Synjardy® 1000mg+5mg film tableta

Lek Synjardy je indikovan kod odraslih osoba sa dijabetes melitusom tipa 2 kao dopuna režimu ishrane i fizičkim aktivnostima:

• kod pacijenata kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola glikemije primenom maksimalne doze metformina koja se dobro podnosi kao monoterapija;
• u kombinaciji sa drugim lekovima za terapiju dijabetes melitusa kod pacijenata kod kojih nije

postignuta odgovarajuća kontrola glikemije metforminom i tim drugim lekovima;

• kod pacijenata koji su već na terapiji kombinacijom empagliflozina i metformina kao odvojenim tabletama.

Za rezultate ispitivanja uzimajući u obzir kombinacije, efekte na kontrolu glikemije i kardiovaskularne događaje, i ispitivane populacije, videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.1.

Doziranje

Odrasli sa očuvanom funkcijom bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) ≥90 mL/min/1.73 m2)

Preporučena doza je jedna tableta dvaput dnevno. Doziranje je potrebno prilagoditi pojedinačnom pacijentu na osnovu trenutnog režima, efektivnosti i podnošljivosti terapije, primenjujući preporučenu dnevnu dozu od 10 mg ili 25 mg empagliflozina, pri čemu se ne sme prekoračiti maksimalna preporučena dnevna doza metformina.

Kod pacijenata kod kojih nije postignuta dovoljna kontrola glikemije metforminom kao monoterapijom ili metforminom u kombinaciji sa drugim lekovima za terapiju dijabetes melitusa

Kod pacijenata kod kojih nije postignuta dovoljna kontrola glikemije uz metformin kao monoterapiju ili u kombinaciji sa drugim lekovima za terapiju dijabetes melitusa, preporučena početna doza leka Synjardy mora obezbediti 5 mg empagliflozina dvaput dnevno (dnevna doza 10 mg) i dozu metformina sličnu dozi koja se već uzima. Kod pacijenata koji dobro podnose ukupnu dnevnu dozu empagliflozina od 10 mg i kojima je potrebna bolja kontrola glikemije, doza se može povećati na ukupnu dnevnu dozu empagliflozina od 25 mg.

Kada se lek Synjardy primenjuje u kombinaciji sa derivatom sulfoniluree i/ili insulinom, može biti potrebna manja doza derivata sulfoniluree i/ili insulina, kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Za pacijente koji prelaze sa odvojenih tableta empagliflozina i metformina

Pacijenti koji prelaze sa odvojenih tableta empagliflozina (10 mg ili 25 mg ukupne dnevne doze) i metformina na lek Synjardy, moraju primiti istu dnevnu dozu empagliflozina i metformina, kao onu koju su već uzimali ili najbližu terapijski odgovarajuću dozu metformina (za dostupne jačine pogledati odeljak 2).

Propuštena doza

Ako se doza propusti, treba je uzeti čim se pacijent seti. Međutim, dvostruku dozu ne treba uzimati odjednom. U tom slučaju, propuštenu dozu treba preskočiti.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Glikemijska efikasnost empagliflozina zavisi od funkcije bubrega. Za smanjenje kardiovaskularnog rizika, kod pacijenata sa vrednošću eGFR manjom od 60 mL/min/1,73 m2 (videti tabelu 1) potrebno je primenjivati dozu od 10 mg empagliflozina jednom dnevno, kao dodatak standardnoj terapiji. Budući da je efekat empagliflozina u snižavanju glikemije smanjen kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, a verovatno izostaje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukoliko je potrebna dalja kontrola glikemije, potrebno je razmotriti dodavanje drugih antihiperglikemika.

Za preporuke u vezi sa prilagođavanjem doze s obzirom na vrednost eGFR ili klirens kreatinina videti tabelu 1.

Vrednost eGFR treba proceniti pre početka terapije lekovima koji sadrže metformin, a zatim najmanje jedanput godišnje. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od dalje progresije oštećenja funkcije bubrega i kod starijih osoba, funkciju bubrega treba procenjivati češće, npr. svakih 3-6 meseci.

Ako nije dostupna odgovarajuća jačina leka Synjardy, potrebno je koristiti pojedinačne komponente posebno, umesto fiksne kombinacije.

Tabela 1: Doziranje za pacijente sa oštećenjem funkcije bubregaa

a Videti odeljke 4.4., 4.8., 5.1. i 5.2.

b Pacijenti sa dijabetes melitusom tipa 2 i ustanovljenom kardiovaskularnom bolešću.

Oštećenje funkcije jetre

Ovaj lek se ne sme primenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Starije osobe

Zbog mehanizma dejstva empagliflozina, smanjena funkcija bubrega imaće za posledicu smanjenje glikemijske efikasnosti empagliflozina. Budući da se metformin izlučuje putem bubrega, a kod starijih pacijenata je veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, lek Synjardy je potrebno primenjivati sa oprezom kod tih pacijenata. Praćenje funkcije bubrega je neophodno kako bi se sprečila laktatna acidoza povezana sa metforminom, naročito kod starijih pacijenata (videti odeljke 4.3 i 4.4). Kod pacijenata životne dobi od 75 i više godina potrebno je uzeti u obzir povećani rizik od deplecije volumena (videti odeljke 4.4 i 4.8). Zbog ograničenog terapijskog iskustva sa empagliflozinom kod pacijenata životne dobi od 85 i više godina, ne preporučuje se započinjanje terapije u ovoj populaciji (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Synjardy kod dece i adolescenata uzrasta od 0 do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Synjardy je potrebno uzimati dvaput dnevno uz obrok kako bi se smanjila gastrointestinalna neželjena dejstva povezana sa metforminom. Tablete treba progutati cele sa vodom. Svi pacijenti moraju da nastave svoj režim ishrane sa odgovarajućom raspodelom unosa ugljenih hidrata tokom dana. Gojazni pacijenti treba da nastave svoju ishranu sa ograničenim unosom kalorija.

• Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1.
• Bilo koja vrsta akutne metaboličke acidoze (kao što je laktatna acidoza, dijabetesna ketoacidoza) (videti odeljak 4.4.).
• Prekomatozno dijabetesno stanje.
• Teška insuficijencija bubrega (eGFR <30 mL/min/1.73 m2) (videti odeljke 4.2. i 4.4.).
• Akutna stanja koja bi mogla da izmene funkciju bubrega, kao što su: dehidratacija, teška infekcija, šok (videti odeljke 4.4. i 4.8.).
• Bolest koja može da izazove hipoksiju tkiva (naročito akutna bolest ili pogoršanje hronične bolesti) kao što su: dekompenzovana srčana insuficijencija, respiratorna insuficijencija, nedavni infarkt miokarda, šok (videti odeljak 4.4.).
• Oštećenja funkcija jetre, akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam (videti odeljke 4.2. i 4.5.).

Laktatna acidoza

Laktatna acidoza, veoma retka, ali ozbiljna metabolička komplikacija, najčešće nastaje kod akutnog pogoršanja funkcije bubrega ili kardiorespiratorne bolesti ili sepse. Kod akutnog pogoršanja funkcije bubrega dolazi do nakupljanja metformina, što povećava rizik od laktatne acidoze.

U slučaju dehidratacije (teška dijareja ili povraćanje, groznica ili smanjen unos tečnosti), potrebno je privremeno prekinuti primenu metformina i preporuka je da se pacijent obrati zdravstvenom radniku.

Kod pacijenata na terapiji metforminom potreban je oprez kad se započinje sa primenom lekova koji mogu akutno oštetiti funkciju bubrega (kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL). Drugi faktori rizika za laktatnu acidozu su prekomerni unos alkohola, insuficijencija jetre, neadekvatno kontrolisan dijabetes melitus, ketoza, dugotrajno gladovanje i svako stanje u vezi sa hipoksijom, kao i istovremena primena lekova koji mogu da izazovu laktatnu acidozu (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Pacijenti i/ili negovatelji moraju da budu informisani o riziku od laktatne acidoze. Laktatnu acidozu karakterišu acidozna dispnea, bol u abdomenu, grčevi u mišićima, astenija i hipotermija nakon koje sledi koma. U slučaju sumnje na ove simptome, pacijent treba da prestane sa uzimanjem metformina i odmah

potraži pomoć lekara. Dijagnostički laboratorijski nalazi pokazuju smanjenu vrednost pH krvi (<7,35), povećane koncentracije laktata u plazmi (>5 mmol/L) i povećan anjonski „gap” i odnos laktata i piruvata.

Dijabetesna ketoacidoza

Kod pacijenata na terapiji SGLT2 inhibitorima, uključujući empagliflozin, prijavljeni su retki slučajevi dijabetesne ketoacidoze (DKA), uključujući i životno ugrožavajuće slučajeve i slučajeve sa smrtnim ishodom. U brojnim slučajevima, stanje se ispoljilo atipično, uz samo umereno povećane koncentracije glukoze u krvi, ispod 14 mmol/L (250 mg/dL). Nije poznato da li je verovatnoća pojave DKA veća pri većim dozama empagliflozina.

U slučaju pojave nespecifičnih simptoma poput mučnine, povraćanja, anoreksije, bola u abdomenu, prekomerne žeđi, otežanog disanja, konfuzije, neuobičajenog umora ili pospanosti trebalo bi uzeti u obzir rizik od dijabetesne ketoacidoze. Ako se pojave ovi simptomi, potrebno je odmah utvrditi da li je kod pacijenata u pitanju ketoacidoza, nezavisno od koncentracije glukoze u krvi.

Kod pacijenata kod kojih postoji sumnja na DKA ili je DKA dijagnostikovana, terapiju empagliflozinom treba odmah prekinuti.

Lečenje treba privremeno prekinuti kod pacijenata koji su hospitalizovani zbog velikih hirurških intervencija ili ozbiljnih akutnih bolesti. Kod tih pacijenata se preporučuje praćenje koncentracije ketona. Prednost se daje merenju koncentracije ketona u krvi, u odnosu na merenje koncentracije ketona u urinu. Lečenje empagliflozinom može se ponovno započeti kada se koncentracije ketona vrate na uobičajene vrednosti i kada se stanje pacijenta stabilizuje.

Pre započinjanja terapije empagliflozinom, potrebno je u anamnezi pacijenata uzeti u obzir moguće predisponirajuće faktore za ketoacidozu.

Pacijenti kod kojih može postojati povećan rizik od DKA uključuju pacijente sa malom rezervom funkcije beta-ćelija (npr. pacijenti sa dijabetes melitusom tipa 2, koji imaju male vrednosti C-peptida ili pacijenti sa latentnim autoimunskim dijabetesom kod odraslih (engl. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) ili pacijenti sa pankreatitisom u anamnezi), pacijente sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane ili teške dehidratacije, pacijente kojima su smanjene doze insulina i pacijente sa povećanim potrebama za insulinom zbog akutne bolesti, hirurške intervencije ili zloupotrebe alkohola. SGLT2 inhibitore treba primenjivati sa oprezom kod ovih pacijenata.

Ponovno započinjanje terapije SGLT2 inhibitorima kod pacijenata sa prethodnom pojavom DKA tokom terapije SGLT2 inhibitorima se ne preporučuje, osim ako nije identifikovan i otklonjen drugi jasan precipitirajući faktor.

Lek Synjardy ne bi trebalo da se koristi u terapiji pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 1. Podaci iz programa kliničkog ispitivanja kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 1 pokazali su povećanu incidencu DKA koja je po učestalosti bila česta kod pacijenata na terapiji empagliflozinom u dozi od 10 mg i 25 mg, kada je ovaj lek bio primenjivan kao dodatak insulinu, u poređenju sa placebom.

Primena kontrastnog sredstva koje sadrži jod

Intravaskularna primena kontrastnog sredstva koje sadrži jod može da dovede do nefropatije izazvane kontrastom, što dovodi do nakupljanja metformina i povećanja rizika od laktatne acidoze. Terapija metforminom mora se prekinuti pre ili za vreme radiološkog snimanja i ne sme se ponovo započinjati pre isteka 48 sati posle intervencije, i to tek nakon što se ponovo proveri funkcija bubrega i utvrdi da je stabilna (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Zbog mehanizma delovanja empagliflozina, smanjena funkcija bubrega će imati za posledicu smanjenu glikemijsku efikasnost empagliflozina.

Primena kombinacije metformin/empagliflozin je kontraindikovana kod pacijenata sa eGFR<30 mL/min/1.73 m2 i njegovu je primenu potrebno privremeno prekinuti ako su prisutna stanja koja menjaju funkciju bubrega (videti odeljak 4.3).

Praćenje funkcije bubrega

Preporučuje se procena funkcije bubrega na sledeći način:

• Pre započinjanja terapije kombinacijom metformin/empagliflozin i periodično tokom terapije, tj. barem jednom godišnje (videti odeljak 4.2.).
• Pre započinjanja istovremene terapije bilo kojim lekom koji može negativno uticati na funkciju bubrega. Funkcija srca

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju veći rizik od hipoksije i insuficijencije bubrega. Kod pacijenata sa stabilnom hroničnom srčanom insuficijencijom, lek Synjardy se može primenjivati uz redovnu kontrolu funkcije srca i bubrega. Za pacijente sa akutnom i nestabilnom srčanom insuficijencijom, lek Synjardy je kontraindikovan zbog prisutnog metformina (videti odeljak 4.3).

Hirurška intervencija

Primena metformina mora da se prekine za vreme hirurške intervencije pod opštom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. Terapija se sme nastaviti tek nakon što je od hirurške intervencije ili ponovnog uspostavljanja oralnog unosa hrane prošlo najmanje 48 sati, pod uslovom da je funkcija bubrega ponovno procenjena i da je potvrđeno da je stabilna.

Rizik od deplecije volumena

Na osnovu mehanizma dejstva inhibitora SGLT2, osmotska diureza, koja prati terapijsku glukozuriju, može dovesti do blagog sniženja krvnog pritiska (videti odeljak 5.1). Zbog toga je potreban oprez kod pacijenata kod kojih bi sniženje krvnog pritiska izazvano lekom empagliflozin moglo predstavljati rizik, kao što su pacijenti sa poznatom kardiovaskularnom bolešću, pacijenti na antihipertenzivnoj terapiji sa hipotenzijom u anamnezi ili pacijenti starosti od 75 godina i više.

