Tecentriq® 840mg/14mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Tecentriq kao monoterapija indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim urotelijalnim karcinomom (UC):

• nakon prethodne hemioterapije koja je sadržala platinu, ili
• za terapiju onih pacijenata koji se smatraju nepodobnim za lečenje cisplatinom, a čiji tumori imaju PD-L1 ekspresiju ≥ 5% (videti odeljak 5.1).

Lek Tecentriq kao monoterapija indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nesitnoćelijskim karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) nakon prethodne hemioterapije. Potrebno je da su pacijenti sa EGFR mutacijama ili ALK-pozitivnim NSCLC-om takođe primali ciljne terapije pre nego što prime lek Tecentriq (videti odeljak 5.1).

Lek Tecentriq u kombinaciji sa nab-paklitakselom indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa neresektabilnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim trostruko negativnim karcinomom dojke (engl. triple-negative breast cancer, TNBC) čiji tumori imaju ekspresiju PD-L1 ≥ 1% i koji prethodno nisu primali hemioterapiju zbog metastatske bolesti.

Primenu leka Tecentriq mora da započne i nadgleda lekar sa iskustvom u lečenju karcinoma. PD-L1 testiranje kod pacijenata sa UC ili TNBC

Kod prethodno nelečenog UC i TNBC, potrebno je da se odabir pacijenata koji će biti podvrgnuti terapiji zasniva na PD-L1 ekspresiji u tumoru, potvrđenoj validiranim testom (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Monoterapija lekom Tecentriq

Preporučena doza leka Tecentriq je:

• 840 mg i daje se intravenski na svake dve nedelje, ili
• 1680 mg i daje se intravenski na svake četiri nedelje.

Lek Tecentriq u kombinaciji sa nab-paklitakselom kao prva linija terapije metastatskog TNBC

Preporučena doza leka Tecentriq je 840 mg intravenskom infuzijom, nakon čega se primenjuje 100 mg/m2 nab-paklitaksela. U svakom ciklusu od 28 dana, lek Tecentriq se daje 1. i 15. dana, a nab- paklitaksel se daje 1., 8. i 15. dana. Pročitajte kompletne informacije o leku koji će se primenjivati u kombinovanoj terapiji (videti odeljak 5.1).

Trajanje terapije

Preporučuje se da se pacijenti leče lekom Tecentriq sve do gubitka kliničke koristi (videti odeljak 5.1) ili do pojave toksičnosti koju nije moguće zbrinuti.

Za TNBC se preporučuje da se pacijenti leče lekom Tecentriq sve do progresije bolesti ili do pojave toksičnosti koju nije moguće zbrinuti (videti odeljak 5.1).

Odložene ili propuštene doze

Ukoliko se propusti planirana doza leka Tecentriq, potrebno je dozu primeniti što je moguće pre. Raspored primene leka mora se prilagoditi kako bi se održao odgovarajući interval između doza.

Prilagođavanje doze tokom terapije

Ne preporučuje se smanjivanje doze leka Tecentriq.

Odlaganje primene doze ili prekid lečenja (videti odeljke 4.4 i 4.8)

Tabela 1: Saveti o prilagođavanju doze leka Tecentriq

Napomena: Gradusi toksičnosti u skladu su sa Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer verzija 4.0 (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) (NCI-CTCAE v.4).

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Tecentriq kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Starije osobe

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, ne zahteva se prilagođavanje doze leka Tecentriq kod pacijenata ≥ 65 (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Oštećenje funkcije bubrega

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blago ili umereno oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljak 5.2). Podaci o pacijentima sa teškim

oštećenjem funkcije bubrega su veoma ograničeni da bi se na osnovu njih izveli zaključci o ovoj populaciji.

Oštećenje funkcije jetre

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blago oštećenom funkcijom jetre. Lek Tecentriq nije ispitivan kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

ECOG status performansi ≥ 2

Pacijenti sa ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) statusom performansi ≥ 2 nisu bili uključeni u klinička ispitivanja primene terapije za NSCLC, TNBC i drugu liniju lečenja urotelijalnog karcinoma (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Način primene

Lek Tecentriq je namenjen za intravensku primenu. Infuzije se ne smeju primeniti kao brza ili bolusna intravenska injekcija.

Inicijalnu dozu leka Tecentriq neophodno je dati tokom 60 minuta. Ukoliko se prva infuzija dobro podnese, sve naknadne infuzije mogu se davati u trajanju od 30 minuta.

Za uputstva o razblaživanju i rukovanju lekom pre primene videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na atezolizumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Sledljivost

Kako bi se unapredila sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti zaštićeni naziv i broj serije primenjenog leka u kartonu pacijenta.

Imunski uzrokovane neželjene reakcije

Većina neželjenih reakcija u vezi sa imunskim sistemom koje su se javile tokom terapije atezolizumabom bila je reverzibilna, uz privremene prekide primene atezolizumaba i započinjanje terapije kortikosteroidima odnosno suportivne terapije. Primećene su imunski uzrokovane neželjene reakcije koje zahvataju više od jednog sistema u organizmu. Imunski uzrokovane neželjene reakcije prilikom primene atezolizumaba mogu se javiti nakon poslednje doze atezolizumaba.

U slučaju kada postoji sumnja na imunski uzrokovanu neželjenu reakciju, potrebno je izvršiti detaljnu evaluaciju kako bi se potvrdila etiologija ili isključili drugi uzroci. Na osnovu težine neželjenih reakcija, treba privremeno prekinuti primenu atezolizumaba i primeniti kortikosteroide. Nakon poboljšanja na gradus ≤1, potrebno je postepeno smanjivati primenu kortikosteroida u periodu od ≥1 meseca. Na osnovu ograničenih podataka iz kliničkih studija kod pacijenata kod kojih neželjene reakcije u vezi sa imunskim sistemom nije bilo moguće kontrolisati sistemskom upotrebom koritikosteroida, može se razmotriti primena drugih sistemskih imunosupresiva.

Atezolizumab se mora trajno prekinuti u slučaju bilo kojih neželjenih reakcija gradusa 3 u vezi sa imunskim sistemom koje se ponovo javljaju, kao i u slučaju neželjenih reakcija u vezi sa imunskim sistemom gradusa 4, osim u slučaju endokrinopatija koje se kontrolišu supstitucionim hormonima (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Imunski uzrokovan pneumonitis

U kliničkim ispitivanjima sa atezolizumabom zabeleženi su slučajevi pneumonitisa, uključujući i smrtne slučajeve (videti odeljak 4.8). Pacijente treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma pneumonitisa i potrebno je isključiti druge uzroke osim imunski uzrokovanog pneumonitisa.

Terapiju atezolizumabom treba obustaviti u slučaju pneumonitisa gradusa 2 i treba početi sa primenom prednizona ili ekvivalentnog leka od 1 do 2 mg/kg/dan. Ukoliko se simptomi poboljšaju na gradus ≤1, potrebno je postepeno smanjivati primenu kortikosteroida u periodu od ≥1 meseca. Terapija atezolizumabom može se nastaviti ukoliko se događaj popravi na gradus ≤1 u roku od 12 nedelja, a kortikosteroidi smanje na ≤10 mg prednizona ili ekvivalentnog leka dnevno. Terapija atezolizumabom mora se trajno prekinuti u slučaju pneumonitisa gradusa 3 ili 4.

Imunski uzrokovan hepatitis

U kliničkim ispitivanjima sa atezolizumabom zabeleženi su slučajevi hepatitisa od kojih su neki doveli do smrtnog ishoda (videti odeljak 4.8). Pacijente treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma hepatitisa.

Aspartat aminotransferazu (AST), alanin aminotransferazu (ALT) i bilirubin potrebno je pratiti pre započinjanja terapije, periodično tokom terapije atezolizumabom i kako je indikovano na osnovu kliničke procene.

Terapiju atezolizumabom potrebno je obustaviti ukoliko događaj gradusa 2 (vrednosti ALT ili AST > 3 do 5 x GGN ili vrednosti bilirubina u krvi > 1,5 do 3 x GGN) potraje duže od 5 do 7 dana, i treba početi sa primenom 1 do 2 mg/kg/dan prednizona ili ekvivalentnog leka. Ukoliko se slučaj poboljša na gradus ≤1, potrebno je postepeno smanjivati primenu kortikosteroida u periodu od ≥1 meseca.

Terapija atezolizumabom može se nastaviti ukoliko se događaj popravi na gradus ≤1 u roku od 12 nedelja, a kortikosteroidi se smanje na ≤10 mg prednizona ili ekvivalentnog leka dnevno. Terapiju atezolizumabom neophodno je trajno prekinuti u slučaju događaja gradusa 3 ili 4 (vrednosti ALT ili AST > 5,0 x GGN ili vrednosti bilirubina u krvi >3 x GGN).

Imunski uzrokovan kolitis

U kliničkim ispitivanjima sa atezolizumabom zabeleženi su slučajevi dijareje ili kolitisa (videti odeljak 4.8). Pacijente treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma kolitisa.

Terapiju atezolizumabom treba privremeno prekinuti u slučaju dijareje gradusa 2 ili 3 (porast od ≥4 stolice preko početne vrednosti) ili kolitisa (simptomatskog). U slučaju dijareje ili kolitisa gradusa 2, ukoliko simptomi potraju duže od 5 dana ili se ponovo jave, potrebno je početi terapiju prednizonom ili ekvivalentim lekom u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan U slučaju dijareje ili kolitisa gradusa 3, potrebno je početi terapiju kortikosteroidima za intravensku primenu (1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona ili ekvivalentog leka). Kada se simptomi poboljšaju, treba početi terapiju prednizonom ili ekvivalentnim lekom u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan. Ukoliko se simptomi poboljšaju na gradus ≤1, potrebno je postepeno smanjivati primenu kortikosteroida u periodu od ≥1 meseca. Terapija atezolizumabom može se nastaviti ukoliko se događaj popravi na gradus ≤1 u roku od 12 nedelja, a kortikosteroidi smanje na ≤10 mg prednizona ili ekvivalentnog leka dnevno. Terapija atezolizumabom mora se trajno prekinuti u slučaju dijareje ili kolitisa gradusa 4 (opasni po život, indikovana hitna intervencija).

Imunski uzrokovane endokrinopatije

Hipotiroidizam, hipertiroidizam, adrenalna insuficijencija, hipofizitis i dijabetes melitus tip 1, uključujući dijabetesnu ketoacidozu, zabeleženi su u kliničkim ispitivanjima sa atezolizumabom (videti odeljak 4.8).

Pacijente treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma endokrinopatija. Pre i periodično tokom terapije atezolizumabom treba pratiti tiroidnu funkciju. Potrebno je razmotriti odgovarajuće lečenje pacijenata koji na početku lečenja imaju odstupanja u nalazima testova funkcije štitaste žlezde.

Asimptomatski pacijenti sa odstupanjima u nalazima testova funkcije štitaste žlezde mogu da primaju atezolizumab. U slučaju simptomatskog hipotiroidizma, potrebno je privremeno prekinuti primenu atezolizumaba i započeti hormonsku supstitucionu terapiju po potrebi. Izolovani hipotiroidizam može se lečiti supstitucionom terapijom i bez kortikosteroida. U slučaju simptomatskog hipertiroidizma, treba privremeno prekinuti primenu atezolizumaba i po potrebi uvesti antitiroidni lek. Lečenje atezolizumabom može se nastaviti kada simptomi budu pod kontrolom, a tiroidna funkcija se poboljša.

U slučaju simptomatske adrenalne insuficijencije treba privremeno prekinuti sa primenom atezolizumaba i započeti terapiju intravenskim kortikosteroidima (1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona ili ekvivalentnog leka). Kada se simptomi poboljšaju, potrebna je terapija prednizonom ili ekvivalentnim lekom u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan. Ukoliko se simptomi poboljšaju na gradus ≤1, potrebno je postepeno smanjivati primenu kortikosteroida u periodu od ≥1 meseca. Terapija se može nastaviti ukoliko se događaj poboljša na gradus ≤1 u roku od 12 nedelja, a kortikosteroidi se smanje na

≤10 mg prednizona ili ekvivalentnog leka dnevno i pacijent je stabilan na supstitucionoj terapiji (ukoliko je potrebna).

U slučaju hipofizitisa gradusa 2 ili 3 potrebno je privremeno prekinuti primenu atezolizumaba i započeti terapiju intravenskim kortikosteroidima (1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona ili ekvivalentnog leka), a hormonsku supstituciju treba uvesti po potrebi. Kada se simptomi poboljšaju, treba uvesti terapiju prednizonom ili ekvivalentnim lekom u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan. Ukoliko se simptomi poboljšaju na gradus ≤1, potrebno je postepeno smanjivati primenu kortikosteroida u periodu od ≥1 meseca. Terapija se može nastaviti ukoliko se događaj poboljša na gradus ≤1 u roku od 12 nedelja, a kortikosteroidi se smanje na ≤10 mg prednizona ili ekvivalentnog leka dnevno i pacijent je stabilan na supstitucionoj terapiji (ukoliko je potrebna). Terapiju atezolizumabom potrebno je trajno prekinuti u slučaju hipofizitisa gradusa 4.

U slučaju dijabetes melitusa tip 1 treba započeti terapiju insulinom. U slučaju hiperglikemije gradusa

≥3 (glukoza natašte >250 mg/dL ili 13,9 milimola/L), potrebno je privremeno prekinuti sa primenom atezolizumaba. Terapija atezolizumabom može se nastaviti ukoliko se postigne metabolička kontrola na supstitucionoj insulinskoj terapiji.

Imunski uzrokovan meningoencefalitis

U kliničkim ispitivanjima sa atezolizumabom zabeleženi su slučajevi meningoencefalitisa (videti odeljak 4.8). Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave kliničkih znakova i simptoma meningitisa ili encefalitisa.

