Tafinlar® 75mg kapsula, tvrda

Melanom

Dabrafenib je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa trametinibom za lečenje odraslih pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Adjuvantno lečenje melanoma

Dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom je indikovan za adjuvantno lečenje odraslih pacijenata sa melanomom stadijuma III sa BRAF V600 mutacijom, nakon potpune resekcije.

Nemikrocelularni karcinom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC)

Dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća sa BRAF V600 mutacijom.

Lečenje dabrafenibom treba da započne i prati kvalifikovani lekar koji ima iskustva u primeni antitumorskih lekova.

Pre uzimanja dabrafeniba pacijentima mora, validnim testom, da bude potvrđena tumorska BRAF V600 mutacija.

Efikasnost i bezbednost dabrafeniba nije utvrđena kod pacijenata sa BRAF melanomom wild type ili sa BRAF NSCLC wild type. Dabrafenib se zbog toga ne sme koristiti kod pacijenata sa BRAF melanomom wild type ili sa BRAF NSCLC wild type (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Doziranje

Preporučena doza dabrafeniba bilo da se uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa trametinibom iznosi 150 mg (dve kapsule od 75 mg) dva puta dnevno (odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 300 mg). Preporučena doza trametiniba, kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom, iznosi 2 mg jednom dnevno.

Dužina trajanja lečenja

Lečenje treba nastaviti sve dok pacijent od njega ima koristi ili do razvoja neprihvatljive toksičnosti (videti Tabelu 2). Kod adjuvantnog lečenja melanoma, pacijente treba lečiti u periodu od 12 meseci, osim ako ne dođe do povratka bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Propuštene doze

Ako pacijent propusti da uzme dozu dabrafeniba, ne treba da je uzme ako do sledeće doze prema rasporedu ima manje od 6 sati.

Ako pacijent propusti da uzme dozu trametiniba, kada se dabrafenib primenjuje u kombinaciji sa trametinibom, treba da uzme dozu trametiniba samo ako do sledeće doze po rasporedu ima više od 12 sati.

Prilagođavanje doze

Kako bi se moglo vršiti prilagođavanje doze, na raspolaganju su dve jačine kapsula dabrafeniba, od 50 mg i 75 mg.

Zbog neželjenih reakcija će možda biti potrebno privremeno prekinuti lečenje, smanjiti dozu ili trajno prekinuti lečenje (videti Tabele 1 i 2).

Prilagođavanje doze ili privremeni prekid terapije ne preporučuju se kod neželjenih reakcija u obliku planocelularnog karcinoma kože (engl. cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC) ili novonastalog primarnog melanoma (videti odeljak 4.4).

Terapija se mora prekinuti u slučaju povišenja telesne temperature pacijenta na ≥38,5 ºC. Pacijente je potrebno pregledati na znakove i simptome infekcije (videti odeljak 4.4).

Kod pacijenata sa uveitisom nije potrebno prilagođavanje doze sve dok se efikasnom lokalnom terapijom kontroliše zapaljenje oka. U slučaju uveitisa koji ne reaguje na lokalnu terapiju oka, potrebno je obustaviti terapiju dabrafenibom dok se zapaljenje oka ne povuče, a potom ponovo započeti primenu dabrafeniba dozom smanjenom za jedan dozni nivo (videti odeljak 4.4).

Preporučena smanjenja doze kao i preporuke za prilagođavanje doze navedene su u Tabeli 1 i Tabeli 2. Tabela 1 Preporučeni nivoi smanjenja doze

* Za uputstva o doziranju prilikom primene trametiniba kao monoterapije, pogledati Sažetak karakteristika leka za trametinib, odeljak Doziranje i način primene.

Tabela 2 Redosled prilagođavanja doze prema stepenu bilo kog neželjenog događaja

* Intenzitet kliničkih neželjenih događaja određen prema verziji 4.0 kriterijuma zajedničke terminologije za neželjene događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTC-AE).

Ako se neželjene reakcije pacijenata uspešno drže pod kontrolom, može se razmotriti povećanje doze prema istim koracima za doziranje kao i kod smanjenja. Doza dabrafeniba ne sme biti veća od 150 mg dva puta dnevno.

Ako je toksičnost povezana sa terapijom kada se dabrafenib uzima u kombinaciji sa trametinibom, potrebno je za oba leka istovremeno smanjiti doze, privremeno ili trajno prekinuti lečenje. Izuzeci kada je potrebno prilagođavanje doze samo za jedan od dva leka, navedeni su u daljem tekstu za pireksiju, uveitis, maligne tumore sa RAS mutacijom koji ne zahvataju kožu (primarno povezano sa dabrafenibom), smanjenje ejekcione frakcije leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF), okluziju retinalne vene (engl. retinal vein occlusion, RVO), odvajanje pigmentnog epitela retine (engl. retinal pigment epithelial detachment, RPED) i intersticijumsku bolest pluća (engl. interstitial lung disease, ILD)/pneumonitis (primarno povezano sa trametinibom).

Izuzeci u prilagođavanju doza (kada se smanjuje doza samo jednog od dva leka) za odabrane neželjene reakcije

Pireksija

Kada se dabrafenib koristi kao monoterapija ili u kombinaciji sa trametinibom, terapija dabrafenibom mora se privremeno prekinuti u slučaju porasta telesne temperature pacijenta na ≥38,5 ºC (za smernice o prilagođavanju doze, videti Tabelu 2). Trametinib treba nastaviti u istoj dozi. Potrebno je započeti terapiju antipireticima kao što su ibuprofen ili paracetamol. U slučajevima kada antipiretici nisu dovoljni potrebno je razmotriti upotrebu oralnih kortikosteroida. Pacijente treba pregledati na znakove i simptome infekcije i ako je potrebno lečiti ih u skladu sa lokalnom praksom (videti odeljak 4.4).

Nakon povlačenja pireksije, primenu dabrafeniba treba ponovo započeti, uz odgovarajuću profilaksu antipireticima ili 1) u istoj dozi ili 2) u dozi smanjenoj za jedan dozni nivo kod rekurentne pireksije i/ili kada je praćena drugim teškim simptomima uključujući dehidrataciju, hipotenziju ili insuficijenciju bubrega.

Uveitis

Kod pacijenata sa uveitisom nije potrebno prilagođavanje doze sve dok se efikasnom lokalnom terapijom kontroliše zapaljenje oka. U slučaju uveitisa koji ne reaguje na lokalnu terapiju oka, potrebno je obustaviti terapiju dabrafenibom dok se zapaljenje oka ne povuče, a potom ponovo započeti primenu dabrafeniba dozom smanjenom za jedan dozni nivo. Prilagođavanje doze trametiniba nije potrebno kada se koristi u kombinaciji sa dabrafenibom (videti odeljak 4.4).

Maligni tumori sa RAS mutacijom koji ne zahvataju kožu

Treba pažljivo razmotriti koristi i rizike pre nastavka primene dabrafeniba kod pacijenata sa malignitetom sa RAS mutacijom koji nije zahvatio kožu. Prilagođavanje doze trametiniba nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.

Smanjenje ejekcione frakcije leve komore (LVEF)/ disfunkcija leve komore

Kada se dabrafenib uzima u kombinaciji sa trametinibom, a kada je apsolutno smanjenje LVEF za >10% u odnosu na početnu vrednost i ako je ejekciona frakcija ispod donje granice normalnih vrednosti za određenu ustanovu, molimo vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za trametinib (videti odeljak 4.2) za smernice o prilagođavanju doze trametiniba. Prilagođavanje doze dabrafeniba nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom.

Okluzija retinalne vene (RVO) i odvajanje pigmetnog epitela retine (RPED)

Ako pacijenti u bilo koje vreme tokom uzimanja kombinacije dabrafeniba i trametiniba prijave nove smetnje vida kao što je slabljenje centralnog vida, zamućen vid ili gubitak vida, molimo vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za trametinib (videti odeljak 4.2) za smernice o prilagođavanju doze trametiniba. Nije potrebno prilagođavanje doze dabrafeniba kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom kod pacijenata sa potvrđenom dijagnozom RVO ili RPED.

Intersticijumska bolest pluća (ILD)/pneumonitis

Kod pacijenata koji uzimaju dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom, a imaju suspektnu ILD ili pneumonitis, uključujući pacijente sa novim ili progresivnim plućnim simptomima i nalazima uključujući kašalj, dispneu, hipoksiju, pleuralnu efuziju ili infiltrate, koji čekaju klinička ispitivanja, molimo vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za trametinib (videti odeljak 4.2) za smernice o prilagođavanju doze trametiniba. Prilagođavanje doze dabrafeniba nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom za slučajeve sa ILD ili pneumonitisom.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Ne postoje klinički podaci za osobe sa teškim oštećenjem funkcije bubrega pa se moguća potreba za prilagođavanjem doze ne može utvrditi (videti odeljak 5.2). Dabrafenib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega kada se uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa trametinibom.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze. Ne postoje klinički podaci za osobe sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre pa se moguća potreba za prilagođavanjem doze ne može utvrditi (videti odeljak 5.2). Metabolizam u jetri i bilijarna sekrecija su primarni putevi eliminacije dabrafeniba i njegovih metabolita, pa kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre može doći do povećane izloženosti leku. Dabrafenib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre kada se uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa trametinibom.

Posebne populacije

Pacijenti drugih rasa osim bele rase

Prikupljeni su ograničeni podaci o bezbednosti i efikasnosti dabrafeniba kod pacijenata drugih rasa osim bele rase. Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da nema značajne razlike u farmakokinetici dabrafeniba između pacijenata azijskog porekla i pacijenata bele rase. Nije potrebno prilagođavanje doze dabrafeniba kod pacijenata azijskog porekla.

Starije osobe

Kod pacijenata starijih od 65 godina nije potrebno prilagođavanje početne doze.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost dabrafeniba kod dece i adolescenata (<18 godina) još nisu utvrđene. Nema dostupnih kliničkih podataka. Ispitivanja sprovedena na juvenilnim životinjama pokazala su neželjena dejstva dabrafeniba koja nisu primećena kod odraslih životinja (videti odeljak 5.3).

Način primene

Lek Tafinlar je namenjen za oralnu upotrebu. Kapsule treba progutati cele sa vodom. Ne smeju se žvakati ni otvarati, niti mešati sa hranom ili pićima zbog hemijske nestabilnosti dabrafeniba.

Preporučuje se da se doze dabrafeniba uzimaju u slično vreme svakoga dana, ostavljajući interval od približno 12 sati između doza. Kada se dabrafenib i trametinib primenjuju u kombinaciji, doza trametiniba jednom dnevno treba da se uzima u isto vreme svakoga dana i to ili sa jutarnjom ili sa večernjom dozom dabrafeniba.

Dabrafenib treba uzeti najmanje jedan sat pre ili najmanje dva sata nakon jela.

Ako pacijent povraća nakon uzimanja dabrafeniba, pacijent ne treba da uzme dozu leka ponovo već treba da uzme sledeću dozu prema rasporedu.

Molimo vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za trametinib za način primene leka kada se daje u kombinaciji sa dabrafenibom.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Kada se dabrafenib daje u kombinaciji sa trametinibom potrebno je pogledati Sažetak karakteristika leka za trametinib pre započinjanja kombinovane terapije. Za dodatne informacije o upozorenjima i merama opreza u vezi sa trametinibom, molimo vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za trametinib.

Ispitivanje na BRAF V600

Efikasnost i bezbednost dabrafeniba nije uvrđena kod pacijenata sa BRAF melanomom wild type ili sa BRAF NSCLC wild type, pa se zbog toga dabrafenib ne sme koristiti kod pacijenata sa BRAF melanomom wild type ili sa BRAF NSCLC wild type (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom kod pacijenata sa melanomom kod kojih je došlo do progresije tokom terapije BRAF inhibitorom

Postoje ograničeni podaci o pacijentima koji su uzimali kombinaciju dabrafeniba i trametiniba, a kod kojih je došlo do progresije tokom prethodne terapije BRAF inhibitorom. Ovi podaci ukazuju da će efikasnost kombinovane terapije kod ovih pacijenata biti manja (videti odeljak 5.1). Zbog toga je potrebno razmotriti druge mogućnosti lečenja pre započinjanja kombinovane terapije kod pacijenata prethodno lečenih BRAF inhibitorom. Redosled terapija nakon progresije tokom terapije BRAF inhibitorom nije ustanovljen.

Novi maligni tumori

Novi maligni tumori, kože i koji ne zahvataju kožu, mogu se javiti kada se dabrafenib uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa trametinibom.