Kod pacijenata koji su na terapiji lekom Synjardy i imaju stanja koja mogu dovesti do gubitka tečnosti (npr. gastrointestinalna bolest) preporučuje se pažljivo praćenje statusa volumena (npr. lekarski pregled, kontrola krvnog pritiska, laboratorijski nalazi uključujući hematokrit) i elektrolita. Potrebno je razmotriti privremeni prekid terapije lekom Synjardy sve dok se gubitak tečnosti ne koriguje.

Stariji pacijenti

Dejstvo empagliflozina na izlučivanje glukoze putem urina u vezi je sa osmotskom diurezom, koja može uticati na stanje hidratacije. Pacijenti starosti od 75 i više godina mogu imati povećan rizik od deplecije volumena. Zbog toga je potrebno naročito paziti na njihov unos volumena u slučaju istovreme primene lekova koji mogu dovesti do deplecije volumena (npr. diuretici, ACE inhibitori). Terapijsko iskustvo kod pacijenata starosti od 85 i više godina je ograničeno. Ne preporučuje se započinjanje terapije u ovoj populaciji (videti odeljak 4.2).

Infekcije urinarnog trakta

Nakon stavljanja leka u promet, kod pacijenata na terapiji empagliflozinom, prijavljeni su slučajevi komplikovanih infekcija urinarnog trakta, uključujući pijelonefritis i urosepsu (videti odeljak 4.8.). Kod pacijenata sa komplikovanim infekcijama urinarnog trakta potrebno je razmotriti privremeni prekid terapije.

Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Fournier-ova gangrena)

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa perineuma (što je poznato i kao Fournier-ova gangrena) kod žena i muškaraca koji uzimaju SGLT2 inhibitore. To je retko, ali ozbiljno i potencijalno životno ugrožavajuće neželjeno dejstvo, koje zahteva hitnu hiruršku intervenciju i lečenje antibioticima.

Pacijentima treba savetovati da potraže medicinsku pomoć ako uoče kombinaciju simptoma bola, osetljivosti (na dodir), eritema ili oticanja u genitalnom ili perinealnom području praćenih groznicom ili malaksalošću. Potrebno je imati na umu da nekrotizirajućem fasciitisu mogu prethoditi urogenitalna infekcija ili perinealni apsces. Ako se sumnja na Fournier-ovu gangrenu, treba prekinuti primenu leka Synjardy i hitno započeti lečenje (uključujući antibiotike i hirurški debridman).

Amputacije donjih ekstremiteta

U dugoročnim kliničkim ispitivanjima sa drugim SGLT2 inhibitorom, uočeno je povećanje broja slučajeva amputacija donjih ekstremiteta (prvenstveno nožnog prsta). Nije poznato da li su ovi događaji u vezi sa dejstvom farmakoterapijske grupe lekova (engl. class effect). Svim pacijentima sa dijabetesom važno je dati savete o rutinskoj, preventivnoj nezi stopala.

Oštećenje jetre

Prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre tokom primene empagliflozina u kliničkim ispitivanjima. Uzročno- posledični odnos između empagliflozina i oštećenja jetre nije ustanovljen.

Srčana insuficijencija

Iskustvo sa pacijentima klase I-II prema NYHA (engl. New York Heart Association) klasifikaciji je ograničeno, a ne postoje ni iskustva iz kliničkih studija u vezi sa primenom empagliflozina kod pacijenata klase III-IV prema NYHA klasifikaciji. U ispitivanju EMPA-REG OUTCOME, na početku ispitivanja je bilo prijavljeno 10,1% pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Smanjenje kardiovaskularne smrti kod ovih pacijenata bilo je u skladu sa sveukupnom populacijom u ispitivanju.

Povećan hematokrit

Tokom terapije lekom empagliflozin uočeno je povećanje hematokrita (videti odeljak 4.8). Hronična bolest bubrega

Postoji iskustvo sa empagliflozinom za lečenje dijabetes melitusa kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega (eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m2) i kod onih koji imaju i koji nemaju albuminuriju. Pacijenti sa albuminurijom mogu imati više koristi od lečenja empagliflozinom.

Laboratorijska ispitivanja urina

Pacijenti koji uzimaju lek Synjardy, zbog njegovog mehanizma dejstva, će imati pozitivan nalaz glukoze u urinu.

Interferencija sa testom za određivanje sadržaja 1,5-anhidroglucitola (1,5-AG)

Ne preporučuje se praćenje kontrole glikemije pomoću testa za određivanje sadržaja 1,5-AG, jer merenja 1,5-AG nisu pouzdana za procenu kontrole glikemije kod pacijenata koji uzimaju SGLT2 inhibitore.

Savetuje se primena drugih metoda za praćenje kontrole glikemije.

Istovremena primena ponovljenih doza empagliflozina i metformina ne menja značajno farmakokinetiku empagliflozina ni metformina kod zdravih ispitanika.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija za lek Synjardy. Sledeće tvrdnje predstavljaju dostupne podatke o pojedinačnim aktivnim supstancama.

Empagliflozin

Farmakodinamske interakcije

Diuretici

Empagliflozin može pojačati diuretski efekat tiazida i diuretika Henleove petlje, pa može povećati rizik od dehidratacije i hipotenzije (videti odeljak 4.4).

Insulin i insulinski sekretagozi

Insulin i insulinski sekretagozi, kao što su derivati sulfoniluree, mogu povećati rizik od hipoglikemije. Zato, može biti potrebna manja doza insulina ili insulinskog sekretagoga kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije kada se ovi lekovi primenjuju u kombinaciji sa empagliflozinom (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Farmakokinetičke interakcije

Dejstva drugih lekova na empagliflozin

In vitro podaci ukazuju da je primarni put metabolizma empagliflozina kod ljudi glukuronidacija pomoću uridin-5’-difosfoglukuronoziltransferaza UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7. Empagliflozin je supstrat humanih transportera za unos OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ali ne OAT1 i OCT2. Empagliflozin je supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina koji izaziva rezistenciju tumora dojke na terapiju (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).

Istovremena primena leka empagliflozin sa probenecidom, inhibitorom enzima UGT i transportera OAT3, imala je za posledicu povećanje maksimalne koncentracije empagliflozina u plazmi (Cmax) za 26%

i povećanje površine ispod krive koncentracija-vreme (PIK) za 53%. Ove promene se ne smatraju klinički relevantnim.

Efekat indukcije UGT-a (npr. indukcija rifampicinom ili fenitoinom) na empagliflozin nije ispitan. Ne preporučuje se istovremeno lečenje poznatim induktorima enzima UGT zbog potencijalnog rizika od smanjene efikasnosti leka. Ako istovremeno mora da se primeni induktor UGT enzima, savetuje se praćenje kontrole glikemije zbog procene odgovora na Synjardy.

Ispitivanje interakcija sa gemfibrozilom, in vitro inhibitorom transportera OAT3 i OATP1B1/1B3, pokazalo je da je Cmax empagliflozina povećana za 15%, a PIK za 59% nakon istovremene primene. Ove promene se ne smatraju klinički značajnim.

Inhibicija transportera OATP1B1/1B3 kod istovremene primene rifampicina imala je za posledicu povećanje vrednosti Cmax za 75% i povećanje vrednosti PIK za 35% za empagliflozin. Ove promene se ne smatraju klinički značajnim.

Izloženost empagliflozinu je bila slična sa i bez istovremene primene verapamila, koji je inhibitor P-gp-a, ukazujući na to da inhibicija P-gp-a nema klinički značajano dejstvo na empagliflozin.

Ispitivanja interakcija ukazuju da istovremena primena sa metforminom, glimepiridom, pioglitazonom, sitagliptinom, linagliptinom, varfarinom, verapamilom, ramiprilom, simvastatinom, torasemidom i hidrohlorotiazidom nije uticala na farmakokinetiku empagliflozina.

Dejstva empagliflozina na druge lekove

Empagliflozin može da poveća izlučivanje litijuma putem bubrega, pa koncentracije litijuma u krvi mogu da budu smanjene. Koncentraciju litijuma u serumu potrebno je češće pratiti nakon započinjanja terapije empagliflozinom kao i nakon promena doze. Pacijenta je potrebno uputiti lekaru koji je propisao litijum, kako bi mogao pratiti koncentraciju litijuma u serumu.

Na osnovu in vitro ispitivanja, empagliflozin ne inhibira, inaktivira ili indukuje izoenzime CYP450. Empagliflozin ne inhibira enzime UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, ili UGT2B7.

Stoga se lek-lek interakcije, koje uključuju glavne izoenzime CYP450 i UGT, sa empagliflozinom i istovremeno primenjenim supstratima tih enzima ne smatraju verovatnim.

Empagliflozin ne inhibira P-gp pri terapijskim dozama. Na osnovu in vitro ispitivanja, smatra se da nije verovatno da empagliflozin izaziva interakcije sa aktivnim supstancama koji predstavljaju P-gp supstrate. Istovremena primena digoksina, supstrata P-gp-a, sa empagliflozinom dovela je do povećanja vrednosti PIK za 6% i povećanja vrednosti Cmax za 14% za digoksin. Ove promene se ne smatraju klinički značajnim.

Empagliflozin ne vrši in vitro inhibiciju humanih transportera za unos kao što su OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 pri klinički značajnim koncentracijama u plazmi, pa se prema tome, lek-lek interakcije sa supstratima ovih transportera za unos ne smatraju verovatnim.

Studije interakcija sprovedene kod zdravih dobrovoljaca ukazuju da empagliflozin nije imao klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku metformina, glimepiridina, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, simvastatina, varfarina, ramiprila, digoksina, diuretika i oralnih kontraceptiva.

Metformin

Istovremena primena koja se ne preporučuje

Alkohol

Intoksikacija alkoholom je povezana sa povećanim rizikom od laktatne acidoze, posebno u slučajevima gladovanja, pothranjenosti ili oštećenja funkcije jetre.

Transporteri organskih katjona (engl. organic cation transporters, OCT)

Metformin je supstrat i transportera OCT1 i OCT2. Istovremena primena metformina sa:

• Inhibitorima OCT1 (kao što je verapamil) može da smanji efikasnost metformina.
• Induktorima OCT1 (kao što je rifampicin) može da poveća gastrointestinalnu resorpciju i efikasnost metformina.
• Inhibitorima OCT2 (kao što su cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) može smanjiti eliminaciju metformina putem bubrega i tako da dovede do povećanja koncentracije metformina u plazmi.
• Inhibitorima OCT1 i OCT2 (kao što su krizotinib, olaparib) može da promeni efikasnost metformina i njegovu eliminaciju putem bubrega.

Zbog toga se savetuje oprez, naročito kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa metforminom, jer se koncentracija metformina u plazmi može povećati.

Ako je potrebno, može se razmotriti i prilagođavanje doze metformina jer inhibitori/induktori OCT-a mogu promeniti efikasnost metformina (videti odeljke 4.2. i 4.4.).

Primena kontrastnog sredstva koje sadrži jod

Primena metformina mora se prekinuti pre ili za vreme radiološkog snimanja i ne sme se ponovo započinjati pre isteka perioda od najmanje 48 sati posle snimanja, i to tek nakon što se ponovo proveri funkcija bubrega i utvrdi da je stabilna,videti odeljke 4.2 i 4.4.

Kombinacija čija primena zahteva mere opreza

Neki lekovi mogu štetno uticati na funkciju bubrega, što može povećati rizik od laktatne acidoze, npr. lekovi iz grupe NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II i diuretike, naročito diuretike Henleove petlje. Kad se takvi lekovi uvode ili primenjuju u kombinaciji sa metforminom, potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Glukokortikoidi (primenjeni sistemski ili lokalno), beta-2 agonisti i diuretici imaju intrinzičku hiperglikemijsku aktivnost. Pacijenti se moraju informisati o ovome, i mora im se češće pratiti koncentracija glukoze u krvi, naročito na početku terapije takvim lekovima. Ako je potrebno, doza antihiperglikemijskog leka mora se prilagoditi tokom terapije drugim lekom ili nakon prekida njegovog uzimanja.

Insulin i insulinski sekretagozi

Insulin i insulinski sekretagozi, kao što su derivati sulfoniluree, mogu povećati rizik od hipoglikemije. Zbog toga, može biti potrebna manja doza insulina ili insulinskog sekretagoga, kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije kada se primenjuju u kombinaciji sa metforminom (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Trudnoća

Nema podataka o primeni ovog leka ili empagliflozina kod trudnica. Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazuju da empagliflozin prolazi kroz placentu tokom kasne trudnoće u veoma ograničenoj količini, ali ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva na rani embrionalni razvoj. Međutim, ispitivanja na životinjama su pokazala neželjena dejstva na postnatalni razvoj. Ograničeni podaci ukazuju da primena metformina kod trudnica nije povezana sa povećanim rizikom od kongenitalnih malformacija. Ispitivanja kombinacije empagliflozina i metformina ili samog metformina sprovedena na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost samo pri većim dozama metformina (videti odeljak 5.3).

Ne preporučuje se lečenje dijabetes melitusa ovim lekom, kada pacijentkinja planira trudnoću ili tokom trudnoće, već je neophodno primenjivati insulin za održavanje koncentracije glukoze u krvi što je moguće bliže normalnim (uobičajenim) vrednostima, kako bi se smanjio rizik od malformacija fetusa, koje su povezane sa neuobičajenim koncentracijama glukoze u krvi.

Dojenje

Metformin se izlučuje u majčino mleko. Nisu uočena dejstva na dojenu novorođenčad/odojčad majki, koje su na terapiji ovim lekom. Nisu dostupni podaci o izlučivanju empagliflozina u majčino mleko kod ljudi.

Dostupni podaci kod životinja pokazali su da se empagliflozin i metformin izlučuju u mleko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad.

Ovaj lek se ne treba koristiti tokom dojenja. Plodnost

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja ovog leka ili empagliflozina na plodnost kod ljudi. Ispitivanja empagliflozina i metformina sprovedena na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva na plodnost (videti odeljak 5.3).

