Tasigna® 150mg kapsula, tvrda

Lek Tasigna je indikovan za terapiju:

• odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (engl. chronic myelogenous leukemia, CML) u hroničnoj fazi,
• odraslih pacijenata u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi Philadelphia-hromozom pozitivne hronične mijeloidne leukemije (CML) sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju, uključujući imatinib. Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa CML u blastnoj krizi nisu dostupni,
• pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) u hroničnoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju uključujući imatinib.

Terapiju mora da započne lekar sa iskustvom u dijagnostici i terapiji pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML).

Doziranje

Terapiju treba nastavljati sve dok se uočava klinička korist ili dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost.

Ukoliko se doza propusti, pacijent ne treba da uzima dodatnu dozu, već je potrebno da uzme narednu propisanu dozu.

Doziranje kod odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML

Preporučena doza je:

• 300 mg dva puta dnevno kod novodijagnostikovanih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi.
• 400 mg dva puta dnevno kod pacijenata u hroničnoj fazi ili ubrzanoj fazi CML sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju.

Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML

Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata je individualno i zasniva se na površini tela (mg/m2). Preporučena doza nilotiniba je 230 mg/m2 dva puta dnevno, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do maksimalne pojedinačne doze od 400 mg) (videti Tabelu 1). Različite jačine leka Tasigna, tvrde kapsule se mogu kombinovati kako bi se postigla željena doza.

Nema iskustva u lečenju pedijatrijskih pacijenata koji su uzrasta ispod 2 godine starosti. Nema podataka za novodijagnostikovane pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 10 godina starosti, a ograničeni su podaci za pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 6 godina starosti koji su rezistentni na imatinib.

Tabela 1 Šema za doziranje nilotiniba 230 mg/m2 dva puta dnevno kod pedijatrijskih pacijenata

Odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitvnom CML u hroničnoj fazi koji su lečeni nilotinibom kao terapijom prve linije i koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor (MR4,5)

Prekid lečenja može se razmotriti kod odgovarajućih odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom (Ph+) CML u hroničnoj fazi koji su lečeni nilotinibom 300 mg dva puta dnevno, tokom najmanje 3 godine, ukoliko se duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu dana neposredno pre prekida terapije. Prekid terapije nilotinibom trebalo bi da započne lekar koji ima iskustvo u lečenju pacijenata sa CML-om (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za obustavu terapije nilotinibom, moraju se pratiti njihovi nivoi BCR-ABL transkripta i kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom jednom mesečno tokom prvih godinu dana, zatim na svakih 6 nedelja tokom druge godine, i nakon toga na svakih 12 nedelja. Praćenje nivoa BCR-ABL transkripta mora se izvoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom koji je validiran za merenje nivoa molekularnog odgovora prema Međunarodnoj skali (engl. International Scale – IS) sa osetljivošću od najmanje MR 4,5 (BCR-ABL/ABL≤ 0,0032% IS).

Kod pacijenata koji izgube MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS) ali ne i MMR (MMR=BCR- ABL/ABL≤0,01%IS) tokom faze lečenja bez lekova, nivo BCR-ABL transkripta trebalo bi da se prati na svake 2 nedelje sve dok se nivo BCR-ABL ne vrati u opseg između MR4 i MR4,5. Pacijenti koji održe nivo BCR-ABL između MMR i MR4 u najmanje 4 uzastopna merenja mogu da se vrate na početni raspored praćenja.

Pacijenti koji izgube MMR moraju ponovo započeti lečenje u toku 4 nedelje od trenutka od kada se sazna da je izgubljena remisija. Lečenje nilotinibom potrebno je ponovo započeti sa 300 mg dva puta dnevno ili, kod

redukovanog režima doziranja, sa 400 mg jednom dnevno ukoliko je pacijent imao smanjenje doze neposredno pre prekida lečenja. Pacijenti koji ponovo započnu lečenje nilotinibom trebalo bi da prate nivo BCR-ABL transkripta jednom mesečno dok se MMR ponovo ne uspostavi i nakon toga na svakih 12 nedelja (videti odeljak 4.4).

Odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitvnom CML u hroničnoj fazi koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor (MR4,5) na nilotinibu nakon prethodne terapije imatinibom

Prekid lečenja može se razmotriti kod odgovarajućih odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom (Ph+) CML u hroničnoj fazi koji su lečeni nilotinibom tokom najmanje 3 godine, ukoliko se duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu dana neposredno pre prekida terapije. Prekid terapije nilotinibom trebalo bi da započne lekar koji ima iskustvo u lečenju pacijenata sa CML-om (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za obustavu terapije nilotinibom, moraju se pratiti njihovi nivoi BCR-ABL transkripta i kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom jednom mesečno tokom prvih godinu dana, zatim na svakih 6 nedelja tokom druge godine, i nakon toga na svakih 12 nedelja.

Praćenje nivoa BCR-ABL transkripta mora se izvoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom koji je validiran za merenje nivoa molekularnog odgovora prema Međunarodnoj skali (IS) sa osetljivošću od najmanje MR 4,5 (BCR-ABL/ABL≤ 0,0032% IS).

Kod pacijenata sa potvrđenim gubitkom MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS) tokom faze lečenja bez lekova (dva uzastopna merenja u razmaku od 4 nedelje koja pokazuju gubitak MR4) ili gubitkom velikog molekularnog odgovora (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS) moraju ponovo započeti lečenje u roku od 4 nedelje od trenutka saznanja o gubitku remisije. Terapija nilotinibom potrebno je ponovo da se započne u dozi od ili 300 mg ili 400 mg dva puta na dan. Kod pacijenata koji ponovo započnu terapiju nilotibinom potrebno je mesečno da se prate nivoi BCR-ABL transkripcija dok se ponovo ne uspostavi prethodni veliki molekularni odgovor ili nivo MR4 svakih 12 nedelja posle toga (videti deo 4.4).

Podešavanja ili modifikovanja doze

Može biti potrebno privremeno obustavljanje i/ili smanjivanje doze leka Tasigna zbog razvoja hematoloških toksičnosti (neutropenija, trombocitopenija) koje nisu vezane za osnovnu bolest - leukemiju (videti Tabelu 2).

Tabela 2 Podešavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije

ANC*- apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count, ANC)

Ako se razvije klinički značajna, umerena ili teška nehematološka toksičnost, primenu leka treba prekinuti, a pacijente je potrebno pratiti i adekvatno ih lečiti. Ukoliko je prethodna doza kod odraslih

sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi bila 300 mg dva puta dnevno ili je kod odraslih pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML u hroničnoj ili ubrzanoj fazi bila 400 mg dva puta dnevno ili je kod pedijatrijskih pacijenata bila 230 mg/m2 dva puta dnevno, čim se znaci toksičnosti povuku može se nastaviti lečenje sa 400 mg jednom dnevno kod odraslih pacijenata i sa 230 mg/m2 jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata. Ukoliko je prethodna doza kod odraslih bila 400 mg jednom dnevno ili je kod pedijatrijskih pacijenata bila 230 mg/m2 jednom dnevno, potrebno je obustaviti terapiju. Ako je to klinički opravdano, treba razmotriti ponovno povećanje doze na 300 mg dva puta dnevno kod odraslih pacijenata u hroničnoj fazi novodijagnostikovane CML, odnosno na 400 mg dva puta dnevno kod odraslih pacijenata u hroničnoj ili ubrzanoj fazi imatinib-rezistentne ili intolerantne CML ili na 230 mg/m2 dva puta dnevno kod pedijatrijskih pacijenata.

Povećana vrednost lipaze u serumu: kod povećanja vrednosti lipaze u serumu gradusa 3 - 4, dozu kod odraslih pacijenata treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno ili prekinuti lečenje. Kod pedijatrijskih pacijenata lečenje se mora prekinuti dok se događaj ne vrati na gradus ≤1. Nakon toga, ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 dva puta dnevno, lečenje se može nastaviti sa 230 mg/m2 jedanput dnevno. Ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 jedanput dnevno, lečenje je potrebno obustaviti. Merenje vrednosti lipaze u serumu treba vršiti jednom mesečno ili kada je klinički indikovano (videti odeljak 4.4).

Povećana vrednst bilirubina i hepatičkih transaminaza: kod odraslih sa povećanim vrednostima bilirubina i transaminaza jetre gradusa 3 - 4, dozu treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno ili prekinuti primenu leka. Kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je povećana vrednost bilirubina gradusa ≥2 ili povećana vrednost transaminaza jetre gradusa ≥3 lečenje je potrebno prekinuti sve dok se vrednosti ne vrate na gradus ≤1. Nakon toga, ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 dva puta dnevno, lečenje se može nastaviti sa 230 mg/m2 jedanput dnevno. Ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 jedanput dnevno, a povratak na gradus ≤1 traje duže od 28 dana, lečenje je potrebno obustaviti. Merenje vrednosti bilirubina i transaminaza treba vršiti jednom mesečno ili kada je klinički indikovano.

Posebne populacije Starije osobe

Približno 12% ispitanika u kliničkoj studiji treće faze kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u

hroničnoj fazi i približno 30% pacijenata u kliničkoj studiji faze dva kod pacijenata sa CML-om u hroničnoj i ubrzanoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na imatinib su bili starosti 65 godina ili više. Nisu uočene velike razlike u pogledu bezbednosti i efikasnosti kod pacijenata u dobu od ≥ 65 godina u poređenju sa odraslim osobama starosti 18 do 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedene kliničke studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Pošto se nilotinib i njegovi metaboliti ne izlučuju putem bubrega, ne očekuje se smanjenje ukupnog telesnog klirensa kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Poremećaj funkcije jetre ima umeren uticaj na farmakokinetiku nilotiniba. Kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre smatra se da nije potrebno podešavanje doze. Međutim, treba biti oprezan u lečenju pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Kardiološki poremećaji

U kliničkim studijama, pacijenti sa nekontrolisanim ili klinički značajnim srčanim oboljenjima (npr. nedavni infarkt miokarda, kongestivna srčana insuficijencija, nestabilna angina ili klinički značajna bradikardija) nisu bili uključeni. Treba biti oprezan u lečenju pacijenata sa značajnim srčanim poremećajima (videti odeljak 4.4).

Tokom terapije nilotinibom, prijavljeno je povećanje vrednosti ukupnog holesterola u serumu (videti odeljak 4.4). Potrebno je određivanje lipidnog statusa pre započinjanja terapije nilotinibom, potom u trećem i šestom mesecu od početka terapije, kao i najmanje jednom godišnje tokom dugotrajne terapije ovim lekom.

Tokom terapije nilotinibom, prijavljeno je povećanje koncentracije glukoze u krvi (videti odeljak 4.4). Potrebno je određivanje koncentracije glukoze u krvi pre započinjanja terapije nilotinibom i praćenje tokom terapije.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Tasigna kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi, uzrasta od 2 do manje od 18 godina, su ustanovljeni (videti odeljke 4.8, 5.1 i 5.2). Nema iskustava kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine ili kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u ubrzanoj fazi ili u blastnoj krizi. Nema podataka za novodijagnostikovane pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 10 godina i ograničeni su podaci kod imatinib- rezistentnih ili intolerantnih pedijatrijskih pacijenata mlađih od 6 godina.

Način primene

Lek Tasigna treba uzimati dva puta dnevno približno u razmaku od 12 sati i ne sme se uzimati sa hranom. Tvrde kapsule treba progutati cele sa vodom. Ne treba uzimati hranu 2 sata pre uzimanja propisane doze leka Tasigna i najmanje 1 sat posle.

Za pacijente koji ne mogu da progutaju tvrde kapsule, sadržaj svake pojedinačne tvrde kapsule može se pomešati sa jednom kafenom kašičicom kaše od jabuke (pirea od jabuke) koju treba odmah uzeti. Ne sme se koristiti više od jedne kafene kašičice kaše od jabuke, niti bilo koja druga hrana osim kaše od jabuke (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu (nilotinib) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Mijelosupresija

Terapija nilotinibom povezana je sa razvojem trombocitopenije, neutropenije i anemije (gradusa 3-4, prema kriterijumima toksičnosti National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Učestalost pojavljivanja je češća kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML, a posebno kod pacijenata u ubrzanoj fazi CML. Kompletnu krvnu sliku treba proveravati na svake dve nedelje tokom prva 2 meseca terapije i posle toga jednom mesečno ili kada je klinički indikovano. Mijelosupresija je uglavnom bila reverzibilna i

obično se povlačila privremenim prekidom primene leka Tasigna ili smanjivanjem doze (videti odeljak 4.2). Produženje QT intervala

Pokazano je da nilotinib zavisno od koncentracije produžava srčanu ventrikularnu repolarizaciju, izmereno kao QT interval na EKG-u, i to kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata.

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi koji su primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, srednja vremenski usklađena promena QTcF intervala u ravnotežnom stanju (u odnosu na početnu vrednost) iznosila je 6 milisekundi. Nijedan pacijent nije imao QTcF > 480 milisekundi. Nisu zapažene epizode torsade de pointes.

U studiji faze II kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi koji su primali 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, srednje vremenski usklađene promene QTcF intervala u ravnotežnom stanju (u odnosu na početnu vrednost) iznosile su 5 i 8 milisekundi. Manje od 1% pacijenata imalo je QTcF od >500 milisekundi. U ovoj studiji nisu zapažene epizode torsade de pointes.

U studiji sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca izloženih leku u sličnim dozama kao i pacijenti, srednja vremenski usklađena promena QTcF intervala (umanjena za placebo) iznosila je 7 milisekundi (CI ± 4 milisekunde). Nijedan ispitanik nije imao QTcF >450 milisekundi. Pored toga, u toku sprovođenja ove studije nisu uočene klinički značajne aritmije. Posebno, nisu zapažene epizode torsade de pointes (prolazne ili trajne).