U slučaju meningitisa ili encefalitisa bilo kog gradusa, terapija atezolizumabom mora se trajno prekinuti. Potrebno je započeti terapiju intravenskim kortikosteroidima (1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona ili ekvivalentog leka). Kada se simptomi poboljšaju, treba uvesti terapiju prednizonom ili ekvivalentnim lekom u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan.

Imunski uzrokovane neuropatije

Miastenični sindrom/miastenija gravis ili Guillain Barré-ov sindrom, koji mogu biti opasni po život, zabeleženi su kod pacijenata koji primaju atezolizumab. Pacijente treba pratiti radi moguće pojave simptoma motorne i senzorne neuropatije.

Terapija atezolizumabom mora se trajno prekinuti u slučaju bilo kog gradusa miasteničnog sindroma

/miastenije gravis ili Guillain Barré-ov sindroma. Treba razmotriti uvođenje sistemskih kortikosteroida (u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan prednizona ili ekvivalentnog leka).

Imunski uzrokovan pankreatitis

U kliničkim ispitivanjima sa atezolizumabom zabeležen je pankreatitis, uključujući povećane koncentracije amilaze i lipaze u serumu (videti odeljak 4.8). Pacijente treba pažljivo pratiti radi moguće pojave znakova i simptoma koji ukazuju na akutni pankreatitis.

Terapiju atezolizumabom treba privremeno prekinuti u slučaju povećanih vrednosti amilaze ili lipaze gradusa ≥3 (>2 x GGN), ili pankreatitisa gradusa 2 ili 3, i treba započeti terapiju intravenskim kortikosteroidima (1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona ili ekvivalentnog leka). Kada se simptomi poboljšaju, treba uvesti terapiju prednizonom ili ekvivalentnim lekom u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan. Terapija atezolizumabom se može nastaviti kada se vrednosti amilaze i lipaze u serumu poboljšaju na gradus ≤ 1 u roku od 12 nedelja, ili simptomi pankreatitisa nestanu, a doza kortikosteroida se smanji na ≤ 10 mg prednizona ili ekvivalentnog leka dnevno. Terapija atezolizumabom mora se trajno prekinuti u slučaju pankreatitisa gradusa 4 ili rekurentnog pankreatitisa bilo kog gradusa.

Imunski uzrokovan miokarditis

U kliničkim ispitivanjima sa atezolizumabom zabeleženi su slučajevi miokarditisa (videti odeljak 4.8). Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma miokarditisa.

Terapiju atezolizumabom treba privremeno prekinuti u slučaju pojave miokarditisa gradusa 2, i treba započeti terapiju sistemskim kortikosteroidima u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan prednizona ili ekvivalentnog leka. Terapija atezolizumabom može se nastaviti ako se simptomi poboljšaju na gradus

≤1 u roku od 12 nedelja i doza kortikosteroida smanji na ≤10 mg prednizona ili ekvivalentnog leka dnevno. U slučaju gradusa 3 ili 4 terapija atezolizumabom mora biti trajno prekinuta.

Imunski uzrokovan nefritis

U kliničkim ispitivanjima sa atezolizumabom zabeležena je pojava nefritisa (videti odeljak 4.8). Pacijente treba detaljno pratiti radi promena u bubrežnoj funkciji.

Terapiju atezolizumabom treba privremeno prekinuti u slučaju pojave nefritisa gradusa 2, i treba započeti terapiju sistemskim kortikosteroidima u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan prednizona ili ekvivalentnog leka. Terapija atezolizumabom može se nastaviti ukoliko se događaj popravi na gradus

≤1 u roku od 12 nedelja, a kortikosteroidi smanje na ≤10 mg prednizona ili ekvivalentnog leka dnevno. U slučaju nefritisa gradusa 3 ili 4 terapija atezolizumabom mora biti trajno prekinuta.

Imunski uzrokovan miozitis

U kliničkim ispitivanjima sa atezolizumabom zabeleženi su slučajevi miozitisa, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Pacijente treba nadgledati zbog moguće pojave znakova i simptoma miozitisa.

Terapiju atezolizumabom treba privremeno prekinuti u slučaju miozitisa gradusa 2 ili 3 i treba započeti terapiju kortikosteroidima (1-2 mg/kg/dan prednizona ili ekvivalentnog leka). Ukoliko se simptomi poboljšaju na gradus ≤1, dozu kortikosteroida treba postepeno smanjivati u skladu sa kliničkom indikacijom. Terapija atezolizumabom može se nastaviti ukoliko se događaj popravi na gradus ≤1 u roku od 12 nedelja, a kortikosteroidi smanje na ≤10 mg oralnog prednizona ili ekvivalentnog leka dnevno. U slučaju miozitisa gradusa 4 ili rekurentnog miozitisa gradusa 3, ili ukoliko se doza kortikosteroida ne može smanjiti na dozu ekvivalentnu onoj od ≤10 mg prednizona dnevno u roku od 12 nedelja od pojave miozitisa, terapiju atezolizumabom mora biti trajno prekinuti.

Reakcije na infuziju

Reakcije na infuziju zabeležene su u kliničkim ispitivanjima sa atezolizumabom zabeležene su reakcije povezane sa infuzijom (videti odeljak 4.8).

Brzinu infuzije treba smanjiti ili prekinuti terapiju kod pacijenata sa reakcijama na infuziju gradusa 1 ili 2. Primenu atezolizumaba treba trajno prekinuti kod pacijenata sa reakcijama na infuziju gradusa 3 ili 4. Pacijenti sa reakcijama na infuziju gradusa 1 ili 2 mogu nastaviti da primaju atezolizumab uz pažljivo praćenje; treba razmotriti premedikaciju antipireticima i antihistaminicima.

Mere opreza specifične za pojedine bolesti

Primena atezolizumaba u kombinaciji sa bevacizumabom, paklitakselom i karboplatinom kod metastatskog neskvamoznog nesitnoćelijskog karcinoma pluća

Pre započinjanja terapije lekari treba pažljivo da razmotre rizike četvorostrukog terapijskog protokola koji uključuje atezolizumab, bevacizumab, paklitaksel i karboplatin (videti odeljak 4.8).

Primena atezolizumaba u kombinaciji sa nab-paklitakselom kod metastatskog trostruko negativnog karcinoma dojke

Neutropenija i periferne neuropatije koje se jave tokom lečenja atezolizumabom i nab-paklitakselom mogu se povući nakon privremenog prekida primene nab-paklitaksela. Za specifične mere opreza i kontraindikacije kod primene nab-paklitaksela lekari treba da pročitaju Sažetak karakteristika leka za ovaj agens.

Pacijenti isključeni iz kliničkih ispitivanja

Pacijenti sa sledećim stanjima bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja: autoimunska bolest u anamnezi, pneumonitis u anamnezi, aktivna metastaza na mozgu, infekcija virusom HIV, infekcija virusom hepatitisa B ili virusom hepatitisa C, značajna kardiovaskularna bolest ili oslabljena hematološka funkcija i funkcija ciljnih organa (engl. end-organ). Pacijenti koji su primili živu, atenuisanu vakcinu u periodu od 28 dana pre uključivanja; sistemske imunostimulatore u periodu od 4 nedelje ili sistemske imunosupresive u periodu od 2 nedelje pre uključivanja u studiju bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja.

Primena atezolizumaba kod urotelijalnog karcinoma kod prethodno nelečenih pacijenata koji se smatraju nepogodnim da primaju cisplatin

Osnovne i prognostičke osobine bolesti studijske populacije kohorte 1 kliničkog ispitivanja IMvigor210 bile su generalno uporedive sa pacijentima iz kliničke prakse koji bi se smatrali nepodobnim da primaju cisplatin, ali koji bi bili pogodni da primaju kombinovanu hemioterapiju na bazi karboplatina. Nema dovoljno podataka za podgrupu pacijenata koji ne bi bili pogodni za bilo koju vrstu hemioterapije, te stoga atezolizumab treba sa oprezom primeniti kod tih pacijenata, nakon pažljivog razmatranja potencijalnog odnosa koristi i rizika u svakom pojedinačnom slučaju.

Primena atezolizumaba u kombinaciji sa bevacizumabom, paklitakselom i karboplatinom

Pacijenti sa NSCLC-om koji su imali jasnu infiltraciju tumora u velike torakalne krvne sudove ili jasnu kavitaciju plućnih lezija, vidljivu na dobijenim snimcima, nisu bili uključeni u pivotalno kliničko ispitivanje IMpower150 nakon što je primećeno nekoliko slučajeva plućnog krvarenja sa smrtnim ishodom, koje je poznat faktor rizika kod lečenja bevacizumabom.

U nedostatku podataka, atezolizumab treba oprezno primenjivati u tim populacijama nakon pažljive procene odnosa koristi i rizika za pacijenta.

Primena atezolizumaba u kombinaciji sa bevacizumabom, paklitakselom i karboplatinom kod EGFR+ pacijenata sa NSCLC-om kojima je bolest uznapredovala na terapijskom režimu erlotinib+bevacizumab

U ispitivanju IMpower150 nema podataka o efikasnosti atezolizumaba u kombinaciji sa bevacizumabom, paklitakselom i karboplatinom kod EGFR+ pacijenata kojima je bolest uznapredovala tokom prethodnog lečenja erlotinibom + bevacizumabom.

Kartica sa upozorenjima za pacijenta

Svi lekari koji propisuju lek Tecentriq moraju da budu upoznati sa informacijama za lekare i smernicama za lečenje. Lekar koji propisuje lek mora razgovarati o rizicima terapije lekom Tecentriq sa pacijentom. Pacijent će dobiti Karticu sa upozorenjima za pacijenta i biće mu naloženo da tu karticu uvek nosi sa sobom.

Nisu sprovedena formalna farmakokinetička ispitivanja interakcija između atezolizumaba i drugih lekova. Pošto se atezolizumab eliminiše iz cirkulacije katabolizmom, ne očekuju se nikakve metaboličke interakcije sa drugim lekovima.

Treba izbegavati primenu sistemskih kortikosteroida ili imunosupresiva pre početka primene atezolizumaba zbog njihovog potencijalnog ometanja farmakodinamske aktivnosti i efikasnosti atezolizumaba. Ipak, sistemski kortikosteroidi ili drugi imunosupresivi mogu se upotrebiti za lečenje imunski uzrokovanih neželjenih reakcija nakon početka primene atezolizumaba (videti odeljak 4.4).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste delotvornu kontracepciju tokom i 5 meseci nakon terapije atezolizumabom.

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi atezolizumaba kod trudnica. Nisu sprovedena ispitivanja uticaja atezolizumaba na razvoj i reprodukciju. Studije na životinjama pokazale su da inhibicija PD-L1/PD-1 puta na mišjim modelima trudnoće može dovesti do imunski uzrokovanog odbacivanja fetusa u razvoju i tako dovesti do smrti fetusa (videti odeljak 5.3). Ti rezultati ukazuju na potencijalni rizik, na osnovu mehanizma dejstva, da primena atezolizumaba tokom trudnoće može dovesti do oštećenja fetusa, uključujući više stope pobačaja ili mrtvorođenčadi.

Poznato je da humani imunoglobulini G1 (IgG1) prolaze kroz placentalnu barijeru, a atezolizumab je IgG1; stoga atezolizumab ima potencijal da se prenese sa majke na fetus u razvoju.

Atezolizumab ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko je zbog kliničkog stanja žene terapija atezolizumabom neophodna.

Dojenje

Nije poznato da li se atezolizumab izlučuje u majčino mleko. Atezolizumab je monoklonsko antitelo i trebalo bi da bude prisutan u prvom mleku i u niskim koncentracijama nakon toga. Rizik za novorođenčad/odojčad se ne može isključiti. Neophodno je doneti odluku da li da se prestane sa dojenjem ili da se prestane sa terapijom lekom Tecentriq, uzimajući u obzir prednosti dojenja za dete i prednosti terapije za ženu.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o eventualnim uticajima atezolizumaba na plodnost. Nisu sprovedene studije reproduktivne i razvojne toksičnosti sa atezolizumabom; ipak, na osnovu studije toksičnosti sa ponovljenom dozom u trajanju od 26 nedelja, atezolizumab je uticao na menstrualne cikluse pri procenjenoj vrednosti PIK-a približno 6 puta većoj od vrednosti PIK-a kod pacijenata koji su primali preporučenu dozu i slučajevi su bili reverzibilni (videti odeljak 5.3). Nije bilo uticaja na reproduktivne organe muškaraca.

Lek Tecentriq ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijentima koji osećaju umor savetuje se da ne upravljaju vozilima niti rukuju mašinama sve dok se simptomi ne povuku (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost atezolizumaba kao monoterapije zasniva se na objedinjenim podacima 3178 pacijenata sa različitim vrstama tumora. Najčešće neželjene reakcije (>10%) bile su umor (35,9%), smanjen apetit (25,5%), mučnina (23,5%), kašalj (20,8%), dispnea (20,5%), pireksija (20,1%), dijareja (19,7%), osip

(19,5%), mišićno-koštani bol (15,4%), bol u leđima (15,3%), povraćanje (15,0%), astenija (14,5%), artralgija (13,9%), pruritus ( 12,6 %) i infekcija mokraćnih puteva (11,6%).

Bezbednost atezolizumaba u kombinaciji sa drugim lekovima, procenjivana je kod 3878 pacijenata sa različitim vrstama tumora. Najčešće neželjene reakcije (≥ 20%) bile su anemija (40,3%), neutropenija (39,4%), mučnina (37,3%), umor (34,4%), alopecija (29,6%), trombocitopenija (28,9%), dijareja

(28,1%), osip (27,7%), konstipacija (27,2%), periferna neuropatija (25,7%) i smanjen apetit (25,5%).

Za opis ispitivanja leka Tecentriq, pogledajte odeljak 5.1. Sažetka karakteristika leka za lek Tecentriq, 1200mg koncentrat za rastvor za infuziju.

