Symtuza® 200mg+10mg+800mg+150mg film tableta

Lek Symtuza je indikovan za lečenje infekcije virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) kod odraslih i adolescenata (uzrasta 12 godina i starijih i telesne mase od najmanje 40 kg).

Kod primene leka Symtuza treba se voditi genotipskim ispitivanjima (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Lečenje treba da započne lekar s iskustvom u lečenju HIV-1 infekcije. Doziranje

Preporučena doza kod odraslih i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih, telesne mase od najmanje 40 kg, je jedna tableta, koja se uzima jednom dnevno uz obrok.

Pacijenti koji prethodno nisu primali antiretrovirusnu terapiju (ART-naive)

Preporučena doza je jedna film tableta leka Symtuza jednom dnevno, uzeta uz obrok.

Pacijenti koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju

Pacijenti koji su prethodno bili izloženi antiretrovirusnim lekovima, ali bez mutacija povezanih sa rezistencijom na darunavir (DRV-RAM-ovi)* i koji u plazmi imaju HIV-1 RNK < 100000 kopija/mL i broj CD4+ ćelija ≥ 100 ćelija x 106/L mogu da uzimaju jednu film tabletu leka Symtuza jednom dnevno uz obrok (videti odeljak 5.1)

* DRV-RAM-ovi: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Preporuka u slučaju propuštenih doza

U slučaju da se doza leka Symtuza propusti unutar 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja, pacijente treba savetovati da propisanu dozu leka Symtuza uzmu što je pre moguće sa hranom. Ukoliko je primećeno da je doza propuštena nakon više od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja, propuštenu dozu ne treba uzeti, a pacijent treba da nastavi primenu leka prema uobičajenom rasporedu doziranja.

Posebne populacije

Starije osobe

Dostupni su ograničeni podaci za ovu populaciju i zato lek Symtuza treba oprezno primenjivati kod pacijenata starijih od 65 godina (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu leka Symtuza kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh klasa A) ili umerenim (Child-Pugh klasa B) oštećenjem funkcije jetre, međutim, kod ovih pacijenata lek Symtuza treba primenjivati uz oprez jer se darunavir i kobicistat, komponente leka Symtuza, metabolišu putem jetre.

Lek Symtuza nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), pa zato lek Symtuza ne sme da se primenjuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu leka Symtuza kod pacijenata sa procenjenom brzinom glomerularne filtracije (eGFRCG) ≥ 30 mL/min, izračunato pomoću Cockcroft-Gaultove formule.

Lečenje lekom Symtuza ne treba započeti kod pacijenata koji imaju eGFRCG < 30 mL/min, jer nema dostupnih podataka o primeni leka Symtuza u ovoj populaciji (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Lečenje lekom Symtuza treba prekinuti kod pacijenata kod kojih se tokom terapije eGFRCG smanji na ispod 30 mL/min (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Symtuza kod dece uzrasta od 3 do 11 godina ili telesne mase < 40 kg još nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Lek Symtuza ne treba primenjivati kod dece mlađe od 3 godine iz razloga bezbednosti (videti odeljke 4.4 i 5.3).

Trudnoća i postpartalni period

Lečenje darunavirom/kobicistatom (dve komponente leka Symtuza) za vreme trudnoće dovodi do niske izloženosti darunaviru (videti odeljke 4.4 i 5.2). Zato ne treba započinjati terapiju lekom Symtuza za vreme trudnoće, a žene koje zatrudne za vreme terapije lekom Symtuza treba prevesti na alternativnu terapiju (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Način primene

Lek Symtuza treba uzimati oralno, jednom dnevno uz obrok (videti odeljak 5.2). Tabletu ne treba lomiti.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Pacijenti s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).

Istovremena primena sa sledećim lekovima je kontraindikovana zbog mogućeg gubitka terapijskog dejstva (videti odeljak 4.5):

• karbamazepin, fenobarbital, fenitoin
• rifampicin
• lopinavir/ritonavir
• kantarion (Hypericum perforatum)

Istovremena primena sa sledećim lekovima je kontraindikovana zbog mogućih ozbiljnih i/ili po život ugrožavajućih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.5):

• alfuzosin
• amjodaron, dronedaron, ivabradin, hinidin, ranolazin
• kolhicin, kada se koristi kod pacijanata sa oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre (videti odeljak 4.5)
• rifampicin
• ergot derivati (npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin)
• dapoksetin
• domperidon
• naloksegol
• pimozid, kvetiapin, sertindol, lurazidon (videti odeljak 4.5)
• triazolam, oralno primenjen midazolam (za mere opreza pri parenteralnoj primeni midazolama videti odeljak 4.5)
• sildenafil, kada se koristi za lečenje plućne arterijske hipertenzije, avanafil, simvastatin, lovastatin i lomitapid (videti odeljak 4.5)
• dabigatran, tikagrelor

Iako je dokazano da efektivna supresija virusa antiretrovirusnom terapijom (ART) u značajnoj meri smanjuje rizik od prenosa bolesti polnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba preduzeti mere opreza za sprečavanje prenosa bolesti u skladu sa nacionalnim smernicama.

Pacijenti koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju

Lek Symtuza ne treba primenjivati kod pacijenata koji su prethodno već primali antiretrovirusnu terapiju, a koji imaju jedan ili više DRV-RAM-ova (videti odeljak 5.1) ili koji imaju HIV-1 RNK > 100000 kopija/mL ili broj ćelija CD4+ < 100 ćelija x 106/L.

Trudnoća

Pokazano je da lečenje kombinacijom darunavir/kobicistat u dozama 800 mg/150 mg za vreme drugog i trećeg trimestra trudnoće dovodi do male izloženosti darunaviru, sa smanjenjem vrednosti Cmin za otprilike 90% (videti odeljak 5.2). Nivoi kobicistata se smanjuju i možda neće obezbediti dovoljno pojačanje.

Značajno smanjenje izloženosti darunaviru može da ima za posledicu virusološki neuspeh i povećan rizik za prenošenje HIV infekcije sa majke na dete. Zato terapiju lekom Symtuza ne treba započinjati za vreme trudnoće, a žene koje zatrudne za vreme terapije lekom Symtuza treba da budu prevedene na alternativnu terapiju (videti odeljke 4.2 i 4.6).

Pacijenti istovremeno zaraženi HIV-om i virusom hepatitisa B ili C

Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C koji primaju antiretrovirusnu terapiju imaju povećani rizik od razvoja teških i potencijalno smrtonosnih hepatičkih neželjenih reakcija.

Bezbednost i efikasnost leka Symtuza kod pacijenata istovremeno zaraženih virusom HIV-1 i virusom hepatitisa C (HCV) nisu utvrđene. Tenofoviralafenamid aktivno deluje protiv virusa hepatitisa B (HBV).

U slučaju istovremene primene antivirusne terapije za hepatitis C, molimo pogledajte takođe i odgovarajuće Sažetke karakteristika leka za te lekove.

Prekid terapije lekom Symtuza kod pacijenata istovremeno zaraženih HIV-om i HBV-om može da bude povezan sa teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa. Pacijente istovremeno zaražene HIV-om i HBV-om koji prekinu terapiju lekom Symtuza treba pažljivo nadzirati uz kliničko i laboratorijsko praćenje i tokom

najmanje nekoliko meseci nakon prekida terapije. Ako je prikladno, može biti opravdano da se započne lečenje hepatitisa B. Prestanak lečenja se ne preporučuje kod pacijenata s uznapredovalim oboljenjem jetre ili cirozom, jer egzacerbacija hepatitisa posle terapije može da dovede do dekompenzacije jetre.

Lek Symtuza ne treba uzimati istovremeno sa lekovima koji sadrže tenofovir dizoproksil (npr. fumarat, fosfat ili sukcinat), lamivudin ili adefovir dipivoksil koji se koriste u terapiji HBV infekcije.

Disfunkcija mitohondrija

Pokazalo se da nukleozidni i nukleotidni analozi uzrokuju različite stepene oštećenja mitohondrija in vitro i in vivo. Prijavljeni su slučajevi disfunkcije mitohondrija kod HIV-negativne odojčadi koja su bila izložena nukleozidnim analozima in utero i/ili posle rođenja. Glavne zabeležene neželjene reakcije su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ovi događaji su obično prolazni. Zabeleženi su i neki neurološki poremećaji sa odloženim javljanjem (hipertonija, konvulzije, neuobičajeno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Svako dete izloženo nukleozidnim i nukleotidnim analozima in utero, čak i HIV-negativnu decu, treba pratiti klinički i laboratorijski, i treba pažljivo ispitati moguću disfunkciju mitohondrija u slučaju pojave relevantnih znakova ili simptoma. Ovi nalazi ne utiču na trenutne nacionalne preporuke za primenu antiretrovirusne terapije kod trudnica u cilju sprečavanja vertikalnog prenošenje HIV-a.

Starije osobe

S obzirom na to da su ograničeni dostupni podaci o primeni leka Symtuza kod pacijenta starosti 65 i više godina, treba biti oprezan zbog povećane učestalosti slabljenja funkcije jetre i istovremeno prisutnih oboljenja ili druge terapije (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Hepatotoksičnost

U kombinovanoj terapiji upotrebe darunavira/ritonavira prijavljeni su slučajevi lekom izazvanog hepatitisa (npr. akutni hepatitis, citolitički hepatitis). Tokom programa kliničkog razvoja kombinacije darunavir/ritonavir (N = 3063), hepatitis je prijavljen kod 0,5% pacijenata koji su primali kombinovanu antiretrovirusnu terapiju darunavir/ritonavir. Pacijenti s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući hronični hepatitis B ili C, izloženi su povećanom riziku od izmenjene funkcije jetre, uključujući teške i potencijalno smrtonosne hepatičke neželjene reakcije. U slučaju istovremene primene antiretrovirusne terapije za hepatitis B ili C, molimo pročitajte relevantne informacije o tim lekovima.

Pre započinjanja terapije lekom Symtuza treba sprovesti odgovarajuće laboratorijske analize, a za vreme lečenja stanje pacijenata treba pratiti. Učestalije praćenje vrednosti AST-a/ALT-a treba razmotriti kod pacijenata sa već prisutnim hroničnim hepatitisom, cirozom, ili kod pacijenata koji su pre lečenja imali povećane vrednosti transaminaza, posebno tokom prvih nekoliko meseci terapije lekom Symtuza.

Ako se kod pacijenata koji uzimaju lek Symtuza uoče znakovi pojave ili pogoršanja disfunkcije jetre (uključujući klinički značajno povećanje vrednosti enzima jetre i/ili simptomi kao što su zamor, anoreksija, mučnina, žutica, tamna prebojenost urina, osetljivost jetre na dodir, hepatomegalija), smesta treba razmotriti privremeni ili trajni prekid terapije (videti odeljak 5.3).

Nefrotoksičnost

Ne može se isključiti mogući rizik od nefrotoksičnosti kao posledice hronične izloženosti niskim nivoima tenofovira zbog primene tenofoviralafenamida (videti odeljak 5.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Pokazalo se da kobicistat smanjuje procenjeni klirens kreatinina zbog inhibicije tubularne sekrecije kreatinina. Ovo dejstvo na kreatinin u serumu, koje dovodi do smanjenja procenjenog klirensa kreatinina, treba uzeti u obzir kada se lek Symtuza primenjuje kod pacijenata kod kojih se odluke o kliničkom

zbrinjavanju, uključujući podešavanje doza istovremeno primenjenih lekova, donose na osnovu procenjenog klirensa kreatinina. Za više informacija videti Sažetak karakteristika leka za kobicistat.