Lek Synjardy ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente je potrebno savetovati da preduzmu mere opreza kako bi izbegli hipoglikemiju tokom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, naročito ako se lek Synjardy primjenjuje u kombinaciji sa derivatom sulfoniluree i/ili insulinom.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije u kliničkim ispitivanjima bili su hipoglikemija u kombinaciji sa insulinom i/ili derivatom sulfoniluree, i gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje, dijareja, bol u abdomenu i gubitak apetita). Nisu identifikovane dodatne neželjene reakcije u kliničkim ispitivanjima empagliflozina kao dodatka metforminu u poređenju sa neželjenim dejstvima pojedinačnih komponenti.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene prema apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), ili veoma retko (<1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija (MedDRA), koje su prijavljene tokom placebo kontrolisanih studija i nakon stavljanja leka u promet

1 Za dodatne informacije videti odeljke u nastavku

2 Identifikovane neželjene reakcije tokom monoterapije empagliflozinom

3 Identifikovane neželjene reakcije tokom monoterapije metforminom

4 Dugotrajna terapija metforminom bila je povezana sa smanjenom resorpcijom vitamina B12 što veoma retko može dovesti do klinički značajne deficijencije vitamina B12 (npr. megaloblastična anemija).

5 Gastrointestinalni simptomi poput mučnine, povraćanja, dijareje, abdominalnog bola i gubitka apetita najčešće se javljaju tokom započinjanja terapije i u većini slučajeva se spontano povlače.

a videti odeljak 4.4

b Srednje vrednosti povećanja izraženih u procentima u odnosu na početnu vrednost za empagliflozin u dozi od 10 mg odnosno 25 mg u poređenju sa placebom bile su: ukupni holesterol 5,0% i 5,2% u odnosu na 3,7%; HDL-holesterol 4,6% i 2,7% u odnosu na -0,5 %; LDL-holesterol 9,1% i 8,7% u odnosu na 7,8%; trigliceridi

5,4% i 10,8% u odnosu na 12,1%.

c Srednje vrednosti promene u odnosu na početnu vrednost hematokrita bile su 3,6% za empagliflozin u dozi od 10 mg, odnosno 4,0 % za empagliflozin u dozi od 25 mg, u poređenju sa 0% za placebo. U ispitivanju EMPA-REG OUTCOME vrednosti hematokrita vratile su se na početne vrednosti nakon perioda praćenja od 30 dana nakon prekida terapije.

d Objedinjeni podaci iz ispitivanja empagliflozina kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom (pri čemu je polovina pacijenata imalo dijabetes melitus tipa 2) pokazali su veću učestalost deplecije volumena („vrlo često“: 11,4 % za empagliflozin u odnosu na 9,7 % za placebo).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Hipoglikemija

Učestalost hipoglikemije zavisila je od osnovne terapije u određenim studijama i bila je slična kada su se empagliflozin i placebo davali kao dodatak metforminu, kao dodatak linagliptinu i metforminu, kao i kod prethodno nelečenih pacijenata koji su primali kombinaciju empagliflozina i metformina u poređenju sa pacijentima na terapiji empagliflozinom i metforminom kao pojedinačnim komponentama i kao dodatak standardnoj terapiji. Povećana učestalost je zabeležena kada je empagliflozin primenjivan kao dodatak metforminu i derivatu sulfoniluree (za empagliflozin u dozi od 10 mg: 16,1%, za empagliflozin u dozi od 25 mg: 11,5%, za placebo: 8,4%) ili kao dodatak metforminu ili insulinu (za empagliflozin u dozi od 10 mg: 31,3%, za empagliflozin u dozi od 25 mg: 36,2%, za placebo 34,7%).

Teška hipoglikemija (događaji koji zahtevaju pomoć)

Ukupna učestalost pacijenata sa događajima teške hipoglikemije bila je mala (<1%) i slična za empagliflozin i placebo kao dodatak metforminu, i kod prethodno nelečenih pacijenata koji su primali kombinaciju empagliflozina i metformina u poređenju sa pacijentima lečenim empagliflozinom i metforminom kao pojedinačnim komponentama i kao dodatak standardnoj terapiji. Događaji teške hipoglikemije pojavili su se kod 0,5% pacijenata lečenih empagliflozinom u dozi od 10 mg, 0% pacijenata lečenih empagliflozinom u dozi od 25 mg i 0,5% pacijenata koji su primali placebo kao dodatak metforminu ili insulinu. Nijedan pacijent nije imao događaj teške hipoglikemije u kombinaciji sa metforminom i derivatom sulfoniluree i kao dodatak linagliptinu i metforminu.

Infekcije urinarnog trakta

Ukupna učestalost infekcija urinarnog trakta prijavljenih kao neželjeni događaji bila je veća kod pacijenata na terapiji metforminom koji su primali empagliflozin u dozi od 10 mg (8,8%) u poređenju sa pacijentima koji su primali empagliflozin u dozi od 25 mg (6,6%) ili placebo (7,8%).

Slično placebu, infekcija urinarnog trakta bila je češće prijavljena kod pacijenata na terapiji empagliflozinom sa anamnezom hroničnih ili ponavljajućih infekcija urinarnog trakta. Intenzitet (blag/umeren/težak) infekcija urinarnog trakta bio je sličan onome kod pacijenata koji su primali placebo. Infekcije urinarnog trakta češće su bile prijavljene kod pacijenata ženskog pola na terapiji empagliflozinom u dozi od 10 mg u odnosu na placebo, ali ne i za pacijente ženskog pola na terapiji empagliflozinom u dozi od 25 mg. Učestalosti infekcija urinarnog trakta bile su male kod pacijenata muškog pola, i uravnotežene među lečenim grupama.

Vaginalna monilijaza, vulvovaginitis, balanitis i druge genitalne infekcije

Vaginalna monilijaza, vulvovaginitis, balanitis i druge genitalne infekcije bile su češće prijavljivane kod pacijenata na terapiji metforminom koji su primali empagliflozin u dozi od 10 mg (4,0%) i empagliflozin u dozi od 25 mg (3,9%) u poređenju sa placebom (1,3%), i češće su bile prijavljivane kod pacijenata ženskog pola na terapiji empagliflozinom u poređenju sa placebom. Razlika u učestalosti kod pacijenata muškog pola bila je slabije izražena. Infekcije genitalnog trakta bile su blagog ili umerenog intenziteta, nijedna nije bila teškog intenziteta.

Pojačano mokrenje

Kao što se očekivalo, s obzirom na mehanizam dejstva, uočeno je češće pojačano mokrenje (pretragom preporučenih termina (PT) koji uključuju polakizuriju, poliuriju i nokturiju) kod pacijenata na terapiji metforminom koji su primali empagliflozin u dozi od 10 mg (3,0%) i empagliflozin u dozi od 25 mg (2,9%) u poređenju sa placebom (1,4%) kao dodatkom terapiji metforminom. Pojačano mokrenje je uglavnom bilo blagog ili umerenog intenziteta. Učestalost prijavljene nokturije je bila uporediva između placeba i empagliflozina (<1%).

Deplecija volumena

Ukupna učestalost deplecije volumena (uključujući prethodno definisane pojmove: snižen krvni pritisak (ambulatno izmeren), snižen sistolni krvni pritisak, dehidrataciju, hipotenziju, hipovolemiju, ortostatsku hipotenziju i sinkopu) bila je mala kod pacijenata na terapiji metforminom koji su primali empagliflozin: 0,6% za empagliflozin u dozi od 10 mg, 0,3% za empagliflozin u dozi od 25 mg i 0,1% za placebo. Dejstvo empagliflozina na izlučivanje glukoze urinom povezano je sa osmotskom diurezom, koja može uticati na stanje hidratacije kod pacijenata starosti 75 i više godina. Kod pacijenata starosti ≥75 godina događaji deplecije volumena prijavljeni su kod jednog pacijenta na terapiji empagliflozinom u dozi od 25 mg kao dodatkom terapiji metforminom.

Povećana vrednost kreatinina u krvi/smanjena brzina glomerularne filtracije

Ukupna učestalost pacijenata sa povećanim vrednostima kreatinina u krvi i smanjenom brzinom glomerularne filtracije bila je slična za empagliflozin i placebo kao dodatak metforminu (povećana vrednost kreatinina u krvi: 0,5% za empagliflozin u dozi od 10 mg, 0,1% za empagliflozin u dozi od 25 mg, 0,4% za placebo; smanjena brzina glomerularne filtracije: 0,1% za empagliflozin u dozi od 10 mg, 0% za empagliflozin u dozi od 25 mg, 0,2% za placebo).

Početno povećana vrednost kreatinina i početno smanjene procenjene brzine glomerularne filtracije kod pacijenata na terapiji empagliflozinom kao dodatkom terapiji metforminom generalno su bila prolazna u toku kontinuirane terapije ili reverzibilna nakon prekida terapije.

Konzistentno, pacijenti na terapiji empagliflozinom u ispitivanju EMPA-REG OUTCOME, imali su početno smanjenje vrednosti eGFR (srednja vrednost: 3 mL/min/1,73 m2). Nakon toga se vrednost eGFR održala tokom kontinuirane terapije. Srednja vrednost eGFR vratila se na početnu vrednost nakon prekida terapije, što ukazuje na to da akutne hemodinamske promene mogu imati ulogu u ovim promenama funkcije bubrega.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Empagliflozin

U kontrolisanim kliničkim studijama, pojedinačne doze do 800 mg empagliflozina (što je 32 puta veća doza od maksimalne preporučene dnevne doze) kod zdravih dobrovoljaca i višestruke dnevne doze do 100 mg empagliflozina (što je 4 puta veća doza od maksimalne preporučene dnevne doze) kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 nisu pokazale toksičnost. Empagliflozin je povećao izlučivanje glukoze putem urina dovodeći do povećanja volumena urina. Zapaženo povećanje volumena urina nije bilo dozno-zavisno i nije klinički značajno. Kod ljudi ne postoje iskustva sa dozama većim od 800 mg.

Metformin

Hipoglikemija nije zapažena pri dozama metformina do 85 g, iako se laktatna acidoza pojavila u tim uslovima. Veliko predoziranje metforminom ili istovremeni rizici mogu dovesti do laktatne acidoze. Laktatna acidoza je hitno medicinsko stanje, i mora se lečiti u bolnici (videti odeljke 4.4. i 4.5.).

Terapija

U slučaju predoziranja potrebno je da se započne terapija koja je u skladu sa kliničkim statusom pacijenta. Najefikasnija metoda eliminacije laktata i metformina je hemodijaliza. Eliminacija empagliflozina hemodijalizom nije ispitivana.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); kombinacije lekova koji smanjuju koncentraciju glukoze u krvi za oralnu primenu

ATC šifra: A10BD20 Mehanizam dejstva

Lek Synjardy predstavlja kombinaciju dva antihiperglikemijska leka sa komplementarnim mehanizmima dejstva da bi se poboljšala kontrola glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2: empagliflozin, inhibitor natrijum-glukoznog kotransportera 2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2) i metformin- hidrohlorid, koji pripada grupi bigvanida.

Empagliflozin

Empagliflozin je reverzibilni, visoko potentni (IC50 iznosi 1,3 nanomol) i selektivni kompetitivni inhibitor natrijum-glukoznog kotransportera 2 (SGLT2). Empagliflozin ne inhibira druge transportere glukoze, koji su važni za transport glukoze u periferna tkiva i 5000 puta je selektivniji za SGLT2 u odnosu na SGLT1, koji je glavni transporter odgovoran za resorpciju glukoze u crevima. SGLT2 je veoma eksprimiran u bubregu, dok je ekspresija u drugim tkivima veoma mala ili ne postoji. Kao glavni transporter odgovoran je za reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata u cirkulaciju. Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hiperglikemijom filtrira se i reapsorbuje veća količina glukoze.

Empagliflozin poboljšava kontrolu glikemije kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 tako što smanjuje reapsorpciju glukoze u bubregu. Količina glukoze koju bubreg eliminiše pomoću tog glukuretskog mehanizma zavisi od koncentracije glukoze u krvi i vrednosti GFR. Inhibicija transportera SGLT2 kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hiperglikemijom dovodi do izlučivanja viška glukoze u urin.

Dodatno, započinjanje terapije empagliflozinom povećava izlučivanje natrijuma što dovodi do osmotske diureze i smanjenog intravaskularnog volumena.

Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 izlučivanje glukoze putem urina povećalo se neposredno nakon primene prve doze empagliflozina i bilo je stabilno tokom intervala doziranja od 24 sata. Povećano izlučivanje glukoze putem urina održalo se do kraja 4-nedeljnog perioda terapije i bilo u proseku približno 78 g/dan uz primenu empagliflozina u dozi od 25 mg. Povećano izlučivanje glukoze putem urina imalo je za posledicu trenutno smanjenje koncentracije glukoze u plazmi kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2.

Empagliflozin smanjuje koncentraciju glukoze natašte i nakon jela. Mehanizam dejstva leka empagliflozin ne zavisi od funkcije beta-ćelija i insulinskog puta, a to doprinosi da bude mali rizik od hipoglikemije.

Uočeno je poboljšanje surogat markera funkcije beta-ćelija uključujući HOMA-beta (engl. Homeostasis Model Assessment β). Dodatno, izlučivanje glukoze putem urina pokreće gubitak kalorija koji je povezan sa gubitkom telesne masti i smanjenjem telesne mase. Glukozurija, koja je primećena kod primene empagliflozina, bila je praćena blagom diurezom, koja može doprineti trajnom i umerenom snižavanju krvnog pritiska. Glukozurija, natriureza i osmotska diureza uočene tokom primene empagliflozina mogu doprineti poboljšanju kardiovaskularnih ishoda.

Metformin

Metformin je bigvanid sa antihiperglikemijskim dejstvima, koji smanjuje i bazalne i postprandijalne koncentracije glukoze u plazmi. On ne stimuliše sekreciju insulina, pa samim tim ne dovodi do hipoglikemije.

