Tecfidera® 240mg gastrorezistentna kapsula, tvrda

Lek Tecfidera je indikovan za lečenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 13 i više godina sa relapsno- remitentnom multiplom sklerozom (RRMS).

Terapiju treba započeti pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju multiple skleroze. Doziranje

Početna doza je 120 mg dva puta dnevno. Nakon 7 dana, dozu treba povećati na preporučenu dozu održavanja od 240 mg dva puta dnevno (videti odeljak 4.4).

Pacijent ne treba da uzima duplu dozu kako bi nadoknadio propuštenu dozu. Pacijent sme uzeti propuštenu dozu samo ako je između doza proteklo 4 sata. U suprotnom, potrebno je sačekati sledeće doziranje.

Privremeno smanjenje doze na 120 mg dva puta dnevno može smanjiti pojavu naleta crvenila praćenih osećajem vrućine i gastrointestinalnih neželjenih reakcija. U okviru mesec dana mora da se nastavi sa preporučenom dozom održavanja od 240 mg dva puta dnevno.

Lek Tecfidera treba uzimati sa hranom (videti odeljak 5.2). Uzimanje leka Tecfidera sa hranom može poboljšati podnošljivost kod pacijenata koji imaju nalete crvenila praćene osećajem vrućine ili gastrointestinalne neželjene reakcije (videti odeljke 4.4, 4.5 i 4.8).

Posebne populacije Stariji pacijenti

U kliničkim ispitivanjima sa lekom Tecfidera bila je ograničena izloženost pacijenata uzrasta od 55 godina i starijih i nije bio uključen dovoljan broj pacijenata uzrasta od 65 godina i starijih kako bi bilo moguće utvrditi da li pacijenti ovog uzrasta reaguju drugačije od mlađih pacijenata (videti odeljak 5.2). Prema načinu delovanja aktivne supstance nema teorijskih razloga za prilagođavanje doze kod starijih osoba.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Lek Tecfidera nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Na osnovu kliničkih farmakoloških ispitivanja, nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2). Oprez je potreban kod terapije pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Doziranje je isto kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 13 i više godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Dostupni su ograničeni podaci za decu uzrasta između 10 i 12 godina.

Bezbednost i efikasnost leka Tecfidera kod dece mlađe od 10 godina nisu još utvrđene. Način primene

Lek Tecfidera je namenjen za oralnu primenu.

Kapsulu treba progutati celu. Kapsulu ili njen sadržaj se ne smeju drobiti, deliti, rastvoriti, sisati ili žvakati, jer acidorezistentni omotač mikro tableta sprečava iritirajuće dejstvo na creva.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Suspektna ili potvrđena progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Krvne/laboratorijske analize

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom primećene su promene u vrednostima laboratorijskih analiza za ispitivanje funkcije bubrega (videti odeljak 4.8). Nisu poznate kliničke implikacije ovih promena. Procena funkcije bubrega (npr. koncentracije kreatinina, azotne uree u krvi, analiza urina) se preporučuje pre započinjanja terapije, nakon 3 i 6 meseci terapije, a nakon toga svakih 6 do 12 meseci i kako je klinički indikovano.

Terapija dimetilfumaratom može dovesti do oštećenja funkcije jetre usled primene leka, uključujući povećanje vrednosti enzima jetre (≥ 3 puta iznad gornje granice normale (GGN)) i povećanje koncentracije

ukupnog bilirubina (≥ 2 GGN). Te promene mogu nastupiti odmah, nakon nekoliko nedelja ili nakon dužeg vremena. Povlačenje neželjenih reakcija primećeno je nakon prekida lečenja. Pre započinjanja terapije i tokom terapije preporučuje se određivanje vrednosti aminotransferaza u serumu (npr. alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST)) i koncentracije ukupnog bilirubina, kako je klinički indikovano.

Pacijenti na terapiji lekom Tecfidera mogu razviti limfopeniju (videti odeljak 4.8). Pre započinjanja terapije lekom Tecfidera mora se proveriti kompletna krvna slika, uključujući limfocite. Ako se utvrdi da je broj limfocita ispod normalnog raspona, potrebno je uraditi detaljnu analizu potencijalnih uzroka pre započinjanja terapije lekom Tecfidera. Dimetilfumarat nije ispitivan kod pacijenata sa već postojećim malim brojem limfocita pa je potreban oprez pri lečenju ovih pacijenata.