Pacijenti sa pratećim bolestima

Oštećenje funkcije jetre

Bezbednost i efikasnost leka Symtuza ili njegovih komponenti nisu utvrđeni kod pacijenata sa osnovnim teškim poremećajima funkcije jetre. Zbog toga je lek Symtuza kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Zbog povećanja koncentracija nevezanog darunavira u plazmi lek Symtuza treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Pacijenti sa hemofilijom

Kod pacijenata sa hemofilijom tipa A i B lečenih inhibitorima HIV proteaze zabeleženo je pojačano krvarenje, uključujući spontane kožne hematome i hemartrozu. Neki pacijenti su dodatno primili faktor VIII. U više od polovine zabeleženih slučajeva lečenje inhibitorima HIV proteaze je nastavljeno ili, ponovno uvedeno, ukoliko je bilo prekinuto. Pretpostavlja se da postoji uzročna povezanost iako mehanizam dejstva nije razjašnjen. Zato je potrebno upozoriti pacijente sa hemofilijom na mogućnost pojačanog krvarenja.

Teške kožne reakcije

Za vreme programa kliničkog razvoja kombinacije darunavir/ritonavir (N = 3063) kod 0,4% pacijenata prijavljene su teške kožne reakcije, koje mogu da budu praćene povišenom telesnom temperaturom i/ili povećanjem vrednosti transaminaza. Slučajevi osipa izazvanog lekom uz eozinofiliju i sistemske simptome (engl. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) i Stevens-Johnson-ovog sindroma prijavljivani su retko (< 0,1%), a nakon stavljanja leka u promet prijavljene su toksična epidermalna nekroliza i akutna generalizovana egzantematozna pustuloza. Primenu leka Symtuza treba odmah prekinuti ako se pojave znaci ili simptomi teških kožnih reakcija. Oni mogu, između ostalog, uključivati težak osip ili osip praćen povišenom telesnom temperaturom, opštu slabost, zamor, bolove u mišićima ili zglobovima, plikove na koži, oralne lezije, konjuktivitis, hepatitis i/ili eozinofiliju.

Alergija na sulfonamide

Darunavir sadrži sulfonamidnu komponentu. Lek Symtuza treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa poznatom alergijom na sulfonamide.

Telesna masa i metabolički parametri

Povećanje telesne mase i nivoa lipida kao i koncentracije glukoze u krvi može se pojaviti tokom antiretrovirusne terapije.Ove promene mogu biti delimično povezane sa kontrolom bolesti i načinom života. U nekim slučajevima postoji dokaz o dejstvu terapija na nivo lipida,dok za povećanje telesne mase ne postoji jak dokaz koji ga povezuje sa bilo kojom posebnom terapijom. Praćenje nivoa lipida i koncentracije glukoze u krvi treba sprovoditi u skladu sa zvaničnim smernicama za terapiju HIV infekcije. Poremećaje metabolizma lipida bi trebalo lečiti u skladu sa kliničkim zahtevima

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorska (uključujući primenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze su posebno prijavljivani kod pacijenata sa uznapredovalom HIV bolešću i/ili kod onih koji su dugotrajno izloženi kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (engl. Combination antiretroviral therapy, CART). Pacijentima treba savetovati da potraže savet lekara ukoliko osete stalne tupe i povremeno jače bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.

Sindrom inflamatorne imunske rekonstitucije

Kod pacijenata zaraženih HIV infekcijom lečenih CART-om prijavljeni su slučajevi sindroma inflamatorne imunske reaktivacije. Kod pacijenata sa HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u vreme započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili na rezidualne oportunističke patogene, i izazvati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve reakcije su obično primećene tokom prvih nedelja ili meseci nakon započinjanja CART. Relevantni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju izaziva Pneumocystis jirovecii (ranije poznata kao Pneumocystis carinii). Bilo koji simptom zapaljenja treba proceniti i ako je potrebno započeti terapiju. Osim toga, reaktivacija herpes simpleksa i herpes zostera je zabeležena u kliničkim studijama sa darunavirom koji je primenjivan istovremeno sa malom dozom ritonavira.

Pojava autoimunskih poremećaja (poput Graves-ove bolesti i autoimunog hepatitisa) takođe se beleži prilikom imunske rekonstitucije; međutim, prijavljeno vreme do nastanka poremećaja je varijabilno, i ovi događaji se mogu javiti više meseci nakon početka terapije (videti odeljak 4.8).

Oportunističke infekcije

Kod pacijenata koji uzimaju lek Symtuza ili bilo koju drugu antiretrovirusnu terapiju mogu se i dalje javljati oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije pa bi zbog toga trebalo da ostanu pod strogim kliničkim nadzorom lekara sa iskustvom u terapiji pacijenata sa oboljenima povezanim sa HIV infekcijom.

Interakcije sa lekovima

Istovremena primena sa drugim lekovima

Lek Symtuza je indikovan za primenu kao kompletan režim lečenja HIV-1 infekcije i ne treba ga uzimati istovremeno sa drugim antiretrovirusnim lekovima (videti odeljak 4.5). Lek Symtuza ne treba primenjivati istovremeno sa lekovima koji zahtevaju farmakokinetičko pojačanje ritonavirom ili kobicistatom. Lek Symtuza ne treba primenjivati istovremeno sa lekovima koji sadrže tenofovir dizoproksil (u obliku fumarata, fosfata ili sukcinata), lamivudin ili adefovir dipivoksil koji se koriste za lečenje HBV infekcije.

Pedijatrijska populacija

Lek Symtuza ne treba primenjivati kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta do 3 godine (videti odeljke 4.2 i 5.3). Intolerancija na pomoćne supstance.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija leka Symtuza s drugim lekovima. Interakcije koje bi mogle da nastupe kod primene leka Symtuza određene su interakcijama utvrđenim u ispitivanjima pojedinačnih komponenti leka Symtuza, tj. emtricitabina, tenofoviralafenamida, darunavira (u kombinaciji s malom dozom ritonavira) ili kobicistata.

Darunavir i kobicistat

Darunavir je inhibitor CYP3A, slab inhibitor CYP2D6 i inhibitor P-glikoproteina. Kobicistat je inhibitor mehanizma dejstva CYP3A i slab inhibitor CYP2D6. Kobicistat inhibira transportere P-glikoproteina (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3. Istovremena primena kobicistata sa lekovima koji su supstrati ovih transportera može uzrokovati povećanje plazmatskih koncentracija istovremeno primenjenih lekova. Ne

očekuje se da će kobicistat inhibirati CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ili CYP2C19. Ne očekuje se da će kobicistat indukovati CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 ili P-gp (MDR1).

Istovremena primena leka Symtuza i lekova koji se primarno metabolišu pomoću CYP3A može da dovede do povećanja sistemske izloženosti takvim lekovima, što može da poveća ili produži njihovo terapijsko dejstvo i neželjene reakcije. Zbog toga se lek Symtuza ne sme kombinovati sa lekovima čiji klirens u velikoj meri zavisi od CYP3A i kod kojih je povećana sistemska izloženost udružena sa ozbiljnim i/ili po život ugrožavajućim događajima (mali terapijski indeks) (videti odeljak 4.3 ili tabelu u nastavku).

Darunavir i kobicistat se metabolišu pomoću CYP3A. Očekuje se da lekovi koji indukuju aktivnost CYP3A povećaju klirens darunavira i kobicistata i tako dovedu do smanjenja koncentracija darunavira i kobicistata u plazmi (npr. efavirenz, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, rifampicin, rifapentin, rifabutin, kantarion) (videti odeljak 4.3 i tabelu interakcija u nastavku).

Istovremena primena leka Symtuza i drugih lekova koji inhibiraju CYP3A može da smanji klirens darunavira i kobicistata i dovede do povećanja koncentracija darunavira i kobicistata u plazmi (npr. azolni antimikotici kao što je klotrimazol). Ove interakcije opisane su u tabeli interakcija u nastavku.

Za razliku od ritonavira, kobicistat nije induktor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili UGT1A1. U slučaju prelaska sa ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača na ovaj režim sa kobicistatom, potreban je oprez tokom prve dve nedelje terapije lekom Symtuza, posebno ako su doze bilo kog od istovremeno primenjenih lekova titrirane ili prilagođene tokom primene ritonavira.

Emtricitabin

Ispitivanja in vitro i klinička ispitivanja farmakokinetičkih interakcija između lekova pokazala su mali potencijal interakcija posredovanih CYP-om u kojima učestvuje emtricitabin sa drugim lekovima.

Emtricitabin nije inhibirao reakciju glukuronidacije nespecifičnog supstrata UGT in vitro. Istovremena primena emtricitabina i lekova koji se eliminišu aktivnom tubularnom sekrecijom može da poveća koncentracije emtricitabina i/ili drugih istovremeno primenjenih lekova. Lekovi koji smanjuju funkciju bubrega mogu da povećaju koncentraciju emtricitabina.

Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid se transportuje P-glikoproteinom (P-gp) i proteinom koji uzrokuje otpornost kancera dojke na lečenje (engl. breast cancer resistance protein, BCRP). Lekovi koji snažno utiču na aktivnost P-gp- a i BCRP-a mogu da dovedu do promena u resorpciji tenofoviralafenamida. Očekuje se da će lekovi koji indukuju aktivnost P-gp-a (npr. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital) smanjiti apsorpciju tenofoviralafenamida i na taj način dovesti do smanjenja koncentracije tenofoviralafenamida u plazmi, što može da dovede do gubitka terapijskog dejstva tenofoviralafenamida i razvoja rezistencije. Očekuje se da će istovremena primena tenofoviralafenamida i drugih lekova koji inhibišu P-gp (npr. kobicistata, ritonavira, ciklosporina) povećati resorpciju i koncentracije tenofoviralafenamida u plazmi. Nije poznato da li bi istovremena primena tenofoviralafenamida i inhibitora ksantin oksidaze (npr. febuksostata) mogla da poveća sistemsku izloženost tenofoviru.

Tenofoviralafenamid nije inhibitor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6 in vitro. Nije ni inhibitor CYP3A4 in vivo. Tenofoviralafenamid je supstrat za OATP1B1 i OATP1B3 in vitro.

Aktivnost OATP1B1 i OATP1B3 može da utiče na distribuciju tenofoviralafenamida u organizmu. Tabelarni prikaz interakcija

Očekivane interakcije između leka Symtuza i mogućih istovremeno primenjenih lekova su navedene u Tabeli 1 u nastavku i zasnivaju se na ispitivanjima sprovedenim sa komponentama leka Symtuza primenjenim pojedinačno ili u kombinaciji, ili predstavljaju moguće interakcije između lekova.

Ispitivanja interakcija sa komponentama leka Symtuza sprovedena su samo kod odraslih.

Interakcijski profil darunavira zavisi od toga da je li kao farmakokinetički pojačivač korišćen ritonavir ili kobicistat; zbog toga su moguće različite preporuke za istovremenu primenu darunavira sa drugim lekovima. Za više informacija pročitajte Sažetak karakteristika leka za darunavir.

Tabela u nastavku u kojoj su navedeni primeri interakcija između lekova nije sveobuhvatna, zbog toga iz sažetka karakteristika svakog leka koji se primenjuje istovremeno sa lekom Symtuza treba pročitati informacije u vezi sa putem metabolizma, putevima interakcija, potencijalnim rizicima i određenim merama koje treba preduzeti u vezi sa istovremenom primenom.