Značajno produženje QT intervala može da se pojavi kada se nilotinib nepravilno primenjuje istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 i/ili lekovima sa poznatim potencijalom za produženje QT intervala i/ili hranom (videti odeljak 4.5). Prisustvo hipokalemije i hipomagnezemije može dodatno da pojača ovaj efekat. Produženje QT intervala može da izloži pacijente riziku od smrtnog ishoda.

Lek Tasigna treba oprezno da se primenjuje kod pacijenata koji već imaju produžen QTc interval ili imaju značajan rizik od nastanka produženja QTc intervala, kao što su pacijenti:

• sa urođenim produženjem QT intervala
• sa nekontrolisanim ili klinički značajnim srčanim oboljenjima, poput nedavnog infarkta miokarda, kongestivne srčane insuficijencije, nestabilne angine ili klinički značajne bradikardije
• koji uzimaju antiaritmike ili druge lekove koji mogu da dovedu do produženja QT intervala.

Savetuje se pažljivo praćenje efekta leka na produženje QTc intervala i preporučuje se da se uradi EKG pre započinjanja terapije nilotinibom, kao i kada je klinički indikovano. Pre početka primene leka Tasigna moraju se korigovati hipokalemija ili hipomagnezemija, a u toku terapije potrebno je njihovo periodično praćenje.

Iznenadna smrt

Slučajevi iznenadne smrti prijavljeni su povremeno (0,1 do 1%) kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili netolerantnom CML u hroničnoj fazi ili ubrzano fazi, podacima o bolesti srca ili značajnim faktorima rizika za srčano oboljenje u anamnezi. Pored osnovnog maligniteta često su bili prisutni i komorbiditeti, kao i istovremena primena drugih lekova. Poremećaji ventrikularne repolarizacije mogu biti faktori koji doprinose smrtnom ishodu. U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, nije prijavljen nijedan slučaj iznenadne smrti.

Zadržavanje tečnosti i edem

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, primećeni su povremeno (0,1 do 1%) teški oblici zadržavanja tečnosti povezani sa primenom leka, kao što su pleuralni izliv, plućni edem i perikardijalni izliv. Slični događaji prijavljeni su i u postmarketinškom periodu. Neočekivan, brz porast telesne mase treba pažljivo ispitati. Ako se tokom lečenja nilotinibom pojave znakovi teškog oblika

zadržavanja tečnosti, potrebno je proceniti njihovu etiologiju i u skladu sa tim lečiti pacijente (za uputstva o merama zbrinjavanja kod nehematoloških toksičnosti, videti odeljak 4.2).

Kardiovaskularni događaji

Kardiovaskularni događaji zabeleženi su u randomizovanoj kliničkoj studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML i prijavljeni su takođe u postmarketinškom periodu. U ovom kliničkom ispitivanju sa medijanom trajanja terapije od 60,5 meseci, kardiovaskularni događaji (gradusa

3-4) uključivali su okluzivnu bolest perifernih arterija (1,4% pri dozi od 300 mg i 1,1% pri dozi od 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno), ishemijsku bolest srca (2,2% pri dozi od 300 mg i 6,1% pri dozi od 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno) i ishemijske cerebrovaskularne događaje (1,1% pri dozi od 300 mg i 2,2% pri dozi od 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno). Pacijente treba savetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako primete akutne znake ili simptome kardiovaskularnih događaja. Tokom terapije nilotinibom treba procenjivati kardiovaskularni status pacijenta i pratiti kardiovaskularne faktore rizika i aktivno ih kontrolisati, u skladu sa standardnim smernicama (vodičima). Potrebno je propisati odgovarajuću terapiju radi kontrolisanja kardiovaskularnih faktora rizika (za uputstva o merama zbrinjavanja kod nehematoloških toksičnosti, videti odeljak 4.2).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B (HBV) pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Pacijente je potrebno testirati na infekciju HBV-om pre početka lečenja nilotinibom. Pre početka lečenja pacijenata s pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću) kao i za pacijente za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom lečenja, potrebno je savetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i lečenje hepatitisa B. Nosioce virusa HBV kojima je neophodno lečenje nilotinibom potrebno je pažljivo pratiti radi utvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko meseci nakon završetka terapije (videti odeljak 4.8.).

Posebno praćenje odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su postigli održivi duboki molekularni odgovor

Ispunjavanje uslova za obustavu terapije

Kod odgovarajućih pacijenata za koje je potvrđeno da eksprimiraju tipične BCR-ABL transkripte, e13a2/b2a2 ili e14a2/b3a2, može se razmotriti obustava terapije. Pacijenti moraju da imaju tipične BCR- ABL transkripte kako bi bila omogućena kvantifikacija BCR-ABL, procena dubine molekularnog odgovora i utvrđivanje mogućeg gubitka molekularne remisije nakon obustave terapije nilotinibom.

Praćenje pacijenata kojima je prekinuta terapija

Učestalo praćenje nivoa BCR-ABL transkripta kod pacijenata koji su kandidati za prekid terapije mora se sprovoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom validiranim za merenje nivoa molekularnog odgovora sa osetljivošću od najmanje MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). Nivoi BCR-ABL transkripta moraju se proceniti neposredno pre i za vreme prekida terapije (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Gubitak velikog molekularnog odgovora (major molecular responce) (MMR=BCR-ABL/ABL≤0,1%IS) kod pacijenata sa CML-om koji su primali nilotinib kao prvu ili drugu liniju terapije ili potvrđeni gubitak MR4 (dva uzastopna merenja u razmaku od najmanje 4 nedelje koja pokazuju gubitak MR4 (MR4=BCR- ABL/ABL ≤0,01% IS)) kod pacijenata sa CML-om koji su primali nilotinib kao drugu liniju terapije zahtevaće ponovno započinjanje lečenja u roku od 4 nedelje od trenutka od kada se sazna da je izgubljena remisija. Tokom faze bez lečenja može se dogoditi molekularni relaps, a podaci o dugoročnom ishodu još nisu dostupni. Stoga je presudno obavljati učestalo praćenje nivoa BCR-ABL transkripta i kompletne krvne slike s diferencijalnom krvnom slikom kako bi se otkrio mogući gubitak remisije (videti odeljak 4.2). Kod pacijenata koji nisu postigli MMR tri meseca nakon ponovnog započinjanja lečenja potrebno je obaviti testiranje na mutaciju kinaznog domena BCR-ABL.

Laboratorijske analize i praćenje

Lipidi u krvi

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, kod 1,1% pacijenata lečenih sa 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, pokazano je povećanje vrednosti ukupnog holesterola gradusa 3-4; međutim povećanje vrednosti ukupnog holesterola gradusa 3-4 nije uočeno kod pacijenata lečenih sa 300 mg nilotiniba dva puta dnevno (videti odeljak 4.8.). Preporučuje se određivanje lipidnog statusa pre započinjanja terapije nilotinibom, procena ovog statusa trećeg i šestog meseca od započinjanja i najmanje jednom godišnje tokom hronične terapije (videti odeljak 4.2.). Ukoliko je primena inhibitora HMG-CoA reduktaze (hipolipemik) neophodna, pre započinjanja terapije lekom Tasigna pogledati odeljak 4.5, s obzirom na to da se pojedini inhibitori HMG-CoA reduktaze takođe metabolišu preko CYP3A4 puta.

Glukoza u krvi

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, povećanje koncentracije glukoze u krvi gradusa 3-4 imalo je 6,9% pacijenata koji su primali 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 7,2% pacijenata koji su primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno. Preporučuje se određivanje koncentracije glukoze u krvi pre započinjanja terapije lekom Tasigna i praćenje tokom terapije kada je klinički indikovano (videti odeljak 4.2). Ukoliko rezultati ovih testova ukazuju na neophodnost terapije za regulaciju glikemije, lekari treba da je propišu u skladu sa lokalnim standardima kliničke prakse i terapijskim smernicama.

Interakcije sa drugim lekovima

Treba izbegavati primenu leka Tasigna zajedno sa lekovima koji su snažni inhibitori CYP3A4 (uključujući, pored ostalih i ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir). Ukoliko je neophodno lečenje bilo kojim od ovih lekova, preporučuje se da se prekine terapija nilotinibom ako je moguće (videti odeljak 4.5). Ako nije moguće privremeno prekidanje terapije, indikovano je pažljivo praćenje pacijenta zbog mogućeg produženja QT intervala (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.2).

Istovremena upotreba nilotiniba sa lekovima koji su snažni induktori CYP3A4 (npr. fenitoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital i kantarion) može dovesti do klinički značajnog smanjenja izloženosti nilotinibu u krvi. Stoga, kod pacijenata koji su na terapiji nilotinibom treba primenjivati druge lekove sa manjim potencijalom za indukciju CYP3A4 (videti odeljak 4.5).

Efekti hrane

Bioraspoloživost nilotiniba se povećava u prisustvu hrane. Lek Tasigna ne sme da se uzima zajedno sa hranom (videti odeljke 4.2 i 4.5), već se mora uzeti 2 sata posle obroka. Ne treba da se unosi hrana barem jedan sat posle uzimanja doze leka Tasigna. Potrebno je izbegavati sok od grejpfruta i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A4. Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju tvrde kapsule, sadržaj svake pojedinačne tvrde kapsule može da se pomeša sa jednom kafenom kašičicom kaše (pirea) od jabuke, koju treba odmah uzeti. Ne sme se koristiti više od jedne kafene kašičice kaše od jabuke, niti bilo koja druga hrana osim kaše od jabuke (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Poremećaj funkcije jetre ima umereni efekat/uticaj na farmakokinetiku nilotiniba. Primena pojedinačne doze nilotiniba od 200 mg kod ispitanika sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, dovela je do povećanja vrednosti površine ispod krive (PIK) za 35%, 35% i 19%, u poređenju sa kontrolnom grupom pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre. Predviđene vrednosti maksimalne koncentracije (Cmax) nilotiniba u stanju ravnoteže pokazale su povećanje za 29%, 18% i 22%.

Kliničke studije nisu uključile pacijente sa vrednostima alanin transaminaze (ALT) i/ili aspartat transaminaze (AST) >2,5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (ili >5, ako je povezano sa bolešću) i/ili vrednosti ukupnog bilirubina >1,5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti. Nilotinib

se uglavnom metaboliše preko jetre. Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre mogu zbog toga da imaju povećanu izloženost nilotinibu i trebalo bi ih oprezno lečiti (videti odeljak 4.2).

Lipaza u serumu

Primećena su povećanja vrednosti serumske lipaze. Preporučuje se oprez kod pacijenata koji su imali pankreatitis u anamnezi. U slučaju da je povećanje vrednosti lipaze u serumu praćeno abdominalnim simptomima, treba prekinuti uzimanje nilotiniba i razmotriti odgovarajuće dijagnostičke procedure kako bi se isključio pankreatitis.

Totalna gastrektomija

Bioraspoloživost nilotiniba može biti smanjena kod pacijenata sa totalnom gastrektomijom (videti odeljak 5.2). Potrebno je razmotriti učestalije praćenje ovih pacijenata.

Sindrom tumorske lize

Zbog moguće pojave sindroma tumorske lize (TLS), preporučuje se korekcija klinički značajne dehidratacije i terapija velikih koncentracija mokraćne kiseline pre započinjanja terapije nilotinibom (videti odeljak 4.8)

Laktoza

Lek Tasigna, tvrde kapsule sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju da koriste ovaj lek.

Pedijatrijska populacija

Poremećaji laboratorijskih parametara kao što su blaga do umerena prolazna povećanja aminotransferaza i ukupnog bilirubina zapaženi su kod dece sa većom učestalošću nego kod odraslih, ukazujući na veći rizik od hepatotoksičnosti kod pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.8). Potrebno je pratiti funkciju jetre (vrednosti bilirubina i transaminaza jetre) mesečno ili kako je klinički indikovano. Povećanja vrednosti bilirubina i transaminaza jetre je potrebno lečiti privremenim ukidanjem primene nilotiniba, smanjenjem doze i/ili obustavljanjem primene nilotiniba (videti odeljak 4.2). U studiji pedijatrijske populacije sa CML dokumentovan je usporen rast kod pacijenata koji su primali nilotinib (videti odeljak 4.8). Savetuje se pažljivo praćenje rasta pedijatrijskih pacijenata koji su na lečenju nilotinibom.

Lek Tasigna se može davati u kombinaciji sa hematopoetskim faktorima rasta kao što su eritropoetin ili faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF), ako je klinički inidikovano. Lek Tasigna se može davati i sa hidroksiureom ili anagrelidom, ako je klinički indikovano.

Nilotinib se uglavnom metaboliše u jetri pri čemu se očekuje da CYP3A4 daje glavni doprinos oksidativnom metabolizmu. Nilotinib je takođe supstrat za P-glikoprotein (P-gp) koji je efluksna pumpa za više lekova. Prema tome, lekovi koji utiču na CYP3A4 i/ili P-gp mogu uticati na resorpciju nilotiniba i na eliminaciju već resorbovanog nilotiniba (u sistemskoj cirkulaciji).

Lekovi koji mogu da povećaju koncentraciju nilotiniba u serumu

Istovremena primena nilotiniba sa imatinibom (supstrat i moderator za P-gp i CYP3A4) ima neznatan inhibitorni efekat na CYP3A4 i/ili P-gp. Vrednost PIK-a za imatinib povećana je za 18% do 39%, a vrednost PIK-a za nilotinib je povećana za 18% do 40%. Ove promene verovatno nemaju klinički značaj.

