).

Medijana OS kod ITT populacije iznosila je 72,7 nedelja u grupi lečenoj sunitinibom, odnosno 64,9 nedelja u placebo grupi (HR: 0,876; 95% CI: 0,679-1,129, p = 0,306). U ovoj analizi je grupa koja je primala placebo obuhvatala pacijente koji su bili randomizovani na placebo, ali su kasnije lečeni sunitinibom u otvorenoj fazi.

Prethodno nelečen metastatski karcinom bubrežnih ćelija

Sprovedena je randomizovana, multicentrična, međunarodna studija faze 3 radi procene efikasnosti i bezbednosti sunitiniba u poređenju sa IFN-α kod pacijenata sa metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija koji prethodno nisu bili lečeni. U terapijske grupe je u odnosu 1:1 randomizovano 750 pacijenata; dobijali su ili sunitinib u ponovljenim 6-nedeljnim ciklusima u kojima se 4 nedelje oralno primenjivala doza od 50 mg na dan, nakon čega su sledile 2 nedelje odmora (raspored 4/2), ili IFN-α u vidu

21 od 33

supkutane injekcije u dozi od 3 miliona jedinica (engl. million units, MU) prve nedelje, 6 MU druge nedeljei9 MU treće nedelje i potomsvakenedeljeu 3 neuzastopna dana

Medijana trajanja lečenja iznosila je 11,1 mesec (raspon: 0,4-46,1) kod lečenja sunitinibom i 4,1 mesec (raspon: 0,1-45,6) kod lečenja sa IFN-α. Ozbiljni neželjeni događaji povezani sa lečenjem (TRAEs –Treatment-related serious adverse events) prijavljeni su kod 23,7% pacijenata koji su primali sunitinib i kod 6,9% pacijenata koji su dobijali IFN-α. Međutim, stope pacijenata koji su prekinuli lečenje zbog neželjenih događaja bile su 20% u grupi koja je primala sunitinib i 23% u grupi koja je primala interferon alfa. Do privremenog prekida primene leka došlo je kod 202 pacijenata (54%) lečena sunitinibom i 141 pacijenata (39%) lečenog sa IFN-α. Doza je smanjena kod194 pacijenta (52%) lečena sunitinibom i 98 pacijenata (27%) lečenih sa IFN-α. Pacijenti su lečeni do progresije bolesti ili do izlaska iz studije. Primarni parametar praćenjaza efikasnost bio je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS). Planirana među-analiza pokazala je statistički značajnu prednost sunitiniba u odnosu na IFN-α u ovoj studiji; medijana PFS u grupi lečenoj sunitinibom bila je 47,3 nedelje, u poređenju sa 22,0 nedeljeu grupilečenoj sa IFN- α; hazard ratio je bio 0,415 (95% CI: 0,320 - 0,539, p-vrednost < 0,001). Ostali parametri praćenja obuhvatali su stopu objektivnog odgovora, OS i bezbednost primene. Pošto je postignut primarni parametar praćenja, osnovna radiološka procena je prekinuta. U završnoj analizi je ORR prema proceni ispitivača iznosio 46% (95% CI: 41%-51%) u grupi lečenoj sunitinibom i12,0% (95% CI: 9%-16%) u grupikoja je primala IFN-α (p < 0,001).

Terapija sunitinibom bila je udružena sa dužim preživljavanjem u poređenju sa interferonom alfa. Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 114,6 nedelja u grupi lečenoj sunitinibom (95% CI: 100,1-142,9 nedelja), i 94,9 nedelja u grupi lečenoj sa IFN-α (95% CI: 77,7-117,0 nedelja), sa hazard ratio od 0,821 (95% CI: 0,673-1,001, p = 0,0510 po nestratifikovanomlog-ranktestu).

Ukupni PFS i OS zabeleženi kod ITT populacije i utvrđeni glavnom procenom ključnih radioloških nalaza sažeti su u tabeli3:

Tabela3 - Sažetak parametra praćenjaefikasnosti (ITT populacija)

22 od 33

Skraćenice: CI –interval pouzdanosti (engl. confidence interval); IFN-ɑ -interferon alfa; ITT –populacija koja je trebalo da prima terapiju (engl. intent-to-treat); N – broj pacijenata; NA –nije primenljivo (engl. not applicable); OS –ukupno preživljavanje (engl. overall survival); PFS –preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival).

a prema dvostranom log-ranktestu.

Metastatski karcinom bubrežnih ćelijarefraktoran na citokine

Sprovedena je klinička studija sunitiniba faze 2 kod pacijenata koji nisu reagovali na prethodnu citokinsku terapiju interleukinom-2 ili IFN-α. Šezdeset i tri pacijenta primalo je početnu dozu od 50 mg sunitiniba, oralno jednom na dan tokom 4 uzastopne nedelje, nakon čega su sledile 2 nedelje odmora, što je zajedno činilo potpuni ciklus od 6 nedelja (raspored 4/2). Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je ORR prema Kriterijumima za procenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST).

U ovoj studiji je stopa objektivnog odgovora bila 36,5% (95% CI: 24,7%-49,6%), a medijana vremena do progresije bolesti (TTP) 37,7 nedelja (95% CI: 24,0-46,4 nedelje).

Sprovedena je potvrdna, otvorena, multicentrična studija efikasnosti i bezbednosti sunitiniba sa ispitanicima u jednoj grupi, kod pacijenata sa MRCC koji nisu reagovali na prethodnu citokinsku terapiju. 106 pacijenata je dobilo najmanje jednu dozu od 50 mg sunitiniba prema rasporedu 4/2.

Primarni parametar praćenja efikasnosti je u ovoj studiji bio ORR. Sekundarni parametri praćenja obuhvatalisu TTP, trajanje odgovora (DR, od engl. duration of response) i OS.

U ovoj studiji je ORR iznosio 35,8% (95% CI: 26,8%-47,5%). Medijane za trajanje odgovora i OS još nisu dostignute.

Neuroendokrini tumori pankreasa

U jednoj suportivnoj, otvorenoj, multicentričnoj studiji faze 2 procenjivala se efikasnost i bezbednost sunitiniba kao jedinog leka u dozi od 50 mg na dan prema rasporedu 4/2 kod pacijenata sa neresektabilnim pNET. U kohorti od 66 pacijenata sa tumorom ćelija ostrvaca pankreasa stopa primarnog parametra praćenja na terapiju iznosila je 17%.

Sprovedena je jedna je pivotalna, multicentrična, međunarodna, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija faze 3 sunitiniba kao jedinog leka kod pacijenata sa neresektabilnim pNET.

Kod pacijenata je morala da postoji dokumentovana progresiju bolesti na osnovu RECIST kriterijuma u prethodnih 12 meseci i oni su randomizovani (1:1) da primaju ili 37,5 mg sunitiniba jednom na dan bez predviđenog perioda odmora (n = 86) ili placebo (n = 85).

23 od 33

Primarni cilj bio je da se uporedi PFS kod pacijenata koji su dobijalisunitinib u odnosu na pacijente koji su primali placebo. Ostali parametri praćenja obuhvatali su OS, ORR, ishode koje su prijavili pacijenti i bezbednost primene.

Demografske karakteristike bila su slične u grupama koje su primale sunitinib odnosno placebo. Osim toga, 49% pacijenata lečenih sunitinibom u odnosu na 52% pacijenata koji su dobijali placebo imalo je nefunkcionalne tumore, a 92% pacijenata u obegrupe imalo je metastaze na jetri.