Tabela 1: Interakcije između pojedinačnih komponenti leka Symtuza i drugih lekova

Trudnoća

Nisu sprovedena odgovarajuća i dobro kontrolisana ispitivanja sa emtricitabinom, tenofoviralafenamidom, darunavirom ili, kobicistatom, primenjenim samostalno ili u kombinaciji, kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna štetna dejstva na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3).

Lečenje kombinacijom darunavir/kobicistatom (dve komponente leka Symtuza) za vreme trudnoće ima za rezultat malu izloženost darunaviru (videti odeljak 5.2), što može da bude povezano sa povećanim rizikom od neuspeha lečenja i povećanim rizikom od prenošenja virusa HIV-a na dete. Zbog toga terapiju lekom Symtuza ne treba započinjati za vreme trudnoće, a pacijentkinje koje zatrudne za vreme lečenja lekom Symtuza treba da se pređu na alternativnu terapiju (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Dojenje

Emtricitabin se izlučuje u majčino mleko. Nije poznato da li se u majčino mleko izlučuju darunavir, kobicistat ili tenofoviralafenamid. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se darunavir, kobicistat i tenofovir izlučuju u mleko.

Zbog mogućeg prenošenja virusa HIV-a i mogućih neželjenih reakcija odojčadi koja se hrane majčinim mlekom, majke treba posavetovati da ne doje ako su na terapiji lekom Symtuza.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o dejstvu emtricitabina, tenofoviralafenamida darunavira ili kobicistata na plodnost kod ljudi. Kod životinja nije bilo dejstava na parenje ili plodnost (videti odeljak 5.3). Na osnovu ispitivanja na životinjama, ne očekuje se da će lek Symtuza uticati na reprodukciju ili plodnost.

Pacijente treba informisati da se tokom lečenja lekom Symtuza može javiti vrtoglavica (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Sveukupan bezbednosni profil leka Symtuza zasniva se na podacima iz randomizovanog, dvostruko slepog, komparativnog ispitivanja faze II, GS-US-299-0102 (N= 103 ispitanika koji su primali emtricitabin, tenofoviralafenamid, darunavir i kobicistat (E/TAF/D/K)), iz 2 ispitivanja faze III TMC114FD2HTX3001 (AMBER, N= 362 ispitanika koji su primali kombinaciju E/TAF/D/K) i TMC114IFD3013 (EMERALD, N= 763 ispitanika koji su primali kombinaciju E/TAF/D/K) i na svim dostupnim podacima za njegove komponente prikupljenim u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja leka u promet. S obzirom na to da lek Symtuza sadrži emtricitabin, tenofoviralafenamid, darunavir i kobicistat, mogu se očekivati neželjene reakcije povezane sa svakom od pojedinačnih komponenata.

Najučestalije neželjene reakcije (>5%) prijavljene kod pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni u ispitivanju faze II (GS-US-299-0102) i ispitivanju faze III (AMBER, TMC114FD2HTX3001) bile su dijareja (20,0%), osip (12,0%), glavobolja (11,6%), mučnina (8,8%) i zamor (7,1%).

Najučestalije neželjene reakcije (>5%) prijavljene kod suprimiranih pacijenata koji su prethodno lečeni (EMERALD ispitivanje TMC114IFD3013) bile su dijareja (7,9%), glavobolja (7,6%) i abdominalni bol (5,4%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene prema klasama sistema organa(engl. system organ class, SOC) i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definisane su na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 i < 1/1000) i nepoznato (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka).

a Dodatne neželjene reakcije zabeležene samo kod primene kombinacije darunavir/ritonavir u drugim ispitivanjima ili posle stavljanja leka u promet

Opis odabranih neželjenih reakcija

Osip

Osip je česta neželjena reakcija kod pacijenata lečenih darunavirom. Osip je uglavnom bio blag do umeren, često se javljao tokom prve četiri nedelje terapije, pa se povlačio sa nastavkom primene (videti odeljak 4.4). U ispitivanjima faze II/III kod pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni, kod 12,0% (56/465) pacijenata koji uzimaju lek Symtuza pojavio se osip (većinom 1. stepena), 1,5% (7/465) pacijenata prekinulo je lečenje zbog osipa, od kojih je jedan pacijent prekinuo lečenje zbog osipa i prosetljivosti. U ispitivanju faze III suprimiranih kod pacijenata koji su prethodno primali terapiju (EMERALD ispitivanje TMC114IFD3013), 3,7% (28/763) pacijenata koji su uzimali lek Symtuza je imalo osip (većinom 1. stepena), i niko nije prekinuo lečenje zbog osipa.

Metabolički parametri

Za vreme antiretrovirusne terapije može doći do porasta telesne mase kao i povećanja nivoa lipida i koncentracije glukoze u krvi (videti odeljak 4.4).

U ispitivanju faze III leka Symtuza sprovedenom kod prvi put lečenih pacijenata primećena su povećanja od početnih vrednosti lipidnih parametara natašte ukupni holesterol, direktni LDL i HDL holesterol i trigliceridi u 48-oj nedelji. Medijane povećanja od početnih vrednosti bile su veće u grupi koja je primala kombinaciju E/TAF/D/K nego u grupi koja je primala darunavir i kobicistat u kombinaciji sa emtricitabinom i tenofovir dizoprokdilfumsratom (DRV/KOBI+E/TDF)u 48-oj nedelji.

Medijana promene nivoa ukupnog holesterola iznosila je 0,74 mmol/L kod ispitanika koji su primali kombinaciju E/TAF/D/K odnosno 0,27 mmol/L kod ispitanika koji su primali kombinaciju DRV/KOBI+E/TDF (p < 0,001). Promene od početne vrednosti u 48. nedelji primećene su za direktni LDL holesterol (0,45 mmol/L kod ispitanika koji su primali E/TAF/D/K u poređenju sa 0,13 mmol/L kod ispitanika koji su primali DRV/KOBI+E/TDF, p < 0,001), HDL holesterol (0, 11 mmol/L, kod ispitanika koji su primali E/TAF/D/K u poređenju sa 0,04 mmol/L kod ispitanika koji su primali DRV/KOBI+E/TDF, p = 0,001) i trigliceride (0,27 mmol/L kod ispitanika koji su primali E/TAF/D/K u poređenju sa -0,16 mmol/L kod ispitanika koji su primali DRV/KOBI+E/TDF, p < 0,001).

Koštano-mišićni poremećaji

Povećane vrednosti kreatin fosfokinaze (CPK), mialgija, miozitis i retko rabdomioliza su prijavljeni kod primene inhibitora proteaze HIV-a, posebno u kombinaciji s NRTI-jima.

Osteonekroza

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebno kod pacijenata sa opštepoznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili kod dugotrajno izloženih KART-u. Učestalost pojave ovih slučajeva nije poznata (videti odeljak 4.4).

Sindrom inflamatorne imunske rekonstitucije

Kod pacijenata sa HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u vreme uvođenja KART-a može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su takođe i autoimunski poremećaji (kao što je Graves-ova bolest i autoimunski hepatitis); međutim, prijavljeno vreme do pojave je bilo u većoj meri različito, i ovi događaji se mogu javiti više meseci posle početka terapije (videti odeljak 4.4).

Krvarenje kod pacijenata sa hemofilijom

Prijavljeno je pojačano spontano krvarenje kod pacijenata sa hemofilijom koji primaju antiretrovirusne inhibitore proteaze (videti odeljak 4.4).

Smanjenje procenjenog klirensa kreatinina

Kobicistat povećava vrednost kreatinina u serumu usled inhibicije tubularne sekrecije kreatinina bez uticaja na bubrežnu glomerularnu funkciju određenu, npr. pomoću Cistatina C (Cyst C) kao markera filtracije.

U ispitivanju faze III leka Symtuza kod prvi put lečenih pacijenata došlo je do porasta kreatinina u serumu i pada eGFRCG pri prvoj proceni za vreme terapije (2. nedelja), koji su posle toga ostali stabilni tokom 48 nedelja. Promene od početne vrednosti zabeležene 48. nedelje bile su manje kod ispitanika koji su primali kombinaciju E/TAF/D/K nego kod ispitanika koji su primali kombinaciju DRV/KOBI+E/TDF. Medijana promene eGFRCG iznosila je -5,5 mL/min kod ispitanika koji su primali kombinaciju E/TAF/D/K i -12,0 mL/min kod ispitanika koji su primali kombinaciju DRV/KOBI+E/TDF (p < 0,001). Koristeći Cyst C kao marker filtracije, medijane promena procenjene brzine glomerularne filtracije izračunate jednačinom CKD- EPI (eGFRCKD-EPI CystC) iznosile su redom 4,0 mL/min/1,73 m² i 1,6 mL/min/1,73 m² (p = 0,001).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost leka Symtuza nije ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata. Međutim, bezbednost komponenata leka Symtuza procenjivana je tokom kliničkog ispitivanja TMC114-C230 (N = 12) darunavira u kombinaciji sa ritonavirom, i kliničkog ispitivanja GS-US-292-0106 (N = 50) fiksne kombinacija doza koja je sadržala elvitegravir, kobicistat, emtricitabin i tenofoviralafenamid. Podaci iz ovih ispitivanja pokazali su da je ukupan bezbednosni profil komponenata leka Symtuza kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 12 do < 18 godina i telesne mase od najmanje 40 kg bio sličan bezbedbosnom profilu koji je uočen kod odraslih (videti odeljak 5.1).

Ostale posebne populacije

Pacijenti istovremeno zaraženi virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Dostupne su ograničene informacije o primeni komponenata leka Symtuza kod pacijenata istovremeno zaraženih virusom hepatitisa B i/ili C.

Od 1968 prethodno lečenih pacijenata koji su primali darunavir istovremeno sa ritonavirom u dozi od

600 mg/100 mg dva puta dnevno, njih 236 je bilo istovremeno zaraženo virusom hepatitisa B ili C. Pacijenti sa istovremenom infekcijom su imali veću verovatnoću da imaju povećane početne vrednosti transaminaza jetre i porast vrednosti transaminaza jetre koje su se javile za vreme terapije nego oni bez hroničnog virusnog hepatitisa. Bezbednost emtricitabina i tenofoviralafenamida u kombinaciji sa elvitegravirom i kobicistatom u tableti sa fiksnom kombinacijom doza procenjivana je kod približno 70 pacijenata istovremeno zaraženih HIV-om/HBV-om koji su u tom trenutku primali terapiju za HIV u otvorenom kliničkom ispitivanju (GS- US-292-1249). Sa obzirom na to da je ovo ograničeno iskustvo, izgleda da je profil bezbednosti emtricitabina/tenofoviralafenamida kod pacijenata istovremeno zaraženih HIV-om/HBV-om sličan bezbednosnom profilu kod pacijenata koji su zaraženi samo virusom HIV-1 (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Iskustvo s akutnim predoziranjem lekom Symtuza kod ljudi je ograničeno.

Ako dođe do predoziranja, pacijenta treba pratiti da bi se uočili znaci toksičnosti (videti odeljak 4.8).

Ne postoji specifičan antidot za predoziranje lekom Symtuza. Lečenje predoziranja lekom Symtuza sastoji se od opštih suportivnih mera, koje uključuju praćenje vitalnih znakova kao i posmatranje kliničkog statusa pacijenta.

