Tagrisso® 80mg film tableta

Lek Tagrisso je u monoterapiji indikovan:

• Kao adjuvantno lečenje nakon kompletne resekcije tumora kod odraslih pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) stadijuma IB-IIIA čiji tumori imaju mutacije receptora epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR) delecije eksona 19 ili supstituciju eksona 21 (L858R) (videti odeljak 5.1).
• Kao prva linija lečenja odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) sa aktivirajućim mutacijama receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR).
• Za lečenje odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om koji je pozitivan na mutaciju receptora T790M EGFR-a.

Lečenje lekom Tagrisso treba da započne lekar sa iskustvom u primeni lekova u terapiji karcinoma.

Da bi se primena leka Tagrisso uzela u obzir, potrebno je utvrditi status mutacije EGFR-a (u uzorcima tumora za adjuvantnu terapiju i u uzorcima tumora ili plazme za lokalno uznapredovalo ili metastatsko okruženje) pomoću validirane metode ispitivanja (videti odeljak 4.4).

Doziranje

Preporučena doza iznosi 80 mg osimertiniba jednom dnevno.

Pacijenti adjuvantno lečeni treba da primaju terapiju sve do recidiva bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Trajanje terapije duže od 3 godine nije proučavano.

Pacijenti sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom pluća treba da primaju terapiju do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Ukoliko je doza leka Tagrisso propuštena, dozu treba nadoknaditi, izuzev u slučaju kada je naredna doza planirana za manje od 12 sati.

Lek Tagrisso može se uzimati sa hranom ili bez nje svakog dana u isto vreme.

Prilagođavanje doze

Prekidanje terapije i/ili smanjenje doze može biti potrebno na osnovu bezbednosti i podnošljivosti leka kod svakog pacijenta ponaosob. Ukoliko je smanjenje doze potrebno, dozu treba smanjiti na 40 mg jednom dnevno.

Smernice za smanjenje doze u slučaju toksičnosti neželjenih reakcija navedene su u Tabeli 1.

Tabela 1: Preporučene modifikacije doze za lek Tagrisso

a Napomena: intenzitet kliničkih neželjenih događaja procenjen na osnovu Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Nacionalnog instituta za kancer (engl. National Cancer Institute, NCI), verzija 4.0.

b Videti odeljak 4.4 za više detalja.

EKG: Elektrokardiogram; QTc: QT interval korigovan prema frekvenci rada srca

Posebne populacije

Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu uzrasta pacijenta, telesne mase, pola, etničke pripadnosti i pušačkog statusa pacijenta (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Na osnovu kliničkih studija, prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A) ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B). Slično tome, na osnovu populacione farmakokinetičke analize, kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ gornje granice normalnih vrednosti (GGN) i vrednost aspartat aminotransferaze (AST) >GGN ili ukupni bilirubin > 1 do 1,5 x GGN i bilo koja vrednost AST) ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin od 1,5 do 3 x GGN i bilo koja vrednost AST) ne preporučuje se prilagođavanje doze. Bezbednost i efikasnost ovog leka nisu potvrđene kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Dok dodatni podaci ne postanu dostupni, ne preporučuje se primena leka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Na osnovu kliničkih studija i populacione farmakokinetičke analize, kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Bezbednost i efikasnost ovog leka nisu potvrđene kod pacijenata u poslednjem stadijumu oboljenja bubrega [klirens kreatinina (CLcr) manje od 15 mL/min, izračunato pomoću Cockcroft- Gault jednačine] ili kod pacijenata na dijalizi. Pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i sa poslednjim stadijumom oboljenja bubrega treba lečiti sa oprezom (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Tagrisso nisu utvrđene kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Ovaj lek je za oralnu upotrebu. Tabletu treba progutati celu sa vodom i ne treba je lomiti, deliti ili žvakati.

Ukoliko pacijent ne može da proguta tabletu, tableta se prvo može rastvoriti u 50 mL negazirane vode. Treba je ubaciti u vodu, bez lomljenja, promešati do rastvaranja i odmah progutati. Treba dodati još pola čaše vode, da bi se osiguralo da nema zaostalog sadržaja i odmah progutati. Ne smeju se dodavati druge tečnosti.

Ukoliko je lek potrebno primeniti putem nazogastrične sonde, treba pratiti gore navedene smernice, ali uz korišćenje 15 mL za inicijalno rastvaranje i 15 mL za ispiranje zaostalog sadržaja. Tako dobijenih 30 mL tečnosti treba primeniti u skladu sa uputstvima proizvođača nazogastrične sonde, uz odgovarajuće ispiranje vodom. Disperziju i preostali sadržaj treba primeniti u roku od 30 minuta od dodavanja tableta u vodu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Lek Tagrisso ne sme se koristiti zajedno sa kantarionom (videti odeljak 4.5).

Procena statusa mutacije EGFR

Pri razmatranju primene leka TAGRISSO kao adjuvantne terapije nakon kompletne resekcije tumora kod pacijenata sa NSCLC, važno je da pozitivni status mutacije EGFR (mutacije delecije eksona 19 (Ex19del) ili supstitucije eksona 21 L858R (L858R)) pokazuje podobnost za terapiju. Validirani test treba sprovesti u kliničkoj laboratoriji koristeći DNK tumorskog tkiva iz biopsije ili hirurškog uzorka.

Da bi se primena leka Tagrisso kod lokalno uznapredovalog ili NSCLC uzela u obzir, važno je utvrditi pozitivan status mutacije EGFR-a. Treba sprovesti validirani test uz korišćenje DNK tumora poreklom iz uzorka tkiva ili uz korišćenje DNK tumora u cirkulaciji (ctDNK) iz uzorka plazme.

Pozitivan status EGFR mutacije (aktiviranje EFGR mutacija za terapiju prve linije ili T790M mutacija nakon progresije tokom ili nakon EGFR TKI terapije), određen uz pomoć testova koji se zasnivaju na ispitivanju tkiva ili plazme, ukazuje na podobnost za lečenje lekom Tagrisso. Međutim, ukoliko je korišćen ctDNK test zasnovan na uzorku plazme i rezultat je negativan, preporučuje se naknadna primena testa zasnovanog na uzorku tkiva kad god je moguće, zbog toga što postoji mogućnost pojave lažno negativnih rezultata kod primene testova zasnovanih na uzorku plazme.

Treba koristiti samo robusne, pouzdane i osetljive testove sa dokazanom primenom u određivanju statusa EGFR mutacije.

Intersticijalna bolest pluća (IBP)

Teška, opasna po život ili smrtonosna IBP ili neželjene reakcije koje su nalik IBP (npr. pneumonitis) zabeleženi su kod pacijenata lečenih lekom Tagrisso u kliničkim ispitivanjima. U većini slučajeva došlo je do poboljšanja ili nestanka simptoma nakon prekida terapije. Pacijenti koji su u istoriji bolesti imali IBP, IBP indukovanu lekovima, radijacioni pneumonitis koji je zahtevao lečenje steroidima ili bilo koji dokaz za postojanje klinički aktivne IBP isključeni su iz kliničkih ispitivanja (videti odeljak 4.8).

IBP ili neželjene reakcije koje su nalik IBP prijavljene su kod 3,7% od 1479 pacijenata koji su primali lek Tagrisso u studijama iz programa ADAURA, FLAURA i AURA. Pet smrtnih slučajeva je prijavljeno kod pacijenata sa lokalno uznapredovalom ili metastatskom bolešću. Kod adjuvatno lečenih pacijenata nisu prijavljeni smrtni slučajevi. Incidenca IBP iznosila je 10,9% kod pacijenata japanskog porekla, 1,6% kod pacijenata azijskog porekla i 2,5% kod pacijenata koji nisu azijskog porekla (videti odeljak 4.8).

Pažljiva procena svih pacijenata sa akutnom pojavom i/ili neobjašnjenim pogoršanjem respiratornih simptoma (dispnea, kašalj, groznica) treba da bude sprovedena u cilju isključivanja IBP. Lečenje ovim lekom takođe treba prekinuti dok se ovi simptomi ne istraže. Ukoliko se postavi dijagnoza IBP, primenu leka

Tagrisso treba prekinuti i, ukoliko je potrebno, započeti odgovarajuću terapiju. Ponovno uvođenje leka Tagrisso treba da se razmotri nakon pažljive procene odnosa koristi i rizika za svakog pacijenta individulano.

Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS)

Tokom lečenja lekom Tagrisso retko su prijavljeni izveštaji slučajeva sa SJS. Pre započinjenja lečenja, pacijenti treba da budu upoznati sa znacima i simptomima SJS. Ako se pojave znaci i simptomi SJS, sa terapijom lekom Tagrisso treba prekinuti ili odmah isključiti iz terapije.

Produženje QTc intervala

Produženje QTc intervala javlja se kod pacijenata lečenih lekom Tagrisso. Produženje QTc intervala može dovesti do povećanja rizika od ventrikularnih tahiaritmija (npr. torsade de pointes) ili iznenadne smrti.

Aritmije nisu prijavljene u studijama ADAURA, FLAURA ili AURA (videti odeljak 4.8). Pacijenti sa klinički značajnim poremećajima ritma i sprovođenja, izmereno pomoću elektrokardiograma (EKG) u mirovanju (npr. QTc interval duži od 470 milisekundi), isključeni su iz ovih studija (videti odeljak 4.8).

Kada je to moguće, treba izbegavati primenu osimertiniba kod pacijenata sa kongenitalno produženim QT sindromom. Periodično praćenje pomoću elektrokardiograma (EKG) i elektrolita treba razmotriti kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, poremećajima elektrolita ili kod onih pacijenata koji uzimaju lekove za koje je poznato da produžavaju QTc interval. Lečenje treba privremeno prekinuti kod pacijenata kod kojih se izmeri QTc interval duži od 500 milisekundi na najmanje dva zasebna EKG-a, sve dok QTc interval ne bude kraći od 481 milisekundu ili se vrati do početnih vrednosti ukoliko je QTc interval veći ili jednak 481 milisekunda, a zatim nastaviti sa primenom smanjene doze leka Tagrisso kao što je opisano u Tabeli 1. Primenu osimertiniba treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih se razvije produženje QTc intervala u kombinaciji sa bilo kojim od sledećih: torsade de pointes, polimorfna ventrikularna tahikardija, znaci/simptomi ozbiljne aritmije.

Promene srčane kontraktilnosti

U kliničkim ispitivanjima, smanjenje ejekcione frakcije leve komore (engl. Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) za veće ili jednako 10 procentnih poena i pad na manje od 50% zabeležen je kod 3,2% (40/1233) pacijenata lečenih lekom Tagrisso kod kojih je LVEF procenjena na početku studije i bar još jednom nakon procene LVEF.

Kod pacijenata sa faktorima rizika za srčane bolesti i onih sa stanjima koja mogu uticati na LVEF, potrebno je razmotriti praćenje srčane funkcije uključujući procenu LVEF na početku i tokom lečenja. Kod pacijenata kod kojih se tokom lečenja razviju relevantni srčani znakovi/simptomi, potrebno je razmotriti praćenje srčane funkcije, uključujući procenu LVEF-a. U adjuvantnoj placebom kontrolisanoj studiji (ADAURA), 1,6% (5/312) pacijenata lečenih lekom TAGRISSO i 1,5% (5/331) pacijenata koji su primali placebo imalo je smanjenja LVEF veća od ili jednaka 10 procentnih poena i pad na manje od 50%.

Keratitis

Keratitis je prijavljen kod 0,7% (n=10) od 1479 pacijenta lečenih lekom Tagrisso u studijama iz programa ADAURA, FLAURA i AURA. Pacijente kod kojih se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na keratitis, kao što su akutni nastup ili pogoršanje: zapaljenje oka, suzenje, osetljivost na svetlost, zamagljen vid, bol u oku i/ili crvenilo oka, treba odmah uputiti specijalisti oftalmologije (videti Tabelu 1 u odeljku 4.2).