Maligni tumori kože

Planocelularni karcinom kože (cuSCC)

Kod pacijenata koji su lečeni dabrafenibom kao monoterapijom ili u kombinaciji sa trametinibom prijavljeni

su slučajevi cuSCC (uključujući keratoakantom) (videti odeljak 4.8). U kliničkim ispitivanjima faze III MEK115306 i MEK116513 kod pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom, cuSCC se javio kod 10% (22/211) pacijenata koji su uzimali dabrafenib kao monoterapiju i kod 18% (63/349) pacijenata koji su primali vemurafenib kao monoterapiju. U integrisanoj bezbednosnoj populaciji pacijenata sa melanomom i uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća, cuSCC se javio kod 2% (19/1076) pacijenata koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom. Medijana vremena do dijagnoze prve pojave cuSCC u studiji MEK115306 iznosila je 223 dana (opseg od 56 do 510 dana) u grupi koja je primala kombinovanu terapiju i 60 dana (opseg od 9 do 653 dana) u grupi koja je primala dabrafenib kao monoterapiju. U studiji faze III BRF115532 (COMBI-AD) u adjuvantnom lečenju melanoma, 1% (6/435) pacijenata koji su primali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom razvio je cuSCC, u poređenju sa 1% (5/432) pacijenata koji su primali placebo. Medijana vremena do prve pojave cuSCC bila je približno 18 nedelja u grupi koja je primala kombinovanu terapiju u ispitivanju adjuvantnog lečenja i 33 nedelje u grupi koja je primala placebo.

Preporučuje se pregled kože pre započinjanja terapije dabrafenibom, a tokom lečenja kao i tokom perioda do šest meseci nakon završetka lečenja preporučuju se redovni mesečni pregledi zbog cuSCC. Praćenje nakon prekida terapije dabrafenibom treba nastaviti tokom perioda od 6 meseci ili do započinjanja terapije drugim antineoplastičnim lekom.

U slučaju pojave cuSCC potrebno je učiniti dermatološku eksciziju, a lečenje dabrafenibom ili kada se uzima kombinovana terapija dabrafeniba i trametiniba, nastaviti bez prilagođavanja doze. Pacijente je potrebno savetovati da o pojavi novih lezija odmah obaveste svog lekara.

Novi primarni melanom

U kliničkim ispitivanjima prijavljeni su slučajevi novih primarnih melanoma kod pacijenata koji su lečeni dabrafenibom. U kliničkim ispitivanjima inoperabilnog ili metastatskog melanoma, ovi slučajevi su identifikovani tokom prvih 5 meseci monoterapije dabrafenibom. Slučajevi novog primarnog melanoma mogu biti odstranjeni ekscizijom i ne zahtevaju prilagođavanje lečenja. Praćenje kožnih lezija potrebno je sprovoditi prema preporukama navedenim za cuSCC.

Maligni tumori koji ne zahvataju kožu

In vitro ispitivanja su pokazala paradoksalnu aktivaciju signalnog puta mitogen-aktivirane protein kinaze (MAP kinaza) u ćelijskim linijama BRAF wild type sa RAS mutacijama nakon izlaganja BRAF inhibitorima. Izloženost dabrafenibu kada su prisutne RAS mutacije može dovesti do povećanog rizika od razvoja malignih tumora koji ne zahvataju kožu (videti odeljak 4.8). Razvoj malignih tumora povezanih sa RAS-om prijavljen je u kliničkim ispitivanjima i uz primenu drugog BRAF inhibitora (hronična mijelomonocitna leukemija i SCC glave i vrata koji nije zahvatio kožu), kao i sa dabrafenib monoterapijom (adenokarcinom pankreasa, adenokarcinom žučnih kanala) kao i u slučajevima kombinacije dabrafeniba sa MEK inhibitorom trametinibom (kolorektalni maligni tumor, maligni tumor pankreasa).

Pre početka lečenja pacijenti moraju biti podvrgnuti pregledu glave i vrata, najmanje vizuelnom inspekcijom sluzokože usne duplje i palpacijom limfnih čvorova, kao i snimanju grudnog koša/abdomena kompjuterizovanom tomografijom (CT). Tokom lečenja, pacijente je potrebno klinički pratiti odgovarajućim postupcima, koji mogu uključivati pregled glave i vrata svaka 3 meseca i CT grudnog koša/abdomena svakih 6 meseci. Preporučuju se analni pregledi i pregledi male karlice pre i na kraju lečenja ili ako postoji klinička indikacija. U slučaju kliničke indikacije potrebna je kontrola kompletne krvne slike i biohemijska analiza krvi.

Treba pažljivo razmotriti koristi i rizike pre primene dabrafeniba kod pacijenata sa prethodnim ili istovremeno prisutnim malignim tumorom povezanim sa RAS mutacijama. Prilagođavanje doze trametiniba nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.

Nakon prekida primene dabrafeniba, potrebno je nastaviti sa praćenjem sekundarnih/rekurentnih malignih tumora koje ne zahvataju kožu u periodu do 6 meseci ili do početka terapije drugim antineoplasticima. Sa abnormalnim nalazima se mora postupiti u skladu sa važećim kliničkim smernicama.

Krvarenje

Kod pacijenata koji su uzimali kombinovanu terapiju dabrafeniba i trametiniba, zabeležena su krvarenja, uključujući teška i smrtonosna krvarenja (videti odeljak 4.8). Pogledajte Sažetak karakteristika leka za trametinib (videti odeljak 4.4) za dodatne informacije.

Oštećenje vida

U kliničkim ispitivanjima prijavljene su oftalmološke reakcije koje uključuju uveitis, iridociklitis i iritis kod pacijenata koji su uzimali dabrafenib kao monoterapiju i u kombinaciji sa trametinibom. Tokom terapije pacijente treba rutinski pratiti zbog znakova i simptoma povezanih sa vidom (poput promene vida, fotofobije i bola u oku).

Nije potrebno prilagođavanje doze sve dok se efikasnom lokalnom terapijom kontroliše zapaljenje oka. U slučaju uveitisa koji ne reaguje na lokalnu terapiju oka, potrebno je obustaviti terapiju dabrafenibom dok se zapaljenje oka ne povuče, a potom ponovo započeti primenu dabrafeniba dozom smanjenom za jedan dozni nivo. Prilagođavanje doze trametiniba nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom, a nakon postavljanja dijagnoze uveitisa.

RPED i RVO mogu se javiti tokom primene dabrafeniba u kombinaciji sa trametinibom. Pogledajte Sažetak karakteristika leka za trametinib (videti odeljak 4.4). Prilagođavanje doze dabrafeniba nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom, a nakon postavljanja dijagnoze RVO ili RPED.

Pireksija

U kliničkim ispitivanjima prijavljena je povišena telesna temperatura tokom primene monoterapije dabrafenibom ili u kombinaciji sa trametinibom (videti odeljak 4.8). Kod 1% pacijenata u kliničkim ispitivanjima primene dabrafeniba kao monoterapije, identifikovani su ozbiljni neinfektivni febrilni događaji definisani kao povišena telesna temperatura praćena jakom drhtavicom, dehidratacijom, hipotenzijom i/ili prerenalnom akutnom bubrežnom insuficijencijom kod osoba čije su početne vrednosti bubrežne funkcije bile normalne (videti odeljak 4.8). Navedeni slučajevi ozbiljnog neinfektivnog porasta telesne temperature obično su se javljali tokom prvog meseca monoterapije dabrafenibom. Pacijenti kod kojih se javila ozbiljni neinfektivni porast telesne temperature dobro su reagovali na prekid doziranja i/ili smanjenje doze i suportivnu negu.

Incidenca i težina pireksije povećavaju se pri primeni kombinovane terapije. U studiji MEK115306 u grupi pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom koja su primala kombinovanu terapiju, pireksija je prijavljena kod 57% (119/209) pacijenata, od toga 7% stepena 3, u poređenju sa grupom koja je primala monoterapiju dabrafenibom gde je 33% (69/211) pacijenata prijavilo pireksiju, od toga 2% stepena 3. U studiji faze II BRF113928 kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC incidenca i težina pireksije su bile blago povećane kada je dabrafenib primenjivan u kombinaciji sa trametinibom (48%, od toga 3% stepena 3) u poređenju sa dabrafenibom kao monoterapijom (39%, od toga 2% stepena 3). U studiji faze III BRF115532 u adjuvantnom lečenju melanoma, incidenca i težina pireksije bile su veće u grupi koja je primala dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom (67%; od toga 6% stepena 3/4) u poređenju sa grupom koja je primala placebo (15%; od toga <1% stepena 3).

Kod pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom koji su primali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom kod kojih se razvila pireksija, približno polovina prvog pojavljivanja pireksije dogodila se tokom prvog meseca lečenja i otprilike trećina pacijenata je imala 3 ili više događaja.

Terapija dabrafenibom mora da se prekine u slučaju porasta telesne temperature pacijenta na ≥38,5 ºC (molimo vas vidite Tabelu 2 za smernice o prilagođavanju doze). Pacijente je potrebno pregledati na znakove i simptome infekcije. Dabrafenib se može ponovo dati, nakon što se povišena telesna temperatura povuče uz odgovarajuću profilaksu nesteroidnim antiinflamatornim lekovima ili paracetamolom. Potrebno je razmotriti primenu oralnih kortikosteroida u slučajevima kada antipiretici nisu dovoljni. Ako je povišena telesna temperatura povezana sa drugim teškim znacima ili simptomima, nakon njenog povlačenja i prema kliničkoj

indikaciji dabrafenib se može ponovno uvesti u terapiju u smanjenoj dozi (videti odeljak 4.2). Prilagođavanje doze trametiniba nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.

Smanjenje ejekcione frakcije leve komore (LVEF)/disfunkcija leve komore

Kada se dabrafenib primenjuje u kombinaciji sa trametinibom prijavljeni su slučajevi smanjenja ejekcione frakcije leve komore (LVEF) (videti odeljak 4.8). Molimo vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za trametinib za dodatne informacije (videti odeljak 4.4). Prilagođavanje doze dabrafeniba nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom.

Insuficijencija bubrega

Insuficijencija bubrega je identifikovana kod <1% pacijenata lečenih samo dabrafenibom i kod ≤1% pacijenata koji su lečeni kombinovanom terapijom dabrafeniba i trametiniba. Zabeleženi slučajevi su obično bili povezani sa pireksijom i dehidratacijom i dobro su reagovali na prekid primene leka i opšte suportivne mere. Prijavljen je granulomatozni nefritis (videti odeljak 4.8). Tokom lečenja pacijentima je potrebno redovno kontrolisati koncentraciju kreatinina u serumu. U slučaju porasta serumskog kreatinina, možda će biti potrebno prekinuti lečenje dabrafenibom ako je to klinički indikovano. Dabrafenib nije ispitivan kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom (definisana kao kreatinin >1,5 x GGN-gornja granica normalne vrednosti), pa je potreban oprez u ovakvim slučajevima (videti odeljak 5.2).

Događaji na nivou jetre

Neželjeni događaji na nivou jetre prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima kombinovane terapije dabrafeniba i trametiniba (videti odeljak 4.8). Preporučuje se praćenje funkcije jetre pacijentima koji primaju kombinovanu terapiju dabrafeniba i trametiniba na svake četiri nedelje tokom 6 meseci od započinjanja terapije trametinibom. Praćenje funkcije jetre može se nastaviti i nakon toga, ukoliko je klinički indikovano. Za dodatne informacije molimo vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za trametinib.

Hipertenzija

Porast krvnog pritiska je povezan sa kombinovanom terapijom dabrafeniba i trametiniba prijavljen je kod pacijenata sa postojećom hipertenzijom, kao i kod pacijenata bez ranije prisutne hipertenzije (videti odeljak 4.8). Molimo vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za trametinib za dodatne informacije.

Intersticijumska bolest pluća (ILD)/pneumonitis

Slučajevi pneumonitisa ili ILD prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima kombinovane terapije dabrafeniba i trametiniba. Molimo vas pogledajte odeljak 4.4 Sažetka karakteristika leka za trametinib za dodatne informacije. Kada se dabrafenib koristi u kombinovanoj terapiji sa trametinibom, terapija dabrafenibom može se nastaviti u istoj dozi.

Osip

Osip je zabeležen kod oko 24% pacijenata u kliničkim ispitivanjima koji su uzimali kombinovanu terapiju dabrafeniba i trametiniba (videti odeljak 4.8). Većina tih slučajeva bila je stepena 1 ili 2 i nije zahtevala privremeni prekid primene, niti smanjenje doze. Molimo vas za dodatne informacije pogledajte odeljak 4.4 Sažetka karakteristika leka za trametinib.

Rabdomioliza

Rabdomioliza je prijavljena kod pacijenata koji su uzimali kombinovanu terapiju dabrafeniba i trametiniba (videti odeljak 4.8). Molimo vas pogledajte odeljak 4.4 Sažetka karakteristika leka za trametinib za dodatne informacije.

Pankreatitis

Pankreatitis je prijavljen kod <1% pacijenata koji su lečeni dabrafenibom kao monoterapijom i u kombinaciji sa trametinibom u kliničkim ispitivanjima inoperabilnog ili metastatskog melanoma i kod oko 4% pacijenata lečenih dabrafenibom u kombinaciji sa trametinibom u kliničkom ispitivanju NSCLC. Jedan od događaja zabeležen je prvog dana doziranja dabrafeniba kod pacijenta sa metastatskim melanomom i ponovio se nakon ponovnog uvođenja smanjene doze. U ispitivanju adjuvantnog lečenja melanoma, pankreatitis je prijavljen kod <1% (1/435) pacijenata koji su primali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom i ni kod jednog pacijenta koji je primao placebo. Neobjašnjive bolove u abdomenu potrebno je hitno ispitati, a ispitivanja treba da uključe merenje amilaza i lipaza u serumu. Nakon epizode pankreatitisa, pacijente je potrebno pažljivo pratiti pri ponovnom uvođenju dabrafeniba.