U studijije bilo dozvoljeno korišćenje analoga somatostatina.

Ukupno je 66% pacijenata u grupi lečenoj sunitinibom prethodno primalo sistemsku terapiju, u poređenju sa 72% pacijenata u grupi koja je primala placebo. Takođe, analoge somatostatina je primilo 24% pacijenata lečenih sunitinibom u poređenju sa 22% pacijenata na placebu.

Zabeležena je klinički značajna prednost sunitiniba u odnosu na placebo u pogledu PFS koju su procenili ispitivači. Medijana PFSiznosila je 11,4 meseciu grupilečenoj sunitinibom u poređenju sa 5,5 meseci kod grupe koja je dobijala placebo [hazard ratio: 0,418 (95% CI: 0,263-0,662), p-vrednost = 0,0001]; slični rezultati su zabeleženi kada se progresija bolesti utvrđivala na osnovu procene reakcije tumora primenom RECIST kriterijuma na merenja tumora koja su sprovodili ispitivači. To je prikazano u Tabeli 4. Hazard ratio koji ide u prilog sunitinibu zabeležen je u svim podgrupama procenjenim na osnovu početnih karakteristika, uključujući i analizu prema broju prethodnih sistemskih terapija. Ukupno 29 pacijenata u grupi lečenoj sunitinibom i 24 pacijenta u grupi koja je primala placebo nije prethodno primalo sistemsku terapiju; među timpacijentima je hazard ratio za PFS iznosio 0,365 (95% CI: 0,156-0,857), p = 0,0156. Slično tome, kod 57 pacijenata u grupi lečenoj sunitinibom (28 pacijenata koji su primili jednu prethodnu sistemsku terapiju i 29 pacijenata koji su primili dve ili više prethodnih sistemskih terapija) i kod 61 pacijenta u grupi koja je primala placebo (25 pacijenata koji su primili jednu prethodnu sistemsku terapiju i 36 pacijenata koji su primili dve ili više prethodnih sistemskih terapija), hazard ratio za PFS iznosio je0,456 (95% CI: 0,264-0,787), p = 0,0036.

Sprovedena je analiza osetljivosti za PFS u kojoj se progresija zasnivala na merenjima tumora koja su sproveli ispitivači i u kojoj su svi ispitanici kod kojih je lečenje prekinuto iz drugog razloga osim završetka studije tretirani kao da se kod njih radi o PFS događajima. Ova analiza je pružila konzervativnu procenu efekta lečenja sunitinibom i potvrdila je primarnu analizu, pokazavši hazard ratio od 0,507 (95% CI: 0,350-0,733), p= 0,000193. Pivotalna studija neuroendokrinih tumora pankreasa završena je pre vremena po preporuci nezavisnog Odbora za praćenje lekova pa se primarni parametar praćenja zasnivao na proceni ispitivača. Oba ova elementa su mogla da utiču na procenu efekta terapije.

Kako bi se isključila pristrasnost u proceni PFS od strane ispitivača, sprovedena je slepa nezavisna centralna procena snimaka; ta procena je potvrdila procenu ispitivača, što je prikazano u Tabeli4.

Tabela4. - Rezultati efikasnosti kod pNET u studiji faze 3

24 od 33

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); N=broj pacijenata; NA=nije primenljivo (engl. not applicable); pNET=neuroendokrinitumori pankreasa (engl. pancreatic neuroendocrine tumours); RECIST= kriterijuma za procenu odgovora solidnih tumora (RECIST –(engl. response evaluation criteria in solid tumors).

a dvostrani nestratifikovanilog-ranktest b Fišerov egzaktni test

Slika 1 -Kaplan-Meier-ova kriva PFS u studijipNET faze 3

25 od 33

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); N=broj pacijenata; PFS=preživljavanjebez progresije bolesti (engl. progression-free survival); pNET=neuroendokrini tumori pankreasa (engl. pancreatic neuroendocrine tumours)

Podaci o OS nisu bili potpuni u trenutku završetka studije [20,6 meseci (95% CI 20,6; ND) u grupi lečenoj sunitinibom u poređenju sa ND (95% CI 15,5; ND) u grupi koja je primala placebo, hazard ratio: 0,409 (95% CI: 0,187; 0,894), p-vrednost= 0,0204]. Zabeleženo je 9 smrtnih slučajeva u grupi koja je primala sunitinib i21 slučaj u placebo grupi.

Po progresiji bolesti, pacijenti su saznali koju su terapiju primali i pacijentima koji su primali placebo je ponuđena otvorena terapija sunitinibom u posebnom produžetku studije. Kao rezultat ranog završetka studije, preostali pacijenti su saznali koju su terapiju primali i ponuđeno im je otvoreno lečenje sunitinibom u produžetku studije. Sunitinib je u produžetku studije primalo ukupno 59 od 85 (69,4%) pacijenata iz placebo grupe. Ukupno preživljavanje zabeleženo nakon 5 godina praćenja u produžetku studijepokazalo je hazard ratiood 0,730 (95% CI 0,504; 1,057).

Rezultati Upitnika o kvalitetu života Evropske organizacije za istraživanje i lečenje karcinoma (engl. Evropean Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQ-C30) pokazali su da se kod pacijenata lečenih sunitinibom u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo održao globalni kvalitet života vezan za zdravlje kao i kvalitet u pet funkcionalnih domena (fizičkom, funkcionalnom, kognitivnom, emocionalnom i socijalnom), uz ograničena neželjena simptomatska dejstva.

Multinacionalna, multicentrična, otvorena studija faze 4 sa jednom grupom pacijenata radi ocene efikasnosti i bezbednosti sunitiniba sprovedena je kod pacijenata sa progresivnim, uznapredovalim/metastatskim, dobro diferenciranim, neresektabilnim pNET.

Ukupno 106 pacijenata (61 pacijent u kohorti koja prethodno nije bila lečena i 45 pacijenata u kohorti sa kasnijom linijom lečenja) primili su oralnu terapiju sunitinibom u dozi od 37,5 mg jednom na dan u sklopu kontinuiranog dnevnog rasporeda doziranja (engl. continuous daily dosing,CDD).

Medijana PFS koju je procenio ispitivač iznosila je 13,2 meseca, i u sveukupnoj populaciji (95% CI: 10,9; 16,7) i u kohorti pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni (95% CI: 7,4; 16,8).

Pedijatrijska populacija

Iskustvo sa primenom sunitiniba kod pedijatrijskih pacijenata je ograničeno (videti odeljak4.2). Ispitivanje povećanja dozefaze 1 za oralni oblik sunitiniba sprovedeno je na 35 pacijenata od kojih je 30 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 3 do 17 godina) i 5 mlađih odraslih pacijenata (uzrasta 18 do 21 godina) sa refraktornim solidnim tumorima, od kojih je većina uključena sa primarnom dijagnozom tumora na mozgu. Kardiotoksičnost koja ograničava dozu zabeležena je u prvom delu studije koja je stoga izmenjena kako bi se isključili pacijenti sa prethodnom izloženošću potencijalno kardiotoksičnim terapijama (uključujući antracikline) ili zračenju srca. U drugom delu studije, uključujući pacijente na prethodnoj terapiji protiv karcinoma, ali bez faktora rizika za kardiotoksičnost, sunitinib je uglavnom bio podnošljiv i klinički je mogao da se primenjuje u dozi od 15 mg/m2/dan po rasporedu 4/2. Nijedan od ispitanika nije postigao potpuni odgovor ili delimičan odgovor. Stabilna bolest zabeležena je kod 6 pacijenata (17%). Jedan pacijent sa GIST uključen je u studiju pri nivou doze od 15 mg/m2 bez dokaza o koristi. Zabeležene neželjene reakcije na lek sveukupno su bile slične onima koje su zabeležene kod odraslih(videti odeljak4.8).