Budući da se darunavir i kobicistat u velikoj meri vezuju za proteine plazme, nije verovatno da će se značajno ukloniti hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom. Emtricitabin se može ukloniti hemodijalizom, koja uklanja približno 30% doze emtricitabina za vreme dijalize koja traje 3 sata a započeta je 1,5 sat posle primene emtricitabina. Tenofovir se efikasno uklanja hemodijalizom uz koeficijent ekstrakcije od približno 54%. Nije poznato da li emtricitabin ili tenofovir mogu da se uklone peritonealnom dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku primenu, antivirusni lekovi za terapiju HIV infekcija, kombinacije

ATC šifra: J05AR22 Mehanizam dejstva

Darunavir je inhibitor dimerizacije i katalitičke aktivnosti HIV-1 proteaze (KD od 4,5 x 10-12 M). Selektivno inhibira cepanje HIV-om kodiranih Gag-Pol poliproteina u ćelijama inficiranim virusom, sprečavajući na taj način formiranje zrelih infektivnih virusnih čestica.

Kobicistat je inhibitor mehanizma delovanja citohroma P450 iz podgrupe CYP3A.

Inhibicijom metabolizma posredovanog putem CYP3A, kobicistat pojačava sistemsku izloženost supstrata CYP3A, poput darunavira, čija je bioraspoloživost ograničena a poluvreme eliminacije skraćeno zbog metabolizma zavisnog od CYP3A.

Emtricitabin je nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (engl. nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) i nukleozidni analog 2’-doksicitidina. Ćelijski enzimi fosforilišu emtricitabin u formu emtricitabin trifosfata. Emtricitabin trifosfat inhibira replikaciju HIV-a ugradnjom u virusnu DNK uz pomoć reverzne transkriptaze (engl. reverse transcriptase, RT) HIV-a, što dovodi do prekida lanca DNK.

Tenofoviralafenamid je nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze (engl. nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NtRTI) i fosforoamidatni prolek tenofovira (analog 2’-deoksiadenozin monofosfata).

Tenofoviralafenamid ulazi u ćelije i zbog povećane stabilnosti u plazmi i intraćelijske aktivacije hidrolizom uz pomoć katepsina A, tenofoviralafenamid je efikasniji od tenofovir dizoproksila u nakupljanju tenofovira u mononuklearnim ćelijama periferne krvi (peripheral blood mononuclear cells – PBMC) (uključujući limfocite i druge ćelije na koje cilja HIV) i makrofagima. Intraćelijski tenofovir se naknadno fosforiliše u farmakološki aktivan metabolit tenofovir difosfat. Tenofovir difosfat inhibira replikaciju HIV-a ugradnjom u virusnu DNK uz pomoć RT HIV-a, što dovodi do prekida lanca DNK.

Antivirusna aktivnost in vitro

U ispitivanjima kombinacija dva leka na ćelijskoj kulturi, darunavir, emtricitabin i tenofoviralafenamid pokazali su aditivna do sinergijska antivirusna dejstva.

Darunavir pokazuje aktivnost protiv laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIV-1 kao i laboratorijskih sojeva virusa HIV-2 u akutno inficiranim linijama T-ćelija, humanim mononuklearnim ćelijama iz periferne krvi i humanim monocitima/makrofagama sa medijanom vrednosti EC50 u rasponu od 1,2 do 8,5 nanoM (0,7 – 5,0 nanogram/mL). Darunavir pokazuje antivirusnu aktivnost in vitro protiv širokog spektra primarnih izolata virusa HIV-1 grupe M (A, B, C, D, E, F, G) i grupe O, sa EC50 vrednosti u rasponu od < 0,1 do 4,3

nanoM. Ove vrednosti EC50 su znatno ispod 50% raspona koncentracija ćelijske toksičnosti koji iznosi 87 mikroM do > 100 mikroM.

Kobicistat ne pokazuje merljivu antivirusnu aktivnost protiv virusa HIV-1 i ne antagonizuje antivirusno dejstvo darunavira, emtricitabina, ili tenofovira.

Antivirusna aktivnost emtricitabina protiv laboratorijskih i kliničkih izolata virusa HIV-1 procenjivala se na limfoblastoidnim ćelijskim linijama, ćelijskoj liniji MAGI CCR5 i humanim mononuklearnim ćelijama iz periferne krvi. Vrednosti EC50 za emtricitabin kretale su se u rasponu od 0,0013 do 0,64 mikroM. Emtricitabin je u ćelijskoj kulturi pokazao antivirusnu aktivnost protiv virusa HIV-1 iz grupa A, B, C, D, E, F i G (vrednosti EC50 kretale su se u rasponu od 0,007 do 0,075 mikroM) i aktivnost protiv određenih sojeva virusa HIV-2 (vrednosti EC50 kretale su se u rasponu od 0,007 do 1,5 mikroM).

Antivirusna aktivnost tenofoviralafenamida protiv laboratorijskih i kliničkih izolata virusa HIV-1 podtipa B procenjivana je na limfoblastoidnim ćelijskim linijama, humanim mononuklearnim ćelijama iz periferne krvi, primarnim monocitnim/makrofagnim ćelijama i CD4+ T-limfocitima. Vrednosti EC50 za tenofoviralafenamid kretale su se u rasponu od 2,0 do 14,7 nanoM. Tenofoviralafenamid je u ćelijskoj kulturi pokazao antivirusnu aktivnost protiv svih grupa virusa HIV-1 (M, N i O), uključujući podtipove A, B, C, D, E, F i G (vrednosti EC50 kretale su se u rasponu od 0,10 do 12,0 nanoM) i aktivnost protiv određenih sojeva virusa HIV-2 (vrednosti EC50 kretale su se u rasponu od 0,91 do 2,63 nanoM).

Rezistencija

In vitro, selekcija virusa rezistentnog na darunavir iz divljeg tipa virusa HIV-1 je trajala dugo (> 3 godine). Selektovani virusi nisu mogli da rastu u prisustvu darunavira u koncentracijama iznad 400 nanoM. Virusi selektovani pod ovim uslovima, koji su pokazivali smanjenu osetljivost na darunavir, (raspon: 23-50 puta) imali su 2 do 4 supstitucije aminokiselina u genu proteaze. Smanjena osetljivost virusa koja nastaje na darunavir u eksperimentu selekcije, ne može se objasniti nastankom ovih mutacija proteaza.

In vivo, mutacije proteaze virusa HIV-1 povezane sa rezistencijom na darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ili M, T74P, L76V, I84V i L89V) zasnivaju se na podacima iz kliničkih ispitivanja sprovedenih kod pacijenata prethodno lečenih antiretrovirusnom terapijom, od kojih su svi prethodno primali inhibitor proteaze.

Smanjena osetljivost na emtricitabin povezana je sa mutacijama M184V/I u HIV-1 RT.

Izolati virusa HIV-1 sa smanjenom osetljivošću na tenofoviralafenamid ispoljavaju mutaciju K65R u HIV-1 RT; dodatno, kratkotrajno je primećena mutacija K70E u HIV-1 RT. Izolati virusa HIV-1 sa K65R mutacijom imaju malo smanjenje osetljivosti na abakavir, emtricitabin, tenofovir i lamivudin.

Kod prethodno nelečenih pacijenata (naive)

U dvostruko slepom ispitivanju faze 3 TMC114FD2HTX3001 (AMBER) testiranje rezistencije bilo je sprovedeno na uzorcima pacijenata kod kojih je došlo do protokolom definisanog virološkog neuspeha i koji su imali HIV-1 RNK ≥400 kopija/mL u trenutku utvrđivanja neuspeha lečenja ili pri kasnijem merenju.

PDVF = protokolom definisan virološki neuspeh (engl. protocol-defined virologic failure, PDVF)

aMutacije povezane s rezistencijom se zasnivaju na IAS-USA

bDaje fenotipsku rezistenciju na emtricitabin (FTC) i lamivudin (3TC); pacijent je na skriningu imao NNRTI mutaciju K103N

Kod virusološki suprimiranih pacijenata

U fazi 3 ispitivanja TMC114IFD3013 (EMERALD) nekoliko pacijenata sa protokolom definisanom ponovnom pojavom virusa (engl. rebound) ispunjavali su uslove za testiranje rezistencije posle uvođenja terapije. Jedan pacijent sa ponovnom pojavom virusa u grupi D/K/F/TAF i 3 u kontrolnoj grupi imali su sledeće genotipove posle započinjanja lečenja:

Nisu zabeležene mutacije povezane sa rezistencijom na DRV, sa primarnom rezistencijom na PI, na TDF/TAF ili FTC.

Unakrsna rezistencija kod pacijenata zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili lečeni ili koji su imali virusnu supresiju

Virus rezistentan na emtricitabin sa mutacijom M184M/I/V bio je unakrsno rezistentan na lamivudin, ali je zadržao osetljivost na abakavir, stavudin, tenofovir i zidovudin.

Klinički podaci

Pacijenti sa infekcijom HIV-1 virusom koji prethodno nisu bili lečeni

U dvostruko slepom ispitivanju faze 3 TMC114FD2HTX3001 (AMBER), prethodno nelečeni pacijenti su bili randomizovani tako da prime ili lek Symtuza (N = 362) ili kombinaciju fiksne kombinacije doza darunavira i kobicistata i fiksne kombinacije doza emtricitabina i tenofovir dizoproksil fumarata (F/TDF) (N

= 363) jednom dnevno. Virusološki odgovor bio je definisan kao < 50 kopija/mL 48. nedelje primenom

„snapshot“ pristupa.

Medijana starosti ukupno 725 pacijenata bila je 34 godine (raspon 18-71), 88,3% su bili muškog pola, 83,2% bele rase, 11,1% crne rase, 1,5% azijskog porekla. Srednja početna vrednost HIV-1 RNK u plazmi bila je 4,48 log10 kopija/mL (SD = 0,61), a medijana početnog broja CD4+ ćelija 453 x 106 ćelija/L (raspon 38 – 1456 x 106 ćelija/L).

a Na osnovu MH testa prilagođenog prema stratumu gde su stratifikacioni faktori vrednosti HIV-1 RNK (≤100000 ili > 100000 kopija/mL) i broj CD4+ ćelija (< 200 ili ≥200 ćelija/mikroL).

b Uključeni ispitanici koji su imali HIV-1 RNK ≥50 kopija/mL u periodu 48. nedelje; ispitanici koji su rano prekinuli terapiju zbog odsustva ili gubitka efikasnosti prema proceni istraživača; ispitanici koji su prekinuli terapiju iz drugih razloga osim neželjenog događaja, smrti ili odsustva ili gubitka efikasnosti i koji su u trenutku prekida uzimanja leka imali virus HIV-1 RNK ≥ 50 kopija/mL.

c 295. – 378. dan

d Ispitanik je postigao virusološki primarni parametar efikasnosti prema proceni istraživača (poslednja HIV-1 RNK na lečenju od 31 kopija/mL).

e Razlozi za prekid terapije uključili su gubitak iz procesa praćenja (4 prema 2 ispitanika), povlačenje od strane ispitanika (1 prema 1 ispitanik) i ostalo (1 prema 0 ispitanika).

f Razlozi za prekid terapije uključili su gubitak iz procesa praćenja (0 prema 3 ispitanika), odluku lekara (2 prema 0 ispitanika), povlačenje od strane ispitanika (1 prema 5 ispitanika) i ostalo (1 prema 1 ispitanik).