Metformin ima tri moguća mehanizma delovanja:

• smanjenje stvaranja glukoze u jetri inhibicijom glukoneogeneze i glikogenolize,
• u mišićima, tako što pojačava osetljivost na insulin, poboljšava periferno preuzimanje glukoze i njeno korišćenje,
• i usporavanje resorpcije glukoze iz creva.

Metformin stimuliše sintezu intracelularnog glikogena tako što deluje na glikogen sintazu.

Metformin pojačava transportni kapacitet svih vrsta membranskih transportera glukoze (GLUT) za koje se do danas zna.

Kod ljudi, nezavisno od ovog dejstva na glikemiju, metformin ima povoljna dejstva na metabolizam lipida. Ovo je pokazano kod primene terapijskih doza u kontrolisanim srednjoročnim ili dugoročnim kliničkim studijama: metformin smanjuje vrednosti ukupnog holesterola, LDL holesterola i triglicerida.

Klinička efikasnost i bezbednost

Poboljšanje kontrole glikemije i smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta integralni su deo terapije dijabetes melitusa tipa 2.

Glikemijska efikasnost i kardiovaskularni ishodi bili su procenjivani kod ukupno 10366 pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 u 9 dvostruko slepih, placebo ili aktivno kontrolisanih kliničkih ispitivanja u minimalnom trajanju od 24 nedelje, od kojih je 2950 pacijenata primalo empagliflozin u dozi od 10 mg, a njih 3701 empagliflozin u dozi od 25 mg kao dodatak terapiji metforminom. Od toga je 266, odnosno 264 pacijenta bilo lečeno empagliflozinom u dozi od 10 mg, odnosno 25 mg, kao dodatak metforminu uz insulin.

Terapija empagliflozinom u kombinaciji sa metforminom sa ili bez drugih antidijabetika (pioglitazona, derivata sulfoniluree, inhibitora enzima DPP-4 i insulina) dovela je do klinički značajnih poboljšanja HbA1c, glukoze u plazmi natašte (engl. fasting plasma glucose, FPG), telesne mase, i sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska. Primena empagliflozina u dozi 25 mg imala je za posledicu veći udeo pacijenata koji su postigli ciljne vrednosti HbA1c manje od 7% i manji broj pacijenata kojima je bila potrebna dodatna terapija u cilju postizanja zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue) u poređenju sa primenom empagliflozina u dozi od 10 mg i placeba. Kod pacijenta starosti 75 i više godina, brojčano manja smanjenja HbA1c uočena su tokom terapije empagliflozinom. Veći početni HbA1c bio je povezan sa većim smanjenjem HbA1c.

Pored toga, empagliflozin je, kao dodatak standardnoj terapiji, smanjio kardiovaskularni mortalitet kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijagnostikovanom kardiovaskularnom bolešću.

Empagliflozin kao dodatak metforminu, derivatu sulfoniluree, pioglitazonu

Empagliflozin kao dodatak metforminu, metforminu i derivatu sulfoniluree ili pioglitazonu i metforminu doveo je do statistički značajnog (p<0,0001) smanjenja HbA1c i smanjenja telesne mase u poređenju sa placebom (Tabela 3). Dodatno, došlo je do klinički značajnog smanjenja vrednosti FPG, sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u poređenju sa placebom.

U dvostruko slepom i placebo kontrolisanom produžetku ovih ispitivanja, smanjenje HbA1c, telesne mase i krvnog pritiska bilo je održano do 76. nedelje.

Tablela 3: Rezultati efikasnosti placebom kontrolisanih studija u trajanju od 24 nedelje

a Analiza svih uključenih pacijenata (engl. full analysis set, FAS) sa prenošenjem poslednjih zapažanja dalje (engl. last observation carried forward, LOCF) pre primene pomoćne terapije za postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)

bAnaliza podgrupe kod pacijenata na dodatnoj osnovnoj terapiji metforminom (FAS, LOCF)

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

2 Statistička značajnost nije procenjivana zbog urađenog naknadnog testa kao potvrde

3 LOCF, cenzurisane vrednosti nakon dodavanja terapije za postizanje zadovoljavajućeg krvnog pritiska (engl. antihypertensive rescue)

* p-vrednost< 0,0001

** p-vrednost < 0,01

Empagliflozin u kombinaciji sa metforminom kod prethodno nelečenih pacijenata

Ispitivanje sa faktorskim dizajnom u trajanju od 24 nedelje sprovedeno je u cilju ocenjivanja efikasnosti i bezbednosti empagliflozina kod prethodno nelečenih pacijenata. Terapija empagliflozinom u kombinaciji sa metforminom (5 mg i 500 mg; 5 mg i 1000 mg; 12,5 mg i 500 mg; i 12,5 mg i 1000 mg primenjivani dvaput dnevno) pružila je statistički značajna poboljšanja HbA1c (Tabela 4) i dovelo je do većih smanjenja FPG (u poređenju sa pojedinačnim komponentama) i telesne mase (u poređenju sa metforminom).

Tabela 4: Rezultati efikasnosti u 24. nedelji za empagliflozin u kombinaciji sa metforminom u poređenju sa pojedinačnim komponentamaa

Met = metformin; empa = empagliflozin

1 srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

a Analize su sprovedene kod svih uključenih pacijenata (engl. Full analysis set, FAS) pomoću pristupa zapaženih slučajeva (engl. observed cases, OC)

b Daje se u dve jednako podeljene doze na dan kada se daje uz metformin

c Daje se u dve jednako podeljene doze na dan

*p<0,0062 za HbA1c

Empagliflozin kod pacijenata kod kojih se nije postigla odgovarajuća kontrola glikemije pomoću metformina i linagliptina

Kod pacijenata kod kojih se nije postigla odgovarajuća kontrola glikemije pomoću metformina i linagliptina u dozi od 5 mg, lečenje empagliflozinom u dozi od 10 mg ili 25 mg dovelo je do statistički značajnog (p<0,0001) smanjenja HbA1c i telesne mase u poređenju sa placebom (Tabela 5). Lečenje je dodatno dovelo do klinički značajnog smanjenja vrednosti FPG, sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u poređenju sa placebom.

Tabela 5: Rezultati efikasnosti placebo kontrolisanog ispitivanja koje je trajalo 24 nedelje kod pacijenata kod kojih se nije postigla odgovarajuća kontrola glikemije pomoću metformina i linagliptina u dozi od 5 mg

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

2 Statistička značajnost nije ocenjivana; nije deo sekvencijalne test procedure za sekundarne parametre praćenja

3 Modeli mešovitih efekata za ponovljena merenja (engl. mixed effects models for repeated measurements, MMRM) kod svih uključenih pacijenata (engl. full analysis set, FAS) pomoću pristupa zapaženih slučajeva (engl. observed cases, OC), obuhvatali su početnu vrednost HbA1c, početni eGFR (MDRD engl.

Modification of Diet in Renal Disease), geografsko područje, kontrolu, terapiju, i terapiju uzimajući u obzir interakciju tokom kontrole (engl. treatment by visit interaction). Za telesnu masu uključena je početna vrednost.

4 MMRM model je obuhvatao početnu vrednost sistolnog krvnog pritiska i početnu vrednost HbA1c kao linearnu(e) kovarijantu(e), a početnu vrednost eGFR, geografsko područje, terapiju, kontrolu, i terapiju uzimajući u obzir interakciju tokom kontrole (engl. visit by treatment interaction) kao fiksne efekte.

5 Pacijenti randomizovani u placebo grupu su primali placebo i linagliptin u dozi od 5 mg sa metforminom kao osnovnom terapijom.

6 Pacijenti randomizovani u grupe empagliflozin 10 mg ili 25 mg su primali empagliflozin u dozi od 10 mg ili 25 mg i linagliptin u dozi od 5 mg sa metforminom kao osnovnom terapijom.

* p-vrednost <0,0001

U prethodno definisanoj podgrupi pacijenata sa početnom vrednošću HbA1c koja je jednaka ili veća od 8,5% smanjenje početne vrednosti HbA1c bilo je -1.3% sa empagliflozinom u dozi od 10 mg i 25 mg u 24. nedelji (p<0,0001) u poređenju sa placebom.

Podaci iz 24-mesečne terapije empagliflozinom kao dodatkom metforminu u poređenju sa glimepiridom

U studiji u kojoj su se upoređivale efikasnost i bezbednost empagliflozina u dozi od 25 mg u odnosu na glimepirid (doza do 4 mg na dan), kod pacijenata kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola glikemije metforminom kao monoterapijom, terapija empagliflozinom na dnevnoj bazi je dovela do superiornog smanjenja vrednosti HbA1c (Tabela 6) i klinički značajnog smanjenja vrednosti FPG u poređenju sa glimepiridom. Terapija empagliflozinom na dnevnoj bazi dovela je do statistički značajnog smanjenja telesne mase, sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska, kao i statistički značajno manjeg udela pacijenata sa hipoglikemijskim događajima u poređenju sa glimepiridom (2,5% za empagliflozin, 24,2% za glimepirid, p<0,0001).

Tabela 6: Rezultati efikasnosti u 104. nedelji u aktivno kontrolisanoj studiji u kojoj se upoređuje empagliflozin u odnosu na glimepirid kao dodatak metforminua

a Analize su sprovedene kod svih uključenih pacijenata (engl. full analysis set, FAS) sa prosleđivanjem poslednjih zapažanja dalje (engl. last observation carried forward, LOCF) pre primene pomoćne terapije za postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)

b Do 4 mg glimepirida

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

2 Statistički značaj nije procenjivan zbog urađenog naknadnog testa kao potvrde

3 LOCF, isključene vrednosti nakon dodavanja terapije za postizanje zadovoljavajućeg krvnog pritiska (engl.

antihypertensive rescue)

* p-vrednost<0,0001 za neinferiornost i p-vrednost = 0,0153 za superiornost

** p-vrednost <0,0001

Dodatak terapiji insulinom

Empagliflozin kao dodatak insulinu koji se primjenjuje više puta dnevno

Efikasnost i bezbednost empagliflozina kao dodatka insulinu, koji se primenjuje više puta dnevno, uz istovremenu terapiju metforminom procenjivane su u dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji u trajanju od 52 nedelje. Tokom početnih 18 nedelja i poslednjih 12 nedelja doza insulina je bila konstantna, ali se između 19. i 40. nedelje prilagođavala u cilju postizanja koncentracije glukoze <100 mg/dL

[5,5 mmol/L] natašte, i koncentracije glukoze <140 mg/dL [7,8 mmol/L] postprandijalno.

U 18. nedelji empagliflozin je pokazao statistički značajno poboljšanje vrednosti HbA1c u poređenju sa placebom (Tabela 7).

U 52. nedelji terapija empagliflozinom je dovela do statistički značajnog smanjenja HbA1c i smanjivanja doze insulina u poređenju sa placebom kao i smanjenja telesne mase.

Tabela 7: Rezultati efikasnosti u 18. i 52. nedelji u placebo kontrolisanoj studiji empagliflozina kao dodatka višestrukim dnevnim dozama insulina, uz istovremenu terapiju metforminom.

a Analiza podgrupe za pacijente na dodatnoj osnovnoj terapiji metforminom (FAS, LOCF)

b Analiza podgrupe za pacijente na dodatnoj osnovnoj terapiji metforminom (pacijenti koji su završili ispitivanje po protokolu, LOCF)

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

2 Statistički značaj nije procenjivan zbog urađenog naknadnog testa kao potvrde

3 nedelja 19 - 40 režim terapije usmeren ka cilju (engl. treat-to-target) za prilagođavanje doze insulina kako bi se postigle prethodno definisane ciljne koncentracije glukoze u krvi (<100 mg/dL (5,5 mmol/L) preprandijalno, <140 mg/dL (7,8 mmol/L) postprandijalno)

• p-vrednost ≤0,0005

** p-vrednost <0,005

Empagliflozin kao dodatak osnovnoj terapiji insulinom

Efikasnost i bezbednost empagliflozina kao dodatka osnovnoj terapiji insulinom sa istovremenom terapijom metforminom procenjivana je u dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji u trajanju od 78 nedelja.

Tokom početnih 18 nedelja doza insulina je bila stabilna, ali se prilagođavala u cilju postizanja koncentracije glukoze natašte (FPG) <110 mg/dL u narednih 60 nedelja.

U 18. nedelji empagliflozin je postigao statistički značajno poboljšanje vrednosti HbA1c. Veći udeo pacijenata na terapiji empagliflozinom sa početnom vrednošću HbA1c ≥7,0% postigao je ciljnu vrednost

<7% u poređenju sa placebom (Tabela 8).

U 78. nedelji održano je smanjenje vrednosti HbA1c kao i efekat empagliflozina na smanjenje doze insulina. Nadalje, terapija empagliflozinom dovela je do smanjenja vrednosti FPG-a, telesne mase i krvnog pritiska.

Tabela 8: Rezultati efikasnosti u 18. i 78. nedelji u placebom kontrolisanoj studiji empagliflozina kao dodatka osnovnoj terapiji insulinom sa metforminoma

a Analiza podgrupa svih uključenih pacijenata (engl. full analysis set, FAS) kod pacijenata na dodatnoj osnovnoj terapiji metforminom - ispitanici koji su završili ispitivanje sa prosleđivanjem poslednjih zapažanja dalje (engl. last observation carried forward, LOCF) pre primene pomoćne terapije za postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

• p-vrednost <0,0001

** p-vrednost ≤0,025

Empagliflozin i linagliptin kao dodatna terapija metforminu

U dvostruko slepoj studiji kod pacijenata kod kojih nije postignuta zadovoljavajuća kontrola glikemije, terapija, u trajanju od 24 nedelje, sa obe doze empagliflozina plus linagliptinom kao dodatkom terapiji metforminom dovela je do statistički značajnog (p<0,0001) smanjenja HbA1c (promena u odnosu na početnu vrednost od -1,08% za empagliflozin u dozi od 10 mg plus linagliptin u dozi od 5 mg, -1,19% za empagliflozin u dozi od 25 mg plus linagliptin u dozi od 5 mg, -0,70% za linagliptin u dozi od 5 mg). U poređenju sa linagliptinom u dozi od 5 mg, obe doze empagliflozina plus linagliptin u dozi od 5 mg dovele su do statistički značajnog smanjenja FPG-a i krvnog pritiska. Obe doze dovele su do sličnih statistički značajnih smanjenja telesne mase, izraženih u kg i kao procentualnih promena. Veći udeo pacijenata sa početnom vrednosti HbA1c ≥7,0% , koji su na terapiji kombinacijom empagliflozin plus linagliptin, postigli su ciljnu vrednost HbA1c <7% u poređenju sa linagliptinom u dozi od 5 mg. Klinički značajna smanjenja HbA1c održana su tokom 52 nedelje.

