Taltz® 80mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Plak psorijaza

Taltz je indikovan za lečenje umerene do teške plak psorijaze kod odraslih koji su kandidati za sistemsku terapiju.

Psorijatični artritis

Taltz je sam ili u kombinaciji sa metotreksatom indikovan za lečenje aktivnog psorijatičnog artritisa kod odraslih pacijenata koji nisu imali zadovoljavajući odgovor na jedan ili više lekova koji modifikuju tok bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD) ili ih ne podnose (videti odeljak 5.1).

Taltz se primenjuje u skladu sa preporukama i nadzorom lekara koji ima iskustva u dijagnostikovanju i lečenju bolesti za koje je Taltz indikovan.

Doziranje

Plak psorijaza

Preporučena doza je 160 mg supkutanom injekcijom (dve injekcije od 80 mg) u 0. nedelji, zatim 80 mg (jedna injekcija) u 2, 4, 6, 8, 10 i 12. nedelji i nakon toga doza održavanja od 80 mg (jedna injekcija) svake

4 nedelje.

Psorijatični artritis

Preporučena doza je 160 mg supkutanom injekcijom (dve injekcije od 80 mg) u 0. nedelji, a zatim 80 mg (jedna injekcija) svake 4 nedelje nakon toga. Preporučeni režim doziranja za pacijente sa psorijatičnim artritisom koji uz to imaju i umerenu do tešku plak psorijazu jednak je režimu za plak psorijazu.

Kod pacijenata koji ne ostvare nikakav odgovor nakon 16 do 20 nedelja lečenja treba razmotriti prekid terapije. Nekim pacijentima koji na početku ostvare delimičan odgovor, stanje se može naknadno poboljšati nastavkom lečenja i nakon 20 nedelja.

Starije osobe (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Podaci o primeni leka kod ispitanika starijih od 75 godina su ograničeni.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Taltz nije ispitivan u ovim populacijama pacijenata. Ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Taltz kod dece i adolescenata od 6 do 18 godina nisu još ustanovljene za lečenje umerene do teške plak psorijaze. Nema dostupnih podataka.

Primena leka Taltz kod dece mlađe od 6 godina za lečenje umerene do teške plak psorijaze nije opravdana.

Bezbednost i efikasnost leka Taltz kod dece i adolescenata od 2 do manje od 18 godina nisu još ustanovljene, za lečenje psorijatičnog artritisa (kategorija juvenilni idiopatski artritis). Nema dostupnih podataka. Nije opravdana primena leka Taltz u indikaciji psorijatičnog artritisa kod dece mlađe od 2 godine.

Način primene

Supkutana primena.

Taltz se primenjuje supkutanom injekcijom. Mesto primene injekcije može da se menja. Ako je moguće, treba izbegavati injekciju u područja na koži koja je zahvaćena psorijazom. Rastvor/napunjen injekcioni pen se ne sme mućkati.

Nakon adekvatne obuke o tehnici davanja supkutane injekcije, pacijenti mogu sami sebi da daju injekciju leka Taltz ako zdravstveni radnik utvrdi da je to prikladno. Međutim, lekar mora da se pobrine za odgovarajuće praćenje pacijenata. Detaljno uputstvo za upotebu je navedeno u Uputstvu za lek.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Klinički značajne aktivne infekcije (npr. aktivna tuberkuloza, videti odeljak 4.4).

Infekcije

Lečenje lekom Taltz povezano je sa povećanom stopom infekcija, kao što su infekcija gornjih disajnih puteva, oralna kandidijaza, konjunktivitis i tinea infekcije (videti odeljak 4.8).

Taltz treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa klinički značajnom hroničnom infekcijom. Ukoliko se razvije takva infekcija, potrebno je pažljivo nadzirati pacijenta i prekinuti lečenje lekom Taltz ako pacijent ne odgovara na standardnu terapiju ili ako infekcija postane ozbiljna. Lečenje lekom Taltz ne sme se nastaviti dok se infekcija ne povuče.

Taltz se ne sme davati pacijentima sa aktivnom tuberkulozom (TBC). Kod pacijenata sa latentnim TBC-om treba razmotriti primenu terapije za TBC pre početka lečenja lekom Taltz.

Preosetljivost

Prijavljene su ozbiljne reakcije preosetljivosti, uključujući neke slučajeve anafilakse, angioedema i urtikarije, a retko i kasnih (10 – 14 dana nakon injekcije) ozbiljnih reakcija preosetljivosti, koje uključuju proširenu urtikariju, dispneju i visoke koncentracije antitela. Ako dođe do ozbiljne reakcije preosetljivosti, treba odmah prekinuti primenu leka Taltz i započeti odgovarajuću terapiju.

Zapaljenske bolesti creva

Prijavljeni su slučajevi razvoja ili pogoršanja Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa. Potreban je oprez kada se Taltz propisuje pacijentima sa zapaljenskim bolestima creva, uključujući Kronovu bolest i ulcerozni kolitis; takve pacijente je potrebno pažljivo nadzirati.

Imunizacije

Taltz se ne sme primenjivati zajedno sa živim vakcinama. Nema podataka o odgovoru na žive vakcine; nema dovoljno podataka o odgovoru na inaktivisane vakcine (videti odeljak 5.1).

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi od 80 mg, tj. suštinski je bez natrijuma.

U ispitivanjima primene kod plak psorijaze nije procenjivana bezbednost leka Taltz u kombinaciji sa drugim imunomodulatornim lekovima ili fototerapijom.

Supstrati citohroma P450

Na osnovu rezultata ispitivanja interakcija sa drugim lekovima kod pacijenata sa umerenom do teškom psorijazom, utvrđeno je da primena iksekizumaba tokom 12 nedelja, sa lekovima koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. midazolam), CYP2C9 (npr. varfarin), CYP2C19 (npr. omeprazol), CYP1A2 (npr. kofein) ili CYP2D6 (npr. dekstrometorfan) nema klinički značajnog uticaja na farmakokinetiku tih lekova.

Nisu opažene nikakve interakcije kada se Taltz primenjivao istovremeno sa metotreksatom (MTX) i/ili kortikosteroidima kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu metodu kontracepcije tokom lečenja i još najmanje 10 nedelja nakon završetka terapije.

Trudnoća

Ograničena je količina podataka o primeni iksekizumaba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan uticaj na trudnoću, razvoj embriona/ploda, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, poželjno je izbegavati primenu leka Taltz tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se iksekizumab izlučuje u majčino mleko, niti da li dolazi do njegove sistemske resorpcije nakon ingestije. Međutim, iksekizumab se u malim količinama izlučuje u mleku makaki majmuna. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija lekom Taltz mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije lekom Taltz za ženu.

Plodnost

Nije procenjivan uticaj iksekizumaba na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan uticaj na plodnost (videti odeljak 5.3).

Taltz ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva su bile reakcije na mestu injekcije i infekcije gornjih disajnih puteva (najčešće nazofaringitis).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjene reakcije u kliničkim ispitivanjima (Tabela 1) navedene su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Unutar svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane prema učestalosti, pri čemu su najčešće reakcije navedene prve. Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti. Dodatno, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju na lek definisana je na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do

< 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000).

Ukupno je 7339 pacijenata lečeno lekom Taltz u dvostruko slepim i otvorenim kliničkim ispitivanjima kod plak psorijaze, psorijatičnog artritisa i drugih autoimunih bolesti. Među njima je 4500 pacijenata bilo izloženo leku Taltz najmanje godinu dana, što ukupno predstavlja 13645,6 pacijent-godina izloženosti.

Kod plak psorijaze, objedinjeni su podaci iz tri placebom kontrolisana ispitivanja faze III radi ocene bezbednosti leka Taltz u poređenju sa placebom tokom perioda do 12 nedelja nakon početka lečenja. Ukupno je ocenjeno 3119 pacijenata (1161 pacijent lečen dozom od 80 mg svake 4 nedelje, 1167 pacijenata lečenih dozom od 80 mg svake 2 nedelje i 791 pacijent koji je primao placebo).

Kod psorijatičnog artritisa, objedinjeni su podaci iz dva placebom kontrolisana ispitivanja faze III radi procene bezbednosti leka Taltz u poređenju sa placebom tokom perioda do 24 nedelje nakon početka lečenja. Ukupno je ocenjeno 678 pacijenata (229 pacijenata lečenih dozom od 80 mg svake 4 nedelje, 225 pacijenata lečenih dozom od 80 mg svake 2 nedelje i 224 pacijenta koja su primala placebo). Bezbednosni profil zabeležen kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom lečenih lekom Taltz u skladu je sa bezbednosnim profilom kod plak psorijaze, uz izuzetak učestalosti gripa i konjunktivitisa, koji su kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom bili česte neželjene reakcije.