Tromboza dubokih vena/embolija pluća

Embolija pluća ili tromboza dubokih vena mogu se javiti tokom primene dabrafeniba u kombinaciji sa trametinibom. Ako se kod pacijenta razviju simptomi embolije pluća ili tromboze dubokih vena kao što je nedostatak vazduha, bol u grudima, oticanje ekstremiteta, treba odmah da potraže medicinsku pomoć. Trajno prekinuti primenu trametiniba i dabrafeniba kod životno ugrožavajuće embolije pluća.

Teške neželjene reakcije na koži

Prijavljeni su slučajevi teških neželjenih reakcija na koži (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs), uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti životno ugrožavajuće ili smrtonosne, tokom kombinovane terapije lekovima dabrafenib/trametinib. Pre započinjanja lečenja, pacijenta treba posavetovati na znake i simptome i pažljivo pratiti reakcije na koži. Ukoliko znaci i simptomi ukazuju na SCARs, treba obustaviti primenu dabrafeniba i trametiniba.

Gastrointestinalni poremećaji

Kolitis i gastrointestinalna perforacija, uključujući smrtonosni ishod, prijavljeni su kod pacijenata koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom (videti odeljak 4.8). Za dodatne informacije molimo Vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za trametinib (videti odeljak 4.4).

Uticaji drugih lekova na dabrafenib

Dabrafenib je supstrat enzima CYP2C8 i CYP3A4. Kada je to moguće, potrebno je izbegavati snažne induktore tih enzima pošto mogu da smanje efikasnost dabrafeniba (videti odeljak 4.5).

Uticaji dabrafeniba na druge lekove

Dabrafenib indukuje metaboličke enzime što može dovesti do gubitka efikasnosti mnogih lekova koji se uobičajeno koriste (videti primere u odeljku 4.5). Pri započinjanju terapije dabrafenibom nužno je proveriti pregled upotrebe leka (engl. drug utilisation review, DUR). Ako nije moguće praćenje efikasnosti i prilagođavanje doze, obično treba izbegavati istovremenu primenu dabrafeniba i lekova koji su osetljivi supstrati određenih metaboličkih enzima ili transportera (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena dabrafeniba sa varfarinom može dovesti do smanjene izloženosti varfarinu. Potreban je oprez i preporučuju se dodatno praćenje INR-a (engl. International Normalised Ratio), kod istovremene primene dabrafeniba i varfarina, kao i nakon prekida primene dabrafeniba (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena dabrafeniba sa digoksinom može dovesti do smanjene izloženosti digoksinu. Potreban je oprez i preporučuje se dodatno praćenje digoksina kada se digoksin (supstrat transportera) primenjuje istovremeno sa dabrafenibom, kao i nakon prekida primene dabrafeniba (videti odeljak 4.5).

Uticaj drugih lekova na dabrafenib

Dabrafenib je supstrat za metaboličke enzime CYP2C8 i CYP3A4, dok su aktivni metaboliti, hidroksidabrafenib i desmetildabrafenib supstrati CYP3A4. Lekovi koji su snažni inhibitori ili induktori CYP2C8 ili CYP3A4 verovatno će povećati ili smanjiti koncentracije dabrafeniba. Kada je to moguće, za vreme primene dabrafeniba treba razmotriti alternativne faktore. Potreban je oprez pri istovremenoj primeni snažnih inhibitora (npr. ketokonazol, gemfibrozil, nefazodon, klaritromicin, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, atazanavir) sa dabrafenibom. Izbegavati istovremenu primenu dabrafeniba sa snažnim induktorima (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion (Hypericum perforatum)) enzima CYP2C8 ili CYP3A4.

Primena ketokonazola (inhibitor CYP3A4) od 400 mg jednom dnevno sa dabrafenibom od 75 mg dva puta dnevno, rezultirala je porastom PIK dabrafeniba od 71% i porastom Cmax dabrafeniba od 33% u odnosu na primenu samog dabrafeniba od 75 mg dva puta dnevno. Istovremena primena rezultirala je porastom PIK hidroksi- i desmetildabrafeniba (porast od 82%, odnosno 68%). Uočeno je smanjenje PIK karboksidabrafeniba od 16%.

Primena gemfibrozila (inhibitor CYP2C8) od 600 mg dva puta dnevno sa dabrafenibom od 75 mg dva puta dnevno, rezultirala je u povećanju PIK dabrafeniba od 47%, ali nije uticala na Cmax dabrafeniba u poređenju sa primenom samog dabrafeniba od 75 mg dva puta dnevno. Gemfibrozil nije imao klinički značajan uticaj na sistemsku izloženost metabolitima dabrafeniba (≤13%).

Primena rifampicina (induktor CYP3A4/CYP2C8) 600 mg jednom dnevno sa dabrafenibom od 150 mg dva puta dnevno, rezultirala je smanjenjem Cmax (27%) i PIK (34%) dabrafeniba pri primeni ponovljenih doza. Nisu uočene značajne promene PIK za hidroksidabrafenib. Došlo je do povećanja PIK od 73% za karboksidabrafenib i do smanjenja PIK od 30% za desmetildabrafenib.

Istovremena primena ponovljenih doza dabrafeniba od 150 mg dva puta dnevno i leka koji povećava pH vrednost, rabeprazola 40 mg jednom dnevno, rezultiralo je povećanjem PIK od 3% i smanjenjem Cmax od 12% za dabrafenib. Ove promene PIK i Cmax dabrafeniba ne smatraju se klinički značajnim. Ne očekuje se da će lekovi koji menjaju pH vrednost gornjih delova gastrointestinalnog trakta (GIT) (npr. inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2-receptora, antacidi) smanjiti bioraspoloživost dabrafeniba.

Uticaj dabrafeniba na druge lekove

Dabrafenib indukuje enzime i povećava sintezu enzima za metabolisanje lekova uključujući CYP3A4, CYP2Cs i CYP2B6 i može povećati sintezu transportera. Ovo rezultira smanjenim koncentracijama u plazmi lekova koji se metabolišu putem tih enzima, a može uticati i na neke lekove koji koriste transportere. Smanjenje koncentracija u plazmi može dovesti do gubitka ili smanjenog kliničkog dejstva tih lekova. Postoji takođe i rizik od povećanog stvaranja aktivnih metabolita navedenih lekova. Enzimi koji mogu biti indukovani uključuju CYP3A u jetri i crevima, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i UGT enzime (glukuronid konjugujući enzimi). Transportni protein Pgp takođe može biti indukovan, kao i drugi transporteri, npr. MRP-2. Na osnovu zapažanja iz kliničke studije sa rosuvastatinom, indukcija OATP1B1/1B3 i BCRP nije verovatna.

In vitro, dabrafenib je uzrokovao dozno zavisna povećanja CYP2B6 i CYP3A4. U kliničkom ispitivanju interakcije lekova, smanjile su se vrednosti Cmax i PIK za midazolam primenjen oralno (supstrat CYP3A4) za 47% i 65%, pri istovremenoj primeni sa ponovljenim dozama dabrafeniba.

Primena dabrafeniba od 150 mg dva puta dnevno i varfarina rezultovala je smanjenjem PIK S- i R-varfarina od 37%, odnosno 33% u poređenju sa primenom samog varfarina. Cmax S- i R-varfarina je porastao za 18%, odnosno 19%.

Očekuju se interakcije sa brojnim lekovima koji se eliminišu kroz metabolizam ili aktivni transport. Ako je

terapijsko dejstvo tih lekova jako važno za pacijenta, a prilagođavanja doze nisu jednostavna na osnovu praćenja efikasnosti ili koncentracija u plazmi, ove lekove treba izbegavati ili ih primenjivati sa oprezom. Sumnja se da je rizik od oštećenja jetre nakon primene paracetamola veći kod pacijenata koji istovremeno primaju induktore enzima.

Očekuje se da je broj lekova na koji se to odnosi veliki; iako jačina interakcije može da varira. Grupe lekova na koje se to odnosi uključuju, ali nisu ograničene na:

• analgetike (npr. fentanil, metadon)
• antibiotike (npr. klaritromicin, doksiciklin)
• antitumorske lekove (npr. kabazitaksel)
• antikoagulanse (npr. acenokumarol, varfarin,videti odeljak 4.4)
• antiepileptike (npr. karbamazepin, fenitoin, primidon, valproinska kiselina)
• antipsihotike (npr. haloperidol)
• blokatore kalcijumovih kanala (npr. diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil)
• glikozide digitalisa (npr. digoksin, videti odeljak 4.4)
• kortikosteroide (npr. deksametazon, metilprednizolon)
• HIV antivirusne lekove (npr. amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdin, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir)
• hormonske kontraceptive (videti odeljak 4.6)
• hipnotike (npr. diazepam, midazolam, zolpidem)
• imunosupresive (npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus)
• statine koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. atorvastatin, simvastatin).

Do početka indukcije verovatno dolazi nakon 3 dana od ponovljenih doza dabrafeniba. Nakon prekida terapije dabrafenibom, smanjenje indukcije nastupa postupno, koncentracije osetljivih supstrata CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, UDP glukuronozil transferaze (UGT) i transportera (npr. Pgp ili MRP-2) mogu se povećati, pa je pacijente potrebno pratiti zbog toksičnosti, a doze navedenih lekova možda treba prilagoditi.

In vitro, dabrafenib je inhibitor sa delovanjem na mehanizam CYP3A4. Stoga se tokom prvih nekoliko dana terapije može primetiti prolazna inhibicija CYP3A4.

Uticaji dabrafeniba na transportni sistem supstanci

Dabrafenib je in vitro inhibitor humanog organskog anjonskog transportnog polipeptida (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 i BCRP. Nakon primene jedne doze rosuvastatina (OATP1B1, OATP1B3 i BCRP supstrat) istovremeno sa ponovljenim doziranjem dabrafeniba od 150 mg dvaputa dnevno kod 16 pacijenata, Cmax rosuvastatina je povećana za 2,6 puta dok je PIK samo minimalno promenjen (povećanje za 7%). Malo je verovatno da povećan Cmax rosuvastatina ima klinički značaj.

Kombinovana terapija sa trametinibom

Istovremena primena ponovljenog doziranja trametiniba 2 mg jednom dnevno i dabrafeniba 150 mg dva puta dnevno ne dovodi do klinički značajnih promena u Cmax i PIK trametiniba ili dabrafeniba, sa povećanjem od 16% u Cmax i 23% u PIK dabrafeniba. Malo smanjenje bioraspoloživosti trametiniba koje odgovara smanjenju PIK od 12% procenjeno je populacionom farmakokinetičkom analizom kada je trametinib istovremeno primenjen sa dabrafenibom, induktorom CYP3A4.

Ako se dabrafenib primenjuje istovremeno sa trametinibom pogledajte interakcije lekova u odeljcima 4.4 i

4.5 Sažetaka karakteristika leka za dabrafenib i trametinib.

Uticaj hrane na dabrafenib

Zbog delovanja hrane na resorpciju dabrafeniba kada se koristi kao monoterapija ili u kombinaciji sa trametinibom, pacijenti moraju uzimati dabrafenib barem jedan sat pre ili dva sata nakon obroka (videti

odeljak 5.2). Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo na odraslima.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena

Tokom terapije, kao i 2 nedelje nakon prekida terapije dabrafenibom i 16 nedelja nakon poslednje doze trametiniba kada se koristi u kombinaciji sa dabrafenibom, žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivne metode kontracepcije. Dabrafenib može da smanji efikasnost oralnih ili bilo kog sistemskog hormonskog kontraceptiva, pa je potrebno koristiti efektivne alternativne metode kontracepcije (videti odeljak 4.5).

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi dabrafeniba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost kao i embriofetalnu razvojnu toksičnost, uključujući teratogena dejstva (videti odeljak 5.3). Dabrafenib ne treba davati trudnicama osim ako potencijalna korist za majku prevazilazi mogući rizik za fetus. Ako pacijentkinja ostane u drugom stanju za vreme terapije dabrafenibom, treba je obavestiti o mogućim štetnim dejstvima na fetus. Molimo vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za trametinib (videti odeljak 4.6) kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.

Dojenje

Nije poznato da li se dabrafenib izlučuje u majčino mleko. Budući da se mnogi lekovi izlučuju u majčino mleko, ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija dabrafenibom mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.

Plodnost

Ne postoje podaci za ljude kada se dabrafenib uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa trametinibom. Dabrafenib može štetno delovati na plodnost muškarca ili žene, s obzirom na to da su neželjena dejstva dabrafeniba na muške i ženske reproduktivne organe primećena kod životinja (videti odeljak 5.3). Pacijente muškog pola koji uzimaju dabrafenib kao monoterapiju ili u kombinaciji sa trametinibom potrebno je obavestiti o potencijalnom riziku oštećenja spermatogeneze, a koje može biti ireverzibilno. Molimo vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za trametinib (videti odeljak 4.6) kada se primenjuje u kombinaciji sa trametinibom.