Više detalja o ozbiljnim neželjenim reakcijama navedeno je u odeljku 4.4. Upozorenja i mere opreza. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije na lek (ADRs), navedene u skladu sa MedDRA klasifikacijom sistema organa (SOC) i kategorijama učestalosti, prikazane su u Tabeli 2, za atezolizumab primenjen u monoterapiji ili kombinovanoj terapiji. Tokom lečenja ovim lekovima u kombinovanoj terapiji mogu se javiti neželjene reakcije koje se javljaju na atezolizumab ili hemioterapiju kada se primenjuju kao monoterapija, čak i ako te reakcije nisu prijavljene u kliničkim ispitivanjima u kombinovanoj terapiji. Upotrebljene su sledeće kategorije učestalosti: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su navedene u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 2: Sažetak neželjenih reakcija koje se javljaju kod pacijenata lečenih atezolizumabom

a Zabeležene su i infekcije urinarnog sistema, cistitis, pijelonefritis, infekcija urinarnog sistema uzrokovana bakterijom Escherichia coli, bakterijske infekcije urinarnog sistema, infekcije bubrega, akutni pijelonefritis, gljivične infekcije urinarnog sistema, pseudomonasne infekcije urinarnog sistema.

b Zabeleženi su i pneumonija, brohnitis, plućna infekcija, infekcija donjih disajnih puteva, egzacerbacija HOBP-a uzrokovana infekcijom, pleuralni izliv uzrokovan infekcijom, traheobronhitis, atipična pneumonija, plućni apsces, parakancerozna pneumonija, piopneumotoraks, pleuralna infekcija.

c Zabeležene su i povećane koncentracije kreatinina u krvi, hiperkreatininemije.

d Zabeleženi su i trombocitopenija, smanjenje broja trombocita.

e Zabeleženi su i neutropenija, smanjenje broja neutrofila, febrilna neutropenija, neutropenijska sepsa, granulocitopenija.

f Zabeleženi su i smanjenje broja belih krvnih zrnaca, leukopenija.

g Zabeleženi su i limfopenija, smanjenje broja limfocita.

h Zabeleženi su i sindrom otpuštanja citokina, hipersenzitivnost, anafilaksa.

i Zabeleženi su i autoimunski hipotiroidizam, autoimunski tiroiditis, poremećene vrednosti hormona koji stimuliše tiroidnu funkciju u krvi, smanjene vrednosti hormona koji stimuliše tiroidnu funkciju u krvi, povećane vrednosti hormona koji stimuliše tiroidnu funkciju u krvi, netiroidna bolest (eutiroidni sindrom), gušavost, hipotiroidizam, miksedem, miksedemska koma, poremećaj funkcije štitaste žlezde, patološki rezultati testova tiroidne funkcije, tiroiditis, akutni tiroiditis, smanjene vrednosti tiroksina, smanjene vrednosti slobodnog tiroksina, povećane vrednosti slobodnog tiroksina, povećane vrednosti tiroksina, smanjene vrednosti trijodotironina, poremećene vrednosti slobodnog trijodotironina, smanjene vrednosti slobodnog trijodotironina, povećane vrednosti slobodnog trijodotironina, tihi tiroiditis, hronični tiroiditis.

j Zabeleženi su i hipertiroidizam, Bazedovljeva bolest, endokrina oftalmopatija, egzoftalamus.

k Zabeleženi su i dijabetes melitus, dijabetes melitus tip 1, dijabetesna ketoacidoza, ketoacidoza.

l Zabeleženi su i adrenalna insuficijencija, primarna adrenalna insuficijencija.

m Zabeleženi su i hipofizitis i poremećaj regulacije temperature.

n Zabeleženi su i hipomagnezemija, snižene vrednosti magnezijuma u krvi.

o Zabeleženi su i periferna neuropatija, autoimunska neuropatija, periferna senzorna neuropatija, polineuropatija, herpes zoster, periferna motorna neuropatija, neuralgična amiotrofija, periferna senzomotorna neuropatija, toksična neuropatija, aksonalna neuropatija, poremećaj lumbosakralnog pleksusa, neuropatska artropatija, infekcija perifernog nerva.

p Zabeleženi su i Guillain Barré-ov sindrom i demijelinizirajuća polineuropatija.

q Zabeleženi su i encefalitis, meningitis, fotofobija.

r Zabeležena je i miastenija gravis.

s Zabeleženo u studijama koje nisu bile obuhvaćene objedinjenim podacima. Učestalost se zasniva na izloženosti pacijenata u celokupnom programu kliničkih ispitivanja.

t Zabeleženi su i pneumonitis, pulmonalna infiltracija, bronhiolitis, intersticijalna bolest pluća, radijacioni pneumonitis.

u Zabeleženi su i dijareja, hitna potreba za pražnjenjem creva, učestalo pražnjenje creva, prekomerni gastrointestinalni motilitet, hemoragijska dijareja.

v Zabeleženi su i kolitis, autoimunski kolitis, ishemijski kolitis, mikroskopski kolitis, ulcerativni kolitis.

w Zabeleženi su i bol u usnoj duplji i ždrelu, nelagodnost u usnoj duplji i ždrelu, iritacija grla.

x Zabeleženi su i autoimunski pankreatitis, pankreatitis, akutni pankreatitis, povećane vrednosti lipaze i povećane vrednosti amilaze.

y Zabeleženi su i ascites, autoimunski hepatitis, hepatocelularna povreda, hepatitis, akutni hepatitis, hepatotoksičnost, poremećaj funkcije jetre, lekovima uzrokovana povreda jetre, otkazivanje jetre, hepatička steatoza, hepatička lezija, krvarenje iz variksa jednjaka, variks jednjaka.

z Zabeleženi su i akne, pustularne akne, dermatitis, akneiformni dermatitis, alergijski dermatitis, bulozni dermatitis, generalizovani eksfolijativni dermatitis, kožne erupcije uzrokovane lekom, ekcem, inficirani ekcem, eritem, multiformni eritem, eritem očnog kapka, eksfolijativni osip, osip na očnom kapku, fiksna erupcija, folikulitis, furunkul, generalizovani eritem, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni osip, makulo-papularni osip, papularni osip, papuloskvamozni osip, pruritični osip, pustularni osip, vezikularni osip, seboroični dermatitis, eksfolijacija kože, toksičnost kože, kožne ulceracije, toksična epidermalna nekroliza, toksična erupcija kože.

aa Zabeleženi su i mišićno-koštani bol, mialgija, bol u kostima.

ab Zabeleženi su i miozitis, rabdomioliza, reumatska polimialgija, dermatomiozitis, mišićni apsces, prisutnost mioglobina u urinu.

ac Zabeleženi su i proteinurija, prisutnost proteina u urinu, hemoglobinurija, odstupanja u rezultatima analize mokraće, nefrotski sindrom.

ad Zabeleženi su i nefritis, Henoch-Schonlein Purpura nefritis.

ae Zabeležena je i hipokalemija, snižene koncentracije kalijuma u krvi. af Zabeležena je i hiponatremija, snižene koncentracije natrijuma u krvi. ag Zabeležena je i hipoksija, smanjena zasićenost kiseonikom.

ah Zabeleženi su i alopecija, madaroza, žarišna alopecija (alopecia areata), difuzna alopecija (alopecia totalis), hipotrihoza.

ai Zabeleženi su i hipertenzija, povišen krvni pritisak, hipertenzivna kriza, povišen sistolni krvni pritisak, dijastolna hipertenzija, nedovoljno dobro kontrolisan krvni pritisak, hipertenzivna retinopatija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Podaci u nastavku odražavaju informacije o značajnim neželjenim reakcijama kod monoterapije atezolizumabom u kliničkim studijama (videti odeljak 5.1). Podaci o značajnim neželjenim reakcijama kod primene atezolizumaba u kombinovanoj terapiji navedeni su ako su primećene klinički značajne razlike u odnosu na monoterapiju atezolizumabom. Smernice o lečenju ovih neželjenih reakcija opisane su u odeljcima 4.2 i 4.4.

Imunski uzrokovan pneumonitis

Pneumonitis se javio kod 2,7% (87/3178) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju. Od 87 pacijenata kod jednog je došlo do smrtnog ishoda. Medijana vremena do početka bila je 3,4 meseci (raspon od 3 dana do 24,8 meseci). Medijana trajanja bila je 1,4 meseca (raspon od 0 dana do 21,2+ meseci; „+“ označava cenzurisanu vrednost). Pneumonitis je doveo do trajnog prekida primene atezolizumaba kod 12 (0,4%) pacijenata. Pneumonitis koji zahteva upotrebu kortikosteroida javio se kod 1,6% (51/3178) pacijenata koji su primali atezolizumab u monoterapiji.

Imunski uzrokovan hepatitis

Hepatitis se javio kod 2,0% (62/3178) pacijenata koji su primili monoterapiju atezolizumabom. Kod dva od 62 pacijenta došlo je do smrtnog ishoda. Medijana vremena do pojave bila je 1,5 meseci (u rasponu od 6 dana do 18,8 meseci). Medijana trajanja bila je 2,1 mesec (u rasponu od 0 dana do 22,0+ meseci; „+“ označava cenzurisanu vrednost). Hepatitis je doveo do trajnog prekida primene atezolizumaba kod 6 (manje od 0,2%) pacijenata. Hepatitis koji zahteva upotrebu kortikosteroida javio se kod 0,6% (18/3178) pacijenata koji su primali monoterapiju atezolizumabom.

Imunski uzrokovan kolitis

Kolitis se javio kod 1,1% (34/3178) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju. Medijana vremena do početka bila je 4,7 meseci (u rasponu od 15 dana do 17,2 meseca). Medijana trajanja bila je 1,2 meseca (raspon od 3 dana do 17,8+ meseci; „+“ označava cenzurisanu vrednost). Kolitis je doveo do trajnog prekida primene atezolizumaba kod 8 (0,3%) pacijenata. Kolitis koji je zahtevao primenu kortikosteroida javio se kod 0,6% (19/3178) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju.

Imunski uzrokovane endokrinopatije

Poremećaji štitaste žlezde

Hipotireoidizam se javio kod 5,2% (164/3178) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju. Medijana vremena do početka bila je 4,9 meseci (raspon od 0 dana do 31,3 meseca). Hipertireoidizam se javio kod 0,9% (30/3178) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju. Medijana vremena do početka bila je 2,1 meseci (raspon od 21 dan do 15,7 meseci).

Insuficijencija nadbubrežne žlezde

Insuficijencija nadbubrežne žlezde javila se kod 0,4% (12/3178) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju. Medijana vremena do početka bila je 5,5 meseci (raspon od 3 dana do 19 meseci). Medijana trajanja bila je 16,8 meseci (raspon od 0 dana do 16,8 meseci). Insuficijencija nadbubrežne žlezde dovela je do trajnog prekida primene atezolizumaba kod 1 (<0,1%) pacijenta. Insuficijencija nadbubrežne žlezde koja je zahtevala primenu kortikosteroida javila se kod 0,3% (9/3178) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju.

Hipofizitis

Hipofizitis se javio kod <0,1% (2/3178) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju. Medijana vremena do početka bila je 7,2 meseca (raspon od 24 do 13,7 meseci). Kod jednog pacijenta bilo je potrebno primeniti kortikosteroide i terapija atezolizumabom je prekinuta.

Hipofizitis se javio kod 0,8% (3/393) pacijenata koji su primali atezolizumab u kombinaciji sa bevacizumabom, paklitakselom i karboplatinom. Medijana vremena do početka bila je 7,7 meseci (raspon od 5,0 do 8,8 meseci). Kod dva pacijenta bilo je potrebno primeniti kortikosteroide.

Hipofizitis se javio kod 0,4% (2/473) pacijenata koji su primali atezolizumab u kombinaciji sa nab- paklitakselom i karboplatinom. Medijana vremena do početka bila je 5,2 meseca (raspon od 5,1 do 5,3 meseca). Kod dva pacijenta bilo je potrebno primeniti kortikosteroide.

Dijabetes melitus

Dijabetes melitus javio se kod 0,3% (11/3178) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju. Medijana vremena do početka bila je 3,6 meseci (raspon od 3 dana do 9,9 meseci). Dijabetes melitus doveo je do trajnog prekida primene atezolizumaba kod < 0,1% (3/3178) pacijenata.

Imunski uzrokovan meningoencefalitis

Meningoencefalitis se javio kod 0,4% (13/3178) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju. Medijana vremena do početka bila je 15 dana (raspon od 0 dana do 12,5 meseci). Medijana trajanja je bila 26 dana (raspon od 6 dana do 14,5+ meseci; „+“ označava cenzurisanu vrednost).

Meningoencefalitis koji je zahtevao primenu kortikosteroida javio se kod 0,2% (6/3178) pacijenata koji su primali atezolizumab i kod 4 pacijenta je prekinuto lečenje atezolizumabom.

Imunski uzrokovane neuropatije

Guillain Barré-ov sindrom i demijelinizirajuća polineuropatija javili su se kod 0,2% (5/3178) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju. Medijana vremena do početka bila je 7 meseci (raspon od 18 dana do 8,1 mesec). Medijana trajanja bila je 8,0 meseci (raspon od 18 dana do 8,3+ meseca; „+“ označava cenzurisanu vrednost). Guillain Barré-ov sindrom je doveo do trajnog prekida primene atezolizumaba kod 1 pacijenta (<0,1%). Guillain Barré-ov sindrom koji je zahtevao primenu kortikosteroida javio se kod <0,1% (2/3178) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju.

Miastenični sindrom

Miastenija gravis javila se kod <0,1% (1/3178) pacijenata koji su primili monoterapiju atezolizumabom. Vreme do početka bilo je 1,2 meseca.

Imunski uzrokovan pankreatitis

Pankreatitis, uključujući povećane vrednosti amilaze i povećane vrednosti lipaze, javio se kod 0,6% (18/3178) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju. Medijana vremena do početka bila je 5,0 meseci (raspon od 9 dana do 16,9 meseci). Medijana trajanja bila je 24 dana (raspon od 3 dana do 12,0+ meseci; „+“ označava cenzurisanu vrednost). Pankreatitis je doveo do trajnog prekida primene atezolizumaba kod 3 (<0,1%) pacijenta. Pankreatitis koji je zahtevao primenu kortikosteroida javio se kod 0,1% (4/3178) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju.

Imunski uzrokovan miokarditis

Miokarditis se javio kod <0,1% (2/8000) pacijenata u svim kliničkim ispitivanjima sa atezolizumabom primenjenog kod više tipova tumora i u različitim terapijskim kombinacijama. Vreme do početka bilo je 18 i 33 dana. Kod oba pacijenta bilo je neophodno uvesti terapiju kortikosteroidima i prekinuti terapiju atezolizumabom.

Imunski uzrokovan nefritis

Nefritis se javio kod <0,1% (3/3178) pacijenata koji su primali atezolizumab. Medijana vremena do početka bila je 13,1 meseci (raspon od 9,0 do 17,5 meseci). Medijana trajanja bila je 2,8 meseci (raspon od 15 dana do 9,5+ meseci; „+“ označava cenzurisanu vrednost). Nefritis je doveo do trajnog prekida primene atezolizumaba kod 2 (<0,1%) pacijenta. Kod jednog pacijenta je bilo neophodno primeniti terapiju kortikosteroidima i prekinuti terapiju atezolizumabom.

Imunski uzrokovan miozitis

Miozitis se javio kod 0,4% (12/3178) pacijenata koji su primali atezolizumab u monoterapiji. Medijana vremena do početka bila je 5,4 meseca (raspon od 0,7 do 11,0 meseci). Medijana trajanja bila je 3,5 meseci (raspon od 0,1 dan do 22,6+ meseci; „+“ označava cenzurisanu vrednost). Miozitis je doveo do trajnog prekida primene atezolizumaba kod 1 (<0,1%) pacijenta. Kod sedam pacijenata (0,2%) je bilo neophodno primeniti terapiju kortikosteroidima.

Primena atezolizumaba u kombinaciji sa bevacizumabom, paklitakselom i karboplatinom

U ispitivanju prve linije lečenja NSCLC-a (IMpower150), u grupi koja je primala četvorostruki terapijski protocol, koji je uključivao atezolizumab, bevacizumab, paklitaksel i karboplatin, primećena je ukupno veća učestalost neželjenih događaja nego u grupi koja je primala atezolizumab, paklitaksel i karboplatin, uključujući događaje gradusa 3 i 4 (63,6% u odnosu na 57,5%), događaje gradusa 5 (6,1% u odnosu na 2,5%), neželjene reakcije od posebnog značaja za atezolizumab (52,4% u odnosu na 48,0%), kao i neželjene reakcije koje su dovele do prekida primene bilo kog od lekova u ispitivanju (33,8% u odnosu na 13,3%). Mučnina, dijareja, stomatitis, umor, pireksija, zapaljenje sluzokože, smanjen apetit, smanjena telesna mase, hipertenzija i proteinurija prijavljeni su češće (razlika  5%) kod pacijenata koji su primali atezolizumab u kombinaciji sa bevacizumabom, paklitakselom i karboplatinom. Druge kliničke značajne neželjene reakcije primećene češće u grupi koja je primala

atezolizumab, bevacizumab, paklitaksel i karboplatin bili su epistaksa, hemoptiza i cerebrovaskularni insult, uključujući smrtne slučajeve.

Imunogenost

Prema podacima iz više kliničkih ispitivanja faze III, kod 13,1% do 36,4% pacijenata su se tokom lečenja razvila antitela na lek.(ADA). Sveukupno se čini da status nastalih antitela na lek nije imao klinički značajan uticaj na bezbednost.

Nema podataka koji bi omogućili donošenje zaključaka o bilo kakvim eventualnim dejstvima neutrališućih antitela.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost atezolizumaba kod dece i adolescenata nije ustanovljena. U kliničkom ispitivanju sprovedenom kod 69 pedijatrijskih pacijenata (< 18 godina) nije zapažen nijedan novi bezbednosni signal, a bezbednosni profil leka je bio uporediv sa onim zapaženim kod odraslih.

Stariji pacijenti

Sveukupno nisu primećene razlike u bezbednosti leka između pacijenata starosti ≥ 65 godina i mlađih pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju. U kliničkom ispitivanju IMpower150, starost od ≥ 65 godina bila je povezana sa povećanim rizikom od razvoja neželjenih događaja kod pacijenata koji primaju atezolizumab u kombinaciji sa bevacizumabom, karboplatinom i paklitakselom.

Podaci o pacijentima starosti ≥ 75 godina iz ispitivanja IMpower150 i IMpower133 previše su ograničeni da bi se mogli doneti zaključci o toj populaciji.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema informacija o predoziranju atezolizumabom.

U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti zbog simptoma i znakova neželjenih reakcija, a treba i uvesti odgovarajuću simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, monoklonska antitela.

ATC kod: L01XC32.

Mehanizam dejstva

Ligand programirane ćelijske smrti 1 (PD-L1) može se eksprimirati na tumorskim ćelijama i/ili ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor, i može doprineti inhibiciji antitumorskog imunskog odgovora u tumorskom mikrookruženju. Vezivanje PD-L1 za PD-1 i B7.1 receptore koji se nalaze na T-ćelijama i antigen prezentujućim ćelijama suprimira citotoksičnu aktivnost T-ćelija, proliferaciju T-ćelija i stvaranje citokina.

Atezolizumab je humanizovano imunoglobulinsko G1 (IgG1) monoklonsko antitelo, dobijeno Fc inženjeringom, koje se vezuje direktno za PD-L1 i omogućava dvostruku blokadu PD-1 i B7.1 receptora, oslobađajući PD-L1/PD-1 posredovanu inhibiciju imunskog odgovora, uključujući reaktivaciju antitumorskog imunskog odgovora bez uključivanja ćelijske citotoksičnosti koja zavisi od antitela. Atezolizumab ne utiče na PD-L2/PD-1 interakciju omogućavajući održavanje PD-L2/PD-1 posredovanih inhibitornih signala.

Klinička efikasnost i bezbednost

Za opis ispitivanja leka Tecentriq koji se daje svake 3 nedelje u dozi od 1.200 mg, pogledajte odeljak

5.1 Sažetka karakteristika leka za lek Tecentriq 1200 mg koncentrat za rastvor za infuziju.

Trajanje terapije

Terapija atezolizumabom bila je dozvoljena sve do gubitka kliničke koristi definisane pomoću sledećih kriterijuma:

• odsustvo simptoma i znakova (uključujući pogoršanje laboratorijskih vrednosti [npr. nova ili pogoršana hiperkalcijemija]), koje ukazuje na nedvosmislenu progresiju bolesti;
• bez pogoršanja ECOG funkcionalnog statusa;
• odsustvo progresije tumora na kritičnim anatomskim mestima (npr. leptomeningealna bolest), koji se ne mogu brzo sanirati i stabilizovati pomoću medicinskih intervencija dozvoljenih protokolom pre ponovne doze;
• dokazi o kliničkoj koristi na osnovu procene istraživača.

Pacijenti sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim urotelijalnim karcinomom koji nisu bili pogodni za lečenje cisplatinom i pacijenti sa neresektabilnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim trostruko negativnim karcinomom dojke (TNBC) primali su atezolizumab do progresije bolesti.

Urotelijalni karcinom

IMvigor211 (GO29294): Randomizovano ispitivanje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim urotelijalnim karcinomom koji su prethodno lečeni hemioterapijom

Otvorena, multicentrična, internacionalna, randomizovana studija faze III (IMvigor211) sprovedena je kako bi se procenile efikasnost i bezbedost atezolizumaba u poređenju sa hemioterapijom (vinflunin, docetaksel ili paklitaksel, po izboru istraživača) kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim urotelijalnim karcinomom kod kojih je došlo do progresije tokom ili nakon lečenja hemioterapijom koja sadrži platinu. Iz ove studije bili su isključeni pacijenti koji su imali autoimunsku bolest u anamnezi, kao i aktivne ili zavisne od kortikosteroida metastaze na mozgu, kojima je data živa, atenuisana vakcina u periodu od 28 dana pre uključivanja u studiju, kao i kojima su dati sistemski imunostimulatori u periodu od 4 nedelje ili sistemski imunosupresivi u periodu od 2 nedelje pre uključivanja. Procene tumora rađene su svakih 9 nedelja tokom prve 54 nedelje, a nakon toga svakih

12 nedelja. Uzorci tumora prospektivno su procenjivani zbog određivanja PD-L1 ekspresije na ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor (IC), a rezultati su upotrebljeni kako bi se odredile podgrupe PD-L1 ekspresije za analize opisane u nastavku.

Uključen je ukupno 931 pacijent. Pacijenti su randomizovani (1:1) da primaju bilo atezolizumab ili hemioterapiju. Randomizacija je bila stratifikovana prema hemioterapiji (vinflunin ili taksan), statusu ekspresije PD-L1 na IC (<5% ili ≥ 5%), broju prognostičkih faktora rizika (0 ili 1–3) i metastazama na jetri (da ili ne). Prognostički faktori rizika obuhvatili su vreme od prethodne hemioterapije od  3 meseca, funkcionalni ECOG status  0 i vrednosti hemoglobina  10 g/dL.

Atezolizumab se primenjivao u fiksnoj dozi od 1200 mg intravenskom infuzijom svake 3 nedelje. Nije bilo dozvoljeno smanjivanje doze atezolizumaba. Pacijenti su lečeni sve do gubitka kliničke koristi prema proceni istraživača ili neprihvatljive toksičnosti. Vinflunin u dozi od 320 mg/m2 primenjivao se putem intravenske infuzije 1. dana svakog ciklusa od 3 nedelje sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Paklitaksel u dozi od 175 mg/m2 primenjivao se putem intravenske infuzije tokom 3 sata 1. dana svakog ciklusa od 3 nedelje sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Docetaksel u dozi od 75 mg/m2 primenjivao se putem intravenske infuzije 1. dana svakog ciklusa od 3 nedelje sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Za sve lečene pacijente, medijana trajanja terapije bila je 2,8 meseci za grupu koja je primala atezolizumab, 2,1 mesec za grupe koje su primale vinflunin i paklitaksel i 1,6 meseci za grupu koja je primala docetaksel.

Demografske i početne karakteristike bolesti za populaciju primarne analize bile su dobro uravnotežene za sve terapijske grupe. Medijana starosti bila je 67 godina (raspon od 31 do 88), a 77,1% pacijenata bilo je muškog pola. Većina pacijenata bili su belci (72,1%), 53,9% pacijenata u grupi koja je primala hemioterapiju primalo je vinflunin, 71,4% pacijenata imalo je barem jedan nepovoljan prognostički faktor rizika, a 28,8% je imalo metastaze na jetri na početku ispitivanja. Početni funkcionalni ECOG status bio je 0 (45,6%) ili 1 (54,4%). Mokraćna bešika je predstavljala primarno mesto tumora kod 71,1% pacijenata, a 25,4% pacijenata imalo je urotelijalni karcinom gornjeg urinarnog trakta; 24,2% pacijenata primalo je samo prethodnu adjuvantnu ili neoadjuvantnu terapiju koja sadrži platinu i kod njih je došlo do progresije u periodu od 12 meseci.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u studiji IMvigor211 bilo je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Sekundarni parametri praćenja efikasnosti, koje je ocenjivao istraživač na osnovu verzije 1.1 Kriterijuma za evaluaciju odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST), bili su stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) i trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR). Poređenja u pogledu OS između terapijske grupe i kontrolne grupe u okviru IC2/3, IC1/2/3 i ITT (populacija planirana za lečenje, tj. svi uključeni ispitanici) bila su testirana pomoću hijerarhijskog postupka sa fiksnim nizom koraka na osnovu stratifikovanog log-rank testa na dvostranom nivou od 5% na sledeći način: korak 1) IC2/3 populacija; korak 2) IC1/2/3 populacija; korak 3) populacija svih uključenih ispitanika. Statistička značajnost rezultata za OS u 2. koraku i 3. koraku mogla se formalno ispitati samo ako su rezultati u prethodnom koraku bili statistički značajni.

Medijana praćenja preživljavanja bila je 17 meseci. Primarna analiza studije IMvigor211 nije dostigla primarni parametar praćenja - OS. Atezolizumab nije pokazao statistički značajnu korist za preživljavanje u poređenju sa hemioterapijom kod pacijenata sa prethodno lečenim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim urotelijalnim karcinomom. Prema unapred određenom hijerarhijskom redu testiranja, prvo je testirana populacija IC2/3 sa OS, HR od 0,87 (95% CI: 0,63, 1,21; medijana OS od 11,1 prema 10,6 meseci za atezolizumab odnosno hemioterapiju). Stratifikovana log-rank p- vrednost bila je 0,41 i zbog toga se smatra da rezultati nisu statistički značajni u ovoj populaciji. Zbog toga se nisu mogli sprovesti formalni testovi statističke značajnosti za OS u populaciji IC1/2/3, ni u populaciji svih ispitanika, a rezultati tih analiza bi se smatrali eksploratornim. Ključni rezultati u populaciji svih ispitanika predstavljeni su u Tabeli 3. Kaplan-Meier-ova kriva za OS u populaciji svih uključenih ispitanika predstavljena je na Slici 1.

Sprovedena je eksploratorna analiza ažuriranih podataka o preživljavanju, uz medijanu praćenja preživljavanja od 34 meseca u ITT populaciji. Medijana OS-a bila je 8,6 meseci (95% CI: 7,8; 9,6) u grupi lečenoj atezolizumabom i 8,0 meseci (95% CI: 7,2; 8,6) u onoj koja je primala hemioterapiju, uz hazard ratio od 0,82 (95% CI: 0,71; 0,94). U skladu sa tendencijom zapaženom kod stopa 12-mesečnog OS-a u primarnoj analizi, u ITT populaciji zabeležene su brojčano veće stope 24-mesečnog i 30-mesečnog OS-a kod pacijenata lečenih atezolizumabom u poređenju sa onima koji su primali hemioterapiju. Procenat pacijenata koji su bili živi nakon 24 meseca (procenjen Kaplan-Meier-ovom metodom) iznosio je 12,7% u grupi koja je primala hemioterapiju i 22,5% u onoj lečenoj atezolizumabom; taj je postotak nakon 30 meseci (procenjen Kaplan-Meier-ovom metodom) iznosio 9,8% u grupi koja je primala hemioterapiju i 18,1% u onoj lečenoj atezolizumabom.