Empagliflozin primenjen dvaput dnevno u odnosu na primenu jednom dnevno kao dodatak terapiji metforminom

Efikasnost i bezbednost terapije empagliflozinom dvaput dnevno u odnosu na primenu jednom dnevno (dnevna doza od 10 mg i 25 mg), kao dodatne terapije kod pacijenata kod kojih nije postignuta zadovoljavajuća kontrola glikemije monoterapijom metforminom, procenjivane su u dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji u trajanju od 16 nedelja. Sve terapije empagliflozinom dovele su do značajnih smanjenja HbA1c u odnosu na početnu vrednost (ukupna srednja vrednost 7,8%) nakon 16 nedelja terapije u odnosu na placebo. Terapijski režimi sa dve dnevne doze empagliflozina uz osnovnu terapiju metforminom doveli su do uporedivih smanjenja HbA1c u odnosu na režim doziranja jednom dnevno, pri čemu je terapijska razlika u smanjenjima HbA1c od početne vrednosti do 16. nedelje iznosila -0,02% (95% CI -0,16, 0,13) za empagliflozin u dozi od 5 mg dvaput dnevno u odnosu na dozu od 10 mg jednom dnevno, i -0,11% (95% CI -0,26, 0,03) za empagliflozin u dozi od 12,5 mg dvaput dnevno u odnosu na dozu od 25 mg jednom dnevno.

Kardiovaskularni ishod

Dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje EMPA-REG OUTCOME uporedilo je objedinjene doze empagliflozina 10 mg i 25 mg sa placebom, kao dodatak standardnoj terapiji kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i već dijagnostikovanom kardiovaskularnom bolešću. Ukupno 7020 pacijenata je bilo lečeno (empagliflozinom u dozi od 10 mg: 2345, empagliflozinom u dozi od 25 mg: 2342, placebom: 2333) i praćeno tokom perioda medijane od 3,1 godine. Prosečna starost pacijenata je bila 63 godine, srednja vrednost HbA1c je bila 8,1%, a 71,5% su bili muškarci. Na početku ispitivanja, 74% pacijenata je primalo metformin, 48% insulin, a 43% derivat sulfoniluree. Oko polovina pacijenata (52,2%) imala je vrednost eGFR od 60-90 mL/min/1,73 m2, 17,8% pacijenata imalo je eGFR vrednost od 45-60 mL/min/1,73 m2, a 7,7% pacijenata imalo je eGFR vrednost od 30-45 mL/min/1,73 m2.

U 12. nedelji, u poređenju sa početnom vrednošću od 0,11% (0,02) u placebo grupi, uočeno je prilagođeno srednje (SE) poboljšanje vrednosti HbA1c od 0,65% (0,02) i 0,71% (0,02) u grupama na terapiji empagliflozinom u dozama od 10 i 25 mg. Nakon prvih 12 nedelja kontrola glikemije se optimizovala nezavisno od terapije u ispitivanju. Zato je dejstvo bilo smanjeno u 94. nedelji uz prilagođeno srednje (SE)

poboljšanje vrednosti HbA1c od 0,08% (0,02) u placebo grupi, a 0,50% (0,02) i 0,55% (0,02) u grupama na terapiji empagliflozinom u dozama od 10 i 25 mg.

U poređenju sa placebom, empagliflozin je bio superioran u prevenciji primarnog složenog parametra praćenja, koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Efekat terapije je bio određen značajnim smanjenjem incidence kardiovaskularne smrti bez značajnih promena u incidenci infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Smanjenje incidence kardiovaskularne smrti je bilo uporedivo za empagliflozin u dozi od 10 mg i 25 mg (Slika 1) i potvrđeno poboljšanim ukupnim preživljenjem (Tabela 9). U ispitivanju EMPA-REG OUTCOME efekat empagliflozina na primarni kombinovani parametar praćenja koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda većinom nije zavisio od glikemijske kontrole ili funkcije bubrega (eGFR) i bio je generalno konzistentan u svim kategorijama eGFR-a, sve do eGFR-a od 30 mL/min/1,73 m2.

Efikasnost u sprečavanju kardiovaskularnog mortaliteta nije bila uverljivo ustanovljena kod pacijenata koji su istovremeno primali empagliflozin sa DPP-4 inhibitorima, niti kod pacijenata crne rase, jer je zastupljenost ovih grupa u ispitivanju EMPA-REG OUTCOME bila ograničena.

Tabela 9: Efekat terapije za primarni složeni parametar praćenja, njegove komponente i mortaliteta

a Svi pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog leka (engl. treated set, TS).

b Objedinjene doze empagliflozina 10 mg i 25 mg.

• Budući da su podaci iz ispitivanja bili uključeni u interim analizu, primenjen je dvostrani 95,02%-tni interval pouzdanosti što odgovara p-vrednosti od manje od 0,0498 za značaj.

Slika 1 Vreme do prve pojave kardiovaskularne smrti u ispitivanju EMPA-REG OUTCOME

Srčana insuficijencija koja zahteva hospitalizaciju

U ispitivanju EMPA-REG OUTCOME, empagliflozin je smanjio rizik od srčane insuficijencije koja zahteva hospitalizaciju u poređenju sa placebom (empagliflozin 2,7%; placebo 4,1%; HR 0,65, 95% CI 0,50; 0,85).

Nefropatija

U ispitivanju EMPA-REG OUTCOME, HR (hazard ratio) je za period do prvog događaja nefropatije iznosio 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) za empagliflozin (12,7%) u odnosu na placebo (18,8%).

Dodatno, uz empagliflozin je bila učestalija (HR 1,82, 95% CI 1,40; 2,37) pojava trajne normo- ili mikroalbuminurije (49,7%) kod pacijenata sa početnom makroalbuminurijom u poređenju sa placebom (28,8%).

Vrednost glukoze 2 sata nakon obroka

Terapija empagliflozinom kao dodatna terapija uz metformin ili metformin plus derivat sulfoniluree dovela je do klinički značajnih poboljšanja vrednosti koncentracije glukoze 2 sata nakon obroka (test tolerancije nakon obroka) u 24. nedelji (dodatna terapija uz metformin, placebo: +5,9 mg/dL, empagliflozin u dozi od 10 mg: -46,0 mg/dL, empagliflozin u dozi od 25 mg: -44,6 mg/dL; dodatna terapija uz metformin plus derivat sulfoniluree, placebo: -2,3 mg/dL, empagliflozin u dozi od 10 mg: -35,7 mg/dL, empagliflozin u dozi od 25 mg: -36,6 mg/dL).

Pacijenti sa početnim HbA1c ≥ 9%

U prethodno definisanoj analizi ispitanika sa početnim HbA1c ≥ 9,0% terapija empagliflozinom u dozama od 10 mg ili 25 mg kao dodatna terapija uz metformin dovela je do je statistički značajnih smanjenja HbA1c u

24. nedelji (prilagođena srednja promena u odnosu na početnu vrednost u iznosu od -1,49% za empagliflozin u dozi od 25 mg, -1,40% za empagliflozin u dozi od 10 mg i -0,44% za placebo).

Telesna masa

U prethodno definisanoj objedinjenoj analizi četiri placebo kontrolisane studije, terapija empagliflozinom (68% svih pacijenata primali su osnovnu terapiju metforminom) dovela je do smanjenja telesne mase u poređenju sa placebom u 24. nedelji (-2,04 kg za empagliflozin u dozi od 10 mg, -2,26 kg za empagliflozin u dozi od 25 mg i -0,24 kg za placebo) koje se održalo do 52. nedelje (-1,96 kg za empagliflozin u dozi od

10 mg, -2,25 kg za empagliflozin u dozi od 25 mg i -0,16 kg za placebo).

Krvni pritisak

Efikasnost i bezbednost empagliflozina ocenjivane su u dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 12 nedelja kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i visokim krvnim pritiskom na različitim antidijabetesnim lekovima i do dve antihipertenzivne terapije. Terapija empagliflozinom jednom dnevno dovela je do statistički značajnog poboljšanja HbA1c i 24-satnog prosečnog sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska utvrđenog ambulantnim praćenjem krvnog pritiska (Tabela 10). Terapija empagliflozinom dovela je do sniženja sistolnog (SKP) i dijastolnog (DKP) krvnog pritiska merenog u sedećem položaju.

Tabela 10: Rezultati efikasnosti u 12. nedelji u placebo kontrolisanoj studiji empagliflozina kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i sa neregulisanim krvnim pritiskoma

a Analiza svih uključenih pacijenata (engl. full analysis set, FAS)

1 LOCF, isključene vrednosti nakon uzimanja pomoćne antidijabetesne terapije (engl. antidiabetic rescue therapy)

2 Srednja vrednost prilagođena za početni HbA1c, početnu vrednost eGFR, geografsko područje i broj antihipertenzivnih lekova

3 LOCF, isključene vrednosti nakon uzimanja pomoćne antidijabetesne terapije (engl. antidiabetic rescue therapy) ili promene pomoćne antihipertenzivne terapije (engl. antihypertensive rescue therapy)

4 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost sistolnog krvnog pritiska (SKP), početni HbA1c, početnu vrednost eGFR, geografsko područje i broj antihipertenzivnih lekova

5 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost dijastolnog krvnog pritiska (DKP), početni HbA1c, početnu vrednost eGFR, geografsko područje i broj antihipertenzivnih lijekova

* p-vrednost <0,0001

** p-vrednost <0,001

U prethodno definisanoj objedinjenoj analizi četiri placebo kontrolisane studije, terapija empagliflozinom (68% svih pacijenata primali su osnovnu terapiju metforminom) dovela je do sniženja sistolinog krvnog pritiska (empagliflozin u dozi od 10 mg: -3,9 mmHg, empagliflozin u dozi od 25 mg: -4,3 mmHg) u poređenju sa placebom (-0,5 mmHg) kao i dijastolnog krvnog pritiska (empagliflozin u dozi od 10 mg: -

1,8 mmHg, empagliflozin u dozi od 25 mg: -2,0 mmHg) u poređenju sa placebom (-0,5 mmHg) u 24. nedelji koje se održalo do 52. nedelje.

Metformin

Rezultati prospektivne randomizovane (UKPDS) studije pokazali su dugotrajnu korist intenzivne kontrole koncentracije glukoze u krvi kod dijabetes melitusa tipa 2. Analiza rezultata za pacijente sa prekomernom telesnom masom koji su bili na terapiji metforminom nakon neuspešne primene samo posebnog režima ishrane pokazala je:

• značajno smanjenje apsolutnog rizika od bilo koje komplikacije povezane sa dijabetes melitusom u grupi pacijenata na terapiji metforminom (29,8 događaja/1000 pacijent-godina) u poređenju sa samim režimom ishrane (43,3 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0023 i u odnosu na kombinaciju grupa pacijenata u kojima su kao monoterapija primenjivani derivat sulfoniluree i insulin (40,1 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0034,
• značajno smanjenje apsolutnog rizika od bilo kog uzroka smrti u vezi sa dijabetes melitusom:

metformin 7,5 događaja/1000 pacijent-godina, sam režim ishrane 12,7 događaja/1000 pacijent-godina, p=0,017.

• značajno smanjenje apsolutnog rizika od bilo kog uzroka smrti: metformin 13,5 događaja/1000 pacijent-godina u poređenju sa samim režimom ishrane 20,6 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,011) i u odnosu na kombinaciju grupa pacijenata u kojima su kao monoterapija primenjivani derivat sulfoniluree i insulin 18,9 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,021),
• značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin 11 događaja/1000 pacijent- godina, samo režim ishrane 18 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,01).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Synjardy u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa dijabetes melitusom tipa 2 (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni leka u pedijatrijskoj populaciji).

Synjardy

Rezultati ispitivanja bioekvivalencije kod zdravih ispitanika pokazali su da je lek Synjardy (kombinacija empagliflozin/metformin-hidrohlorid) tablete od 5 mg/850 mg, 5 mg/1000 mg, 12,5 mg/850 mg

i 12,5 mg/1000 mg bioekvivalentne istovremenoj primeni odgovarajućih doza empagliflozina i metformina kao pojedinačnih tableta.

Primena kombinacije empagliflozin/metformina od 12,5 mg/1000 mg sa hranom dovela je do smanjenja vrednosti PIK od 9% i smanjenja vrednosti Cmax od 28% za empagliflozin u poređenju sa primenom u uslovima natašte. Za metformin vrednost PIK se smanjila za 12%, a vrednost Cmax se smanjila za 26% u poređenju sa primenom uslovima natašte. Uočeni efekat hrane na empagliflozin i metformin nije bio klinički značajan. Međutim, kako se uzimanje metformina preporučuje uz obroke, takođe se predlaže uzimanje leka Synjardy sa hranom.

Sledeće tvrdnje predstavljaju farmakokinetička svojstva za pojedinačne aktivne supstance leka Synjardy. Empagliflozin

Resorpcija

Farmakokinetika empagliflozina detaljno je ispitana kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2. Nakon oralne primene, empagliflozin se brzo resorbuje, sa pojavom maksimalnih koncentracija u plazmi („Cmax”) pri medijani vremena tmax od 1,5 sati nakon primljene doze. Zatim su se koncentracije u plazmi smanjile na bifazni način sa brzom fazom distribucije i relativno sporom terminalnom fazom.