Dabrafenib ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pri razmatranju mogućnosti pacijenta za izvođenje zadataka pri kojima je potrebno rasuđivanje, motorne ili kognitivne veštine, treba imati na umu klinički status pacijenta kao i profil neželjenih dejstava dabrafeniba. Pacijente treba obavestiti o mogućem zamoru i poteškoćama sa očima koji mogu da utiču na navedene aktivnosti.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost primene monoterapije dabrafeniba zasniva se na integrisanoj bezbednosnoj populaciji iz pet kliničkih ispitivanja BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2),

BRF113220 i BRF112680 u kojima je učestvovalo 578 pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim

melanomom sa BRAF V600 mutacijom koji su lečeni sa dabrafenibom od 150 mg dva puta dnevno. Najčešće neželjene reakcije (incidenca ≥ 15%) prijavljene na dabrafenib bile su hiperkeratoza, glavobolja, pireksija, artralgija, zamor, mučnina, papilom, alopecija, osip i povraćanje.

Bezbednost primene dabrafeniba u kombinaciji sa trametinibom procenjivana je u integrisanoj bezbednosnoj populaciji od 1076 pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom, melanomom stadijuma III sa BRAF V600 mutacijom nakon potpune resekcije (adjuvantno lečenje) i uznapredovalim NSCLC koji su lečeni dabrafenibom u dozi od 150 mg dva puta dnevno i trametinibom u dozi od 2 mg jednom dnevno. Od ovih pacijenata, njih 559 su lečeni kombinacijom lekova za melanom sa BRAF V600 mutacijom u dva randomizovana klinička ispitivanja faze III, MEK115306 (COMBI-d) i MEK116513 (COMBI-v), 435 je primalo kombinovanu terapiju u adjuvantnom lečenju melanoma stadijuma III sa BRAF V600 mutacijom nakon potpune resekcije u randomizovanoj studiji faze III BRF115532 (COMBI-AD), a njih 82 su lečeni kombinacijom lekova za NSCLC sa BRAF V600 mutacijom u nerandomizovanoj studiji faze II BRF113928 sa više kohorti (videti odeljak 5.1).

Najčešće neželjene reakcije (incidenca ≥20%) kod primene dabrafeniba u kombinaciji sa trametinibom bile su: pireksija, zamor, mučnina, jeza, glavobolja, dijareja, povraćanje, artralgija i osip.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije na lek u nastavku, navedene su prema MedDRA klasi sistema organa i rangirana su prema učestalosti primenom sledeće konvencije: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Tabela 3 Neželjene reakcije koje su prijavljene u integrisanoj bezbednosnoj populaciji lečenoj monoterapijom dabrafeniba u studijama BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220 i BRF112680 (n=578)

Tabela 4 Neželjene reakcije prijavljene u integrisanoj bezbednosnoj populaciji lečenoj dabrafenibom u kombinaciji sa trametinibom u studijama MEK115306, MEK116513a, BRF113928 i BRF115532 (n=1076)

a Bezbednosni profil iz MEK116513 je uopšteno sličan onome iz MEK115306 sa sledećim izuzecima:

1) Sledeće neželjene reakcije imaju veću učestalost u poređenju sa MEK115306: spazam mišića (veoma često); bubrežna insuficijencija i limfedem (često); akutna bubrežna insuficijencija (povremeno); 2) Sledeće neželjene reakcije su se pojavile u MEK116513, ali ne u MEK 115306: insuficijencija srca, disfunkcija leve komore, intersticijumska bolest pluća (povremeno). 3) Sledeća neželjena reakcija se pojavila u MEK116513 i BRF115532, ali ne u MEK115306 i BRF113928: rabdomioliza (povremeno).

b Planocelularni karcinom kože (engl. cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC): SCC, SCC kože, SCC

in situ (Bowen-ova bolest) i keratoakantom.

c Papilom, papilom kože.

d Maligni melanom, metastatski maligni melanom i melanom stadijuma III koji se širi površinski.

e Uključuje preosetljivost na lek.

f Krvarenje sa različitih mesta, uključujući intrakranijalno krvarenje i krvarenje sa smrtnim ishodom.

g Bol u gornjem delu abdomena i bol u donjem delu abdomena.

h Eritem, generalizovani eritem.

i Spazam mišića, ukočenost mišićno-koštanog sistema. Opis odabranih neželjenih reakcija

Planocelularni karcinom kože

U studiji MEK115306, planocelularni karcinom kože (uključujući one koji su klasifikovani kao keratoakantom ili podtipove mešovitog keratoakantoma) pojavio se kod 10% pacijenata koji su uzimali dabrafenib kao monoterapiju, a približno 70% događaja zabeleženo je u okviru prvih 12 nedelja lečenja sa medijanom vremena do prve pojave od 8 nedelja. U integrisanoj bezbednosnoj populaciji pacijenata koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom, 2% pacijenata je razvilo cuSCC, a događaji su se javili kasnije nego kod monoterapije dabrafenibom sa medijanom vremena do nastanka od 18-31 nedelje. Svi pacijenti koji su uzimali dabrafenib kao monoterapiju ili u kombinaciji sa trametinibom, a koji su razvili cuSCC, nastavili su sa lečenjem bez prilagođavanja doze.

Novi primarni melanom

U kliničkim ispitivanjima dabrafeniba kao monoterapije i u kombinaciji sa trametinibom u studijama za melanom prijavljeni su slučajevi pojave novih primarnih melanoma. Slučajevi su rešeni ekscizijom i nisu zahtevali prilagođavanje terapije (videti odeljak 4.4). Nije prijavljen novi slučaj primarnog melanoma u studiji faze II za NSCLC (BRF113928).

Maligni tumori koji ne zahvataju kožu

Aktivacija signalnog puta MAP-kinaze u ćelijama sa wild type BRAF genom, koje su izložene BRAF inhibitorima, može dovesti do povećanog rizika od malignih tumora koji ne zahvataju kožu, uključujući i one sa RAS mutacijama (videti odeljak 4.4). Maligni tumori koji ne zahvataju kožu su prijavljeni kod 1% (6/586) pacijenata koji su uzimali dabrafenib kao monoterapiju u integrisanoj bezbednosnoj populaciji i kod <1% (8/1076) pacijenata u integrisanoj bezbednosnoj populaciji u kojoj su uzimali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom. Prilikom primene dabrafeniba kao monoterapije i u kombinaciji sa trametinibom primećeni su slučajevi RAS-om indukovanih malignih tumora. Pacijente je potrebno pratiti na odgovarajući način zavisno od kliničke slike.

Krvarenje

Kod pacijenata koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom zabeleženi su hemoragijski

događaji, uključujući obilne hemoragijske događaje i smrtonosna krvarenja. Molimo vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za trametinib.

Smanjenje LVEF/disfunkcija leve komore

U integrisanoj bezbednosnoj populaciji prijavljen je smanjen LVEF kod 6% (65/1076) pacijenata koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom. Većina slučajeva je bila asimptomatska i reverzibilna. Pacijenti čija je vrednost LVEF bila manja od donje granice normalnih vrednosti za ustanovu nisu bili uključivani u klinička ispitivanja sa dabrafenibom. Dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata čije je stanje takvo da bi moglo doći do oštećenja funkcije leve komore. Molimo Vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za trametinib.

Pireksija

U kliničkim ispitivanjima sa dabrafenibom kao monoterapijom i u kombinaciji sa trametinibom prijavljena je povišena telesna temperatura; incidenca i težina pireksije povećavaju se pri primeni kombinovane terapije (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata koji su primali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom, a kod kojih se pojavila povišena telesna temperatura, otprilike polovina prvog pojavljivanja pireksije dogodila se tokom prvog meseca lečenja i otprilike trećina pacijenata je imala 3 ili više događaja. Kod 1% pacijenata u integrisanoj bezbednosnoj populaciji koji su uzimali dabrafenib kao monoterapiju identifikovani su slučajevi ozbiljnih neinfektivnih febrilnih stanja, koji su bili definisani kao povišena telesna temperatura praćena teškom drhtavicom, dehidratacijom, hipotenzijom i/ili prerenalnom akutnom bubrežnom insuficijencijom kod osoba čije su početne vrednosti bubrežne funkcije bile normalne. Navedeni slučajevi ozbiljnih neinfektivnih febrilnih stanja tipično su se javljali u prvom mesecu uzimanja terapije. Pacijenti koji su imali ozbiljna neinfektivna febrilna stanja dobro su reagovali na prekid doziranja i/ili smanjenje doze i potpornu terapiju (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Događaji na nivou jetre

Neželjeni događaji na nivou jetre prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima sa dabrafenibom u kombinaciji sa trametinibom. Molimo vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za trametinib.

Hipertenzija

Porast krvnog pritiska prijavljen je u vezi sa kombinovanom terapijom dabrafeniba i trametiniba kod pacijenata sa postojećom hipertenzijom, kao i kod pacijenata bez ranije prisutne hipertenzije. Potrebno je zabležiti krvni pritisak na početku lečenja i pratiti ga tokom lečenja, uz kontrolu hipertenzije standardnom terapijom prema potrebi.

Artralgija

Artralgija je prijavljena veoma često u integrisanoj bezbednosnoj populaciji u kojoj je korišćen dabrafenib kao monoterapija (25%) i dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom (25%) i uglavnom se radilo o stepenu 1 i 2 težine, dok je stepen 3 primećen povremeno (<1%), a stepen 4 nije prijavljen.

Hipofosfatemija

Hipofosfatemija je prijavljena često u integrisanoj bezbednosnoj populaciji u kojoj je korišćen dabrafenib kao monoterapija (7%) i dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom (4%). Treba napomenuti da je približno polovina ovih slučajeva u primeni dabrafeniba kao monoterapije (4%) i 1% u primeni dabrafeniba u kombinaciji sa trametinibom bilo težine stepena 3.

Pankreatitis

Pankreatitis je prijavljen kod pacijenata koji su primali dabrafenib kao monoterapiju i u kombinaciji sa trametinibom. Neobjašnjive bolove u abdomenu potrebno je hitno ispitati, a pregledi treba da obuhvataju merenje amilaza i lipaza u serumu. Posle epizode pankreatitisa, pacijente je potrebno pažljivo pratiti pri ponovom uvođenju dabrafeniba (videti odeljak 4.4).

Bubrežna insuficijencija

Bubrežna insuficijencija zbog prerenalne azotemije povezane sa pireksijom ili granulomatoznog nefritisa, bili su povremeni; međutim, dabrafenib nije ispitivan kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom (definisana kao kreatinin >1,5 x GGN). Potreban je oprez u takvim uslovima (videti odeljak 4.4).

Posebne populacije

Starije osobe

Od ukupnog broja pacijenata u integrisanoj bezbednosnoj populaciji koja je uzimala dabrafenib kao monoterapiju (n=578), 22% je imalo 65 i više godina, a 6% imalo je 75 i više godina. U poređenju sa mlađim pacijentima (<65), više je pacijenata starosti ≥65 godina imalo neželjene reakcije koje su dovele do smanjenja doze ispitivanog leka (22% u odnosu na 12%) ili prekida lečenja (39% prema 27%). Dodatno, kod starijih pacijenata se ispoljilo više ozbiljnih neželjenih reakcija nego kod mlađih pacijenata (41% u odnosu na 22%). Nije primećena ukupna razlika u efikasnosti između ove grupe i mlađih pacijenata.

U integrisanoj bezbednosnoj populaciji koja je uzimala dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom (n=1076), 265 pacijenata (25%) bilo je starosti ≥65 godina, 62 pacijenta (6%) bilo je starosti ≥75 godina. Udeo pacijenata kod kojih su se ispoljili neželjeni događaji bio je sličan kod onih starosti <65 godina i onih sa

≥65 godina, u svim kliničkim ispitivanjima. Kod pacijenata starosti ≥65 godina bila je veća verovatnoća da će se javiti ozbiljni neželjeni događaji i neželjeni događaji koji dovode do trajnog prekida terapije, smanjenja doze leka i prekida doziranja nego kod pacijenata starosti <65 godina.

Dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom kod pacijenata sa metastazama na mozgu

Bezbednost i efikasnost kombinacije dabrafeniba i trametiniba je procenjena u otvorenom ispitivanju faze II sa više kohorti sprovedenom na pacijentima sa melanomom sa BRAF V600 mutacijom sa metastazama na mozgu. Bezbednosni profil uočen kod ovih pacijenata je bio u skladu sa objedinjenim bezbednosnim profilom kombinacije ovih lekova.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne postoji specifična terapija kod predoziranja dabrafenibom. Ako dođe do predoziranja, pacijentu treba pružiti suportivnu negu uz odgovarajuće praćenje po potrebi.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze.

ATC šifra: L01XE23 Mehanizam dejstva

Dabrafenib je inhibitor RAF kinaze. Onkogene mutacije BRAF uzrokuju aktivaciju RAS/RAF/MEK/ERK puta. BRAF mutacije su identifikovane sa visokom učestalošću kod određenih malignih tumora, uključujući približno 50% melanoma. Najčešća BRAF mutacija je V600E, koja predstavlja približno 90% BRAF

mutacija koje se mogu videti kod melanoma.

Pretklinički podaci dobijeni u biohemijskim ispitivanjima pokazali su da dabrafenib inhibira BRAF kinaze sa aktiviranom mutacijom kodona 600 (Tabela 5).