Kada je nilotinib istovremeno primenjen sa ketokonazolom, snažnim inhibitorom CYP3A4, izloženost nilotinibu kod zdravih ispitanika bila je povećana za 3 puta. Stoga, treba izbegavati istovremeno lečenje sa

snažnim inhibitorima CYP3A4 uključujući ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromicin i telitromicin (videti odeljak 4.4). Povećana izloženost nilotinibu može se očekivati i kod istovremene primene sa umerenim inhibitorima CYP3A4. Treba razmotriti drugačiju istovremenu terapiju lekovima koji ne inhibiraju ili minimalno inhibiraju CYP3A4.

Lekovi koji mogu da smanje koncentraciju nilotiniba u serumu

Rifampicin, snažni induktor CYP3A4, smanjuje maksimalnu koncentraciju (Cmax) nilotiniba za 64% i smanjuje vrednost površine ispod krive nilotiniba (PIK) za 80%. Rifampicin i nilotinib ne bi trebalo istovremeno primenjivati.

Istovremena primena drugih lekova koji indukuju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i kantarion) takođe može dovesti do klinički značajnog smanjenja izloženosti nilotinibu. Kod pacijenata kod kojih je indikovana primena induktora CYP3A4 treba razmotriti drugačiju istovremenu terapiju lekovima koji imaju manji potencijal indukcije enzima.

Nilotinib ima pH-zavisnu rastvorljivost, sa slabijom rastvorljivošću pri većim vrednostima pH. Kod zdravih ispitanika koji su primali 40 mg esomeprazola jednom dnevno tokom 5 dana, došlo je do značajnog povećanja vrednosti pH u želucu, ali resorpcija nilotiniba bila je samo umereno smanjena (smanjenje Cmax za 27% i smanjenje vrednosti PIK0-∞ za 34%). Nilotinib se može uzimati istovremeno sa esomeprazolom ili drugim inhibitorima protonske pumpe, ako je to potrebno.

U studiji sprovedenoj kod zdravih ispitanika, nisu primećene značajne promene u farmakokinetici nilotiniba kada je pojedinačna doza od 400 mg nilotiniba primenjena 10 sati nakon i 2 sata pre primene famotidina. Stoga, kada je istovremena primena H2-blokatora neophodna, H2 blokator se može uzeti približno 10 sati pre i približno 2 sata posle primene doze leka Tasigna.

U istoj ovoj studiji, primena antacida (aluminijum-hidroksid/magnezijum hidroksid/simetikon) 2 sata pre ili nakon pojedinačne doze nilotiniba od 400 mg, takođe nije promenila farmakokinetiku nilotiniba. Stoga, ukoliko je neophodno, antacid se može uzimati približno 2 sata pre ili približno 2 sata posle primene doze leka Tasigna.

Lekovi kojima nilotinib može da promeni sistemsku koncentraciju

U In vitro uslovima, nilotinib je relativno snažan inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1, sa najmanjom Ki vrednošću za CYP2C9 (Ki=0,13 mikroM).

U ispitivanju „lek-lek“ interakcije, sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca sa pojedinačnom dozom varfarina (osetljivi CYP2C9 supstrat) od 25 mg i nilotiniba od 800 mg, nije došlo do promena u farmakokinetičkim parametrima varfarina ili farmakodinamskim efektima varfarina, na osnovu određivanja protrombinskog vremena (PT) i internacionalnog normalizovanog odnosa (INR). Ne postoje podaci za stanje ravnoteže. Ova studija sugeriše da je klinički značajna interakcija između nilotiniba i varfarina manje moguća pri dozama do 25 mg varfarina. Zbog nedostatka podataka za stanje ravnoteže, preporučuje se kontrola farmakodinamskih parametara za varfarin (INR ili PT) nakon započinjanja terapije nilotinibom (najmanje tokom prve dve nedelje).

Kod pacijenata sa CML, nilotinib primenjen u dozi od 400 mg dva puta dnevno tokom 12 dana povećao je sistemsku izloženost (PIK i Cmax) oralno primenjenog midazolama (supstrat CYP3A4) 2,6 puta, odnosno 2,0 puta. Nilotinib je umereni CYP3A4 inhibitor. Kao rezultat toga, sistemska izloženost drugim lekovima koji se primarno metabolišu preko CYP3A4 (npr. određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze) može biti povećana kada se primenjuju istovremeno sa nilotinibom. Možda će biti neophodno odgovarajuće praćenje i podešavanje doze lekova koji su supstrati CYP3A4 i koji imaju mali terapijski indeks (uključujući, pored ostalih i alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, sirolimus i takrolimus) kada se primenjuju istovremeno sa nilotinibom.

Nilotinib u kombinaciji sa statinima koji se uglavnom eliminišu preko CYP3A4 može povećati mogućnost pojavljivanja statinom indukovane miopatije, uključujući rabdomiolizu.

Antiaritmici i drugi lekovi koji mogu da produže QT interval

Nilotinib treba oprezno primenjivati kod pacijenata koji imaju ili kod kojih se može razviti produženje QT intervala, uključujući one pacijente koji uzimaju antiartmike poput amjodarona, dizopiramida, prokainamida, hinidina, sotalola ili druge lekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala, poput hlorohina, halofantrina, klaritromicina, haloperidola, metadona i moksifloksacina (videti odeljak 4.4).

Interakcije sa hranom

Resorpcija i bioraspoloživost nilotiniba povećana je ako se uzima sa hranom, što dovodi do povećanja koncentracije leka u serumu (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2). Treba izbegavati sok od grejpfruta i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A4.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Žene u reproduktivnom dobu / Kontracepcija

Žene u reproduktivnom dobu moraju da koriste visoko efikasnu kontracepciju tokom terapije nilotinibom, kao i dve nedelje nakon završetka terapije ovim lekom.

Trudnoća

Nema podataka, odnosno postoje samo ograničeni podaci o primeni nilotiniba kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Lek Tasigna ne treba da se koristi tokom trudnoće, osim kada kliničko stanje pacijentkinje zahteva terapiju nilotinibom. Ako se lek koristi u periodu trudnoće, pacijentkinja mora biti obaveštena o potencijalnom riziku za fetus.

Ukoliko žena koja je lečena nilotinibom razmatra trudnoću, može se uzeti u obzir prekid lečenja na osnovu kriterijuma koji su potrebni da budu ispunjeni za prekid lečenja kao što je opisano u odeljcima 4.2 i 4.4.

Postoje ograničeni podaci o trudnoćama kod pacijentkinja tokom pokušaja ostvarivanja remisije bez lečenja (engl. treatment-free remission, TFR). Ako se planira trudnoća tokom TFR faze, pacijentkinja mora biti informisana o potencijalnoj potrebi za ponovnim započinjanjem lečenja nilotinibom tokom trudnoće (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Dojenje

Nije poznato da li se nilotinib izlučuje u majčino mleko. Raspoloživi toksikološki podaci dobijeni u ispitivanjima na životinjama pokazuju da se nilotinib izlučuje u majčino mleko (videti odeljak 5.3). S obzirom da se ne može isključiti rizik po novorođenče/odojče, žene ne smeju dojiti tokom lečenja lekom Tasigna i tokom 2 nedelje nakon poslednje doze.

Plodnost

Studije sprovedene na životinjama nisu pokazale uticaj na plodnost kod mužjaka i ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Lek Tasigna nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, savetuje se da pacijenti kod kojih se ispolji vrtoglavica, zamor, poremećaj vida i druga neželjena dejstva sa potencijalnim uticajem na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba da se uzdrže od navedenih aktivnosti dok traju neželjena dejstva (videti odeljak 4.8.).

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil je zasnovan na objedinjenim podacima od 3422 pacijenata lečenih lekom Tasigna u 13 kliničkih studija za odobrene indikacije: odrasli i pedijatrijski pacijenti sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) u hroničnoj fazi (5 kliničkih studija sa 2414 pacijenata ), odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj i ubrzanoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju uključujući imatinib (6 kliničkih studija sa 939 pacijenata) i pedijatrijski pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju uključujući imatinib (2 kliničke studije sa 69 pacijenata). Ovi objedinjeni podaci predstavljaju 9039,34 pacijent/godina izloženosti.

Bezbednosni profil nilotiniba je konzistentan u svim indikacijama.

Najčešće neželjene reakcije (učestalost ≥15%) iz objedinjenih bezbednosnih podataka bile su: osip (26,4%), infekcija gornjih disajnih puteva (uključujući faringitis, nazofaringitis, rinitis) (24,8%) glavobolja (21,9%), hiperbilirubinemija (uključujući povećanu koncentraciju bilirubina u krvi) (18,6%), artralgija (15,8%), umor (15,4%), mučnina (16,8%), svrab (16,7%) i trombocitopenija (16,4%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja (Tabela 3) su navedene prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane korišćenjem sledeće konvencije: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nije poznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka).

Tabela 3 Neželjena dejstva

Napomena: nisu sve neželjene reakcije zabeležene u pedijatrijskim studijama Opis odabranih neželjenih dejstava

Iznenadna smrt

Povremeno su prijavljivani slučajevi (0,1 do 1%) iznenadne smrti u toku kliničkih ispitivanja leka Tasigna i/ili u toku compassionate use programa kod pacijenata sa imatinib-rezistentnim ili intolerantnim CML u hroničnoj fazi ili ubrzanoj fazi, sa srčanim oboljenjem ili značajnim kardiološkim faktorima rizika u anamnestičkim podacima (videti odeljak 4.4).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

Ponovna aktivacija hepatitisa B zabeležena je u vezi s inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost nilotiniba kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 2 do <18 godina) sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi (n=58) je ispitana u jednoj glavnoj studiji u periodu od 60 meseci (videti odeljak 5.1). Kod pedijatrijskih pacijenata učestalost, tip i težina neželjenih reakcija koje su uočene bile su uopšteno u skladu sa onima uočenim kod odraslih, sa izuzetkom hiperbilirubinemije/povećana koncentracija bilirubina u krvi (gradus 3/4: 10.3%) i povećane vrednosti transaminaza (AST Gradusa 3/4: 1.7%, ALT Gradus 3/4: 12.1%) koje su prijavljene sa većom učestalošću nego kod odraslih pacijenata. Vrednost bilirubina i transaminaza jetre je potrebno pratiti tokom lečenja (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Usporen rast u pedijatrijskoj populaciji

U studiji sprovedenoj kod pedijatrijske populacije sa CML, gde je medijana izloženosti iznosila 51,9 meseci kod novodijagnostikovanih pacijenata i 59,9 meseci kod pacijenata rezistentnih na kombinaciju imatinib/dasatinib ili Ph+CML-CP pacijenata intolerantnih na imatinib, usporavanje rasta (prelazeći najmanje dve glavne linije percentila u odnosu na osnovnu) primećen je kod osam pacijenata: pet (8,6%) je prešlo dve glavne linije percentila u odnosu na osnovu i tri (5,2%) je prešlo tri glavne linije percentila u odnosu na osnovnu. Događaji povezani sa usporenim rastom prijavljeni su kod 3 pacijenta (5,2%).

Savetuje se pažljivo praćenje rasta pedijatrijskih pacijenata koji su na lečenju nilotinibom (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prijavljeni su pojedinačni slučajevi namernog predoziranja nilotinibom, u kojima je progutan nepoznat broj tvrdih kapsula leka Tasigna u kombinaciji sa alkoholom i drugim lekovima. Ovi događaji uključili su neutropeniju, povraćanje i pospanost. Pri tome, nisu prijavljene promene na EKG-u, niti hepatotoksičnost. Oporavak je bio prijavljivan kao ishod.

U slučaju predoziranja, pacijenta treba pratiti i primeniti odgovarajuću suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori BCR-ABL protein kinaze

ATC šifra: L01EA03 Mehanizam dejstva

Nilotinib je snažan inhibitor aktivnosti ABL tirozin-kinaze BCR-ABL onkoproteina, kako u ćelijskim linijama, tako i u primarnim Philadelphia-hromozom pozitivnim leukemijskim ćelijama. Lek se sa velikim afinitetom vezuje za ATP-vezno mesto na takav način da deluje kao moćan inhibitor „divljeg“ tipa BCR- ABL i održava aktivnost protiv 32/33 imatinib-rezistentnih mutiranih oblika BCR-ABL. Kao posledica ove biohemijske aktivnosti, nilotinib selektivno inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu u ćelijskim linijama i primarnim Philadelphia-hromozom pozitivnim leukemijskim ćelijama kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML). Na mišjem modelu CML, pokazano je da nilotinib, kao pojedinačni tretman, redukuje opterećenje tumorskim ćelijama i produžava preživljavanje nakon oralne primene.

Farmakodinamski efekti

Nilotinib ispoljava slab ili nikakav inhibitorni efekat na većinu drugih ispitanih protein kinaza (uključujući Src), izuzev za PDGF, KIT i Ephrin receptorske kinaze, koje inhibira u koncentracijama unutar raspona koji se postiže oralnom primenom terapijskih doza preporučenih za lečenje CML (videti Tabelu 4).

Tabela 4 Kinazni profil nilotiniba (fosforilacija IC50 nM)

Klinička efikasnost

Kliničke studije sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi

Otvorena, multicentrična, randomizovana studija faze III sprovedena je kako bi se odredila efikasnost nilotiniba u odnosu na imatinib kod 846 odraslih pacijenata sa citogenetski potvrđenom novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi. Pacijenti su ovo oboljenje imali tokom perioda od 6 meseci nakon postavljanja dijagnoze i nisu bili prethodno lečeni, izuzev hidroksiureom i/ili anagrelidom. Pacijenti su randomizovani u tri grupe (1:1:1), tako da su primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno (n=282), 400 mg nilotiniba dva puta dnevno (n=281) ili 400 mg imatiniba jednom dnevno (n=283). Randomizovani pacijenti su (u vreme postavljanja dijagnoze) stratifikovani prema Sokal

skoru za procenu rizika.