Terapija lekom Tecfidera se ne sme započinjati kod pacijenata sa teškom limfopenijom (broj limfocita < 0,5

× 109/L).

Kompletna krvna slika, uključujući limfocite, mora se proveravati svaka 3 meseca nakon početka terapije.

Zbog povećanog rizika od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), kod pacijenata sa limfopenijom preporučuju se sledeće dodatne mere opreza:

• Terapiju lekom Tecfidera potrebno je prekinuti kod pacijenata sa dugotrajnom teškom limfopenijom (broj limfocita < 0,5 x 109/L) koja traje duže od 6 meseci.
• Odnos koristi i rizika terapije lekom Tecfidera treba razmotriti kod pacijenata sa neprekidnim umerenim smanjenjem apsolutnog broja limfocita ≥ 0,5 x 109/L do < 0,8 x 109/L u trajanju dužem od 6 meseci.
• Kod pacijenata sa brojem limfocita ispod donje granice normalnih vrednosti (DGN) definisane referentnim rasponom lokalne laboratorije, preporučuje se redovno praćenje apsolutnog broja limfocita. Treba razmotriti dodatne faktore koji mogu povećati individualni rizik od PML (videti deo o PML nastavku).

Broj limfocita treba pratiti do oporavka (videti odeljak 5.1). Nakon oporavka i u odsustvu alternativnih opcija lečenja, odluka da li će se ponovo početi sa primenom leka Tecfidera nakon prekida lečenja treba da bude zasnovana na kliničkoj proceni.

Magnetna rezonanca (MR)

Pre započinjanja terapije lekom Tecfidera, početni MR nalaz (urađen obično u okviru 3 meseca), treba da bude dostupan kao referenca. Potrebu za daljim MR snimanjem treba razmotriti u skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama. MR snimanje se može smatrati kao deo pojačanog nadzora kod pacijenata za koje se smatra da imaju povećan rizik od PML-a. U slučaju kliničke sumnje na PML, treba odmah uraditi MR pregled u dijagnostičke svrhe.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

PML je prijavljena kod pacijenata na terapiji lekom Tecfidera (videti odeljak 4.8). PML je oportunistička infekcija uzrokovana John-Cunningham virusom (JCV), koja može imati smrtni ishod ili može dovesti do teškog invaliditeta.

Do slučajeva PML došlo je tokom primene dimetilfumarata i drugih lekova koji sadrže fumarate u stanju limfopenije (broj limfocita ispod donje granice normalnih vrednosti). Čini se da dugotrajna umerena do teška limfopenija povećava rizik za nastanak PML uz istovremenu primenu leka Tecfidera, ali se rizik ne može isključiti ni kod pacijenata sa blagom limfopenijom.

Dodatni faktori koji bi mogli doprineti povećanom riziku za nastanak PML u stanju limfopenije su:

• trajanje terapije lekom Tecfidera. Slučajevi PML su se pojavili nakon približno 1 do 5 godina terapije,

mada tačna povezanost sa trajanjem terapije nije poznata;

• značajna smanjenja broja T ćelija CD4+ i naročito CD8+, koje su važne za imunsku odbranu (videti odeljak 4.8);
• prethodna imunosupresivna ili imunomodulatorna terapija (videti u nastavku).

Lekari moraju proceniti stanje svojih pacijenata kako bi utvrdili da li simptomi ukazuju na neurološku disfunkciju i, ako je tako, da li su ti simptomi tipični za MS ili možda ukazuju na PML.

Kod pojave prvog znaka ili simptoma koji ukazuje na PML, treba prekinuti primenu leka Tecfidera i sprovesti odgovarajuće dijagnostičke procene, uključujući utvrđivanje DNK JCV u cerebrospinalnoj tečnosti metodom kvantitativne lančane reakcije polimeraze (PCR). Simptomi PML mogu biti slični onima kod relapsa MS. Tipični simptomi povezani sa PML su raznovrsni, razvijaju se danima do nedeljama, a uključuju progresivnu slabost na jednoj strani tela ili nespretnost udova, poremećaj vida i promene u razmišljanju, pamćenju i orijentaciji što dovodi do konfuzije i promene ličnosti. Lekari moraju obratiti posebnu pažnju na simptome koji ukazuju na PML, a koje pacijent možda neće primetiti. Pacijente takođe treba savetovati da obaveste svog partnera ili negovatelje o svom lečenju, jer oni mogu primetiti simptome kojih pacijent nije svestan.