Tabela 3: Pregled rezultata efikasnosti kod svih uključenih ispitanika (IMvigor211)

CI = interval pouzdanosti; DOR = trajanje odgovora; ORR = stopa objektivnog odgovora; OS = ukupno preživljavanje; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; RECIST = Kriterijumi za evaluaciju odgovora kod solidnih tumora v1.1

* Analiza OS sprovedena je u celokupnoj populaciji na osnovu stratifikovanog log-rank testa i rezultat je samo u opisne svrhe (p=0,0378); u skladu sa prethodno navedenom hijerarhijom analize, p-vrednost za analizu OS u populaciji svih ispitanika ne može se smatrati statistički značajnom.

ǂ Stratifikovano u odnosu na hemioterapiju (vinflunin ili taksan), status IC (<5% ili ≥5%), broj prognostičkih faktora rizika (0 ili 1–3) i metastaze u jetri (da ili ne).

** Na osnovu Kaplan-Meier-ove procene

*** Odgovore je i dalje imalo 63% pacijenata koji su imali odgovor u grupi koja je primala atezolizumab i 21% pacijenata sa odgovorom u grupi koja je primala hemioterapiju.

Slika 1: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (IMvigor211)

IMvigor210 (GO29293): Ispitivanje sa jednom grupom prethodno nelečenih pacijenata sa urotelijalnim karcinomom koji nisu pogodni za terapiju cisplatinom i pacijenata sa urotelijalnim karcinomom prethodno lečenih hemioterapijom

Multicentrično, internacionalno, kliničko ispitivanje faze II, sa dve kohorte i jednom grupom, IMvigor210, sprovedeno je kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim urotelijalnim karcinomom (takođe poznatim kao urotelijalni karcinom mokraćne bešike).

U studiju je bilo uključeno ukupno 438 pacijenata i sastojala se od dve kohorte pacijenata. Kohorta 1 obuhvatila je prethodno nelečene pacijente sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim urotelijalnim karcinomom koji nisu bili pogodni za primenu hemioterapije na bazi cisplatina ili su imali progresiju bolesti najmanje 12 meseci nakon neoadjuvantne ili adjuvantne hemioterapije koja je sadržala platinu. Kohorta 2 obuhvatila je pacijente koji su primili barem jedan režim hemioterapije na bazi platine za lokalno uznapredovali ili metastatski urotelijalni karcinom ili su imali progresiju bolesti unutar 12 meseci od neoadjuvantne ili adjuvantne hemioterapije koja je sadržala platinu.

U kohorti 1, 119 pacijenata lečeno je atezolizumabom od 1200 mg putem intravenske infuzije svake 3 nedelje sve do progresije bolesti. Medijana starosti bila je 73 godine. Većina pacijenata bili su muškarci (81%), kao i belci (91%).

Kohorta 1 obuhvatila je 45 pacijenata (38%) sa funkcionalnim ECOG statusom 0, 50 pacijenata sa

(42%) sa funkcionalnim ECOG statusom 1, a 24 pacijenta (20%) sa funkcionalnim ECOG statusom 2, 35 pacijenata (29%) bez Bajorin faktora rizika (funkcionalini ECOG status ≥ 2 i visceralne metastaze), 66 pacijenata (56%) sa jednim Bajorin faktorom rizika i 18 pacijenata (15%) sa dva Bajorin faktora rizika, 84 pacijenta (71%) sa oštećenom funkcijom bubrega (stopa glomerularne filtracije [GFR]

<60 mL/min), i 25 pacijenata (21%) sa metastazama na jetri.

Primarni parametar praćenja efikasnosti za kohortu 1 bila je potvrđena stopa objektivnog odgovora (ORR) procenjena od strane nezavisnog ocenjivačkog tela (engl. independent review facility, IRF) uz upotrebu RECIST v1.1.

Primarna analiza izvršena je kada su svi pacijenti bili praćeni barem 24 nedelje. Medijana trajanja terapije bila je 15 nedelja, a medijana praćenja preživljavanja bila je 8,5 meseci u populaciji svih uključenih ispitanika. Prikazani su klinički relevantne ORR procenjene od strane IRF u skladu sa RECIST v1.1; ipak, u poređenju sa unapred određenom kontrolnom stopom odgovora iz prethodnih ispitivanja od 10% nije dostignuta statistička značajnost za primarni parametar praćenja. ORR potvrđena od strane IRF na osnovu RECIST v1.1 iznosila je 21,9% (95% CI: 9,3; 40,0) kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 ≥ 5%, 18,8% (95% CI: 10,9; 29,0) kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 ≥ 1% i 19,3% (95% CI: 12,7; 27,6) kod svih ispitanika. Medijana trajanja odgovora (DOR) nije dobijena ni u jednoj podgrupi prema ekspresiji PD-L1, ni kod svih uključenih ispitanika. Podaci za OS nisu bili zreli,

a odnos između pacijenata i događaja bio je približno 40%. Medijana OS za sve podgrupe pacijenata (ekspresija PD-L1  5% i  1%) i kod svih uključenih ispitanika bila je 10,6 meseci.

Ažurirana analiza izvršena je sa medijanom praćenja preživljavanja od 17,2 meseca za kohortu 1 i pregled ove analize dat je u Tabeli 4. Medijana DOR nije dobijena ni u jednoj podgrupi ekspresije PD- L1, niti kod svih ispitanika.

Tabela 4: Pregled ažuriranih podataka o efikasnosti (IMvigor210, kohorta 1)

CI = interval pouzdanosti; DOR = trajanje odgovora; IC = ćelije imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor; IRF = nezavisno telo za pregled; NE = nije moguće proceniti; ORR = stopa objektivnog odgovora; OS = ukupno preživljavanje; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; RECIST = Kriterijumi za evaluaciju odgovora kod solidnih tumora v1.1.

U kohorti 2, primarni parametri praćenja efikasnosti bili su potvrđena ORR procenjena od strane IRF upotrebom RECIST v1.1 i ORR procenjena od strane istraživača prema modifikovanim kriterijumima RECIST (mRECIST). Atezolizumabom od 1200 mg intravenskom infuzijom svake 3 nedelje sve do gubitka kliničke koristi lečeno je 310 pacijenata. Primarna analiza kohorte 2 izvršena je kada su svi pacijenti bili praćeni najmanje 24 nedelje. Studija je dostigla primarne parametre praćenja u kohorti 2 i pokazala statistički značajne vrednosti ORR procenjene od strane IRF prema RECIST v1.1 i procenjene od strane istraživača u skladu sa mRECIST u poređenju sa unapred određenom istorijskom kontrolnom stopom odgovora od 10%.

Analiza je takođe izvršena i uz medijanu praćenja preživljavanja od 21,1 mesec za kohortu 2. Potvrđene ORR prema IRF-RECIST v1.1 bile su 28,0% (95% CI: 19,5; 37,9) kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 ≥ 5%, 19,3% (95% CI: 14,2; 25,4) kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 ≥ 1%, i 15,8% (95% CI: 11,9; 20,4) kod svih ispitanika. ORR potvrđena od strane istraživača u skladu sa mRECIST bila je 29,0% (95% CI: 20,4; 38,9) kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 ≥ 5%,

23,7% (95% CI: 18,1; 30,1) kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 ≥1%, i 19,7% (95% CI: 15,4; 24,6) kod svih uključenih ispitanika. Stopa kompletnog odgovora prema IRF-RECIST v1.1 u populaciji svih uključenih ispitanika bila je 6,1% (95% CI: 3,7; 9,4). Za kohortu 2, medijana DOR nije dobijena ni u jednoj podgrupi ekspresije PD-L1, a ni u populaciji svih ispitanika, ali je određena kod pacijenata sa

ekspresijom PD-L1 <1% (13,3 meseca; 95% CI 4,2; NE). Stopa OS nakon 12 meseci bila je 37% kod svih uključenih ispitanika.

IMvigor130 (WO30070): multicentrično, randomizovano, placebo kontrolisano ispitivanje faze III u kome je ispitivan atezolizumab kao monoterapija i u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži platinu kod pacijenata sa nelečenim lokalno uznapredovalim ili metastatskim urotelijalnim karcinomom.

Na osnovu preporuke nezavisnog Komiteta za praćenje podataka (engl. indipendent Data Monitoring Committee - iDMC), a nakon ranog pregleda podataka o preživljavanju, uključivanje pacijenata čiji tumori imaju nisku ekspresiju PD-L1 (manje od 5% imunskih ćelija daje pozitivnu reakciju na PD-L1 imunohistohemijsko bojenje) u grupu koja je primala atezolizumab kao monoterapiju prekinuto je, pošto je uočeno smanjeno ukupno preživljavanje za ovu podgrupu. iDMC nije predložio nikakvu promenu terapije za pacijente koji su već bili randomizovani i koji su primali terapiju u grupi na monoterapiji atezolizumabom. Druge promene nisu preporučene.

Nesitnoćelijski karcinom pluća

Druga linija lečenja nesitnoćelijskog karcinoma pluća

OAK (GO28915): Randomizovano ispitivanje faze III kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nesitnoćelijskim karcinomom pluća koji su prethodno lečeni hemioterapijom

Otvoreno, multicentrično, internacionalno, randomizovano ispitivanje faze III (OAK), sprovedeno je u cilju ocene efikasnosti i bezbednosti atezolizumaba u poređenju sa docetakselom kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om koji su doživeli progresiju tokom ili nakon lečenja protokolom koji je sadržio platinu. U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti koji su imali autoimunsku bolest u anamnezi, koji su imali aktivne ili od kortikosteroida zavisne moždane metastaze, koji su primili živu ateniuisanu vakcinu u roku od 28 dana pre uključivanja u ispitivanje, kao i oni koji su primili sistemske imunostimulatore u roku od 4 nedelje ili sistemske imunosupresive u roku od 2 nedelje pre uključivanja u ispitivanje. Procene tumorskog odgovora sprovodile su se na svakih 6 nedelja tokom prvih 36 nedelja, a zatim na svakih 9 nedelja. Uzorci tumora prospektivno su se procenjivali kako bi se utvrdila PD-L1 ekspresija na tumorskim ćelijama (TC) i ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor (IC).

Ukupno je bilo uključeno 1225 pacijenata, a prvih 850 randomizovanih pacijenata uključeno je u primarnu analizu efikasnosti, prema planu analiza. Randomizacija je bila stratifikovana prema statusu PD-L1 ekspresije na ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor (IC), broju prethodnih hemioterapijskih protokola i histološkom tipu. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 da primaju atezolizumab ili docetaksel.

Atezolizumab se primenjivao u fiksnoj dozi od 1200 mg intravenskom infuzijom na svake 3 nedelje. Nije bilo dopušteno smanjivati dozu. Pacijenti su se lečili do gubitka kliničke koristi prema oceni istraživača. Docetaksel se primenjivao u dozi od 75 mg/m2 intravenskom infuzijom 1. dana svakog 3-nedeljnog ciklusa do progresije bolesti. Medijana trajanja lečenja među svim lečenim pacijentima bila je 2,1 mesec u grupi lečenoj docetakselom i 3,4 meseca u grupi lečenoj atezolizumabom.

Demografske i početne karakteristike bolesti na početku studije u populaciji za primarnu analizu bile su dobro ujednačene između lečenih grupa. Medijana starosti bila je 64 godine (raspon: 33 – 85), a 61% pacijenata bili su muškarci. Većina pacijenata bila je bele rase (70%). Približno tri četvrtine pacijenata imalo je histološki nalaz neskvamoznog karcinoma (74%), 10% pacijenata imalo je poznatu EGFR mutaciju, 0,2% imalo je poznate izmene u redosledu baza u genu ALK, 10% pacijenata imalo je metastaze u CNS-u na početku ispitivanja, a većina pacijenata bili su aktivni ili bivši pušači (82%). Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (37%) ili 1 (63%). 75% pacijenata prethodno je primilo samo jedan protokol zasnovan na platini.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je OS. Ključni rezultati ovog ispitivanja, uz medijanu praćenja preživljavanja od 21 mesec, sažeto su prikazani u Tabeli 5. Kaplan-Meier-ove krive OS-a za populaciju predviđenu za lečenje (ITT) prikazane su na Slici 2. Slika 3 sažeto prikazuje rezultate za

OS u ITT populaciji i podgrupama prema PD-L1 ekspresiji, pokazujući benefit atezolizumaba na OS u svim podgrupama, uključujući i one sa PD-L1 ekspresijom < 1% na tumorskim ćelijama i ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor.

Tabela 5: Pregled rezultata efikasnosti u populaciji za primarnu analizu (svi ispitivani pacijenti)* (OAK)

CI = interval pouzdanosti; DOR = dužina trajanja odgovora; NE = nije moguće proceniti; ORR = stopa objektivnog odgovora; OS = ukupno preživljavanje; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; RECIST = Kriterijumi za evaluaciju odgovora kod solidnih tumora v1.1.

*Populacija za primarnu analizu sastoji se od prvih 850 randomizovanih pacijenata

ǂStratifikovano prema PD-L1 ekspresiji na ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor, broju prethodnih režima hemioterapije i histološkom nalazu

**Na osnovu stratifikovanog log-rank testa

*** Na osnovu Kaplan-Meier-ove procene

Slika 2: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja u populaciji za primarnu analizu (svi ispitanici) (OAK)

Slika 3: Grafički prikaz ukupnog preživljavanja prema PD-L1 ekspresiji u populaciji za primarnu analizu (OAK)

aStratifikovani HR za ITT i TC ili IC ≥ 1%. Nestratifikovani HR za druge eksploracijske podgrupe.

Poboljšanje OS-a uz atezolizumab u odnosu na docetaksel primećeno je i kod pacijenata sa neskvamoznim NSCLC-om (hazard ratio [HR]: 0,73; 95% CI: 0,60; 0,89; medijana OS-a: 15,6 meseci uz atezolizumab u odnosu na 11,2 meseca uz docetaksel), kao i kod onih sa skvamoznim NSCLC-om (HR: 0,73; 95% CI: 0,54; 0,98; medijana OS-a: 8,9 meseci uz atezolizumab u odnosu na 7,7 meseci uz docetaksel). Primećeno poboljšanje OS-a dosledno je zapaženo u svim podgrupama pacijenata, uključujući i one koji su na početku ispitivanja imali moždane metastaze (HR: 0,54; 95% CI: 0,31; 0,94; medijana OS-a: 20,1 mesec uz atezolizumab u odnosu na 11,9 meseci uz docetaksel), kao i pacijente koji nikad nisu pušili (HR: 0,71; 95% CI: 0,47; 1,08; medijana OS-a: 16,3 meseca uz atezolizumab u odnosu na 12,6 meseci uz docetaksel). Međutim, kod pacijenata sa EGFR mutacijama

nije primećeno poboljšanje OS-a uz atezolizumab u odnosu na docetaksel (HR: 1,24; 95% CI: 0,71; 2,18; medijana OS-a: 10,5 meseci uz atezolizumab u odnosu na 16,2 meseca uz docetaksel).

U poređenju sa docetakselom, uz atezolizumab je zabeleženo produženo vreme do pogoršanja bola u grudima koju su prijavili pacijenti, mereno upitnikom EORTC QLQ-LC13 (HR: 0,71; 95% CI: 0,49; 1,05; medijana nije postignuta ni u jednoj grupi). Vreme do pogoršanja drugih simptoma karcinoma pluća (tj. kašlja, dispneje i/ili bola u ruci/ramenu) prema upitniku EORTC QLQ-LC13 bilo je slično uz atezolizumab i uz docetaksel. Zbog otvorenog dizajna ispitivanja, te rezultate treba tumačiti uz oprez.

POPLAR (GO28753): Randomizovano ispitivanje faze II kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nesitnoćelijskim karcinomom pluća koji su prethodno lečeni hemioterapijom

Sprovedeno je multicentrično, internacionalno, randomizovano, otvoreno, kontrolisano ispitivanje faze II (POPLAR) kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om koji su doživeli progresiju tokom ili nakon lečenja protokolom koji je uključivao platinu, nezavisno od PD-L1 ekspresije. Primarna mera ishoda za efikasnost bilo je ukupno preživljavanje. Ukupno je 287 pacijenata bilo randomizovano u odnosu 1:1 za primanje atezolizumaba (1200 mg intravenskom infuzijom na svake 3 nedelje do gubitka kliničke koristi) ili docetaksela (75 mg/m2 intravenskom infuzijom 1. dana svakog 3-nedeljnog ciklusa do progresije bolesti). Randomizacija je bila stratifikovana prema statusu PD-L1 ekspresije na ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor, broju prethodnih hemioterapijskih protokola i histološkom nalazu. Analiza ažuriranih podataka nakon ukupno 200 zabeleženih smrtnih ishoda i medijana praćenja preživljavanja od 22 meseca pokazala je da je medijana OS-a kod pacijenata lečenih atezolizumabom bila 12,6 meseci, a kod onih koji su primali docetaksel 9,7 meseci (HR: 0,69; 95% CI: 0,52; 0,92). ORR je iznosio 15,3% uz atezolizumab i 14,7% uz docetaksel, dok je medijana trajanja odgovora bila 18,6 meseci (atezolizumab) prema 7,2 meseca (docetaksel).

Trostruko negativni karcinom dojke

IMpassion130 (WO29522): Randomizovano ispitivanje faze III kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim trostruko negativnim karcinomom dojke koji prethodno nisu primali hemioterapiju za metastatsku bolest

Dvostruko slepo, multicentrično, internacionalno, randomizovano, placebom kontrolisano ispitivanje faze III sa dve grupe (IMpassion130) sprovedeno je radi procene efikasnosti i bezbednosti atezolizumaba u kombinaciji sa nab-paklitakselom kod pacijenata sa neresektabilnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim trostruko negativnim karcinomom dojke, koji prethodno nisu primali hemioterapiju za metastatsku bolest. Pacijenti su morali da budu pogodni za monoterapiju taksanom (tj. nisu smeli da imaju brzu kliničku progresiju, po život opasne visceralne metastaze, ni potrebu za brzom kontrolom simptoma i/ili bolesti) i nisu mogli biti uključeni ako su unutar prethodnih 12 meseci primali hemioterapiju za neoadjuvantno ili adjuvantno lečenje, ako su imali autoimunsku bolest u anamnezi, ako su primili živu ateniuisanu vakcinu u roku od 4 nedelje pre randomizacije, ako su primali sistemske imunostimulatore unutar 4 nedelje ili sistemske imunosupresive u roku od 2 nedelje pre randomizacije i ako su imali nelečene, simptomatske ili od kortikosteroida zavisne moždane metastaze. Tumor se ocenjivao na svakih 8 nedelja (± 1 nedelja) tokom prvih 12 meseci nakon 1. dana

1. ciklusa, a zatim na svakih 12 nedelja (± 1 nedelja).

U ispitivanje su bila uključena ukupno 902 pacijenta, koja su bila stratifikovana prema prisutnosti metastaza na jetri, prethodnom lečenju taksanima i statusu PD-L1 ekspresije na ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor (obojenje ćelija imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor na PD-L1 u < 1% tumorskog područja ili ≥ 1% tumorskog područja) utvrđenom testom VENTANA PD-L1 (SP142).

Pacijenti su bili randomizovani da primaju atezolizumaba u dozi od 840 mg ili placebo intravenskom infuzijom 1. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa plus nab-paklitaksel (100 mg/m2) primenjen intravenskom infuzijom 1, 8. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Pacijenti su primali terapiju do

radiografske progresije bolesti prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Lečenje atezolizumabom moglo se nastaviti kada bi primena nab-paklitaksela bila prekinuta zbog neprihvatljive toksičnosti. Medijana broja ciklusa lečenja atezolizumabom bila je 7, a nab-paklitakselom 6 u obe terapijske grupe.

Demografske i karakteristike bolesti na početku studije u ispitivanoj populaciji bile su dobro ujednačene između lečenih grupa. Većina pacijenata bila je ženskog pola (99,6%), 67,5% njih bili su belci, a 17,8% azijskog porekla. Medijana starosti bila je 55 godina (raspon: 20 – 86). Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (58,4%) ili 1 (41,3%). Ukupno je na početku ispitivanja 41% uključenih pacijenata imalo PD-L1 ekspresiju ≥ 1%, njih 27% imalo je metastaze na jetri, a 7% asimptomatske moždane metastaze. Približno je polovina pacijenata prethodno primala taksan (51%) ili antraciklin (54%) za (neo)adjuvantno lečenje. Demografske karakteristike pacijenata i tumorska bolest na početku ispitivanja kod pacijenata sa PD-L1 ekspresijom ≥ 1% načelno su dobro predstavljali širu ispitivanu populaciju.

Primarni parametri praćenja efikasnosti uključivali su preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) u populaciji predviđenoj za lečenje (engl. intent-to-treat, ITT) i kod pacijenata sa PD-L1 ekspresijom ≥ 1% prema oceni istraživača na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma i ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) u ITT populaciji i kod pacijenata sa PD-L1 ekspresijom ≥ 1%. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti uključivali su stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) i dužinu trajanja odgovora (engl. duration of response, DOR) prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma.

Rezultati za PFS, ORR i dužinu trajanja odgovora u ispitivanju IMpassion130 među pacijentima sa PD-L1 ekspresijom ≥ 1%, u trenutku završne analize PFS-a i nakon medijane praćenja preživljavanja od 13 meseci, sažeto su prikazani u Tabeli 6, a Kaplan-Meier-ova kriva PFS-a na Slici 4. Kod pacijenata sa PD-L1 ekspresijom < 1% nije zapaženo produženje PFS-a kada je atezolizumab dodat nab-paklitakselu (HR: 0,94; 95% CI: 0,78; 1,13).

Sprovedena je analiza ažuriranih podataka o OS-u nakon medijane praćenja od 18 meseci, čiji su rezultati prikazani u Tabeli 6, a Kaplan-Meier-ove krive OS-a na Slici 5. Kod pacijenata sa PD-L1 ekspresijom < 1% nije zapaženo produženje OS-a kada je atezolizumab dodat nab-paklitakselu (HR: 0,97; 95% CI: 0,78; 1,20). U vreme analize ažuriranih podataka o OS-u sprovedena je i eksploratorna analiza PFS-a, kako je prikazano u Tabeli 6.

Eksploratorne analize podgrupa sprovedene su kod pacijenata sa PD-L1 ekspresijom ≥ 1%, a istraživali su se prethodno (neo)adjuvantno lečenje, prisutnost mutacije BRCA1/2 i asimptomatske moždane metastaze na početku ispitivanja.

Među pacijentima koji su prethodno primali (neo)adjuvantno lečenje (n=242) koeficijent rizika za PFS iznosio je 0,79, a za OS 0,82, dok je kod pacijenata koji prethodno nisu primali (neo)adjuvantnu terapiju (n=127) hazard ratio za PFS iznosio 0,44, a za OS 0,53.

Od 614 pacijenata testiranih u okviru ispitivanja IMpassion130, njih 89 (15%) bili su nosioci patogenih mutacija BRCA1/2. U podgrupi sa PD-L1+/BRCA1/2 mutacijama, 19 pacijenata je primalo atezolizumab plus nab-paklitaksel, a njih 26 placebo plus nab-paklitaksel. Sudeći prema eksploratornoj analizi i uzimajući u obzir malu veličinu uzorka, čini se da prisutnost mutacije BRCA1/2 ne utiče na kliničku korist atezolizumaba i nab-paklitaksela u smislu PFS-a.

Nije bilo dokaza efikasnosti kod pacijenata koji su imali asimptomatske moždane metastaze na početku ispitivanja, iako je broj lečenih pacijenata bio mali. Medijana PFS-a bila je 2,2 meseca u grupi lečenoj atezolizumabom i nab-paklitakselom (n=15) u odnosu na 5,6 meseci u grupi koja je primala placebo uz nab-paklitaksel (n=11) (HR: 1,40; 95% CI: 0,57; 3,44).

Tabela 6 – Pregled rezultata efikasnosti kod pacijenata sa PD-L1 ekspresijom ≥ 1% (IMpassion130)

1. Na osnovu stratifikovanog log-rang testa.

2. Poređenja OS-a između lečenih grupa kod pacijenata sa PD-L1 ekspresijom ≥ 1% nisu se formalno testirale, prema unapred određenoj hijerarhijskoj analizi.

3. Prema završnoj analizi PFS-a, ORR-a, trajanja odgovora i prvoj interim analizi OS-a; presek podataka iz kliničke studije: podataka 17. aprila 2018.

4. Prema drugoj interim analizi OS-a i eksploratornoj analizi PFS-a; presek podataka iz kliničke studije: 2. januar 2019.

‡ Stratifikovano prema prisustnosti metastaza na jetri i prethodnom lečenju taksanima.

PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; RECIST = Kriterijumi za evaluaciju odgovora kod solidnih tumora v1.1; CI = interval pouzdanosti; ORR = stopa objektivnog odgovora; DOR = dužina trajanja odgovora; OS = ukupno preživljavanje; NE= nije procenjivano

Slika 4: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti kod pacijenata sa PD-L1 ekspresijom ≥ 1% (IMpassion130)

Slika 5: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja kod pacijenata sa PD-L1 ekspresijom

≥ 1% (IMpassion130)

Vreme do pogoršanja (kontinuirano smanjenje početnog rezultata za ≥ 10 bodova) opšteg zdravstvenog statusa/kvaliteta života u vezi sa zdravljem koje su prijavljivali pacijenti, mereno upitnikom EORTC QLQ-C30, bilo je slično u obe terapijske grupe, što ukazuje na to da su svi pacijenti podjednako dugo održali početni kvalitet života u vezi sa zdravljem.

Efikasnost kod starijih pacijenata

Sveukupno nisu zapažene razlike u efikasnosti leka između pacijenata starosti od ≥ 65 godina i mlađih pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju. Podaci o pacijentima starosti ≥ 75 godina veoma su ograničeni da bi se mogli doneti zaključci o toj populaciji.

Pedijatrijska populacija

Sprovedeno je multicentrično, otvoreno ispitivanje rane faze kod pedijatrijskih (< 18 godina, n=69) i mladih odraslih pacijenata (18 - 30 godina, n=18) sa solidnim tumorima koji su doživeli relaps ili progresiju bolesti, kao i kod onih sa Hodgkinovim i ne-Hodgkinovim limfomom, radi procene bezbednosti i farmakokinetike atezolizumaba. Pacijenti su primali atezolizumab u intravenskoj dozi od 15 mg/kg svake 3 nedelje (videti odeljak 5.2).

Izloženost atezolizumabu povećavala se proporcionalno dozi u rasponu od 1 mg/kg do 20 mg/kg uključujući fiksnu dozu od 1200 mg primenjenu svake 3 nedelje. Populaciona analiza koja je obuhvatila 472 pacijenta opisala je farmakokinetiku atezolizumaba za raspon doze: 1 do 20 mg/kg sa linearnim dvoprostornim modelom dispozicije sa eliminacijom prvog reda. Farmakokinetička svojstva atezolizumaba primenjenog u dozi od 840 mg svake 2 nedelje i atezolizumaba u dozi od 1200 mg koji se primenjuje svake 3 nedelje su uporediva. Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje na to da se stanje ravnoteže postiže nakon 6 do 9 nedelja ponovljenog doziranja. Koeficijent maksimalne sistemske akumulacije kod svih režima doziranja iznosi 3.3.