Karakteristike pacijenata na početku bile su dobro ujednačene između tri terapijske grupe. Medijana starosti iznosila je 47 godina u obe grupe na nilotinibu i 46 godina u grupi na imatinibu, pri čemu je zastupljenost pacijenata ≥65 godina iznosila 12,8% u grupi na nilotinibu 300 mg dva puta dnevno, 10,0% u grupi na nilotinibu 400 mg dva puta dnevno i 12,4% u grupi na imatinibu 400 mg jednom dnevno. Među pacijentima, bilo je neznatno više muškaraca nego žena (56,0% u grupi na nilotinibu 300 mg dva puta dnevno, 62,3% u grupi na nilotinibu 400 mg dva puta dnevno i 55,8% u grupi na imatinibu 400 mg jednom dnevno). Više od 60% od svih pacijenata bili su pripadnici bele rase, a njih 25% bili su Azijati.

Za primarnu analizu podataka određeno je vreme kada je svih 846 pacijenata završilo 12-to mesečno lečenje (ili prekinulo lečenje pre tog vremena). Sledeće analize odnosile su se na vreme kada su pacijenti završili 24, 36, 48, 60 i 72 meseca lečenja nilotinibom (ili su ga prekinuli pre tog vremena). Medijana trajanja lečenja iznosila je približno 70 meseci u grupama koje su primale nilotinib i 64 meseci u grupi koja je primala imatinib. Medijana stvarnog intenziteta doze iznosila je 593 mg/dan za dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 772 mg/dan za dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg/dan za dozu od 400 mg imatiniba jednom dnevno. Ova studija je još u toku.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je glavni molekularni odgovor (major molecular response - MMR) u 12-tom mesecu. MMR je definisan kao ≤ 0,1% BCR-ABL/ABL % pomoću internacionalne skale (IS) određeno RQ-vPCR metodom, što odgovara redukciji BCR-ABL transkripta ≥ 3 log, u odnosu na standardizovane početne vrednosti. Stopa MMR u 12-tom mesecu bila je statistički značajno veća u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, nego u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno (44,3% naspram 22,3%, p<0,0001). Takođe, stopa MMR u 12-tom mesecu, bila je statistički značajno veća u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, nego u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno (42,7% naspram 22,3%, p<0,0001).

Stopa MMR u 3, 6, 9. i 12-tom mesecu iznosila je 8,9%, 33,0%, 43,3% i 44,3% za dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, zatim 5,0%, 29,5%, 38,1% i 42,7% za dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, kao i 0,7%, 12,0%, 18,0% i 22,3% za 400 mg imatiniba jednom dnevno.

Stopa MMR u 12, 24, 36, 48, 60 i 72-om mesecu prikazana je u Tabeli 5.

Tabela 5 Stopa MMR

1 Cochran-Mantel-Haenszel (CHM) test za statistički značaj dobijene stope povoljnog odgovora p-vrednosti (u poređenju sa imatinibom 400 mg/dan) <0,0001

2 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 199 pacijenata (35,2%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši procena MMR u 36-tom mesecu (87 u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i 112 u grupi koja je primala imatinib), bilo zbog nedostajućih ili neprocenjivih PCR nalaza (n=17), atipičnih transkripata na početku (n=7) ili prestanka terapije pre završetka 36-og meseca (n=175).

3 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 305 pacijenata (36,1%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši procena MMR u 48-om mesecu (98 u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 88 u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 119 u imatinib grupi) bilo zbog nedostajućih ili neprocenjivih PCR nalaza (n=18), atipičnih transkripta na početku (n=8) ili prestanka terapije pre završetka 48-og meseca (n=279).

4 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 322 pacijenata (38,1%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši procena MMR u 60-tom mesecu (99 u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 93 u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 130 u imatinib grupi) bilo zbog PCR procena koje su nedostajale, odnosno nisu mogle biti evaluirane (n=9), atipičnih transkripta na početku (n=8) ili prestanka terapije pre završetka 60.-og meseca (n=305).

5 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 395 pacijenta (46,7%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši procena MMR u 72-om mesecu (130 u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 110 u grupi koja je primila 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 155 u imatinib grupi na) bilo zbog PCR procena koje su nedostajale, odnosno nisu mogle biti evaluirane (n=25), atipičnih transkripta na početku (n=8) ili prestanka terapije pre završetka 72-og meseca (n=362).

Stope MMR u različitim vremenskim tačkama (uključujući pacijente koji su postigli MMR u vreme ili pre spomenutih vremenskih tačaka kao osobe sa odgovorom), prikazane su u okviru kumulativne incidence MMR (videti Sliku 1).

Slika 1 Kumulativna incidencija MMR-a

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Meseci nakon randomizacije

66 72

Za sve grupe rizika prema Sokal skoru, stope MMR u svim vremenskim trenucima konzistentno su ostajale veće u obe nilotinib grupe, nego u imatinib grupi.

U retrospektivnoj analizi, 91% (234/258) pacijenata koji su primali nilotinib u dozi od 300 mg dva puta dnevno postiglo je nivoe BCR-ABL ≤ 10% nakon 3 meseca lečenja, u poređenju sa 67% (176/264) pacijenata koji su primali imatinib u dozi od 400 mg jednom dnevno. Pacijenti sa nivoima BCR-ABL≤10% nakon 3 meseca lečenja, imali su veće ukupno preživljavanje nakon 72 meseca, u poređenju sa onima koji nisu postigli taj nivo molekularnog odgovora (94,5% u odnosu na 77,1% [p=0,0005]).

Na osnovu analiza vremena proteklog do postizanja prvog MMR (po Kaplan-Meier-u), verovatnoća postizanja MMR u različitim vremenskim trenucima bila je veća i za 300 mg nilotiniba i za 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, u poređenju sa 400 mg imatiniba jednom dnevno (hazard ratio: HR=2,17 i stratified log-rank test: p<0,0001 pri poređenju 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg imatiniba jednom dnevno, HR=1,88 i stratified log-rank test: p<0,0001 pri poređenju 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg imatiniba jednom dnevno).

Udeo pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤0,01% i ≤ 0,0032% prema IS u različitim vremenskim trenucima, prikazani su u Tabeli 6, i udeo pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤ 0,01% i ≤0,0032% prema IS u različitim vremenskim trenucima su prikazani na slikama 2 i 3. Molekularni odgovori od ≤ 0,01% i ≤ 0,0032% prema IS odgovaraju smanjenju od ≥4 log i ≥4,5 log BCR-ABL transkripta, u odnosu na standardizovanu početnu vrednost.

Tabela 6 Udeo pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤0,01% (smanjenje 4 log) i

≤0,0032% (smanjenje 4,5 log)

Slika 2 Kumulativna incidenca molekularnog odgovora od ≤ 0,01% (smanjenje 4 log)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Meseci nakon randomizacije

66 72

Slika 3 Kumulativna incidenca molekularnog odgovora od ≤0,0032% (smanjenje ≥4,5 log)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Meseci nakon randomizacije

66 72

Na osnovu Kaplan-Meier procena trajanja prvog MMR, udeo pacijenata koji su održavali odgovor i posle 72 meseca, među pacijentima koji su postigli MMR iznosio je 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 92,2% (95% CI: 88,5-95,9%) u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 88,0% (95% CI: 83,0-93,1%) u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno.

Kompletni citogenetski odgovor (engl. complete cytogenetic response, CCyR) definisan je kao 0% Ph+ metafaze u koštanoj srži, na osnovu procene najmanje 20 metafaza. Najbolja stopa CCyR do 12-tog meseca (uključujući pacijente koji su postigli definisani CCyR u 12-tom ili pre 12-tog meseca kao responderi) bila je statistički značajno veća u obe grupe koje su primale nilotinib, 300 mg i 400 mg dva puta dnevno, u poređenju sa grupom koja je primala imatinib 400 mg jednom dnevno, videti tabelu 7.

Stopa CCyR postignuta do 24-tog meseca (uključujući pacijente koji su postigli CCyR u 24-tom ili pre 24- tog meseca kao responderi) bila je statistički značajno veća za obe grupe koje su primale nilotinib, 300 mg i 400 mg dva puta dnevno, nego za grupu koja je primala imatinib 400 mg jednom dnevno.

Tabela 7 Najbolja stopa CCyR

Na osnovu procena prema Kaplan-Meier-u, među pacijentima koji su postigli CCyR, udeo pacijenata koji su održavali postignuti odgovor za 72 meseca iznosio je 99,1% (95% CI: 97,9-100%) u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 97,0% (95% CI: 94,7-99,4%) u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno.

Progresija bolesti do ubrzane faze (engl. accelerated phase, AP) ili blastne krize (engl. blast crisis, BC) pri lečenju definisana je kao vreme od datuma randomizacije do prve dokumentovane progresije bolesti do ubrzane faze ili blastne krize ili smrti zbog CML. Progresija do ubrzane faze ili blastne krize pri lečenju primećena je kod ukupno 17 pacijenata: 2 pacijenta koja su primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 3 pacijenta koja su primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 12 pacijenata koja su primala 400 mg imatiniba jednom dnevno. Procenjene stope pacijenata bez progresije bolesti do ubrzane faze ili blastne krize 72-og meseca iznosile su 99,3%, 98,7% i 95,2%, istim redom (HR=0,1599 i p=0,0059 pri poređenju nilotiniba u dozi od 300 mg dva puta dnevno i imatiniba kao i HR=0,2457 i p=0,0185 pri poređenju nilotiniba u dozi od 400 mg dva puta dnevno i imatiniba u dozi od 400 mg jednom dnevno, primenom stratified log-rank p-testa). Novi slučajevi progresije do AP/BC pri lečenju, nisu prijavljivani od završetka dvogodišnje analize.

Uključenje klonalne evolucije u kriterijume pogresije bolesti, kod ukupno 25 pacijenata bolest je progredirala u ubrzanu fazu ili blastnu krizu tokom lečenja do datuma preseka (3 u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 5 u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 17 u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno). Procenjene stope pacijenata bez progresije u AP/BC uključujući klonalnu evoluciju do 72-og meseca iznosile su 98,7%, 97,9% i 93,2%, istim redom (HR=0,1626 i p=0,0009 pri poređenju nilotiniba u dozi od 300 mg dva puta dnevno i imatiniba u dozi od 400 mg jednom dnevno, kao i HR=0,2848 i p=0,0085 pri poređenju nilotiniba u dozi od 400 mg dva puta dnevno i imatiniba u dozi od 400 mg jednom dnevno, primenom stratified log-rank p-testa).

Ukupno 55 pacijenata je umrlo tokom lečenja ili tokom praćenja posle prekida lečenja (21 u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 11 u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 23 u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno). Od ovih 55 smrtnih slučajeva, 26 je bilo povezano sa CML (6 u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 4 u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 16 u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno). Procenjene stope pacijenata preživelih u 72-om mesecu, bile su 91,6%, 95,8% i 91,4%, istim redom (HR=0,8934 i p=0,7085 pri poređenju 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg imatiniba jednom dnevno, kao i HR=0,4632 i p=0,0314 pri poređenju doze od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i doze od 400 mg imatiniba jednom dnevno, primenom stratified log-rank p-testa). Razmatranjem samo slučajeva smrti povezanih za CML, procenjene stope ukupnog preživljavanja do 72-og meseca iznosile su 97,7%, 98,5% i 93,9%, istim redom (HR=0,3694 i p=0,0302 pri poređenju doze od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i doze od 400 mg imatiniba jednom dnevno, kao i HR=0,2433 i p=0,0061 između doze od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i doze od 400 mg imatiniba jednom dnevno, primenom stratified log-rank p- testa).

Kliničke studije kod imatinib-rezistentne ili intolerantne CML u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi Otvorena multicentrična studija faze II bez kontrolne grupe, sprovedena je u cilju utvrđivanja efikasnosti nilotiniba kod odraslih pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML sa dve posebne terapijske grupe za hroničnu fazu (engl. chronic phase, CP) i ubrzanu fazu (engl. accelerated phase, AP) bolesti. Efikasnost leka ispitivana je kod 321 pacijenta u hroničnoj fazi i 137 pacijenata u ubrzanoj fazi uključenih u ovu studiju. Medijana trajanja terapije iznosila je 561 dan za pacijente u hroničnoj fazi i 264 dana za pacijente u ubrzanoj fazi (videti Tabelu 8). Lek Tasigna je

primenjivana kontinuirano, (dva puta dnevno 2 sata posle jela i bez hrane tokom najmanje jednog sata posle uzimanja leka), izuzev kada su postojali dokazi neadekvatnog odgovora na progresiju bolesti. Primenjivana je doza od 400 mg dva puta dnevno i dozvoljeno je povećanje od 600 mg dva puta dnevno.

Tabela 8 Trajanje izloženosti nilotinibu

Rezistencija na imatinib uključila je neuspeh u postizanju potpunog hematološkog odgovora (do 3. meseca), citogenetski odgovor (do 6. meseca) ili glavni citogenetski odgovor (do 12. meseca) ili progresiju bolesti nakon prethodno postignutog citogenetskog ili hematološkog odgovora. Intolerancija na imatinib uključila je pacijente koji su prekinuli primenu imatiniba zbog toksičnosti i u vreme uključenja u studiju nisu postigli glavni citogenetski odgovor.

Ukupno je 73% pacijenata pokazalo rezistenciju na imatinib, dok je 27% njih pokazalo intoleranciju na imatinib. Većina ovih pacijenata imala je dugogodišnju CML u anamnezi koja je uključivala ekstenzivno prethodno lečenje drugim antineoplastičnim lekovima, uključujući imatinib, hidroksiureju, interferon, dok su neki imali neuspešnu transplantaciju organa (Tabela 9). Medijana najveće prethodne doze imatiniba iznosila je 600 mg/dan. Najveća prethodna doza imatiniba iznosila je ≥600 mg/dan kod 74% svih uključenih pacijenata, uz 40% pacijenata koji su imatinib primali u dozama ≥800 mg/dan.