Promene u merama mineralne gustine kostiju

U ispitivanju kod prethodno nelečenih pacijenata, lek Symtuza nije bio povezan sa smanjenjima mineralne gustine kostiju (engl. bone mineral density, BMD) ili je bio povezan sa manjim smanjenjima mineralne gustine kostiju u poređenju s kombinacijom DRV/KOBI+E/TDF, mereno denzitometrijom (DXA) kuka (procenat promene LS srednjih vrednosti: 0,17% prema -2,69%, p < 0,001) i lumbalnog dela kičme (procenat

promene LS srednjih vrednosti: -0,68% prema -2,38%, p =0,004) posle 48 nedelja lečenja. Podaci o dugotrajnoj primeni nisu još dostupni.

Promene u merama funkcije bubrega

U ispitivanju kod prethodno nelečenih pacijenata, lek Symtuza je bio povezan sa manjim uticajem na procenjenu brzinu glomerularne filtracije prema Cockcroft-Gault-ovoj metodi u poređenju s kontrolnom grupom (DRV/KOBI+E/TDF).

Pacijenti sa infekcijom virusom HIV-1 koji su prethodno bili lečeni

U kliničkom ispitivanju faze 3 TMC114IFD3013 (EMERALD) procenjivana je efikasnost leka Symtuza kod virusološki suprimiranih (HIV-1 RNK manje od 50 kopija/mL) pacijenata sa HIV-1 infekcijom. Pacijenti

su bili virološki suprimirani najmanje 2 meseca i nisu više od jednom imali porast količine virusa iznad 50 HIV-1 RNK kopija/mL tokom godine pre uključenja. Pacijentima je bilo dozvoljeno da se uključe u ispitivanje ako su prethodno imali neuspeh na bilo kom antiretrovirusnom režimu koji nije sadržao darunavir. Pacijenti u anamnezi nisu imali virusološki neuspeh na režimima zasnovanim na darunaviru, i ako su bili dostupni podaci, nisu imali mutacije povezane sa rezistencijom na darunavir. Pacijenti su bili na stabilnom antiretrovirusnom režimu (najmanje 6 meseci), koji se sastojao od pojačanog inhibitora proteaze [bilo darunavira jednom dnevno ili atazanavira (oboje pojačani ritonavirom ili kobicistatom), ili lopinavira sa ritonavirom] u kombinaciji sa emtricitabinom i TDF. Oni su prevedeni ili na lek Symtuza (N = 763) ili su nastavili svoj terapijski režim (N = 378) (randomizovano 2:1).

Medijana starosti pacijenata bila je 46 godina (raspon 19-78), 82% su bili muškog pola, 75,5% bele rase, 20,9% crne rase i 2,3% azijskog porekla. Medijana početnog broja CD4+ ćelija iznosila je 628 x 106 ćelija/mm3 (raspon 111-1921 x 106 ćelija/mm3).

a 2 uzastopna merenja HIV-1 RNK ≥ 50 kopija/mL, ili u slučaju prekida ili 48. nedelje iz bilo kog razloga, (jedno merenje) HIV-1 RNK ≥ 50 kopija/mL od početka terapije (uključujući i početak)

b Dvostrani egzaktni Clopper-Pearson-ov interval pouzdanosti 95% CI

c Uključeni ispitanici koji su imali ≥ 50 kopija/mL u periodu 48. nedelje; ispitanici koji su prekinuli ispitivanje rano zbog odsustva ili gubitka efikasnosti po proceni istraživača; ispitanici koji su prekinuli ispitivanje iz drugih razloga izuzev neželjenih događaja, smrti ili odsustva odnosno gubitka efikasnosti, i koji su u vreme prekida imali vrednost virusnog opterećenja ≥ 50 kopija/mL.

d Zasnovano na MH testu podešavajući za bPI na skriningu (ATV sa rtv ili KOBI, DRV sa rtv ili KOBI, LPV sa rtv)

e 295. dan – 378. dan Pedijatrijska populacija

Primenu leka Symtuza kod adolescenata koji se prethodno nisu lečili antiretrovirusnom terapijom uzrasta od

12 do < 18 godina i telesne mase od najmanje 40 kg podržavaju dva ispitivanja sprovedena kod pedijatrijskih pacijenata zaraženih HIV-1 (TMC114-C230 i GS-US-292-0106). Za više informacija pročitajte Sažetak karakteristika leka za darunavir i emtricitabin/tenofoviralafenamid.

Sprovedeno je otvoreno ispitivanje faze 2 (TMC114-C230) u cilju procene farmakokinetike, bezbednosti, podnošljivosti i efikasnosti darunavira u kombinaciji sa malom dozom ritonavira kod 12 pedijatrijskih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 uzrasta od 12 do manje od 18 godina i telesne mase od najmanje

40 kg koji prethodno nisu primali antiretrovirusnu terapiju. Ti pacijenti su primali darunavir/ritonavir u dozi od 800/100 mg jednom dnevno u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim agensima. Virusološki odgovor definisan je kao smanjenje virusnog opterećenja plazme HIV-1 RNK od najmanje 1,0 log10 u odnosu na početnu vrednost.

Tabela 5: Virusološki rezultati kod adolescenata prethodno nelečenih antiretrovirusnom terapijom u

Biološka raspoloživost svih komponenata leka Symtuza bila je uporediva sa onima kada su se emtricitabin/tenofoviralafenamid u dozi od 200 mg/10 mg, darunavir u dozi od 800 mg i kobicistat u dozi od 150 mg primenjivali istovremeno kao zasebne formulacije; bioekvivalentnost je utvrđena kod zdravih ispitanika (N = 96) posle primene jedne doze posle obroka.

Resorpcija

Apsolutna bioraspoloživost pojedinačne doze darunavira od 600 mg primenjenog samostalno iznosila je približno 37%, a povećala se na približno 82% u prisustvu ritonavira u dozi od 100 mg dva puta dnevno. Apsolutna bioraspoloživost kapsule emtricitabina od 200 mg iznosila je 93%.

Posle oralne primene leka Symtuza kod zdravih ispitanika sve komponente su se brzo resorbovale. Maksimalne koncentracije emtricitabina, tenofoviralafenamida, darunavira i kobicistata, u plazmi postignute su 2,00, 1,50 4,00 i 4,00, sata posle primene. Uzimanje prepolovljene tablete oralno u poređenju s uzimanjem tablete koja se proguta cela, nije uticalo na bioraspoloživost komponenti leka Symtuza.

Izloženost darunaviru i kobicistatu nakon primene leka Symtuza bila je 30 – 45% manja odnosno 16 - 29% manja kod primene natašte nego posle obroka. Maksimalna koncentracija (Cmax) emtricitabina bila je 1,26 puta veća kod primene natašte, dok je PIK bio sličan kod primene natašte i kod primene posle obroka. Cmax tenofoviralafenamida bila je 1,82 puta veća kod primene natašte, dok je PIK bio 20% manji kod primene natašte nego kod primene posle obroka. Tablete leka Symtuza treba uzimati s hranom. Vrsta hrane ne utiče na izloženost leku Symtuza.

Distribucija

Darunavir

Približno 95% darunavira se vezuje za proteine u plazmi. Darunavir se prvenstveno vezuje za α1-kiseli glikoprotein u plazmi.

Volumen distribucije samo darunavira posle intravenske primene iznosio je 88,1 ± 59,0 L (srednja vrednost

± SD), a povećao se na 131 ± 49,9 L (srednja vrednost ± SD) uz prisustvo 100 mg ritonavira doziranog dva puta dnevno.

Kobicistat

97 – 98% kobicistata se vezuje za proteine u plazmi ljudi, a srednja vrednost odnosa koncentracije leka u plazmi i krvi iznosila je približno 2.

Emtricitabin

In vitro se za proteine u plazmi ljudi vezalo < 4% emtricitabina; vezivanje je bilo nezavisno od koncentracije u rasponu od 0,02 do 200 mikrograma/mL. Pri maksimalnoj koncentraciji u plazmi srednja vrednost odnosa koncentracije leka u plazmi i krvi iznosila je približno 1,0, a srednja vrednost odnosa koncentracije leka u spermi i plazmi iznosila je približno 4,0.

Tenofoviralafenamid

In vitro se za proteine u plazmi ljudi vezalo < 0,7% tenofovira; vezivanje je bilo nezavisno od koncentracije u rasponu od 0,01 do 25 mikrograma/mL. Ex vivo vezivanje tenofoviralafenamida za proteine u plazmi ljudi u uzorcima prikupljenim za vreme kliničkih ispitivanja iznosilo je približno 80%.

Biotransformacija

Darunavir

In vitro ispitivanja na mikrozomima humane jetre (engl. human liver microsomes – HLM) pokazuju da darunavir primarno podleže oksidacionom metabolizmu. Darunavir se najvećim delom metaboliše preko CYP sistema jetre, skoro isključivo izoenzimom CYP3A4. Ispitivanje [14C]-darunavira kod zdravih dobrovoljaca pokazalo je da većinu radioaktivnosti u plazmi posle jednokratne doze darunavira pojačanog ritonavirom od 400mg/100 mg treba pripisati matičnoj aktivnoj supstanci. Kod ljudi su identifikovana najmanje 3 oksidaciona metabolita darunavira; svi su pokazali aktivnost koja je bila najmanje 10 puta manja od aktivnosti darunavira protiv divljeg tipa HIV-a.

Kobicistat

Kobicistat se metaboliše oksidacijom posredovanom enzimima CYP3A (glavni put) i CYP2D6 (sporedni put) i ne podleže glukuronidaciji. Posle oralne primene [14C]-kobicistata, 99% radioaktivnosti koja cirkuliraše u plazmi je činio nepromenjen kobicistat. U urinu i stolici nađene su male vrednosti metabolita, koji ne doprinose inhibitornom delovanju kobicistata na CYP3A.

Emtricitabin

Ispitivanja in vitro pokazuju da emtricitabin nije inhibitor enzima CYP kod čoveka. Posle primene [14C]- emtricitabina, cela doza je pronađena u urinu (približno 86%) i fecesu (približno 14%). Trinaest procenata doze pronađeno je u urinu u obliku tri putativna metabolita. Biotransformacija emtricitabina uključuje oksidaciju tiolnog dela molekula, pri čemu nastaju 3’-sulfoksid diastereomeri (približno 9% doze), i konjugaciju sa glukuronskom kiselinom, pri čemu nastaje 2’-O-glukuronid (približno 4% doze). Nisu pronađeni nikakvi drugi metaboliti.

Tenofoviralafenamid

Glavni put eliminacije tenofoviralafenamida kod ljudi je metabolizam, kojim se razgradi > 80% oralno uzete doze. Ispitivanja in vitro pokazala su da se tenofoviralafenamid metaboliše u tenofovir (glavni metabolit) uz pomoć katepsina A u PBMC (uključujući limfocite i druge ciljne ćelije HIV-a) i makrofagama; kao i uz pomoć karboksilesteraze-1 u hepatocitima. In vivo se tenofoviralafenamid hidrolizuje u ćelijama do tenofovira (glavni metabolit), koji se zatim fosforiliše u aktivni metabolit tenofovir difosfat.

Tenofoviralafenamid se in vitro ne metaboliše preko CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6. Tenofoviralafenamid se minimalno metaboliše preko CYP3A4. Posle probne istovremene primene sa umerenim induktorom CYP3A efavirensom, izloženost tenofoviralafenamidu nije se značajno promenila. Posle primene tenofoviralafenamida, [14C]-radioaktivnost u plazmi pokazala je profil koji zavisi od vremena,

pri čemu je najzastupljenija vrsta za vreme prvih nekoliko časova bio tenofoviralafenamid, a za vreme preostalog razdoblja mokraćna kiselina.