Aplastična anemija

Retki slučajevi aplastične anemije, ukljućujući događaje sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u vezi sa lečenjem osimertinibom. Pre početka lečenja, pacijente treba obavestiti o znakovima i simptomima aplastične anemije uključujući, ali ne i ograničavajući se na, trajnu groznicu, modrice, krvarenje, bledilo, infekciju i zamor. Ako se razviju znaci i simptomi koji upućuju na aplastičnu anemiju, treba razmotriti pazljivije praćenje pacijenata i privremeni ili trajni prekid lečenja osimertinibom. Treba prekinuti primenu osimertiniba kod pacijenata sa potvrđenom aplastična anemija (videti odeljak 4.2).

Godine i telesna masa

Stariji pacijenti (> 65 godina) ili pacijenti sa malom telesnom masom (<50 kg) mogu biti izloženi povećanom riziku od nastanka neželjenih događaja stepena 3 ili više. Preporučuje se pažljivo praćenje ovih pacijenta (videti odeljak 4.8).

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, odnosno „suštinski je bez natrijuma”.

Farmakokinetičke interakcije

Snažni induktori CYP3A4 mogu smanjiti izloženost osimertinibu. Osimertinib može povećati izloženost supstratima proteina rezistencije kancera dojke (engl. breast cancer resistant protein, BCRP) i P- glikoproteina.

Aktivne supstance koje mogu povećati koncentracije osimertiniba u plazmi

In vitro ispitivanja su pokazala da se faza I metabolizma osimertiniba odvija pretežno putem CYP3A4 i CYP3A5. U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju na pacijentima, istovremena primena sa itrakonazolom primenjenim u dozi od 200 mg dva puta dnevno (snažni inhibitor CYP3A4) nije imala klinički značajan uticaj na izloženost osimertinibu (površina ispod krive (PIK) porasla je za 24%, a Cmax se smanjio za 20%). Stoga, nije verovatno da će inhibitori CYP3A4 uticati na izloženost osimertinibu. Nisu identifikovani drugi katalitički enzimi.

Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentracije osimertiniba u plazmi

U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju na pacijenatima, vrednost PIK osimertiniba u ravnotežnom stanju bila je smanjena za 78% kada je istovremeno primenjen sa rifampicinom (600 mg dnevno tokom 21 dan). Slično tome, izloženost metabolitu, AZ5104 smanjilo je PIK za 82% i Cmax za 78%. Preporučuje se izbegavanje istovremene primene snažnih induktora CYP3A (npr. fenitoin, rifampicin i karbamazepin) sa lekom Tagrisso. Umereni induktori CYP3A4 (npr. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil) takođe mogu smanjiti izloženost osimertinibu i treba ih primenjivati sa oprezom, ili izbegavati ukoliko je moguće. Nema dostupnih kliničkih podataka na osnovu kojih bi se mogla dati preporuka za prilagođavanje doze leka Tagrisso. Istovremena primena kantariona je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Uticaj aktivnih supstanci koje smanjuju količinu želudačne kiseline na osimertinib

U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju, istovremena primena omeprazola nije dovela do klinički značajnih promena u izloženosti osimertinibu. Lekovi koji modifikuju pH želuca mogu se istovremeno primenjivati sa lekom Tagrisso bez ograničenja.

Aktivne supstance na čije koncentracije u plazmi može uticati lek Tagrisso

Na osnovu in vitro ispitivanja, osimertinib je kompetitivni inhibitor BCRP transportera.

U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju, istovremena primena leka Tagrisso sa rosuvastatinom (osetljivim BCRP supstratom) dovela je do povećanja PIK rosuvastatina za 35% i povećanja Cmax rosuvastatina za 72%. Pacijente koji istovremeno uzimaju lekove čija dispozicija zavisi od BCRP i koji imaju uzak terapijski indeks treba pažljivo pratiti u cilju otkrivanja znakova izmenjene podnošljivosti istovremeno primenjenog leka usled povećane izloženosti tokom primene leka Tagrisso (videti odeljak 5.2).

U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju, istovremena primena leka Tagrisso sa simvastatinom (osetljivim CYP3A4 supstratom) dovela je do smanjenja PIK simvastatina za 9% i smanjenja Cmax simvastatina za 23%. Ove promene su male i nije verovatno da imaju klinički značaj. Kliničke farmakokinetičke interakcije sa CYP3A4 supstratima su malo verovatne.

Ne može se isključiti rizik od smanjene izloženosti hormonskim kontraceptivima.

U kliničkim ispitivanjima interakcija sa receptorom za pregnan X (engl. Pregnane X Receptor, PXR), istovremena primena leka Tagrisso sa feksofenadinom (P-glikoproteinskim supstratom) dovela je do povećanje vrednosti PIK i Cmax feksofenadina za 56% (90% CI 35, 79) i 76% (90% CI 49, 108) nakon jedne

doze i 27% (90% CI 11, 46) i 25% (90% CI 6, 48) u stanju ravnoteže. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju lekove čija dispozicija zavisi od P-glikoproteina i imaju uzak terapijski indeks (npr. digoksin, dabigatran, aliskiren) potrebno je pažljivo pratiti znakove promene podnošljivosti kao rezultat povećane izloženosti istovremeno primenjenim lekovima dok primaju lek Tagrisso (videti odeljak 5.2).

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću dok primaju lek Tagrisso. Pacijente treba savetovati da koriste efektivnu kontracepciju tokom narednih vremenskih perioda nakon završetka lečenja ovim lekom: najmanje 2 meseca za žene i 4 meseca za muškarce. Ne može se isključiti rizik od smanjene izloženosti hormonskim kontraceptivima.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni osimertiniba kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (embrioletalnost, smanjeni fetalni rast i neonatalna uginuća, videti odeljak 5.3). Na osnovu njegovog mehanizma dejstva i pretkliničkih podataka, osimertinib može uzrokovati štetne efekte na fetus ukoliko se primeni kod trudnica. Lek Tagrisso se ne sme koristiti tokom trudnoće, izuzev u slučaju kad kliničko stanje žene zahteva lečenje osimertinibom.

Dojenje

Nije poznato da li se osimertinib/metaboliti izlučuju u majčino mleko kod ljudi. Nema dovoljno podataka o izlučivanju osimertiniba/metabolita u mleku životinja. Međutim, osimertinib i njegovi metaboliti detektovani su kod podmlatka koji sisa i zabeleženi su smanjenje rasta i preživljavanja podmlatka (videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik po dete koje sisa. Tokom lečenja lekom Tagrisso treba prekinuti dojenje.

Plodnost

Nema podataka o uticaju leka Tagrisso na plodnost kod ljudi. Rezultati iz ispitivanja na životinjama su pokazali da osimertinib utiče na muške i ženske reproduktivne organe i da može smanjiti plodnost (videti odeljak 5.3).

Lek Tagrisso nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Studije kod pacijenata sa NSCLC-om pozitivnim na mutaciju EGFR-a

Podaci opisani u nastavku odražavaju izloženost leku Tagrisso kod 1479 pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća pozitivnim na mutaciju EGFR-a. Ovi pacijenti su primali lek Tagrisso u dozi od 80 mg dnevno u tri randomizovane studije faze 3 (ADAURA, adjuvantno; FLAURA, prva linija i AURA3, samo druga linija), dva ispitivanja sa jednom grupom (AURAex i AURA2, druga ili kasnija linija) i jednom ispitivanju faze 1 (AURA1, prva ili kasnija linija) (videti odeljak 5.1). Većina neželjenih reakcija bila je po težini Stepena 1 ili 2. Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lek bile su dijareja (47%), osip (45%),

paronihija (33%), suva koža (32%) i stomatitis (24%). Neželjene reakcije stepena 3 i 4 u svim ispitivanjiam javljale su se kod 10%, odnosno 0,1% pacijenata. Kod pacijenata lečenih lekom Tagrisso u dozi od 80 mg jednom dnevno, kod 3,4% pacijenata doza je smanjena zbog neželjenih reakcija. Do prekida lečenja zbog neželjenih reakcija došlo je kod 4,8% pacijenata.

U kliničkim studijama nisu bili uključeni pacijenti koji su u istoriji bolesti imali IBP, IBP izazvanu lečenjem, pneumonitis izazvan zračenjem koji je zahtevao lečenje steroidima ili bilo kakav dokaz klinički aktivne IBP. U te studije nisu bili uključeni ni pacijenti sa klinički značajnim abnormalnostima srčanog ritma i provodljivosti, koji su se merili elektrokardiogramom (EKG) u mirovanju (npr. QTc interval duži od 470 milisekundi). Pacijentima je procenjivana LVEF, pri skriningu i svakih 12 nedelja nakon toga.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Gde je to bilo moguće, neželjene reakcije su raspoređene u kategorije učestalosti navedene u Tabeli 2 na osnovu incidence uporedivih prijava neželjenih događaja iz objedinjenih podataka prikupljenih kod 1479 pacijenata pozitivnih na mutaciju EGFR-a sa NSCLC koji su primali Tagrisso u dozi od 80 mg dnevno u studijama ADAURA, FLAURA, AURA3, AURAex, AURA2 i AURA1.

Neželjene reakcije navedene su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa (SOC). U okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije su rangirane prema učestalosti, tako da su najčešće reakcije prve navedene. U okviru svake grupe učestalosti, redosled neželjenih reakcija kreće se od najozbiljnijih do najblažih. Pored toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju zasnovana je na CIOMS III konvenciji i definisana je kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do 1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2: Neželjene reakcije prijavljene u ADAURA, FLAURA i AURA ispitivanjimaa

a Podaci su objedinjeni iz studija ADAURA, FLAURA i AURA (AURA3,AURAex, AURA 2 i AURA1); prikazani su samo podaci o događajima koji su se javili kod pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu leka Tagrisso kao randomizovano lečenje.

b Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje od NCI (engl. National Cancer Institute), verzija 4.0.

c Uključuje: oštećenje epitela rožnjače, eroziju rožnjače, keratitis, tačkasti keratitis.

d Uključuje: intersticijalnu bolest pluća, pneumonitis.

e Prijavljeno je 5 događaja 5. stepena (sa smrtnim ishodom) prema CTCAE.

f Uključuje: ulceracije u ustima, stomatitis.

g Uključuje: akne, dermatitis, akneiformni dermatitis, erupciju izazvanu lekom, eritem, folikulitis, pustule, osip, eritemski osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni osip, makulo-papularni osip, papularni osip, pustularni osip, svrabni osip, vezikularni osip, eroziju kože.

h Uključuje: poremećaj ležišta nokta, infekciju ležišta nokta, zapaljenje ležišta nokta, promenu boje nokta, poremećaj nokta, distrofiju nokta, infekciju nokta, pigmentaciju nokta, brazdanje nokta, toksičnost za nokte, onihalgiju, onihoklaziju, oniholizu, onihomadezu, onihomalaciju, paronihiju.

i Uključuje: suvu kožu, ekcem, fisure na koži, kserodermu, kserozu.

j Uključuje: pruritus očnog kapka, pruritus, generalizovani pruritus.

k Pet od 1479 pacijenata u studijama ADAURA, AURA i FLAURA imalo je multifotmni eritem. Takođe su primljeni postmarketinški izveštaji o multiformnom eritemu, uključujući 7 izveštaja iz studije postmarketinškog nadzora (N=3578).

l Procenjena učestalost. Gornja granica 95% CI za procenu iznosi 3/1142 (0,3%).

m Jedan događaj je bio prijavljen u postmarketinškoj studiji, a učestalost je izvedena na osnovu studija ADAURA, FLAURA i AURA i postmarketinške studije (N=5057).

n Predstavlja učestalost pacijenata koji su imali produženje QTcF intervala >500 milisekundi.

o Predstavlja učestalost rezultata laboratorijskih ispitivanja, a ne prijavljenih neželjenih događaja.

p Predstavlja smajenja veća od ili jednaka 10 procentnih poena i pad na manje od 50%.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Intersticijalna bolest pluća (IBP)

U studijama iz programa ADAURA, FLAURA i AURA, incidenca IBP iznosila je 11% kod pacijenata japanskog porekla, 1,6% kod pacijenata azijata koji nisu japanskog porekla i 2,5% kod pacijenata koji nisu azijskog porekla. Medijana vremena do pojave IBP ili neželjenih reakcija nalik IBP iznosila je 84 dana (videti odeljak 4.4).