Tabela 9 Karakteristike CML u anamnezi

*Nedostaju informacije o statusu rezistencije/intolerancije na imatinib za jednog pacijenta

Primarni parametar praćenja efikasnosti kod pacijenata u hroničnoj fazi (CP) bio je glavni citogenetski odgovor (MCyR), definisan kao eliminacija (CCyR, kompletan citogenetski odgovor) ili značajna redukcija do <35% Ph+ metafaza (parcijalni citogenetski odgovor) od Ph+ hematopoeznih ćelija. Kompletan hematološki odgovor (engl. complete haematological response, CHR) kod pacijenata u hroničnoj fazi (CP) procenjivan je kao sekundarni parametar praćenja efikasnosti. Primarni parametar praćenja efikasnosti (engl. primary endpoint) kod pacijenata u ubrzanoj fazi (AP) odnosio se na ukupni potvrđeni hematološki odgovor (HR), definisan ili kao kompletan hematološki odgovor bez dokaza o leukemiji ili kao povratak u hroničnu fazu.

Hronična faza

Stopa MCyR kod 321-nog pacijenata u hroničnoj fazi iznosila je 51%. Većina respondera postigla je brzo MCyR, i to u toku 3 meseca (srednje vreme: 2,8 meseci) od započinjanja terapije nilotinibom, a povoljan odgovor se održavao. Medijana vremena do postizanja CCyR iznosila je samo 3 meseca (srednje vreme: 3,4 meseca). Od pacijenata koji su postigli MCyR, njih 77% (95% CI: 70%-84%) održavalo je povoljan odgovor tokom 24 meseca. Medijana trajanja MCyR nije dostignuta. Od pacijenata koji su postigli CCyR, njih 85% (95% CI: 78%-93%) održavalo je povoljan odgovor tokom 24 meseca.

Medijana trajanja CCyR nije postignuta. Pacijenti koji su još u preterapijskom periodu postigli CHR, brže su postigli MCyR od onih koji to nisu postigli (1,9 u odnosu na 2,8 meseci). Od pacijenata u hroničnoj fazi koji u preterapijskom periodu nisu postigli CHR, 70% njih postiglo je CHR, pri čemu je medijana vremena do postizanja CHR iznosilo 1 mesec, a medijana trajanja CHR-32,8 meseci. Ukupna stopa preživljavanja kod CML-CP pacijenata (procenjena u 24.-tom mesecu) iznosila je 87%.

Ubrzana faza

Ukupna stopa pacijenata koji su postigli hematološki odogovor (HR) u grupi sa 137 pacijenata u ubrzanoj fazi, iznosila je 50%. Većina pacijenata koji su povoljno reagovali na primenu nilotiniba, postigla je HR rano (medijana perioda od 1,0 meseci) i on je dugo trajao (medijana trajanja potvrđenog HR iznosila je 24,2 meseci). Od pacijenata koji su postigli HR, njih 53% (95% CI: 39%-67%) održalo je odgovor do 24. meseca. Stopa pacijenata koji su postigli MCyR iznosila je 30%, sa medijanom perioda do postizanja ovog odgovora od 2,8 meseci. Od pacijenata koji su postigli MCyR, njih 63% (95% CI: 45%-80%) održalo je odgovor do 24. meseca. Medijana perioda do postizanja MCyR iznosio je 32,7 meseci. Procenjena stopa ukupnog preživljavanja kod CML-AP-pacijenata iznosila je 70%.

Stope odgovora za obe terapijske grupe prikazane su u Tabeli 10.

Tabela 10 Odgovor kod CML

NEL = nema dokaza o leukemiji ili odgovoru kostne srži

1 114 CP-pacijenata postiglo je CHR u preterapijskom periodu i stoga kod njih nije mogao da se proceni kompletan hematološki odgovor

*Informacije o statusu jednog imatinib-rezistentnog/intolerantnog pacijenta nedostaju

Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa CML-BC još uvek nisu dostupni. Posebne terapijske grupe takođe su bile uključene u ovu kliničku studiju faze II, u cilju ispitivanja leka Tasigna u grupi pacijenata u hroničnoj fazi i u grupi pacijenata u ubrzanoj fazi koji su ekstenzivno lečeni u prethodnom periodu sa multiplim terapijama koje su pored imatiniba uključili i lek iz grupe inhibitora tirozin kinaze, pored imatiniba. Od ovih pacijenata, 30/36 (83%) bilo je rezistentno na prethodnu terapiju, a ne intolerantno. Kod 22 pacijenta u hroničnoj fazi koji su uključeni u procenu efikasnosti nilotiniba, povoljan odgovor indukovan je kod 32% pacijenta (stopa MCyR) i 50% pacijenata (stopa CHR). Kod 11 pacijenata u ubrzanoj fazi koji su uključeni u procenu efikasnosti leka Tasigna, povoljan odgovor indukovan je kod 36% pacijenata (stopa rizika-HR).

Nakon neuspeha terapije imatinibom, zapažene su 24 različite BCR-ABL mutacije kod 42% pacijenta u hroničnoj fazi i 54% pacijenta u ubrzanoj fazi sa hroničnom mijeloidnom leukemijom kod kojih je procenjena mutacija. Lek Tasigna je pokazao efikasnost kod pacijenata sa skrivenim oblicima BCR-ABL mutacija povezanih sa rezistencijom na imatinib, izuzev kod T315I.

Prekid lečenja kod odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su lečeni lekom nilotinib kao prvom linijom terapije i koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor

U otvorenoj, studiji sa jednom grupom, 215 odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi, lečenih nilotinibom kao prvom linijom tokom ≥2 godine koji su postigli MR4,5 mereno pomoću MolecularMD MRDx BCR-ABL testa, nastavilo je lečenje nilotinibom tokom dodatne 52 nedelje (nilotinib faza konsolidacije). 190 od 215 pacijenata (88,4%) ušlo je u fazu remisije TFR, nakon postizanja održivog dubokog molekularnog odgovora tokom faze konsolidacije, koji je definisan sledećim kriterijumima:

• poslednje 4 tromesečne procene (sprovođene na svakih 12 nedelja) bile su najmanje MR4,0 (BCR- ABL/ABL ≤0,01% IS), i održale su se tokom godinu dana
• poslednja procena je bila MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)
• ne više od dve procene koje nisu ispod intervala MR4,0 i MR4,5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS).

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udeo (procenat) pacijenata sa MMR-om u 48. nedelji nakon početka TFR faze (pri čemu se svaki pacijent kod koga je bilo potrebno ponovno započinjanje lečenja smatrao kao pacijent bez odgovora).

Tabela 11 Remisija bez lečenja (TFR) nakon lečenja nilotinibom kao terapijom prve linije

• Jedan pacijent nije izgubio MMR do 48. nedelje već je prekinuta TFR faza.
• Kod 2 pacijenta PCR procena nije bila dostupna u 264. nedelji pa njihov odgovor nije uzet u razmatranje za presek podataka u 264. nedelji.

Vreme do kojeg je 50% od svih ponovo lečenih pacijenata ponovo postiglo MMR i MR4,5 bilo je 7 tj. 12,9 nedelja. Kumulativna stopa ponovnog postizanja MMR u 24. nedelji od ponovnog započinjanja lečenja bilo je 97,8% (89/91 pacijenata), a ponovnog postizanja MR4,5 u 48. nedelji bila je 91,2% (83/91 pacijenata).

Kaplan-Meier-ova procena medijane preživljavanja bez lečenja (engl. treatment-free survival, TFS) bila je 120,1 nedelju (95% CI: 36,9, nije moguće proceniti [engl. not estimable, NE]) (Slika 4); 91 od 190 pacijenata 47,9%) nije imalo TFS događaj.

Slika 4 Kaplan-Meierova procena preživljenja bez lečenja nakon početka TFR (potpuni skup podataka za analizu)

Prekid lečenja kod odraslih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor terapijom nilotinibom nakon prethodne terapije imatinibom

U otvorenoj studiji sa jednom grupom pacijenata, 163 odrasla pacijenta sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su uzimali inhibitore tirozin kinaze (TKI) tokom ≥3 godine (imatinib kao početna terapija TKI-a tokom više od 4 nedelje bez dokumentovanog MR4,5 na terapiji imatinibom u vreme prelaza na nilotinib, zatim prelaz na nilotinib na najmanje dve godine), i koji su postigli MR4,5 na terapiji nilotinibom izmereno pomoću MolecularMD MRDx BCR-ABL testa, bilo je uključeno da nastave lečenje nilotinibom tokom dodatnih 52 nedelje (nilotinib konsolidovana faza). 126 od 163 pacijenata (77,3%) ušlo je u TFR fazu nakon što su postigli održiv duboki molekularni odgovor tokom konsolidovane faze, koji je definisan sledećim kriterijumom:

- poslednje 4 kvartalne procene (sprovođene na svakih 12 nedelja) pokazale su da nema potvrđenog gubitka MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) tokom jedne godine.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udeo (procenat) pacijenata bez potvrđenog gubitka MR4,0 ili gubitka MMR-a tokom 48 nedelja nakon prekida lečenja.

Tabela 12 Remisija bez lečenja (TFR) nakon lečenja nilotinibom i prethodne terapije imatinibom

[1] dva pacijenta imala su (PCR procena) u 264. nedelji, ali je lečenje kasnije prekinuto pa nema kasnije PCR procene.

Kaplan-Meier-ova procena medijane vremena na nilotinibu do ponovnog postizanja MR4,0 i MR4,5, bila je 11,1 nedelja (95% CI:8,1; 12,1) odnosno 13,1 nedelja (95% CI:12,0; 15,9). Kumulativna stopa MR 4,0 i MR4,5 ponovno uspostavljena do 48. nedelje nakon ponovnog započinjanja lečenja bila je 94,9%

(56/59 pacijenata) i 91,5% (54/59 pacijanata).

Medijana TFS-a Kaplan-Meier-ove procene je 224 nedelje (95% CI: 39.9, NE) (Slika 5); 63 od 126 pacijenata (50,0%) nije imalo TFS događaj.

Slika 5 Kaplan-Meier procena preživljavanja bez lečenja nakon započinjanja TFR (Set podataka za punu analizu)

Pedijatrijska populacija

U glavnoj pedijatrijskoj studiji sprovedenoj sa nilotinibom, ukupno 58 pacijenata uzrasta od 2 do <18 godina (25 pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ CML u hroničnoj fazi i 33 pacijenta sa rezistencijom na imatinib/dasatinib ili intolerancijom na imatinib u hroničnoj fazi) primalo je terapiju nilotinibom u dozi od

230 mg/m2 dva puta na dan, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do maksimalne pojedinačne doze od 400 mg). Ključni podaci iz studije objedinjeni su u tabeli 13.

Tabela 13 Sažeti podaci glavne pedijatrijske studije sprovedene sa nilotinibom

* jedan pacijent privremeno se podudara sa tehničkom definicijom progresije na AP/BC (usled povećanja broja bazofilnih ćelija), jedan mesec nakon početka terapije nilotinibom (sa privremenim prekidom terapije od 13 dana tokom prvog ciklusa). Pacijent je ostao uključen u studiju, vraćen u hroničnu fazu i bio je u CHR i CCyR do 6 ciklusa terapije nilotinibom.

Resorpcija

Maksimalne koncentracije nilotiniba u serumu (Cmax) postižu se 3 sata posle oralne primene. Resorpcija nilotiniba nakon oralne primene iznosila je približno 30%. Apsolutna bioraspoloživost nilotiniba nije utvrđena. U poređenju sa rastvorom za oralnu primenu (pH 1,2 do 1,3), relativna bioraspoloživost nilotiniba u obliku kapsula iznosi približno 50%. Kod zdravih dobrovoljaca, maksimalna koncentracija (Cmax) i površina ispod krive koncentracija-vreme (PIK) nilotiniba povećani su za 112% i 82% kada se primeni lek Tasigna uz obrok, u poređenju sa uzimanjem natašte. Primena leka Tasigna 30 minuta posle obroka povećava bioraspoloživost nilotiniba za 29% a primena 2 sata posle obroka povećava bioraspoloživost nilotiniba za 15% (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5).

Resorpcija nilotiniba (relativna bioraspoloživost) može biti smanjena za približno 48% kod pacijenata sa totalnom gastrektomijom i za približno 22% kod pacijenata sa parcijalnom gastrektomijom.

Distribucija

Odnos između koncentracije nilotiniba u krvi i plazmi iznosi 0,71. Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 98%, na osnovu in vitro ispitivanja.

Biotransformacija

Glavni metabolički putevi identifikovani kod zdravih ispitanika su oksidacija i hidroksilacija. Nilotinib je glavna cirkulišuća komponenta u serumu. Nijedan od metabolita značajno ne doprinosi farmakološkoj aktivnosti nilotiniba. Nilotinib se primarno metaboliše od strane CYP3A4, uz moguć manji doprinos od strane CYP2C8.

Eliminacija

Posle pojedinačne doze radioaktivno obeleženog nilotiniba kod zdravih ispitanika, više od 90% primenjene doze eliminisano je u toku 7 dana, i to uglavnom putem fecesa (94% primenjene doze). Udeo nepromenjenog nilotiniba iznosio je 69% primenjene doze.

Biološko poluvreme eliminacije, procenjeno na osnovu farmakokinetike ponovljenih doza pri dnevnom doziranju, iznosilo je približno 17 sati. Pri tome, varijabilnost farmakokinetike nilotiniba između pojedinih pacijenata bila je umerena do velika.