Eliminacija

Darunavir

Nakon primene [14C]-darunavira pojačanog ritonavirom u dozi od 400 mg/100 mg približno 79,5% primenjene doze [14C]-darunavira pronađeno je u fecesu, a 13,9% u urinu. Nepromenjenog darunavira bilo je približno 41,2% primenjene doze u fecesu, odnosno 7,7% primenjene doze u urinu.

Klirens darunavira nakon njegove intravenske primene samostalno (150 mg) i uz nisku dozu ritonavira (100 mg) iznosio je 32,8 L/h odnosno 5,9 L/h. Medijana terminalnog poluvremena eliminacije darunavira u plazmi posle primene leka Symtuza iznosi 5,5 sati.

Kobicistat

Nakon oralne primene [14C]-kobicistata 86% doze pronađeno je u fecesu, a 8,2% u urinu.

Medijana terminalnog poluvremena eliminacije kobicistata u plazmi nakon primene leka Symtuza iznosi 3,6 sati.

Emtricitabin

Emtricitabin se primarno izlučuje preko bubrega, pa se cela doza pronalazi u urinu (približno 86%) i fecesu (približno 14%). Trinaest posto doze emtricitabina pronađeno je urinu u obliku tri metabolita. Sistemski klirens emtricitabina u proseku je iznosio 307 mL/min. Medijana terminalnog poluvremena eliminacijeemtricitabina posle peroralne primene leka Symtuza iznosi 17,2 sata.

Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid se uglavnom eliminiše pošto se metaboliše u tenofovir. Medijana terminalnog poluvreme eliminacije tenofoviralafenamida posle primene leka Symtuza iznosila je 0,3 sata. Tenofovir se eliminiše iz organizma preko bubrega glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom.

Medijana poluvremena eliminacije tenofovira u plazmi iznosi približno 32 sata. Izlučivanje nepromenjenog tenofoviralafenamida preko bubrega je sporedni put, kojim se urinom izlučuje manje od 1% doze. Poluvreme eliminacije farmakološki aktivnog metabolita, tenofovir difosfata, u PBMC iznosi 150 – 180 sati.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika leka Symtuza nije ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata. Međutim, postoje farmakokinetički podaci za različite komponente leka Symtuza, koji pokazuju da doze 150 mg, emtricitabina od 200 mg, tenofoviralafenamida od 10 mg, darunavira od 800 mg i, kobicistata od dovode do slične izloženosti kod odraslih i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih, i telesne mase od najmanje

40 kg.

Starije osobe

Dostupni su ograničeni podaci o farmakokinetici kod starijih osoba (starost ≥ 65 godina) za lek Symtuza, kao i za njegove pojedinačne komponente.

Populaciona farmakokinetička analiza podataka prikupljenih kod pacijenata zaraženih virusom HIV-a pokazala je da se farmakokinetika darunavira bitno ne razlikuje unutar starosnog raspona (18 do 75 godina)što je ocenjivano kod pacijenata zaraženih HIV-om (N = 12, dob ≥ 65 godina) (videti odeljak 4.4). Nisu utvrđene klinički značajne starosno uslovljene farmakokinetičke razlike za kobicistat, emtricitabin ili tenofoviralafenamid u starosnoj grupi ≤ 65 godina.

Pol

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je nešto veću izloženost darunaviru (16,8%) kod žena nego kod muškaraca zaraženih virusom HIV-1. Ova razlika nije klinički značajna.

Nisu utvrđene klinički značajne polno uslovljene farmakokinetičke razlike za kobicistat, emtricitabin ili tenofoviralafenamid.

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Symtuza nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije. Postoje farmakokinetički podaci za (pojedinačne) komponente leka Symtuza.

Darunavir

Rezultati ispitivanja balansa mase u kome se primenjivao [14C]-darunavir sa ritonavirom pokazali su da se približno 7,7% primenjene doze darunavira izlučuje urinom u nepromenjenom obliku.

Iako darunavir nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da kod pacijenata zaraženih virusom HIV-a koji su imali umereno oštećenje funkcije bubrega nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku darunavira (eGFRCG između 30 i 60 mL/min, N = 20) (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Kobicistat

Ispitivanje farmakokinetike kobicistata sprovedeno je kod ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nisu bili zaraženi virusom HIV-1 (eGFRCG ispod 30 ml/min). Nisu primećene značajne razlike u farmakokinetici kobicistata između ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega i zdravih ispitanika, što je u skladu s niskim stepenom bubrežnog klirensa kobicistata.

Emtricitabin

Srednja vrednost sistemske izloženosti emtricitabinu bila je veća kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFRCG < 30 mL/min) (33,7 mikrogram•h/mL) nego kod ispitanika sa normalnom bubrežnom funkcijom (11,8 mikrogram•h/mL).

Tenofoviralafenamid

Nisu primećene klinički značajne razlike u farmakokinetici tenofoviralafenamida ili tenofovira između zdravih ispitanika i pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFRCG > 15 ali < 30 mL/min) u ispitivanjima sa tenofoviralafenamidom. Nema podataka o farmakokinetici tenofoviralafenamida kod pacijenata kojima je eGFRCG < 15 mL/min.

Oštećenje funkcije jetre

Lek Symtuza nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Postoje farmakokinetički podaci za (pojedinačne) komponente leka Symtuza.

Darunavir

Darunavir se prvenstveno metaboliše i eliminiše preko jetre. U ispitivanjima primene višestrukih doza darunavira/ritonavira (600 mg/100 mg) dva puta dnevno pokazano je da su ukupne koncentracije darunavira u plazmi kod ispitanika sa blagim (Child-Pugh kalse A, N = 8) i umerenim (Child-Pugh kalse B, N = 8) oštećenjem funkcije jetre bile uporedive sa koncentracijama kod zdravih ispitanika. Međutim, koncentracije nevezanog darunavira bile su približno 55% (Child-Pugh klase A) odnosno 100% (Child-Pugh klase B) veće kod pacijenata sa blagim odnosno umerenim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na zdrave ispitanike.

Klinički značaj ovog povećanja nije poznat. Uticaj teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku darunavira nije ispitivan (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Kobicistat

Kobicistat se prvenstveno metaboliše i eliminiše preko jetre. Ispitivanje farmakokinetike kobicistata sprovedeno je kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre koji nisu bili zaraženi virusom HIV-1 (Child-Pugh klase B). Nisu primećene klinički značajne razlike u farmakokinetici kobicistata između ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika. Uticaj teškog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh klase C) na farmakokinetiku kobicistata nije ispitivano.

Emtricitabin

Farmakokinetika emtricitabina nije ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre; međutim, emtricitabin se nemetaboliše u velikoj meri putem enzima jetre, pa bi trebalo da je uticaj oštećenja funkcije jetre ograničen.

Tenofoviralafenamid

Klinički značajne promene u farmakokinetici tenofovira kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre nisu uočena kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Uticaj teškog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh klase C) na farmakokinetiku tenofoviralafenamida nije ispitivan.

Istovremena infekcija virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Nije bilo dovoljno farmakokinetičkih podataka iz kliničkih ispitivanja da bi se utvrdio uticaj infekcije virusom hepatitisa B i/ili C na farmakokinetiku emtricitabina, tenofoviralafenamida, darunavira ili kobicistata(videti odeljke 4.4 i 4.8).

Trudnoća i postpartalni period

Lečenje kombinacijom darunavir/kobicistat od 800 mg/150 mg primenjenom jednom dnevno za vreme trudnoće ima za rezultat malu izloženost darunaviru. Kod žena koje primaju kombinaciju darunavir/kobicistat za vreme drugog trimestra trudnoće, srednje intra-individualne vrednosti Cmax, PIK24h i Cmin za ukupni darunavir bile su 49%, 56% odnosno 92% manje, u poređenju sa postpartalnim periodom; za vreme trećeg trimestra trudnoće, vrednosti Cmax, PIK24h i Cmin za ukupni darunavir bile su 37%, 50% i 89% manje, redom, u poređenju sa postpartalnim periodom. Nevezana frakcija je takođe bila značajno smanjena, uključujući oko 90%-tno smanjenje vrednosti Cmin. Glavni uzrok ovih niskih izloženosti je znatno smanjenje izloženosti kobicistatu što je posledica indukcije enzima povezane sa trudnoćom (videti u nastavku).

Izloženost kobicistatu je bila manja za vreme trudnoće, što potencijalno dovodi do suboptimalnog pojačanja darunavira. Za vreme drugog trimestra trudnoće, vrednosti Cmax, PIK24h, i Cmin kobicistata bile su 50%, 63% odnosno 83% manje, u poređenju sa postpartalnim periodom. Za vreme trećeg trimestra trudnoće vrednosti Cmax, PIK24h, i Cmin kobicistata bile su 27%, 49% odnosno 83% manje, u poređenju sa postpartalnim periodom.

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za emtricitabin i tenofoviralafenamid za vreme trudnoće.

Darunavir

Pretklinički podaci o darunaviru ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih farmakoloških ispitivanja bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. Darunavir ne utiče na plodnost ni na rani razvoj embriona, zbog čega ne pokazuje teratogeni potencijal, pri nivoima izloženosti ispod onih koji se dostižu pri preporučenoj kliničkoj dozi kod ljudi.

Kod mladih pacova koji su primali darunavir do 23 – 26. dana života (što odgovara uzrastu manjem od 2 godine kod ljudi) primećen je povećani mortalitet, a kod nekih životinja došlo je i do pojave konvulzija. Ti nalazi su pripisani nezrelosti enzima jetre i krvno-moždane barijere. Budući da postoje nepoznati aspekti brzine razvoja krvno-moždane barijere i enzima jetre kod ljudi, lek Symtuza ne treba primenjivati kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 3 godine.

Kobicistat

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti kao i reproduktivne i razvojne toksičnosti. U ispitivanjima toksičnosti po razvoj pacova i kunića nisu zabeležena teratogena dejstva. Kod pacova su primećene promene osifikacije na kičmi i segmentima grudne kosti fetusa pri dozi koja je izazivala i značajnu toksičnost po majku.

Ispitivanja na kunićima ex vivo i ispitivanja na psima in vivo ukazuju da kobicistat ima nizak potencijal da uzrokuje produženje QT intervala i da može malo da produži PR interval i smanji funkciju leve komore pri srednjim vrednostima koncentracija najmanje 10 puta većim od izloženosti ljudi pri preporučenoj dnevnoj dozi od 150 mg.

Dugoročno ispitivanje karcinogenosti kobicistata kod pacova otkrilo je tumorogeni potencijal specifičan za tu vrstu koji se ne smatra značajnim za ljude. Dugoročno ispitivanje karcinogenosti kod miševa nije pokazalo karcinogeni potencijal.

Emtricitabin

Pretklinički podaci o primeni emtricitabina ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih farmakoloških ispitivanja bezbednost, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala kao i reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Emtricitabin je kod miševa i pacova pokazao mali karcinogeni potencijal. Tenofoviralafenamid

Pretklinička ispitivanja tenofoviralafenamida kod pacova i pasa otkrila su da su kost i bubreg primarni ciljni organi toksičnog dejstva. Toksičnost na kost je uočena kao smanjena mineralna gustina kosti kod pacova i pasa pri izloženostima tenofoviru najmanje četiri puta većima od onih očekivanih posle primene leka Symtuza. Minimalna infiltracija histiocita je bila prisutna u oku pasa kod izloženosti tenofoviralafenamidu i tenofoviru koja je bila približno 15 odnosno 40 puta veća od one očekivane posle primene leka Symtuza.

Tenofoviralafenamid se nije pokazao mutagenim, niti klastogenim u konvencionalnim ispitivanjima genotoksičnosti.