Produženje QTc intervala

Od 1479 pacijenta lečenih lekom Tagrisso u dozi od 80 mg u ispitivanjima iz programa ADAURA, FLAURA i AURA, 0,8% pacijenata (n=12) je imalo QTc interval duži od 500 milisekundi, a kod 3,1% pacijenata (n=46) zabeleženo je povećanje u odnosu na početni QTc veće od 60 milisekundi.

Farmakokinetička/farmakodinamska analiza sa lekom Tagrisso predvidela je da produženje QTc intervala zavisi od koncentracije. U ispitivanjima iz programa ADAURA, FLAURA ili AURA nisu prijavljene aritmije povezane sa QTc intervalom (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Gastrointestinalna dejstva

U studijama iz programa ADAURA, FLAURA i AURA, dijareja je bila prijavljena kod 47% pacijenata od čega je 38% događaja bilo stepena 1, 7,9% stepena 2, dok je 1,4% bio stepena 3; nije prijavljen nijedan događaj stepena 4 ili 5. Kod 0,3% pacijenata je bilo potrebno smanjenje doze, dok je kod 2% bio neophodan privremeni prekid primene leka. Četiri događaja (0,3%) je dovelo do prekida lečenja. Medijana vremena do nastupa u studijima ADAURA, FLAURA i AURA3 je bila 22 dana, 19 dana, odnosno 22 dana, dok je medijana trajanja događaja stepena 2 iznosila 11 dana, 19 dana, odnosno 6 dana.

Hematološki događaji

Kod pacijenata koji su bili na terapiji sa lekom Tagrisso, primećeno je rano smanjenje medijane laboratorijskih vrednosti leukocita, limfocita, neutrofila i trombocita, koji su se stabilizovali tokom vremena, a nakon toga održali iznad donje granice normalnog opsega. Prijavljeni su neželjeni događaji: leukopenija, limfopenija, neutropenija i trombocitopenija, od kojih je većina bila blaga ili umerena po težini i nisu doveli do privremenog prekida terapije. Retki slučajevi aplastične anemije, uključujući događaje sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u vezi sa lečenjem osimertinibom. Treba prekinuti primenu osimertiniba kod pacijenata sa potvrđenom aplastičnom anemijom (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Starije osobe

U studijima ADAURA, FLAURA i AURA3 (N=1479), 43% pacijenata bilo je starosti 65 i više godina, i 12% bilo je starosti 75 i više godina. U poređenju sa mlađim ispitanicima (<65), više ispitanika starosti 65 i više godina je prijavilo neželjene reakcije koje su dovele do modifikacije doze ispitivanog leka (prekid ili smanjenje) (16% u poređenju sa 9%). Vrsta prijavljenih neželjenih događaja bila je slična nezavisno od godina starosti. U poređenju sa mlađim pacijentima, kod starijih pacijenata prijavljeno je više neželjenih reakcija 3. stepena ili višeg (13% u poređenju sa 8%). Nisu zabeležene sveobuhvatne razlike u efikasnosti između ovih ispitanika i mlađih ispitanika. U analizi studija faze 2 iz programa AURA uočen je dosledan obrazac u rezultatima o bezbednosti i efikasnosti.

Mala telesna masa

Kod pacijenata sa malom telesnom masom (<50 kg) koji su primali lek Tagrisso 80 mg prijavljena je veća učestalost neželjenih događaja stepena ≥ 3 (46% naspram 31%) i produženje QTc (12% naspram 5%) nego kod pacijenata sa većom telesnom masom (≥50 kg).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U kliničkim ispitivanjima leka Tagrisso ograničeni broj pacijenata lečen je dnevnim dozama do najviše 240 mg bez pojave toksičnosti koje bi ograničile dozu. U ovim ispitivanjima, kod pacijenata koji su lečeni dnevnim dozama leka Tagrisso od 160 mg i 240 mg, došlo je do povećanja učestalosti i težine niza tipičnih neželjenih događaja indukovanih EGFR TKI (prvenstveno dijareja i osip na koži) u poređenju sa dozom od 80 mg. Postoji ograničeno iskustvo sa slučajnim predoziranjem kod ljudi. Svi slučajevi su bili izolovani

slučajevi pacijenata koji su greškom uzeli dodatnu dnevnu dozu leka Tagrisso, bez bilo kakvih kliničkih posledica.

Ne postoji specifična terapija u slučaju predoziranja lekom Tagrisso. U slučaju sumnje na predoziranje, lečenje lekom Tagrisso treba odložiti i započeti simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici; inhibitori protein kinaze.

ATC šifra: L01EB04 Mehanizam dejstva

Osimertinib je inhibitor tirozin kinaze. To je ireverzibilni inhibitor EGFR-a koji sadrži senzibilišuće mutacije (EGFRm) i T790M mutaciju rezistencije na inhibitore tirozin kinaze.

Farmakodinamska dejstva

In vitro ispitivanja su pokazala da osimertinib poseduje visoku potentnost i inhibitornu aktivnost protiv EGFR-a u ćelijskim linijama NSCLC-a kod svih klinički značajnih ćelijskih senzibilišućih mutacija i T790M mutacija EGFR-a (utvrđene vrednosti IC50 od 6 nanoM do 54 nanoM za fosfo-EGFR). To dovodi do inhibicije rasta ćelije, istovremeno pokazujući značajno manje aktivnosti protiv EGFR kod ćelijskih linija divljeg tipa (utvrđene vrednosti IC50 od 480 nanoM do 1,8 mikroM za fosfo-EGFR). In vivo oralna primena osimertiniba kod miševa dovela je do smanjenja tumora i u slučaju EGFRm i T790M ksenografta NSCLC i u slučaju transgenih modela tumora pluća.

Elektrofiziologija srca

Potencijal leka Tagrisso za produženje QTc intervala procenjivan je kod 210 pacijenata koji su primali 80 mg osimertiniba dnevno u AURA2 studiji. Prikupljeni su serijski EKG snimci nakon primene pojedinačne doze i u ravnotežnom stanju da bi se procenio uticaj osimertiniba na QTc intervale.

Farmakokinetička/farmakodinamska analiza pri dozi od 80 mg predvidela je produženje QTc intervala povezano sa lekom za 14 milisekundi, sa gornjom granicom od 16 milisekundi (90% CI).

Klinička efikasnost i bezbednost

Adjuvantna terapija NSCLC-a pozitivnog na mutaciju EGFR, sa prethodnom adjuvantnom hemioterapijom ili bez nje – ADAURA

Efikasnost i bezbednost leka TAGRISSO za adjuvantnu terapiju pacijenata sa NSCLC pozitivnim na EGFR mutaciju (Ex19del ili L858R) koji su imali kompletnu resekciju tumora sa prethodnom adjuvantnom hemioterapijom ili bez nje pokazana je u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji (ADAURA).

Podobni pacijenti sa resektabilnim tumorima stadijuma IB – IIIA (prema Američkoj zajedničkoj komisiji za kancer [engl. American Joint Commission on Cancer, AJCC] 7.. izdanje) morali su da imaju EGFR mutacije (Ex19del ili L858R), utvrđene cobas testom na mutacije EGFR-a koji se prospektivno sprovodio uz primenu biopsije ili hirurškog uzorka u centralnoj laboratoriji.

Pacijenti su bili randomizovani 1:1 da primaju lek TAGRISSO (n=339, 80 mg oralno jednom dnevno) ili placebo (n=343) nakon oporavka od hirurškog zahvata i standardnu adjuvantnu hemioterapiju. Pacijenti koji nisu primali adjuvantnu hemioterapiju bili su randomizovani u roku od 10 nedelja, a pacijenti koji su primali adjuvantnu hemioterapiju u roku od 26 nedelja nakon hirurškog zahvata. Randomizacija je bila stratifikovana po tipu EGFR mutacije (Ex19del ili L858R), etničkoj pripadnosti (azijskog porekla ili oni koji nisu azijskog

porekla) i određivanju stadijuma na osnovu perkutane transtorakalne biopsije iglom (pTNM) (IB ili II ili IIIA) prema 7. izdanju AJCC. Terapija je davana do recidiva bolesti, neprihvatljive toksičnosti ili 3 godine.

Glavna mera efikasnosti ishoda bilo je preživljavanje bez bolesti (engl. disease-free survival, DFS) na osnovu procene istraživača u populaciji sa stadijumom II-IIIA. DFS na osnovu procene istraživača u populaciji sa stadijumom IB-IIIA (celokupnoj populaciji) predstavljalo je dodatnu meru efikasnosti ishoda. Ostale dodatne mere efikasnosti ishoda obuhvatile su stopu DFS, ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS), stopu OS, kao i vreme do pogoršanja kvaliteta života povezanog sa zdravljem (engl. health- related quality of life, HRQoL) SF-36.

Osnovne demografske karakteristike i karakteristike bolesti ukupne populacije bile su sledeće: medijana starosti bila je 63 godine (raspon 30–86 godina), ≥75 godina starosti (11%), žene (70%), azijskog porekla (64%), nikada nisu pušili (72%), funkcionalni status prema Svetskoj zdravstvenoj organizaciji (SZO) 0 (64%) ili 1 (36%), stadijum IB (31%), stadijum II (34%) i IIIA (35%). Što se tiče statusa EGFR mutacije,

55% su bile delecije eksona 19, a 45% su bile supstitucije eksona 21 L858R; 9 pacijenata (1%) je takođe imalo istovremenu novu mutaciju T790M. Većina pacijenata (60%) primala je adjuvantnu hemioterapiju pre randomizacije (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA). U vreme preseka podataka, 205 (61%) pacijenata je i dalje bilo na aktivnoj terapiji; od 73 (11%) pacijenta koji su imali mogućnost da završe do kraja period lečenja od 3 godine, 40 (12%) je bilo u grupi koja je primala osimertinib, a 33 (10%) u grupi koja je primala placebo.

Bilo je 37 pacijenata koji su imali recidiv bolesti dok su primali lek Tagrisso. Najčešće prijavljena mesta recidiva su bila: pluća (19 pacijenata); limfni čvorovi (10 pacijenata) i centralni nervni sistem (CNS) (5 pacijenata). Recidiv bolesti imalo je 157 pacijenata dok su primali placebo. Najčešće prijavljena mesta recidiva su bila: pluća (61 pacijent); limfni čvorovi (48 pacijenata) i CNS (34 pacijenta).

Ispitivanje ADAURA je pokazalo statistički značajno smanjenje rizika od recidiva bolesti ili smrti za pacijente lečene lekom Tagrisso u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo u populaciji sa stadijumom II-IIIA. Slični rezultati su zabeleženi u populaciji sa stadijumom IB-IIIA. Podaci za ukupno preživljavanje (OS) nisu bili spremni u vreme analize DFS. Pregled rezultata efikasnosti iz studije ADAURA prema proceni istraživača sažeti su u Tabeli 3.

Tabela 3. Rezultati efikasnosti iz studije ADAURA prema proceni istraživača

HR = engl. Hazard Ratio; CI (engl. Confidence Interval) = interval pouzdanosti; NI = ne može se izračunati; DFS rezultati na osnovu procene istraživača

HR < 1 ide u prilog leku Tagrisso

Medijana vremena praćenja za DFS bila je 22,1 mesec za pacijente koji su primali lek Tagrisso, 14,9 meseci za pacijente koji su primali placebo (populacija u stadijumu II-IIIA) i 16,6 meseci za pacijente koji su primali placebo (populacija u stadijumu IB-IIIA).

a Prilagođena za interim analizu (33% zrelosti), p-vrednost <0,0094 je bila neophodna kako bi se postigao statistički značaj.

b Prilagođena za interim analizu (29% zrelosti), p-vrednost <0,0088 je bila neophodna kako bi se postigao statistički značaj.

c Broj pacijenata u riziku nakon 36 meseci bio je 18 pacijenata u grupi koja je primala osimertinib i 9 pacijenata u grupi koja je primala placebo (populacija sa stadijumom II-IIIA).

d Broj pacijenata u riziku nakon 36 meseci bio je 27 pacijenata u grupi koja je primala osimertinib i 20 pacijenata u grupi koja je primala placebo (populacija sa stadijumom IB-IIIA).