Linearnost / nelinearnost

Izloženost nilotinibu, u stanju ravnoteže pokazuje doznu zavisnost, sa manjim povećanjima od dozno- proporcionalnih povećanja sistemskoj izloženosti pri dozama većim od 400 mg datim jednom dnevno. Dnevna sistemska izloženost nilotinibu pri dozi od 400 mg dva puta dnevno, u stanju ravnoteže, bila je za 35% veća, nego pri dozi od 800 mg jednom dnevno. Sistemska izloženost (PIK), u stanju ravnoteže, pri dozi od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno bila je za oko 13,4% veća, nego pri dozi od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno. Prosečne najmanje koncentracije nilotiniba i maksimalne koncentracije tokom 12 meseci bile su za oko 15,7% i 14,8% veće pri dozama od 400 mg dva puta dnevno, u poređenju sa dozama od 300 mg dva puta dnevno. Pri povećanju doze od 400 mg dva puta dnevno na 600 mg dva puta dnevno, izloženost nilotinibu nije se značajno povećala.

Uslovi stanja ravnoteže suštinski su postignuti do 8-og dana. Između prve doze i ravnotežnog stanja, izloženost nilotinibu u serumu povećala se oko 2 puta pri doziranju jednom dnevno i 3,8 puta za doziranje dva puta dnevno.

Ispitivanja bioraspoloživosti/bioekvivalencije

Pokazalo se da je primena pojedinačne doze od 400 mg nilotiniba, kada se sadržaj 2 tvrde kapsule od 200 mg

pomeša sa kašom od jabuke u jednoj kafenoj kašičici, bioekvivalentna sa primenom pojedinačne doze od 2 neotvorene tvrde kapsule od 200 mg.

Pedijatrijska populacija

Nakon primene doze nilotiniba od 230 mg/m2 dva puta na dan kod pedijatrijske populacije, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do maksimalne pojedinačne doze od 400 mg), pokazano je da su izloženost u stanju ravnoteže i klirens nilotiniba slični (u okviru 2 puta) onima kod odraslih pacijenata lečenih sa 400 mg dva puta na dan. Pokazano je da je farmakokinetika izloženosti nilotinibu nakon primene pojedinačne doze ili više doza uporediva između pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 godine do <10 godina i od ≥10 godina do

<18 godina.

Sprovedene su studije bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljene doze, genotoksičnosti, reproduktivne toksičnosti, fototoksičnosti i karcinogenosti nilotiniba (kod pacova i miševa).

Ispitivanja farmakološke bezbednosti primene

Nilotinib nije pokazao efekte na CNS ili respiratornu funkciju. In vitro ispitivanja kardiološke bezbednosti pokazala su produženje QT intervala kao pretklinički bezbednosni signal, na osnovu blokade hERG struja i produženja akcionog potencijala na izolovanim srcima kunića. Nisu zapažene promene na EKG-u kod pasa ili majmuna lečenih sve do 39 nedelja, niti u specijalnom telemetrijskom ispitivanju kod pasa.

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza

Ispitivanja toksičnosti ponovljene doze kod pasa u trajanju do 4 nedelje i kod cynomolgus majmuna u trajanju do 9 meseci, otkrile su da je jetra primarni ciljni organ na kome se ispoljava toksičnost nilotiniba. Ove promene uključivale su povećanje aktivnosti alanin aminotransferaze i alkalne fosfataze, kao i histopatološke nalaze (uglavnom hiperplazija/ hipertrofija sinusoidnih ili Kupffer-ovih ćelija, hiperplazija glavnog žučnog kanala i periportna fibroza). Uopšteno, promene biohemijskih parametara bile su potpuno reverzibilne posle perioda oporavka od četiri nedelje, dok su histološke promene pokazale parcijalnu reverzibilnost. Izloženost najmanjim dozama pri kojima su uočeni efekti na jetri, bila je značajno manja od izloženosti kod ljudi pri dozi od 800 mg/dan. Kod miševa ili pacova koji su primali lek do 26 nedelja, primećene su samo manje promene na jetri. Kod pacova, pasa i majmuna, zapaženo je uglavnom reverzibilno povećanje vrednosti holesterola.

Ispitivanja genotoksičnosti

Ispitivanja genotoksičnosti na in vitro sistemima bakterijskih ćelija i na in vitro i in vivo sistemima ćelija sisara sa ili bez metaboličke aktivacije nisu pružila bilo kakve dokaze o mutagenom potencijalu nilotiniba.

Ispitivanja karcinogenosti

U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti kod pacova, uterus je bio glavni ciljni organ za praćenje lezija koje nisu neoplastične (dilatacija, vaskularna ektazija, hiperplazija endotelnih ćelija, inflamacija i/ili epitelijalna hiperplazija). Nije bilo dokaza o karcinogenosti nilotiniba pri primeni doza od 5, 15 i 40 mg/kg/dan. Izloženost kod životinja (izražena kao PIK) pri najvećoj dozi nilotiniba, predstavljala je približno dvostruku do trostruku dnevnu izloženost kod ljudi u stanju ravnoteže (zasnovanu na PIK) pri dozi nilotiniba od 800 mg/dan.

U 26-nedeljnoj Tg.rasH2 studiji karcinogenosti na miševima, u kojoj je primenjivano 30, 100 i 300 mg/kg/dan nilotiniba, papilomi kože/karcinomi kože su utvrđeni pri dozi od 300 mg/kg, predstavljajući približno 30 do 40 puta (na osnovu PIK-a) izloženosti kod ljudi pri maksimalnoj odobrenoj dozi od 800 mg/dan (primenjivano kao 400 mg dva puta dnevno). Izloženost koja nije izazivala neželjene efekte (engl. No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) za neoplastične lezije je bila 100 mg/kg/dan, predstavljajući približno 10 do 20 puta veću izloženost nego kod ljudi pri maksimalnoj odobrenoj dozi od 800 mg/dan (400

mg primenjivano dva puta dnevno). Glavni ciljni organi za ne-neoplastične lezije su bili koža (epidermalna hiperplazija), zubi koji rastu (degeneracija/atrofija gleđi gornjih sekutića i zapaljenje desni/odontogenog epitela sekutića) i timus (povećana incidenca i/ili težina smanjenja broja limfocita).

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti i plodnosti

Nilotinib nije ispoljio teratogenost, ali je pokazao embriotoksičnost i fetotoksičnost pri dozama koje su takođe pokazivale toksičnost za skotne ženke. Povećan postimplantacioni gubitak zapažen je u ispitivanjima plodnosti (koja su uključila lečenje i mužjaka i ženki) i ispitivanjima embriotoksičnosti (koja su uključila lečenje samo ženki). U studijama embriotoksičnosti, primećeni su embrionalni letalitet i uticaj na fetus (uglavnom smanjenje mase fetusa, prevremena fuzija kostiju lica tj. spojena maksila/zigomatična kost, visceralne i skeletne varijacije) kod pacova, kao i povećana resorpcija fetusa i skeletne varijacije kod kunića. U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja kod pacova, izloženost skotne ženke nilotinibu uzrokovala je sniženje telesne mase mladunaca sa pridruženim promenama u parametrima fizičkog razvoja, kao i smanjenje sposobnosti parenja i plodnosti kod potomaka. Izloženost nilotinibu kod ženki pacova pri izloženostima koje nisu izazvale neželjene efekte (engl. No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) generalno je bilo manje ili jednako izloženosti kod ljudi pri dozama nilotiniba od 800 mg/dan.

Nije primećen efekat nilotiniba na broj i pokretljivost spermatozoida kod mužjaka ili na plodnost kod mužjaka i ženki pacova, pri primeni najvećih testiranih doza koje su bile oko 5 puta veće od preporučenih terapijskih doza kod ljudi.

Ispitivanja na mladim životinjama

U ispitivanju juvenilne razvojne toksičnosti, nilotinib je primenjivan oralnom gavažom kod mladunaca pacova, počevši od prve nedelje postpartalno do uzrasta mladih odraslih pacova (70 dana postpartalno) u dozama od 2, 6 i 20 mg/kg/dan. Pored ispitivanja standardnih parametara, izvršene su i procene razvojnih parametara, efekti na CNS, kao i na sposobnost razmnožavanja i plodnost. Na osnovu smanjenja telesne mase kod oba pola i odloženog vremena odvajanja prepucijuma kod mužjaka (koje se može povezati sa smanjenjem telesne mase), smatra se da NOAEL kod mladih pacova iznosi 6 mg/kg/dan. Mlade životinje nisu ispoljavale veću osetljivost na nilotinib u odnosu na odrasle životinje. Dodatno, profil toksičnosti kod mladih pacova bio je uporediv sa profilom toksičnosti zapaženim kod odraslih pacova.

Ispitivanja fototoksičnosti

Pokazano je da nilotinib apsorbuje svetlost u UV-B i UV-A oblasti, koja se raspodeljuje u koži pokazujući fototoksični potencijal in vitro, međutim, takvi efekti nisu primećeni u in vivo ispitivanjima. Prema tome, smatra se da je rizik da nilotinib uzrokuje fotosenzitivnost kod pacijenata veoma mali.

Sadržaj, kapsule, tvrde laktoza, monohidrat krospovidon poloksamer 188

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni magnezijum-stearat

Sastav kapsule, tvrde telo/kapica želatin

titan-dioksid (E 171)

gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172) gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172)

Sastav mastila šelak

gvožđe(III)-oksid, crni (E 172) n-butil alkohol

propilenglikol dehidrovani alkohol izpropil alkohol amonijum-hidroksid

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Al blister koji sadrži 4 kapsule, tvrde.

Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 7 blistera sa po 4 kapsule, tvrde (ukupno 28 kapsula, tvrdih).

Spoljašnje pakovanje je višestruko pakovanje i sastoji se od složive kartonske kutije u kojoj se nalaze 4 kutije intermedijernog pakovanja sa po 28 kapsula (ukupno 112 kapsula tvrdih) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Tasigna je lek koji sadrži aktivnu supstancu nilotinib.

Lek Tasigna se koristi za lečenje vrste leukemije koja se zove Filadelfija hromozom pozitivna hronična mijeloidna leukemija (Ph-pozitivna CML) (engl. chronic myelogenous leukemia, CML). Hronična mijeloidna leukemija je maligno oboljenje krvi kod koga telo stvara previše abnormalnih belih krvnih zrnaca.

Lek Tasigna se koristi kod odraslih pacijenata i dece sa novodijagnostikovanom hroničnom mijeloidnom leukemijom ili kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom kod kojih je prethodno lečenje drugim lekovima, uključujući i imatinib bilo neuspešno. Takođe se koristi i kod odraslih pacijenata i dece kod kojih su se javila ozbiljna neželjena dejstva pri prethodnoj terapiji zbog čega nisu u stanju da nastave lečenje.

Kako lek Tasigna deluje

Kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML), promena u DNK (genetskom materijalu) pokreće signal koji u telu dovodi do prekomernog stvaranja belih krvnih zrnaca. Lek Tasigna zaustavlja ovaj signal i tako zaustavlja stvaranje ovih krvnih zrnaca.

Praćenje za vreme lečenja lekom Tasigna

Tokom lečenja redovno će se vršiti pregledi, uključujući i laboratorijske analize krvi. Ovim pregledima će se pratiti:

• količina krvnih ćelija (belih krvnih zrnaca, crvenih krvnih zrnaca i krvnih pločica) u organizmu da bi se utvrdilo kako Vaš organizam podnosi terapiju lekom Tasigna;
• funkciju pankreasa) i jetre u telu da bi se videlo kako se lek Tasigna podnosi;
• koncentraciju elektrolita u telu (kalijum, magnezijum). Ovo je važno za funkcionisanje Vašeg srca;
• vrednost šećera i masnoća u krvi.

Redovno će se proveravati rad srca korišćenjem uređaja koji meri električnu aktivnost srca („EKG“).

Vaš lekar će redovno procenjivati Vaše lečenje i donositi odluke da li treba da nastavite da uzimate lek Tasigna. Ukoliko Vam je rečeno da prekinete da uzimate ovaj lek, Vaš lekar će nastaviti da prati stanje Vaše hronične mijeloidne leukemije (CML) i može Vam reći da ponovo počnete da uzimate lek Tasigna ukoliko Vaše stanje pokazuje da je to neophodno.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako lek Tasigna deluje ili zašto je propisan Vama ili Vašem detetu, pitajte Vašeg lekara.

Pažljivo pratite savete i uputstva Vašeg lekara. Oni mogu da budu drugačiji od opštih obaveštenja koja se nalaze u ovom uputstvu.

Lek Tasigna ne smete uzimati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na nilotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ako sumnjate da ste alergični, recite to svom lekaru pre nego što počnete da uzimate lek Tasigna. Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Tasigna:

• ukoliko ste ranije imali kardiovaskularne događaje, kao što su srčani udar, bol u grudima (angina pektoris), problemi sa dotokom krvi u mozak (moždani udar) ili problemi sa dotokom krvi u nogama (klaudikacija), ili ako imate faktore rizika za kardiovaskularnu bolest kao što je visok krvni pritisak (hipertenzija), šećerna bolest (dijabetes) ili poremećaj vrednosti masnoća u krvi (poremećaji lipida);
• ako imate poremećaj rada srca, kao što je promenjen električni impuls zvani „produženje QT intervala“;
• ako ste uzimali lekove koji smanjuju vrednost holesterola u krvi (statini), li lekove koji regulišu srčani ritam (antiaritmici) ili utiču na funkciju jetre (videti “Drugi lekovi i lek Tasigna”);
• ako imate nedostatak kalijuma ili magnezijuma;
• ako imate poremećaj funkcije jetre ili gušterače (pankreasa);
• ako imate simptome poput lakog dobijanja modrica, osećaja umora ili nedostatka daha ili imate ponavljane infekcije;
• ako ste imali operaciju uklanjanja celog želuca (totalna gastrektomija);
• ako ste ikada imali ili možda sada imate infekciju virusom hepatitisa B. To je potrebno jer lek Tasigna može uzrokovati ponovnu aktivaciju hepatitisa B što u nekim slučajevima može rezultovati smrtnim ishodom. Pre početka lečenja lekar će pažljivo pregledati pacijente radi utvrđivanja eventualnih znakova te infekcije.