Tabela 5: Inhibitorna aktivnost koju dabrafenib pokazuje prema RAF kinazama

Dabrafenib je pokazao nishodnu supresiju farmakodinamskih biomarkera (fosforilisani ERK) i inhibiciju rasta ćelija u BRAF V600 mutiranim ćelijskim linijama melanoma, in vitro kao i u životinjskim modelima.

Kod ispitanika sa melanomom pozitivnim na BRAF V600 mutaciju, primena dabrafeniba dovela je do inhibicije tumorskih fosforilisanih ERK prema početnim vrednostima.

Kombinacija sa trametinibom

Trametinib je reverzibilan, visoko selektivan, alosterni inhibitor mitogen-aktivirane kinaze regulisane ekstracelularnim signalima (engl. mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1, MEK1), inhibitor aktivacije MEK2 i aktivnosti kinaze. MEK proteini su sastavni delovi signalnog puta kinaze regulisane ekstracelularnim signalima (ERK). Samim tim, trametinib i dabrafenib inhibišu dve kinaze signalnog puta, MEK i RAF, pa zato kombinacija omogućava istovremenu inhibiciju puta. Kombinacija dabrafeniba sa trametinibom je pokazala antitumorsku aktivnost u linijama ćelija sa mutacijom pozitivnom na BRAF V600 in vitro i odlaže pojavu rezistencije u ksenograftovima sa melanomom pozitivnim na mutaciju BRAF V600 in vivo.

Određivanje statusa BRAF mutacije

Pre uzimanja dabrafeniba ili kombinacije sa trametinibom, pacijenti moraju da imaju validiranim testom potvrđenu BRAF V600 mutaciju tumora. U kliničkim ispitivanjima faze II i faze III, odabir pacijenata za uključivanje zahtevao je centralno testiranje na BRAF V600 mutacije pomoću BRAF testa mutacije koji je sproveden na najnovijem raspoloživom uzorku tumora. Primarni tumor ili uzorak metastaze ispitivan je pomoću testa samo za istraživačke svrhe (engl. investigational use only, IUO). IUO je alel specifičan test lančane reakcije polimerazom (engl. polymerase chain reaction, PCR) koji se radi sa DNK izolovanom iz tumorskog tkiva fiksiranog u formalinu i ugrađenog u parafin (engl. formalin-fixed, paraffin-embedded, FFPE). Test je posebno dizajniran kako bi se napravila razlika između V600E i V600K mutacije. Za učestvovanje u ispitivanju bili su podobni samo ispitanici sa tumorima pozitivnim na BRAF V600E ili V600K mutacije.

Posledično, uzorci svih pacijenata su ponovo testirani pomoću bioMerieux (bMx) THxID BRAF validiranog testa, koji ima CE oznaku. bMx THxID BRAF test je alel specifičan PCR koji se radi na DNK izolovanoj iz FFPE tumorskog tkiva. Test je dizajniran za detekciju BRAF V600E i V600K mutacija sa visokom osetljivošću (manje od 5% V600E i V600K sekvenci u pozadini sekvenci wild type pomoću DNK koja je izolovana iz FFPE tkiva). Pretklinička i klinička ispitivanja sa retrospektivnom dvosmernom Sanger sekvencionirajućom analizom pokazala su da test sa manjom osetljivošću takođe otkriva ređe BRAF V600D mutacije i V600E/K601E mutacije. Iz uzoraka pretkliničkih i kliničkih ispitivanja (n=876), koji su bili pozitivni na mutaciju prema THxID BRAF testu i kasnije su sekvencionirani primenom referentne metode, specifičnost testa je iznosila 94%.

Klinička efikasnost i bezbednost

Inoperabilni ili metastatski melanom

• Dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom Pacijenti koji nisu ranije lečeni

Efikasnost i bezbednost preporučene doze trametiniba (2 mg jednom dnevno) u kombinaciji sa dabrafenibom (150 mg dva puta dnevno) za lečenje odraslih pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom ispitivane su u dva ispitivanja faze III i jednoj potpornoj studiji faze I/II.

MEK115306 (COMBI-d):

MEK115306 je randomizovana, dvostruko slepa studija faze III u kojoj se poredila kombinacija dabrafeniba i trametiniba sa dabrafenibom i placebom u prvoj liniji lečenja pacijenata sa inoperabilnim (stadijum IIIC) ili metastatskim (stadijum IV) melanomom kože sa pozitivnom BRAF V600E/K mutacijom. Primarni parametar praćenja u ispitivanju bio je preživljavanje bez progresije (engl. progression free survival, PFS), a ključni sekundarni parametar praćenja je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Ispitanici su bili raspoređeni prema nivou laktat dehidrogenaze (LDH) (>gornje granice normalnih vrednosti (GGN) u odnosu na GGN) i BRAF mutaciji (V600E u odnosu V600K).

Randomizovano je ukupno 423 ispitanika u odnosu 1:1 ili na kombinaciju (N=211) ili na dabrafenib (N=212). Pacijenti su uglavnom bili bele rase (>99%) i muškog pola (53%), sa medijanom uzrasta od 56 godina (28% je imalo ≥65 godina). Većina ispitanika bila je u stadijumu IVM1c bolesti (67%). Većina ispitanika imala je LDH≤GGN (65%), funkcionalni status 0 (72%) prema Istočnoj kooperativnoj grupi za onkologiju (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) i visceralnu bolest (73%) na početku. Većina ispitanika je imala BRAF V600E mutaciju (85%). Ispitanici sa metastazama na mozgu nisu bili uključeni u ispitivanje.

Medijana OS i procenjena jednogodišnja, dvogodišnja, trogodišnja, četvorogodišnja i petogodišnja stopa preživljavanja prikazane su u Tabeli 6. U analizi ukupnog preživljavanja nakon 5 godina medijana OS za grupu koja je primala kombinaciju, bila je oko 7 meseci duža, u odnosu na grupu koja je primala monoterapiju dabrafenibom (25,8 meseci u odnosu na 18,7 meseci), sa petogodišnjom stopom preživljavanja od 32% za kombinaciju u odnosu na 27% za monoterapiju dabrafenibom (Tabela 6, Slika 1). Kaplan-Meier- ova kriva ukupnog preživljavanja (OS) izgleda da se stabilizuje od 3. do 5. godine (videti Sliku 1). Petogodišnja stopa ukupnog preživljavanja bila je 40% (95% CI: 31,2; 48,4) za grupu koja je primala kombinaciju u odnosu na 33% (95% CI: 25,0; 41,0) za grupu koja je primala monoterapiju dabrafenibom kod pacijenata kod kojih je vrednost laktat dehidrogenaze bila normalna na početku lečenja, kao i 16% (95% CI: 8,4; 26,0) za grupu koja je primala kombinaciju u odnosu na 14% (95% CI: 6,8; 23,1) za grupu koja je primala monoterapiju dabrafenibom kod pacijenata kod kojih je vrednost laktat dehidrogenaze bila povećana na početku lečenja.

Tabela 6 Rezultati ukupnog preživljavanja za studiju MEK115306 (COMBI-d)

Analiza OS

(presek podataka: 12. januar 2015)

Resorpcija

Dabrafenib se resorbuje oralno pri čemu je medijana vremena postizanja maksimalne koncentracije u plazmi 2 sata posle primene doze. Srednja vrednost apsolutne bioraspoloživosti dabrafeniba primenjenog oralno je 95% (90% CI: 81, 110%). Izloženost dabrafenibu (Cmax i PIK) povećavala se proporcionalno dozi između 12 i 300 mg posle primene pojedinačne doze, ali je povećanje bilo manje proporcionalno dozi posle ponovljene doze dva puta dnevno. Smanjenje izloženosti bilo je primećeno sa ponovljenim doziranjem, verovatno kao

posledica indukcije vlastitog metabolizma. Srednja vrednost odnosa akumulacije PIK dan 18/dan 1 bila je 0,73. Posle primene 150 mg dva puta dnevno, geometrijska sredina Cmax, PIK(0-) i koncentracija pre doze (C) bile su 1478 nanogram/mL, 4341 nanogram*h/mL i 26 nanogram/mL.

Primena dabrafeniba sa hranom smanjila je bioraspoloživost (Cmax i PIK smanjeni za 51%, odnosno 31%) i odložila je resorpciju dabrafeniba u obliku kapsula u poređenju sa primenom natašte.

Distribucija

Dabrafenib se vezuje za proteine plazme kod ljudi i vezan je 99,7%. Volumen distribucije u stanju ravnoteže posle primene intravenske mikrodoze je 46 L.

Biotransformacija

Metabolizam dabrafeniba je primarno posredovan sa CYP2C8 i CYP3A4 kako bi nastao hidroksidabrafenib, koji se dalje oksidiše putem CYP3A4 i stvara karboksidabrafenib. Karboksidabrafenib može putem dekarboksilacije kroz neenzimski proces da stvori desmetildabrafenib. Karboksidabrafenib se izlučuje u žuč i urin. Desmetildabrafenib takođe može da se stvara i resorbuje u crevima. CYP3A4 metaboliše desmetildabrafenib u oksidativne metabolite. Terminalno poluvreme hidroksidabrafeniba paralelno je sa onim kod izvornog jedinjenja koje ima poluvreme od 10 sati, dok karboksi- i desmetil- metaboliti imaju duže poluvreme (21-22 sata). Prosečni PIK odnosi metabolita i izvornog jedinjenja posle primene ponovljenih doza bili su 0,9, 11 i 0,7 za hidroksi-, karboksi- i desmetil-dabrafenib. Zasnovano na izloženosti, relativnoj potentnosti i farmakokinetičkim osobinama, oba jedinjenja, hidroksi- i desmetil-dabrafenib verovatno doprinose kliničkoj aktivnosti dabrafeniba; dok je aktivnost karboksidabrafeniba verovatno bez značaja.

In vitro procena potencijala za lek-lek interakcije

Dabrafenib je in vitro supstrat humanog P-glikoproteina (Pgp) i humanog BCRP. Međutim, ovi transporteri imaju minimalan uticaj na bioraspoloživost i eliminaciju oralno primenjenog dabrafeniba, a rizik za klinički značajne lek-lek interakcije sa inhibitorima Pgp ili BCRP je mali. In vitro nije dokazano da su dabrafenib i njegova 3 glavna metabolita inhibitori Pgp.

Iako su dabrafenib i njegovi metaboliti, hidroksidabrafenib, karboksidabrafenib i desmetildabrafenib, in vitro inhibitori humanog organskog anjonskog transportera (OAT)1 i OAT3, i za dabrafenib i njegov desmetil metabolit je utvrđeno da su in vitro inhibitori organskog katjonskog transportera 2 (OCT2), na osnovu kliničke izloženosti dabrafenibu i njegovim metabolitima, rizik za lek-lek interakcije sa ovim transporterima je minimalan.

Eliminacija

Terminalno poluvreme eliminacije dabrafeniba posle intravenske primene jedne mikrodoze je 2,6 sati. Terminalno poluvreme eliminacije dabrafeniba posle jedne oralno primenjene doze je 8 sati zahvaljujući eliminaciji koja je posle oralne primene ograničena resorpcijom (flip-flop farmakokinetika). i.v. klirens plazme je 12 L/h.

Posle oralne doze, glavni put eliminacije dabrafeniba je metabolizam, posredovan CYP3A4 i CYP2C8. Jedinjenja koja potiču od dabrafeniba se primarno izlučuju fecesom, 71% oralne doze pronađeno je u fecesu; 23% je pronađeno u urinu samo u obliku metabolita.

Posebne populacije pacijenata

Oštećenje funkcije jetre

Analiza populacione farmakokinetike ukazala je na to da blago povećane koncentracije bilirubina i/ili vrednosti AST (na osnovu klasifikacije National Cancer Institute, NCI) ne utiču značajno na klirens dabrafeniba posle oralne primene. Osim toga, blago oštećenje funkcije jetre definisano koncentracijom bilirubina i AST nije imalo značajan uticaj na koncentracije metabolita dabrafeniba u plazmi. Nisu dostupni podaci za pacijente sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre. Kako su metabolizam u jetri i

izlučivanje putem žuči primarni putevi eliminacije dabrafeniba i njegovih metabolita, dabrafenib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Analiza populacione farmakokinetike ukazala je na to da blago oštećenje funkcije bubrega ne utiče na klirens dabrafeniba posle oralne primene. Iako su podaci za umereno oštećenje funkcije bubrega ograničeni, oni mogu da ukažu da ne postoji klinički značajno dejstvo. Podaci za osobe sa teškim oštećenjem funkcije bubrega nisu dostupni (videti odeljak 4.2).

Starije osobe

Na osnovu analize populacione farmakokinetike uzrast nije imala značajan uticaj na farmakokinetiku dabrafeniba. Starost iznad 75 godina bila je značajan prediktor koncentracija karboksi- i desmetil- dabrafeniba u plazmi sa 40% većom izloženošću kod ispitanika ≥75 godina, u poređenju sa ispitanicima <75 godina.

Telesna masa i pol

Na osnovu analize populacione farmakokinetike, pol i telesna masa su uticale na klirens dabrafeniba posle oralne primene; masa je takođe uticala na oralni volumen i klirens distribucije posle oralne primene. Ove farmakokinetičke razlike nisu smatrane klinički značajnim.