Tabela 1. Spisak neželjenih reakcija iz kliničkih ispitivanjaa i prijava nakon stavljanja leka u promet

aPlacebom kontrolisana klinička ispitivanja (faze III) sprovedena kod pacijenata sa umerenom do teškom plak psorijazom izloženih iksekizumabu u dozi od 80 mg svake 2 nedelje, iksekizumabu u dozi od 80 mg svake 4 nedelje ili placebu tokom lečenja u trajanju do 12 nedelja, ili kod pacijenata sa aktivnim psorijatičnim artritisom izloženih iksekizumabu u dozi od 80 mg svake 2 nedelje, iksekizumabu u dozi od 80 mg svake 4 nedelje ili placebu tokom lečenja u trajanju do 24 nedelje.

bInfekcija gornjih disajnih puteva uključuje nazofaringitis i infekciju gornjih disajnih puteva.

c Herpes simpleks (mukokutani) definiše se kao događaj za koji su preporučeni pojmovi oralni herpes, herpes simpleks, genitalni herpes, herpesvirusni dermatitis i genitalni herpes simpleks.

d Oralna kandidijaza definiše se kao događaj za koji su preporučeni pojmovi oralna kandidijaza i oralna gljivična infekcija.

eCelulitis uključuje stafilokokni celulitis i celulitis spoljašnjeg uva i erizipel.

fU ispitivanjima primene kod plak psorijaze, reakcije na mestu primene bile su češće kod ispitanika telesne mase < 60 kg nego u onih telesne mase ≥ 60 kg (25% naspram 14% prema objedinjenim podacima iz grupa koje su primale lek svake 2 nedelje odnosno svake 4 nedelje). U ispitivanjima primene kod psorijatičnog artritisa, reakcije na mestu primene bile su češće kod ispitanika telesne mase < 100 kg nego u onih telesne mase ≥ 100 kg (24% naspram 13% prema objedinjenim podacima iz grupa koje su primale lek svake 2 nedelje odnosno svake 4 nedelje). Povećana učestalost reakcija na mestu primene u objedinjenim grupama koje su primale lek svake 2 nedelje odnosno svake 4 nedelje nije dovela do porasta stope prekida lečenja ni u ispitivanjima kod plak psorijaze ni u ispitivanjima kod psorijatičnog artritisa.

gNa osnovu prijavljenih neželjenih događaja.

hNa osnovu prijava nakon stavljanja leka u promet.

iNeželjene reakcije zabeležene kod pacijenata lečenih iksekizumabom u kliničkim ispitivanjima primene kod plak psorijaze i psorijatičnog artritisa bile su slične, uz izuzetak učestalosti gripa (često) i konjunktivitisa (često) u kliničkim ispitivanjima kod psorijatičnog artritisa.

Opis odabranih neželjenih reakcija

(Na osnovu podataka o neželjenim reakcijama zabeleženim kod 4204 pacijenata sa umerenom do teškom plak psorijazom [4729,7 pacijent-godina] i 1117 pacijenata sa aktivnim psorijatičnim artritisom [1050,6 pacijent-godina] koji su primili najmanje 1 dozu iksekizumaba.)

Reakcije na mestu primene

Najčešće primećene reakcije na mestu primene bile su eritem i bol. Te reakcije su pretežno bile blage do umerene ozbiljnosti i nisu zahtevale prekid lečenja lekom Taltz.

Infekcije

U placebo-kontrolisanom razdoblju kliničkih ispitivanja faze III kod plak psorijaze, infekcije su prijavljene u 27,2% pacijenata lečenih lekom Taltz tokom perioda do 12 nedelja u poređenju sa 22,9% pacijenata koji su primali placebo.

Većina infekcija nije bila ozbiljna i bila je blaga do umerena ozbiljna, uglavnom ne zahtevajući prekid lečenja. Ozbiljne infekcije razvile su se kod 13 (0,6%) pacijenata lečenih lekom Taltz i 3 (0,4%) pacijenta koja su primala placebo (videti odeljak 4.4). Tokom celog perioda lečenja infekcije su prijavljene u 52,8% pacijenata lečenih lekom Taltz (46,9 na 100 pacijent-godina). Ozbiljne infekcije prijavljene su kod 1,6% pacijenata lečenih lekom Taltz (1,5 na 100 pacijent-godina).

Stope infekcija zabeležene u kliničkim ispitivanjima kod psorijatičng artritisa bile su slične onima zabeleženim u ispitivanjima kod plak psorijaze, uz izuzetak učestalosti gripa i konjunktivitisa, koji su kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom bile česte neželjene reakcije.

Laboratorijska procena neutropenije i trombocitopenije

Kod 9% pacijenata koji su primali Taltz u ispitivanjima plak psorijaze razvila se neutropenija. U većini slučajeva je broj neutrofila u krvi iznosio ≥ 1000 ćelija/mm3. Takvi nivoi neutropenije mogu biti trajni, fluktuirajući ili prolazni. Kod 0,1% pacijenata koji su primali Taltz broj neutrofila pao je na

< 1000 ćelija/mm3. Neutropenija načelno nije zahtevala prekid lečenja lekom Taltz.

Kod 3% pacijenata izloženih leku Taltz došlo je do promene broja trombocita od početne normalne vrednosti na < 150 000 ćelija/mm3 do ≥ 75000 ćelija/mm3. Trombocitopenija može biti trajna, fluktuirajuća ili prolazna.

Učestalost neutropenije i trombocitopenije u kliničkim ispitivanjima kod psorijatičnog artritisa slična je onoj koja je zabeležena u ispitivanjima kod plak psorijaze.

Imunogenost

Približno 9 – 17% pacijenata sa plak psorijazom lečenih lekom Taltz prema preporučenom režimu doziranja razvilo je antitela na lek, koja su se u većini slučajeva javljala u niskim titrima i nisu bila povezana sa smanjenim kliničkim odgovorom tokom perioda do 60 nedelja lečenja. Međutim, kod približno 1% pacijenata lečenih lekom Taltz potvrđena je prisutnost neutrališućih antitela, što je bilo povezano sa niskim koncentracijama leka i smanjenim kliničkim odgovorom.

Približno 11% pacijenata sa psorijatičnim artritisom lečenih lekom Taltz prema preporučenom režimu doziranja tokom perioda do 52 nedelje razvilo je antitela na lek, koja su se u većini slučajeva javljala u niskom titru, dok je kod približno 8% pacijenata potvrđena prisutnost neutrališućih antitela. Nije opažena jasna povezanost između prisutnosti neutrališućih antitela i uticaja na koncentraciju leka ili efikasnost.

Povezanost između imunogenosti i štetnih događaja nastalih tokom lečenja nije jasno utvrđena. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

U kliničkim ispitivanjima su se primenjivale supkutane doze do 180 mg, bez nastupa toksičnosti koja bi ograničila dozu. U kliničkim ispitivanjima su prijavljena predoziranja jednokratnom supkutanom dozom do 240 mg, bez ozbiljnih neželjenih dejstava. U slučaju predoziranja preporučuje se nadzor pacijenta zbog moguće pojave znakova ili simptoma neželjenih reakcija i brzo uvođenje odgovarajuće simptomatske terapije.

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivna sredstva, inhibitori interleukina

ATC šifra: L04AC13 Mehanizam dejstva

Iksekizumab je IgG4 monoklonsko antitelo koje se visokim afinitetom (< 3 pM) i specifičnošću vezuje za interleukin 17A (i IL-17A i IL-17A/F). Povećane koncentracije IL-17A učestvuju u patogenezi psorijaze pospešivanjem proliferacije i aktivacije keratinocita, a uključene su i u patogenezu psorijatičnog artritisa. Iksekizumab neutralizuje IL-17A, čime inhibira takvo njegovo delovanje. Iksekizumab se ne vezuje za ligande IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E i IL-17F.

Testovi vezivanja in vitro potvrdili su da se iksekizumab ne vezuje za humane receptore Fc I, IIa i IIIa, niti za komponentu komplementa C1q.

Farmakodinamički učinci

Iksekizumab menja biološke odgovore koje indukuje ili reguliše IL-17A. Podaci dobijeni biopsijom psorijatične kože u jednom ispitivanju faze I ukazali su na dozno-zavisno smanjenje debljine epidermisa, smanjenja broja proliferirajućih keratinocita, T-ćelija i dendritičkih ćelija, kao i sniženja vrednosti markera lokalnog zapaljenja od početka ispitivanja do 43. dana. Direktna posledica lečenja iksekizumabom je smanjenje eritema, induracije i deskvamacije koji su prisutni u lezijama plak psorijaze.