PML se može javiti samo u prisustvu JCV infekcije. Potrebno je uzeti u obzir da uticaj limfopenije na preciznost testiranja na anti-JCV antitela u serumu nije ispitan kod pacijenata koji su na terapiji dimetilfumaratom. Potrebno je imati na umu i da negativan test na anti-JCV antitela (u prisustvu normalnog broja limfocita) ne isključuje mogućnost naknadne JCV infekcije.

Ako se kod pacijenta razvije PML, treba trajno prekinuti terapiju lekom Tecfidera. Prethodne imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije

Nisu sprovedena ispitivanja procene efikasnosti i bezbednosti leka Tecfidera kod pacijenata koji prelaze sa druge terapije koja modifikuje tok bolesti, na lek Tecfidera. Prethodna imunosupresivna terapija može doprineti razvoju PML kod pacijenata koji su na terapiji dimetilfumaratom.

Slučajevi PML su zabeleženi kod pacijenata koji su prethodno bili na terapiji natalizumabom, za koje je PML utvrđeni rizik. Lekari moraju imati na umu da slučajevi PML do kojih je došlo nakon nedavnog prekida terapije natalizumabom možda ne uključuju limfopeniju.

Pored toga, do većine potvrđenih slučajeva PML povezanih sa lekom Tecfidera došlo je kod pacijenata koji su prethodno primali imunomodulatornu terapiju.

Kada pacijent prelazi sa druge terapije koja modifikuje tok bolesti na lek Tecfidera, treba razmotriti poluvreme eliminacije i mehanizam delovanja druge terapije, kako bi se izbegao aditivan imuni efekat, dok se istovremeno smanjuje rizik od reaktivacije MS-a.

Preporučuje se analiza kompletne krvne slike pre započinjanja primene leka Tecfidera i redovno tokom terapije (videti odeljak „Krvne/laboratorijske analize” u prethodnom tekstu).

Teško oštećenje funkcije bubrega i jetre

Lek Tecfidera nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre, pa je potreban oprez pri lečenju ovih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Teška aktivna bolest gastrointestinalnog trakta

Lek Tecfidera nije ispitivan kod pacijenata sa teškom aktivnom bolešću gastrointestinalnog trakta, pa je potreban oprez pri lečenju ovih pacijenata.

Naleti crvenila praćeni osećajem vrućine

U kliničkim ispitivanjima kod 34% pacijenata na terapiji lekom Tecfidera pojavili su se naleti crvenila praćeni osećajem vrućine. Kod većine pacijenata bili su blagog ili umerenog intenziteta. Podaci iz ispitivanja kod zdravih ispitanika ukazuju na to da je pojava naleta crvenila praćenih osećajem vrućine povezana sa

dimetilfumaratom najverovatnije posredovana prostaglandinima. Kratkotrajna primena 75 mg acetilsalicilne kiseline bez acidorezistentnog omotača može imati povoljan efekat kod pacijenata sa nepodnošljivim naletima crvenila praćenih osećajem vrućine (videti odeljak 4.5). U dva ispitivanja kod zdravih ispitanika, smanjile su se učestalost i ozbiljnost naleta crvenila praćenih osećajem vrućine u periodu doziranja.

U kliničkim ispitivanjima 3 od ukupno 2560 pacijenata na terapiji dimetilfumaratom, imali su ozbiljne simptome naleta crvenila praćenih osećajem vrućine, koji su verovatno bili reakcije preosetljivosti ili anafilaktičke reakcije. Ti događaji nisu bili opasni po život, ali su iziskivali hospitalizaciju. Propisivači i pacijenti treba da obrate pažnju na tu mogućnost u slučaju pojave teških reakcija crvenila uz osećaj vrućine (videti odeljke 4.2, 4.5 i 4.8).