Rasa

Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da nema značajne razlike u farmakokinetici dabrafeniba između pacijenata azijskog porekla i pacijenata bele rase. Nema dovoljno podataka za procenu potencijalnog uticaja drugih rasa na farmakokinetiku dabrafeniba.

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedena ispitivanja farmakokinetike dabrafeniba kod pedijatrijskih pacijenata.

Nisu sprovedena ispitivanja karcinogenosti sa dabrafenibom. U in vitro testovima na bakterijama i kulturama ćelija sisara, i u in vivo na mikronukleus testu na glodarima, dabrafenib nije pokazao mutagenu ili klastogenu aktivnost.

U kombinovanom ispitivanju plodnosti ženki, ranog embrionalnog i embriofetalnog razvoja kod pacova, broj ovarijumskih žutih tela se kod skotnih ženki smanjio na 300 mg/kg/dan (približno 3 puta kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK), ali nije bilo efekta na reproduktivni ciklus, parenje ni plodnost. Razvojna toksičnost, uključujući smrtnost embriona i defekte ventrikularnog septuma i varijacije u obliku timusa, nađena je pri 300 mg/kg/dan, uz odložen razvoj skeleta, kao i smanjenje telesne mase fetusa na

≥20 mg/kg/dan (≥0,5 puta kliničke izloženosti kod ljudi zasnovano na PIK).

Nisu sprovedena ispitivanja plodnosti mužjaka sa dabrafenibom. Međutim, u ispitivanjima sa ponovljenim dozama, kod pacova i pasa uočena je testikularna degeneracija/deplecija (≥0,2 puta kliničke izloženosti kod ljudi zasnovano na PIK). Promene na testisima pacova i pasa bile su još uvek vidljive posle perioda oporavka od 4 nedelje (videti odeljak 4.6).

Dejstva na kardiovaskularni sistem, uključujući degeneraciju/nekrozu koronarne arterije i/ili krvarenje, hipertrofiju/krvarenje atrioventrikularnog srčanog zaliska, kao i fibrovaskularnu proliferaciju atrijuma uočena su kod pasa (≥2 puta kliničke izloženosti zasnovano na PIK). Primećena je žarišna arterijska/perivaskularna inflamacija u različitim tkivima kod miševa kao i povećana incidenca degeneracije hepatičke arterije i spontana degeneracija kardiomiocita sa inflamacijom (spontana kardiomiopatija) kod pacova (kod pacova je ekspozicija iznosila ≥0,5 puta, a kod miševa ≥0,6 puta kliničke izloženosti). Kod miševa su primećena dejstva na jetru, uključujući hepatocelularnu nekrozu i inflamaciju (pri izloženosti

≥0,6 puta kliničke izloženosti). Kod nekoliko pasa je nađena bronhoalveolarna inflamacija pluća pri dozama

≥20 mg/kg/dan (≥9 puta kliničke izloženosti kod ljudi zasnovano na PIK) koja je bila povezana sa plitkim i/ili teškim disanjem.

Kod pasa i pacova su posle primene dabrafeniba uočena reverzibilno hematološka dejstva. U ispitivanjima koja su trajala do 13 nedelja, kod pasa i pacova je nađeno smanjenje broja retikulocita i/ili crvenih krvnih zrnaca (≥10, odnosno 1,4 puta kliničke izloženosti).

U ispitivanjima juvenilne toksičnosti na pacovima, uočena su dejstva na rast (skraćena duga nožna kost), bubrežna toksičnost (tubularni depoziti, povećana incidenca kortikalnih cista, tubularna bazofilija i reverzibilno povećanje koncentracije uree i/ili kreatinina) i testikularna toksičnost (degeneracija i dilatacija tubula) (≥0,2 puta kliničke izloženosti kod odraslih ljudi zasnovano na PIK).

Dabrafenib je bio fototoksičan u in vitro testu na mišijim fibroblastima 3T3 Neutral Red Uptake (NRU) i in vivo pri dozi od ≥100 mg/kg (>44 puta kliničke izloženosti zasnovano na Cmax) u ispitivanjima fototoksičnosti nakon oralne primene kod miševa bez dlake.

Kombinovana terapija sa trametinibom

U ispitivanju na psima koji su primali trametinib i dabrafenib u kombinaciji tokom 4 nedelje, zabeleženi su znaci gastrointestinalne toksičnosti i smanjena celularnost limfnog tkiva timusa pri manjim izloženostima nego kod pasa kojima je davan samo trametinib. Inače su primećene slične toksičnosti kao u poređenju sa ispitivanjima monoterapije ovih lekova.

Sadržaj kapsule

Celuloza, mikrokristalna Magnezijum-stearat Silicijum-dioksid, koloidni

Omotač kapsule

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) Titan-dioksid (E171) Hipromeloza (E464)

Mastilo za štampu

Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) Šelak

Propilenglikol

Nije primenljivo.

3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: jedan mesec.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Tafinlar, 50 mg, kapsule, tvrde

Unutrašnje pakovanje leka je bela, neprovidna boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa polipropilenskim zatvaračem sa navojem i silika gelom kao sredstvom za sušenje.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 plastična boca koja sadrži 28 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lek.

Tafinlar, 75 mg, kapsule, tvrde

Unutrašnje pakovanje leka je bela, neprovidna boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa polipropilenskim zatvaračem sa navojem i silika gelom kao sredstvom za sušenje.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 plastična boca koja sadrži 120 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Tafinlar je lek koji sadrži aktivnu supstancu dabrafenib. Koristi se kod odraslih osoba sam ili u kombinaciji sa drugim lekom koji sadrži trametinib za lečenje vrste raka kože koji se naziva melanom, a koji se raširio na druge delove tela ili se ne može ukloniti hirurškom intervencijom.

Lek Tafinlar se u kombinaciji sa trametinibom koristi i za sprečavanje ponovne pojave melanoma nakon što je odstranjen hirurškom intervencijom.

Lek Tafinlar u kombinaciji sa trametinibom takođe se koristi za lečenje vrste raka pluća koji se zove nemikrocelularni rak pluća (NSCLC).

Oba raka imaju posebnu promenu (mutaciju) gena nazvanog BRAF na poziciji V600. Ova mutacija gena je možda uzrokovala pojavu raka. Dejstvo leka je usmereno na proteine koje stvara ovaj mutirani gen i usporava ili zaustavlja razvoj raka.

Lek Tafinlar se može koristiti samo u lečenju melanoma i nemikrocelularnog raka pluća (NSCLC) sa promenom (mutacijom) BRAF gena. Stoga, pre započinjanja terapije Vaš lekar će uraditi test na ovu mutaciju.

Ako Vaš lekar odluči da treba da uzimate kombinaciju lekova Tafinlar i trametinib, pažljivo pročitajte Uputstvo za lek trametinib, kao i ovo Uputstvo za lek.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se Vašem lekaru, medicinskoj sestri ili farmaceutu.

Lek Tafinlar ne smete uzimati:

• ako ste alergični (preosetljivi) na dabrafenib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Obratite se svom lekaru ako mislite da se to odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Tafinlar. Vaš lekar mora da zna ako:

• imate bilo kakve probleme sa jetrom.
• imate ili ste ikada imali bilo kakve probleme sa bubrezima.

Lekar Vas može uputiti na analizu krvi radi praćenja funkcije jetre i bubrežne funkcije dok uzimate lek Tafinlar.

• ako ste imali drugu vrstu raka koji nije melanom ili nemikrocelularni rak pluća (NSCLC), jer za vreme uzimanja leka Tafinlar, možete biti pod većim rizikom za razvoj drugog raka koji zahvata kožu i raka koji ne zahvata kožu.

Pre nego što uzmete lek Tafinlar u kombinaciji sa trametinibom, Vaš lekar takođe mora da zna ako:

• imate problema sa srcem kao što je srčana slabost ili probleme sa otkucajima srca,
• imate problema sa očima uključujući blokadu vena koje dreniraju oko (okluzija retinalne vene) ili oticanje u oku koje je uzrokovano curenjem tečnosti iz krvnih sudova oka (horioretinopatija),
• imate bilo kakve probleme sa plućima ili disanjem, uključujući otežano disanje koje je često praćeno suvim kašljem, nedostatkom vazduha i zamorom,
• imate ili ste imali neki stomačni problem kao što je divertikulitis (zapaljenje kesastog proširenja creva) ili metastaze u sistemu za varenje.

Razgovarajte sa svojim lekarom ako mislite da se bilo šta od gorenavedenog odnosi na Vas.

Stanja na koja treba da obratite pažnju

Neke osobe koje uzimaju lek Tafinlar razvijaju druga stanja, koja mogu biti ozbiljna. Zbog toga morate biti upoznati sa važnim znacima i simptomima na koje treba da obrate pažnju prilikom uzimanja ovog leka. Neki od tih simptoma (krvarenje, povišena telesna temperatura, promene na koži i problemi sa očima) su ukratko spomenuti u ovom odeljku, ali detaljnije informacije se mogu naći u odeljku 4.

Krvarenje

Uzimanje leka Tafinlar u kombinaciji sa trametinibom može da dovede do ozbiljnog krvarenja uključujući krvarenje u mozgu, sistemu za varenje (npr. stomaku, rektumu ili crevima), plućima i drugim organima, a koje može dovesti do smrti.

Simptomi mogu uključiti:

• glavobolje, vrtoglavicu ili osećaj slabosti,
• krv u stolici ili crnu stolicu,
• krv u mokraći,
• bol u stomaku,
• iskašljavanje/povraćanje krvi.

Obavestite svog lekara što je pre moguće ako primetite bilo koji od ovih simptoma.

Povišena telesna temperatura

Uzimanje leka Tafinlar ili kombinacije leka Tafinlar i trametiniba može da izazove povišenu telesnu temperaturu, ali je verovatnije da će se pojaviti kada se koristi kombinacija lekova (vidite takođe odeljak 4). U nekim slučajevima, kod osoba koje imaju povišenu telesnu temperaturu može doći do pada krvnog pritiska, vrtoglavice ili drugih simptoma.

Odmah obavestite svog lekara, ako za vreme uzimanja ovog leka dođe do porasta telesne temperature iznad 38,5 °C.

Poremećaj srca

Lek Tafinlar može da dovede do problema sa srcem ili da pogorša postojeće probleme sa srcem (vidite takođe „Srčana oboljenja” u odeljku 4) kod osoba koje uzimaju lek Tafinlar u kombinaciji sa trametinibom.

Obavestite svog lekara ako imate neki poremećaj srca. Lekar će pre i tokom Vašeg lečenja lekom Tafinlar u kombinaciji sa trametinibom sprovoditi ispitivanja radi provere da li Vam srce pravilno radi. Odmah obavestite svog lekara ako imate osećaj lupanja srca, ubrzanih ili nepravilnih otkucaja srca ili ako se pojave vrtoglavica, zamor, omaglica, nedostatak vazduha ili oticanje nogu. Ako bude potrebno, Vaš lekar može da odluči da privremeno prekine primenu leka ili da trajno obustavi lečenje.

Promene na koži koje mogu da ukažu na novi rak kože

Vaš lekar će proveravati Vašu kožu pre početka lečenja ovim lekom i redovno tokom njegovog uzimanja. Odmah obavestite svog lekara ako primetite bilo kakve promene na koži za vreme ili posle lečenja ovim lekom (vidite takođe i odeljak 4).

Problemi sa očima

Za vreme uzimanja ovog leka treba da idete kod lekara na očni pregled.

Odmah obavestite svog lekara ako za vreme uzimanje ovog leka imate crvenilo očiju i iritaciju, zamućen vid, bol u oku ili druge promene vida (vidite takođe odeljak 4).

Kada se lek Tafinlar daje u kombinaciji sa trametinibom, može dovesti do problema sa očima, uključujući slepilo. Trametinib se ne preporučuje ako ste ikada imali blokadu vene koja odvodi krv iz oka (okluziju retinalne vene). Odmah obavestite svog lekara ako se tokom lečenja pojavi neki od sledećih simptoma problema sa očima: zamućen vid, gubitak vida ili druge promene vida, pojava tačaka u boji u vidnom polju

ili pojava svetlosnih krugova (nejasni rubovi oko predmeta). Ako bude potrebno, Vaš lekar može da odluči da privremeno prekine primenu leka ili da trajno obustavi lečenje.

 Pročitajte informacije o povišenoj telesnoj temperaturi, promenama na koži i problemima sa očima u odeljku 4 ovog Uputstva za lek. Ako primetite bilo koji od ovih znakova i simptoma, potrebno je obavestiti lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.

Problemi sa jetrom

Lek Tafinlar u kombinaciji sa trametinibom može da dovede do problema sa jetrom koji se mogu razviti u ozbiljna stanja kao što su hepatitis i slabost jetre, koja mogu biti smrtonosna. Lekar će Vas periodično pratiti. Znaci da Vaša jetra možda ne radi kako treba mogu uključiti sledeće:

• gubitak apetita,
• mučninu,
• povraćanje,
• bol u stomaku (abdomenu),
• žutu prebojenost kože ili beonjača (žutica),
• tamnu mokraću,
• svrab kože.