Ako se bilo šta od ovoga odnosi na Vas, recite to Vašem lekaru.

Tokom terapije lekom Tasigna

• ako se onesvestite (izgubite svest) ili imate nepravilan rad srca dok uzimate ovaj lek, odmah to recite svom lekaru, jer ovo može biti znak ozbiljnog srčanog poremećaja. Produženje QT intervala ili nepravilan rad srca mogu dovesti do iznenadne smrti. Kod pacijenata lečenih lekom Tasigna, zabeleženi su povremeni slučajevi iznenadne smrti.
• ako primetite ubrzano lupanje srca (iznenadne srčane palpitacije), ozbiljnu slabost mišića ili paralizu, pojavu epileptičkih napada ili iznenadnu promenu razmišljanja ili nivoa svesti, odmah obavestite Vašeg lekara, s obzirom da ovo može biti znak brze razgradnje tumorskih ćelija, zvane „sindrom lize tumora”. Kod pacijenata lečenih lekom Tasigna, zabeleženi su retki slučajevi sindroma lize tumora.
• ako se kod Vas pojavi bol u grudima ili nelagodnost u grudnom košu, utrnulost ili slabost, problem sa hodom ili govorom, bol, promena boje ili osećaj hladnoće u udovima (rukama i nogama), odmah obavestite Vašeg lekara, jer bi to mogao biti znak kardiovaskularnog događaja. Ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući probleme sa dotokom krvi u noge (okluzivna bolest perifernih arterija), ishemijska bolest srca i problemi sa dotokom krvi u mozak (ishemijska cerebrovaskularna bolest), zabeleženi su kod pacijenata koji su uzimali lek Tasigna. Vaš lekar treba da proceni vrednost masnoća (lipida) i šećera u Vašoj krvi pre nego što započnete terapiju lekom Tasigna, kao i tokom terapije lekom.
• ako kod Vas dođe do oticanja stopala ili šaka, opšteg oticanja tela ili brzog povećanja telesne mase, obavestite Vašeg lekara, jer bi to mogli biti znaci teškog oblika zadržavanja tečnosti. Kod pacijenata lečenih lekom Tasigna zabeleženi su povremeni slučajevi teškog oblika zadržavanja tečnosti.

Ukoliko ste roditelj deteta koje se leči lekom Tasigna, recite lekaru ukoliko se bilo koje prethodno navedeno stanje odnosi na Vaše dete.

Deca i adolescenti

Lek Tasigna se koristi u lečenju dece i adolescenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom. Nema iskustava sa primenom ovog leka kod dece mlađe od 2 godine. Nema iskustava sa primenom leka Tasigna kod novodijagnostikovane dece mlađe od 10 godina i ograničena su iskustva kod pacijenata mlađih od 6 godina koji više nisu imali korist od prethodnog lečenja hronične mijeloidne leukemije.

Neka deca i adolescenti koji uzimaju lek Tasigna mogu imati usporen rast. Lekar će pratiti rast na redovnim pregledima.

Drugi lekovi i lek Tasigna

Lek Tasigna može da utiče na druge lekove i drugi lekovi mogu da utiču na lek Tasigna.

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo se posebno odnosi na:

• antiaritmike – koriste se za lečenje nepravilnog srčanog ritma;
• hlorohin, halofantrin, klaritromicin, haloperidol, metadon, moksifloksacin – lekovi koji mogu da imaju neželjeno delovanje na električnu aktivnost srca;
• ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin - koriste se za lečenje infekcija;
• ritonavir – lek za lečenje stečene imunodeficijencije (SIDA) iz klase „ antiproteaza“;
• karbamazepin, fenobarbital, fenitoin – koriste se za lečenje epilepsije;
• rifampicin – koristi se za lečenje tuberkuloze;
• kantarion – biljni proizvodi koji se koristi za lečenje depresije i drugih stanja (Hypericum Perforatum);
• midazolam – koristi se za ublažavanje uznemirenosti pre hirurških intervencija;
• alfentanil i fentanil – koriste se za lečenje bola i kao sedativi pre ili tokom hirurške ili medicinske procedure;
• ciklosporin, sirolimus i takrolimus – lekovi koji umanjuju odbrambenu sposobnost organizma protiv infekcija i obično se koriste za sprečavanje odbacivanja transplantiranih organa kao što su jetra, srce i bubreg;
• dihidroergotamin i ergotamin – koriste se za lečenje demencije;
• lovastatin, simvastatin –za lečenje velikih vrednosti masnoća u krvi;
• varfarin – koristi se za lečenje poremećaja zgrušavanja krvi (kao što su krvni ugrušci ili tromboza);
• astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, hinidin, bepridil ili ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin).

Ove lekove treba izbegavati tokom Vaše terapije lekom Tasigna. Ako uzimate bilo koji od navedenih lekova, Vaš lekar može da ih zameni drugim lekovima.

Ako uzimate statine (vrstu lekova za smanjivanje vrednosti holesterola u krvi), obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta. Lek Tasigna, kada se uzima sa određenim statinima, može da poveća rizik od problem sa mišićima povezanih sa primenom statina, što u retkim situacijama može dovesti do ozbiljnog oštećenja mišića (rabdomioliza) i posledičnim poremećajem funkcije bubrega.

Dodatno, obavestite svog lekara ili farmaceuta pre nego što počnete da uzimate lek Tasigna ukoliko uzimate neki antacid, kao lek protiv gorušice. Ovi lekovi treba da se uzimaju odvojeno od leka Tasigna:

• H2-blokatori, koji smanjuju stvaranje kiseline u želucu. H2-blokatore treba uzimati oko 10 sati pre i oko 2 sata posle uzimanja leka Tasigna;
• Antacidi kao što su oni koji sadrže aluminijum-hidroksid, magnezijum-hidroksid i simetikon, koji neutrališu višak kiseline u želucu. Ove antacide treba uzimati približno 2 sata pre ili 2 sata posle uzimanja leka Tasigna.

Takođe treba da obavestite svog lekara ako već uzimate lek Tasigna, a propisan Vam je novi lek koji niste prethodno uzimali tokom lečenja lekom Tasigna.

Uzimanje leka Tasigna sa hranom i pićima

Ne uzimajte lek Tasigna sa hranom. Hrana može povećati resorpciju leka Tasigna i na taj način povećati koncentraciju ovog leka u krvi, moguće i do štetnog nivoa. Nemojte da pijete sok od grejpfruta niti da jedete grejpfrut. To može da poveća koncentraciju leka Tasigna u krvi, moguće i do štetnog nivoa.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

• Lek Tasigna se ne preporučuje tokom trudnoće osim ako to nije izričito neophodno. Ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni, recite Vašem lekaru koji će onda sa Vama porazgovarati da li smete da uzimate ovaj lek tokom trudnoće.
• Žene u reproduktivnom dobu moraju koristiti veoma efikasnu meru zaštite od trudnoće dok uzimaju lek Tasigna, i do dve nedelje nakon završetka terapije ovim lekom.
• Dojenje se ne preporučuje tokom lečenja lekom Tasigna i tokom dve nedelje nakon poslednje doze. Recite svom lekaru ukoliko dojite dete.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ako se kod Vas ispolje neželjena dejstva (poput vrtoglavice ili poremećaja vida) koja mogu uticati na Vašu sposobnost da bezbedno upravljate vozilima, koristite alate ili rukujete mašinama posle uzimanja ovog leka, treba da se uzdržite od ovih aktivnosti sve dok se neželjeno dejstvo ne povuče.

Lek Tasigna sadrži laktozu

Ovaj lek sadrži laktozu (poznatu kao mlečni šećer). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte lek Tasigna tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka Tasigna treba uzeti

Primena kod odraslih

• Pacijenti sa novodijagnostikovanom CML: Preporučena doza je 600 mg na dan. Ova doza se postiže uzimanjem po 2 tvrde kapsule od 150 mg dva puta dnevno.
• Pacijenti sa hroničnom mijeloidnom leukemijom koja više nemaju korist od prethodnog lečenja CML: Preporučena početna doza je 800 mg na dan. Ova doza se postiže uzimanjem po 2 tvrde kapsule od 200 mg dva puta dnevno.

Primena kod dece i adolescenata

• Doza koja se daje Vašem detetu, zavisiće od telesne mase i visine Vašeg deteta. Lekar će izračunati tačnu dozu koja je potrebna i reći će Vam koje i koliko kapsula leka Tasigna da dajete svom detetu. Ukupna dnevna doza koju dajete svom detetu ne sme da bude veća od 800 mg.

Vaš lekar će Vam možda propisati manju dozu u zavisnosti od toga kako reagujete na terapiju lekom Tasigna.

Starije osobe (65 godina ili stariji)

Lek Tasigna se može koristiti za lečenje osoba starosti 65 godina i više, u istoj dozi kao i kod drugih odraslih osoba.

Kada se uzima lek Tasigna

Uzimajte tvrde kapsule:

• dva puta na dan (približno na svakih 12 sati);
• bar 2 sata posle uzimanja bilo kakve hrane;
• potom sačekajte barem 1 sat pre nego što ponovo jedete.

Ako imate pitanja o tome kada da uzmete ovaj lek, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom. Uzimanje leka Tasigna svakoga dana u isto vreme pomoći će Vam da zapamtite kada treba da uzmete svoje tvrde kapsule.

Kako uzimati lek Tasigna

• Progutajte cele tvrde kapsule sa vodom.
• Nemojte uzimati bilo kakvu hranu zajedno sa tvrdim kapsulama.
• Nemojte otvarati tvrde kapsule, osim ako ne možete da ih progutate. U tom slučaju, sadržaj svake tvrde kapsule možete pažljivo istresti u jednu kafenu kašičicu kaše (pirea) od jabuke i odmah je uzeti. Nemojte

da koristite više od jedne kafene kašičice kaše od jabuke za svaku tvrdu kapsulu i nemojte koristiti bilo koju drugu hranu osim kaše od jabuke.

Koliko dugo uzimati lek Tasigna

Nastavite da uzimate lek Tasigna svakog dana, onoliko dugo koliko Vam je lekar rekao. Ovo je dugotrajno lečenje. Vaš lekar će redovno kontrolisati Vaše stanje da proveri da li ovo lečenje daje željeni odgovor.

Vaš lekar može razmotriti prekid Vašeg lečenja lekom Tasigna na osnovu specifičnih kriterijuma. Ako imate pitanja o tome koliko dugo da uzimate lek Tasigna, razgovarajte sa Vašim lekarom.

Ako ste uzeli više leka Tasigna nego što treba

Ako ste uzeli više leka Tasigna nego što treba, ili ako neko drugi slučajno uzme Vaše tvrde kapsule, hitno se obratite lekaru ili bolnici za savet. Pokažite im pakovanje kapsula i ovo uputstvo. Možda će biti potrebna medicinska nega.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Tasigna

Ako propustite dozu, sledeću dozu uzmite prema rasporedu. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Tasigna

Ne prekidajte da uzimate ovaj lek, osim ukoliko Vam to ne kaže Vaš lekar. Ako prestanete da uzimate lek Tasigna bez preporuke Vašeg lekara, bićete u riziku da dođe do pogoršanja Vaše bolesti što može imati životno ugrožavajuće posledice. Obavezno razgovarajte sa svojim lekarom, medicinskom sestrom i/ili farmaceutom ako razmišljate o prestanku primene leka Tasigna.

Ako Vam lekar savetuje da prekinete lečenje lekom Tasigna

Vaš lekar će redovno procenjivati Vaše lečenje pomoću specifičnih dijagnostičkih testova i odlučivaće da li treba da nastavite da uzimate ovaj lek. Ukoliko Vam je rečeno da prekinete da uzimate lek Tasigna, Vaš lekar će pažljivo pratiti stanje Vaše hronične mijeloidne leukemije (CML), tokom lečenja i nakon prekida lečenja lekom Tasigna i može Vam reći da ponovo počnete da uzimate lek Tasigna ukoliko Vaše stanje zahteva da je to neophodno.

Ako imate dodatna pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Većina neželjenih dejstava je blaga do umerena i obično nestaju nakon par dana do nekoliko nedelja lečenja.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna.

• Znaci mišićno-skeletnog bola: bol u zglobovima i mišićima
• Znaci srčanih oboljenja: bol ili nelagodnost u grudima, visok ili nizak krvni pritisak, nepravilan rad srca (ubrzan ili usporen), palpitacije (osećaj lupanja srca), nesvestica, plava prebojenost usana, jezika ili kože
• Znaci blokade arterije: bol, nelagodnost, slabost i grčevi mišića nogu, koji mogu biti uzrokovani smanjenom cirkulacijom krvi, ranice na nogama ili rukama koje sporo zarastaju ili uopšte ne zarastaju i vidljive promene u boji (pomodrelost ili bledilo) ili temperaturi (osećaj hladnoće) u nogama, rukama ili prstima
• Znaci smanjene aktivnosti štitne žlezde: porast telesne mase, umor, gubitak kose, slabost mišića, osećaj hladnoće
• Znaci prekomerne aktivnosti štitne žlezde: ubrzano lupanje srca, izbuljenost očiju, gubitak telesne mase, oticanje u prednjem delu vrata
• Znaci poremećaja funkcije bubrega ili urinarnog trakta: žeđ, suva koža, razdražljivost, tamna boja mokraće, smanjena količina mokraće, otežano i bolno mokrenje, izražen osećaj potrebe za mokrenjem, krv u mokraći, promenjena boja mokraće
• Znaci visokog nivoa šećera u krvi: prekomerna žeđ, povećano izlučivanje mokraće, povećan apetit uz

gubitak telesne mase, zamor

• znaci vertiga: vrtoglavica ili osećaj okretanja
• Znaci zapaljenja pankreasa: snažan bol u gornjem (srednjem ili levom) delu stomaka
• Znaci poremećaja kože: bolni crveni čvorići, bolna koža, crvenilo kože, ljuštenje ili plikovi
• Znaci zadržavanja vode: brzo povećanje telesne mase, oticanje šaka, članaka, stopala ili lica
• Znaci migrene: teška glavobolja često praćena mučninom, povraćanjem i osetljivošću na svetlo
• Znaci poremećaja krvi: groznica, lako stvaranje modrica ili neobjašnjeno krvarenje, teške ili česte infekcije, neobjašnjena slabost
• Znaci zgrušavanja krvi unutar vene: otok i bol u jednom delu tela
• Znaci poremećaja nervnog sistema: slabost ili paraliza udova ili lica, otežan govor, teška glavobolja, videti/osećati/čuti stvari koje ne postoje, promene vida, gubitak svesti, konfuzija, dezorijentacija, drhtanje, osećaj utrnulosti, bol ili utrnulost prstiju ruku i nogu
• Znaci plućnih poremećaja: teškoće ili bol pri disanju, kašalj, zviždanje u grudima (sa ili bez groznice), oticanje stopala ili nogu
• Znaci poremećaja organa za varenje: bol u stomaku, mučnina, povraćanje krvi, crne ili krvave stolice, zatvor, gorušica, vraćanje kiseline iz želuca u jednjak, oticanje stomaka
• Znaci poremećaja jetre: žuta prebojenost kože i beonjača, mučnina, gubitak apetita, tamno obojena mokraća
• Znaci infekcije jetre: ponovna pojava (ponovna aktivacija) infekcije virusom hepatitisa B, ako ste u prošlosti imali hepatitis B.
• Znaci poremećaja oka: poremećaji vida uključujući zamagljen vid, duple slike ili doživljaj bljeskanja svetla, smanjenje oštrine ili gubitak vida, krvarenje u očima, povećana osetljivost očiju na svetlost, bol u oku, crvenilo, svrab ili iritacija oka, suve oči, oticanje ili svrab očnih kapaka
• Znaci poremećene ravnoteže elektrolita: mučnina, gubitak daha, nepravilan rad srca, zamućenje mokraće, umor i/ili osećaj nelagodnosti u zglobovima povezani sa promenjenim rezultatima analiza krvi (kao što su povećane vrednosti kalijuma, mokraćne kiseline ili fosfora i smanjena vrednost kalcijuma)

Javite se odmah lekaru ako primetite bilo koji od navedenih neželjenih efekata.

Neka neželjena dejstva su veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• dijareja
• glavobolja
• nedostatak energije
• bol u mišićima
• svrab, osip
• mučnina
• otežano pražnjenje creva
• povraćanje
• gubitak kose
• bol u udovima, bol u kostima i bol u kičmi nakon prekida lečenja lekom Tasigna
• usporen rast kod dece i adolescenata
• infekcije gornjih disajnih puteva uključujući zapaljenje grla, curenje iz nosa ili zapušen nos, kijanje
• smanjen broj krvnih zrnaca (crvenih krvnih zrnaca-eritrocita, krvnih pločica-trombocita) ili hemoglobina
• povećana vrednost lipaza u krvi (funkcija gušterače)
• povećana vrednost bilirubina u krvi (funkcija jetre)
• povećana vrednost alanin aminotransferaze u krvi (enzima jetre)

Neka neželjena dejstva su česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• pneumonija
• bol u stomaku, nelagodnost u želucu posle obroka, gasovi, oticanje ili nadimanje stomaka
• bol u kostima, grčevi mišića
• bol (uključujući bol u vratu)
• suva koža, bubuljice (akne), smanjena osetljivost kože
• povećanje ili smanjenje telesne mase
• nesanica, depresija, uznemirenost (anksioznost)
• noćno znojenje, prekomerno znojenje
• opšte loše stanje
• krvarenje iz nosa
• znaci gihta: bolni i otečeni zglobovi
• nemogućnost postizanja i održavanja erekcije
• simptomi slični gripu
• zapaljenje grla
• bronhitis
• bol u uhu,pojačana buka (npr. zvonjenje, zujanje) u ušima koja nema spoljašnji izvor (tinitus)
• hemoroidi
• obilni ciklusi
• svrab u korenu dlake
• bele naslage u ustima ili vagini (kandidijaza)
• znaci konjuktivitisa: iscedak iz oka sa svrabom, crvenilo i oticanje
• iritacija oka, crvene oči
• znaci hipertenzije: visok krvni pritisak, glavobolja, vrtoglavica
• naleti vrućine
• znaci okluzije perifernih arterija: bol, nelagodnost, slabost ili grčevi mišića nogu koji mogu biti uzrokovani smanjenom cirkulacijom krvi, ranice na nogama ili rukama koje sporo zarastaju ili ne zarastaju i vidljive promene u boji (pomodrelost ili bledilo) ili temperaturi (osećaj hladnoća) nogu ili ruku (mogući znaci blokade arterije zahvaćene noge, ruke ili prstiju)
• nedostatak vazduha (dispneja)
• ranice u ustima sa zapaljenjem desni (stomatitis)
• povećana vrednost amilaze (funkcija gušterače) u krvi
• povećana vrednost kreatinina (funkcija bubrega) u krvi
• povećana vrednost alkalne fosfataze ili kreatin fosfokinaze
• povećana vrednost aspartat aminotransferaze (enzim jetre) u krvi
• povećana vrednost gama glutamiltransferaze (enzim jetre)
• znaci leukopenije i neutropenije: mali broj belih krvnih znaca
• povećan broj pločica ili belih krvnih zrnaca u krvi
• smanjena koncentracija magnezijuma, kalijuma, natrijuma, kalcijuma ili fosfora u krvi
• povećana koncentracija kalijuma, kalcijuma ili fosfora u krvi
• povećana vrednost masnoća (uključujući holesterol) u krvi
• povećana vrednost mokraćne kiseline u krvi

Neka neželjena dejstva su povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• alergija (preosetljivost na lek Tasigna)
• suva usta
• bol u predelu dojki
• bol ili nelagodnost na jednoj strani tela
• povećan apetit
• povećanje dojki kod muškaraca
• infekcija herpes virusom
• ukočenost mišića i zglobova, oticanje zglobova
• osećaj promene telesne temperature (uključujući osećaj vrućine, osećaj hladnoće)
• poremećen osećaj ukusa
• često mokrenje
• znaci zapaljenja sluzokože želuca: bol u stomaku, mučnina, povraćanje, dijareja, nadimanje stomaka
• gubitak pamćenja
• ciste na koži, tanka ili zadebljana koža, zadebljanje površinskog sloja kože, promena boje kože
• znaci psorijaze: mestimično zadebljana i crvena/srebrna koža
• pojačana osetljivost kože na svetlost
• teškoće sa sluhom
• zapaljenje zglobova
• urinarna inkontinencija
• zapaljenje creva (enterokolitis)
• analni apsces
• oticanje bradavica dojke
• simptom sindroma nemirnih nogu (neodoljiva želja za pomeranjem dela tela, najčešće nogu, praćena osećajem nelagodnosti)
• znaci sepse: groznica (povišena telesna temperatura), bol u grudima, povećan/ubrzan rad srca, nedostatak vazduha ili ubrzano disanje
• infekcija kože (potkožni apsces)
• bradavice na koži
• povećanje specifičnih vrsta belih krvnih zrnaca (koja se nazivaju eozinofili)
• znaci limfopenije: smanjen broj belih krvnih zrnaca
• povećana vrednost paratiroidnog hormona u krvi (hormon koji reguliše koncentraciju kalcijuma i fosfora)
• povećana vrednost laktat dehidrogenaze (enzim) u krvi
• znaci male vrednosti šećera u krvi: mučnina, znojenje, slabost, vrtoglavica, drhtavica, glavobolja
• dehidratacija
• poremećene vrednosti masti u krvi
• nevoljno drhtanje (tremor)
• problemi sa koncentracijom
• neprijatan i neprirodan osećaj pri dodiru (dizestezija)
• umor
• osećaj utrnulosti ili peckanja u prstima na rukama i nogama (periferna neuropatija)
• paraliza bilo kog mišića lica
• crvena mrlja u beonjačama uzrokovana oštećenim krvnim sudovima (kojunktivalno krvarenje)
• krv u očima (krvarenje oka)
• iritacija oka
• znaci srčanog udara (koji se naziva i infarkt miokarda): iznenadni bol u grudima, umor, nepravilan rad srca
• znaci šuma u srcu: umor, nelagodnost u grudima, vrtoglavica, bol u grudima, palpitacije
• gljivična infekcija stopala
• znaci srčane insuficijencije: nedostatak daha, otežano disanje u ležećem položaju, oticanje stopala ili nogu
• bol iza grudne kosti (perikarditis)
• znaci hipertenzivne krize: snažna glavobolja, vrtoglavica, mučnina
• bol i slabost u nogama izazvane hodanjem (intermitentna klaudikacija)
• znaci suženja arterija udova: moguć visok krvni pritisak, bolni grčevi u jednom ili oba kuka, butini ili mišića lista posle određenih aktivnosti kao što su hodanje ili penjanje uz stepenice, utrnulost ili slabost nogu
• modrice (kada se niste povredili)
• masne naslage u arterijama koje mogu izazvati blokadu (arterioskleroza)
• znaci niskog krvnog pritiska (hipotenzija): vrtoglavica ili nesvestica
• znaci plućnog edema: nedostatak vazduha
• znaci pleuralnog izliva: sakupljanje tečnosti između slojeva tkiva koji oblažu pluća i grudnu šupljinu (koje, ako je ozbiljno, može smanjiti sposobnost srca da pumpa krv), bol u grudima, kašalj, štucanje, ubrzano disanje
• znaci intersticijumske bolesti pluća: kašalj, otežano disanje, bolno disanje
• znaci pleuralnog bola: bol u grudima
• znaci pleuritisa: kašalj, bolno disanje
• promukao glas
• znaci plućne hipertenzije: visok krvni pritisak u arterijama pluća
• zviždanje u grudima
• osetljivi zubi
• znaci zapaljenja (gingivitis): krvarenje desni, osetljive ili uvećane desni
• povećana vrednost uree u krvi (funkcija bubrega)
• promena koncentracije proteina u krvi (mala koncentracija globulina ili prisustvo paraproteina)
• povećana vrednost nekonjugovanog bilirubina u krvi
• povećana vrednost troponina u krvi

Neka neželjena dejstva su retka (mogu da se jave kod 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• crvenilo i/ili oticanje i moguće ljuštenje dlanova i tabana (sindrom šaka-stopala)
• bradavice u ustima
• osećaj stezanja u grudima
• zapaljenje štitne žlezde (tireoiditis)
• poremećeno ili depresivno raspoloženje
• znaci sekundarnog hiperparatireoidizma: bol u kostima i zglobovima, pojačano mokrenje, bol u stomaku, slabost, umor
• znaci suženja arterija u mozgu: gubitak vida u delu oka ili u oba oka, duple slike, vertigo (vrtoglavica), utrnulost ili slabost, gubitak koordinacije, vrtoglavica ili konfuzija
• oticanje mozga (moguća glavobolja i/ili promena mentalnog stanja)
• znaci optičkog neuritisa: zamućen vid, gubitak vida
• znaci nepravilnog rada srca (smanjena ejekciona frakcija): umor, nelagodnost u grudima, vrtoglavica, bol, palpitacije
• smanjena ili povećana vrednost insulina u krvi (hormon koji reguliše vrednost šećera u krvi)
• smanjena vrednost insulinskog C peptida (funkcija gušterače)
• iznenadna smrt

Sledeća neželjena dejstva prijavljena su sa nepoznatom učestalošću (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• znaci nepravilnog rada srca (ventrikularna disfunkcija): nedostatak vazduha, napor u mirovanju, nepravilan rad srca, nelagodnost u grudima, nesvestica, bol, osećaj lupanja srca, povećano mokrenje, oticanje stopala, članaka i stomaka

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Tasigna posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je nilotinib u obliku nilotinib-hidrohlorid, monohidrata.

Jedna kapsula, tvrda sadrži 150 mg nilotiniba (u obliku hidrohlorid, monohidrata).

• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule, tvrde: laktoza, monohidrat; krospovidon; Poloksamer 188; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat

Sastav kapsule, tvrde (telo/kapica): želatin; titan-dioksid (E 171); gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172); gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172)

Sastav mastila: šelak; gvožđe(III)-oksid, crni (E 172); n-butil alkohol; propilenglikol; dehidrovani alkohol izpropil alkohol; amonijum-hidroksid

Kako izgleda lek Tasigna i sadržaj pakovanja

Kapsule, tvrde.

Crvene, neprovidne, tvrde želatinske kapsule, veličine ’’1’’ sa duž ose crno odštampanom oznakom “NVR/BCR”, punjene belim do žućkastim praškom.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Al blister koji sadrži 4 kapsule, tvrde.

Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 7 blistera sa po 4 kapsule, tvrde (ukupno 28 kapsula, tvrdih).

Spoljašnje pakovanje je višestruko pakovanje i sastoji se od složive kartonske kutije u kojoj se nalaze 4 kutije intermedijernog pakovanja sa po 28 kapsula (ukupno 112 kapsula tvrdih) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD),

Omladinskih Brigada 90 A, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač

NOVARTIS PHARMA STEIN AG, Schaffhauserstrasse, Stein, Švajcarska LEK D.D., PE PROIZVODNJA LENDAVA, Trimlini 2D, Lendava, Slovenija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi ili da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-01170-22-001 od 21.03.2023.

Napomena:

Ovo Uputstvo za lek je korigovano u skladu sa Rešenjem o ispravci br. 515-14-00044-2023-8-002 od 05.04.2023.