Budući da je izloženost tenofoviru kod pacova i miševa posle primene tenofoviralafenamida manja nego kod primene tenofovir dizoproksila, ispitivanja karcinogenosti kao i perinatalno i postnatalno ispitivanje kod pacova sprovedena su samo sa tenofovir dizoproksilom. Konvencionalna ispitivanja kancerogenog potencijala kao i reproduktivne i razvojne toksičnosti nisu ukazala na poseban rizik za ljude. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod pacova i kunića nisu pokazala dejstvo na parenje, plodnost, skotnost, niti na parametre vezane za plod. Ipak, tenofovir dizoproksil je smanjio indeks preživljavanja i masu mladunčadi u perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima toksičnosti pri dozama toksičnim za majku.

Jezgro tablete Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat Celuloza, mikrokristalna

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni

Film obloga tablete

Opadry® II Yellow 85F120020, sastava:

Makrogol 4000

Polivinilalkohol, delimično hidrolizovan Talk

Titan-dioksid (E171)

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E 172)

Nije primenljivo.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 6 nedelja.

Čuvati u originalnom pakovanju sa desikantom u boci radi zaštite tableta od vlage. Čuvati u dobro zatvorenoj boci.

Unutrašnje pakovanje je bela boca (120mL) od polietilena visoke gustine (HDPE) sa zaštitnom folijom i plastičnim sigurnosnim zatvaračem za decu od polipropilena (PP).

Jedna boca sadrži 3g desikanta silika gela u posebnoj kesici. Jedna boca sadrži 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna plastična boca sa 30 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Symtuza je antiretrovirusni lek koji se koristi za lečenje infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1). Koristi se kod odraslih i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih, telesne mase od najmanje 40 kg. Lek Symtuza sadrži četiri aktivne supstance:

• darunavir, lek za lečenje HIV infekcije poznat kao inhibitor proteaze
• kobicistat, pojačivač darunavira
• emtricitabin, lek za lečenje HIV infekcije poznat kao nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze
• tenofoviralafenamid, lek za lečenje HIV infekcije poznat kao nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze

Lek Symtuza ublažava HIV-1 infekciju u Vašem organizmu, a to će poboljšati Vaš imunski sistem (prirodni odbrambeni mehanizam Vašeg organizma) i smanjiti rizik od razvoja bolesti koje su povezane sa HIV infekcijom, ali lek Symtuza neće izlečiti HIV infekciju.

• ste alergični (preosetljivi) na darunavir, kobicistat, emtricitabin, tenofoviralafenamid, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• imate teško oboljenje jetre. Obratite se svom lekaru ako niste sigurni koliko je teško Vaše oboljenje jetre. Možda će biti potrebno da se urade neke dodatne analize.

Nemojte kombinovati lek Symtuza ni sa jednim od sledećih lekova

Ako uzimate neki od navedenih lekova u tabeli u nastavku, pitajte svog lekara da li Vam može zameniti taj lek nekim drugim lekom.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Symtuza.

HIV možete preneti čak i kada uzimate ovaj lek, iako je tada rizik od prenošenja smanjen efikasnom antiretrovirusnom terapijom. Razgovarajte sa Vašim lekarom o merama predostrožnosti koje morate da preduzimate da ne biste zarazili druge ljude.

Kod osoba koje uzimaju lek Symtuza i dalje se može javiti infekcija ili druge bolesti povezane sa HIV infekcijom. Morate redovno odlaziti na kontrole kod svog lekara.

Kod ljudi koji uzimaju lek Symtuza može da se razvije kožni osip. Ovaj osip u retkim slučajevima može da postane težak ili ugrožavajući po život. Molimo da se obratite svom lekaru kad god Vam se javi osip.

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Symtuza. Odmah obavestite svog lekara ako se nešto od navedenog odnosi na Vas.

• ako ste ranije imali oboljenja jetre, uključujući infekciju hepatitisom B ili C, Vaš lekar će možda uz pomoć dodatnih ispitivanja proceniti težinu bolesti jetre pre nego što donese odluku o tome da li možete da uzimate lek Symtuza;
• ako imate infekciju hepatitisom B, Vaše oboljenje jetre može da se pogorša nakon što prestanete da uzimate lek Symtuza. Važno je da ne prestanete da uzimate lek Symtuza ako prethodno o tome niste razgovarali sa lekarom;
• ako ste ranije imali oboljenja bubrega. Vaš lekar će razmotriti da li je lek Symtuza odgovarajući lek za Vas;
• ako imate dijabetes (šećernu bolest). Lek Symtuza može da dovede do povećanja koncentracije šećera u krvi;
• ako uočite bilo kakve simptome infekcije (npr. uvećane limfne čvorove i povišenu telesnu temperaturu). Kod nekih pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom i neuobičajenim infekcijama zbog oslabljenog imunskog sistema (oportunistička infekcija), ubrzo nakon započinjanja terapije HIV infekcije može doći do pojave znakova i simptoma zapaljenja kao posledice prethodne infekcije; Smatra se da ovi simptomi nastaju zbog poboljšanja imunskog odgovora organizma koji mu omogućava da se bori protiv infekcija koje su do tada možda bile prisutne bez vidljivih simptoma;
• ako primetite simptome kao što su mišićna slabost, slabost koja počinje u šakama i stopalima pa se širi naviše prema ostalim delovima tela, osećaj lupanja srca (palpitacije), drhtavica (tremor) ili hiperaktivnost, odmah o tome obavestite lekara. Nakon što počnete da uzimate lekove za terapiju HIV infekcije, uz oportunističke infekcije mogu da se jave i autoimunski poremećaji (stanje u kome imunski sistem napada zdravo tkivo organizma) kao posledica poboljšanja imunskog odgovora. Autoimunski poremećaji mogu da se jave i više meseci posle početka lečenja.
• ako imate hemofiliju. Lek Symtuza može da poveća rizik od krvarenja.
• ako ste alergični na sulfonamide (upotrebljavaju se, na primer, za lečenje nekih infekcija).
• ako primetite bilo kakve tegobe sa mišićima ili kostima. Kod nekih pacijenata koji uzimaju lekove protiv HIV-a može da dođe do razvoja oboljenja kostiju koja se zove osteonekroza (odumiranje koštanog tkiva zbog smanjenog snabdevanja kosti krvlju). Verovatnoća pojave ove bolesti raste sa dugotrajnom terapijom HIV-a, sa težim oštećenjem imunskog sistema, gojaznošću ili konzumiranjem

alkohola ili lekova koji se zovu kortikosteroidi. Znaci osteonekroze su ukočenost zglobova, nelagodnosti i bolovi (posebno u kuku, kolenu i ramenu) kao i poteškoće pri kretanju. Ako primetite bilo koji od ovih simptoma o tome obavestite Vašeg lekara.

Starije osobe

Lek Symtuza je primenjivan samo kod ograničenog broja pacijenata starosti od 65 ili više godina. Ako pripadate ovoj starosnoj dobi, razgovarajte sa lekarom o tome možete li da uzimate lek Symtuza.

Deca i adolescenti

Lek Symtuza se ne sme primenjvati kod dece mlađe od 12 godina, ili kod dece telesne mase ispod 40 kg, jer nije ispitan u ovoj uzrasnoj populaciji, kod dece mlađe od 12 godina.

Drugi lekovi i lek Symtuza

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Postoje neki lekovi koje ne smete da uzimate u kombinaciji sa lekom Symtuza. Navedeni su gore pod naslovom „Nemojte kombinovati lek Symtuza ni sa jednim od sledećih lekova:“

Lek Symtuza ne sme da se uzima sa drugim antivirusnim lekom koji sadrži pojačivač dejstva ili drugim antivirusnim lekom kome je potrebno pojačanje. U nekim slučajevima možda će biti potrebno da se promene doze drugih lekova. Zbog toga uvek obavestite Vašeg lekara ako uzimate druge lekove protiv HIV infekcije i pažljivo sledite uputstva Vašeg lekara o tome koji lekovi mogu da se kombinuju.

Lek Symtuza takođe ne bi trebalo da uzimate sa lekovima koji sadrže tenofovir dizoproksil (npr. u obliku fumarata, fosfata ili sukcinata), lamivudin ili adefovir dipivoksil, kao ni sa lekovima kojima je potrebno pojačanje ritonavirom ili kobicistatom.

Terapijski efekti leka Symtuza mogu biti smanjeni ako uzimate bilo koji od sledećih lekova. Obavestite Vašeg lekara ako uzimate:

• Bosentan (za lečenje visokog krvnog pritiska u plućnoj cirkulaciji)
• Deksametazon (u obliku injekcije) (kortikosteroid)
• Boceprevir (za lečenje infekcije virusom hepatitisa C)
• Rifapentin, rifabutin (za lečenje bakterijskih infekcija)
• Okskarbazepin (za sprečavanje epileptičnih napada).

Efekti drugih lekova mogu biti promenjeni ukoliko ih uzimate zajedno sa lekom Symtuza. Obavestite svog lekara ako uzimate:

• Amlodipin, diltiazem, dizopiramid, felodipin, flekainid, meksiletin, nikardipin, nifedipin, propafenon, lidokain, verapamil (za lečenje srčanih oboljenja) jer terapijski efekti ili neželjena dejstva tih lekova mogu biti pojačani.
• Bosentan (za lečenje visokog krvnog pritiska u plućnoj cirkulaciji)
• Apiksaban, edoksaban, rivaroksaban (lekovi koji smanjuju zgrušavanje krvi) zbog mogućih promena njihovog terapijskog efekta ili pojave neželjenih dejstava.
• Klonazepam (za sprečavanje epileptičnih napada).
• Hormonske kontraceptive na bazi estrogena i hormonsku supstitucionu terapiju. Lek Symtuza može da smanji njihovu efektivnost. Za sprečavanje začeća preporučuju se drugi oblici nehormonske kontracepcije.
• Etinilestradiol/drospirenon. Lek Symtuza može da poveća rizik od povećanih koncentracija kalijuma od drospirenona.
• Budesonid, flutikazon (za kontrolu astme). Njih treba koristiti samo posle medicinske procene i uz strogi nadzor Vašeg lekara zbog mogućih neželjenih dejstava povezanih sa kortikosteroidima.
• Buprenorfin/nalokson, metadon (lekovi za lečenje zavisnosti od opioida)
• Salmeterol (lek za lečenje astme)
• Artemeter/lumefantrin (kombinovani lek za lečenje malarije)
• Dasatinib, irinotekan, nilotinib, vinblastin, vinkristin (lekovi za lečenje kancera - raka)
• Prednizon (kortikosteroid)
• Sildenafil, tadalafil, vardenafil (za lečenje erektilne disfunkcijeili za lečenje srčanog i plućnog poremećaja koji se zove plućna arterijska hipertenzija)
• Glekaprevir/pibrentasvir, simeprevir, boceprevir (za lečenje infekcije virusom hepatitisa C).
• Fentanil, oksikodon, tramadol (za lečenje bola)
• fesoterodin, solifenacin (za lečenje uroloških poremaćaja).

Možda će biti potrebno da se promene doze drugih lekova, s obzirom na mogućnost promene terapijskog efekta ili neželjenih dejstava tih lekova ili leka Symtuza kada se primjenjuju u kombinaciji.