Otvoreno ispitivanje faze 2 je sprovedeno na 29 pacijenata od kojih je 27 pedijatrijskij pacijenata (uzrasta 3 do 16 godina) i 2 mlađa odrasla pacijenta ( uzrasta 18 do 19 godina) sa

26 od 33

rekurentnim/progresivnim/refraktornim gliomom visokog stepena (HGG) ili ependimomom. Ovo ispitivanje je završeno u toku planirane interim analize usled nedostatka kontrole bolesti. Medijana PFS je bila 2,3 meseca u grupi sa HGG i 2,7 meseci u grupi sa ependimomom. Medijana ukupnog OS je bila 5,1 mesec u grupi sa HGG i 12,3 meseca u grupi sa ependimomom. Najčešći (>10%) prijavljeni neželjeni događaji povezani sa terapijom kod pacijenata u obe grupe su bili smanjenje broja neutrofila (6 pacijenata [20,7%] i intrakranijalno krvarenje (3 pacijenta [10,3%]) (videti odeljak 4.8).

Dokazi iz ispitivanja faze 1/2 za oralni oblik sunitiniba koje je sprovedeno kod 6 pedijatrijskih pacijenata sa GIST uzrasta 13 do 16 godina koji su lečeni po rasporedu 4/2 sa dozama u opsegu od 15 mg/m2 do 30 mg/m2 dnevno i dostupni objavljeni podaci (20 pedijatrijskih ili mlađih odraslih pacijenata sa GIST) pokazali su da je lečenje sunitinibom dovelo do stabilizacije bolesti kod 18 od 26 pacijenata (69,2%) nakon neuspeha terapije imatinibom ili intolerancije na imatinib (16 od 21 pacijenta sa stabilnom bolešću) ili de novo/nakon operacije (2 od 5 pacijenta sa stabilnom bolešću). U ispitivanju faze 1/2 stabilna bolest i progresija bolesti su zabeleženi kod po 3 od 6 pacijenata (1 pacijent je primio neoadjuvantnu terapiju i 1 pacijent je primio adjuvantnu terapiju imatinibom). U istom ispitivanju kod 4 od 6 pacijenata (66,7%) javili su se neželjeni događaji gradusa 3 i 4 povezani sa terapijom (kod po 1 pacijenta javili su se hipofosfatemija, neutropenija i trombocitopenija gradusa 3 i kod 1 pacijenta javila se neutropenija gradusa 4). Dodatno, u publikacijama su prijavljene sledeće neželjene reakcije gradusa 3 kod 5 pacijenata: zamor (2), gastrointenstinalana neželjena dejstva (uključujući dijareju) (2), hematološke neželjene reakcije (uključujući anemiju) (2), holecistitis (1), hipertireoidizam (1) i mukozitis (1).

Sprovedena je populaciona FK i FK/FD analiza na populaciji kako bi se izvršila ekstrapolacija FK i ključnih parametara praćenja bezbednosti i efikasnosti sunitiniba kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST (u starosnoj grupi od 6 do 17 godina). Ova analiza zasnivala se na podacima prikupljenim kod odraslih osoba sa GIST ili solidnim tumorima i od pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima. Na osnovu analiza modeliranjem, čini se da mlađe životno doba i manja telesna veličina nisu negativno uticali na bezbednost i efikasnost izloženosti sunitinibu u plazmi. Čini se da na odnos koristi i rizika sunitiniba nisu negativno uticali mlađe životno doba i manja telesna veličina, i uglavnom je zavisio od izloženosti leku u plazmi.

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata studija referentnog leka koji sadrži sunitinib u svim podgrupama pedijatrijske populacije u terapiji karcinoma bubrega i bubrežne karlice (osim nefroblastoma, nefroblastomatoze, sarkoma svetlih ćelija, mezoblastičnog nefroma, medularnog karcinoma bubrega i rabdoidnog tumora bubrega) (videti odeljak4.2).

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata studija referentnog leka koji sadrži sunitinib u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju gastroenteropankreatičnih neuroendokrinih tumora (osim neuroblastoma, neuroganglioblastoma, feohromocitoma) (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika sunitiniba je ispitivana kod 135 zdravih ispitanika i kod 266 pacijenata sa solidnim tumorima. Farmakokinetika je bila slična kodsvihsolidnihtumora i kod zdravihispitanika.

U rasponu doza od 25 do 100 mg, površina ispod krive koncentracija u plazmi: vreme (PIK) i Cmax povećavaju se proporcionalno sa dozom. Nakon ponovljene svakodnevne primene akumulacija sunitiniba je trostruka do četvorostruka, a akumulacija njegovog primarnog aktivnog metabolita sedmostruka do desetostruka. Koncentracije sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog metabolita dostižu stanje ravnoteže u roku od 10 do 14 dana. Do 14. dana kombinovane plazmatske koncentracije sunitiniba i njegovog aktivnog metabolita iznose 62,9-101 ng/mL, što su ciljne koncentracije koje,

27 od 33

prema podacima iz pretkliničkih studija, inhibiraju fosforilaciju receptora in vitro i dovode do staze/smanjenja rasta tumora in vivo. Od ukupne izloženosti leku, na glavni aktivni metabolit otpada 23 do 37%. Nisu zabeležene značajne promene u farmakokinetici sunitiniba i primarnog aktivnog metabolita tokom ponovljene svakodnevne primene niti tokom ponovljenih ciklusa u okviru ispitivanih režima doziranja.

Resorpcija

Nakon oralne primene sunitiniba, maksimalne koncentracije (Cmax) se po pravilu beleže u roku od 6-12 sati (tmax) nakon uzimanja.

Hrana ne utiče na bioraspoloživost sunitiniba.

Distribucija

In vitro, vezivanje sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog metabolita za proteine humane plazme iznosi 95% odnosno 90%, bez očigledne zavisnosti od koncentracije. Prividni volumen distribucije (Vd) sunitiniba je bio veliki, 2230 L, što ukazuje da se distribuira u tkiva.

Metaboličke interakcije

Izračunate Ki vrednosti in vitro za sve ispitane CYP izoforme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) ukazuju da nije verovatno da sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit u klinički relevantnoj meri indukuju metabolizam drugih aktivnihsupstanci koje se mogu metabolisatipomoću navedenih enzima.

Biotransformacija

Sunitinib se prvenstveno metaboliše pomoću CYP3A4, izoformom enzima citohroma P450 koja proizvodi njegov primarni aktivni metabolit dezetilsunitinib, koji se dalje metaboliše uz pomoć istog izoenzima.

Treba izbegavati istovremenu primenu sunitiniba sa snažnim induktorima ili inhibitorima CYP3A4 jer mogu promeniti koncentraciju sunitiniba u plazmi(videti odeljke 4.4 i 4.5).

Eliminacija

Sunitinib se primarno izlučuje u fecesu (61%), dok se 16% primenjene doze eliminiše putem bubrega u obliku nepromenjene aktivne supstance i metabolita. Sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit bili su glavna jedinjenja nađena u plazmi, urinu i fecesu i predstavljaju 91,5% (plazma), 86,4% (urin) odnosno 73,8% (feces) radioaktivnosti u pulovanim uzorcima. Sporedni metaboliti su nađeni u urinu i fecesu, ali po pravilu nisu nađeni u plazmi. Ukupan klirens nakon oralne primene (CL/F) iznosio je 34-62 L/sat. Nakon oralne primene kod zdravih ispitanika poluvreme eliminacije sunitiniba iznosi 40-60 sati, a njegovogprimarnog aktivnog dezetil-metabolita 80-110 sati.

Istovremena primena sa lekovima koji su inhibitori BCRP

In vitro, sunitinib je supstrat BCRP efluks transportera. U studiji A6181038 istovremena primena gefitiniba, inhibitora BCRP, nije dovela do klinički značajnog efekta na Cmax i PIK sunitiniba ili ukupnog leka (sunitinib+ metabolit) (videti odeljak 4.5). Ova otvorena, multicentrična studija faze 1/2 je ispitivala bezbednost/podnošljivost, maksimalnu podnošljivu dozu i antitumorsku aktivnost sunitiniba u kombinaciji sa gefitinibom kod ispitanika sa MRCC. Farmakokinetika gefitiniba (250 mg dnevno) i sunitiniba (37,5 mg [Kohort 1, n=4] ili 50 mg [Kohort 2, n=7] dnevno tokom 4 nedelje, praćeno dvonedeljnim prekidom terapije) kada se istovremeno primenjuju procenjivana je kao sekundarni cilj terapije. Promene farmakokinetičkih parametara sunitiniba nisu bile klinički značajne i nisu ukazivale na lek-lek interakcije. Međutim, kako je broj ispitanika bio relativno mali (npr. N=7+4), a varijabilnost farmakokinetičkih parametara među pacijentima umereno velika, potreban je oprez kada se interpretiraju farmakokinetičke lek-lek interakcije iz ove studije.

28 od 33

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Sunitinib i njegov primarni metabolit uglavnom se metabolišu u jetri. Sistemska izloženost nakon jedne doze sunitiniba bila je slična kod ispitanika sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B) i kod ispitanika sa normalnom funkcijom jetre. Sunitinib nije ispitivan kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).

Iz studija onkoloških pacijenata isključivani su pacijentisa vrednostima ALT ili AST >2,5 x ULN (engl. upper limit of normal - gornja granica normale) ili, ako je povećanje bilo izazvano metastazama na jetri, >5,0 x ULN.

Oštećenje funkcije bubrega

Populacione farmakokinetičke analize ukazuju da klirens kreatinina u okviru ispitivanog raspona (42-347 mL/min) ne utiče na prividni klirens sunitiniba (CL/F). Sistemska izloženost nakon jedne doze sunitiniba bila je slična kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr <30 mL/min) i ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega (CLcr >80 mL/min). Iako se sunitinib i njegov primarni metabolit ne eliminišu hemodijalizom kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD), ukupna sistemska izloženost sunitinibu bila je niža za 47%, a izloženost primarnom metabolitu za 31% u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijombubrega.

Telesna masa, performans status

Populacione farmakokinetičke analize demografskih podataka ispitanika ukazuju da nije potrebno prilagođavanje početne doze prema telesnoj masi ili oceni performans statusa prema ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group).

Pol

Dostupni podaci pokazuju da žene mogu imati 30% niži prividni klirens (CL/F) sunitiniba nego muškarci, alita razlika ne iziskuje prilagođavanje početne doze.

Pedijatrijska populacija

Iskustvo upotrebe sunitiniba kod pedijatrijskih pacijenata je ograničeno (videti odeljak 4.2). Sprovedene su populacione FK analize objedinjenih grupa podataka dobijenih od odraslih pacijenata sa GIST i solidnim tumorima, i od pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima. Stepenaste analize modelovanja kovarijansi sprovedene su kako bi se procenio uticaj starosti i veličine tela (ukupna telesna masa ili površina tela) kao i ostalih kovarijansi na važne FK parametre za sunitinib i njegov aktivni metabolit. Od testiranih kovarijansi povezanih sa starošću i veličinom tela, starost je bila značajna kovarijansa za prividni klirens sunitiniba (što je pedijatrijski pacijent mlađi to je niži prividni klirens). Slično, površina tela bila je značajna kovarijansa za prividni klirens aktivnog metabolita (što je manja površina tela, to je niži prividni klirens).

Dodatno, na osnovu integrisane populacione FK analize podataka dobijenih iz 3 pedijatrijska ispitivanja (2 pedijatrijska ispitivanja solidnih tumora i 1 pedijatrijsko GIST ispitivanje; uzrasta 6 do 11 godina i 12 do 17 godina), početna površina tela je bila značajna kovarijata za prividni klirens sunitiniba i njegovih aktivnih metabolita. Na osnovu analize očekivano je da doza od približno 20 mg/m2 dnevno kod pedijatrijskih pacijenata sa početnom površinom tela između 1,10 i 1,87 m2 daje uporedive izloženosti sunitinibu i njegovom aktivnom metabolitu u plazmi (između 75 i 125 % PIK) onima koji se dobiju kod odraslih pacijenata sa GIST koji primaju 50 mg sunitiniba dnevno po režimu 4/2 (PIK je 1233 nanograma·h/mL). U pedijatrijskim ispitivanjima početna doza sunitiniba je bila 15 mg/m2 (na osnovu maksimalne podnošljive doze definisane u fazi 1 ispitivanja povećanja doze, videti odeljak 5.1), koja je kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST povećana do 22,5 mg/m2 i naknadno do 30 mg/m2 (ukupna doza

29 od 33

ne prelazi 50 mg dnevno) na osnovnu individualne bezbednosti/podnošljivosti pacijenata. Dodatno, na osnovu objavljenih literaturnih podataka kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST izračunata početna doza je bila između 16,6 mg/m2 i 36 mg/m2, povećana do 40,4 mg/m2 (ukupna doza ne prelazi 50 mg dnevno).

U studijama toksičnosti ponovljenih doza na pacovima i majmunima u trajanju do 9 meseci, dejstva na primarne ciljne organe zabeležena su u gastrointestinalnom traktu (emeza i dijareja kod majmuna), nadbubrežnim žlezdama (kortikalna kongestija i/ili krvarenje kod pacova i majmuna, sa nekrozom posle koje je usledila fibroza kod pacova), hemolimfopoetskom sistemu (hipocelularnost koštane srži, limfoidna deplecija timusa, slezene i limfnih čvorova), egzokrinom pankreasu (degranulacija acinarnih ćelija sa nekrozom pojedinačnih ćelija), salivarnim žlezdama (acinarna hipertrofija), zglobovima (zadebljanje epifizne ploče), uterusu (atrofija) i jajnicima (smanjen razvoj folikula). Sva navedena dejstva javila su se pri klinički značajnim nivoima izloženosti sunitinibu u plazmi. Dodatna dejstva zabeležena u drugim studijama obuhvataju produženje QTc-intervala, smanjenje leve ventrikularne ejekcione frakcije i atrofiju tubula testisa, povećanje mezangijskih ćelija u bubregu, krvarenje u gastrointestinalnom traktu i oralnoj sluzokoži i hipertrofiju ćelija prednjeg režnja hipofize. Pretpostavlja se da su promene na uterusu (atrofija endometrijuma) i epifiznoj ploči rasta (zadebljanje fize ili displazija hrskavice) povezane sa farmakološkim dejstvom sunitiniba. Većina ovih nalaza pokazala se reverzibilnim u roku od 2 do 6 nedelja nakon prekida terapije.

Genotoksičnost

Genotoksični potencijal sunitiniba ispitivan je in vitro i in vivo. Sunitinib nije imao mutageno dejstvo na bakterijama pri metaboličkoj aktivaciji putem jetre pacova. Sunitinib nije indukovao strukturne hromozomske aberacije u humanim limfocitnim ćelijama u perifernoj krvi in vitro. U humanim limfocitima u perifernoj krvi zabeležena je poliploidija (numeričke hromozomske aberacije) in vitro, i u prisustvu i u odsustvu metaboličke aktivacije. Sunitinib se nije pokazao klastogenim u koštanoj srži pacova in vivo. Nije ispitivan genotoksični potencijal glavnog aktivnog metabolita.

Kancerogenost

U jednomesečnoj studiji radi utvrđivanja raspona doza (0, 10, 25, 75 ili 200 mg/kg na dan) sprovedenoj kod rasH2 transgenih miševa, sa kontinuiranom dnevnom primenom leka prisilnim hranjenjem, pri najvišoj ispitivanoj dozi (200 mg/kg na dan) zabeleženi su karcinom i hiperplazija Brunner-ovih žlezda duodenuma.

Sprovedena je šestomesečna studija kancerogenosti na rasH2 transgenim miševima, pri dnevnoj primeni leka (0, 8, 25 ili 75 [sniženo na 50] mg/kg na dan) prisilnim hranjenjem. Zabeleženi su gastroduodenalni karcinomi, povećana učestalost hemangiosarkoma i/ili hiperplazija želudačne sluzokože pri dozama ≥25 mg/kg/dan nakon 1 ili 6 meseci primene (što predstavlja ≥ 7,3 puta veću PIK nego kod pacijenata koji su dobijalipreporučenu dnevnu dozu).

U jednoj dvogodišnjoj studiji kancerogenosti na pacovima (0; 0,33; 1 ili 3 mg/kg na dan) primena sunitiniba u ciklusima od 28 dana praćenim sedmodnevnim periodombez primene leka je nakon više od godinu dana dovela do povećane učestalosti feohromocitoma i hiperplazije adrenalne medule kod mužjaka pacova kod kojih je primenjena doza od 3 mg/kg na dan (≥ 7,8 puta veća PIK nego kod pacijenata koji su dobijali preporučenu dnevnu dozu). Karcinomi Brunner-ovih žlezda duodenuma javili su se kod ženki pri dozi ≥ 1 mg/kg na dan, a kod mužjaka pri dozi od 3 mg/kg na dan, dok je hiperplazija mukoznih ćelija bila evidentna u glandularnom tkivu želuca kod mužjaka pri dozi od 3 mg/kg na dan. Te promene su se javile pri PIK koja je bila ≥ 0,9 puta, 7,8 puta odnosno 7,8 puta veća od vrednosti kod ljudi koji su primali preporučenu dnevnu dozu leka. Nije jasan značaj nalaza

30 od 33

neoplazmi u studijama kancerogenosti na (rasH2 transgenim) miševima i pacovima za primenu sunitiniba kodljudi.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

U studijama reproduktivne toksičnosti nisu zabeležena dejstva na plodnost mužjaka ni ženki. Međutim, u studijama toksičnosti ponovljenih doza na pacovima i majmunima, pri klinički značajnom nivou sistemske izloženosti leku, zabeležena su dejstva na plodnost ženki u vidu atrezije folikula, degeneracije žutih tela, promena endometrijuma u uterusu i smanjenja težine uterusa i jajnika. Zabeležen je uticaj na plodnost mužjaka pacova pri izloženosti koncentracijama u plazmi 25 puta većim od sistemske izloženosti kod ljudi, koji se ispoljio u obliku tubularne atrofije testisa, smanjenja broja spermatozoida u epididimisima i koloidnoj depleciji u prostati i semenim vezikulama.

Kod pacova se embrio-fetalni mortalitet ogledao kao značajno smanjenje broja živih fetusa, povećan broj resorpcija, povećan gubitak ploda nakon implantacije i gubitak celokupog legla kod 8 od 28 gravidnih ženki, pri izlaganju koncentracijama u plazmi 5,5 puta većim od sistemske izloženosti kod ljudi. Kod kunića je smanjenje mase gravidnih uterusa i broja živih fetusa bilo posledica povećanog broja resorpcija, povećanih gubitaka ploda nakon implantacije i gubitka celokupnog legla kod 4 od 6 gravidnih ženki, pri izlaganju koncentracijama u plazmi 3 puta većim od sistemske izloženosti kod ljudi. Primena sunitiniba u dozi ≥ 5 mg/kg/dan kod pacova za vreme organogeneze imala je za posledicu dejstva na razvoj koja su obuhvatala povećanu učestalost skeletnih malformacija fetusa, pretežno u vidu usporene osifikacije torakalnih/lumbalnih pršljenova, a javljala su se pri izlaganju koncentracijama u plazmi 5,5 puta većim od sistemske izloženosti kod ljudi. Kod kunića su dejstva na razvoj obuhvatala povećanu učestalost rascepa usne pri izlaganju koncentracijama u plazmi približno jednakim kliničkim i rascepa usne i nepca pri izlaganju koncentracijama leka 2,7 puta većim od sistemske izloženosti kod ljudi.

Sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg na dan) je ispitivan u jednoj studiji prenatalnog i postnatalnog razvoja kod gravidnih ženki pacova. Pri dozi ≥1 mg/kg na dan bilo je smanjeno povećanje telesne mase majke tokom gestacije i laktacije, ali maternalna reproduktivna toksičnost nije zabeležena pri dozama do 3 mg/kg na dan (procenjena izloženost ≥ 2,3 puta u odnosu na PIK kod pacijenata koji su dobijali preporučenu dnevnu dozu). Pri dozi od 3 mg/kg na dan zabeleženo je smanjenje telesne mase mladunaca u periodu pre i nakon prestanka sisanja. Pri dozi od 1 mg/kg na dan nije zabeležena razvojna toksičnost (približna izloženost ≥ 0,9 puta u odnosu na PIK kod pacijenata koji su dobijali preporučenu dnevnu dozu).

Sadržaj kapsule: Manitol Povidon K-25

Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Omotač kapsule: Želatin

Titan-dioksid (E171) Gvožđe oksid, žuti (E172) Gvožđe oksid, crveni (E172)

31 od 33

Mastilo za štampu: Šelak

Gvožđe oksid, crni (E172) Propilenglikol

Amonijak, koncentrovanirastvor Kalijum-hidroksid

Nije primenljivo

3 godine

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je PVC/Aclar/PVC // aluminijski blister u kome se nalazi 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanja je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 kapsula, tvrdih (ukupno30 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Sunitinib Pliva sadrži aktivnu supstancu sunitinib, koja je inhibitor protein kinaze. Koristi se za lečenje raka jer sprečava aktivnost posebne grupe proteina za koje se zna da su uključeni u rast i širenje ćelija raka.

Lek Sunitinib Pliva se koristi za lečenje odraslih pacijenata koji imaju sledeće vrste raka:

- Gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), jednu vrstu raka želuca i creva, i to kada imatinib (drugi lek protiv raka) više ne deluje ili kada ne smete da uzimate imatinib.

- Metastatski karcinom bubrežnih ćelija (MRCC), jednu vrstu raka bubrega koji se proširio na druge delove tela.

- Neuroendokrine tumore pankreasa (pNET) (tumore ćelija pankreasa koje proizvode hormone) koji su uznapredovali ili se ne mogu hirurški odstraniti.

Ako imate bilo kakva pitanja o tome kako lek Sunitinib Pliva deluje ili zašto Vam je ovaj lek propisan, obratite se svom lekaru.

LekSunitinib Pliva ne smete uzimati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na sunitinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Sunitinib Pliva:

- Ako imate visok krvni pritisak. Lek Sunitinib Pliva može povećati krvni pritisak. Lekar Vam tokom lečenja lekom Sunitinib Pliva može kontrolisati krvni pritisak i ukoliko budepotrebno, možete dobiti lekove za snižavanje krvnog pritiska.

- Ako imate ili ste ranije imali neku bolest krvi, probleme sa krvarenjem ili modricama. Lečenje lekom Sunitinib Pliva može povećati rizik od krvarenja ili izazvati promene broja određenih krvnih ćelija, što može dovesti do anemije ili uticati na zgrušavanje krvi. Ako uzimate varfarin ili acenokumarol, lekove koji razređuju krv da bi se sprečio nastanak krvnih ugrušaka, rizik od krvarenja može biti povećan. Obavestite lekara o svakom krvarenju koje imate tokom lečenja lekom Sunitinib Pliva.

- Ako imate srčane probleme. Lek Sunitinib Pliva može izazvati probleme sa srcem. Obavestite lekara ako osećate izrazit umor, nedostatak vazduha ili Vam otiču stopala i zglobovi.

- Ako imate neuobičajene promene srčanog ritma. Lek Sunitinib Pliva može izazvati odstupanja od normalnog srčanog ritma. Lekar može uraditi elektrokardiogram (EKG) kako bi procenio te probleme dok se lečite lekom Sunitinib Pliva. Obavestite lekara ako imatevrtoglavicu, nesvesticu ili neuobičajene otkucaje srca dok uzimate lek Sunitinib Pliva.

- Ako ste nedavno imali problema sa krvnim ugrušcima u venama i/ili arterijama (vrste krvnih sudova), uključujući moždani udar, srčani udar, emboliju ili trombozu. Odmah se javite svom lekaru ako se tokom lečenja lekom Sunitinib Pliva jave simptomi kao što su bol ili stezanja u grudima, bol u rukama, leđima, vratu ili vilici, nedostatak vazduha, utrnulost ili slabost na jednoj strani tela, teškoćesa govorom, glavobolja ilivrtoglavica.

- Ako imate ili ste imali aneurizmu (uvećanje ili slabljenje zida krvnog suda) ili oštećenje zida krvnog suda.

2 od 9

- Ako imate ili ste imali oštećenje najmanjih krvnih sudova poznato kao trombotička mikroangiopatija (TMA). Obavestite lekara ako se jave povišena telesna temperatura, umor, modrice, krvarenje, oticanje, konfuzija, gubitak vida i konvulzije.

- Ako imate probleme sa štitastom žlezdom. Lek Sunitinib Pliva može izazvati probleme sa štitastom žlezdom. Obavestite lekara ako se tokom lečenja lekom Sunitinib Pliva brže umarate, ako primećujete da Vam je hladnije nego drugim ljudima ili Vam se produbi glas dok govorite. Lekar će Vam kontrolisati funkciju štitaste žlezde pre i redovno tokom lečenja lekom Sunitinib Pliva. Ako Vam štitasta žlezda ne luči dovoljno hormona, možda ćete dobiti lek koji će nadoknaditi hormone štitaste žlezde.

- Ako imate ili ste ranije imali poremećaje pankreasa ili žučne kese. Obavestite lekara ako razvijete bilo koji od sledećih znakova i simptoma: bol u predelu želuca (u gornjem delu stomaka), mučninu, povraćanje i povišenu telesnu temperaturu. Njih može da izazove zapaljenje pankreasa ili žučne kese.

- Ako imate ili ste ranije imali probleme sa jetrom. Obavestite lekara ako se tokom lečenja lekom Sunitinib Pliva razvije bilo koji od sledećih znakova i simptoma koji ukazuju na probleme sa jetrom: svrab, žuta prebojenost beonjača ili kože, tamna mokraća i bol ili nelagodnost u gornjem desnom delu stomaka. Lekar treba da sprovede analize krvi kako bi proverio rad jetre pre i za vreme lečenja lekom Sunitinib Pliva iprema kliničkim potrebama.

- Ako imate ili ste ranije imali probleme sabubrezima. Vaš lekar će pratiti rad Vaših bubrega.

- Ako morate da se podvrgnete hirurškom zahvatu ili ste nedavno imali operaciju. Lek Sunitinib Pliva može uticati na zarastanje rana. Lečenje lekom Sunitinib Pliva će obično biti prekinuto ukoliko treba da idete na operaciju. Lekar će odlučiti kada možete ponovo početi da uzimate lek Sunitinib Pliva.

- Možda će Vam biti preporučeno da pre početka lečenja lekom Sunitinib Pliva obavite pregled zuba.

- ako osećate ili ste osećali bol u ustima, zubima i/ili vilici, ako imate otokili bol u ustima, ako osećate utrnulost ili imate osećaj težine u viliciili Vam se klatizub, odmahse obratite lekaru i stomatologu.

- ako morate da se podvrgnete invazivnom stomatološkom postupku ili operaciji zuba, recite stomatologu da uzimate lek Sunitinib Pliva, a posebno ukoliko primate ili ste primali intravenske bisfosfonate. Bisfosfonati su lekovi za sprečavanje komplikacija na kostima koji su Vam možda propisani za lečenje neke druge bolesti.

- Ako imate ili ste imali poremećaje kože i potkožnog tkiva. Dok se lečite ovim lekom može se razviti „pyoderma gangrenosum" (bolne ulceracije kože) ili „nekrotizirajući fasciitis" (infekcija kože/mekih tkiva koja se brzo širi i može biti opasna po život). Ovaj događaj se po pravilu povlači nakon prekida uzimanja sunitiniba. Teške kožne reakcije (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem) su prijavljeni pri primeni sunitiniba, pojavljujući se u početku na trupu u vidu crvenkastih tačaka poput mete ili kružnih mrlja često sa plikovima u centru. Osip može napredovati do široko rasprostranjenih plikova ili ljuštenja kože i može biti opasan. Ukoliko Vam se pojavi osip ili navedeni kožnisimptomi, odmah se obratite lekaru za pomoć.

- Ako imate ili ste ranije imali epileptične napade. Obavestite lekara što pre je moguće ukoliko imate povišen krvni pritisak, glavobolju ili gubitak vida.

- Ako imate dijabetes. Potrebno je redovno proveravati koncentraciju šećera u krvi kod pacijenata sa dijabetesom kako bi se procenilo da li je potrebno podesiti doziranje leka protiv dijabetesa da bi se smanjio rizik od niske koncentracije šećera u krvi. Ako primetite bilo kakve

3 od 9

znake i simptome smanjenja koncentracije šećera u krvi obavestite Vašeg lekara što pre (zamor, osećaj lupanja srca, znojenje, glad i gubitak svesti).

Deca i adolescenti

Lek Sunitinib Pliva sene preporučuje osobama mlađim od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Sunitinib Pliva

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se nabavljaju bez lekarskog recepta, ili čak one koji Vam nisu propisani.

Neki lekovi mogu uticati na koncentracije leka Sunitinib Pliva u organizmu. Morate obavestiti svog lekara ako uzimate lekove koji sadrže sledeće aktivne supstance:

ketokonazol, itrakonazol - lekovi za lečenje gljivičnih infekcija

eritromicin, klaritromicin, rifampicin – koriste se za lečenje infekcija ritonavir - koristi se za lečenje HIV infekcije

deksametazon - kortikosteroid koji se primenjuje za lečenje različitih stanja (kao što su alergijska reakcija/poremećaji disanja ili bolestikože)

fenitoin, karbamazepin, fenobarbital - koriste se za lečenje epilepsije i nekih drugih neuroloških stanja biljne preparate koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) - koriste se za lečenje depresije i

uznemirenosti.

Uzimanje leka SunitinibPliva sa hranom, pićima i alkoholom

Izbegavajte da pijete sok od grejpfruta dok uzimate lek Sunitinib Pliva.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ukoliko možete da ostanete u drugom stanju morate da koristite pouzdanu metodu kontracepcije tokom lečenja lekom Sunitinib Pliva.

Ako dojite, obavestite o tome svog lekara. Nemojte dojiti dok uzimatelek Sunitinib Pliva.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ako se javi vrtoglavica ili osećate neuobičajen umor, budite posebno oprezni pri upravljanju vozilima i rukovanju mašinama.

Lek Sunitinib Pliva sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom.

Lekar će Vam propisati odgovarajuću dozu, zavisno od vrsteraka koji se leči. Ako se lečite od:

GIST ili MRCC, uobičajena doza je 50 mg jednom na dan tokom 28 dana (4 nedelje), nakon čega sledi 14 dana (2 nedelje) odmora (bez uzimanja leka), u ciklusima od6 nedelja.

4 od 9

pNET-a, uobičajena doza je 37,5 mg jednom na dan bez pauze.

Vaš lekar će odrediti odgovarajuću dozu koju treba da uzimate kao i kada treba da prestanete da uzimate lek Sunitinib Pliva.

Lek Sunitinib Pliva se možeuzimati sa hranom ili bez hrane.

Ako ste uzeliviše leka Sunitinib Pliva nego što treba

Ako ste slučajno uzeli previše kapsula, odmah se obratite svom lekaru. Možda će Vam trebati medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Sunitinib Pliva

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ilifarmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Morate odmah da se obratite Vašem lekaru ukoliko osetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava (videti odeljak „Štatrebadaznate pre nego što uzmete lekSunitinib Pliva“):

Srčane tegobe. Recite Vašem lekaru ako se osećate veoma umorni, imate nedostatak vazduha ili Vam otiču stopala i članci. Ovo mogu biti simptomi srčanih tegoba koje obuhvataju srčanu slabost i probleme sa srčanim mišićem (kardiomiopatija).

Problemi sa plućima ili disanjem. Recite Vašem lekaru ukoliko se kod Vas javi kašalj, bol u grudima, iznenadan nedostatak vazduha ili ako počnete da iskašljavate krv. To mogu biti simptomi plućne embolije do koje dolazi kada krvni ugrušci dođu u pluća.

Poremećaji bubrega. Recite Vašem lekaru ukoliko primetite izmenjenu učestalost mokrenja ili odsustvo mokrenja, što mogu biti simptomi slabostibubrega.

Krvarenje. Odmah obavestite lekara ako tokom lečenja lekom Sunitinib Pliva dođe do ozbiljnog krvarenja, ili se javi neki od sledećih simptoma: bolan i natečen stomak (abdomen), povraćanje krvi, crna lepljiva stolica, krv u mokraći, glavobolja ili promena psihičkog stanja, iskašljavanje krvi ili krvavi ispljuvakiz pluća ili disajnih puteva.

Tumorsko oštećenje tkiva koje dovodi do pucanja (perforacije) creva. Obavestite lekara ako se javi jak bol u stomaku, povišena telesna temperatura, mučnina, povraćanje, krv u stolici ili promene uobičajenog ritma pražnjenja creva.

Ostale neželjene reakcije na lekSunitinib Pliva mogu biti:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Smanjenje broja krvnih pločica, crvenih krvnih ćelija i/ili belih krvnihćelija (na primer neutrofila). Nedostatak vazduha.

Povišen krvni pritisak.

Izrazit umor, gubitak snage.

Otokizazvantečnošću ispod kože i oko očiju, dubok alergijski osip.

5 od 9

Bol/iritacija u ustima, ranice/zapaljenje/suvoća usta, poremećaji ukusa, uznemiren želudac, mučnina, povraćanje, proliv, otežano pražnjenje creva (konstipacija), bol u trbuhu/oticanje trbuha, gubitak/smanjenje apetita.

Smanjena aktivnost štitaste žlezde (hipotireoidizam). Vrtoglavica.

Glavobolja.

Krvarenje iz nosa.

Bol u leđima, bol u zglobovima. Bol u rukama i nogama.

Žuta prebojenost koža/promene boje kože, pojačana pigmentacija kože, promene boje kose, osip na dlanovima i tabanima, osip, suva koža.

Kašalj.

Povišena telesna temperatura. Otežano uspavljivanje.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Stvaranjeugrušaka u krvnim sudovima.

Nedovoljan dotok krvi u srčanimišić zbog začepljenja ili suženja koronarnih arterija. Bol u grudima.

Smanjena količina krvi koju srce pumpa.

Zadržavanje tečnostiu telu, uključujući i područje oko pluća. Infekcije.

Komplikacije teških infekcija (infekcije koje zahvataju krvotok) koje mogu dovesti do oštećenja tkiva, oštećenja organa i smrtnog ishoda.

Smanjene koncentraciješećera u krvi(videti odeljak 2). Gubitak proteina u urinu kojiponekad dovodi do otoka. Sindrom nalik na grip.

Abnormalni rezultati analiza krvi, uključujući enzime pankreasa i jetre. Visoke koncentracije mokraćne kiseline u krvi.

Hemoroidi, bol u rektumu, krvarenje iz desni, otežano gutanje ili nemogućnost gutanja.

Osećaj pečenja ili bola u jeziku, zapaljenje sluzokože digestivnog trakta, prekomerna količina gasova u želucu ilicrevima.

Gubitak telesne mase.

Mišićno-skeletni bol (bol u mišićima i kostima), slabost mišića, zamor mišića, bol u mišićima, grčevi u mišićima.

Suvoća nosa, zapušen nos. Pojačanolučenje suza.

Neuobičajen osećaj na koži, suva koža, svrab, perutanje i zapaljenje kože, plikovi, akne, promena boje noktiju, opadanje kose.

Neuobičajen osećaj u ekstremitetima.

Neuobičajeno smanjena/povećana osetljivost, posebno na dodir. Gorušica zbogkiseline.

Dehidracija.

Naletivrućine.