Slika 1. Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez bolesti kod pacijenata sa stadijumom II-IIIA prema proceni istraživača

+ Cenzurisani pacijenti.

Vrednosti na dnu slike pokazuju broj ispitanika u riziku. NI=ne može se izračunati.

Slika 2. Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez bolesti kod pacijenata sa stadijumom IB-IIIA (ukupna populacija) prema proceni istraživača

Tagrisso (N=339) Medijana NI

Placebo (N=343) Medijana NI 27,5 meseci

Hazard Ratio = 0.20 99,12% CI

P-vrednost <0,0001

Tagrisso Placebo

Vreme od randomizacije (meseci)

Broj u riziku

Tagrisso Placebo

+ Cenzurisani pacijenti.

Vrednosti na dnu slike pokazuju broj ispitanika u riziku. NI=ne može se izračunati.

Korist leka Tagrisso za DFS u poređenju sa placebom bila je dosledna u svim analiziranim unapred definisanim grupama, uključujući etničku pripadnost, starost, pol i tip EGFR mutacije (Ex19Del ili L858R).

U istraživačkoj analizi DFS-a u CNS-u (vreme do recidiva u CNS-u ili smrti) za pacijente koji su primali lek Tagrisso u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo pokazala je HR od 0,18 (95% CI: 0,10; 0,33; p <0,0001) za ukupnu populaciju (stadijum IB-IIIA).

Ishodi koje prijavljuju pacijenti

Kvalitet života povezan sa zdravljem (HRQL) u studiji ADAURA procenjivan je pomoću upitnika kratkog obrasca (36) Ankete o zdravlju, verzija 2 (SF-36v2). SF-36v2 je primenjivan nakon 12 nedelja, 24 nedelje i onda svake 24 nedelje u odnosu na randomizaciju, sve do završetka ili prekida primene terapije. Sve u svemu, HRQL je održan u obe grupe do 30 meseci, sa najmanje 70% pacijenata u populaciji sa stadijumom II-IIIA kod kojih nije došlo do klinički značajnog pogoršanja u fizičkoj komponenti SF-36 ili smrti (70% prema 76% za lek Tagrisso u odnosu na placebo) ili u mentalnoj komponenti SF-36 ili smrti (70% prema 71% za lek Tagrisso u odnosu na placebo).

Prethodno nelečeni pacijenti sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC pozitivnim na mutaciju EGFR-a – studija FLAURA

Efikasnost i bezbednost leka Tagrisso u lečenju pacijenata sa NSCLC-om pozitivnim na mutaciju EGFR-a , koji je lokalno uznapredovao, i koji nije pogodan za kurativni hirurški zahvat ili radioterapiju, ili je metastazirao, a koji pacijenti prethodno nisu primali sistemsku terapiju za lečenje za uznapredovale bolesti, dokazane su u randomizovanom, dvostruko slepom, aktivnim lekom kontrolisanom ispitivanju (FLAURA). Uzorci tkiva tumora pacijenata morali su imati najmanje jednu od dve česte EGFR-a mutacije za koje je poznato da su povezane sa osetljivošću na inhibitore tirozin kinaze EGFR (Ex19del ili L858R), što se potvrđuje testiranjem u lokalnoj ili centralnoj ustanovi.

Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 za primanje leka Tagrisso (n=279, 80mg oralno jednom dnevno) ili poredbenog leka inhibitora tirozin kinaze EGFR-a (n=277; gefitinib 250 mg oralno jednom dnevno ili erlotinib 150 mg oralno jednom dnevno).

Randomizacija je bila stratifikovana prema tipu mutacije EGFR-a (Ex19del ili L858R)i etničkoj pripadnosti (Azijskog porekla ili ostali). Pacijenti su primali ispitivanu terapiju do intolerancije na terapiju, ili dok istraživač nije utvrdio da pacijent nije više imao kliničku korist. Pacijenti koji su primali poredbeni lek inhibitor tirozin kinaze EGFR-a, mogli su nakon progresije bolesti preći na otvorenu primenu leka Tagrisso ukoliko su njihovi uzorci tumora bili pozitivni na mutaciju T790M. Primarna mera ishoda za efikasnost procenjivana od strane istraživača je bila preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS).

Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti u celokupnoj ispitivanoj populaciji bile su sledeće: medijana uzrasta 64 godine (opseg 26-93 godina), stariji ≥ 75 godina (14%), žene (63%), belci (36%), azijskog porekla (62%), osobe koje nikad nisu pušile (64%), SZO (engl. World Health Organization, WHO) funkcionalni status 0 ili 1 (100%), metastatsku bolest kostiju (36%), visceralne metastaze van grudnog koša (35%), metastaze u CNS-u (21%, utvrđenima na osnovu lezije u CNS-u na početku studije, medicinske istorije bolesti i/ili prethodnog hirurškog zahvata i/ili prethodne radioterapije zbog metastaza u CNS-u).

Ispitivanje leka Tagrisso pokazalo je klinički i statistički značajno poboljšanje PFS-a u poređenju sa onima koji su primali poredbeni lek inhibitor tirozin kinaze EGFR-a (medijana 18,9 meseci i 10,2 meseca, HR=0,46, 95% CI; 0,37; 0,57; P<0,0001).

Tabela 4. sažeto prikazuje rezultate efikasnosti iz studije FLAURA prema proceni istraživača, dok je na slici 3 prikazana Kaplan-Meier-ova kriva PFS-a. Završna analiza ukupnog preživljavanja (OS, zrelost podataka 58%) pokazala je statistički značajno poboljšanje sa HR od 0,799 (95,05% CI: 0,641; 0,997) i klinički značajno dužu medijanu vremena preživljavanja kod pacijenta randomizovanih na lek Tagrisso u odnosu na poredbeni lek inhibitor tirozin kinaze EGFR-a (tabela 4 i slika 4). Procenat živih pacijenata u 12, 18, 24. i 36. mesecu bio je veći u grupi lečenoj lekom Tagrisso (89%, 81%, 74%, odnosno 54%) nego u grupi lečenoj poredbenim lekom inhibitorom tirozin kinaze EGFR-a (83%, 71%, 59%, odnosno 44%).

Analiza mera ishoda nakon progresije bolesti pokazala je prednost očuvanja PFS-a i tokom narednih linija terapije.

Tabela 4. Rezultati efikasnosti iz studije FLAURA na osnovu procene istraživača

HR = hazard ratio; CI (engl. Confidence Interval) = interval pouzdanosti; NI = ne može se izračunati

PFS, ORR, DoR i PFS2 rezultati se zasnivaju na proceni istraživača prema Kriterijumima za procenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST)

*Na osnovu nepotvrđenog odgovora

Medijana praćenja bila je 15 meseci za pacijente koji su primali lek Tagrisso i 9,7 meseci za pacijente koji su primali poredbeni lek inhibitor tirozin kinase EGFR-a.

Medijana praćenja preživljavanja bila je 35,8 meseci za pacijenate koji su primali lek Tagrisso i 27,0 meseci za pacijente koji su primali poredbeni lek inhibitor tirozin kinaze EGFR-a.

PFS, ORR, DoR, PFS2, TFST i TSST rezultati su od datuma 12.jun 2017. OS rezultati su od datuma 25. jun 2019. HR<1 i odnos verovatnoća > 1 govore u prilog leku Tagrisso

† Prilagođen za interim analizu (zrelost 25%), za postizanje statističke značajnosti bila je potrebna p-vrednost < 0,0495.

1 Rezultati za stopu objektivnog odgovora (ORR) dobijeni slepom nezavisnom središnjom procenom (engl. Blinded Independent Central Review, BICR) bili su u skladu sa onima utemeljenim na proceni istraživača; ORR prema BICR-u iznosio je 78% (95% CI: 73; 83) uz TAGRISSO i 70% (95% CI :65; 76) uz poredbeni lek inhibitor tirozin kinaze EGFR-a.

Slika 3. Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez progresije bolesti prema proceni istraživača u studiji FLAURA

Slika 4. Kaplan-Meier-ove krive ukupnog preživljavanja u studiji FLAURA

Korist PFS-a uz lek Tagrisso u odnosu na poredbeni lek inhibitor tirozin kinaze EGFR-a je bila konzistentna u svim unapred definisanim analiziranim podgrupama, uključujući podgrupe prema etničkoj pripadnosti, starosti, polu, pušačkoj istoriji, statusu metastaza u CNS-u pri uključivanju u ispitivanje i tipu mutacije EGFR-a (delecija eksona 19 ili L858R).

Podaci o efikasnosti kod metastaza u CNS-u u studiji FLAURA

U ispitivanju FLAURA mogli su biti randomizovani pacijenti sa CNS metastazama kojima nisu bili potrebni steroidi i koji su imali stabilan neurološki status najmanje 2 nedelje nakon završetka primene kompletne definisane terapije i steroida. Od ukupno 556 pacijenata, 200 pacijenata je imalo dostupan snimak mozga na početku studije. Slepa, nezavisna središnja procena tih snimaka dovela je do formiranja podgrupe od 128/556 (23%) pacijenata sa CNS metastazama i ti podaci su sažeti u tabeli 5. Podaci koji ukazuju na efikasnost na CNS prema RECIST v1.1 u studiji FLAURA pokazali su statistički značajno poboljšanje preživljavanja bez progresije bolesti u CNS-u (HR=0,48; 95% CI 0,26; 0,86; P=0,014).

Tabela 5. Efikasnost u CNS-u prema BICR-u kod pacijenata iz studije FLAURA kod kojih su snimanjem mozga na početku studije otkrivene metastaze u CNS-u

HR= hazard ratio; CI (engl. Confidence Interval) = interval pouzdanosti; NI= ne može se izračunati HR < 1 i odnos verovatnoća > 1 govore u prilog leku Tagrisso

1 Preživljavanje bez progresije bolesti na CNS-u prema BICR-u za CNS na temelju verzije 1.1 RECIST kriterijuma (merljive i nemerljive lezije na CNS-u na početku ispitivanja prema BICR-u) n=61 za lek Tagrisso i n=67 za poredbeni lek inhibitor tirozin kinaze EGFR-a; odgovori nisu potvrđeni.

U ispitivanju FLAURA, prilikom uključivanja u ispitivanje, sprovedena je unapred specificirana analiza PFS-a u podgrupama prema statusu metastaza na CNS (utvrđenih na osnovu lezije na CNS-u na početku ispitivanja, medicinske anamneze i/ili prethodnog hirurškog zahvata i/ili prethodne radioterapije zbog metastaza na CNS-u) i prikazani su na Slici 5. Bez obzira na status lezija na CNS-u, prilikom uključivanja u studiju, prikazana je veća korist kod pacijenata koji su uzimali lek Tagrisso, u odnosu na poredbeni lek inhibitor tirozin kinaze EGFR-a, a i broj pacijenata sa novim lezijama na CNS-u bio je manji u grupi koja je primala Tagrisso u odnosu na grupu koja je bila na terapiji sa poredbenim lekom inhibitorom tirozin kinaze EGFR-a (lek Tagrisso, 11/279 [3,9%] naspram poredbenog leka inhibitora tirozin kinaze EGFR-a 34/277 [12,3%]). U podgrupi pacijenata koji na početku ispitivanja nisu imali lezije na CNS-u, broj novih lezija na CNS-u bio je manji u grupi koja je primala Tagrisso u odnosu na grupu koja je primala poredbeni lek, inhibitor tirozin kinaze EGFR-a (7/226 [3,1%] prema 15/214 [7,0%]).