Pokazalo se da Taltz snižava (tokom prvih nedelju dana terapije) nivoe C-reaktivnog proteina, koji je marker zapaljenja.

Klinička efikasnost i bezbednost

Plak psorijaza

Efikasnost i bezbednost leka Taltz procenjivana je u tri randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana ispitivanja faze III, sprovedena kod odraslih pacijenata sa umerenom do teškom plak psorijazom koji su bili kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju (UNCOVER-1, UNCOVER-2 i UNCOVER-3). Efikasnost i bezbednost leka Taltz procenjivana je i u odnosu na etanercept (UNCOVER-2 i UNCOVER-3). Pacijenti randomizovani na lečenje lekom Taltz koji su u 12. nedelji ostvarili odgovor prema sPGA (od engl. static Physician's Global Assessment; statična opšta ocena lekara) rezultatu (0,1) bili su ponovo randomizovani za primanje placeba ili leka Taltz tokom dodatnih 48 nedelja (UNCOVER-1 i UNCOVER-2); pacijenti randomizovani da prime placebo, etanercept ili lek Taltz koji nisu ostvarili odgovor prema sPGA rezultatu (0,1) primali su lek Taltz tokom perioda do 48 nedelja.

Od 3866 pacijenata uključenih u ta placebom kontrolisana ispitivanja, njih 64% prethodno je za lečenje psorijaze primalo sistemsku terapiju (biološku terapiju, konvencionalnu sistemsku terapiju ili terapiju psoralenom i ultraljubičastim A zracima [PUVA]), 43,5% ih je prethodno primalo fototerapiju, 49,3% konvencionalnu sistemsku terapiju, a 26,4% biološku terapiju. Od ukupnog broja pacijenata, njih

14,9% prethodno je primalo najmanje jedan anti-TNF alfa lek, a 8,7% ih je primalo inhibitor IL-12/IL-23. Na početku ispitivanja, 23,4% pacijenata imalo je psorijatični artritis u anamnezi.

U sva tri ispitivanja dva koprimarna parametra praćenja su bili procenat pacijenata koji su u 12. nedelji ostvarili odgovor PASI 75 (od engl. Psoriasis Area and Severity Index; indeks proširenosti i težine psorijaze) i odgovor sPGA 0 („čisto“) ili 1 („minimalno“) u odnosu na placebo. Pacijenti u svim lečenim grupama imali su medijanu početnog PASI rezultata od 17,4 do 18,3; od 48,3% do 51,2% pacijenata imalo je početni sPGA rezultat „teško“ ili „veoma teško“ a početnu srednju vrednost rezultata na numeriškoj skali procene (engl. Numeric Rating Scale, NRS) za svrab od 6,3 do 7,1.

Klinički odgovor u 12. nedelji

U ispitivanje UNCOVER-1 bilo je uključeno 1296 pacijenata. Pacijenti su bili randomizovani (1:1:1) za primanje placeba ili leka Taltz (80 mg svake dve ili četiri nedelje nakon početne doze od 160 mg) tokom 12 nedelja.

Tabela 2. Rezultati za efikasnost u 12. nedelji ispitivanja UNCOVER-1

Skraćenice: N = broj pacijenata u populaciji koja se nameravala lečiti (engl. intent-to-treat, ITT) Napomena: pacijenti za koje su nedostajali podaci klasifikovani su kao pacijenti koji nisu ostvarili odgovor

a p < 0,001 u poređenju sa placebom

b Pacijenti sa početnim NRS rezultatom za svrab od ≥ 4: placebo N = 374, Taltz 80 mg svake 4 nedelje N = 379, Taltz 80 mg svake 2 nedelje N = 391

U ispitivanje UNCOVER-2 bila su uključena 1224 pacijenta. Pacijenti su bili randomizovani (1:2:2:2) za primanje placeba, leka Taltz (80 mg svake dve ili četiri nedelje nakon početne doze od 160 mg) ili etanercepta u dozi od 50 mg dva puta nedeljno tokom 12 nedelja.

Tabela 3. Rezultati za efikasnost u 12. nedelji ispitivanja UNCOVER-2

Skraćenice: N = broj pacijenata u populaciji koja se nameravala lečiti (ITT)

Napomena: pacijenti za koje su nedostajali podaci klasifikovani su kao pacijenti koji nisu ostvarili odgovor

a p < 0,001 u poređenju sa placebom

b p < 0,001 u poređenju sa etanerceptom

c p < 0,01 u poređenju sa placebom

d Pacijenti sa početnim NRS rezultatom za svrab od ≥ 4: placebo N = 135, Taltz 80 mg svake 4 nedelje N = 293, Taltz 80 mg svake 2 nedelje N = 303, etanercept N = 306

U ispitivanje UNCOVER-3 bilo je uključeno 1346 pacijenata. Pacijenti su bili randomizovani (1:2:2:2) za primanje placeba, leka Taltz (80 mg svake dva ili četiri nedelje nakon početne doze od 160 mg) ili etanercepta u dozi od 50 mg dva puta nedeljno tokom 12 nedelja.

Tabela 4. Rezultati za efikasnost u 12. nedelji ispitivanja UNCOVER-3

Skraćenice: N = broj pacijenata u populaciji koja se nameravala lečiti (ITT)

Napomena: pacijenti za koje su nedostajali podaci klasifikovani su kao pacijenti koji nisu ostvarili odgovor

a p < 0,001 u poređenju sa placebom

b p < 0,001 u poređenju sa etanerceptom

c Pacijenti sa početnim NRS rezultatom za svrab od ≥ 4: placebo N = 158, Taltz 80 mg svake 4 nedelje N = 313, Taltz 80 mg svake 2 nedelje N = 320, etanercept N = 312

Taltz je bio povezan sa brzim nastupom efikasnosti, uz smanjenje srednje vrednosti PASI rezultata za > 50% do 2. nedelje (Slika 1). Procenat pacijenata koji su ostvarili rezultat PASI 75 bio je značajno veći u grupi koja je primala Taltz nego u onima koje su primale placebo i etanercept, i to već od 1. nedelje. Približno 25% pacijenata lečenih lekom Taltz ostvarilo je PASI rezultat < 5 do 2. nedelje, više od 55% njih ostvarilo je PASI rezultat < 5 do 4. nedelje, a procenat se povećao na 85% do 12. nedelje (u poređenju sa 3%, 14% odnosno 50% uz etanercept). Kod pacijenata lečenih lekom Taltz primećena su značajna poboljšanja svraba u 1. nedelji.

Slika 1. PASI rezultat, procentualno poboljšanje pri svakoj poseti nakon početka ispitivanja (modifikovan prenos početno zabeležene vrednosti [engl. modified baseline observation carried forward, mBOCF]) u ITT populaciji tokom perioda uvodnog doziranja – UNCOVER-2 i UNCOVER-3

Efikasnost i bezbednost leka Taltz dokazani su nezavisno od godina starosti, pola, rase, telesne mase, početne težine bolesti prema PASI rezultatu, lokaciji plakova, istovremenom psorijatičnom artritisu i prethodnom lečenju biološkim lekom. Taltz se pokazao efikasnim kod pacijenata prethodno nelečenih sistemskom terapijom, pacijenata prethodno nelečenih biološkom terapijom, pacijenata prethodno izloženih biološkim/anti-TNF lekovima i pacijenata koji nisu odgovorili na prethodno lečenje biološkim/anti-TNF lekovima.

Efikasnost kod pacijenata koji nisu odgovorili na etanercept: Među pacijentima za koje je utvrđeno da nisu ostvarili odgovor na etanercept prema sPGA rezultatu (0,1) u 12. nedelji ispitivanja UNCOVER-2 (N = 200) i koji su prebačeni na Taltz u dozi od 80 mg svake 4 nedelje nakon 4-nedeljnog perioda ispiranja, 73% pacijenata ostvarilo je sPGA odgovor (0,1), a njih 83,5% odgovor PASI 75 nakon 12 nedelja lečenja lekom Taltz.

U dva klinička ispitivanja koja su uključivala aktivan uporedni lek (UNCOVER-2 i UNCOVER-3), stopa ozbiljnih neželjenih događaja iznosila je 1,9% i uz etanercept i uz Taltz, dok je stopa prekida terapije zbog neželjenih događaja iznosila 1,2% uz etanercept i 2,0% uz Taltz. Stopa infekcija iznosila je 21,5% uz etanercept i 26,0% uz Taltz, a većina događaja je bila blage do umerene težine. Stopa ozbiljnih infekcija iznosila je 0,4% uz etanercept i 0,5% uz Taltz.

Održavanje odgovora u 60. nedelji

Pacijenti koji su na početku randomizovani da primaju lek Taltz i koji su ostvarili odgovor u 12. nedelji (tj. sPGA rezultat od 0,1) u ispitivanjima UNCOVER-1 i UNCOVER-2, bili su ponovo randomizovani za dodatnih 48 nedelja primene jednoga od sledećih režima: placeba ili leka Taltz (80 mg svake 4 nedelje ili svakih 12 nedelja).

Tabela 5. Održavanje odgovora i efikasnost u 60. nedelji (ispitivanja UNCOVER-1 i UNCOVER-2)

Skraćenice: N = broj pacijenata u populaciji uključenoj u analizu

Napomena: pacijenti za koje su nedostajali podaci klasifikovani su kao pacijenti koji nisu ostvarili odgovor

a p < 0,001 u poređenju sa placebom

Taltz je bio efikasan u održavanju odgovora kod pacijenata prethodno nelečenih sistemskom terapijom, pacijenata prethodno nelečenih biološkom terapijom, pacijenata prethodno izloženih biološkim/anti-TNF lekovima i pacijenata koji nisu odgovorili na prethodno lečenje biološkim/anti-TNF lekovima.

Među pacijentima koji su u 12. nedelji ostvarili odgovor prema sPGA rezultatu (0,1) i kojima je ponovnom randomizacijom dodeljen prekid lečenja (tj. primena placeba), medijana vremena do relapsa (sPGA ≥ 3) iznosila je 164 dana prema objedinjenim podacima iz ispitivanja UNCOVER-1 i UNCOVER-2. Od tih pacijenata njih 71,5% je povratilo bar sPGA odgovor (0,1) unutar 12 nedelja nakon ponovnog uvođenja lečenja lekom Taltz u dozi od 80 mg svake 4 nedelje.

Značajno veća poboljšanja od početka ispitivanja do 12. nedelje u odnosu na placebo i etanercept primećena su kod psorijaze noktiju (prema indeksu težine psorijaze noktiju [engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI]), psorijaze kože vlasišta (prema indeksu za težinu psorijaze kože vlasišta [engl. Psoriasis Scalp Severity Index, PPSI]) i palmoplantarne psorijaze (prema indeksu za ocenjivanje težine palmoplantarne psorijaze [engl. Psoriasis Palmoplantar Severity Index, PPASI]). Ta poboljšanja psorijaze noktiju, psorijaze kože vlasišta i palmoplantarne psorijaze održala su se u 60. nedelji kod pacijenata lečenih lekom Taltz koji su ostvarili odgovor prema sPGA rezultatu (0,1) u 12. nedelji.

Kvalitet života/ishodi koje prijavljuju pacijenti

U svim ispitivanjima u 12. nedelji Taltz je bio povezan sa statistički značajnim poboljšanjima kvaliteta života vezanih za zdravlje, koja su procenjivana na osnovu srednjih vrednosti raspona smanjenja indeksa za procenu kvaliteta života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) od početnog rezultata (Taltz 80 mg svake 2 nedelje: od -10,2 do -11,1; Taltz 80 mg svake 4 nedelje:

od -9,4 do -10,7; etanercept: od -7,7 do -8,0; placebo: od -1,0 do -2,0). Značajno veći procenat pacijenata lečenih lekom Taltz postigao je DLQI rezultat 0 ili 1. U svim ispitivanjima Taltz je bio povezan sa statistički značajnim poboljšanjem težine svraba, mereno NRS rezultatom za svrab. Značajno veći procenat pacijenata lečenih lekom Taltz ostvario je smanjenje NRS rezultata za svrab za ≥ 4 boda u 12. nedelji (84,6% uz Taltz svake 2 nedelje; 79,2% uz Taltz svake 4 nedelje i 16,5% uz placebo), a korisni učinci su se održali do

60. nedelje kod pacijenata lečenih lekom Taltz koji su ostvarili odgovor prema sPGA rezultatu (0 ili 1) u

12. nedelji. Nije bilo dokaza pogoršanja depresije tokom lečenja lekom Taltz u trajanju do 60 nedelja, što je procenjivano kratkim upitnikom za samoprijavljivanje simptoma depresije (engl. Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self Report, QIDS-SR).

Direktno uporedno ispitivanje faze 3b nakon stavljanja leka u promet

Efikasnost i bezbednost iksekizumaba bile su ispitivane i u dvostruko slepom ispitivanju u poređenju sa ustekinumabom, u kojem je iksekizumab ostvario superiornost sa obzirom na primarni cilj ispitivanja (odgovor PASI 90 u 12. nedelji, tabela 6). Superioran je bio nastup odgovora PASI 75 već u 2. nedelji

(p < 0,001), zatim odgovora PASI 90 i PASI 100 do 4. nedelje (p < 0,001). Superiornost iksekizumaba nad ustekinumabom dokazana je i u podgrupama pacijenata stratificiranih prema telesnoj masi.

Tabela 6. PASI – Stepen odgovora uporednog ispitivanja iksekizumaba u odnosu na ustekinumab

* Iksekizumab se primenjivao u udarnoj dozi od 160 mg, a zatim u dozi od 80 mg u 2, 4, 6, 8, 10. i

12. nedelji, a nakon toga u dozi od 80 mg svake 4 nedelje

** Doziranje prema telesnoj masi: Pacijenti lečeni ustekinumabom primali su dozu od 45 mg ili 90 mg u 0. i

4. nedelji, a zatim svakih 12 nedelja do 52. nedelje (doza prema telesnoj masi u skladu sa odobrenim doziranjem)

§ p < 0,001 u odnosu na ustekinumab (p-vrednost data je samo za primarni parametar praćenja)

Efikasnost kod genitalne psorijaze

Randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje (IXORA-Q) sprovedeno je kod 149 odraslih ispitanika (24% žena) sa umerenom do teškom genitalnom psorijazom (rezultat statične opšte ocene lekara (sPGA) za genitalije ≥ 3), kojima je psorijazom bilo zahvaćeno najmanje 1% površine tela (u 60,4% ispitanika bilo je zahvaćeno ≥ 10% površine tela), a koji prethodno nisu uspešno odgovorili na najmanje jednu topikalnu terapiju za genitalnu psorijazu ili nisu podnosili takvu terapiju. Pacijenti su imali najmanje umerenu plak psorijazu (definisanu kao sPGA rezultat ≥ 3 i bili su kandidati za fototerapiju i/ili sistemsku terapiju) tokom najmanje 6 meseci.

Ispitanici randomizovani za lečenje lekom Taltz primili su početnu dozu od 160 mg, a zatim dozu od 80 mg svake 2 nedelje tokom 12 nedelja. Primarni parametar praćenja bio je procenat pacijenata koji su postigli odgovor prema sPGA rezultatu za genitalije (sPGA za genitalije 0/1) od najmanje "0" (čisto) ili "1" (minimalno). U 12. nedelji je značajno više ispitanika u grupi koja je primala Taltz nego u grupi koja je primala placebo postiglo sPGA rezultat za genitalije 0/1 i sPGA rezultat 0/1, nezavisno od zahvaćene površine tela na početku ispitivanja (početna zahvaćena površina 1% - <10%, odgovor ≥10%: sPGA rezultat za genitalije "0" ili "1": Taltz 71%, odgovor 75%; placebo 0%, odgovor 13%).

Prema ishodima koje su prijavili pacijenti (PRO), kod značajno većeg procenta pacijenata lečenih lekom Taltz zabeleženo je smanjenje težine genitalnog bola, genitalnog svraba, uticaja genitalne psorijaze na polnu

aktivnost i indeksa za procenu kvaliteta života kod dermatoloških bolesti (DLQI).

Tabela 7. Rezultati za efikasnost u 12. nedelji kod odraslih pacijenata sa genitalnom psorijazom u ispitivanju IXORA-Q; NRIa

a Skraćenice: NRI (engl. Non-Responder Imputation) = zamena nedostajućih podataka (imputacija) za pacijente bez odgovora; sPGA = statična opšta ocena lekara; GPSS (engl. Genital Psoriasis Symptom Scale)

= skala za procenu simptoma genitalne psorijaze; SFQ (engl. Sexual Frequency Questionnaire) = Upitnik o učestalosti seksualne aktivnosti; b Ukupan DLQI rezultat 0,1 znači da stanje kože nema nikakvog uticaja na pacijentov život. sPGA rezultat “0” ili “1” znači “čisto” ili “minimalno”; NRS = Numerička skala za procenu

Psorijatični artritis

Bezbednost i efikasnost leka Taltz procenjivane su u dva randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana ispitivanja faze III sprovedena na 780 pacijenata sa aktivnim psorijatičnim artritisom (≥ 3 otečena i ≥ 3 bolna zgloba). Medijana trajanja bolesti, od postavljanja dijagnoze psorijatičnog artritisa, kod pacijenata u ovim ispitivanjima (Klasifikacijski kriterijumi za psorijatični artritis [engl. Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR]) bila je 5,33 godine. Randomizovani pacijenti takođe su imali prisutne kožne lezije uzrokovane plak psorijazom (94,0%) ili dokumentovanu plak psorijazu u anamnezi, a njih 12,1% imalo je umerenu do tešku plak psorijazu na početku ispitivanja. Više od 58,9% pacijenata sa psorijatičnim artritisom je na početku ispitivanja imalo entezitis, a više od 22,3% njih daktilitis. U oba ispitivanja je primarni parametar praćenja bio odgovor ACR 20 (engl. American College of Rheumatology, ACR) u 24. nedelji.

U ispitivanju SPIRIT-P1 (Psoriatic Arthritis Study 1) pacijenti sa aktivnim psorijatičnim artritisom koji nisu prethodno lečeni biološkom terapijom bili su randomizovani za primanje supkutanih injekcija placeba, adalimumaba u dozi od 40 mg jednom svake 2 nedelje (sa ulogom aktivne kontrolne grupe ispitivanja), leka Taltz u dozi od 80 mg jednom svake 2 nedelje ili leka Taltz u dozi od 80 mg jednom svake 4 nedelje. Oba režima lečenja lekom Taltz uključivala su početnu dozu od 160 mg. U tom ispitivanju 85,3 % pacijenata je prethodno primilo ≥ 1 konvencionalni DMARD, dok je 53% pacijenata istovremeno primalo MTX u srednjoj nedeljnoj dozi od 15,8 mg; 67% pacijenata koji su istovremeno primenjivali MTX primalo je dozu od 15 mg ili više. Pacijenti u svim lečenim grupama koji nisu ostvarili dovoljno dobar odgovor u 16. nedelji primili su terapiju za brzo olakšavanje simptoma (rescue) (prilagođavanje osnovne terapije). Pacijenti koji su primali Taltz svake 2 nedelje ili svake 4 nedelje nastavili su da primaju dozu leka Taltz za koju su prvotno bili randomizovani. Pacijenti koji su primali adalimumab ili placebo bili su ponovo randomizovani u odnosu 1:1 za primanje leka Taltz svake 2 nedelje ili svake 4 nedelje u 16. ili 24. nedelji, zavisno od statusa postignutog odgovora.

U ispitivanju SPIRIT-P2 (engl. Psoriatic Arthritis Study 2) učestvovali su pacijenti koji su prethodno lečeni anti-TNF lekom i koji su prekinuli primenu tog leka zbog izostanka efikasnosti ili nepodnošljivosti (pacijenti

sa nedovoljno dobrim odgovorom na anti-TNF lek). Pacijenti su bili randomizovani za primanje supkutanih injekcija placeba, leka Taltz u dozi od 80 mg jednom svake 2 nedelje ili leka Taltz u dozi od 80 mg jednom svake 4 nedelje. Oba režima lečenja lekom Taltz uključivala su početnu dozu od 160 mg. Među pacijentima njih 56% nije ostvarilo dovoljno dobar odgovor na 1 anti-TNF lek, a njih 35% na ≥ 2 anti-TNF leka. U ispitivanju SPIRIT-P2 procenjivala su se 363 pacijenata, od kojih je njih 41% istovremeno primalo MTX u srednjoj nedeljnoj dozi od 16,1 mg; 73,2% pacijenata koji su istovremeno primjenjivali MTX primalo je dozu od 15 mg ili više. Pacijenti u svim lečenim grupama koji nisu ostvarili dovoljno dobar odgovor u

16. nedelji primili su terapiju za brzo olakšavanje simptoma (rescue) (prilagođavanje osnovne terapije). Pacijenti koji su primali Taltz svake 2 nedelje ili svake 4 nedelje nastavili su da primaju dozu leka Taltz za koju su prvotno bili randomizovani. Pacijenti koji su primali placebo bili su ponovo randomizovani u odnosu 1:1 za primanje leka Taltz svake 2 nedelje ili svake 4 nedelje u 16. ili 24. nedelji, zavisno od statusa postignutog odgovora.

Znaci i simptomi

Lečenje lekom Taltz dovelo je do značajnog poboljšanja u vrednostima obeležja aktivnosti bolesti u

24. nedelji u poređenju sa placebom (videti Tabelu 8).

Tabela 8. Rezultati za efikasnost u 24. nedelji ispitivanja SPIRIT-P1 i SPIRIT-P2

Skraćenice: ACR 20/50/70 = stopa odgovora od 20%/50%/70% prema kriterijumima Američkog reumatološkog društva; ADA = adalimumab; BSA = površina tela (body surface area); CI = interval pouzdanosti; N = broj pacijenata u populaciji uključenoj u analizu; n = broj pacijenata u specificiranoj kategoriji; NRI = eng. Non responder imputation; PASI 100 = poboljšanje indeksa zahvaćenosti i težine psorijaze za 100%; PBO = placebo.

Napomena: pacijente koji su primili terapiju za brzo olakšavanje simptoma (rescue) u 16. nedelji, koji su prekinuli učestvovanje u ispitivanju ili za koje su nedostajali podaci smatrali su se pacijentima bez odgovora za potrebe analize sprovedene u 24. nedelji. (NRI)

Istovremeno primenjeni konvencionalni DMARD-ovi uključivali su MTX, leflunomid i sulfasalazin.

a p<0,05; b p<0,01; c p<0,001 u poređenju sa placebom.

Kod pacijenata sa od ranije postojećim daktilitisom ili entezitisom, lečenje lekom Taltz svake 4 nedelje dovelo je do poboljšanja daktilitisa i entezitisa u 24. nedelji, u poređenju sa placebom (povlačenje 78% u odnosu na 24%; p<0,001, te 39% u odnosu na 21%; p<0,01).

Kod pacijenata kojima je psorijazom zahvaćeno ≥3% površine tela, poboljšanje čistoće kože u 12. nedelji mereno kao 75% poboljšanje indeksa zahvaćenosti i težine psorijaze (PASI 75) bilo je 67% (94/141) kod pacijenata lečenih lekom Taltz svake 4 nedelje, te 9% (12/134) kod pacijenata lečenih placebom (p<0,001). Procenat pacijenata koji su postigli odgovor PASI 75, PASI 90 i PASI 100 u 24. nedelji bio je veći pri primeni leka Taltz svake 4 nedelje u odnosu na placebo (p<0,001). Kod pacijenata koji su istovremeno imali umerenu do tešku psorijazu i psorijatični artritis, režim lečenja lekom Taltz svake 2 nedelje doveo je do značajno viših stopa odgovora PASI 90 i PASI 100 u poređenju sa placebom (p < 0,001) i pokazao klinički značajnu korist u odnosu na režim primene svake 4 nedelje.

Odgovori na lečenje lekom Taltz bili su značajno veći nego uz placebo već u 1. nedelji prema ACR 20, u

4. nedelji prema ACR 50 te u 8. nedelji prema ACR 70, a održali su se do kraja 24. nedelje.

Slika 2. Odgovor ACR 20 tokom vremena do 24. nedelje u ispitivanju SPIRIT-P1

Za Taltz svake 2 nedelje i Taltz svake 4 nedelje: b p < 0,01 i c p < 0,001 u poređenju sa placebom.

U ispitivanjima SPIRIT-P1 i SPIRIT-P2, kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom primećene su slične stope odgovora ACR 20/50/70 nezavisno od toga da li su istovremeno primali konvencionalne DMARD-ove, uključujući MTX, ili ne.

U ispitivanjima SPIRIT-P1 i SPIRIT-P2 zabeležena su poboljšanja svih segmenata ACR odgovora, uključujući pacijentovu procenu bola. Procenat pacijenata koji su postigli odgovor prema modifikovanim kriterijumima za odgovor kod psorijatičnog artritisa (engl. Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) bio je veći među pacijentima lečenima lekom Taltz nego među onima koji su primali placebo.

U ispitivanju SPIRIT-P1, efikasnost se održala do 52. nedelje, što je ocenjeno prema odgovoru ACR 20/50/70, minimalnoj aktivnosti bolesti, povlačenju entezitisa, povlačenju daktilitisa i stopama odgovora PASI 75/90/100.

Efikasnost i bezbednost leka Taltz dokazana je nezavisno od godina starosti, polu, rasi, trajanju bolesti, početnoj telesnoj masi, početnoj zahvaćenosti psorijazom, početnoj vrednosti CRP-a, početnom DAS28-CRP rezultatu, istovremenoj primeni kortikosteroida i prethodnom lečenju biološkim lekom. Taltz je bio efikasan kod pacijenata prethodno nelečenih biološkim lekovima, onih prethodno izloženih biološkim lekovima i onih koji nisu odgovorili na prethodno lečenje biološkim lekovima.

Radiološki odgovor

U ispitivanju SPIRIT-P1, inhibicija progresije strukturnog oštećenja procenjivala se radiološki, a izražavala se kao promena ukupnog rezultata prema modifikovanoj Sharpovoj skali (engl. modified total Sharp Score, mTSS) i rezultata za njegove pojedinačne segmente - eroziju i suženje zglobnog prostora u 24, odnosno

52. nedelji u odnosu na početnu vrednost. Rezultati za 24. nedelju prikazani su u Tableli 9.

Tabela 9. Promena ukupnog rezultata prema modifikovanoj Sharpovoj skali u ispitivanju SPIRIT-P1

Skraćenice: ADA = adalimumab; CI = interval pouzdanosti; N = broj pacijenata u populaciji uključenoj u analizu; PBO = placebo.

b p < 0,01; c p < 0,001 u poređenju sa placebom.

Taltz je inhibirao radiološku progresiju oštećenja zglobova (Tabela 9.) u 24. nedelji, te je procenat pacijenata bez radiološke progresije oštećenja zglobova (koja se definiše kao promena početnog mTSS rezultata za

≤ 0,5 bodova) od randomizacije do 24. nedelje iznosio 94,8% uz Taltz svake 2 nedelje (p<0.001), 89,0% uz Taltz svake 4 nedelje (p=0,026), 95,8% uz adalimumab (p<0,001), sve u poređenju sa 77,4% uz placebo. U

52. nedelji srednja vrednost promene u poređenju sa početnom vrednošću mTSS rezultata bila je 0,27 za placebo/Taltz svake 4 nedelje, 0,54 za Taltz svake 4 nedelje/Taltz svake 4 nedelje te 0,32 za adalimumab/Taltz svake 4 nedelje. Procenat pacijenata bez radiološke progresije oštećenja zglobova od randomizacije do 52. nedelje bio je 90,0% za placebo/Taltz svake 4 nedelje, 85,6% za Taltz svake 4 nedelje/Taltz svake 4 nedelje te 89,4% za adalimumab/Taltz svake 4 nedelje.

Telesna funkcija i kvalitet života vezan uz zdravlje

U oba ispitivanja (SPIRIT-P1 i SPIRIT P2) pacijenti lečeni lekom Taltz svake 2 nedelje (p < 0,001), odnosno svake 4 nedelje (p < 0,001) ostvarili su značajno poboljšanje telesne funkcije u odnosu na pacijente koji su primali placebo, što je procenjivano indeksom onesposobljenosti prema Upitniku za procenu zdravstvenog stanja (engl. Health Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ-DI) u

24. nedelji; to poboljšanje se održalo do 52. nedelje u ispitivanju SPIRIT-P1.

Pacijenti koji su lečeni lekom Taltz prijavili su poboljšanja u kvalitetu života vezano za zdravlje, koja su se merila rezultatom za telesno zdravlje u Kratkom upitniku o zdravlju od 36 pitanja (engl. Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary, SF-36 PCS) (p < 0,001). Dokazana su i poboljšanja u pogledu zamora, na osnovu rezultata na brojčanoj lestvici za procenu težine zamora (p < 0,001).

Direktno uporedno ispitivanje faze 4 nakon stavljanja leka u promet

U multicentričnom, randomizovanom, otvorenom ispitivanju sa paralelnim grupama, koje je bilo slepo za procenitelja (SPIRIT-H2H), ispitivane su efikasnost i bezbednost leka Taltz u poređenju sa adalimumabom (ADA) kod 566 pacijenata sa psorijatičnim artritisom koji prethodno nisu primali biološke antireumatske lekove koji modifikuju tok bolesti (bDMARD). Pacijenti su na početku ispitivanja bili raspoređeni prema istovremenoj primeni konvencionalnih DMARD-ova (cDMARD) i prisutnosti umerene do teške psorijaze (PASI ≥ 12, zahvaćenost ≥ 10% površine tela i sPGA ≥ 3).

Taltz je bio superioran u odnosu na ADA s obzirom na primarni cilj ispitivanja: istovremeno postizanje i odgovora ACR 50 i PASI 100 u 24. nedelji (Taltz 36,0% naspram ADA 27,9%; p=0,036; 95%-tni interval pouzdanosti [0,5%, 15,8%]). Taltz se takođe pokazao neinferiornim (unapred definisana granica neinferiornosti od -12%) u odnosu na ADA s obzirom na ACR 50 (ITT analiza: Taltz 50,5% u odnosu na ADA 46,6%; razlika od 3,9% u odnosu na ADA; 95%-tni interval pouzdanosti [-4,3%; 12,1%]; PPS analiza Taltz: 52,3%, ADA: 53,1%, razlika: -0,8% [CI: -10,3%; 8,7%]) i superiornim s obzirom na odgovor PASI 100 u 24. nedelji (60,1% uz Taltz u odnosu na 46,6% uz ADA, p=0,001), što je bio glavni sekundarni parametar praćenja u ispitivanju.

Slika 3: Stepeni odgovora primarnog parametra praćenja (istovremeni odgovori ACR 50 i PASI 100) i glavnih sekundarnih parametara praćenja (ACR 50; PASI 100) od 0. do 24. nedelje [ITT populacija, NRI]**

** Taltz 160 mg u 0. nedelji, zatim 80 mg svake 2 nedelje do 12. nedelje i nakon toga svake 4 nedelje za pacijente sa umerenom do teškom plak psorijazom ili 160 mg u 0. nedelji i zatim 80 mg svake 4 nedelje za druge pacijente, ADA 80 mg u 0. nedelji, a zatim 40 mg svake 2 nedelje od 1. nedelje za pacijente sa umerenom do teškom plak psorijazom ili 40 mg u 0. nedelji, a zatim 40 mg svake 2 nedelje za druge pacijente. Stepen značajnosti osiguran je samo za parametar praćenja koji je bio unapred definisan i višestruko testiran.

Imunizacije

U ispitivanju sprovedenom kod zdravih ispitanika nisu utvrđeni sigurnosni problemi kod primene dve inaktivirane vakcine (vakcine protiv tetanusa i pneumokoka) nakon dve doze iksekizumaba (doza od 160 mg i druga doza od 80 mg dve nedelje kasnije). Međutim, podaci o imunizaciji nisu bili dovoljni za zaključak o dovoljno dobrom imunskom odgovoru na te vakcine nakon primene leka Taltz.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Taltz u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za lečenje plak psorijaze i psorijatičnog artritisa (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Nakon primene jedne supkutane doze iksekizumaba kod pacijenata sa psorijazom, srednje vrednosti maksimalnih koncentracija postignute su unutar 4 – 7 dana, u rasponu doza od 5 do 160 mg. Srednja vrednost (standardno odstupanje [engl. standard deviation, SD]) maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) iksekizumaba nakon početne doze od 160 mg, iznosila je 19,9 (8,15) mikrogram/mL.

Nakon početne doze od 160 mg, stanje dinamičke ravnoteže uz režim doziranja 80 mg svake 2 nedelje postignuto je do 8. nedelje. Srednja procenjena vrednost (SD) Cmax,ss i Ctrough,ss iznosi 21,5 (9,16) mikrogram/mL, odnosno 5,23 (3,19) mikrogram/mL.

Nakon prelaska sa režima doziranja 80 mg svake 2 nedelje na režim doziranja 80 mg svake 4 nedelje u

12. nedelji, stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon približno 10 nedelja. Srednja procenjena vrednost (SD) Cmax,ss i Ctrough,ss iznosi 14,6 (6,04) mikrogram/mL odnosno 1,87 (1,30) mikrogram/mL.

Prosečna bioraspoloživost iksekizumaba nakon supkutane primene bila je od 54% do 90% u svim analizama. Distribucija

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, srednja vrednost ukupnog volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 7,11 l.