Obavestite svog lekara što je pre moguće ako dobijete bilo koji od ovih simptoma.

Bol u mišićima

Lek Tafinlar u kombinaciji sa trametinibom može da dovede do razgradnje mišića (rabdomiolize).

Obavestite svog lekara što je pre moguće ako dobijete bilo koji od ovih simptoma:

• bol u mišićima,
• tamnu mokraću zbog oštećenja bubrega.

Ako bude potrebno, Vaš lekar može da odluči da privremeno prekine primenu leka ili da trajno obustavi lečenje.

Stvaranje otvora u zidu želuca ili creva (perforacija)

Uzimanje kombinacije leka Tafinlar i trametiniba može da poveća rizik od pojave otvora (perforacija) u zidu creva. Obavestite svog lekara što je pre moguće ako imate jak bol u stomaku.

Ozbiljne reakcije na koži

Ozbiljne reakcije na koži prijavljene su kod osoba koje su uzimale lek Tafinlar u kombinaciji sa trametinibom. Odmah obavestite svog lekara, ako primetite bilo kakve promene na koži (vidite odeljak 4 za simptome na koje treba da obratite pažnju).

Deca i adolescenti

Lek Tafinlar se ne preporučuje za upotrebu kod dece i adolescenata. Nisu poznata dejstva leka Tafinlar kod osoba mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i Tafinlar

Pre započinjanja lečenja, obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo uključuje i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Neki lekovi mogu uticati na delovanje leka Tafinlar ili mogu povećati verovatnoću pojave neželjenih dejstava. Lek Tafinlar takođe može uticati na delovanje nekih drugih lekova. Oni uključuju:

• lekove za sprečavanje trudnoće (kontraceptive) koji sadrže hormone, poput pilula, injekcija ili flastera,
• varfarin i acenokumarol, lekove za sprečavanje zgrušavanja krvi (razređivenje krvi),
• digoksin, koji se primenjuje u lečenju srčanih bolesti,
• lekove za lečenje gljivičnih infekcija, poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola,
• neke blokatore kalcijumovih kanala koji se koriste za lečenje visokog krvnog pritiska, poput

diltiazema, felodipina, nikardipina, nifedipina ili verapamila,

• lekove za lečenje raka, poput kabazitaksela,
• neke lekove koji smanjuju koncentracije masnoća (lipida) u krvi, poput gemfibrozila,
• neke lekove koji se koriste za lečenje određenih psihijatrijskih stanja, poput haloperidola,
• neke antibiotike, poput klaritromicina, doksiciklina i telitromicina,
• neke lekove protiv tuberkuloze (TBC), poput rifampicina,
• neke lekove koji smanjuju koncentracije holesterola, poput atorvastatina i simvastatina,
• neke imunosupresive, poput ciklosporina, takrolimusa i sirolimusa,
• neke antiinflamatorne lekove, poput deksametazona i metilprednizolona,
• neke lekove za lečenje HIV infekcije, poput ritonavira, amprenavira, indinavira, darunavira, delavirdina, efavirenza, fosamprenavira, lopinavira, nelfinavira, tipranavira, sakvinavira i atazanavira,
• neke lekove koji se koriste za ublažavanje bola, poput fentanila i metadona,
• lekove za lečenje epileptičnih napada (epilepsije), poput fenitoina, fenobarbitala, primidona, valproinske kiseline ili karbamazepina,
• antidepresive poput nefazodona i biljnih lekova poput kantariona (Hypericum perforatum).

 Obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate bilo koji od ovih lekova (ili ako niste sigurni). Vaš lekar će možda odlučiti da Vam prilagodi dozu.

Napravite listu svih lekova koje koristite, kako biste mogli da je pokažete svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Lek Tafinlar se ne preporučuje tokom trudnoće.

• Ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Lek Tafinlar se ne preporučuje tokom trudnoće, jer može potencijalno da naškodi plodu.
• Ako ste žena koja može ostati trudna, za vreme uzimanja leka Tafinlar i najmanje 2 nedelje nakon prestanka njegovog uzimanja, kao i najmanje 16 nedelja nakon poslednje doze leka trametinib, kada se koristi u kombinaciji sa lekom Tafinlar, morate da koristite pouzdana sredstva za zaštitu od trudnoće.
• Lekovi za zaštitu od trudnoće sadrže hormone (poput pilula, injekcija ili flastera) mogu imati oslabljeno delovanje tokom uzimanja leka Tafinlar ili tokom uzimanja kombinovane terapije (i lek Tafinlar i trametinib). Kako ne biste ostali trudni za vreme uzimanja ovog leka, morate koristiti druge efektivne metode kontracepcije. Pitajte svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru za savet.
• Odmah obavestite Vašeg lekara ako ostanete trudni za vreme uzimanja ovog leka.

Lek Tafinlar se ne preporučuje tokom dojenja.

Nije poznato da li se supstance ovog leka izlučuju u majčino mleko.

Morate obavestiti lekara ako dojite ili planirate da dojite. Vi i Vaš lekar ćete zajednički da odlučite da li ćete da uzimate ovaj lek ili da dojite.

Plodnost - muškarci i žene

Ispitivanja na životinjama su pokazala da aktivna supstanca dabrafenib može trajno da smanji plodnost mužjaka. Osim toga, muškarci koji uzimaju lek Tafinlar mogu imati smanjen broj spermatozoida i broj spermatozoida se možda neće vratiti na normalne vrednosti nakon što prestanu sa uzimanjem ovog leka.

Pre početka lečenja lekom Tafinlar razgovarajte sa lekarom o mogućnostima da poboljšate svoje šanse da u budućnosti imate decu.

Primena leka Tafinlar sa trametinibom: trametinib može da smanji plodnost muškaraca i žena.

Razgovarajte sa lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom, ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o dejstvima ovog leka na broj spermatozoida.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Tafinlar može da ima neželjena dejstva koja mogu da utiču na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Izbegavajte upravljanje vozilima i rukovanje mašinama ako imate problema sa vidom ili se osećate umorno ili slabo ili ako Vam nedostaje energije.

Opisi ovih dejstava se mogu naći u odeljcima 2 i 4.

Razgovarajte sa lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom ako imate bilo koje nedoumice. Čak i Vaša bolest, simptomi i terapija mogu da utiču na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Ako niste sigurni, proverite sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Koliko leka da uzimate

Uobičajena doza leka Tafinlar kada se koristi sam ili u kombinaciji sa trametinibom su dve kapsule od 75 mg dva puta dnevno (odgovara dnevnoj dozi od 300 mg). Preporučena doza trametiniba, kada se koristi u kombinaciji sa lekom Tafinlar, je 2 mg jednom dnevno.

Vaš lekar može da odluči da treba da uzimate manju dozu u slučaju pojave neželjenih dejstava. Lek Tafinlar je takođe dostupan u obliku kapsula od 50 mg, ako je preporučeno smanjenje doze.

Nemojte uzimati veće doze leka Tafinlar nego što Vam je lekar preporučio, jer može doći do povećanja rizika od neželjenih dejstava.

Kako se uzima lek

Progutajte cele kapsule sa vodom, jednu po jednu.

Nemojte da žvaćete ili drobite kapsule, jer će u tom slučaju da izgube svoje dejstvo. Uzimajte lek Tafinlar dva puta dnevno, na prazan stomak. To znači da

• nakon uzimanja leka Tafinlar, morate da sačekate najmanje 1 sat pre jela ili
• nakon jela, morate da sačekate najmanje 2 sata pre uzimanja leka Tafinlar.

Uzimajte lek Tafinlar ujutru i uveče, sa razmakom oko 12 sati. Uzimajte Vaše jutarnje i večernje doze leka Tafinlar svakog dana u isto vreme. To će povećati verovatnoću da zapamtite kada da uzmete kapsule.

Nemojte da uzimate jutarnje i večernje doze leka Tafinlar istovremeno.

Ako ste uzeli više leka Tafinlar nego što treba

Ako ste uzeli previše kapsula leka Tafinlar, obratite se za savet svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ako je moguće, pokažite im pakovanje leka Tafinlar i ovo Uputstvo za lek.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Tafinlar

Ako je proteklo manje od 6 sati od propuštene doze, uzmite je čim se setite.

Ako sa propuštenom dozom kasnite više od 6 sati, propustite tu dozu i uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme. Dalje nastavite da uzimate kapsule u redovno vreme kao i obično.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Tafinlar

Uzimajte lek Tafinlar onoliko dugo koliko Vam lekar preporučuje. Nemojte da prestajete, osim ako to nije zatražio lekar, farmaceut ili medicinska sestra.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kako da uzimate lek Tafinlar u kombinaciji sa trametinibom

• Uzimajte lek Tafinlar u kombinaciji sa trametinibom tačno onako kako Vam je rekao lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Ne menjajte dozu i ne prekidajte uzimanje leka Tafinlar ili trametiniba ako Vam to ne kažu Vaš lekar, medicinska sestra ili farmaceut.
• Uzimajte lek Tafinlar dva puta dnevno, a trametinib jednom dnevno. Bilo bi dobro da se naviknete da uzimate oba leka svakog dana u isto vreme. Između dve doze leka Tafinlar treba da bude oko 12 sati razmaka. Trametinib kada se daje u kombinaciji sa lekom Tafinlar treba uzimati ili sa jutarnjom dozom leka Tafinlar ili sa večernjom dozom leka Tafinlar.
• Uzimajte lek Tafinlar i trametinib na prazan stomak, najmanje jedan sat pre ili dva sata nakon jela. Uzimajte tablete i kapsule cele, uz punu čašu vode.
• Ako propustite dozu leka Tafinlar ili trametiniba, uzmite je čim se setite. Nemojte nadoknađivati propuštenu dozu i jednostavno uzmite svoju sledeću dozu u redovno vreme:
• Ako ima manje od 6 sati do Vaše sledeće planirane doze leka Tafinlar, koji se uzima dva puta dnevno.
• Ako ima manje od 12 sati do Vaše sledeće doze trametiniba, koji se uzima jedanput dnevno.
• Ako ste uzeli previše leka Tafinlar ili trametiniba, odmah se obratite svom lekaru, medicinskoj sestri ili farmaceutu. Ponesite sa sobom kapsule leka Tafinlar i tablete trametiniba, ako je moguće. Ako je moguće, pokažite kutije leka Tafinlar i trametiniba sa Uputstvima za lek.
• Ako dođe do pojave neželjenih dejstava, Vaš lekar može da odluči da treba da uzimate manje doze leka Tafinlar i/ili trametiniba. Uzimajte doze leka Tafinlar i trametiniba tačno onako kako Vam kažu Vaš lekar, medicinska sestra ili farmaceut.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Moguća neželjena dejstva kod pacijenata koji uzimaju samo lek Tafinlar

Moguća ozbiljna neželjena dejstva

Krvarenje

Kada se lek Tafinlar uzima u kombinaciji sa trametinibom može da izazove ozbiljno krvarenje, uključujući krvarenje u mozgu. Odmah obavestite svog lekara ili medicinsku sestru i potražite medicinsku pomoć ako imate neouobičajene znake krvarenja uključujući:

• glavobolje, vrtoglavice ili osećaj slabosti,
• iskašljavanje krvi ili krvnih ugrušaka,
• povraćanje krvi ili tamnih komadića koji liče na zrna kafe,
• pojavu crvene ili crne stolice nalik na katran.

Povišena telesna temperatura

Uzimanje leka Tafinlar može da izazove povišenu telesnu temperaturu kod više od 1 na 10 osoba. Odmah obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako za vreme uzimanja ovog leka dobijete povišenu telesnu temperaturu (temperatura 38,5ºC ili viša). Oni će da sprovedu testove kako bi videli da li postoje drugi uzroci povišene telesne temperature i lečiće problem.

U nekim slučajevima, kod osoba sa povišenom telesnom temperaturom može da dođe do pada krvnog pritiska i vrtoglavice. Ako je telesna temperatura jako povišena, lekar može da Vam predloži prekid terapije

lekom Tafinlar dok traje lečenje povišene telesne temperature drugim lekovima. Kada povišena telesna temperatura bude pod kontrolom, lekar može da Vam preporuči da ponovo počnete da uzimate lek Tafinlar.

Srčana oboljenja

Lek Tafinlar, kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom, može da utiče na to koliko dobro srce pumpa krv. Veća je verovatnoća da će se to desiti osobama koje već imaju postojeće probleme sa srcem. Tokom uzimanja leka Tafinlar u kombinaciji sa trametinibom, lekar će Vas pregledati kako bi uočio bilo koje srčane probleme. Znaci i simptomi problema sa srcem uključuju:

• osećaj lupanja srca, ubrzanih ili nepravilnih otkucaja srca,
• vrtoglavicu,
• zamor,
• osećaj omaglice,
• nedostatak vazduha,
• oticanje nogu.

Obavestite svog lekara što je pre moguće ako primetite bilo koji od ovih simptoma, bilo prvi put ili u slučaju da se pogoršaju.