Slika 5. Ukupni PFS prema proceni istraživača na osnovu statusa metastaza u CNS-u pri uključivanju u studiju FLAURA, Kaplan-Meier-ova kriva (svi randomizovani pacijenti)

Ishodi koje su prijavili pacijenti

Podaci o simptomima i kvalitetu života vezanom za zdravlje (engl. health-related quality of life, HRQL) koje su prijavljivali pacijenti prikupljani su elektronski pomoću upitnika o kvalitetu života (engl. Quality of Life Questionnaire, QLQ-C30) Evropske organizacije za istraživanje i lečenje kancera (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) i njegovog modula za karcinom pluća (EORTC QLQ-LC13). Upitnik LC13 je popunjavan jednom nedeljno tokom prvih 6 nedelja, a zatim svake 3 nedelje pre i nakon progresije. Upitnik C30 je procenjivan svakih 6 nedelja pre i nakon progresije. Na početku nije postojala razlika između podataka o simptomima, funkciji ili HRQL-u koje su prijavljivalji pacijenti u grupi koji su primali lek Tagrisso i grupi koja je primala poredbeni lek inhibitor tirozin kinaze EGFR-a (gefitinib ili erlotinib). Usklađenost tokom prvih 9 meseci generalno bila je velika (≥70%) i slična u obe grupe pacijenata.

Analiza ključnih simptoma karcinoma pluća

Podaci koji su prikupljeni od prvog do 9. meseca pokazali su slična poboljšanja za pet unapred specificiranih primarnih PRO simptoma (kašalj, dispnea, bol u grudima, zamor i gubitak apetita), u grupama koje su uzimale lek Tagrisso i grupi koja je uzimala poredbeni lek inhibitor tirozin kinaze EGFR-a, pri čemu je poboljšanje kašlja dostiglo utvrđenu klinički značajnu granicu. Do 9. meseca nije bilo kliničkih značajnih razlika između podataka o simptomima prijavljenih od strane pacijenata između grupe koja je primala leka Tagrisso i grupe koja je primala poredbeni lek inhibitor tirozin kinaze EGFR-a (procenjeno na osnovu razlike od ≥ 10 bodova).

Analiza poboljšanja kvaliteta života vezanog za zdravlje i telesne funkcije

Obe grupe prijavile su slična poboljšanja u većini domena telesne funkcije, kao i poboljšanja opšteg zdravstvenog statusa/kvaliteta života u vezi sa zdravljem, što ukazuje na poboljšanje ukupnog zdravstvenog stanja pacijenata. Do 9. meseca nije bilo klinički značajnih razlika između grupe koja je primala lek Tagrisso i grupe koja je primala poredbeni lek inhibitor tirozin kinaze EGFR-a sa obzirom na telesnu funkciju ili kvalitet života u vezi sa opštim zdravstvenim stanjem.

Prethodno lečeni pacijenti sa NSCLC-om pozitivnim na mutaciju T790M – AURA3

Efikasnost i bezbednost leka Tagrisso u lečenju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om pozitivinim na mutaciju T790M, kojima je bolest uznapredovala tokom ili nakon lečenja inhibitorima tirozin kinaze EFGR-a, dokazane su u randomizovanoj, otvorenoj, aktivnim lekom kontrolisanoj studiji faze 3 (AURA3). Svi pacijenti su morali imati NSCLC pozitivan na T790M mutaciju EFGR-a, koja se određivala cobas testom za mutacije EGFR-a sprovedenim u centralnoj laboratoriji pre randomizacije. Status mutacije T790M procenjivan je i korišćenjem ctDNK dobijene iz uzorka plazme uzorkovanog tokom skrininga. Primarni ishod efikasnosti procenjivan od strane istraživača je bio preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS). Dodatni ishodi procenjivani za efikasnost od strane istraživača su uključivali stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), trajanje odgovora (engl. Duration of Response, DoR) i ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS).

Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 (Tagrisso: dvojna hemioterapija na bazi platine) za primanje leka Tagrisso (n=279) ili dvojne hemioterapije na bazi platine (n=140). Randomizacija je bila stratifikovana prema etničkoj pripadnosti (Azijskog porekla i ostali). Pacijenti u grupi lečenoj lekom Tagrisso primali su Tagrisso oralno u dozi od 80 mg jednom dnevno sve dok nisu prestali da podnose terapiju ili dok istraživač nije utvrdio da više ne ostvariju kliničku korist. Hemioterapija se sastojala od pemetrekseda u dozi od 500 mg/m2 sa karboplatinom PIK5 ili pemetrekseda u dozi od 500 mg/m2 sa cisplatinom u dozi od 75 mg/m2, a primenjivala se 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tokom najviše 6 ciklusa. Pacijenti kojima bolest niji uznapredovala nakon četiri ciklusa hemioterapije na bazi platine su mogli da primaju terapiju održavanja pemetreksedom (pemetreksed u dozi od 500 mg/m2 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa). Ispitanici u grupi lečenoj hemioterapijom koji su doživeli objektivnu radiološku progresiju (prema proceni istraživača i

potvrđeno nezavisnom centralnom procenom snimaka) ponuđena je mogućnost da započnu lečenje lekom Tagrisso.

Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku studije u celokupnoj ispitivanoj populaciji bile su sledeće: medijana uzrasta 62 godine, ≥ 75 godina (15%), žene (64%), belci (32%), azijskog porekla (65%), osobe koje nikad nisu pušile (68%), SZO (engl. World Health Organization, WHO) funkcionalni status 0 ili 1 (100%). Pedeset i četiri procenta (54%) pacijenata je imalo visceralne metastaze van grudnog koša, uključujući 34% pacijenata sa metastazama u CNS-u (utvrđenim na osnovu lezije u CNS-u na početku studije, medicinske istorije bolesti i/ili prethodnog hirurškog zahvata i/ili prethodne radioterapije zbog metastaza u CNS-u) i 23% pacijenata sa metastazama u jetri. Četrdeset i dva procenta (42%) pacijenata je imalo metastatsku bolest kostiju.

Ispitivanje AURA3 pokazalo je statistički značajno poboljšanje PFS-a kod pacijenata lečenih lekom Tagrisso u poređenju sa onima koji su primali hemioterapiju. Tabela 6 sažeto prikazuje rezultate efikasnosti iz studije AURA3 prema proceni istraživača, dok je na Slici 6 prikazana Kaplan-Meier-ova kriva PFS-a. Nije bilo statistički značajne razlike između terapijskih grupa kod završne analize OS.

Tabela 6. Rezultati efikasnosti iz studije AURA3 na osnovu procene istraživača

HR = hazard ratio; CI (engl. Confidence Interval) = interval pouzdanosti; NI = ne može se izračunati; OS= ukupno preživljavanje Svi rezultati efikasnosti se zasnivaju na proceni istraživača prema Kriterijumima za procenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST)

1 Završna analiza za OS je sprovedena za 67% zrelosti. CI za HR je bio prilagođen prema prethodnoj interim analizi.

OS analiza nije bila prilagođena za potencijalno ometajuće efekte prelaska na drugu terapiju (99 [71%] u grupi pacijenata lečenih hemioterapijom kasnije je primalo osimertinib).

2 Rezultati za ORR i DoR prema proceni istraživača bili su u skladu sa onim prijavljenim u slepoj nezavisnoj centralnoj proceni (engl. blinded independent central review, BICR); ORR prema BICR-u je iznosio 64,9% [95% CI: 59,0; 70,5] uz osimertinib i 34,3

% [95% CI: 26,5; 42,8] uz hemioterapiju; DoR prema BICR-u iznosilo je 11,2 meseci (95% CI: 8,3; NI) uz osimertinib i 3,1 mesec

(95% CI: 2,9; 4,3) uz hemioterapiju.

Slika 6. Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez progresije bolesti prema proceni istraživača u studiji AURA3

Analiza osetljivosti PFS-a sprovedena je slepom nezavisnom centralnom procenom (BICR) i pokazala je da medijana PFS-a iznosi 11,0 meseci uz lek Tagrisso u odnosu na 4,2 meseca uz hemioterapiju. Ova analiza je pokazala terapijsko dejstvo (HR 0,28; 95% CI: 0,20; 0,38) koje je bilo u skladu sa onim prema proceni istraživača.

Klinički značajno poboljšanje PFS-a uz vrednosti HR-a manje od 0,50, u korist pacijenata lečenih lekom Tagrisso u odnosu na one koji su primali hemioterapiju, je dosledno uočeno u svim analizama unapred definisanih podgrupa uključujući podgrupe prema etničkoj pripadnosti, uzrasnoj dobi, polu, pušačkoj istoriji i mutaciji EGFR-a (delecija eksona 19 i L858R).

Podaci o efikasnosti kod metastaza u CNS-u iz studije AURA3

U studiji su mogli da učestvuju pacijenti sa asimptomatskim, stabilnim moždanim metastazama koje nisu zahtevale primenu steroida najmanje 4 nedelje pre početka studije. Tabela 7 sažeto prikazuje efikasnost kod CNS metastaza prema BICR-u na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma u podgrupi od 116/419 (28%) pacijenata kod kojih su skeniranjem mozga na početku studije otkrivene metastaze u CNS-u.

Tabela 7. Efikasnost u CNS-u prema BICR-u kod pacijenata iz studije AURA3 kod kojih su skeniranjem mozga na početku studije otkrivene metastaze u CNS-u

1 Stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora u CNS-u prema BICR-u za CNS na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma u populaciji u kojoj se mogao proceniti odgovor (merljive lezije u CNS-u na početku ispitivanja prema BICR-u) n = 30 uz lek Tagrisso i n = 16 za hemioterapiju.

2 Zasnovano samo na pacijentima koju su ispoljili odgovor; trajanje odgovora definisano je kao vreme od datuma prvog dokumentovanog odgovora (potpun ili delimičan odgovor) do događaja progresije ili smrti; stopa kontrole bolesti definisana je kao udeo pacijenata sa odgovorom (potpunim ili delimičnim odgovorom) ili stabilnom bolešću tokom ≥ 6 nedelja.

3 Preživljavanje bez progresije bolesti u CNS-u prema BICR-u za CNS na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma u populaciji svih randomizovanih pacijenata (merljive i nemerljive lezije u CNS-u na početku studije prema BICR-u) n=75 za lek Tagrisso i n=41 za hemioterapiju

HR < 1 u korist leka Tagrisso

U studiji AURA3 sprovedena je unapred specificirana analiza PFS u podgrupama kreiranim prema statusu metastaza u CNS-u pri uključivanju u studiju, koja je prikazana na Slici 7.

Slika 7. Ukupni PFS prema proceni istraživača na osnovu statusa metastaza u CNS-u pri uključivanju u studiju AURA3, Kaplan-Meier-ova kriva (svi randomizovani pacijenti)

Studija AURA3 je pokazala statistički značajno poboljšanje PFS-a kod pacijenata koji su primali lek Tagrisso u odnosu na one lečene hemioterapijom, nezavisno od statusa metastaza u CNS-u pri uključivanju u studiju.

Ishodi koje su prijavili pacijenti

Podaci o simptomima i kvalitetu života vezanom za zdravlje (engl. health-related quality of life, HRQL) koje su prijavljivali pacijenti prikupljani su elektronski pomoću upitnika o kvalitetu života (engl. Quality of Life Questionnaire, QLQ-C30) Evropske organizacije za istraživanje i lečenje kancera (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) i njegovog modula za karcinom pluća (EORTC QLQ-LC13). Upitnik LC13 je popunjavan jednom nedeljno tokom prvih 6 nedelja, a zatim svake 3 nedelje pre i nakon progresije. Upitnik C30 je procenjivan svakih 6 nedelja pre i nakon progresije.

Analiza ključnih simptoma karcinoma pluća

U poređenju sa hemioterapijom, lek Tagrisso je doveo do poboljšanja simptoma karcinoma pluća koje su prijavljivali pacijenti – ostvario je statistički značajnu razliku u srednjoj vrednosti promene početnog rezultata za 5 unapred specificiranih primarnih simptoma ishoda koje su prijavljivali pacijenti (gubitak apetita, kašalj, bol u grudima, dispnea i zamor) u odnosu na hemioterapiju tokom celokupnog perioda od randomizacije do 6. meseca, što je prikazano u Tabeli 8.

Tabela 8. Mešoviti model ponovljenog merenja (engl. Mixed Model Repeated Measures, MMRM) – ključni simptomi karcinoma pluća – srednja vrednost promene od početne vrednosti kod pacijenata lečenih lekom Tagrisso u odnosu na one lečene hemioterapijom

Prilagođena srednja vrednost procenjene razlike dobijene analizom na osnovu mešovitog modela ponovljenih merenja (MMRM). Model je uključivao pacijenta, lečenje, posetu, lečenje na osnovu interakcije tokom posete, početni rezultat za simptome i početni rezultat za simptome s obzirom na interakciju tokom posete, a koristio je nestrukturiranu kovarijantu matrice.