Resorpcija

Atezolizumab se daje kao intravenska infuzija. Nisu sprovođene studije sa drugim načinima primene. Distribucija

Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje na to da je volumen distribucije u centralnom delu 3,28 L, a volumen u stanju ravnoteže 6,91 L, kod tipičnog pacijenta.

Biotransformacija

Metabolizam atezolizumaba nije direktno proučen. Antitela se uglavnom eliminišu katabolizmom. Eliminacija

Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje na to da je klirens atezolizumaba 0,200 L dnevno i da je uobičajeno terminalno poluvreme eliminacije 27 dana.

Posebne populacije

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize i analize podataka o odgovoru na izloženost, starost (21−89 godina), region, etnička pripadnost, oštećenje funkcije bubrega, blago oštećenje funkcije jetre, nivo ekspresije PD-L1 i funkcionalni ECOG status nemaju uticaj na farmakokinetiku atezolizumaba. Telesna masa, pol, pozitivan nalaz na anti-lek antitela, nivoi albumina i tumorsko opterećenje imaju statistički značajan uticaj na farmakokinetiku atezolizumaba, ali taj uticaj nije i klinički relevantan. Ne preporučuje se prilagođavanje doze.

Starije osobe

Nisu sprovedene posebne studije sa atezolizumabom sa starijim pacijentima. Uticaj starosti na farmakokinetiku atezolizumaba procenjivan je u populacionoj farmakokinetskoj analizi. Starost nije definisana kao značajna kovarijabla koja utiče na farmakokinetiku atezolizumaba na osnovu raspona starosti pacijenata od 21 do 89 godina (n472), i medijane od 62 godine starosti. Nije zabeležena klinički značajna razlika u farmakokinetici atezolizumaba među pacijentima starosti  65 godina (n274), pacijentima starosti od 65 do 75 godina(n 152) i pacijentima starosti 75 godina (n46) (videti odeljak 4.2)

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički rezultati jednog multicentričnog, otvorenog ispitivanja rane faze koje je sprovedeno kod pedijatrijskih (< 18 godina, n=69) i mladih odraslih pacijenata (18 - 30 godina, n=18) pokazuju da su klirens i volumen distribucije atezolizumaba, bili uporedivi kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali dozu od 15 mg/kg i mladih odraslih pacijenata koji su primali dozu od 1200 mg atezolizumaba svake 3 nedelje, nakon normalizacije prema telesnoj masi, uz tendenciju pada izloženosti leku sa smanjenjem telesne mase kod pedijatrijskih pacijenata. Te razlike nisu bile povezane sa padom koncentracija atezolizumaba ispod ciljne terapijske izloženosti. Podaci za decu mlađu od 2 godine su ograničeni, pa se ne mogu doneti konačni zaključci.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedene posebne studije sa atezolizumabom kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi nisu otkrivene klinički značajne razlike u klirensu atezolizumaba kod pacijenata sa blagim (procenjena stopa glomerularne filtracije [eGFR] 60 do 89 ml/min/1,73 m2; n208) ili umerenim (eGFR 30 do 59 mL/min/1,73 m2; n116) oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa pacijentima sa normalnom (eGFR veća od ili jednaka 90 mL/min/1,73 m2; n140) funkcijom bubrega. Samo mali broj pacijenata imao je teško oštećenje bubrega (eGFR 15 do 29 mL/min/1,73 m2; n8) (videti odeljak 4.2). Uticaj teškog oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku atezolizumaba nije poznat.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu sprovedene posebne studije sa atezolizumabom kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi nije bilo klinički značajnih razlika u klirensu atezolizumaba kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (vrednost bilirubina  GGN i vrednost AST  GGN ili vrednost bilirubina > 1,0  do 1,5  GGN i bilo koja vrednost AST, n 71) i normalnom funkcijom jetre (bilirubin i AST  GGN, n= 401). Nema nikakvih podataka za pacijente bilo sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. Oštećenje funkcije jetre definiše se prema kriterijumima Nacionalnog instituta za borbu protiv raka (NCI) (videti odeljak 4.2). Uticaj umerenog ili teškog oštećenja funkcije jetre (vrednost bilirubina > 1,5 × do 3 × GGN i bilo koja vrednost AST, odnosno vrednost bilirubina > 3 × GGN i bilo koja vrednost AST) na farmakokinetiku atezolizumaba nije poznat.

Karcinogenosti

Nisu sprovedena ispitivanja kojima bi se utvrdio karcinogeni potencijal atezolizumaba.

Mutagenost

Nisu sprovedena ispitivanja kojima bi se utvrdio mutageni potencijal atezolizumaba. Ipak, ne očekuje se da monoklonska antitela menjaju DNK ili hromozome.

Plodnost

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja atezolizumaba na plodnost; međutim, ispitivanje muških i ženskih reproduktivnih organa cinomolgus majmuna uključeno je u studiju hronične toksičnosti. Primena atezolizumaba kod ženki majmuna jednom nedeljno, uz procenjene vrednosti PIK-a otprilike 6 puta veće od vrednosti PIK-a kod pacijenata koji su primali preporučenu dozu, uzrokovala je neredovne menstrualne cikluse i izostanak nastanka novih žutih tela u jajnicima, ali su ti uticaji bili reverzibilni. Nije bilo uticaja na muške reproduktivne organe.

Teratogenost

Nisu sprovedene reproduktivne studije ni studije teratogenosti sa atezolizumabom na životinjama. Studije na životinjama pokazale su da inhibicija puta PD-L1/PD-1 može da dovede do imunski uzrokovanog odbacivanja ploda u razvoju i tako dovesti do smrti ploda. Primena atezolizumaba može dovesti do oštećenja fetusa, uključujući embriofetalnu smrt.

L-histidin

Sirćetna kiselina, glacijalna Saharoza

Polisorbat 20 Voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lek ne sme se mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Neotvorena bočica 3 godine.

Razblaženi rastvor

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost tokom najviše 24 sata na temperaturi ≤ 30°C ili tokom najviše 30 dana na temperaturi od 2°C do 8°C od trenutka pripreme.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba odmah upotrebiti. Ukoliko se ne upotrebi odmah, rok upotrebe i uslovi čuvanja u toku korišćenja su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C ili 8 sati na sobnoj temperaturi (≤25 °C), osim ako je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaženja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tipa I sa zatvaračem od butil gume sa aluminijumskom kapicom sa plastičnim poklopcem (flip-off) koja sadrži 14 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Tecentriq ne sadrži nikakav antimikrobni konzervans ni bakteriostatska sredstva i treba da ga priprema zdravstveni radnik koristeći aseptičnu tehniku kako bi se osigurala sterilnost pripremljenih rastvora.

Aseptična priprema, rukovanje i čuvanje:

Kod pripreme infuzije mora se osigurati aseptično rukovanje lekom.

• Pripremu treba da sprovodi obučeno osoblje u aseptičnim uslovima i u skladu sa pravilima dobre prakse, posebno onima koja se odnose na aseptičnu pripremu lekova za parenteralnu primenu.
• Pripremu treba sprovoditi u komori sa laminarnim protokom vazduha ili u biološki bezbednosnom kabinetu primenjujući standardne mere opreza za bezbedno rukovanje lekovima za intravensku primenu.
• Pripremljeni rastvor za intravensku infuziju treba čuvati na odgovarajući način kako bi se održali aseptični uslovi.

Ne mućkati.

Uputstvo za razblaživanje

Za preporučenu dozu od 840 mg: Potrebno je izvući 14 mL koncentrata leka Tecentriq iz bočice i razblažiti u polivinilhloridnoj (PVC), poliolefinskoj (PO), polietilenskoj (PE) ili polipropilenskoj (PP) kesi za infuziju koja sadrži natrijum-hlorid rastvor za injekciju od 9 mg/mL (0,9%).

Za preporučenu dozu od 1680 mg: Potrebno je izvući 28 mL koncentrata leka Tecentriq iz dve bočice leka Tecentriq od 840 mg i razblažiti u polivinilhloridnoj (PVC), poliolefinskoj (PO), polietilenskoj (PE) ili polipropilenskoj (PP) kesi za infuziju koja sadrži natrijum-hlorid rastvor za injekciju od 9 mg/mL (0,9%).

Nakon razblaživanja, konačna koncentracija razblaženog rastvora treba da bude između 3,2 i 16,8 mg/mL.

Kesu treba pažljivo okrenuti kako bi se promešao rastvor, ali i izbegla pojava pene. Infuziju treba dati odmah nakon pripreme (videti odeljak 6.3).

Lekove za parenteralnu primenu treba vizuelno pregledati zbog čestica i promene boje pre primene. Ukoliko se primete čestice ili promena boje, rastvor se ne sme upotrebiti.

Nisu zabeležene inkompatibilnosti između leka Tecentriq i intravenskih kesa u kojima se nalazi proizvod, a čije su površine od polivinilhlorida (PVC), poliolefina (PO), polietilena (PE) ili polipropilena (PP). Pored toga nisu zabeležene ni inkompatibilnosti sa filter membranama od polietersulfona ili polisulfona, niti sa setovima za infuziju i drugim pomoćnim sredstvima za infuziju od PVC-a, PE-a, polibutadiena ili polieteruretana. Upotreba filter membrana je opcionalna.

U istoj infuzijskoj liniji ne smeju se istovremeno primenjivati drugi lekovi. Uklanjanje

Odlaganje leka Tecentriq u životnu sredinu treba svesti na najmanju moguću meru.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Tecentriq je lek za lečenje raka koji sadrži aktivnu supstancu pod nazivom atezolizumab.

• Pripada grupi lekova pod nazivom monoklonska antitela.
• Monoklonska antitela su vrsta proteina napravljena tako da specifično prepoznaje i vezuje se za specifičnu „metu” (ciljno mesto) u organizmu.
• Ta antitela mogu pomoći imunskom sistemu u borbi protiv raka.

Za šta se lek Tecentriq koristi

Lek Tecentriq se koristi za lečenje odraslih pacijenata koji imaju:

• jednu vrstu raka mokraćne bešike, koji se zove urotelijalni karcinom.
• jednu vrstu raka pluća, koji se zove nesitnoćelijski rak pluća.
• jednu vrstu raka dojke, koji se zove trostruko negativni karcinom dojke.

Lek Tecentriq se primenjuje kod pacijenata kod kojih se rak proširio na druge delove tela ili kada se vratio nakon prethodnog lečenja.

Lek Tecentriq se može primenjivati u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje raka. Važno je da pročitate Uputstvo za lek i tih drugih lekova za lečenje raka, ako ih primate. Ako imate bilo kakvih pitanja o tim lekovima, obratite se lekaru.

Kako lek Tecentriq deluje

Lek Tecentriq deluje tako da se pričvrsti za specifičan protein u Vašem telu, koji se zove ligand programirane ćelijske smrti 1 (PD-L1). Taj protein potiskuje imunski (odbrambeni) sistem tela i tako štiti ćelije raka od napada imunskih ćelija. Pričvršćivanjem za taj protein lek Tecentriq pomaže imunskom sistemu da se bori protiv raka.

• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na atezolizumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ukoliko niste sigurni, obratite sa svom lekaru ili medicinskoj sestri pre nego što primite lek Tecentriq.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primenite lek Tecentriq ukoliko:

• imate autoimunsko oboljenje (stanje u kome organizam napada sopstvene ćelije);
• Vam je rečeno da se rak proširio na mozak;
• ste ranije imali zapaljenje pluća (koje se naziva pneumonitis);
• imate ili ste nekada imali hroničnu virusnu infekciju jetre, uključujući hepatitis B (HBV) ili hepatitis C (HCV);
• imate virus humane imunodeficijencije (HIV) ili sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS tj. SIDA);
• ako ste nekada imali ozbiljne neželjene događaje uzrokovane lečenjem drugim antitelima koja pomažu imunskom sistemu u borbi protiv raka
• su Vam dati lekovi za stimulaciju imunskog sistema;
• su Vam dati lekovi za potiskivanje funkcije imunskog sistema;
• Vam je data živa, atenuisana (oslabljena) vakcina.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili ukoliko niste sigurni), porazgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Tecentriq.

Lek Tecentriq može da izazove neka neželjena dejstva o kojima odmah morate obavestiti svog lekara. Ona se mogu javiti nekoliko nedelja ili nekoliko meseci nakon Vaše poslednje doze. Odmah obavestite svog lekara ukoliko primetite bilo koji dole navedeni simptom:

• zapaljenje pluća (pneumonitis): simptomi mogu uključivati pojavu ili pogoršanje kašlja, gubitak daha i bol u grudima;
• zapaljenje jetre (hepatitis): simptomi mogu uključivati žutu prebojenost kože ili očiju, mučninu, povraćanje, krvarenje ili pojavu modrica, tamnu boju mokraće i bol u želucu;
• zapaljenje creva (kolitis): simptomi mogu uključivati proliv (vodena, rastresita ili meka stolica), krv u stolici i bol u želucu;
• zapaljenje štitaste žlezde, nadbubrežnih žlezdi i hipofize (hipotiroidizam, hipertiroidizam, adrenalna insuficijencija ili hipofizitis): simptomi mogu uključivati umor, gubitak telesne mase,

povećanje telesne mase, promene raspoloženja, opadanje kose, zatvor, vrtoglavicu, glavobolje, pojačanu žeđ, učestalo mokrenje i promene vida;

• šećernu bolest tipa 1 (dijabetes), uključujući kiselinu u krvi koja nastaje zbog šećerne bolesti (dijabetesna ketoacidoza): simptomi mogu uključivati pojačan osećaj gladi ili žeđi nego obično, češća potreba za mokrenjem, gubitak telesne mase i osećaj umora;
• zapaljenje mozga (encefalitis) ili zapaljenje membrane oko kičmene moždine i mozga (meningitis): simptomi mogu uključivati ukočeni vrat, glavobolju, povišenu telesnu temperaturu, drhtavicu, povraćanje, osetljivost očiju na svetlost, zbunjenost i pospanost;
• zapaljenje ili problemi sa nervima (neuropatija): simptomi mogu uključivati slabost i utrnulost u mišićima, peckanje u šakama i stopalima;
• zapaljenje gušterače (pankreatitis): simptomi mogu uključivati bol u stomaku, mučninu i povraćanje;
• zapaljenje srčanog mišića (miokarditis): simptomi mogu ukljičivati kratak dah, smanjenu sposobnost tokom fizičke aktivnosti, osećaj umora, bol u grudima, oticanje zglobova ili nogu, nepravilne otkucaje srca i nesvesticu.
• zapaljenje bubrega (nefritis); simptomi mogu uključivati promene u izlučivanju i boji urina, bol u karlici, i oticanje tela i mogu dovesti do otkazivanja bubrega
• teške reakcije u vezi sa infuzijom (događaji koji se javljaju tokom infuzije ili u roku od jednog dana nakon infuzije): mogu uključivati povišenu telesnu temperaturu, drhtavicu, gubitak daha i crvenilo.