Srednje vrednosti PIK i Cmax u plazmi u stanju ravnoteže iznosile su 1870 nanomolh/L i 259 nanomol/L sa empagliflozinom u dozi od 10 mg i 4740 nanomolh/L i 687 nanomol/L sa empagliflozinom u dozi od 25 mg primenjenim jednom dnevno. Sistemska izloženost empagliflozinu povećala se proporcionalno dozi.

Farmakokinetički parametri nakon pojedinačne doze empagliflozina i u stanju ravnoteže bili su slični, što ukazuje na linearnu farmakokinetiku u odnosu na vreme. Nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici empagliflozina između zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2.

Farmakokinetike empagliflozina u dozi od 5 mg dvaput dnevno i empagliflozina u dozi od 10 mg jednom dnevno upoređivane su kod zdravih ispitanika. Ukupna izloženost (PIKss) empagliflozinu tokom 24 sata uz empagliflozin u dozi od 5 mg primenjen dvaput dnevno bila je slična empagliflozinu u dozi od 10 mg koji je primenjen jednom dnevno.

Kao što se pretpostavljalo, empagliflozin u dozi od 5 mg primenjen dvaput dnevno u poređenju sa empagliflozinom u dozi od 10 mg koji je primenjen jednom dnevno doveo je do manjih vrednosti Cmax i većih minimalnih koncentracija empagliflozina u plazmi (Cmin).

Primena empagliflozina u dozi od 25 mg nakon uzimanja hrane sa velikim sadržajem masti i kalorija dovela je do neznatno manje izloženosti; vrednost PIK-a se smanjila za približno 16%, a Cmax za približno 37% u poređenju sa stanjem natašte. Uočeno dejstvo hrane na farmakokinetiku empagliflozina nije se smatralo klinički značajnim, pa se empagliflozin može primenjivati uz obrok ili nezavisno do njega. Slični rezultati postignuti su kada se lek Synjardy (kombinacija empagliflozin/metformin-hidrohlorid) tablete, uzimao uz obrok sa velikim sadržajem masti i kalorija.

Distribucija

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize procenjeno je da je prividni volumen distribucije u stanju ravnoteže iznosio 73,8 L. Nakon primene oralnog rastvora radioaktivno obeleženog [14C]-empagliflozina kod zdravih dobrovoljaca, raspodela leka u crvenim krvnim zrncima je iznosila približno 37%, a vezivanje za proteine plazme 86%.

Biotransformacija

U humanoj plazmi nisu detektovani glavni metaboliti empagliflozina prema definiciji od najmanje 10% ukupnog materijala povezanog sa lekom, a najzastupljeniji metaboliti bila su tri konjugata glukuronida (2-, 3-

, i 6-O-glukuronid). Studije in vitro ukazuju da je primarni put metabolizma empagliflozina kod ljudi glukuronidacija pomoću uridin 5’-difosfoglukuronoziltransferaza UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9.

Eliminacija

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize procenjeno je da prividno terminalno poluvreme eliminacije empagliflozina iznosi 12,4 sati, a prividni oralni klirens je bio 10,6 L/h. Interindividualne i rezidualne varijabilnosti za oralni klirens empagliflozina iznosile su 39,1% odnosno 35,8%. Doziranjem jednom dnevno koncentracije empagliflozina u plazmi u stanju ravnoteže postignute su petom dozom. U skladu sa poluvremenom eliminacije, u stanju ravnoteže uočeno je nakupljanje do 22% u odnosu na plazmatski PIK. Nakon primene oralnog rastvora radioaktivno obeleženog [14C]-empagliflozina kod zdravih dobrovoljaca, približno 96% radioaktivnosti povezane sa lekom bilo je izlučeno putem fecesa (41%) ili urina

(54%). Većina radioaktivnosti povezane sa lekom, koja je izlučena putem fecesa i približno polovina radioaktivnosti, koja je izlučena putem urina, bile su u formi nepromenjenog leka.

Posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 -

<90 mL/min) i kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom /terminalni stadijum oboljenja bubrega, vrednost PIK empagliflozina se povećala za približno 18%, 20%, 66% odnosno 48% u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega. Maksimalne koncentracije empagliflozina u plazmi bile su slične kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega i kod ispitanika sa bubrežnom insuficijencijom/terminalni stadijum oboljenja bubrega u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Maksimalne koncentracije empagliflozina u plazmi bile su približno 20% veće kod ispitanika sa blagim i teškim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da se prividni oralni klirens empagliflozina smanjio sa smanjenjem klirensa kreatinina, dovodeći do povećanja izloženosti leku.

Oštećenje funkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, prema klasifikaciji Child-Pugh, vrednost PIK empagliflozina se povećala za približno 23%, 47% odnosno 75%, a Cmax za približno 4%, 23% odnosno 48% u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom jetre.

Indeks telesne mase (BMI)

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, indeks telesne mase (engl. body mass index, BMI) nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku empagliflozina. U ovoj analizi procenjeno je da je vrednost PIK bila 5,82%, 10,4% i 17,3% manja kod ispitanika sa BMI 30, 35 odnosno 45 kg/m2 u poređenju sa ispitanicima sa indeksom telesne mase od 25 kg/m2.

Pol

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize je utvrđeno da pol nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku empagliflozina.

Rasa

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi procenjeno je da je vrednost PIK bila 13,5% veća kod pripadnika azijske populacije sa indeksom telesne mase 25 kg/m2 u poređenju sa neazijskom populacijom sa istim indeksom telesne mase.

Pacijenti starijeg životnog doba

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize je utvrđeno da životna dob nije imala klinički značajan uticaj na farmakokinetiku empagliflozina.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj studiji faze 1 ispitivane su farmakokinetika i farmakodinamika empagliflozina u dozi od 5 mg, 10 mg i 25 mg kod dece i adolescenata uzrasta od 10 do 18 godina sa dijabetes melitusom tipa 2.

Posmatrani farmakokinetički i farmakodinamski parametri su bili u skladu sa uočenim kod odraslih ispitanika.

Metformin

Resorpcija

Posle oralne doze metformina Tmax se dostiže za 2,5 sata. Apsolutna biološka raspoloživost tablete od 500 mg ili 850 mg metformina iznosi približno 50-60% kod zdravih ispitanika. Posle oralne doze, u fecesu se izluči 20-30% neresorbovane frakcije. Posle oralne primene, resorpcija metformina je saturabilna i nepotpuna.

Pretpostavlja se da farmakokinetika resorpcije metformina nije linearna.

U preporučenim dozama i režimima doziranja koncentracije metformina u plazmi u stanju ravnoteže dostižu se u roku od 24 do 48 sati i uglavnom su manje od 1 mikrograma/mL. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima maksimalne koncentracije metformina u plazmi (Cmax) nisu prelazile 5 mikrograma/mL, čak ni pri maksimalnim dozama.

Hrana smanjuje obim i blago usporava resorpciju metformina. Nakon primene doze od 850 mg, uočeno je smanjenje maksimalne koncentracije u plazmi od 40% , smanjenje vrednosti PIK od 25% i 35 minuta duže vreme do dostizanja maksimalnih koncentracija u plazmi. Nije poznato kakav je klinički značaj ovih promena.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin prolazi u eritrocite. Maksimalne koncentracije u krvi su manje nego u plazmi, a javljaju se otprilike u isto vreme. Verovatno crvena krvna zrnca predstavljaju sekundarni odeljak distribucije. Srednji volumen distribucije (Vd) kreće se u rasponu od 63-276 litara.

Biotransformacija

Metformin se izlučuje urinom u nepromenjenom obliku. Kod ljudi nisu identifikovani metaboliti.

Eliminacija

Bubrežni klirens metformina je >400 mL/min što ukazuje da se metformin eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon oralne doze, prividno terminalno poluvreme eliminacije iznosi približno 6,5 sati.

Kada je bubrežna funkcija oslabljena, bubrežni klirens je smanjen proporcionalno klirensu kreatinina, pa je tako i poluvreme eliminacije produženo, što za rezultat ima povećane koncentracije metformina u plazmi.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje pojedinačne doze: nakon pojedinačnih doza metformina od 500 mg, pedijatrijski pacijenti su pokazali farmakokinetički profil sličan profilu koji je uočen kod zdravih odraslih osoba.

Ispitivanje ponavljane doze: Posle primene ponavljanih doza od 500 mg dva puta na dan tokom 7 dana kod pedijatrijskih pacijenata, maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) i sistemska izloženost (PIK0-t) bile su smanjene za približno 33%, odnosno 40%, u poređenju sa odraslim pacijentima sa dijabetesom koji su primali ponavljane doze od 500 mg dva puta na dan tokom 14 dana. Budući da se doza prilagođava individualno na osnovu postignute kontrole glikemije, klinički značaj ovog podatka je veoma ograničen.

Empagliflozin i metformin

Ispitivanja opšte toksičnosti koja su sprovedena kod pacova do 13 nedelja sa primenom kombinacije empagliflozina i metformina nisu pokazala dodatne ciljne organe u poređenju sa empagliflozinom ili metforminom kao monoterapijama. Neki odgovori su se povećali usled kombinovane terapije, kao što su efekti na fiziologiju bubrega, ravnotežu elektrolita i acidobazni status. Međutim, samo se hipohloremija smatrala štetnom pri izloženosti od približno 9 i 3 puta većoj od kliničke PIK izloženosti maksimalne preporučene doze empagliflozina, odnosno metformina.

Ispitivanje embrio-fetalnog razvoja kod skotnih ženki pacova nije ukazalo na teratogeno dejstvo pripisano istovremenoj primeni empagliflozina i metformina pri izloženosti približno 14 puta većoj od kliničke PIK izloženosti empagliflozinu povezane sa najvećom dozom, i 4 puta većoj od kliničke PIK izloženosti metforminu povezane sa dozom od 2000 mg.

Empagliflozin

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbednosne farmakologije, genotoksičnosti, plodnosti i ranog embrionalnog razvoja.

U dugoročnim ispitivanjima toksičnosti sprovedenim na glodarima i psima primećeni su znakovi toksičnosti pri vrednostima izloženosti koje su jednake ili veće od 10-struke kliničke doze empagliflozina.Većina toksičnosti odgovarala je sekundarnoj farmakologiji, koja je povezana sa gubitkom glukoze putem urina i neravnotežom elektrolita uključujući smanjenu telesnu masu i telesne masti, povećanu konzumaciju hrane, dijareju, dehidrataciju, smanjenu vrednost glukoze u serumu i povećanje drugih serumskih parametara koji odražavaju povećani metabolizam proteina i glukoneogenezu, promene u urinu kao što su poliurija i glukozurija, te mikroskopske promene, uključujući mineralizaciju u bubregu i nekim mekim i vaskularnim tkivima. Mikroskopski dokaz efekata prekomernog uticaja leka na bubreg, koji su uočeni kod pojedinih vrsta, uključivali su tubularnu dilataciju, tubularnu mineralizaciju i mineralizaciju pelvisa pri približno 4- strukoj kliničkoj PIK izloženosti empagliflozinu, koja je povezana sa dozom od 25 mg.

Empagliflozin nije genotoksičan.

U 2-godišnjim studijama karcinogenosti, empagliflozin nije povećao incidencu tumora kod ženki pacova do postizanja najveće doze od 700 mg/kg/dan, što je približno 72 puta veća vrednost u odnosu na maksimalnu kliničku PIK izloženost empagliflozinu. Kod mužjaka pacova benigne vaskularne proliferativne lezije (hemangiomi) mezenterijalnih limfnih čvorova, koje su povezane sa terapijom, bile su uočene pri najvećoj dozi, ali ne pri dozi od 300 mg/kg/dan, što je približno 26 puta veća vrednost u odnosu na maksimalnu kliničku izloženost empagliflozinu. Tumori intersticijalnih ćelija testisa uočeni su sa većom incidencom kod pacova pri dozi od 300 mg/kg/dan i više, ali ne pri 100 mg/kg/dan što je približno 18 puta veća vrednost u odnosu na maksimalnu izloženost empagliflozinu. Oba tumora su česti kod pacova i verovatno nisu relevantni za ljude.

Empagliflozin nije povećao incidencu tumora kod ženki miša u dozama do 1000 mg/kg/dan, što je približno 62 puta veća vrednost u odnosu na maksimalnu kliničku izloženost empagliflozinu. Empagliflozin je indukovao tumore bubrega kod mužjaka miševa pri dozi od 1000 mg/kg/dan, ali ne pri 300 mg/kg/dan, što je približno 11 puta veća vrednost u odnosu na maksimalnu izloženost empagliflozinu. Mehanizam dejstva ovih tumora zavisi od prirodne predispozicije mužjaka miša za patologiju bubrega i metaboličkog puta koji se ne odnosi na ljude. Tumori bubrega kod mužjaka miša se ne smatraju relevantnim za ljude.

Pri izloženostima koje su bile u dovoljnoj meri veće od izloženosti kod ljudi nakon terapijskih doza, empagliflozin nije imao neželjenih dejstava na plodnost ili rani embrionalni razvoj. Empagliflozin, primenjen tokom perioda organogeneze, nije imao teratogeni efekat. Samo pri dozama toksičnim za majku empagliflozin je prouzrokovao savijene kosti udova kod potomaka pacova i povećanu embriofetalnu smrtnost kod kunića.

U pre- i postnatalnim ispitivanjima toksičnosti kod pacova zapaženo je redukovano povećanje mase potomstva pri izloženosti ženke približno 4 puta većoj od maksimalne kliničke izloženosti empagliflozinu. Takav efekat nije uočen pri sistemskoj izloženosti koja je bila jednaka maksimalnoj kliničkoj izloženosti empagliflozinu. Značaj ovog rezultata za ljude nije poznat.

U ispitivanju toksičnosti kod mladunaca pacova, pri primeni empagliflozina od 21. do 90. postnatalnog dana uočena je minimalna do blaga dilatacija bubrežnih tubula i pelvisa koja nije bila štetna. Ovo je uočeno tek pri dozi od 100 mg/kg/dan, što je približno 11 puta veća doza od maksimalne kliničke doze od 25 mg. Ovi nalazi nisu bili prisutni nakon perioda oporavka od 13 nedelja bez primene leka.