Obavestite Vašeg lekara ako uzimate:

• Alfentanil (u obliku injekcije, snažan lek protiv bolova kratkog dejstva koji se koristi u hirurškim intervencijama)
• Karvedilol, metoprolol, timolol (za srčana oboljenja)
• Varfarin (za smanjenje zgrušavanja krvi), zbog mogućih promena njegovog terapijskog dejstva ili neželjenih dejstava; Vaš lekar će možda morati da Vam proveri krvnu sliku.
• Digoksin (za lečenje određenih srčanih poremećaja)
• Klaritromicin (antibiotik)
• Klotrimazol, flukonazol, izavukonazol, itrakonazol, posakonazol (za lečenje gljivičnih infekcija).

Vorikonazol se sme uzimati samo nakon lekarske procene.

• Atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin (za smanjenje nivoa holesterola).

Može da se poveća rizik od oštećenja mišićnog tkiva. Vaš Lekar će proceniti koji režim za smanjenje nivoa holesterola je najbolji za Vašu specifičnu situaciju.

• Rifabutin (za lečenje bakterijskih infekcija)
• Tadalafil, sildenafil, vardenafil (za erektilnu disfunkciju ili povišeni krvni pritisak u plućnoj cirkulaciji)
• Amitriptilin, desipramin, imipramin, nortriptilin, paroksetin, sertralin, trazodon (za lečenje depresije i anksioznosti)
• Perfenazin, risperidon, tioridazin (psihijatrijski lekovi)
• Ciklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus (za slabljenje imunskog sistema), jer mogu biti povećani njihovi terapijski efekti ili neželjena dejstva. Vaš lekar će možda želeti da obavi neke dodatne analize.
• Kolhicin (za lečenje gihta). Ako imate problema sa bubrezima ili jetrom pogledajte odeljak

„Nemojte kombinovati lek Symtuza ni sa jednim od sledećih lekova“

• Buspiron, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem, midazolam kada se koristi u obliku injekcije (lekovi za lečenje problema sa spavanjem ili anksioznosti (uznemirenosti))
• Metformin (za lečenje šećerne bolesti tipa 2)

Ovaj spisak lekova nije potpun. Obavestite Vašeg lekara o svim lekovima koje uzimate.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni, planirate trudnoću ili dojite odmah se obratite Vašem lekaru. Trudnice ili dojilje ne treba da uzimaju lek Symtuza.

Preporučuje se da žene zaražene HIV-om ne doje svoju odojčad, jer postoji mogućnost da se beba zarazi virusom HIV-a putem majčinog mleka, kao i zbog dejstva koje lek može da ima na bebu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Symtuza može da izazove vrtoglavicu. Ako osetite vrtoglavicu nakon uzimanja leka Symtuza, nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

Lek Symtuza sadrži natrijum.

Ovaj lek sadrži manje od 1mmol (23mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je “bez natrijuma”.

Uvek uzimajte lek Symtuza tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza kod odraslih i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih i telesne mase od najmanje 40 kg je jedna tableta svakoga dana uz obrok.

Lek Symtuza morate da uzimate svaki dan i uvek uz obrok. U roku od 30 minuta pre uzimanja leka Symtuza morate da pojedete obrok ili malu užinu. Vrsta hrane nije važna.

• Tabletu ne treba drobiti, već je progutati celu. Tableta se može uzeti sa tečnošću, kao što su voda, mleko ili neki hranljivi napitak. Lek Symtuza uzimajte svakoga dana otprilike u isto vreme.

Otvaranje sigurnosnog zatvarača za decu

Plastična boca ima sigurnosni zatvarač za decu i treba je otvoriti na sledeći način:

• Pritisnite naniže plastični zatvarač sa navojem dok ga okrećete u smeru suprotnom od kazaljke na satu.
• Uklonite zatvarač.

Ako ste uzeli više leka Symtuza nego što treba

Odmah se obratite svom lekaru ili najbližoj hitnoj službi za savet. Ponesite bocu tableta sa sobom kako biste mogli lekaru da pokažete koji lek ste uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Symtuza

Važno je da ne propustite da uzmete dozu leka Symtuza.

Ako ipak propustite dozu:

• Ako primetite da niste uzeli lek pre isteka 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja leka Symtuza, tabletu morate uzeti odmah, uz obrok. Zatim uzmite narednu dozu u sledećem redovnom terminu prema utvrđenom redosledu doziranja.
• Ako primetite da ste propustili da uzmete lek po isteku 12 ili više sati od Vašeg uobičajenog vremena uzimanja leka Symtuza, ne uzimajte propuštenu dozu i uzmite naredne doze uz obrok u sledećem redovnom terminu za uzimanje leka. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Nemojte prestati da uzimate lek Symtuza ako prethodno o tome niste razgovarali sa Vašim lekarom

Lekovi za lečenje HIV-a mogu doprineti da se bolje osećate. Čak i ako se osećate bolje, nemojte da prestanete da uzimate lek Symtuza. Pre toga se posavetujte sa Vašim lekarom.

Kad Vam se zaliha leka Symtuza približi kraju, nabavite novu količinu od svog lekara ili farmaceuta. Ovo je izuzetno važno jer količina virusa može da počne da se povećava ako se primena leka prekine čak i na kratko. U tom slučaju može biti teže da se bolest dalje leči.

Ako istovremeno imate HIV infekciju i hepatitis B, važno je da ne prekinete sa primenom leka Symtuza bez prethodnog razgovora sa Vašim lekarom. Možda ćete morati da obavite laboratorijske analize krvi nekoliko meseci posle završetka terapije lekom Symtuza. Kod nekih pacijenata sa uznapredovalom bolešću

jetre ili cirozom, prekid lečenja može da dovede do pogoršanja hepatitisa, što može da bude ugrožavajuće stanje po život pacijenta.

Odmah obavestite svog lekara o novim ili neuobičajenim simptomima posle prestanka terapije, a posebno o simptomima koje povezujete sa hepatitisom B.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Obavestite svog lekara ako primetite neko od sledećih neželjenih dejstava.

Prijavljena su oboljenja jetre koja ponekad mogu biti teška. Pre početka lečenja lekom Symtuza Vaš lekar treba da Vam uradi laboratorijske analize krvi. Ako imate hroničnu infekciju hepatitisom B ili C, potrebno je da lekar češće radi laboratorijske analize krvi, jer je povećana mogućnost da dođe do razvoja oboljenja jetre. Razgovarajte sa Vašim lekarom o znacima i simptomima oboljenja jetre. Oni se mogu manifestovati žutom prebojenošću kože ili beonjača, tamnim urinom (boje čaja), bledom stolicom (pražnjenje creva), mučninom, povraćanjem, gubitkom apetita, ili bolom, probadanjem ili nelagodnošću na desnoj strani u predelu ispod rebara.

Osip po koži može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek Symtuza. Iako je većina ovih osipa blaga i nestaje posle nekog vremena sa nastavkom terapije, osip ponekad može da bude i težak ili opasan po život ugrožavajući. Zato je važno da razgovarate sa Vašim lekarom ako primetite osip. Vaš lekar će Vam reći kako da postupite u vezi sa pojavom ovih simptoma ili da li morate da prestanete da uzimate lek Symtuza.

Ostala teška neželjena dejstva, zabeležena kod najviše 1 na svakih 10 pacijenata, bila su šećerna bolest, povećani nivoi masnoća u krvi i simptomi infekcije. Zapaljenje gušterače (pankreatitis) prijavljeno je kod najviše 1 na 100 pacijenata.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja
• proliv, osećaj mučnine
• osip

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• mali broj crvenih krvnih zrnaca (anemija)
• alergijske reakcije kao što su koprivnjača (urtikarija), svrab, smanjen apetit (anoreksija)
• neuobičajeni snovi
• povraćanje, bol ili oticanje stomaka, problemi sa varenjem, nadutost (gasovi)
• izmenjeni rezultati analiza krvi, kao što su analize funkcije pankreasa ili bubrega. Vaš lekar će Vam to objasniti.
• vrtoglavica
• bol u zglobovima
• bol u mišićima, grčenje ili slabost u mišićima
• slabost
• zamor (iscrpljenost)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• teško oticanje kože i drugih tkiva (najčešće usana ili očiju)
• simptomi infekcije ili autoimunskih poremećaja (zapaljenjski sindrom imunske rekonstitucije)
• uvećanje dojki
• osteonekroza (oštećenje kosti zbog prestanka snabdevanja kosti krvlju)

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• reakcija koja se naziva DRESS [težak osip, koji može da bude praćen visokom telesnom temperaturom, zamorom, oticanjem lica ili limfnih čvorova, povećanim vrednostima eozinofila (vrsta belih krvnih zrnaca), uticajem na jetru, bubrege ili pluća]

Neka neželjena dejstva su tipična za lekove protiv HIV-a koji su slični leku Symtuza. To su:

• povećana koncentracija šećera u krvi i pogoršanje šećerne bolesti
• bol u mišićima, osetljivost ili slabost. U retkim slučajevima ovi poremećaji mišića su bili ozbiljni.
• zapaljenski sindrom imunske rekonstitucije. Kod nekih pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom (SIDA) koji su već imali oportunističke infekcije (neuobičajene infekcije zbog oslabljenog imunskog sistema) mogu se ubrzo nakon početka primene leka za lečenje HIV-a, uključujući i lek Symtuza, pojaviti znakovi i simptomi zapaljenja od prethodnih infekcija. Nakon što započnete lečenje HIV infekcije, pored oportunističkih infekcija mogu da se jave i autoimunski poremećaji (stanje u kome imunski sistem napada zdravo tkivo u organizmu). Autoimunski poremećaji mogu da se jave i više meseci nakon početka terapije.

Ako primetite neki od ovih simptoma, obavestite svog lekara.

Za vreme lečenja HIV-a moguće je povećanje telesne mase kao i povećanje nivoa masnoća i koncentracije šećera u krvi. To je delimično povezano sa poboljšanim zdravljem i načinom života, a u slučaju masnoća u krvi ponekad je povezano i sa samim lekovima za lečenje HIV-a. Vaš lekar će obaviti ispitivanja za utvrđivanje ovih promena.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Symtuza posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i boci nakon "Važi do". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Nemojte koristiti ovaj lek nakon 6 nedelja od prvog otvaranja boce. Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Čuvati u dobro zatvorenoj boci.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Symtuza

Aktivne supstance su: emtricitabin, tenofoviralafenamid, darunavir i kobicistat. Jedna film tableta sadrži 200 mg emtricitabina, 10 mg tenofoviralafenamida (u obliku fumarata), 800 mg darunavira (u obliku etanolata) i 150 mg kobicistata.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete:kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat; celuloza, mikrokristalna; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni.

Film obloga tablete: Opadry II Yelow 85F120020 sastava: makrogol 4000; polivinilalkohol, delimično hidrolizovan; talk; titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, žuti (E 172).

Kako izgleda lek Symtuza i sadržaj pakovanja

Žute do žućkasto-smeđe film tablete oblika kapsule, s utisnutom oznakom “8121” na jednoj strani i “JG” na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je bela boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa zaštitnom folijom i plastičnim sigurnosnim zatvaračem za decu od polipropilena (PP).

Jedna boca sadrži 3 g desikanta silikagela (sredstvo za sušenje koje se mora čuvati u boci radi zaštite Vaših tableta). Silikagel kao sredstvo za sušenje nalazi se u posebnoj vrećici i ne treba ga progutati.

Jedna boca sadrži 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna plastična boca sa 30 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO JANSSEN-CILAG KFT BEOGRAD

Omladinskih brigada 88B, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

JANSSEN-CILAG S.P.A.

Via C. Janssen, (loc. Borgo S. Michele), Latina (LT), Italija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Mart, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole: