Talzenna® 0.25mg kapsula, tvrda

Lek Talzenna indikovan je kao monoterapija za lečenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog HER2- negativnog karcinoma dojke kod odraslih pacijenata sa germinativnim mutacijama BRCA1/2 gena. Pacijenti bi trebalo da su prethodno lečeni antraciklinima i/ili taksanima u (neo) adjuvantnom, lokalno uznapredovalom ili metastatskom okruženju, osim ukoliko pacijenti nisu pogodni za ove vrste terapija (videti odeljak 5.1). Pacijenti sa karcinomom dojke pozitivnim na hormonski receptor (HR) trebalo bi da su prethodno lečeni endokrinom terapijom ili da su smatrani nepogodnim za primenu endokrine terapije.

Terapiju lekom Talzenna treba započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni antikancerskih lekova.

Odabir pacijenata kod kojih se primenjuje lek Talzenna za lečenje karcinoma dojke vrši se na osnovu prisustva štetnih ili suspektno štetnih germinativnih mutacija BRCA gena, prema nalazima iskusne laboratorije koja koristi validirane test metode.

Genetsko savetovanje pacijenata sa mutacijama BRCA gena sprovodi se u skladu sa lokalnim propisima, ukoliko je primenljivo.

Doziranje

Preporučena doza je 1 mg talazopariba jednom dnevno. Pacijente treba lečiti sve do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Propuštena doza

Ukoliko je pacijent povratio ili propustio da uzme dozu, ne treba da uzima dodatnu dozu. Sledeću propisanu dozu treba da uzme u uobičajeno vreme.

Prilagođavanje doze

Prilikom zbrinjavanja neželjenih reakcija na lek treba razmotriti privremeni prekid terapije ili smanjenje doze, u zavisnosti od težine i kliničke slike (videti Tabelu 2). Preporučeno smanjenje doze prikazano je u Tabeli 1.

Tabela 1. Prilagođavanje doze usled toksičnosti

Pre početka terapije lekom Talzenna treba uraditi kompletnu krvnu sliku, a zatim je pratiti na mesečnom nivou i kada je to klinički indikovano (videti Tabelu 2 i odeljak 4.4).

Tabela 2. Prilagođavanje i kontrola doze

Istovremena terapija inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

Snažni inhibitori P-glikoproteina mogu dovesti do povećane izloženosti talazoparibu. Istovremenu primenu snažnih inhibitora P-glikoproteina tokom terapije talazoparibom treba izbegavati. Istovremena primena se može razmotriti samo nakon pažljive procene potencijalnih koristi i rizika. Ako se istovremena primena sa snažnim inhibitorom P-glikoproteina ne može izbeći, dozu leka Talzenna treba smanjiti na sledeću manju dozu. Nakon prestanka primene snažnog inhibitora P-glikoproteina, dozu leka Talzenna treba povećati (nakon 3–5 poluvremena eliminacije inhibitora P-glikoproteina) na dozu koja je primenjivana pre uvođenja snažnog inhibitora P-glikoproteina (videti odeljak 4.5).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ 1 x gornja granica normalne vrednosti [engl. upper limit of normal - ULN] i aspartat aminotransferaza (AST) > ULN, ili ukupni bilirubin > 1,0 do 1,5 x ULN i bilo koja vrednost AST), umerenim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin > 1,5 do 3,0 x ULN i bilo koja vrednost AST) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin > 3,0 x ULN i bilo koja vrednost AST) (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (60 mL/min ≤ klirens kreatinina [CrCl] < 90 mL/min). Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (30 mL/min ≤ CrCl < 60 mL/min) preporučena početna doza leka Talzenna je 0,75 mg jednom dnevno. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (15 mL/min ≤ CrCL < 30 mL/min), preporučena početna doza leka Talzenna je 0,5 mg jednom dnevno. Lek Talzenna nije ispitivan kod pacijenata sa CrCL < 15 mL/min, ili kod pacijenata kojima je potrebna hemodijaliza (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Talzenna kod dece i adolescenata uzrasta < 18 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Talzenna je namenjen za oralnu upotrebu. Da bi se izbegao kontakt sa sadržajem kapsule, kapsule treba progutati cele i ne smeju se otvarati ni rastvarati. Kapsule se mogu uzimati sa hranom ili bez nje (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Dojenje (videti odeljak 4.6).

Mijelosupresija

Kod pacijenata koje su primali talazoparib, prijavljena je pojava mijelosupresije koja uključuje anemiju, leukopeniju/neutropeniju i/ili trombocitopeniju (videti odeljak 4.8). Terapiju talazoparibom ne treba započinjati sve do oporavka od hematološke toksičnosti prouzrokovane prethodnom terapijom (≤ gradus 1).

Kod pacijenata na terapiji talazoparibom treba primeniti mere rutinskog praćenja hematoloških parametara, kao i znakova i simptoma koji su povezani sa anemijom, leukopenijom/neutropenijom i/ili trombocitopenijom. U slučaju pojave ovih događaja, preporučuje se promena doze (smanjenje ili privremeni prekid) (videti odeljak 4.2). Ukoliko je potrebno, može se primeniti suportivna terapija sa ili bez transfuzije krvi i/ili trombocita i/ili primena faktora stimulacije kolonija.

Mijelodisplastični sindrom/akutna mijeloidna leukemija

Kod pacijenata na terapiji PARP inhibitorima (poli [adenozin difosfat-riboza] polimeraza), uključujući i talazoparib, prijavljena je pojava mijelodisplastičnog sindroma/akutne mijeloidne leukemije (MDS/AML). Pojava MDS/AML prijavljena je kod ukupno <1% pacijenata sa solidnim tumorima koji su primali talazoparib u kliničkim studijama. Potencijalni faktori koji doprinose razvoju MDS/AML uključuju prethodnu hemioterapiju lekovima koji sadrže platinu, primenu drugih lekova koji oštećuju DNK ili radioterapiju. Pre početka terapije treba uraditi kompletnu krvnu sliku, a zatim je pratiti svakog meseca zbog

eventualne pojave hematološke toksičnosti tokom terapije. Primenu talazopariba treba prekinuti u slučaju potvrđenog MDS/AML.

Kontracepcija kod žena u reproduktivnom periodu

Talazoparib je pokazao klastogeno dejstvo u in vitro testu aberacije hromozoma na humanim limfocitima dobijenim iz periferne krvi, kao i u in vivo mikronukleus testu na ćelijama koštane srži pacova, ali nije pokazao mutageno dejstvo u Amesovom testu (videti odeljak 5.3), što ukazuje da njegova primena tokom trudnoće može dovesti do oštećenja ploda. Trudnice treba upozoriti o mogućem riziku za plod (videti odeljak 4.6). Žene u reproduktivnom periodu ne smeju da zatrudne tokom terapije lekom Talzenna, a pre početka lečenja mora se utvrditi da pacijentkinja nije trudna. Sve žene u reproduktivnom periodu moraju uraditi test na trudnoću pre započinjanja terapije.

Pacijentkinje u reproduktivnom periodu moraju da koriste visokoefektivnu kontracepciju tokom terapije lekom Talzenna, kao i najmanje 7 meseci po završetku terapije. Budući da se primena hormonske kontracepcije kod pacijentkinja obolelih od karcinoma dojke ne preporučuje, treba koristiti dve nehormonske metode kontracepcije koje su komplementarne (videti odeljak 4.6).

Pacijenti muškog pola čije su partnerke u reproduktivnom periodu ili čije su partnerke trudne treba savetovati da koriste efektivnu kontracepciju (čak i nakon vazektomije) tokom terapije lekom Talzenna i najmanje 4 meseca nakon poslednje doze.

Talazoparib je supstrat transportera posredovanih P-glikoproteinom, kao i proteina rezistencije na karcinom dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), a uglavnom se eliminiše nepromenjen klirensom putem bubrega.

Lekovi koji mogu uticati na koncentracije talazopariba u plazmi

Inhibitori P-glikoproteina

Podaci dobijeni ispitivanjem interakcija između lekova kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima pokazali su da je istovremena primena višestruke dnevne doze inhibitora P-glikoproteina, itrakonazola od 100 mg dva puta dnevno i pojedinačne doze talazopariba od 0,5 mg, dovela do povećanja ukupne izloženosti talazoparibu (PIKinf) za približno 56%, odnosno do povećanja maksimalne koncentracije talazopariba (Cmax) za približno 40%, u odnosu na samostalnu primenu pojedinačne doze talazopariba od 0,5 mg. Populacionom farmakokinetičkom analizom pokazano je da istovremena primena snažnih inhibitora P-glikoproteina povećava izloženost talazoparibu za 45%, u odnosu na samostalnu primenu talazopariba.

Istovremenu primenu snažnih inhibitora P-glikoproteina (uključujući, ali ne ograničavajući se na: amjodaron, karvedilol, klaritromicin, kobicistat, darunavir, dronedaron, eritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lapatinib, lopinavir, propafenon, hinidin, ranolazin, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, tipranavir i verapamil) treba izbegavati. Ako se istovremena primena sa snažnim inhibitorom P-glikoproteina ne može izbeći, dozu leka Talzenna treba smanjiti (videti odeljak 4.2).

Induktori P-glikoproteina

Podaci dobijeni ispitivanjem interakcija između lekova kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima pokazali su da je istovremena primena pojedinačne doze talazopariba od 1 mg i višestruke dnevne doze induktora P-glikoproteina, rifampina od 600 mg, 30 minuta pre talazopariba na dan primene talazopariba, dovela do povećanja Cmax talazopariba za približno 37% bez promene PIKinf, u odnosu na samostalnu primenu pojedinačne doze talazopariba od 1 mg. To je verovatno rezultat kako indukcije tako i inhibicije P- glikoproteina rifampinom, pod ispitivanim uslovima u studiji interakcije lekova. Prilagođavanje doze talazopariba nije potrebno prilikom istovremene primene sa rifampinom. Međutim, dejstvo drugih induktora P-glikoproteina na izloženost talazoparibu nije ispitivano. Drugi induktori P-glikoproteina (uključujući, ali ne ograničavajući se na karbamazepin, fenitoin i kantarion) mogu smanjiti izloženost talazoparibu.

Inhibitori BCRP

Dejstvo inhibitora BCRP na farmakokinetiku talazopariba nije ispitivano in vivo. Istovremena primena talazopariba sa inhibitorima BCRP može povećati izloženost talazoparibu. Istovremenu primenu snažnih inhibitora BCRP (uključujući, ali ne ograničavajući se na kurkumin i ciklosporin) treba izbegavati. Ako se istovremena primena sa snažnim inhibitorom BCRP ne može izbeći, pacijenate treba pratiti zbog mogućih pojačanih neželjenih reakcija.

Dejstvo lekova za poremećaje aciditeta

Populacionom farmakokinetičkom analizom pokazano je da istovremena primena lekova za poremećaje aciditeta, uključujući inhibitore protonske pumpe i antagoniste histaminskih 2 receptora (H2RA), ili dugih lekova za poremećaje aciditeta nije imala značajan uticaj na resorpciju talazopariba.

Sistemska hormonska kontracepcija

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija talazopariba sa oralnim kontraceptivima.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu ne smeju da zatrudne tokom terapije lekom Talzenna, a pre početka lečenja mora se utvrditi da pacijentkinja nije trudna. Sve žene u reproduktivnom periodu moraju uraditi test na trudnoću pre započinjanja terapije (videti odeljak 4.4).

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste visokoefektivnu kontracepciju (videti odeljak 4.4) pre započinjanja terapije talazoparibom, tokom primene ovog leka, kao i najmanje 7 meseci po završetku terapije talazoparibom. Budući da se primena hormonske kontracepcije kod pacijentkinja obolelih od karcinoma dojke ne preporučuje, treba koristiti dve nehormonske metode kontracepcije koje su komplementarne. Pacijenti muškog pola čije su partnerke u reproduktivnom periodu ili čije su partnerke trudne treba savetovati da koriste efektivnu kontracepciju (čak i nakon vazektomije) tokom terapije lekom Talzenna i najmanje 4 meseca nakon poslednje doze (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Nema podataka o primeni leka Talzenna kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala embrio-fetalnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Lek Talzenna može dovesti do oštećenja ploda kada se primenjuje tokom trudnoće. Primena leka Talzenna se ne preporučuje tokom trudnoće, kao ni kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju (videti odeljak 4.4).

Dojenje

Nije poznato da li se talazoparib izlučuje u majčino mleko. Rizik po odojče se ne može isključiti, pa se zato dojenje ne preporučuje tokom terapije lekom Talzenna, kao ni tokom bar jednog meseca nakon poslednje doze.

Plodnost

Nema podataka o uticaju na plodnost pacijenata. Na osnovu pretkliničkih nalaza na testisima (koji su delimično reverzibilni) i jajnicima (koji su reverzibilni), lek Talzenna može smanjiti plodnost kod muškaraca u reproduktivnom periodu (videti odeljak 5.3).

Lek Talzenna ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nakon primene talazopariba mogu se javiti zamor/astenija ili vrtoglavica.

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupni profil bezbednosti leka Talzenna zasniva se na objedinjenim podacima kod 494 pacijenata koji su primali talazoparib u dozi od 1 mg dnevno u kliničkim studijama solidnih tumora, uključujući 286 pacijenata iz randomizovane studije faze 3 sa HER2-negativnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke i mutacijom BRCA gena u germinativnim ćelijama (gBRCAm) i 83 pacijenta iz nerandomizovane studije faze 2 sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke i mutacijom BRCA gena u germinativnim ćelijama.

Najčešće (≥ 25%) neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali talazoparib u kliničkim studijama bile su zamor (57,1%), anemija (49,6%), mučnina (44,3%), neutropenija (30,2%), trombocitopenija (29,6%) i glavobolja (26,5%). Najčešće (≥10%) neželjene reakcije na talazoparib gradusa ≥3 bile su anemija (35,2%), neutropenija (17,4%) i trombocitopenija (16,8%).

Promena doze (smanjenje doze ili privremeni prekid) usled bilo koje neželjene reakcije zabeležena je kod 62,3% pacijenata koji su primali lek Talzenna. Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do promene doze bile su anemija (33,0%), neutropenija (15,8%) i trombocitopenija (13,4%).

Trajni prekid terapije usled bilo koje neželjene reakcije zabeležen je kod 3,6% pacijenata koji su primali lek Talzenna. Medijana trajanja izloženosti iznosila je 5,4 meseci (opseg 0,03-61,1).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 3 prikazane su neželjene reakcije dobijene na osnovu objedinjenih podataka, navedene prema klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definisane su kao: veoma često (≥ 1/10) i često (≥ 1/100 do < 1/10). U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 3. Neželjene reakcije dobijene na osnovu objedinjenih podataka iz 5 studija (N=494)

Skraćenice: n=broj pacijenata; N/A=nije primenljivo.

* Nije bilo neželjenih reakcija gradusa 5.

a Obuhvata sledeće preporučene termine: trombocitopenija i smanjen broj trombocita.

b Obuhvata sledeće preporučene termine: anemija, smanjen hematokrit i smanjen hemoglobin.

c Obuhvata sledeće preporučene termine: neutropenija i smanjen broj neutrofila.

d Obuhvata sledeće preporučene termine: leukopenija i smanjen broj belih krvnih zrnaca.

e Obuhvata sledeće preporučene termine: smanjen broj limfocita i limfopenija.

f Obuhvata sledeće preporučene termine: bol u abdomenu, bol u gornjem delu abdomena, nelagoda u abdomenu i bol u donjem delu abdomena.

g Za talazoparib gradus 1 iznosi 21%, a gradus 2 iznosi 2%.

h Obuhvata sledeće preporučene termine: zamor i astenija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Mijelosupresija

Neželjene reakcije povezane sa mijelosupresijom (anemija, neutropenija i trombocitopenija) prijavljivane su veoma često kod pacijenata lečenih talazoparibom u dozi od 1 mg dnevno. Neželjene reakcije gradusa 3 i 4 povezane sa mijelosupresijom prijavljene su sa sledećim učestalostima: anemija 34,8% odnosno 0,4%, neutropenija 15,6% odnosno 1,8% i trombocitopenija 12,8% odnosno 4,0%. Nisu zabeleženi smrtni slučajevi usled neželjenih reakcija povezanih sa mijelosupresijom. Neželjeni događaji povezani sa mijelosupresijom koji zahtevaju promenu doze talazopariba zabeleženi su kod približno 30% pacijenata u populaciji koja je primala 1 mg talazopariba dnevno, a neželjeni događaji koji zahtevaju trajni prekid primene ispitivanog leka zabeleženi su kod manje od 1% pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Iskustvo u vezi sa predoziranjem talazoparibom je ograničeno. Kod jednog pacijenta koji je slučajno uzeo trideset kapsula talazopariba od 1 mg prvog dana nije prijavljena ni jedna neželjena reakcija, a pacijent je

odmah podvrgnut dekontaminaciji želuca. Simptomi predoziranja nisu utvrđeni. U slučaju predoziranja treba prekinuti primenu talazopariba i razmotriti dekontaminaciju želuca, primenu opštih suportivnih mera i simptomatske terapije.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; ostali antineoplastici

ATC šifra: L01XK04 Mehanizam dejstva

Talazoparib je inhibitor PARP enzima, PARP1 i PARP2. PARP enzimi su uključeni u signalne puteve ćelijskog odgovora na DNK oštećenja kao što su DNK reparacija, transkripcija gena i ćelijska smrt. PARP inhibitori (PARPi) ispoljavaju citotoksično dejstvo na ćelije kancera putem 2 mehanizma: inhibicija katalitičke aktivnosti PARP i hvatanje PARP, pri čemu se protein PARP vezan za PARPi ne odvaja lako od DNK lezije, čime se sprečava reparacija, replikacija i transkripcija DNK, a to dovodi do apoptoze i/ili smrti ćelije. Lečenje kancerskih ćelijskih linija sa anomalijama gena za reparaciju DNK samo sa talazoparibom dovodi do povećanih nivoa γH2AX, markera prekida dvolančane DNK, i ima za rezultat smanjenu proliferaciju ćelija i pojačanu apoptozu. Antitumorska aktivnost talazopariba je takođe zabeležena u modelu ksenografta dobijenog od pacijenta (engl. patient-derivered xenograft, PDX) obolelog od karcinoma dojke sa mutacijom BRCA gena prethodno lečenog terapijom na bazi platine. U ovom PDX modelu talazoparib je smanjio rast tumora, povećao nivo γH2AX i apoptozu u tkivu tumora.

Srčana elektrofiziologija

Dejstvo talazopariba na repolarizaciju srca procenjeno je na osnovu vremenski povezane promene na elektrokardiogramu (EKG) koja je imala za cilj da utvrdi vezu između promene QT intervala korigovanog za srčani ritam (QTc) u odnosu na početne vrednosti i odgovarajućih koncentracija talazopariba u plazmi kod 37 pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima. Talazoparib nije imao klinički značajan uticaj na produženje QTc intervala pri maksimalnoj klinički preporučenoj dozi od 1 mg jednom dnevno.

Klinička efikasnost i bezbednost

Randomizovana studija faze 3 EMBRACA

Studija EMBRACA je bila otvorena, randomizovana, multicentrična studija sa dve paralelne grupe koja je upoređivala lek Talzenna sa hemioterapijom (kapecitabin, eribulin, gemcitabin, vinorelbin) kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim HER2-negativnim karcinomom dojke sa germinativnim mutacijama BRCA gena, koji prethodno nisu primili više od 3 režima citotoksične hemioterapije za metastatsku ili lokalno uznapredovalu bolest. Bilo je potrebno da su pacijenti prethodno primali terapiju antraciklinom i/ili taksanom (osim u slučaju da je kontraindikovan) u neoadjuvantnom, adjuvantnom i/ili metastatskom okruženju. Pacijenti koji su prethodno primali terapiju na bazi platine za uznapredovalu bolest nisu smeli imati znake progresije bolesti tokom terapije na bazi platine. Nije bilo dozvoljeno prethodno lečenje PARP inhibitorom.

Od 431 pacijenta randomizovanog u EMBRACA studiju, kod 408 (95%) je centralno potvrđeno da imaju štetnu ili suspektno štetnu germinativnu mutaciju BRCA gena korišćenjem testa iz kliničkog ispitivanja; od toga kod 354 (82%) to je i potvrđeno primenom testa BRACAnalysis CDx®. Status mutacije BRCA gena (pozitivan gen 1 koji određuje predispoziciju za karcinom dojke [engl. breast cancer susceptibility gene 1, BRCA1] ili pozitivan gen 2 koji određuje predispoziciju za karcinom dojke [engl. breast cancer susceptibility gene 2, BRCA2]) bio je sličan u obe terapijske grupe.

Ukupno je 431 pacijent randomizovan u odnosu 2:1 da primi kapsule leka Talzenna od 1 mg jednom dnevno ili hemioterapiju u standardnim dozama do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Od 431

pacijenta randomizovanog u EMBRACA studiji, 287 pacijenata je randomizovano u grupu koja je primala lek Talzenna, a 144 u grupu koja je primala hemioterapiju. Randomizacija je stratifikovana prema prethodnoj primeni hemioterapije za metastatsku bolest (0 naspram 1, 2 ili 3), trostruko negativnom statusu bolesti (trostruko negativan karcinom dojke naspram karcinoma dojke koji nije trostruko negativan) i anamnestičkim podacima o metastazama u centralnom nervnom sistemu (da naspram ne).

Demografske karakteristike, početne karakteristike i karakteristike bolesti su uglavnom bile slične u obe terapijske grupe (videti Tabelu 4).

Tabela 4 Demografske karakteristike, početne karakteristike i karakteristike bolesti - EMBRACA studija

Skraćenice: BRCA=gen koji određuje predispoziciju za karcinom dojke (engl. breast cancer susceptibility gene); ER=estrogenski receptor; HER2=receptor za humani epidermalni faktor rasta 2; N=broj pacijenata; n=broj pacijenata u kategoriji; PgR=progesteronski receptor.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), koje je procenjivano slepim nezavisnim centralnim pregledom (engl. blinded independent central review, BICR) u skladu sa kriterijumima za procenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) verzija 1.1. Sekundarni ciljevi bili su ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS), stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) i farmakokinetika.

Studija je pokazala statistički značajno poboljšanje u PFS, primarnog ishoda efikasnosti, za lek Talzenna u poređenju sa hemioterapijom. Nije bilo statistički značajnog uticaja na OS u vreme finalne OS analize. Podaci o efikasnosti iz EMBRACA studije sažeto su prikazani u Tabeli 5. Kaplan-Meier-ova kriva za PFS prikazana je na Slici 1, a za OS na Slici 3.

Tabela 5 Sažet prikaz rezultata efiksanosti - studija EMBRACA*

Skraćenice: BICR= slepi nezavisni centralni pregled (engl. blinded independent central review); CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); CMH=Cochran-Mantel-Haenszel; CR=potpuni odgovor (engl. complete response); IQR=interkvartilni raspon (engl. interquartile range); ITT=populacija predviđena za lečenje (engl. intent-to-treat); ORR=stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate); OS=ukupno preživljavanje (engl. overall survival); PARP= (poli [adenozin difosfat-riboza] polimeraza); PFS= preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival); PR=delimičan odgovor (engl. partial response); RECIST 1.1=kriterijumi za procenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) verzija 1.1.

* PFS, ORR i dužina trajanja odgovora zasnivaju se na podacima zaključno sa 15. septembrom 2017. godine i

medijanom praćenja PSF od 13,0 meseci (95% CI: 11,1; 18,4) u grupi koja je primala talazoparib i 7,2 meseca (95% CI: 4,6; 11,1) u grupi koja je primala hemioterapiju. OS se zasniva na podacima zaključno sa

30. septembrom 2019. godine i medijanom praćenja od 44,9 meseci (95% CI: 37,9; 47,0) u grupi koja je primala talazoparib i 36,8 meseci (95% CI: 34,3; 43,0) u grupi koja je primala hemioterapiju.

a. Odnos rizika zasnovan je na stratifikovanom Cox-ovom regresionom modelu, sa terapijom kao jedinom kovarijabilom (faktori stratifikacije: broj prethodnih režima citotoksične hemioterapije, trostruko negativan status, anamnestički podaci o pojavi metastaza u centralnom nervnom sistemu) i u odnosu na ukupnu hemioterapiju iznosi < 1 u korist talazopariba.

b. Stratifikovani log-rank test.

c. U vreme finalne OS analize, 46,3% pacijenata randomizovanih u talazoparib grupu kao i 41,7% pacijenata randomizovanih u grupu na hemioterapiji, naknadno je primilo terapiju na bazi platine, dok je 4,5% iz talazoparib grupe odnosno 32,6% iz grupe na hemioterapiji naknadno primilo terapiju PARP inhibitorom.

d. Sprovedeno na ITT populaciji sa merljivom bolešću koja je imala objektivan odgovor. Stopa potpunog odgovora iznosila je 5,5% za talazoparib u poređenju sa 0% u grupi koja je primala hemioterapiju.

e. Potvrda CR/PR nije bila potrebna prema RECIST 1.1.

f. Stratifikovani CMH test.

Slika 1. Kaplan-Meier -ova kriva PFS – EMBRACA studija

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti; PFS=preživljavanje bez progresije bolesti.

Serija analiza PFS u okviru predefinisanih podgrupa sprovedena je na osnovu prognostičkih faktora i karakteristika pre započinjanja studije sa ciljem da se utvrdi interna konzistenstnost u terapijskom dejstvu. U skladu sa ukupnim rezultatima, smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrtnog ishoda u korist grupe koja je primala talazoparib zabeleženo je kod svih pojedinačnih podgrupa pacijenata (Slika 2).

Slika 2. Grafikon raspona pouzdanosti analiza PFS za ključne podgrupe – EMBRACA studija

Skraćenice: aBC = uznapredovali rak dojke (engl. advanced breast cancer); CI=interval pouzdanosti; CNS = centralni nervni sistem; HR+= pozitivan na hormonski receptor; ITT=populacija predviđena za lečenje; PCT= metoda lečenja po izboru lekara (engl. physician’s choice treatment) (hemioterapija); PFS=preživljavanje bez progresije bolesti; TNBC= trostruko negativni karcinom dojke (engl. triple-negative breast cancer).

Slika 3. Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja – EMBRACA studija

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti; OS=ukupno preživljavanje.

p-vrednost primarne analize zasniva se na stratifikovanom log-rang testu.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja leka Talzenna u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju karcinoma dojke (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Izloženost talazoparibu se uglavnom povećavala proporcionalno sa dozom u rasponu od 0,025 mg do 2 mg prilikom svakodnevne primene višestrukih doza. Nakon primene ponovljenih dnevnih doza od 1 mg talazopariba kod pacijenata, geometrijska srednja vrednost (% koeficijent varijacije [CV%]) površine ispod krive koncentracije u plazmi u zavisnosti od vremena (PIK) u stanju ravnoteže kretala se u rasponu od 126

(107) nanogram•h/mL do 208 (37) nanogram•h/mL, a geometrijska srednja vrednost (% koeficijent varijacije [CV%]) maksimalne koncentracije talazopariba u plazmi (Cmax) u stanju ravnoteže kretala se u rasponu od 11

(90) nanograma/mL do 19 (27) nanograma/mL. Nakon primene ponovljenih dnevnih doza, koncentracije talazopariba u plazmi postižu stanje ravnoteže u roku od 2 do 3 nedelje. Medijana odnosa kumulacije talazopariba nakon ponovljene oralne doze od 1 mg jednom dnevno, bila je u rasponu od 2,3 do 5,2. Talazoparib je supstrat P-gp i BCRP transportera.

Resorpcija

Nakon oralne primene talazopariba, medijana vremena do postizanja Cmax (Tmax) uglavnom je iznosila 1 do 2 sata nakon uzimanja doze. Studija apsolutne bioraspoloživosti nije sprovedena kod ljudi. Međutim, na osnovu podataka o urinarnoj ekskreciji, apsolutna bioraspoloživost iznosi najmanje 41% sa resorbovanom frakcijom od najmanje 69% (videti odeljak „Eliminacija“). Ne očekuje se da će primena lekova za poremećaje aciditeta imati značajno dejstvo na izloženost talazoparibu, s obzirom na to da je talazoparib rastvorljiv na svim pH vrednostima između 1 i 6,8. U pivotalnoj studiji je 28% pacijenata uzimalo lekove za poremećaje aciditeta, uglavnom inhibitore protonske pumpe.

Dejstvo hrane

Uzimanje hrane smanjuje brzinu, ali ne i stepen resorpcije talazopariba. Nakon oralne primene pojedinačne doze talazopariba sa visokokaloričnom hranom koja ima visok sadržaj masti (približno 827 kalorija, 57% masti), srednja vrednost Cmax talazopariba smanjila se za približno 46%, medijana Tmax odložena je sa 1 na 4 sata, dok se vrednost PIKinf nije menjala. Na osnovu ovih rezultata, lek Talzenna se može uzimati sa hranom ili bez nje (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Srednja vrednost prividnog volumena distribucije talazopariba u populaciji (Vss/F) iznosi 420 L. In vitro, vezivanje talazopariba za proteine plazme iznosi približno 74% i nezavisno je od koncentracije u rasponu od 0,01 mikroM do 1 mikroM. Ne čini se da oštećenje funkcije bubrega ili jetre ima uticaj na vezivanje talazopariba za proteine plazme, s obzirom na to da nije uočen očigledan trend promene srednje vrednosti nevezane frakcije talazopariba (fu) u humanoj plazmi in vivo sa pogoršanjem funkcije bubrega ili funkcije jetre.

Biotransformacija

Talazoparib podleže minimalnom hepatičkom metabolizmu kod ljudi. Nakon oralne primene pojedinačne doze od 1 mg [14C] talazopariba kod ljudi, nisu identifikovani značajni cirkulišući metaboliti u plazmi, a talazoparib je bio jedina identifikovana supstanca u cirkulaciji koja potiče od leka. U urinu i fecesu nisu pronađeni metaboliti koji su pojedinačno činili više od 10% primenjene doze.

In vitro, talazoparib u klinički značajnim koncentracijama nije inhibitor citohroma (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4/5 niti induktor CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4.

In vitro, talazoparib u klinički značajnim koncentracijama nije inhibirao ni jedan od glavnih intestinalnih, hepatičkih ili renalnih membranskih transportera (P-gp, BCRP, polipeptidni transporter organskog anjona [OATP]1B1, OATP1B3, transporter organskog katjona [OCT]1, OCT2, transporter organskog anjona [OAT]1, OAT3, eksportnu pumpu za žučne soli [BSEP], proteine ekstruzije više lekova i toksina [MATE]1 i MATE2-K).

In vitro, talazoparib u klinički značajnim koncentracijama nije inhibirao ni jednu od glavnih izoformi uridin- difosfat-glukuronoziltransferaze (UGT) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 i 2B15).

Eliminacija

Eliminacija nepromenjenog leka putem bubrega (pasivna filtracija i aktivna sekrecija) predstavlja glavni put eliminacije talazopariba. P-gp je verovatno uključen u aktivnu bubrežnu sekreciju talazopariba. Srednja vrednost (± standardna devijacija) terminalnog poluvremena eliminacije iz plazme iznosila je 90 (± 58) sati, a srednja vrednost populacionog (interindividualna varijabilnost) prividnog oralnog klirensa (CL/F) iznosila je 6,5 (31%) L/h kod pacijenata obolelih od karcinoma. Kod 6 pacijenata ženskog pola nakon oralne primene pojedinačne doze [14C]talazopariba, srednja vrednost radioaktivne doze detektovane u urinu iznosila je 69% (± 8,6%) ukupne primenjene doze, a srednja vrednost radioaktivne doze detektovane u fecesu iznosila je 20% (± 5,5%) ukupne primenjene doze. Izlučivanje nepromenjenog talazopariba urinom je bio glavni put eliminacije odgovoran za izlučivanje 55% primenjene doze, dok nepromenjeni talazoparib pronađen u fecesu čini 14% primenjenje doze.

Starosna dob, pol i telesna masa

Populaciona farmakokinetička analiza podataka dobijenih od 490 pacijenata obolelih od karcinoma izvršena je sa ciljem da proceni uticaj starosne dobi (u rasponu od 18 do 88 godina), pola (53 muškarca i 437 žena) i telesne mase (u rasponu od 35,7 do 162 kg) na farmakokinetiku talazopariba. Rezultati su pokazali da starosna dob, pol i telesna masa nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku talazopariba.

Rasa

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je obuhvatila 490 pacijenata, od kojih je 41 pacijent bio azijskog porekla, a 449 pacijenata nije bilo azijskog porekla (361 pripadnik bele rase, 16 pripadnika crne rase, 9 ostalih, dok se 63 pacijenta nije izjasnilo o rasi), CL/F bio je veći kod pacijenata azijskog porekla u poređenju sa pacijentima koji nisu bili azijskog porekla, što vodi 19% manjom izloženošću (PIK) kod pacijenata azijskog porekla.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika talazopariba nije procenjivana kod pacijenata uzrasta < 18 godina. Oštećenje funkcije bubrega

Podaci iz farmakokinetičkog ispitivanja kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom i različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega ukazuju na to da je ukupna izloženost talazoparibu (PIK0-24) nakon primene višestrukih doza talazopariba jednom dnevno povećana za 92% kod pacijenata sa umerenim (eGFR 30 –

< 60 mL/min), odnosno za 169% kod pacijenata sa teškim (eGFR < 30 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom bubrega (eGFR ≥ 90 mL/min). Cmax talazopariba je povećana za 90% kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, odnosno za 107% kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom bubrega. Izloženost talazoparibu bila je slična kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 60 –

< 90 mL/min) i onih sa normalnom funkcijom bubrega. Dodatno, na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je obuhvatala 490 pacijenata, od kojih su 132 pacijenta imala blago oštećenje funkcije bubrega (60 mL/min ≤ CrCL <90 mL/min), 33 pacijenta umereno oštećenje funkcije bubrega (30 mL/min ≤CrCL <60 mL/min), a 1 pacijent teško oštećenje funkcije bubrega (CrCL <30 mL/min), CL/F talazopariba smanjen je za 14% a vrednost PIK povećana za 17% kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, odnosno CL/F talazopariba smanjen je za 37%, a vrednost PIK povećana za 59% kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom bubrega (CrCL ≥90 mL/min). Farmakokinetika talazopariba nije ispitivana kod pacijenata kojima je potrebna hemodijaliza (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je obuhvatala 490 pacijenata, od kojih je 118 pacijenata imalo blago oštećenje funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ 1,0 × ULN i AST > ULN ili ukupni bilirubin > 1,0 do 1,5 × ULN i bilo koja vrednost AST), blago oštećenje funkcije jetre nije imalo uticaja na farmakokinetiku talazopariba. Farmakokinetika talazopariba je ispitivana u farmakokinetičkoj studiji kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre, sa blagim, umerenim (ukupni bilirubin > 1,5 do 3,0 × ULN i bilo koja vrednost AST) ili teškim (ukupni bilirubin > 3,0 × ULN i bilo koja vrednost AST) oštećenjem funkcije jetre. Populaciona farmakokinetička analiza primenom podataka iz ove farmakokinetičke studije, ukazuje na to da blago, umereno ili teško oštećenje funkcije jetre nema značajan uticaj na farmakokinetiku talazopariba (videti odeljak 4.2).

Karcinogenost

Nisu sprovedene studije karcinogenosti sa talazoparibom. Genotoksičnost

Talazoparib nije bio mutagen u bakterijskom testu reverzne mutacije (Ames-ov test). Talazoparib je bio klastogen u in vitro testu aberacije hromozoma humanih limfocita periferne krvi, kao i u in vivo mikronukleusnom testu na pacovima pri izloženostima sličnim onima koje se postižu primenom klinički relevantnih doza. Ova klastogenost je u skladu sa genomskom nestabilnošću koja je posledica primarnog farmakološkog dejstva talazopariba i ukazuje na genotoksični potencijal kod ljudi.

Toksičnost ponovljenih doza

U studijama toksičnosti ponovljenih doza na pacovima i psima, glavni nalazi pri subterapijskim izloženostima uključivali su hipocelularnost koštane srži sa dozno-zavisnim smanjenjem broja hematopoetskih ćelija, depleciju limfnog tkiva u više organa i atrofiju i/ili degenerativne promene u testisima, epididimisu i seminifernim kanalićima. Dodatni nalazi dobijeni pri većim izloženostima uključivali su dozno-zavisno pojačanje apoptoze/nekroze u gastrointestinalnom traktu, jetri i jajnicima. Većina histopatoloških nalaza bila je uglavnom reverzibilna, dok su nalazi na testisima bili delimično reverzibilni nakon 4 nedelje od prekida primene leka. Ovi nalazi toksičnosti u skladu su sa farmakološkim dejstvom talazopariba i načinom na koji se distribuira u tkivima.

Razvojna toksičnost

U studiji embrio-fetalnog razvoja kod pacova, talazoparib je doveo do embrio-fetalne smrti, malformacija ploda (uvučena očna jabučica, malo oko, razdvojene sternebre, srastao cervikalno-vertebalni luk) i strukturnih varijacija kostiju pri sistemskoj izloženosti PIK24 kod majki približno 0,09 puta većoj od odgovarajuće izloženosti kod ljudi pri primeni preporučene doze.

Sadržaj kapsule

Celuloza, mikrokristalna, silikonizovana (sMCC) (celuloza, mikrokristalna i silicijum-dioksid)

Sastav kapsule (za jačinu 0,25 mg)

hipromeloza (HPMC) gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) titan-dioksid (E171)

Sastav kapsule (za jačinu 1 mg)

hipromeloza (HPMC) gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) titan-dioksid (E171)

Sastav mastila

šelak (E904) propilenglikol (E1520)

amonijum-hidroksid (E527) gvožđe(III)-oksid, crni (E172) kalijum-hidroksid (E525)

Nije primenljivo.

Tri (3) godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je bočica od polietilena visoke gustine (HDPE) sa polipropilenskim (PP) zatvaračem sa zaštitnom folijom koja sadrži 30 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi HDPE bočica sa 30 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Talzenna sadrži aktivnu supstancu talazoparib. To je antikancerski lek koji pripada grupi PARP (poli- ADP riboza polimeraza) inhibitora.

Kod pacijenata sa promenama (mutacijama) na određenim genima koji se nazivaju BRCA postoji rizik od nastanka nekih oblika raka. Lek Talzenna deluje tako što blokira PARP, enzim koji pomaže u popravci oštećene DNK u određenim ćelijama raka. Kao rezultat toga, ćelije raka više ne mogu da se poprave i zato odumiru.

Čemu je namenjen lek Talzenna

Lek Talzenna se koristi za lečenje određenog tipa raka dojke (HER2-negativan) kod odraslih pacijenata sa nasleđenom mutacijom BRCA gena.

Lek Talzenna se koristi za lečenje raka dojke koji se proširio van prvobitnog tumora ili na druge delove tela. Lekar će Vas uputiti na testiranja da bi utvrdio da li je primena leka Talzenna odgovarajuća za Vas.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako lek Talzenna deluje ili zašto Vam je propisan ovaj lek, obratite se Vašem lekaru.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na talazoparib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ukoliko dojite dete.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Talzenna, kao i ako Vam se tokom terapije jave znaci ili simptomi opisani u ovom odeljku.

Smanjen broj krvnih zrnaca

Lek Talzenna može izazvati smanjenje broja krvnih zrnaca, uključujući smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija), smanjen broj belih krvnih zrnaca (neutropenija) ili smanjen broj krvnih pločica (trombocita) u krvi (trombocitopenija). Znaci i simptomi na koje treba da obratite pažnju obuhvataju:

• Anemija: Nedostatak vazduha, izražen zamor, bleda koža ili ubrzan puls – to mogu da budu znaci smanjenog broja crvenih krvnih zrnaca
• Neutropenija: Infekcija, jeza, drhtavica ili povišena telesna temperatura – to mogu da budu znaci smanjenog broja belih krvnih zrnaca
• Trombocitopenija: Pojava modrica ili krvarenje nakon povrede koje traje duže nego obično – to mogu da budu znaci smanjenog broja krvnih pločica

Tokom terapije lekom Talzenna lekar će Vas uputiti na redovne laboratorijske analize krvne slike (bela i crvena krvna zrnca i krvne pločice).

Ozbiljni poremećaji koštane srži

Retko, smanjen broj krvnih zrnaca može da ukazuje na ozbiljnije poremećaje koštane srži kao što su mijelodisplastični sindrom (MDS) ili akutna mijeloidna leukemija (AML). Vaš lekar Vas može uputiti na analizu koštane srži da bi proverio da li postoje ti poremećaji.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene koje mogu da zatrudne, kao i muškarci čije su partnerke trudne ili mogu da zatrudne, treba da koriste efikasne metode kontracepcije.

Pogledajte odeljak „ Kontracepcija kod muškaraca i žena“ u nastavku.

Deca i adolescenti

Lek Talzenna se ne primenjuje kod dece i adolescenata (uzrasta 18 godina i mlađih).

Drugi lekovi i lek Talzenna

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To obuhvata i lekove koji se nabavljaju bez lekarskog recepta i biljne lekove. Lek Talzenna može da utiče na dejstvo nekih drugih lekova. Takođe, drugi lekovi mogu da utiču na dejstvo leka Talzenna.

Rizik od pojave neželjenih dejstava može biti povećan kada se lek Talzenna primenjuje istovremeno sa sledećim lekovima:

• Amjodaron, karvedilol, dronedaron, propafenon, hinidin, ranolazin i verapamil – koji se obično koriste za lečenje srčanih problema.
• Antibiotici klaritromicin i eritromicin – koji se koriste za lečenje bakterijskih infekcija.
• Itrakonazol i ketokonazol – koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija.
• Kobicistat, darunavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir i tipranavir – koji se koriste za lečenje HIV infekcije/AIDS.
• Ciklosporin – koji se koristi kod transplantacije organa kako bi se sprečilo njihovo odbacivanje.
• Lapatinib – koji se koristi za lečenje pacijenata sa određenim tipovima raka dojke.
• Kurkumin (npr. iz korena kurkume) u nekim lekovima (videti odeljak „Uzimanje leka Talzenna sa hranom i pićima“ u nastavku teksta).

Sledeći lekovi mogu da smanje dejstvo leka Talzenna:

• Karbamazepin i fenitoin – koji se koriste kod epileptičkih napada.
• Kantarion (Hypericum perforatum) – biljni preparat koji se koristi za lečenje blage depresije i anksioznosti.

Uzimanje leka Talzenna sa hranom i pićima

Tokom terapije lekom Talzenna nemojte uzimati kurkumin u dodacima ishrani, jer to može da pojača neželjena dejstva leka Talzenna. Kurkumin se nalazi u korenu kurkume i ne sme se uzimati u velikim količinama, ali korišćenje kurkumina kao začina u hrani ne bi trebalo da predstavlja problem.

Trudnoća, dojenje i plodnost Trudnoća

Lek Talzenna može da naškodi nerođenoj bebi. Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Vaš lekar će Vas uputiti da uradite test na trudnoću pre nego što počnete da uzimate lek Talzenna.

• Ne smete da uzimate lek Talzenna ako ste trudni.
• Morate izbegavati da zatrudnite dok uzimate lek Talzenna.
• Konsultujte se sa lekarom o kontracepciji ako postoji bilo kakva mogućnost da Vi ili Vaša partnerka zatrudnite.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene koje mogu da zatrudne moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom uzimanja leka Talzenna i najmanje 7 meseci nakon poslednje doze. Pošto se korišćenje hormonske kontracepcije ne preporučuje kod pacijentkinja sa rakom dojke, morate koristiti dve nehormonske metode kontracepcije.

Razgovarajte sa lekarom ili farmaceutom o metodama kontracepcije koje su za Vas najpogodnije.

Muškarci čije su partnerke trudne ili mogu da zatrudne treba da koriste efikasne metode kontracepcije (čak i nakon vazektomije) tokom uzimanja leka Talzenna i najmanje 4 meseca nakon poslednje doze.

Dojenje

Ne smete da dojite dok uzimate lek Talzenna i najmanje 1 mesec nakon poslednje doze. Nije poznato da li se lek Talzenna izlučuje u majčino mleko.

Plodnost

Lek Talzenna može da smanji plodnost kod muškaraca.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Talzenna može da ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ako osećate vrtoglavicu, slabost ili zamor (to su veoma česta neželjena dejstva leka Talzenna), nemojte da vozite ili rukujete mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka treba uzeti

Preporučena doza je jedna kapsula od 1 mg i uzima se oralno jednom dnevno.

Ako se kod Vas jave određena neželjena dejstva tokom terapije lekom Talzenna (vidite odeljak 4), lekar može da smanji dozu ili da privremeno ili trajno prekine lečenje. Doza može da se smanji na 0,75 mg (uzima se kao tri kapsule od po 0,25 mg) jednom dnevno, 0,5 mg (dve kapsule od po 0,25 mg) jednom dnevno ili 0,25 mg (jedna kapsula od 0,25 mg) jednom dnevno.

Progutajte celu kapsulu sa čašom vode. Kapsule nemojte žvakati ni mrviti. Lek Talzenna možete uzimati sa hranom ili između obroka. Nemojte otvarati kapsule. Treba izbegavati kontakt sa sadržajem kapsule.

Ako ste uzeli više leka Talzenna nego što treba

Ako ste uzeli više leka Talzenna od Vaše uobičajene doze, odmah se obratite Vašem lekaru ili idite u najbližu bolnicu. Može Vam biti potrebno hitno lečenje.

Ponesite kutiju i ovo uputstvo tako da lekar zna koji lek uzimate.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Talzenna

Ako propustite dozu ili povratite, uzmite sledeću dozu prema planu. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Talzenna

Nemojte prestajati sa uzimanjem leka Talzenna, osim ako Vaš lekar to zahteva.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah kontaktirajte Vašeg lekara ukoliko osetite neki od sledećih simptoma koji mogu da ukazuju na ozbiljan poremećaj krvi:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Nedostatak daha, izražen zamor, bleda koža ili ubrzan rad srca – to mogu da budu znaci smanjenog broja crvenih krvnih zrnaca (anemije).
• Infekcija, jeza, drhtavica ili povišena telesna temperatura – to mogu da budu znaci smanjenog broja belih krvnih zrnaca (neutropenije).
• Pojava modrica ili krvarenje nakon povrede koje traje duže nego uobičajeno – to mogu da budu znaci smanjenog broja krvnih pločica (trombocitopenije).

Razgovarajte sa lekarom ukoliko osetite neka druga neželjena dejstva, koja obuhvataju: Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Smanjenje broja belih i crvenih krvnih zrnaca i krvnih pločica
• Smanjenje apetita
• Vrtoglavica
• Glavobolja
• Mučnina
• Povraćanje
• Proliv
• Bol u trbuhu
• Opadanje kose

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Promena čula ukusa (dizgeuzija)
• Otežano varenje
• Zapaljenje usne duplje (stomatitis)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Talzenna posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite da je pakovanje oštećeno ili ako su vidljivi znaci neovlašćenog otvaranja leka.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je talazoparib.

Talzenna; 0,25 mg; kapsule, tvrde

Jedna kapsula, tvrda sadrži 0,25 mg talazopariba (u obliku talazoparib-tosilata).

Talzenna; 1 mg; kapsula, tvrda

Jedna kapsula, tvrda sadrži 1 mg talazopariba (u obliku talazoparib-tosilata). Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: Celuloza, mikrokristalna, silikonizovana (sMCC) (celuloza, mikrokristalna i silicijum- dioksid)

Sastav kapsule (za jačinu 0,25 mg): hipromeloza (HPMC); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); titan-dioksid (E171).

Sastav kapsule (za jačinu 1 mg): hipromeloza (HPMC); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); titan-dioksid (E171).

Sastav mastila: šelak (E904); propilenglikol (E1520); amonijum-hidroksid (E527); gvožđe(III)-oksid, crni (E172); kalijum-hidroksid (E525).

Kako izgleda lek Talzenna i sadržaj pakovanja

Talzenna; 0,25 mg; kapsule, tvrde

Tvrde neprovidne kapsule, belog tela (sa oznakom „TLZ 0.25“ crne boje) i kape boje slonovače (sa oznakom

„Pfizer“ crne boje), približnih dimenzija 14,30 mm x 5,32 mm.

Talzenna; 1 mg; kapsule, tvrde

Tvrde neprovidne kapsule, belog tela (sa oznakom „TLZ 1“ crne boje) i svetlo crvene kape (sa oznakom

„Pfizer“ crne boje), približnih dimenzija 14,30 mm x 5,32 mm.

Unutrašnje pakovanje bočica od polietilena visoke gustine (HDPE) sa polipropilenskim (PP) zatvaračem sa zaštitnom folijom koja sadrži 30 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi HDPE bočica sa 30 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PFIZER SRB D.O.O., Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač:

EXCELLA GMBH & CO. KG, Nurnberger Str. 12, Feucht, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

Talzenna; 0,25 mg; kapsule, tvrde: 515-01-00099-21-003 od 11.03.2022.

Talzenna; 1 mg; kapsule, tvrde: 515-01-00098-21-003 od 11.03.2022.