Anafilaktičke reakcije

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi anafilakse/anafilaktoidne reakcije nakon primene leka Tecfidera. Simptomi mogu uključivati dispneju, hipoksiju, hipotenziju, angioedem, osip ili urtikariju. Mehanizam kojim dimetilfumarat izaziva anafilaksu nije poznat. Te reakcije uglavnom nastaju nakon primene prve doze, ali se takođe mogu pojaviti u bilo kom trenutku tokom terapije i mogu biti ozbiljne i životno ugrožavajuće. Pacijente je potrebno savetovati da prekinu sa primenom leka Tecfidera i da potraže hitnu medicinsku pomoć ukoliko primete znake ili simptome anafilakse. Ne sme se ponovno započeti terapija (videti odeljak 4.8).

Infekcije

U placebo kontrolisanim ispitivanjima faze 3 učestalost infekcija (60% u odnosu na 58%) i teških infekcija (2% u odnosu na 2%) bila je slična kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom Tecfidera ili placebom.

Međutim, ako pacijent razvije tešku infekciju zbog imunomodulatornih svojstava leka Tecfidera (videti odeljak 5.1), mora se razmotriti prekid lečenja lekom Tecfidera i proceniti potencijalna korist i rizik pre ponovnog započinjanja terapije. Pacijenti koji primaju lek Tecfidera moraju biti upućeni da lekaru prijave simptome infekcije. Pacijenti sa teškim infekcijama ne smeju započeti terapiju lekom Tecfidera sve dok se infekcija(e) ne sanira.

Nije zabeležena povećana učestalost teških infekcija kod pacijenata sa brojem limfocita < 0,8 x 109/L ili < 0,5 x 109/L (videti odeljak 4.8). Ako se terapija nastavi u prisustvu umerene do teške produžene limfopenije, rizik od oportunističke infekcije, uključujući PML ne može biti isključen (videti odeljak 4.4, pododeljak PML).

Herpes zoster infekcije

Tokom primene leka Tecfidera pojavili su se slučajevi herpes zostera. Većina slučajeva nije bila ozbiljne prirode, ali prijavljeni su i ozbiljni slučajevi, uključujući diseminovani oblik herpes zoster infekcije, očni herpes zoster, ušni herpes zoster, neurološku herpes zoster infekciju, meningoencefalitis uzrokovan herpes zosterom i meningomijelitis uzrokovan herpes zosterom. Ovi događaji se mogu pojaviti u bilo kom trenutku tokom terapije. Pacijente koji uzimaju lek Tecfidera potrebno je pratiti zbog pojave znakova i simptoma herpes zostera, naročito ako je istovremeno prisutna i limfocitopenija. U slučaju pojave infekcije herpes zosterom, potrebno je primeniti odgovarajuću terapiju. Kod pacijenata sa ozbiljnim herpes zoster infekcijama potrebno je razmotriti prekid terapije lekom Tecfidera dok se infekcija ne izleči (videti odeljak 4.8).

Započinjanje terapije

Terapiju lekom Tecfidera treba započeti postepeno kako bi se smanjila pojava naleta crvenila praćenih osećajem vrućine i gastrointestinalnih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.2).

Fanconi-jev sindrom

Prijavljeni su slučajevi Fanconi-jevog sindroma povezani sa primenom leka koji sadrži dimetilfumarat u kombinaciji sa drugim estrima fumarne kiseline. Rano dijagnostikovanje Fanconi-jevog sindroma i prekid

terapije dimetilfumaratom važni su za sprečavanje nastanka oštećenja funkcije bubrega i osteomalacije, jer je ovaj sindrom obično reverzibilan. Njegovi najvažniji znakovi su: proteinurija, glikozurija (uz normalne koncentracije šećera u krvi), hiperaminoacidurija i fosfaturija (može biti prisutna istovremeno sa hipofosfatemijom). Progresija može uključivati simptome kao što su poliurija, polidipsija i slabost proksimalnih mišića. U retkim slučajevima može se pojaviti hipofosfatemijska osteomalacija sa nelokalizovanim bolovima u kostima, povećane vrednosti alkalne fosfataze u serumu i stres frakturama. Važno je imati na umu da se Fanconi-jev sindrom može pojaviti i bez povećane vrednosti kreatinina ili smanjene brzine glomerularne filtracije. U slučaju pojave nejasnih simptoma, potrebno je uzeti u obzir Fanconi-jev sindrom i sprovesti odgovarajuća ispitivanja.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata kvalitativno je sličan onom kod odraslih, pa se upozorenja i mere opreza odnose i na pedijatrijske pacijente. Za kvantitativne razlike u bezbednosnom profilu videti odeljak 4.8.