Neuobičajena boja mokraće. Depresija.

Jeza.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

Životnougrožavajuće infekcije mekog tkiva, uključujući i anogenitalnu regiju (videti odeljak 2). Moždani udar.

Srčani udar izazvanprekidom ili smanjenjem dotoka krvi u srce. Promene u električnoj aktivnosti ili nepravilan ritam srca.

6 od 9

Tečnost oko srca (perikardijalna efuzija). Slabost jetre.

Bol u stomaku (abdomenu) izazvana zapaljenjepankreasa.

Tumorsko oštećenje tkiva koje dovodi do stvaranja otvora u crevima (perforacija creva). Zapaljenje(otoki crvenilo) žučne kesesa ili bez prisustva kamena u žuči.

Stvaranje neuobičajenog cevastog kanala koji vodi od jedne normalne telesne šupljine do druge telesne šupljine ili kože.

Bol u ustima, zubima i/ili vilici, otok ili ranice u ustima, utrnulost ili osećaj težine u vilici ili klaćenje zuba. To mogu biti znaci i simptomi oštećenja vilične kosti (osteonekroze) (videti odeljak 2).

Pojačano lučenje hormona štitaste žlezde koje povećava količinu energije potrebne telu u mirovanju. Problemi sa zarastanjem rana nakon operacije.

Povećane koncentracije enzima u krvi (kreatin fosfokinaze) iz mišića.

Neuobičajena ili burna reakcija na alergen, uključujući polensku kijavicu, kožni osip i svrab, koprivnjaču, oticanje određenih delova tela i otežano disanje.

Zapaljenje debelog creva (kolitis, ishemijski kolitis)

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Teška reakcija kože i/ili sluzokože ((Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem).

Sindrom tumorske lize, koji obuhvata grupu metaboličkih komplikacija do kojih može doći tokom lečenja raka. Te komplikacije su izazvane produktima razgradnje umirućih ćelija raka, a mogu obuhvatati: mučninu, nedostatak vazduha, nepravilne otkucaje srca, grčeve u mišićima, konvulzije, zamućenje mokraće i umor udružen sa nenormalnim vrednostima laboratorijskih testova (visoke koncentracije kalijuma, mokraćne kiseline i fosfora i niske koncentracije kalcijuma u krvi), što može izazvati promene u radu bubrega i akutnu bubrežnu slabost.

Nenormalna razlaganja mišića koja može dovesti do problema sa bubrezima (rabdomioliza).

Abnormalne promene u mozgu koje mogu da izazovu skup simptoma uključujući glavobolju, konfuziju, napade i gubitak vida (sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije).

Bolna ulceracija kože (pyoderma gangrenosum). Zapaljenje jetre (hepatitis).

Zapaljenještitaste žlezde.

Oštećenje najmanjih krvnih sudovipoznato kao trombotička mikroangiopatija (TMA)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

Uvećanje i slabljenje zida krvnog suda ili cepanje u zidu krvnog suda (aneurizma ili disekcija arterije).

Nedostatak energije, konfuzija, pospanost, nesvestica/koma – ovi simptomi mogu biti znak toksičnosti za mozak uzrokovane visokim koncentracijama amonijaka u krvi (hiperamonemična encefalopatija).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

7 od 9

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Sunitinib Pliva posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i blisteru nakon„EXP". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do30°C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Nemojte koristitiovaj lekako primetite da je pakovanje oštećeno ili se vidi da je otvarano.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Sunitinib Pliva

Sunitinib Pliva 12,5 mg, kapsule, tvrde

Aktivna supstanca je sunitinib. Jedna kapsula sadrži 12,5 mg sunitiniba. Pomoćne supstancesu:

- Sadržaj kapsule: manitol, povidon K-25, kroskarmeloza-natrijum, magnezijum-stearat

- Omotač kapsule: želatin, titan-dioksid (E171), gvožđe-oksid, crveni (E172) i gvožđe-oksid, žuti (E172)

- Mastilo za štampu: šelak, gvožđe-oksid, crni (E172), propilenglikol, koncentrovani rastvor amonijaka i kalijum-hidroksid.

Sunitinib Pliva 25 mg, kapsule, tvrde

Aktivna supstanca je sunitinib. Jedna kapsula sadrži 25 mg sunitiniba. Pomoćne supstancesu:

- Sadržaj kapsule: manitol, povidon K-25, kroskarmeloza-natrijum, magnezijum-stearat

- Omotač kapsule: želatin, titan-dioksid (E171), gvožđe-oksid, crveni (E172) i gvožđe-oksid, žuti (E172)

- Mastilo za štampu: šelak, gvožđe-oksid, crni (E172), propilenglikol, koncentrovani rastvor amonijaka i kalijum-hidroksid.

Sunitinib Pliva 50 mg, kapsule, tvrde

Aktivna supstanca je sunitinib. Jedna kapsula sadrži 50 mg sunitiniba. Pomoćne supstancesu:

- Sadržaj kapsule: manitol, povidon K-25, kroskarmeloza-natrijum, magnezijum-stearat

- Omotač kapsule: želatin, titan-dioksid (E171), gvožđe-oksid, crveni (E172) i gvožđe-oksid, žuti (E172)

- Mastilo za štampu: šelak, gvožđe-oksid, crni (E172), propilenglikol, koncentrovani rastvor amonijaka i kalijum-hidroksid.

Kako izgleda lek Sunitinib Pliva i sadržaj pakovanja

Sunitinib Pliva 12,5 mg kapsule, tvrde

8 od 9

Tvrde neprovidne želatinske kapsule narandžastog tela i kapice sa utisnutom oznakom “12.5” crne boje na kapici. Jedna kapsula veličine 4 (ukupna dužina zatvorene kapsule približno 14,2 mm) sadrži narandžasti granulirani prašak.

Sunitinib Pliva 25 mg kapsule, tvrde

Tvrde želatinske kapsule sa svetlo narandžastom neprovidnom kapicom i srednje narandžastim neprovidnim telom. Na kapici je crnim mastilom otisnuta oznaka „25“. Jedna kapsula veličine 3 (ukupna dužina zatvorene kapsule približno 15,8 mm) sadrži narandžasti granulirani prašak.

Sunitinib Pliva 50 mg kapsule, tvrde

Tvrde želatinske kapsule sa svetlo narandžastom neprovidnom kapicom i svetlo narandžastim neprovidnim telom. Na kapici je crnim mastilom otisnuta oznaka „50“. Jedna kapsula veličine 2 (ukupna dužina zatvorene kapsule približno 17,6 mm) sadrži narandžasti granulirani prašak.

Unutrašnje pakovanje je PVC/Aclar/PVC // aluminijski blister u kome se nalazi 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanja je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 kapsula, tvrdih (ukupno 30 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD, Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Sunitinib Pliva 12,5 mg tvrde kapsule: 000461623 2023 od 08.07.2024. Sunitinib Pliva 25 mg tvrde kapsule: 000461624 2023od 08.07.2024. Sunitinib Pliva 50 mg tvrde kapsule: 000462014 2023od 08.07.2024.

Napomena: Ovo Uputstvo za lek je korigovano u skladu sa Rešenjem o ispravci broj: 002383813 2024 59010 003 000 515 052 04 001, 002383690 2024 59010 003 000 515 052 04 001 i 002383765 2024 59010 003 000 515 052 04 001od 20.08.2024.

9 od 9