Promene na koži

Ozbiljne reakcije na koži prijavljene su kod osoba koje su uzimale lek Tafinlar u kombinaciji sa trametinibom (nepoznata učestalost). Ako primetite bilo šta od navedenog:

• crvenkaste mrlje na trupu koje su kružnog ili koncentričnog oblika, sa plikovima u sredini. Ljuštenje kože. Ranice u ustima, grlu, nosu, na genitalijama i na očima. Ovim ozbiljnim osipima na koži mogu prethoditi povišena telesna temperatura i simptomi slični gripu (Stevens-Johnson–ov sindrom).
• Široko rasprostranjen osip, povišena telesna temperatura i uvećani limfni čvorovi (DRESS-sindrom ili sindrom preosetljivosti na lek).

 odmah prestanite sa primenom leka i potražite medicinsku pomoć.

Kod pacijenata koji uzimaju lek Tafinlar može često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) da se razvije drugačija vrsta raka kože koji se naziva planocelularni karcinom kože. Drugi mogu razviti tip raka kože koji se naziva karcinom bazalnih ćelija. Obično, te kožne promene ostanu lokalne, mogu hirurški da se uklone pa možete da nastavite lečenje lekom Tafinlar bez prekida.

Neki ljudi koji uzimaju lek Tafinlar takođe mogu da primete pojavu novih melanoma. Ovi melanomi se obično uklanjaju hirurški, pa lečenje lekom Tafinlar može da se nastavi bez prekida.

Pre nego što počnete da uzimate lek Tafinlar, Vaš lekar će da Vam pregleda kožu, i zatim će da je kontroliše svakog meseca tokom uzimanja ovog leka i narednih 6 meseci nakon prestanka uzimanja ovog leka. Na ovaj način se može primetiti novi rak kože.

Lekar će takođe da Vas redovno upućuje na pregled glave, vrata, usta, limfnih žlezda i na CT snimanje grudnog koša i trbuha. Takođe ćete možda biti upućeni na analize krvi. Ovi pregledi se vrše u cilju otkrivanja razvoja nekog drugog oblika raka, uključujući planocelularni karcinom kože u Vašem telu. Takođe se preporučuje pregled karličnih organa (za žene) kao i pregled završnog dela creva pre i na kraju lečenja.

Za vreme uzimanja leka Tafinlar redovno proveravajte svoju kožu. Ako primetite bilo šta od sledećeg:

• nova bradavica,
• rana na koži ili crvena kvržica koja krvari ili ne zarasta,
• promena mladeža u veličini ili boji.

 Obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru što je pre moguće ako primetite bilo koji od ovih simptoma, bilo prvi put ili u slučaju pogoršanja.

Reakcije na koži (osip) se mogu javiti tokom uzimanja leka Tafinlar u kombinaciji sa trametinibom. Razgovarajte sa lekarom ako dobijete osip na koži tokom uzimanja leka Tafinlar u kombinaciji sa trametinibom.

Problemi sa očima

Kod pacijenata koji uzimaju samo lek Tafinlar može povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) da se razvije problem sa očima koji se naziva uveitis, koji ako se ne leči može da ošteti vid. Ovo može često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) da se javi kod pacijenata koji uzimaju lek Tafinlar u kombinaciji sa trametinibom.

Uveitis se može razviti jako brzo, a simptomi uključuju:

• crvenilo oka i iritaciju,
• zamućen vid,
• bol u oku,
• povećanu osetljivost na svetlost,
• lebdeće mrlje pred očima.

 Odmah obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru, ako primetite bilo koji od ovih simptoma.

Lek Tafinlar može da izazove probleme sa očima kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom. Trametinib se ne preporučuje ako ste nekada imali blokadu vene koja odvodi krv iz oka (okluziju retinalne vene). Vaš lekar može da Vas posavetuje da uradite pregled očiju pre početka primene leka Tafinlar u kombinaciji sa trametinibom, kao i tokom njegove primene. Vaš lekar može da zatraži da prestanete sa uzimanjem trametiniba ili će Vas uputiti lekaru specijalisti ako se pojave znaci i simptomi problema sa vidom, koji uključuju:

• gubitak vida,
• crvenilo i iritaciju oka,
• pojavu tačaka u boji u vidnom polju,
• pojavu svetlosnih krugova (nejasni rubovi oko predmeta),
• zamućen vid.

 Odmah obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru, ako primetite bilo koji od ovih simptoma.

Veoma je važno da odmah obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako se jave ovi simptomi, posebno ako imate bolne, crvene oči koje se ne bistre brzo. Oni Vas mogu uputiti na kompletan pregled oka kod specijaliste oftalmologa.

Ostala neželjena dejstva koja se mogu javiti kada uzimate samo lek Tafinlar:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• papilom (vrsta tumora kože koji uglavnom nije opasan),
• smanjen apetit,
• glavobolja,
• kašalj,
• mučnina, povraćanje,
• proliv,
• zadebljanje površinskih slojeva kože,
• neuobičajeni gubitak kose ili stanjenje vlasi,
• osip,
• crvenilo i oticanje dlanova, prstiju ruke i tabana (vidite Promene na koži ranije u odeljku 4),
• bol u zglobovima, bol u mišićima ili bol u rukama ili nogama,
• povišena telesna temperatura (vidite Povišena telesna temperatura ranije u odeljku 4),
• nedostatak energije,
• jeza,
• osećaj slabosti.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• promene na koži koje uključuju planocelularni karcinom kože (vrsta raka kože), izrasline nalik bradavicama, izrasline na koži, nekontrolisani rast kože ili lezije (karcinom bazalnih ćelija), suva koža, svrab ili crvenilo kože, debeli, ljuspasti ili krastasti delovi kože (aktinična keratoza), lezije na koži, crvenilo kože, pojačana osetljivost kože na sunce,
• otežano pražnjenje,
• bolest slična gripu.

Česta neželjena dejstva koja se mogu zabeležiti na osnovu analiza krvi:

• male koncentracije fosfata (hipofosfatemija) u krvi,
• povećana koncentracija šećera (hiperglikemija) u krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• novi melanom,
• alergijska reakcija (preosetljivost),
• zapaljenje oka (uveitis, vidite Problemi sa očima ranije u odeljku 4),
• zapaljenje pankreasa (uzrokuje jak bol u trbuhu),
• zapaljenje masnog sloja ispod kože (panikulitis),
• problemi sa bubrezima, bubrežna slabost,
• zapaljenje bubrega.

Moguća neželjena dejstva kada se lek Tafinlar i trametinib uzimaju zajedno.

Kada se lek Tafinlar i trametinib uzimaju zajedno može doći do pojave bilo kog neželjenog dejstva navedenog ranije, iako bi njihova učestalost mogla biti drugačija (veća ili manja).

Mogu se javiti i dodatna neželjena dejstva zbog uzimanja trametiniba u isto vreme sa lekom Tafinlar.

Obavestite svog lekara što je pre moguće ako primetite bilo koji od ovih simptoma, bilo prvi put ili u slučaju da se pogoršaju.

Pročitajte takođe Uputstvo za lek za trametinib za dodatne informacije o neželjenim dejstvima koja se mogu javiti kada uzimate trametinib.

Sledeća neželjena dejstva mogu da se jave kada se lek Tafinlar uzima u kombinaciji sa trametinibom:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje nosa i grla,
• smanjen apetit,
• glavobolja,
• vrtoglavica,
• visok krvni pritisak (hipertenzija),
• krvarenja iz različitih mesta na telu, koja mogu biti blaga ili ozbiljna (hemoragija),
• kašalj,
• bol u stomaku,
• otežano pražnjenje,
• proliv,
• mučnina, povraćanje,
• osip, suva koža, svrab, crvenilo kože,
• bol u zglobovima, bol u mišićima ili bol u rukama ili stopalima,
• grčevi u mišićima,
• nedostatak energije, osećaj slabosti,
• jeza,
• oticanje šaka ili stopala (periferni otoci),
• povišena telesna temperatura,
• bolest slična gripu.

Veoma česta neželjena dejstva koja se mogu zabeležiti na osnovu analiza krvi:

• odstupanja u vrednostima laboratorijskih testova krvi povezanih sa jetrom.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcija urinarnog trakta,
• promene na koži uključujući infekciju kože (celulitits), zapaljenje folikula dlake u koži, poremećaji noktiju kao što su promene ležišta nokta, bol u noktima, infekcija i oticanje zanoktica, osip kože sa gnojnim plikovima, planocelularni karcinom kože (vrsta raka kože), papilom (vrsta tumora kože koji obično nije opasan), izrasline nalik bradavicama, pojačana osetljivost kože na sunce (takođe vidite Promene na koži ranije u odeljku 4),
• dehidratacija (smanjena količina vode ili tečnosti u telu),
• zamućen vid, problemi sa vidom, zapaljenje oka (uveitis),
• oslabljeno pumpanje srca,
• nizak krvni pritisak (hipotenzija),
• lokalizovano oticanje tkiva,
• nedostatak daha,
• suva usta,
• bol u ustima ili ranice u ustima, zapaljenje površinske sluzokože,
• problemi slični aknama,
• zadebljanje površinskog sloja kože (hiperkeratoza), debeli, ljuspasti ili krastasti delovi kože (aktinična keratoza), naprsla ili ispucala koža,
• pojačano preznojavanje, noćno preznojavanje,
• neuobičajeni gubitak kose ili stanjenje vlasi,
• crvene, bolne šake i stopala,
• zapaljenje masnog sloja ispod kože (panikulitis),
• zapaljenje sluzokože,
• oticanje lica.

Česta neželjena dejstva koja se mogu zabeležiti na osnovu analiza krvi:

• mala koncentracija belih krvnih ćelija,
• smanjen broj crvenih krvnih ćelija (anemija), trombocita u krvi (ćelije koje pomažu zgrušavanje krvi) i vrste belih krvnih ćelija (leukopenija),
• mala koncentracija natrijuma (hiponatremija) ili fosfata (hipofosfatemija) u krvi,
• povećanje koncentracije šećera u krvi,
• povećanje vrednosti kreatin fosfokinaze, enzima koji se uglavnom nalazi u srcu, mozgu i skeletnim mišićima,
• povećanje vrednosti pojedinih supstanci (enzima) koji se stvaraju u jetri.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• pojava novog raka kože (melanom),
• izrasline na koži,
• alergijske reakcije (preosetljivost),
• promene na očima uključujući oticanje oka usled nakupljanje tečnosti zbog blokade u krvnim sudovima oka (horioretinopatija), odvajanje membrane osetljive na svetlost u zadnjem delu oka (mrežnjače) od potpornih slojeva (odvajanje mrežnjače) i oticanje predela oko očiju,
• srčana frekvenca (broj otkucaja srca u minuti) je manja od normalnog opsega vrednosti i/ili je smanjena,
• zapaljenje pluća (pneumonitis),
• zapaljenje pankreasa,
• zapaljenje creva (kolitis),
• bubrežna slabost,
• zapaljenje bubrega.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• otvor (perforacija) u zidu želuca ili creva.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• zapaljenje srčanog mišića (miokarditis) koje može da dovede do gubitka daha, povišene telesne temperature, lupanja srca ili bola u grudima,
• upaljena koža koja se ljušti (eksfolijativni dermatitis).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Tafinlar posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i boci nakon

„Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: jedan mesec.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljeni lekovi od građana. Neupotrebljeni lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je dabrafenib-mezilat. Tafinlar 50 mg kapsule, tvrde

Jedna kapsula, tvrda sadrži 50 mg dabrafeniba (u obliku dabrafenib-mezilata). Tafinlar 75 mg kapsule, tvrde

Jedna kapsula, tvrda sadrži 75 mg dabrafeniba (u obliku dabrafenib-mezilata).

• Pomoćne supstance su:

celuloza, mikrokristalna; magnezijum- stearat; silicijum-dioksid, koloidni; gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); titan-dioksid (E171) i hipromeloza (E464). Kapsule su otisnute crnim mastilom koje sadrži: gvožđe(III)- oksid, crni (E172); šelak; propilenglikol.

Kako izgleda lek Tafinlar i sadržaj pakovanja

Tafinlar, 50 mg, kapsule, tvrde su neprovidne, tamnocrvene kapsule, sa štampanom oznakom „GS TEW” i

„50 mg”.

Tafinlar ,75 mg, kapsule, tvrde su neprovidne, tamnoružičaste kapsule, sa štampanom oznakom „GS LHF” i

„75 mg”.

Tafinlar, 50 mg, kapsule, tvrde

Unutrašnje pakovanje leka je bela, neprovidna boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa polipropilenskim zatvaračem sa navojem i silika gelom kao sredstvom za sušenje.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 plastična boca koja sadrži 28 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lek.

Tafinlar, 75 mg, kapsule, tvrde

Unutrašnje pakovanje leka je bela, neprovidna boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa polipropilenskim zatvaračem sa navojem i silika gelom kao sredstvom za sušenje.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 plastična boca koja sadrži 120 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Omladinskih Brigada 90 A, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

NOVARTIS PHARMA GMBH

Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8, Nurnberg, Nemačka GLAXO WELLCOME S.A.

Avda. de Extremadura, 3, Poligono Industrial Allenduero, Aranda de Duero, Burgos, Španija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

Tafinlar, kapsule, tvrde, 28 x (50mg): 515-01-04954-19-001 od 20.08.2020.

Tafinlar, kapsule, tvrde, 120 x (75mg): 515-01-04955-19-001 od 20.08.2020.