Analiza poboljšanja kvaliteta života vezanog za zdravlje i telesne funkcije

Pacijenti lečeni lekom Tagrisso su imali značajno veću verovatnoću postizanja klinički značajnog poboljšanja rezultata za opšti zdravstveni status i telesnu funkciju prema upitniku EORTC-C30, za 10 ili više bodova u odnosu na hemioterapiju tokom trajanja studije. Odnos verovatnoća (engl. odds ratio, OR) za opšte zdravstveno stanje: 2,11 (95% CI: 1,24; 3,67, p=0,007); OR za telesnu funkciju: 2,79 (95% CI: 1,50; 5,46, p=0,002).

Prethodno lečeni pacijenti sa NSCLC-om pozitivnim na mutaciju T790M – AURAex i AURA2

Dva otvorena klinička ispitivanja sa po jednom grupom, AURAex (kohorta produžetka ispitivanja faze 2, (n=201)) i AURA2 (n=210) sprovedena su kod pacijenata sa karcinomom pluća pozitivnim na T790M mutaciju EGFR, kod kojih je došlo do progresije na jednoj ili više prethodnih sistemskih terapija, koje su uključivale i inhibitore tirozin kinaze EGFR-a. Svi pacijenti morali su da imaju NSCLC pozitivan na T790M mutaciju EGFR, identifikovanu pomoću cobas testa za mutacije EGFR sprovedenim u centralnoj laboratoriji pre početka terapije. Status mutacije T790M je bio procenjivan i retrospektivno koristeći ctDNK ekstrahovanu iz uzorka plazme uzorkovanog tokom skrininga. Svi pacijenti su primali lek Tagrisso u dozi od 80 mg jednom dnevno. Primarni parametar praćenja efikasnosti u ova dva ispitivanja bila je ORR u skladu sa

RECIST verzija 1.1 procenjen u slepoj nezavisnoj centralnoj proceni (engl. Blinded Independent Central Review, BICR). Sekundarni parametri praćenja efikasnosti uključivali su trajanje odgovora (DoR) i preživljavanje bez progresije bolesti (PFS).

Karakteristike celokupne populacije u ispitivanju (AURAex i AURA2) na početku ispitivanja bile su: medijana uzrasta 63 godine, 13% pacijenata imalo je 75 ili više godina, žene (68%), belci (36%), azijskog porekla (60%). Svi pacijenti su primili najmanje jednu prethodnu liniju terapije. Ukupno trideset i jedan procenat (31%) (N=129) su prethodno primili 1 liniju terapije (samo inhibitor tirozin kinaze EGFR-a terapiju), 69% (N=282) prethodno su primili 2 ili više linija terapije. Ukupno sedamdeset i dva procenta (72%) pacijenata nikada nije pušilo, 100% pacijenata su imali SZO funkcionalni status od 0 ili 1. Pedeset i devet procenata (59%) pacijenata je imalo viscelarne metastaze van grudnog koša, uključujući i 39% pacijenata sa metastazama u CNS-u (utvrđenim na osnovu lezije u CNS-u na početku studije, medicinske istorije bolesti i/ili prethodnog hirurškog zahvata i/ili prethodne radioterapije zbog metastaza u CNS-u) i 29% pacijenata sa metastazama u jetri. Četrdeset i sedam procenata (47%) pacijenata je imalo metastatsku bolest kostiju. Medijana trajanja praćenja za PFS iznosila je 12,6 meseci.

Ukupan ORR prema slepoj nezavisnoj centralnoj proceni (BICR) u 411 prethodno lečenih pacijenata pozitivnih na T790M mutaciju EGFR-a iznosio je 66% (95% CI: 61; 71). Medijana trajanja odgovora kod pacijenata sa odgovorom, potvrđenim BICR-om je iznosila 12,5 meseci (95% CI: 11,1; ne može se proceniti). ORR prema BICR-u je iznosio 62% (95% CI: 55; 68) u studiji AURAex i 70% (95% CI: 63; 77) u

studiji AURA2. Medijana PFS-a iznosila je 11,0 meseci 95% CI (9,6; 12,4).

Stope objektivnog odgovora iznad 50%, prema BICR-u, zabeležene su u svim analiziranim unapred definisanim podgrupama, uključujući liniju terapije, etničko poreklo, uzrast i region.

U populaciji u kojoj se mogao proceniti odgovor, 85% (223/262) imalo je dokumentovan odgovor u vreme prvog pregleda (6 nedelja); 94% (247/262) imalo je dokumentovan odgovor u vreme drugog pregleda (12 nedelja).

Podaci o efikasnosti kod metastaza u CNS-u u studijama faze 2 (AURAex i AURA2)

Sprovedena je slepa nezavisna centralna procena (BICR) efikasnosti u CNS-u prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma u podgrupi od 50 (od 411) pacijenata kod kojih je skeniranje mozga na početku studije pokazalo merljive metastaze u CNS-u. ORR u CNS-u je iznosio 54% (27/50 pacijenata; 95% CI: 39,3; 68,2), a 12% od tih odgovora su bili potpuni odgovori.

Klinička ispitivanja nisu sprovedena na pacijentima sa de novo otkrivenim NSCLC pozitivnim na T790M mutaciju EGFR-a.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Tagrisso u svim podgrupama pedijatrijske populacije za NSCLC (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Farmakokinetički parametri osimertiniba su opisani kod zdravih ispitanika i pacijenata sa NSCLC. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, prividni klirens osimertiniba u plazmi iznosi 14,3 L/h, prividni volumen distribucije iznosi 918 L, a terminalno poluvreme eliminacije iznosi približno 44 sati. PIK i Cmax rastu proporcionalno dozi u rasponu doza od 20 mg do 240 mg. Primena osimertiniba jednom dnevno dovodi do približno trostruke akumulacije i dostizanja izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže nakon 15 dana primene leka. U stanju dinamičke ravnoteže, cirkulišuće koncentracije u plazmi obično se zadržavaju unutar raspona od 1,6 puta tokom intervala doziranja od 24 sata.

Resorpcija

Nakon oralne primene leka Tagrisso, maksimalne koncentracije osimertiniba u plazmi dostignute su sa medijanom (min-max) tmax od 6 (3-24) sata, uz nekoliko maksimalnih vrednosti zabeleženih tokom prva 24 sata kod nekih pacijenata. Apsolutna biološka raspoloživost leka Tagrisso je 70% (90% CI 67; 73).

Na osnovu kliničkog farmakokinetičkog ispitivanja kod pacijenata lečenih dozom od 80 mg, hrana ne utiče na biološku raspoloživost osimertiniba u klinički značajnoj meri. (Povećanje PIK za 6% (90% CI -5; 19) i smanjenje Cmax za 7% (90% CI -19; 6)). Povećanje pH u želucu primenom omeprazola tokom 5 dana nije uticalo na izloženost osimertinibu kada je primenjivan kao tableta od 80 mg kod zdravih dobrovoljaca (povećanje PIK za 7% i Cmax za 2%), sa intervalom pouzdanosti od 90% za opseg izloženosti koji se nalazi unutar granica 80-125%.

Distribucija

Populacijski procenjena srednja vrednost volumena distribucije osimertiniba u stanju dinamičke ravnoteže (VSS/F) iznosi 918 L što ukazuje na distribuciju u velikoj meri u tkiva. In vitro, vezivanje osimertiniba za proteine plazme je 94,7% (5,3% nevezanog). Takođe je pokazano da se osimertinib kovalentno vezuje za proteine plazme kod ljudi i pacova, serumski albumin kod ljudi i hepatocite kod pacova i ljudi.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja ukazuju da se osimertinib pretežno metaboliše putem CYP3A4 i CYP3A5. Međutim, s obzirom na dosad dostupne podatke, ne mogu se u potpunosti isključiti alternativni metabolički putevi. Na osnovu in vitro ispitivanja, 2 farmakološki aktivna metabolita (AZ7550 i AZ5104) posledično su identifikovana u plazmi pretkliničkih životinjskih vrsta i ljudi nakon oralne primene osimertiniba; AZ7550 je pokazao farmakološki profil sličan leku Tagrisso, dok je AZ5104 ispoljio veću potentnost i kod mutiranog EGFR i kod EGFR divljeg tipa. Oba metabolita su se sporo javila u plazmi nakon primene leka Tagrisso kod pacijenata, sa medijanom (min-max) tmax od 24 (4-72), odnosno 24 (6-72) sata. U plazmi kod ljudi, nepromenjeni osimertinib predstavljao je 0,8%, a 2 metabolita su doprinosila sa 0,08% i 0,07% ukupne radioaktivnosti, gde je veći deo radioaktivnosti bio kovalentno vezan za proteine plazme. Geometrijska srednja vrednost izloženosti i AZ5104 i AZ7550, na osnovu PIK, iznosila je približno 10% za svaki u odnosu na izloženost osimertinibu u stanju dinamičke ravnoteže.

Glavni metabolički put osimertiniba je oksidacija i dealkilacija. U zbirnim uzorcima urina i fecesa ljudi uočeno je najmanje 12 komponenti, gde je 5 komponenti predstavljalo >1% doze. Nepromenjeni osimertinib, AZ5104 i AZ7550 predstavljali su približno 1,9%, 6,6%, odnosno 2,7% doze, dok su cisteinilni adukt (M21) i nepoznati metabolit (M25) predstavljali 1,5%, odnosno 1,9% doze.

Na osnovu in vitro ispitivanja, osimertinib je kompetitivni inhibitor CYP 3A4/5, ali ne i CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 2E1 pri klinički značajnim koncentracijama. Na osnovu in vitro ispitivanja, osimertinib nije inhibitor UGT1A1 i UGT2B7 pri klinički značajnim koncentracijama u jetri. Intestinalna inhibicija UGT1A1 je moguća, ali klinički uticaj nije poznat.

Eliminacija

Nakon pojedinačne oralne doze od 20 mg, 67,8% doze se izlučuje putem fecesa (1,2% kao nepromenjeni lek), dok je 14,2% primenjene doze (0,8% kao nepromenjeni lek) pronađeno u urinu tokom 84 dana prikupljanja uzoraka. Nepromenjeni osimertinib predstavljao je približno 2% eliminacije, sa 0,8% u urinu i 1,2% u fecesu.

Interakcije sa transportnim proteinima

In vitro ispitivanja su pokazala da osimertinib nije supstrat za OATP1B1 i OATP1B3. In vitro, osimertinib ne inhibira OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, OCT2 i MATE2K pri klinički značajnim koncentracijama.

Na osnovu in vitro ispitivanja, osimertinib je supstrat za P-glikoprotein i BCRP, ali u kliničkim dozama, klinički značajne interakcije su malo verovatne. Na osnovu in vitro podataka, osimertinib je inhibitor BCRP i P-gp (videti odeljak 4.5).

Posebne populacije

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi (n = 1367), nije ustanovljena klinički značajna veza između predviđene izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže (PIKSS) i uzrasta pacijenta (raspon: 25 do 91 godina), pola (65% žena), etničke pripadnosti (uključujući belce, pripadnike azijskog porekla, pacijente japanskog, kineskog porekla i pacijente koji nisu azijskog porekla ni belci), vrsta terapije i pušački status (n=34 trenutno puši, n=419 bivši pušači). Populaciona farmakokinetička analiza je ukazala da je telesna masa značajna kovarijansa, uz promenu vrednosti PIKSS osimertiniba za manje od 20% koja se očekuje u rasponu telesnih masa od 88 kg do 43 kg (95% do 5% kvantila) u poređenju sa PIKSS za medijanu telesne mase od 61 kg.

Uzimajući u obzir ekstremne telesne mase, od <43 kg do > 88 kg, odnos AZ5104 metabolita bio je u rasponu od 11,8% do 9,6%, dok je za AZ7550 bio u rasponu od 12,8% do 8,1%. Zasnovano na populacionoj farmakokinetičkoj analizi, albumin u serumu je identifikovan kao značajna kovarijata, uz očekivanu promenu vrednosti PIKss osimertiniba od <30% kod raspona vrednosti albumina od 29 do 46 g/L (95% do 5% kvantila), kada se upoređuje sa vrednostima PIKss za medijanu početne vrednosti albumina u serumu od 39 g/L. Ove promene u izloženosti zbog razlika u telesnoj masi ili početnim vrednostima albumina ne smatraju se klinički značajnim.

Oštećenje funkcije jetre

Osimertinib se uglavnom eliminiše putem jetre. U kliničkom ispitivanju, pacijenti sa različitim tipovima uznapredovalih solidnih tumora i sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A, srednji rezultat = 5,3; n

= 7) ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B, srednji rezultat = 8,2; n = 5) nije imao povećanu izloženost u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre (n = 10) nakon primene jednodnevne doze od 80 mg leka Tagrisso. Geometrijski srednji odnos (90% CI) osimertiniba, PIK i Cmax bili su 63,3% (47,3; 84,5) i 51,4% (36,6; 72,3) kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre i 68,4% (49,6; 94,2) i 60,7% (41,6; 88,6) kod pacijenata sa umerenim oštećenjem jetre; za metabolit AZ5104, PIK i Cmax bili su 66,5% (43,4; 101,9) i 66,3% (45,3; 96,9) kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre i 50,9% (31,7; 81,6) i 44,0% (28,9; 67,1) kod pacijentima sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa izložnošću kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, ne postoji veza između pokazatelja funkcije jetre (ALT, AST, bilirubin) i izlaganja osimertinibu. Pokazatelj oštećenja funkcije jetre, albumin u serumu, ispoljio je uticaj na farmakokinetiku osimertiniba. Sprovedena klinička ispitivanja su isključivala pacijente sa AST ili ALT>2,5x od gornje granice normalnih vrednosti (GGN), ili, kao posledica osnovnog maligniteta, >5,0x GGN sa ukupnim bilirubinom >1,5x GGN. Na osnovu farmakokinetičke analize 134 pacijenta sa blagim oštećenjem funkcije jetre, 8 pacijenata sa umrerenim oštećenjem funkcije jetre i 1216 pacijenata sa normalnom funkcijom jetre, izloženost osimertinibu kod ovih pacijenata bila je slična. Nema dostupnih podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U kliničkom ispitivanju, kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr 15 do manje od 30 mL/min: n=7) u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom (CLcr jednakom ili većom od 90 mL/min: n=8) primena jedne oralne doze 80 mg leka Tagrisso pokazala da je 1,85 puta veća vrednost PIK-a (90% CI, 0,94; 3,64) i 1,19 puta veća vrednost Cmax (90% CI, 0,69; 2,07). Osim toga, na osnovu populacione farmakokinetičke analize 593 pacijenta sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr 60 do manje od 90 mL/min), 254 pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr 30 do < od 60

mL/min), 5 pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr 15 do < od 30 mL/min) i 502 pacijenta sa normalnom funkcijom bubrega (jednakom ili većom od 90 mL/min), izloženost osimertinibu kod ovih pacijenata bila je slična. Pacijenti sa CLcr manjim ili jednakom 10 mL/min nisu bili uključeni u klinička ispitivanja.

Pacijenti sa metastazama u mozgu

PET slike nakon primene mikrodoza [11C] osimertiniba kod pacijenata sa NSCLC pozitivnih na mutaciju EGFR-a sa metastazama u mozgu (n=4) i zdravih dobrovoljaca (n=7), pokazale su da je odnos koncentracije u mozgu i plazmi (Kp) sličan i da je [11C] osimertinib brzo prošao krvno-moždanu barijeru i bio homogeno raspoređen u svim regijama mozga i kod pacijenta i kod zdravih dobrovoljaca.

Glavne nalaze zabeležene u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod pacova i pasa predstavljale su atrofične, inflamatorne i/ili degenerativne promene koje su uticale na epitel kornee (praćene kornealnom translucencijom i zamućenjima kornee kod pasa prilikom oftalmološkog pregleda), gastrointestinalni trakt (uključujući jezik), kožu i reproduktivne organe mužjaka i ženki uz sekundarne promene na slezini. Ovi nalazi su zabeleženi pri koncentracijama u plazmi koje su ispod onih izmerenih kod pacijenata koji su primili terapijsku dozu od 80 mg. Nalazi prisutni nakon 1 meseca primene leka bili su uglavnom reverzibilni u roku od 1 meseca od prestanka primene leka, sa izuzetkom delimičnog oporavka nekih promena na kornei.

U 104-nedeljnom ispitivanju karcinogenosti na pacovima utvrđena je degeneracija vlakana sočiva pri stepenu izloženosti ekvivalentnoj 0,2 puta vrednosti PIK-a koji se postiže kod preporučene kliničke doze od 80 mg jedanput dnevno. Zamućenja sočiva prvi su put zabeležena u 52. nedelji tog ispitivanja, a njihova su se incidenca i težina postepeno povećavale sa daljim trajanjem primene. Klinički značaj tog nalaza ne može se isključiti.

Osimertinib prolazi kroz intaktnu krvno-moždanu barijeru kod makaki majmuna (intravensko doziranje), pacova i miševa (oralna primena).

Pretklinički podaci ukazuju da osimertinib i njegov metabolit (AZ5104) inhibiraju h-ERG kanal, pa se ne može isključiti uticaj na produženje QTc intervala.

Osimertinib nije prouzrokovao genetska oštećenja u in vitro i in vivo testovima. Osimertinib nije pokazao karcinogeni potencijal kada je primenjen oralnim putem Tg rasH2 transgenim miševima 26 nedelja.

U 104-nedeljnom ispitivanju karcinogenosti na pacovima opažena je povećana incidenca proliferativnih vaskularnih lezija (angiomatozne hiperplazije i hemangioma) u mezenterijskom limfnom čvoru pri stepenu izloženosti ekvivalentnoj 0,2 puta vrednosti PIK-a koji se postiže kod ljudi primenom preporučene kliničke doze od 80 mg jedanput dnevno, što verovatno nije značajno za ljude.

Reproduktivna toksičnost

U testisima pacova i pasa izloženim osimertinibu tokom ≥1 meseca prisutne su degenerativne promene, kao i smanjenje plodnosti mužjaka pacova nakon izloženosti osimertinibu tokom 3 meseca. Ovi nalazi su zabeleženi pri klinički značajnim koncentracijama u plazmi. Patološki nalazi u testisima pacova nakon 1 meseca primene leka bili su reverzibilni. Međutim, ne može se definitivno tvrditi da su ove lezije kod pasa bile reverzibilne.

Na osnovu ispitivanja na životinjama, plodnost kod ženki može biti umanjena kod terapije osimertinibom. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza, kod pacova izloženih osimertinibu tokom najmanje jednog meseca u klinički značajnim koncentracijama u plazmi, zabeležena je povećana učestalost anestrusa, degeneracije žutog tela u jajnicima i stanjivanja epitela uterusa i vagine. Nalazi na jajnicima nakon 1 meseca primene leka bili su reverzibilni. U ispitivanju plodnosti kod ženki pacova, primena osimertiniba u dozi od 20 mg/kg/dan (približno jednako preporučenoj dnevnoj kliničkoj dozi od 80 mg) nije imala uticaja na ciklus estrogena ili na broj ženki koje su ostale gravidne, ali je uzrokovala ranu smrt embriona. Ovi nalazi pokazali su se reverzibilnima nakon 1 meseca bez doziranja.

U modifikovanom ispitivanju embriofetalnog razvoja kod pacova, osimertinib je prouzrokovao embrioletalnost kada je primenjen gravidnim pacovima pre implantacije embriona. Ovi efekti su zabeleženi pri dozama koje su podnošljive za majku, od 20 mg/kg, gde je izloženost bila ekvivalentna izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi od 80 mg dnevno (zasnovano na ukupnom PIK). Izloženost pri dozama od 20

mg/kg i većim tokom organogeneze prouzrokovalo je smanjenu masu fetusa, ali ne i neželjeno delovanje na eksternu ili visceralnu morfologiju fetusa. Kada je osimertinib primenjivan kod gravidnih ženki pacova tokom gestacije, a zatim i tokom rane laktacije, pokazano je da je podmladak koji je sisao bio izložen osimertinibu i njegovim metabolitima, a zabeleženo je i smanjeno preživljavanje okota i slab rast podmlatka (pri dozama od 20 mg/kg i većim).

Jezgro tablete:

manitol;

celuloza, mikrokristalna; hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana; natrijum-stearilfumarat.

Sastav film obloge:

polivinil alkohol; titan-dioksid (E 171);

makrogol 3350; talk;

gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172); gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172); gvožđe(II,III)-oksid, crni (E 172).

Nije primenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je OPA/Al/PVC-aluminijumski perforirani blister (Al/Al blister) deljiv na pojedinačne doze.

Jedan blister sadrži 10 film tableta (10 x 1).

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera deljiva na pojedinačne doze sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta, 3 x (10 x 1)) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Tagrisso sadrži aktivnu supstancu osimertinib-mesilat, koja spada u grupu lekova koji se nazivaju inhibitori protein kinaze i koji se koriste za lečenje raka. Lek Tagrisso se koristi za lečenje odraslih osoba sa vrstom raka pluća koji se naziva „nemikrocelularni karcinom pluća”. Ako se analizom utvrdi da su u ćelijama raka prisutne određene promene (mutacije) u genu koji se zove receptor epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR) verovatno će reagovati na terapiju lekom Tagrisso. Lekar Vam može propisati lek Tagrisso:

• nakon potpunog uklanjanja raka kao terapija posle hirurške intervencije (adjuvantna terapija) ili
• kao prvi lek za terapiju raka koji se proširio u druge delove organizma ili
• u izvesnim okolnostima ako ste prethodno bili na terapiji raka drugim lekovima inhibitorima protein kinaze.

Kako deluje lek Tagrisso

Lek Tagrisso deluje tako što blokira EGFR i može da pomogne u usporavanju ili zaustavljanju rasta raka pluća. Takođe, može da pomogne u smanjivanju veličine tumora i sprečavanju tumora da se vrati nakon što bude hirurški uklonjen.

• Ako primate lek Tagrisso nakon potpunog uklanjanja raka, to znači da je rak imao oštećenje u EGFR genu, koje se zove „delecija eksona 19” ili „supstitucija eksona 21”.
• Ako je lek Tagrisso prvi inhibitor proteina kinaze koji primate, to znači da rak sadrži oštećenja EGFR gena koja se, na primer, zovu „delecija eksona 19” ili „supstitucija eksona 21”.
• Ako je rak uznapredovao dok ste bili na lečenju drugim lekovima inhibitora protein kinaze, to znači da on sadrži oštećenje gena koje se zove „T790M”. Moguće je da zbog tog oštećenja drugi inhibitori protein kinaze više ne deluju.

Ukoliko imate bilo kakvih pitanja o tome kako deluje ovaj lek ili zašto Vam je ovaj lek propisan, obratite se svom lekaru.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na osimertinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ukoliko uzimate kantarion (Hypericum perforatum).

Ukoliko niste sigurni, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što uzmete lek Tagrisso.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom, pre nego što uzmete lek Tagrisso:

• ukoliko ste imali zapaljenje pluća (stanje koje se naziva „intersticijalna bolest pluća”),
• ukoliko ste nekada imali probleme sa srcem – Vaš lekar će možda želeti da Vas pažljivo prati,
• ukoliko ste nekada imali problema sa očima.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili ukoliko niste sigurni), obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što uzmete ovaj lek.

Odmah obavestite svog lekara ukoliko tokom uzimanja ovog leka:

• iznenada imate poteškoće sa disanjem, zajedno sa kašljem ili groznicom,
• imate jako perutanje kože,
• imate ubrzane ili nepravilne otkucaje srca, vrtoglavicu, nesvesticu, neprijatan osećaj u grudima, gubitak daha i ukoliko se onesvestite,
• primetite suzenje očiju, osetljivost na svetlost, bol u oku, crvenilo u oku ili promene vida. Vidite „Ozbiljna neželjena dejstva” u odeljku 4 za više informacija.
• lakše razvijete trajnu groznicu, modrice ili krvarenje, pojačan zamor, bledu kožu i infekciju. Vidite

„Ozbiljna neželjena dejstva” u odeljku 4 za više informacija.