Biotransformacija

Budući da je iksekizumab monoklonsko antitelo, očekuje se da će se kataboličkim putevima razgraditi na male peptide i aminokiseline na isti način kao i endogeni imunoglobulini.

Eliminacija

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi srednja vrednost serumskog klirensa iznosila je 0,0161 l/h. Klirens je nezavistan od doze. Srednja vrednost poluvremena eliminacije kod pacijenata sa plak psorijazom, procenjena na temelju populacijske farmakokinetičke analize, iznosi 13 dana.

Linearnost/nelinearnost

Izloženost (PIK) se proporcionalno povećavala u rasponu doza od 5 do 160 mg primenjenih u obliku supkutane injekcije.

Psorijatični artritis

Farmakokinetička svojstva leka Taltz primećena kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom bila su slična onima kao kod pacijenata sa plak psorijazom. Prema populacijskom farmakokinetičkom modelu, bioraspoloživost leka Taltz kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom kretala se u rasponu od 61% do 84%.

Starije osobe

Od 4204 pacijenata sa plak psorijazom izloženih leku Taltz u kliničkim ispitivanjima, ukupno je 301 pacijent imao 65 ili više godina, dok je 36 pacijenata imalo 75 ili više godina. Od 1118 pacijenata sa psorijatičnim artritisom izloženih leku Taltz u kliničkim ispitivanjima, ukupno 122 pacijenta su imala 65 ili više godina, dok je 6 pacijenata imalo 75 ili više godina.

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi sprovedenoj sa ograničenim brojem starijih pacijenata (n = 94 u dobu od ≥ 65 godina i n = 12 u dobu od ≥ 75 godina), klirens je bio sličan kod starijih pacijenata i onih mlađih od 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Nisu sprovedena specifična klinička farmakološka ispitivanja kojima bi se ocenili efekti oštećenja funkcije bubrega i jetre na farmakokinetiku iksekizumaba. Očekuje se da će bubrežna eliminacija nepromenjenog iksekizumaba, koji je IgG monoklonsko antitelo, biti niska i od malog značaja. Slično tome, IgG monoklonska antitela se uglavnom eliminišu unutarćelijskim katabolizmom, pa se ne očekuje da će oštećenje funkcije jetre uticati na klirens iksekizumaba.

Pretklinički podaci prikupljeni na makaki majmunima nisu ukazali na poseban rizik za ljude na osnovu ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza, ispitivanja bezbednosne farmakologije i ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Primena iksekizumaba u supkutanim dozama do 50 mg/kg nedeljno tokom 39 nedelja kod makaki majmuna nije uzrokovala toksičnost za organe ni neželjena dejstva na funkciju imunskog sistema (npr. odgovor antitela zavisan od T-ćelija i aktivnost NK ćelija). Supkutana doza od 50 mg/kg nedeljno koja se primenjivala na majmunima je približno 19 puta veća od početne doze leka Taltz od 160 mg, a kod majmuna dovodi do izloženosti (PIK) koja je najmanje 61 puta veća od predviđene srednje vrednosti izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže koja se postiže kod ljudi uz preporučen režim doziranja.

Nisu sprovedena pretklinička ispitivanja kojima bi se procenio kancerogeni ili mutageni potencijal iksekizumaba.

Nisu primećeni efekti na reproduktivne organe, menstrualne cikluse ili spermu polno zrelih makaki majmuna koji su primali iksekizumab u supkutanoj dozi od 50 mg/kg nedeljno tokom 13 nedelja.

Ispitivanja razvojne toksičnosti pokazala su da iksekizumab prolazi kroz placentu i da je prisutan u krvi mladunaca do starosti od 6 meseci. Primećena je veća učestalost postnatalne smrtnosti mladunaca majmuna koji su primali iksekizumab u poređenju sa kontrolnim životinjama. To je prvenstveno bilo povezano sa preuranjenim okotom ili majčinim zanemarivanjem mladunaca, što su česti nalazi u ispitivanjima sa nehumanoidnim primatima i ne smatraju se klinički značajnima.

polisorbat 80 voda za injekcije

Nije primenjivo.

2 godine.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2ºC do 8ºC). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Taltz se može čuvati van frižidera najviše 5 dana na temperaturi do 30ºC u originalnoj kartonskoj kutiji radi zaštite od svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je providni stakleni špric (staklo tipa I) u kome se nalazi 1 mL rastvora. Špric je integrisan jednodozni pen za jednokratnu upotrebu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 napunjen injekcioni pen i Uputstvo za lek.

Uputstvo za upotrebu

Pažljivo slediti uputstvo za upotrebu napunjenog injekcionog pena, koje je priloženo uz Uputstvo za lek. Napunjen injekcioni pen namenjen je samo za jednokratnu upotrebu.

Taltz se ne sme upotrebiti ako sadrži čestice ili ako je rastvor zamućen i/ili izrazito smeđe boje. Taltz koji je bio zamrznut ne sme se primeniti.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Taltz sadrži aktivnu supstancu iksekizumab.

Iksekizumab pripada grupi lekova koji se zovu inhibitori interleukina (IL). Ovaj lek deluje tako što neutrališe aktivnost proteina koji se zove IL-17A koji pospešuje psorijazu i psorijatični artritis.

Plak psorijaza

Taltz se koristi za lečenje kožnog oboljenja pod nazivom "plak psorijaza" kod odraslih osoba sa umerenim do teškim oblikom te bolesti. Taltz ublažava znakove i simptome te bolesti.

Primena leka Taltz pomoći će Vam tako što će poboljšati čišćenje kože i ublažiti simptome poput ljuštenja, svraba i bola.

Psorijatični artritis

Taltz se koristi za lečenje bolesti pod nazivom "psorijatični artritis", zapaljenskog oboljenja zglobova koju često prati psorijaza. Ako imate psorijatični artritis, prvo ćete primiti druge lekove. Ako ne reagujete dovoljno dobro na te lekove, biće Vam propisan Taltz za ublažavanje znakova i simptoma bolesti.

Taltz se može koristiti sam ili zajedno sa lekom koji se zove metotreksat.

Primena leka Taltz pomoći će Vam tako što će ublažiti znakove i simptome bolesti, poboljšati telesnu funkciju (sposobnost izvršavanja uobičajenih svakodnevnih aktivnosti) i usporiti dalje oštećenje zglobova.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na iksekizumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Ako mislite da biste mogli da budete alergični, obratite se svom lekaru za savet pre nego što primenite Taltz.
• ako imate infekciju koju Vaš lekar smatra značajnom (na primer, aktivnu tuberkulozu)

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primenite Taltz:

• ako trenutno imate neku infekciju ili ako imate dugotrajne ili ponovljene infekcije
• ako imate Kronovu bolest
• ako imate ulcerozni kolitis
• ako primate bilo koju drugu terapiju za psorijazu (poput imunosupresiva ili fototerapije ultraljubičastim zračenjem) ili za psorijatični artritis.

Ako niste sigurni da li se nešto od navedenog odnosi na Vas, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri pre nego što primenite Taltz.

Pripazite na infekcije i alergijske reakcije

Taltz može izazvati ozbiljne neželjene reakcije, uključujući infekcije i alergijske reakcije. Morate pripaziti na znakove tih stanja dok primenjujete lek Taltz.

Prestanite da primenjujete lek Taltz i odmah se obratite svom lekaru ili potražite stručnu pomoć ako primetite bilo kakve znakove ozbiljne infekcije ili alergijske reakcije. Takvi znakovi su navedeni u odeljku "Ozbiljne neželjene rakcije" u odeljku 4.

Deca i adolescenti

Primena leka Taltz se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina jer lek nije ispitivan u toj starosnoj grupi.

Drugi lekovi i Taltz

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru

• ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove
• ako ste nedavno primili ili treba da primite vakcinu. Ne smete primiti određene vakcine dok primenjujete Taltz

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego uzmete ovaj lek. Poželjno je izbegavati primenu leka Taltz u trudnoći. Nisu poznata dejstva ovog leka kod trudnica. Ako ste žena u reproduktivnom periodu, preporučuje se da izbegavate trudnoću i zbog toga morate koristiti odgovarajuću kontracepciju dok primenjujete lek Taltz i još najmanje 10 nedelja nakon poslednje doze leka Taltz.

Vaš lekar i Vi treba da odlučite da li ćete dojiti ili primenjivati Taltz. Ne smete raditi i jedno i drugo.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Malo je verovatno da će lek Taltz uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili radom sa mašinama.

Lek Taltz sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol(23 mg) natrijuma po dozi od 80 mg, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvek primenite ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili medicinska sestra. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom, medicinskom sestrom ili farmaceutom.

Taltz se primenjuje injekcijom pod kožu (supkutanom injekcijom). Vi i Vaš lekar ili medicinska sestra ćete odlučiti da li treba samostalno da primenjujete lek Taltz.

Važno je da ne pokušavate samostalno da primenjujete lek dok Vas Vaš lekar ili medicinska sestra ne nauče kako se to radi. Injekciju leka Taltz može da Vam da i negovatelj nakon što prođe odgovarajuću obuku.

Jedan napunjen injekcioni pen sadrži jednu dozu leka Taltz (80 mg). Jednim napunjenim injekcionim penom može se primeniti samo jedna doza. Pen se ne sme mućkati.

Pažljivo pročitajte "Uputstvo za upotrebu" pena pre nego što primenite lek Taltz.

Koliko leka Taltz se primenjuje i koliko dugo

Vaš lekar će odlučiti koliko leka Taltz Vam je potrebno i koliko dugo treba da ga primenjujete.

Plak psorijaza

• Prva doza je 160 mg (dve injekcije od 80 mg), a primenjuje se injekcijom pod kožu. Injekciju Vam može dati lekar ili medicinska sestra.
• Nakon prve doze koristićete dozu od 80 mg (jednu injekciju) u 2, 4, 6, 8, 10 i 12. nedelji. Od

12. nedelje ćete koristiti dozu od 80 mg (jednu injekciju) svake 4 nedelje.

Psorijatični artritis

Za pacijente sa psorijatičnim artritisom koji uz to imaju i umerenu do tešku plak psorijazu:

• Prva doza je 160 mg (dve injekcije od 80 mg), a primenjuje se injekcijom pod kožu. Injekciju Vam može dati lekar ili medicinska sestra.
• Nakon prve doze koristićete dozu od 80 mg (jednu injekciju) u 2, 4, 6, 8, 10 i 12. nedelji. Od

12. nedelje ćete koristiti dozu od 80 mg (jednu injekciju) svake 4 nedelje.

Za ostale pacijente sa psorijatičnim artritisom:

• Prva doza je 160 mg (dve injekcije od 80 mg), a primenjuje se injekcijom pod kožu. Injekciju Vam može dati lekar ili medicinska sestra.
• Nakon prve doze koristićete dozu od 80 mg (jednu injekciju) svake 4 nedelje.

Koristite podsetnike poput napomena u kalendaru ili dnevniku da biste se lakše setili kada treba da uzmete sledeću dozu i tako izbegnete propuštanje ili ponavljanje doza.

Lek Taltz je namenjen za dugoročno lečenje. Vaš lekar ili medicinska sestra će redovno nadzirati Vaše stanje kako bi proverili da li lečenje ostvaruje željeni učinak.

Ako ste primenili više leka Taltz nego što treba

Ako ste primenili više leka Taltz nego što je trebalo ili ako ste dozu primili pre nego što je propisano, obavestite o tome svog lekara.

Ako ste zaboravili da primenite lek Taltz

Ako zaboravite da primenite dozu leka Taltz, obratite se svom lekaru.

Ako naglo prestanete da primenjujete lek Taltz

Ne smete prestati sa primenom leka Taltz bez prethodnog razgovora sa svojim lekarom. Ako prekinete lečenje, simptomi psorijaze ili psorijatičnog artritisa mogu da se vratiti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primenom ovoga leka, obratite se lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva

Prestanite sa primenom leka Taltz i odmah se obratite svom lekaru ili potražite medicinsku pomoć ako primetite bilo koju od sledećih neželjenih reakcija. Vaš lekar će odlučiti hoćete li i kada ponovno započeti lečenje:

Moguća ozbiljna infekcija (može da se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) – znakovi mogu uključivati:

• povišenu temperaturu, simptome nalik gripu, noćno znojenje
• zamor ili nedostatak vazduha, kašalj koji ne prolazi
• toplu, crvenu i bolnu kožu ili bolan kožni osip praćen plikovima

Ozbiljna alergijska reakcija (može se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek) – znakovi mogu uključivati:

• otežano disanje ili gutanje
• nizak krvni pritisak koji može uzrokovati vrtoglavicu ili ošamućenost
• oticanje lica, usana, jezika ili grla
• teški svrab kože praćen crvenim osipom ili izdignutim kvržicama

Ostala prijavljena neželjena dejstva

Neka neželjena dejstva su veoma česta (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcije gornjih disajnih puteva praćene simptomima kao što su zapaljenje grla i začepljen nos (nazofaringitis)
• reakcije na mestu primene (npr. crvenilo kože, bol)

Neka neželjena dejstva su česta (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• mučnina
• gljivične infekcije (tinea) poput atletskog stopala
• bol u zadnjem delu grla
• herpes na ustima, na koži i sluzokoži (herpes simpleks, mukokutani)

Neka neželjena dejstva su povremena (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• gljivična infekcija usne duplje (oralna kandidijaza)
• grip
• curenje iz nosa
• bakterijska kožna infekcija
• koprivnjača
• iscedak iz oka praćen svrabom, crvenilom i oticanjem (konjunktivitis)
• znakovi niskih vrednosti belih krvnih zrnaca, kao što je povišena telesna temperatura, zapaljenje grla ili ranica u ustima zbog infekcija (neutropenija)
• nizak broj trombocita u krvi (trombocitopenija)
• ekcem
• osip
• naglo oticanje tkiva u području vrata, lica, usta ili grla (angioedem) Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Taltz posle isteka roka upotrebe naznačenog na nalepnici pena i kutiji nakon „EXP:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Ne zamrzavati. Nemojte stavljati lek u zadnji deo frižidera. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Lek Taltz se može držati van frižidera najviše 5 dana na temperaturi do 30ºC.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite da je pen oštećen ili ako je lek zamućen, izrazito smeđe boje ili sadrži čestice.

Ovaj lek je namenjen samo za jednokratnu upotrebu.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je iksekizumab.

Jedan napunjen pen sadrži 80 mg iksekizumaba u 1 mL rastvora.

Pomoćne supstance su: natrijum-citrat, dihidrat; limunska kiselina, bezvodna; natrijum-hlorid; polisorbat 80 i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Taltz i sadržaj pakovanja

Taltz je rastvor u providnom staklenom špricu.

Rastvor je bistar do opalescentan, bezbojan do slabo žut do slabo braon rastvor bez vidljivih čestica.

Unutrašnje pakovanje je providni stakleni špric (staklo tipa I) u kome se nalazi 1 mL rastvora. Špric je integrisan jednodozni pen za jednokratnu upotrebu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 napunjen injekcioni pen i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO ELI LILLY (SUISSE) SA, BEOGRAD (NOVI BEOGRAD),

Vladimira Popovića 38 - 40, Beograd

Proizvođač

• ELI LILLY ITALIA S.P.A., Via A. Gramsci, 731 - 733, Sesto Fiorentino, Italija
• ELI LILLY AND COMPANY, Lilly Corporate Center, Indianapolis, IN, SAD

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-04289-19-001 od 02.12.2020.

Uputstvo za upotrebu

Taltz 80 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

iksekizumab

Pre upotrebe napunjenog injekcionog pena:

Važne stvari koje treba znati

• Pre nego što upotrebite Taltz napunjen injekcioni pen, pročitajte i pažljivo pratite celo uputstvo za upotrebu korak-po-korak. Sačuvajte uputstvo za upotrebu i pročitajte ga po potrebi.
• Napunjen pen sadrži 1 dozu leka Taltz. Napunjen pen namenjen je SAMO ZA JEDNOKRATNU UPOTREBU.
• Napunjen pen se ne sme mućkati.
• Napunjen pen sadrži staklene delove. Rukujte njime oprezno. Ako Vam ispadne na tvrdu površinu, nemojte ga upotrebiti. Upotrebite nov napunjen pen da biste primenili injekciju.
• Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra Vam mogu pomoći da odlučite u koji ćete deo tela primeniti dozu.
• Za više informacija o leku pročitajte uputstvo za lek Taltz koje se nalazi u ovoj kutiji.

UPUTSTVO ZA UPOTREBU

Pre nego što upotrebite Taltz napunjen pen, pročitajte i pažljivo pratite celo uputstvo za upotrebu korak-po-korak.

Vodič za delove pena

Gornji deo

Dugme za

ciranje

en za zaključavanje

boli za jučavanje/otključavanje

vidna osnova

Donji deo / Kraj igle

tvarač osnove koji može odvrnuti i

skinuti