Dugoročna bezbednost leka Tecfidera u pedijatrijskoj populaciji nije još utvrđena.

Lek Tecfidera nije ispitivan u kombinaciji sa antineoplastičnim ili imunosupresivnim terapijama pa je zbog toga potreban oprez tokom istovremene primene. U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, istovremeno lečenje relapsa kratkotrajnom intravenskom primenom kortikosteroida nije bilo povezano sa klinički relevantnim porastom infekcije.

Tokom terapije lekom Tecfidera može se razmotriti istovremena vakcinacija mrtvim vakcinama prema nacionalnom programu vakcinisanja. U kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 71 pacijenta sa relapsno- remitentnom multiplom sklerozom, pacijenti koji su primali lek Tecfidera u dozi od 240 mg dvaput dnevno tokom najmanje 6 meseci (n=38) ili nepegilovani interferon tokom najmanje 3 meseca (n=33) razvili su uporediv imunski odgovor (definisan kao povećanje titra nakon vakcinisanja za ≥ 2 puta u odnosu na onaj pre vakcinisanja) na toksoid tetanusa (recall antigen) i polisaharidnu konjugovanu vakcinu protiv meningokoka tipa C (novi antigen), dok je imunski odgovor na različite serotipove nekonjugovane 23- valentne polisaharidne vakcine protiv pneumokoka (antigen nezavisan od T ćelija) varirao u obe terapijske grupe. Pozitivan imunski odgovor definisan kao povećanje titra antitela za ≥ 4 puta na te tri vakcine, postignut je kod manjeg broja pacijenata u obe terapijske grupe. Zabeležen je nešto veći broj pacijenata sa odgovorom na toksoid tetanusa i pneumokokni polisaharid serotipa 3 u grupi koja je primala nepegilovani interferon.

Nema dostupnih kliničkih podataka o efikasnosti i bezbednosti živih atenuisanih vakcina kod pacijenata koji uzimaju lek Tecfidera. Žive vakcine mogu predstavljati povećan rizik od kliničke infekcije i ne treba ih davati pacijentima na terapiji lekom Tecfidera, osim u izuzetnim slučajevima, kada se smatra da je ovaj potencijalni rizik manji od rizika za pojedinca, ako se ne vakciniše.

Tokom terapije lekom Tecfidera treba izbegavati istovremenu upotrebu (topikalnu ili sistemsku) drugih derivata fumarne kiseline.

Kod ljudi, esteraze ekstenzivno metabolišu dimetilfumarat pre nego što dođe u sistemsku cirkulaciju i dalji metabolizam se odvija kroz ciklus trikarboksilne kiseline, bez posredovanja sistema citohroma P450 (CYP). Nisu identifikovane potencijalne opasnosti od interakcije lekova u in vitro ispitivanjima inhibicije i indukcije CYP-a, ispitivanju p-glikoproteina ili ispitivanjima vezivanja dimetilfumarata i monometilfumarata (primarni metabolit dimetilfumarata) za proteine.

Uobičajeno primenjivani lekovi kod pacijenata sa multiplom sklerozom, intramuskularni interferon beta-1a i glatiramer acetat, klinički su ispitani na potencijalne interakcije sa dimetilfumaratom i pokazalo se da nisu promenili farmakokinetički profil dimetilfumarata.

Dokazi iz ispitivanja na zdravim ispitanicima ukazuju na to da je pojava naleta crvenila praćenih osećajem vrućine povezana sa lekom Tecfidera najverovatnije posredovana prostaglandinima. U dva ispitivanja na zdravim ispitanicima, primena 325 mg (ili ekvivalenta) acetilsalicilne kiseline bez acidorezistentnog omotača, 30 minuta pre primene leka Tecfidera, tokom 4 dana odnosno tokom 4 nedelje doziranja, nije promenila farmakokinetički profil leka Tecfidera. Kod pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom potrebno je razmotriti moguće rizike povezane sa upotrebom acetilsalicilne kiseline pre nego što se ona primeni istovremeno sa lekom Tecfidera. Dugotrajna (>4 nedelje) neprekidna upotreba acetilsalicilne kiseline nije ispitana (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Istovremena terapija nefrotoksičnim lekovima (kao što su aminoglikozidi, diuretici, nesteroidni antiinflamatorni lekovi ili litijum) može povećati potencijal neželjenih reakcija na bubrege (npr. proteinuriju, videti odeljak 4.8) kod pacijenata koji uzimaju lek Tecfidera (videti odeljak 4.4 Krvne/laboratorijske analize).