Deca i adolescenti

Lek Tagrisso nije ispitivan kod dece i adolescenata. Nemojte davati ovaj lek deci ili adolescentima mlađim od 18 godina.

Drugi lekovi i Tagrisso

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To uključuje biljne lekove i lekove koji se izdaju bez lekarskog recepta. To je zbog toga što lek Tagrisso može uticati na način delovanja drugih lekovi. Takođe, neki drugi lekovi mogu uticati na to kako lek Tagrisso deluje.

Obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete lek Tagrisso ukoliko uzimate neki od sledećih lekova:

Sledeći lekovi mogu umanjiti dejstvo leka Tagrisso:

• fenitoin, karbamazepin ili fenobarbital – koriste se za lečenje epileptičnih napada,
• rifabutin ili rifampicin – koriste se za lečenje tuberkuloze (TB),
• kantarion (Hypericum perforatum) – biljni lek koji se koristi kod depresije.

Lek Tagrisso može uticati na delovanje sledećih lekova i/ili može pojačati neželjena dejstva ovih lekova:

• rosuvastatin – koristi se za smanjenje koncentracije holesterola,
• oralna hormonska kontraceptivna pilula – koristi se za sprečavanje trudnoće,
• bosentan – koristi se za lečenje visokog krvnog pritiska u plućima,
• efavirenz i etravirin – koriste se za lečenje infekcije HIV-om/AIDS-a,
• modafinil – koristi se kod poremećaja spavanja,
• dabigatran – koristi se za sprečavanje zgrušavanja krvi,
• digoksin – koristi kod nepravilnog rada srca ili drugih srčanih problema,
• aliskiren – koristi se kod visokog krvnog pritiska.

Ukoliko uzimate neki od gorenavedenih lekova, obavestite svog lekara pre nego što uzmete lek Tagrisso. Vaš lekar će razgovarati sa Vama o odgovarajućim terapijskim opcijama.

Trudnoća – informacije za žene

• Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Ukoliko tokom lečenja zatrudnite, odmah to recite svom lekaru. Vaš lekar će sa Vama odlučiti da li treba da nastavite da uzimate lek Tagrisso.
• Ne biste smeli da zatrudnite dok uzimate ovaj lek. Ukoliko možete da zatrudnite, morate da koristite efektivnu kontracepciju. Vidite deo „Kontracepcija – informacije za žene i muškarce” u nastavku.
• Ukoliko planirate trudnoću nakon što ste uzeli poslednju dozu ovog leka, posavetujte se sa svojim lekarom. To je zbog toga što se određena količina leka može zadržati u Vašem organizmu (vidite savete o kontracepciji u nastavku).

Trudnoća – informacije za muškarce

• Ukoliko Vaša partnerka zatrudni dok Vi uzimate ovaj lek, odmah se obratite svom lekaru.

Kontracepcija – informacije za žene i muškarce

Tokom lečenja morate koristiti efektivnu kontracepciju.

• Lek Tagrisso može uticati na dejstvo oralnih hormonskih kontraceptiva. Razgovarajte sa svojim lekarom o najpogodnijim metodama kontracepcije.
• Lek Tagrisso može preći u seme. Stoga, veoma je važno da muškarci takođe koriste efektivnu kontracepciju.

Takođe, nakon završetka terapije lekom Tagrisso morate da se pridržavate sledećeg:

• Žene – nastavite da koristite kontracepciju tokom naredna 2 meseca.
• Muškarci – nastavite da koristite kontracepciju tokom naredna 4 meseca.

Dojenje

Nemojte da dojite dok uzimate ovaj lek. To je zbog toga što nije poznato da li postoji rizik po Vašu bebu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Tagrisso nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Tagrisso sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, odnosno „suštinski je bez natrijuma”.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka treba uzeti

• Preporučena doza je jedna tableta od 80 mg svakog dana.
• Ukoliko je potrebno, Vaš lekar može smanjiti Vašu dozu na jednu tabletu od 40 mg svakog dana.

Kako se uzima lek

• Lek Tagrisso se uzima oralno. Progutajte celu tabletu sa vodom. Nemojte lomiti, deliti ili žvakati tabletu.
• Uzmite lek Tagrisso svakog dana u isto vreme.
• Ovaj lek možete uzimati sa hranom ili bez nje.

Ukoliko imate poteškoća sa gutanjem tablete, možete je pomešati sa vodom:

• Stavite tabletu u čašu.
• Dodajte 50 mL negazirane vode – nemojte koristiti nikakve druge tečnosti.
• Mešajte vodu sve dok se tableta ne raspadne u veoma male delove – tableta se neće u potpunosti rastvoriti.
• Odmah popijte tečnost.
• Kako biste bili sigurni da ste uzeli celokupnu količinu leka, dobro isperite čašu sa dodatnih 50 mL vode i to popijte.

Ako ste uzeli više leka Tagrisso nego što treba

Ako ste uzeli više leka nego što je Vaša uobičajena doza, odmah kontaktirajte svog lekara ili se javite u najbližu bolnicu.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Tagrisso

Ako ste zaboravili da uzmete dozu, uzmite je čim se setite. Međutim, ukoliko je do Vaše naredne doze ostalo manje od 12 sati, preskočite propuštenu dozu. Uzmite Vašu sledeću uobičajenu dozu u za nju predviđeno vreme.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Tagrisso

Nemojte prestati da uzimate ovaj lek – prvo razgovarajte sa svojim lekarom. Važno je da ovaj lek uzimate svakog dana, onoliko dugo koliko Vam je propisao Vaš lekar.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah recite svom lekaru ukoliko primetite sledeća ozbiljna neželjena dejstva (takođe vidite i odeljak 2):

• Iznenadno otežano disanje, zajedno sa kašljem ili groznicom – to može biti znak zapaljenja pluća (stanje koje se naziva „intersticijalna bolest pluća”). U većini slučajeva se može lečiti, ali u nekim slučajevima bilo je smrtnog ishoda. Vaš lekar može odlučiti da prekine lečenje lekom Tagrisso ukoliko se kod Vas javi ovo neželjeno dejstvo. Ovo neželjeno dejstvo je često (može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek).
• Stevens-Johnson-ov sindrom, koji se može javiti u obliku crvenkastih promena na koži (makula) nalik metama ili okruglih područja, često sa centralnim plikom na trupu, perutanje kože, ranicama u ustima, grlu, nosu, na genitalijama i očima, i mogu im prethoditi groznica (povišena telesna temperatura) i simptomi nalik gripu. Ovo neželjeno dejstvo je retko (može da se javi kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek).
• Promene u električnoj aktivnosti srca (produžetak QTc intervala) kao što su ubrzani ili nepravilni otkucaji srca, vrtoglavica, nesvestica, neprijatan osećaj u grudima, gubitak daha i onesvešćivanje. Ovo neželjeno dejstvo je povremeno (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek).
• Suzenje očiju, osetljivost na svetlost, bol u oku, crvenilo oka ili promene vida. Ovo neželjeno dejstvo je povremeno (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek).
• Poremećaj krvi koji se naziva aplastična anemija, kada koštana srž prestane da proizvodi nove krvne ćelije-znaci koji ukazuju na ovaj poremećaj krvi mogu uključivati trajnu groznicu, modrice ili krvarenje koje lako nastaje, pojačani zamor i smanjenje vaše sposobnosti da se borite protiv infekcije. Ovo neželjeno dejstvo je retko (može da se javi kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek).
• Stanje u kome srce ne pumpa dovoljno krvi iz srca u jednom otkucaju kako bi trebalo, što može da dovede do nedostatka daha, zamora i oticanja gležnjeva (ukazuje na srčanu insuficijenciju ili smanjenu ejekcionu frakciju leve pretkomore).

Odmah recite svom lekaru ukoliko primetite gorenavedeno ozbiljno neželjeno dejstvo.

Ostala neželjena dejstva

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• proliv – može se javljati i nestajati tokom lečenja. Recite svom lekaru ukoliko Vam proliv ne prolazi ili ukoliko se pogorša,
• problemi sa kožom i noktima – znaci uključuju: bol, svrab, suvu kožu, osip, crvenilo oko noktiju na rukama. Verovatnije je da će se javiti na delovima koji su izloženi suncu. Redovna primena hidratantnih krema na Vašoj koži i noktima Vam može pomoći. Recite svom lekaru ukoliko se problemi sa vašom kožom ili noktima pogoršaju,
• stomatitis – zapaljenje sluzokože usne šupljine ili stavranje ranica u ustima,
• gubitak apetita,
• smanjenje broja belih krvnih zrnaca (leukocita, limfocita ili neutrofila),
• smanjenje broja trombocita u krvi.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 od 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje iz nosa (epistaksa),
• proređivanje kose (alopecija),
• koprivnjača (uritikarija) – izdignute promene na bilo kom delu kože koje svrbe i koje mogu biti rozikaste ili crvenkaste i okruglog oblika. Recite svom lekaru ukoliko primetite ovo neželjeno dejstvo.
• sindrom šaka-stopalo – može da obuhvati: crvenilo, oticanje, trnjenje ili peckanje uz pucanje kože na dlanovima i/ili stopalima,
• povećane koncentracije supstance koja se naziva kreatinin u krvi (proizvodi je Vaš organizam, a uklanjaju je bubrezi),
• odstupanje u nalazima krvnih pretraga koja se odnose na vrednosti kreatin fosfokinaze u krvi (enzima koji se oslobađa u krv u slučaju oštećenja mišića)

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• lezije u obliku mete, koje predstavljaju reakcije na koži i koje izgledaju poput prstenova (ukazuju na multiformni eritem),
• zapaljenje krvnih sudova u koži. To može da dovede do pojave modrica ili crvenila na koži koje ne bledi kada se pritisne (bez blanširanja).

Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenjea mišića koje može da dovede do bola ili slabosti u mišićima.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Tagrisso posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i blisteru nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti bilo koje pakovanje koje je oštećeno ili na kom su uočljivi znaci neovlašćenog otvaranja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je osimertinib (u obliku osimertinib-mesilata).

Jedna film tableta sadrži 40 mg osimertiniba (u obliku osimertinib-mesilata). Jedna film tableta sadrži 80 mg osimertiniba (u obliku osimertinib-mesilata).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: manitol; celuloza, mikrokristalna; hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana; natrijum-stearilfumarat

Film obloga: polivinil alkohol; titan-dioksid; makrogol 3350; talk; gvožđe(III)-oksid, žuti; gvožđe(III)-oksid, crveni; gvožđe(II,III)-oksid, crni (vidite odeljak 2. „Lek Tagrisso sadrži natrijum”).

Kako izgleda lek Tagrisso i sadržaj pakovanja

Tagrisso, 40 mg, film tablete

Okrugle, bikonveksne film tablete bež boje, sa utisnutom oznakom sa jedne strane „AZ” iznad „40” i ravne površine sa druge strane.

Tagrisso, 80 mg, film tablete

Ovalne, bikonveksne film tablete bež boje, sa utisnutom oznakom sa jedne strane „AZ 80” i ravne površine sa druge strane.

Unutrašnje pakovanje leka je OPA/Al/PVC-aluminijumski perforirani blister (Al/Al blister) deljiv na pojedinačne doze.

Jedan blister sadrži 10 film tableta (10 x 1).

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera deljiva na pojedinačne doze sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta, 3 x (10 x 1)) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO ASTRAZENECA UK LIMITED BEOGRAD

Milutina Milankovića 1i Beograd - Novi Beograd

Proizvođač

ASTRAZENECA AB

Gärtunavägen Södertälje Švedska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

Tagrisso, film tablete, 30 x (40 mg): 515-01-03195-22-001 od 25.07.2023.

Tagrisso, film tablete, 30 x (80 mg): 515-01-03196-22-001 od 25.07.2023.