Metformin

Preklinički podaci, dobijeni na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala ili reproduktivne toksičnosti, za metformin ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi. Teratogenost metformina, koja se uglavnom ispoljava kao povećanje broja malformacija skeleta, bila je uočena kod soja Wistar Hannover pacova pri dozama od 500 mg/kg/dan, koje odgovaraju 7 puta većoj dozi od maksimalne preporučene doze metformina kod ljudi.

Synjardy, 850 mg/5 mg, film tablete

Jezgro tablete Skrob, kukuruzni Kopovidon

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Film obloga tablete

Opadry Yellow 02B220010, sastava: Hipromeloza

Makrogol 400

Titan-dioksid (E171) Talk

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Synjardy, 1000 mg/5 mg, film tablete

Jezgro tablete Skrob, kukuruzni Kopovidon

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Film obloga tablete

Opadry Yellow 02B220012, sastava: Hipromeloza

Makrogol 400

Titan-dioksid (E171) Talk

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Synjardy, 850 mg/12,5 mg, film tablete

Jezgro tablete Skrob, kukuruzni Kopovidon

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Film obloga

Opadry Pink 02B240006, sastava: Hipromeloza

Makrogol 400

Titan-dioksid (E171) Talk

Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Synjardy, 1000 mg/12,5 mg, film tablete

Jezgro tablete Skrob, kukuruzni Kopovidon

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Film obloga

Opadry Purple, 02B200006, sastava:

Hipromeloza Makrogol 400

Titan-dioksid (E171) Talk

Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Nije primenljivo.

3 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Alu perforirani blister deljiv na pojedinačne doze koji sadrži 10 film tableta (10 x 1).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera deljivih na pojedinačne doze sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta, 6 x (10 x 1)) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Synjardy sadrži dve aktivne supstance, empagliflozin i metformin. Obe spadaju u grupu lekova koji se zovu „oralni antidijabetici”. To su lekovi koji se uzimaju oralno u cilju lečenja šećerne bolesti tipa 2.

Šta je dijabetes melitus (šećerna bolest) tipa 2?

Dijabetes melitus tipa 2 je bolest za koju su odgovorni kako Vaši geni, tako i Vaš način života. Ako imate dijabetes melitus tipa 2, Vaš pankreas (gušterača) ne stvara dovoljnu količinu insulina, kojim se kontroliše vrednost glukoze u krvi, pa Vaše telo ne može efikasno da koristi sopstveni insulin. To dovodi do velikih vrednosti glukoze u krvi, što može dovesti do zdravstvenih problema kao što su bolesti srca, bolesti bubrega, slepilo i slaba cirkulacija u ekstremitetima.

Kako lek Synjardy deluje

Empagliflozin pripada grupi lekova koji se zovu inhibitori natrijum-glukoznog kotransportera 2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2). On deluje tako što u bubrezima blokira SGLT2 protein. Ovo dovodi do toga da se šećer (glukoza) u krvi ukloni urinom. Metformin deluje drugačije na smanjenje vrednosti šećera u krvi i to uglavnom blokiranjem stvaranja glukoze u jetri.

Na taj način lek Synjardy smanjuje vrednost šećera u Vašoj krvi. Ovaj lek, takođe, može pomoći u prevenciji bolesti srca.

Za šta se lek Synjardy koristi

• Lek Synjardy se primenjuje uz poseban režim ishrane i fizičku aktivnost, kako bi se lečio dijabetes melitus tipa 2 kod odraslih pacijenata (starosti 18 ili više godina), čiji se dijabetes ne može kontrolisati primenom samo metformina ili kombinacijom metformina sa drugim lekovima za lečenje dijabetesa.
• Lek Synjardy se takođe može primenjivati u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje dijabetes melitusa. To mogu biti lekovi koji se uzimaju oralnim putem ili se primenjuju putem injekcije kao što je insulin.
• Uz to, lek Synjardy se može primenjivati kao druga terapijska opcija za primenu empagliflozina i metformina kao pojedinačnih tableta. Ako uzimate ovaj lek, nemojte nastaviti da odvojeno uzimate tablete empagliflozina i metformina, da ne bi došlo do predoziranja.

Važno je da nastavite sa svojim režimom ishrane i fizičkom aktivnošću, prema preporukama koje ste dobili od svog lekara, farmaceuta ili medicinske sestre.

• ako ste alergični (preosetljivi) na empagliflozin, metformin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ako imate dijabetes melitus koji nije pod kontrolom, praćen na primer, teškom hiperglikemijom

(veoma velika vrednost glukoze u krvi), mučninu, povraćanje, proliv, nagli gubitak telesne mase, laktatnu acidozu (videti „Rizik od laktatne acidoze”) ili ketoacidozu. Ketoacidoza je stanje u kojem se supstance koje se zovu „ketonska tela” nakupljaju u krvi i mogu da dovedu do dijabetesne pretkome. Simptomi uključuju bol u želucu, brzo i duboko disanje, pospanost ili Vam dah ima neobičan voćni miris;

• ako ste imali dijabetesnu pretkomu;
• ako imate ozbiljnih problema sa bubrezima. Vaš lekar može ograničiti Vašu dnevnu dozu ili može zatražiti da uzimate drugi lek (vidite takođe odeljak 3, „Kako se uzima lek Synjardy″).
• ako imate tešku infekciju, kao što je infekcija pluća ili bronhija, ili bubrega. Teške infekcije mogu da dovedu do problema sa bubrezima, pa Vas mogu izložiti riziku od laktatne acidoze (vidite odeljak

„Upozorenja i mere opreza”);

• ako ste izgubili dosta telesne tečnosti (dehidratacija), npr. usled dugotrajne ili teške dijareje ili ako ste povraćali nekoliko puta uzastopno. Dehidratacija može dovesti do problema sa bubrezima što Vas može izložiti riziku od laktatne acidoze (vidite „Upozorenja i mere opreza”);
• ako uzimate lekove za lečenje akutne srčane insuficijencije ili ste nedavno imali srčani udar ili imate teške probleme sa cirkulacijom (kao što je šok) ili imate teškoće sa disanjem. To može da dovede do nedovoljnog snabdevanja tkiva kiseonikom i može Vas izložiti riziku od laktatne acidoze (vidite odeljak „Upozorenja i mere opreza”);
• ako imate probleme sa jetrom;
• ako konzumirate velike količine alkohola, bilo svakodnevno ili povremeno (vidite odeljak „Uzimanje leka Synjardy sa alkoholom”).

Upozorenja i mere opreza

Rizik od laktatne acidoze

Lek Synjardy može da prouzrokuje veoma retko, ali veoma ozbiljno neželjeno dejstvo koje se zove laktatna acidoza, naročito ako Vaši bubrezi ne funkcionišu kako treba. Rizik od razvoja laktatne acidoze takođe se povećava kod dijabetesa koji nije pod kontrolom, ozbiljne infekcije, produženog gladovanja ili konzumacije alkohola, dehidratacije (dodatne informacije videti u nastavku), problema sa jetrom ili drugih zdravstvenih stanja kod kojih deo tela ima smanjeno snabdevanje kiseonikom (kao što su to akutne teške bolesti srca).

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, obratite se lekaru za dalja uputstva.

Prestanite nakratko sa uzimanjem leka Synjardy ako imate stanje koje može biti povezano sa dehidratacijom (značajan gubitak telesnih tečnosti) kao što je teško povraćanje, proliv, groznica (povišena telesna temperatura), izloženost toploti ili ako pijete manje tečnosti nego obično. Obratite se lekaru za dalja uputstva.

Prestanite sa uzimanjem leka Synjardy i odmah se obratite lekaru ili idite u najbližu bolnicu ako osetite neke od simptoma laktatne acidoze, jer to stanje može dovesti do kome.

Simptomi laktatne acidoze uključuju:

• povraćanje
• bol u stomaku
• grčeve u mišićima
• opšte loše stanje uz jak umor
• otežano disanje
• smanjenu telesnu temperaturu i usporen rad srca

Laktatna acidoza je hitno zdravstveno stanje i mora se lečiti u bolnici.

Obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što uzmete ovaj lek kao i tokom terapije:

• ako imate nagli gubitak telesne mase, osećaj mučnine ili povraćanje, bol u želucu, prekomernu žeđ, ubrzano i duboko disanje, zbunjenost, neuobičajenu pospanost ili umor, zadah slatkog mirisa, slatki ili metalni ukus u ustima, drugačiji miris urina ili znoja, odmah se javite lekaru ili idite u najbližu bolnicu. Ovi simptomi mogu biti znak „dijabetesne ketoacidoze” – retkog ali ozbiljnog, i ponekad životno ugrožavajućeg problema koji se može javiti uz dijabetes melitus zbog povećanih vrednosti

„ketonskih tela” u urinu ili krvi što se može videti u Vašim laboratorijskim nalazima. Rizik od razvoja dijabetesne ketoacidoze može biti povećan kod produženog gladovanja, prekomernog konzumiranja alkohola, dehidratacije, naglog smanjenja doze insulina ili povećane potrebe za insulinom zbog velike hirurške intervencije ili ozbiljne bolesti;

• ako imate „dijabetes melitus tipa 1” - ovaj tip bolesti obično se javlja u mladosti kada Vaš organizam uopšte ne proizvodi insulin. Lek Synjardy ne treba koristiti za lečenje pacijenata sa dijabetes melitusom tipa I;
• ako imate rizik od dehidratacije, na primer:
• ako povraćate, imate dijareju ili groznicu (povišenu telesnu temperaturu), ili ako ne možete da jedete ili pijete;
• ako uzimate lekove koji povećavaju stvaranje mokraće (diuretici) ili snižavaju krvni pritisak
• ako imate više od 75 godina

Mogući znaci su navedeni u odeljku 4, pod „dehidratacija”. Vaš lekar može zahtevati od Vas da prestanete da uzimate lek Synjardy sve dok se ne oporavite, kako bi se sprečio preveliki gubitak telesne tečnosti. Pitajte na koje načine možete sprečiti dehidrataciju;

• ako imate 85 ili više godina, ne smete početi terapiju lekom Synjardy zbog ograničenog terapijskog iskustva;
• ako imate ozbiljnu infekciju bubrega ili urinarnog trakta sa povišenom telesnom temperaturom. Vaš

lekar može zahtevati da prekinete terapiju lekom Synjardy sve dok se ne oporavite.

• ako morate da se podvrgnete pregledu sa kontrastnim sredstvima koja sadrže jod (kao što je rendgensko snimanje ili skeniranje). Više informacija dostupno je u nastavku, u odeljku „Drugi lekovi i lek Synjardy″.

Odmah se obratite svom lekaru u slučaju pojave kombinacije simptoma bola, osetljivosti (na dodir), crvenila ili oticanja genitalija ili područja između genitalija i analnog otvora praćenih povišenom telesnom temperaturom ili opštim lošim stanjem. Ti simptomi mogu biti znak retke, ali ozbiljne ili čak životno ugrožavajuće infekcije koja se naziva nekrotizirajući fasciitis perineuma ili Furnierova gangrena, koja uništava potkožno tkivo. Furnierova gangrena se mora odmah lečiti.

Hirurška intervencija

Ako morate da se podvrgnete velikoj hirurškoj intervenciji, morate prestati da uzimate lek Synjardy tokom i još neko vreme posle intervencije. Vaš lekar će odlučiti kada morate prekinuti i kada ćete nastaviti terapiju lekom Synjardy.

Funkcija bubrega

Tokom terapije lekom Synjardy, lekar će Vam proveravati funkciju bubrega najmanje jednom godišnje ili češće ako ste starija osoba i/ili ako Vam se funkcija bubrega pogoršava.

Nega stopala

Kao i svi pacijenti sa šećernom bolešću, važno je da i Vi redovno kontrolišete Vaša stopala i pridržavate se svih drugih saveta u vezi sa negom stopala koje Vam je dao Vaš lekar ili farmaceut.

Glukoza u urinu

S obzirom na mehanizam dejstva ovog leka, imaćete pozitivan nalaz šećera u urinu tokom uzimanja ovog leka.

Deca i adolescenti

Lek Synjardy se ne preporučuje deci i adolescentima mlađim od 18 godina, jer nije ispitivan kod ovih pacijenata.

Drugi lekovi i lek Synjardy

Ako treba da dobijete injekciju kontrastnog sredstva koje sadrži jod u krvni sud, na primer, u sklopu rendgenskog snimanja ili skeniranja, morate prestati da uzimate lek Synjardy pre ili u vreme primanja injekcije. Vaš lekar će odlučiti kada morate prekinuti i kada ćete nastaviti sa terapijom lekom Synjardy.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Možda ćete češće morati da proveravate vrednost glukoze u krvi i funkciju bubrega ili će Vaš lekar morati da prilagodi dozu leka Synjardy. Važno je da kažete svom lekaru ako uzimate sledeće lekove:

• lekove koji se koriste za uklanjanje viška tečnosti iz organizma (diuretike), budući da lek Synjardy može povećati rizik od prekomernog gubitka tečnosti. Vaš lekar može da zahteva prekid terapije lekom Synjardy. Mogući znaci prevelikog gubitka tečnosti iz organizma navedeni su u odeljku 4;
• druge lekove koji smanjuju vrednost šećera u krvi kao što je insulin ili lekovi koji se nazivaju „derivati sulfoniluree“. Vaš lekar će možda želeti da smanji dozu tih drugih lekova, kako bi sprečio pojavu prekomernog smanjenja vrednosti šećera u krvi (hipoglikemija);
• lekove koji mogu da promene količinu metformina u Vašoj krvi, naročito ako imate smanjenu funkciju bubrega (kao kao što su verapamil, rifampicin, cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol, krizotinib, olaparib);
• bronhodilatatore (beta-2 agoniste) koji se primenjuju za lečenje astme;
• kortikosteroide (koji se primenjuju oralno, u obliku injekcije ili inhalacije), koji se primenjuju za lečenje zapaljenja kod bolesti kao što su astma i artritis;
• lekove koji se koriste za lečenje bola i zapaljenskih procesa (iz grupa NSAIL i COX-2-inhibitora, kao što su ibuprofen i celekoksib);
• određene lekove koji se koriste za lečenje povišenog krvnog pritiska (ACE inhibitori i antagonisti

receptora angiotenzina II);

• lekove koji sadrže alkohol (videti odeljak „Uzimanje leka Synjardy sa alkoholom”).
• kontrastna sredstva koja sadrže jod (lekove koji se primenjuju tokom rendgenskog snimanja, videti odeljak „Upozorenja i mere opreza”);
• lekove koji sadrže litijum, jer lek Synjardy može smanjiti količinu litijuma u krvi.