Ukoliko primetite bilo koji od gore navedenih simptoma, odmah obavestite svog lekara. Nemojte pokušavati da se lečite sami, drugim lekovima. Vaš lekar može učiniti sledeće:

• dati Vam druge lekove za sprečavanje komplikacija i smanjenje simptoma;
• odložiti davanje sledeće doze leka Tecentriq;
• prekinuti Vašu terapiju lekom Tecentriq.

Analize i kontrole

Pre terapije, Vaš lekar će proveriti kakvo je Vaše opšte zdravstveno stanje. Tokom terapije će Vam biti rađene i analize krvi.

Deca i adolescenti

Ovaj lek ne treba davati deci ili adolescentima mlađim od 18 godina, zbog toga što bezbednost i efikasnost leka Tecentriq nisu ustanovljene u toj starosnoj grupi.

Drugi lekovi i Tecentriq

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To uključuje i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta, uključujući biljne lekove.

Trudnoća i kontracepcija

• Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.
• Ukoliko ste trudni, neće Vam biti dat lek Tecentriq, osim ukoliko Vaš lekar smatra da je to neophodno. Dejstvo leka Tecentriq kod trudnica nije poznato, te je moguće da će taj lek naškoditi Vašem plodu.
• Ukoliko možete da zatrudnite, morate da koristite delotvornu kontracepciju:
• dok primate terapiju lekom Tecentriq i
• 5 meseci nakon poslednje doze.
• Ukoliko zatrudnite dok ste na terapiji lekom Tecentriq, obavestite o tome svog lekara.

Dojenje

Nije poznato da li se lek Tecentriq izlučuje u majčino mleko. Pitajte svog lekara da li treba da prestanete da dojite ili treba da prekinete terapiju lekom Tecentriq.

Upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Lek Tecentriq ima mali uticaj na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ukoliko osećate umor, nemojte da upravljate vozilima niti da rukujete mašinama sve dok Vam ne bude bolje.

Lek Tecentriq će Vam davati lekar koji ima iskustvo u lečenju raka u bolnici ili na klinici.

Koliko leka Tecentriq se daje

Preporučena doza leka Tecentriq je ili:

• 840 miligrama (mg) na svake dve nedelje, ili
• 1680 miligrama (mg) na svake četiri nedelje.

Kako se daje lek Tecentriq

Lek Tecentriq se daje u venu (putem intravenske infuzije). Prva infuzija trajaće 60 minuta.

• Vaš lekar će pažljivo pratiti Vaše stanje tokom prve infuzije.
• Ukoliko se kod Vas ne javi reakcija na infuziju tokom prve infuzije, sledeće infuzije ćete primati tokom perioda od 30 minuta.

Koliko traje terapija

Vaš lekar će nastaviti da Vam daje lek Tecentriq do trenutka kad od njega više ne budete imali koristi. Ipak, može se obustaviti i ukoliko neželjena dejstva počnu da predstavljaju preveliki problem.

Ako ste zaboravili da primite lek Tecentriq

Ukoliko propustite zakazano vreme, odmah zakažite drugi termin. Kako bi terapija bila delotvorna u potpunosti, veoma je važno da nastavite da primate infuzije.

Ako naglo prestanete da primate lek Tecentriq

Nemojte prekidati terapiju lekom Tecentriq osim ukoliko ste o tome razgovarali sa svojim lekarom. Prekid terapije može prekinuti dejstvo leka.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah obavestite svog lekara ako se pojavi ili pogorša bilo koje od neželjenih dejstava navedenih u nastavku. Ona se mogu javiti nekoliko nedelja ili meseci nakon Vaše poslednje doze. Ne pokušavajte da se sami lečite drugim lekovima:

Tecentriq primenjen sam

U kliničkim ispitivanjima u kojima je lek Tecentriq primenjivan sam zabeležena su sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• povišena telesna temperatura
• mučnina
• povraćanje
• izrazit umor i nedostatak energije (iscrpljenost)
• nedostatak energije
• svrab kože
• proliv
• bol u zglobovima
• osip
• gubitak apetita
• nedostatak daha
• infekcija urinarnog trakta
• bolovi u leđima
• kašalj
• bol u mišićima i kostima

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje pluća (pneumonitis)
• niski nivoi kiseonika koji mogu da dovedu do gubitka daha, a posledica su zapaljenja pluća (hipoksija)
• bol u želucu
• zapaljenje jetre
• povećane vrednosti enzima jetre (primećuju se u rezultatima analiza) – mogu biti znak zapaljenja jetre
• otežano gutanje
• analize krvi koje pokazuju niske koncentracije kalijuma (hipokalemija) ili natrijuma (hiponatremija)
• nizak krvni pritisak (hipotenzija)
• nedovoljno aktivna štitasta žlezda (hipotiroidizam)
• alergijska reakcija (reakcija u vezi sa primenom infuzije, preosetljivost ili anafilaksa)
• bolest nalik gripu
• drhtavica
• zapaljenje creva
• smanjen broj trombocita što kod Vas može dovesti do lakše pojave modrica ili krvarenja
• zapušen nos (nazalna kongestija)
• povećana koncentracija šećera u krvi
• prehlada
• bol u ustima i grlu

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje pankreasa
• utrnulost ili paraliza – koje mogu biti znaci Guillain Barré-ovog sindroma
• zapaljenje membrane oko kičmene moždine i mozga
• niske vrednosti hormona nadbubrežne žlezde
• povećana aktivnost štitaste žlezde (hipertireoidizam)
• šećerna bolest tipa 1
• zapaljenje mišića (miozitis)

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje srčanog mišića
• miastenija gravis – bolest koja može dovesti do slabosti mišića
• zapaljenje hipofize – žlezde smeštene na bazi mozga
• zapaljenje bubrega

Tecentriq primenjen u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje raka

Sledeća neželjena dejstva prijavljena su u kliničkim ispitivanjima u kojima se lek Tecentriq primenjivao u kombinaciji sa drugim lekovima za rak:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (eritrocita), koji može uzrokovati umor i gubitak daha
• smanjen broj belih krvnih zrnaca (leukocita), koji može i ne mora biti praćen povišenom telesnom temperaturom, a koji može povećati rizik od infekcije (neutropenija, leukopenija)
• smanjen broj krvnih pločica (trombocita), koji može da poveća sklonost ka nastanku modrica ili krvarenju (trombocitopenija)
• zatvor (opstipacija)
• oštećenje nerava koje može dovesti do utrnulosti, bola i/ili gubitka motorne funkcije (periferna neuropatija)
• smanjena aktivnost štitaste žlezde (hipotireoidizam)
• gubitak apetita
• gubitak daha
• dijareja
• mučnina
• svrab kože
• osip
• bol u zglobovima
• izražen umor (iscrpljenost)
• povišena telesna temperatura
• glavobolja
• kašalj
• bol u mišićima i kostima
• povraćanje
• bol u leđima
• nedostatak energije
• vrtoglavica
• plućna infekcija
• niska koncentracija magnezijuma koji se primećuje u rezultatima analiza krvi (hipomagnezemija)
• opadanje kose
• visok krvni pritisak (hipertenzija)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• rezultati krvnih analiza koji ukazuju na smanjenu koncentraciju kalijuma (hipokalijemija) ili natrijuma (hiponatrijemija)
• zapaljenje usne šupljine ili usana
• promuklost (disfonija)
• smanjena koncentracija magnezijuma, koji može uzrokovati slabost i mišićne grčeve, utrnulost i bol u rukama i nogama
• pojava proteina u urinu (proteinurija)
• nesvestica
• povećane vrednosti enzima jetre (primećuju se u rezultatima analiza), što može biti znak zapaljenja jetre
• promene čula ukusa (disgezija)
• smanjen broj limfocita (vrsta belih krvnih zrnaca), što može povećati rizik od infekcije
• odstupanja u nalazima testova bubrežne funkcije (moguće oštećenje bubrega)
• nizak broj limfocita, koji može povećati rizik od infekcije (limfopenija)
• povećana aktivnost štitaste žlezde (hipertireoidizam)

Ukoliko primetite bilo koje neželjeno dejstvo navedeno u prethodnom tekstu ili ukoliko se isto pogorša, odmah o tome obavestite svog lekara.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Lek Tecentriq se čuva u bolnici ili na klinici i za to su zaduženi zdravstveni radnici. Uslovi čuvanja su sledeći:

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Tecentriq posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i nalepnici na bočici nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvajte bočicu u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Razblažen rastvor ne sme se čuvati duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C ili 8 sati na sobnoj temperaturi (≤ 25°C), osim ako je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Lek se ne sme primeniti ako je mutan, ako je promenio boju ili ako sadrži čestice.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je atezolizumab. Jedan ml rastvora sadrži 60 mg atezolizumaba. Jedna bočica sa 14 ml koncentrata sadrži 840 mg atezolizumaba.

Nakon razblaživanja, konačna koncentracija razblaženog rastvora treba da bude između 3,2 i 16,8 mg/mL.

Pomoćne supstance su: L-histidin, glacijalna sirćetna kiselina, saharoza, polisorbat 20 i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Tecentriq i sadržaj pakovanja

Lek Tecentriq je koncentrat za rastvor za infuziju. To je bistra, bezbojna do blago žućkasta tečnost.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tipa I sa zatvaračem od butil gume sa aluminijumskom kapicom sa plastičnim poklopcem (flip-off) koja sadrži 14 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

ROCHE D.O.O. BEOGRAD

Milutina Milankovića 11a, Beograd

Proizvođač:

F.HOFFMANN-LA ROCHE

LTD, Wurmisweg, Kaiseraugst, Švajcarska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Septembar, 2020. godine

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-05061-19-001 od 11.09.2020.

Sledeće informacije su namenjene isključivo zdravstvenim radnicima:

Uputstva za razblaživanje

Za preporučenu dozu od 840 mg: Potrebno je izvući 14 ml koncentrata leka Tecentriq iz bočice i razblažiti u polivinilhloridoj (PVC), poliolefinskoj (PO), polietilenskoj (PE) ili polipropilenskoj (PP) kesi za infuziju koja sadrži natrijum-hlorid rastvor za injekciju od 9 mg/mL (0,9%).

Za preporučenu dozu od 1680 mg: Potrebno je izvući 28 ml koncentrata leka Tecentriq iz dve bočice leka Tecentriq od 840 mg i razblažiti u polivinilhloridnoj (PVC), poliolefinskoj (PO), polietilenskoj (PE) ili polipropilenskoj (PP) kesi za infuziju koja sadrži natrijum-hlorid rastvor za injekciju od 9 mg/mL (0,9%).

Nakon razblaživanja, konačna koncentracija razblaženog rastvora treba da bude između 3,2 i 16,8 mg/mL.

Kesu treba pažljivo okrenuti kako bi se promešao rastvor, ali i izbegla pojava pene. Infuziju treba dati odmah nakon pripreme.

Lekove za parenteralnu primenu treba vizuelno pregledati zbog čestica i promene boje pre primene. Ukoliko se primete čestice ili promena boje, rastvor se ne sme upotrebiti.

Nisu zabeležene inkompatibilnosti između leka Tecentriq i intravenskih kesa u kojima se nalazi proizvod, a čije su površine od polivinilhlorida (PVC), poliolefina (PO), polietilena (PE) ili polipropilena (PP). Pored toga nisu zabeležene ni inkompatibilnosti sa filter membranama od polietersulfona ili polisulfona, niti sa setovima za infuziju i drugim pomoćnim sredstvima za infuziju od PVC-a, PE-a, polibutadiena ili polieteruretana. Upotreba filter membrana je opcionalna.

Razblaženi rastvor

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost tokom najviše 24 sata na temperaturi ≤ 30°C ili tokom najviše 30 dana na temperaturi od 2°C do 8°C od trenutka pripreme.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba odmah upotrebiti. Ukoliko se ne upotrebi odmah, rok upotrebe i uslovi čuvanja u toku korišćenja su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C ili 8 sati na sobnoj temperaturi (≤25 °C), osim ako je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Način primene

Lek Tecentriq je namenjen za intravensku primenu. Infuzije se ne smeju davati kao brza ili bolusna intravenska injekcija.

Inicijalnu dozu leka Tecentriq neophodno je dati tokom 60 minuta. Ukoliko se prva infuzija dobro podnese, sve naknadne infuzije mogu se davati u trajanju od 30 minuta.

U istoj infuzijskoj liniji ne smeju se istovremeno primenjivati drugi lekovi.

Uklanjanje

Odlaganje leka Tecentriq u životnu sredinu treba svesti na najmanju moguću meru.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Napomena: Ovo Uputstvo za lek je korigovano u skladu sa Rešenjem o ispravci broj: 515-14-00194- 2020-8-002 od 20.11.2020.