Uzimanje leka Synjardy sa alkoholom

Izbegavajte prekomerno konzumiranje alkohola dok uzimate lek Synjardy jer to može povećati rizik od laktatne acidoze (videti odeljak „Upozorenja i mere opreza”).

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Nemojte uzimati lek Synjardy ako ste trudni. Nije poznato da li je ovaj lek može da naškodi nerođenom detetu.

Metformin prolazi u majčino mleko u malim količinama. Nije poznato da li empagliflozin prolazi u majčino mleko. Nemojte uzimati lek Synjardy ako dojite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Synjardy ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Uzimanje ovog leka u kombinaciji sa lekovima koji se nazivaju derivati sulfoniluree ili sa insulinom, može dovesti do prekomernog smanjenja vrednosti šećera u krvi (hipoglikemija), što može izazvati pojavu simptoma poput drhtavice, znojenja i poremećaja vida, pa može uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nemojte voziti ili rukovati bilo kakvim alatima ili mašinama, ako osećate vrtoglavicu tokom uzimanja leka Synjardy.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka da uzimate

Doza leka Synjardy varira u zavisnosti od Vašeg stanja i doza lekova za lečenje dijabetesa koje trenutno uzimate. Vaš lekar će prilagoditi dozu po potrebi i tačno Vam reći koju jačinu ovog leka da uzmete.

Preporučena doza leka je jedna tableta dva puta dnevno.Vaš lekar će obično započeti terapiju lekom Synjardy tako što će Vam propisati jačinu leka Synjardy koja sadrži jednaku dozu metformina koju već

uzimate (850 mg ili 1000 mg dva puta dnevno) i najmanju dozu empagliflozina (5 mg dva puta dnevno). Ako već uzimate oba leka odvojeno, Vaš lekar će započeti terapiju lekom Synjardy, koji će sadržati jednake količine oba leka. Ako imate smanjenu funkciju bubrega, lekar Vam može propisati manju dozu ili se odlučiti za primenu drugog leka.

Kako da uzimate ovaj lek

• Celu tabletu progutajte sa vodom.
• Uzimajte tablete sa hranom kako bi se smanjila mogućnost nastanka nelagodnosti u želucu.
• Uzimajte tabletu dvaput dnevno

Lekar Vam može propisati lek Synjardy u kombinaciji sa drugim lekom za lečenje dijabetesa (šećerne bolesti). Zapamtite da, radi postizanja najboljih rezultata po Vaše zdravlje, sve lekove treba da uzimate tačno onako kako ih propiše lekar. Vaš lekar će možda morati da prilagodi doze kako bi vrednost šećera u krvi bila pod kontrolom.

Odgovarajući režim ishrane i fizička aktivnost pomažu da Vaše telo što bolje iskoristi šećer u krvi. Važno je da se tokom uzimanja leka Synjardy pridržavate režima ishrane i bavite fizičkom aktivnošću, u skladu sa preporukama Vašeg lekara.

Ako ste uzeli više leka Synjardy nego što treba

Ako uzmete više tableta leka Synjardy nego što je trebalo može doći do razvoja laktatne acidoze. Simptomi laktatne acidoze su nespecifični, kao što su jaka mučnina ili povraćanje, bol u želucu uz grčeve mišića, opšti osećaj lošeg stanja uz težak umor i otežano disanje. Dodatni simptomi su smanjena telesna

temperatura i usporeni otkucaji srca. Ako Vam se to dogodi, potrebno Vam je hitno bolničko lečenje, jer laktatna acidoza može dovesti do kome. Odmah prestanite sa uzimanjem ovog leka i odmah se obratite lekaru ili najbližoj bolnici (videti odeljak 2). Ponesite sa sobom pakovanje leka.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Synjardy

Ako propustite dozu leka, uzmite je čim se setite. Ako se ne setite da uzmete lek do trenutka kada je vreme za narednu dozu, preskočite propuštenu dozu i narednu dozu zatim uzmite u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu leka da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Synjardy

Nemojte da prestanete da uzimate ovaj lek, a da se prvo ne posavetujete sa Vašim lekarom. Vaša vrednost šećera u krvi se može povećati ako prestanete da uzimate lek Synjardy.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah se obratite svom lekaru ili najbližoj bolnici ako Vam se javi bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

Teška alergijska reakcija, koja se javlja sa povremenom učestalošću (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

Mogući znaci teške alergijske reakcije mogu uključivati:

• oticanje lica, usana, usne duplje, jezika ili grla što može dovesti do otežanog disanja ili gutanja.

Laktatna acidoza, veomo retko neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) Lek Synjardy može izazvati veoma retko ali veoma ozbiljno neželjeno dejstvo, koja se zove laktatna acidoza (videti odeljak 2). Ukoliko Vam se to dogodi, morate prestati da uzimate lek

Synjardy i odmah se obratite lekaru ili idite u najbližu bolnicu, jer laktatna acidoza može dovesti do kome.

Dijabetesna ketoacidoza, retko neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

Ovo su znaci dijabetesne ketoacidoze (videti odeljak 2):

• povećane vrednosti „ketonskih tela” u urinu (mokraći) ili krvi
• nagli gubitak telesne mase
• mučnina ili povraćanje
• bol u stomaku
• prekomerna žeđ
• ubrzano i duboko disanje
• zbunjenost
• neuobičajena pospanost ili umor
• zadah slatkog mirisa, slatki ili metalni ukus u ustima ili drugačiji miris urina ili znoja.

Ovo se može javiti nezavisno od vrednosti šećera u krvi. Vaš lekar može da odluči da privremeno ili trajno prekine Vaše lečenje lekom Synjardy.

Obratite se svom lekaru što je pre moguće, ako primetite sledeće neželjene reakcije:

Mala vrednost šećera u krvi (hipoglikemija), veoma često neželjeno dejstvo (može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Ako uzimate lek Synjardy sa drugim lekovima koji mogu izazvati malu vrednost šećera u krvi, kao što su derivati sulfoniluree ili insulin, rizik od nastanka male vrednosti šećera u krvi je veći. Znaci male vrednosti šećera u krvi mogu uključivati:

• drhtavicu, znojenje, jak osećaj nervoze ili zbunjenosti, brze otkucaje srca
• izraženu glad, glavobolju

Vaš lekar će Vas savetovati kako da lečite malu vrednost šećera u krvi i šta da uradite ako dobijete bilo koji od gore navedenih znakova. Ako imate simptome male vrednosti šećera u krvi, uzmite tablete glukoze, obrok sa velikim sadržajem šećera ili popijte voćni sok. Ukoliko je moguće izmerite vrednost šećera u krvi i odmarajte.

Infekcija urinarnog trakta, često neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Znaci infekcije urinarnog trakta:

• osećaj peckanja pri mokrenju
• urin zamućenog izgleda
• bol u karlici ili na sredini leđa (kada je u pitanju infekcija bubrega)

Nagon za hitnim mokrenjem ili češće mokrenje mogu da se jave zbog načina delovanja leka Synjardy, ali ovo takođe mogu biti i znaci infekcije urinarnog trakta. Ako primetite pojačanje ovih simptoma, obratite se Vašem lekaru.

Dehidratacija, povremeno neželjeno dejstvo (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

Znaci dehidratacije nisu specifični, ali mogu uključivati:

• neuobičajenu žeđ
• ošamućenost ili vrtoglavicu prilikom ustajanja
• nesvesticu ili gubitak svesti

Druga neželjena dejstva tokom uzimanja leka Synjardy:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• mučnina, povraćanje
• dijareja ili bol u stomaku
• gubitak apetita

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• gljivična infekcija polnih organa (kandidijaza)
• pojačano mokrenje ili češća potreba za mokrenjem
• svrab
• osip ili crvenilo kože – koje može da svrbi i uključuje ispupčenja na koži, vlaženje ili mehure
• promena čula ukusa
• žeđ
• analize krvi mogu da pokažu povećanje u nivou masnoća (holesterola) u Vašoj krvi
• konstipacija

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• koprivnjača
• naprezanje ili bol kod pražnjenja bešike
• analize krvi mogu pokazati smanjenu funkciju bubrega (parametri kreatinin ili urea)
• analize krvi mogu pokazati povećanje broja crvenih krvnih zrnaca u Vašoj krvi (hematokrit) Retka neželjena dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)
• nekrotizirajući fasciitis perineuma ili Furnierova gangrena, ozbiljna infekcija mekog tkiva genitalija ili područja između genitalija i analnog otvora

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek)

• smanjene vrednosti vitamina B12 u krvi
• neuobičajene vrednosti analiza funkcije jetre, zapaljenje jetre (hepatitis)
• crvenilo kože (eritem)
• zapaljenje bubrega (tubulointersticijalni nefritis)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Synjardy posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i blisteru nakon: „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Ovaj lek nemojte koristiti ako je pakovanje oštećeno ili ako izgleda kao da je već otvarano.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

- Aktivne supstance su metformin i empagliflozlin.

Synjardy, 850 mg/5 mg, film tablete

Jedna tableta sadrži 850 mg metformin-hidrohlorida i 5 mg empagliflozina.

Synjardy, 1000 mg/5 mg, film tablete

Jedna tableta sadrži 1000 mg metformin-hidrohlorida i 5 mg empagliflozina.

Synjardy, 850 mg/12,5 mg, film tablete

Jedna tableta sadrži 850 mg metformin-hidrohlorida i 12,5 mg empagliflozina.

Synjardy, 1000 mg/12,5 mg film tablete

Jedna tableta sadrži 1000 mg metformin-hidrohlorida i 12,5 mg empagliflozina.

- Pomoćne supstance su:

Synjardy, 850 mg/5 mg, film tablete

Jezgro tablete: skrob, kukuruzni; kopovidon; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat Film obloga: Opadry Yellow 02B220010, sastava: hipromeloza; makrogol 400; titan-dioksid (E171); talk, gvožđe (III)-oksid, žuti (E172).

Synjardy, 1000 mg/5 mg, film tablete

Jezgro tablete: skrob, kukuruzni; kopovidon; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat Film obloga: Opadry Yellow 02B220012, sastava: hipromeloza; makrogol 400; titan-dioksid (E171); talk, gvožđe (III)-oksid, žuti (E172).

Synjardy, 850 mg/12,5 mg, film tablete

Jezgro tablete: skrob, kukuruzni; kopovidon; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat Film obloga: Opadry Pink 02B240006, sastava: hipromeloza; makrogol 400; titan-dioksid (E171); talk, gvožđe (III)-oksid, crni (E172) i gvožđe (III)-oksid, crveni (E172).

Synjardy, 1000 mg/12,5 mg, film tablete

Jezgro tablete: skrob, kukuruzni; kopovidon; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat Film obloga: Opadry Purple, 02B200006, sastava: hipromeloza; makrogol 400; titan-dioksid (E171); talk, gvožđe (III)-oksid, crni (E172) i gvožđe (III)-oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek Synjardy i sadržaj pakovanja

Film tableta (tableta).

Synjardy, 850 mg/5 mg, film tablete

Žućkasto-bele, ovalne, bikonveksne film tablete, koje sa jedne strane imaju utisnutu oznaku „S5” i logo kompanije Boehringer Ingelheim, a sa druge strane utisnutu oznaku „850” (dužina tablete: 19,2 mm, širina tablete: 9,4 mm).

Synjardy, 1000 mg/5 mg, film tablete

Braonkasto-žute, ovalne, bikonveksne film tablete, koje sa jedne strane imaju utisnutu oznaku „S5”i logo kompanije Boehringer Ingelheim, a sa druge strane utisnutu oznaku „1000” (dužina tablete: 21,1 mm, širina tablete: 9,7 mm).

Synjardy, 850 mg/12,5 mg, film tablete

Ružičasto-bele, ovalne, bikonveksne film tablete, koje sa jedne strane imaju utisnutu oznaku „S12” i logo kompanije Boehringer Ingelheim, a sa druge strane utisnutu oznaku „850” (dužina tablete: 19,2 mm, širina tablete: 9,4 mm).

Synjardy, 1000 mg/12,5 mg film tablete

Tamnobraonkasto-ljubičaste, ovalne, bikonveksne film tablete, koje sa jedne strane imaju utisnutu oznaku

„S12” i logo kompanije Boehringer Ingelheim, a sa druge strane utisnutu oznaku „1000” (dužina tablete: 21,1 mm, širina tablete: 9,7 mm).

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Alu perforirani blister deljiv na pojedinačne doze koji sadrži 10 film tableta (10 x 1).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera deljivih na pojedinačne doze sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta, 6 x (10 x 1)) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

BOEHRINGER INGELHEIM SERBIA D.O.O. BEOGRAD

Milentija Popovića 5a, Beograd

Proizvođač:

• BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG

Binger Strasse 173, Ingelheim am Rhein, Nemačka

• BOEHRINGER INGELHEIM HELLAS SINGLE MEMBER S.A.

5th km Paiania – Markopoulo, Koropi, Attiki, Grčka

• PATHEON FRANCE, 40 boulevard de Champaret, Bourgoin Jallieu, Francuska

Napomena

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju mora da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Synjardy, 850 mg/5 mg, film tablete: 515-01-02930-22-001 od 19.05.2023.

Synjardy, 1000 mg/5 mg, film tablete: 515-01-02931-22-001 od 19.05.2023.

Synjardy, 850 mg/12,5 mg, film tablete: 515-01-02932-22-001 od 19.05.2023.

Synjardy, 1000 mg/12,5 mg, film tablete: 515-01-02933-22-001 od 19.05.2023.

Ovo Uputstvo za lek je korigovano u skladu sa Rešenjem o ispravci br. 515-14-00087-2023-8-003 od 20.06.2023.