Konzumiranje umerenih količina alkohola nije imalo uticaja na izloženost dimetilfumarata i nije bilo povezano sa povećanjem neželjenih reakcija. Konzumiranje velikih količina jakih alkoholnih pića (više od 30 vol. % alkohola) treba izbegavati sat vremena nakon uzimanja leka Tecfidera, jer alkohol može dovesti do povećanja učestalosti gastrointestinalnih neželjenih reakcija.

In vitro ispitivanja indukcije CYP-a nisu pokazala interakciju između leka Tecfidera i oralnih kontraceptiva. U jednom in vivo ispitivanju istovremena primena leka Tecfidera sa kombinovanim oralnim kontraceptivima (norgestimat i etinilestradiol) nije značajno promenila izloženost oralnim kontraceptivima. Iako nisu sprovedena ispitivanja interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, efekat leka Tecfidera na izloženost ovim kontraceptivima se ne očekuje.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija vršena su samo kod odraslih.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka ili su podaci o primeni dimetilfumarata kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Ne preporučuje se upotreba leka Tecfidera tokom trudnoće, niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće mere kontracepcije (videti odeljak 4.5). Lek Tecfidera se može primenjivati tokom trudnoće samo ako je to neophodno i ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se dimetilfumarat ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili terapiju lekom Tecfidera. Potrebno je uzeti u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o dejstvu dimetilfumarata na plodnost kod ljudi. Podaci iz pretkliničkih ispitivanja ne ukazuju na to da bi dimetilfumarat mogao biti povezan sa povećanim rizikom od smanjenja plodnosti (videti odeljak 5.3).

Lek Tecfidera nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali se tokom kliničkih studija nisu javili efekti koji bi uticali na ove sposobnosti.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije (učestalost ≥ 10%) kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom su bile naleti crvenila praćeni osećajem vrućine i gastrointestinalne tegobe (npr. proliv, mučnina, bol u stomaku, bol u gornjem delu stomaka). Naleti crvenila praćeni osećajem vrućine i gastrointestinalne tegobe imaju tendenciju da se jave rano tokom terapije (prvenstveno tokom prvog meseca), a pacijenti kod kojih se pojave naleti crvenila praćeni osećajem vrućine i gastrointestinalne tegobe, mogu i dalje da ih povremeno imaju tokom čitavog perioda trajanja terapije lekom Tecfidera. Najčešće prijavljene neželjene reakcije koje su dovele do prekida (učestalost > 1%) kod pacijenata na terapiji lekom Tecfidera su naleti crvenila praćeni osećajem vrućine (3%), i gastrointestinalne tegobe (4%).

U placebo kontrolisanim i nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima, ukupno 2513 pacijenata primalo je lek Tecfidera u periodu do 12 godina, sa ukupnom izloženošću koja je ekvivalentna 11318 pacijenata–godina. Ukupno 1169 pacijenata primalo je terapiju lekom Tecfidera najmanje 5 godina, a 426 pacijenata primalo je terapiju lekom Tecfidera najmanje 10 godina. Iskustvo u nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima u skladu je sa iskustvom dobijenim u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije, koje proizilaze iz kliničkih studija, postmarketinških studija bezbednosti i spontanog prijavljivanja prikazane su u tabeli u nastavku.

Neželjene reakcije su prikazane po preporučenoj MedDRA terminologiji prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Učestalost neželjenih reakcija je izražena prema sledećim kategorijama:

- veoma često (≥ 1/10)

- često (≥ 1/100 do < 1/10)

- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)

- retko (≥ 1/10000 do < 1/1000)

• veoma retko (< 1/10000)
• nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

MedDRA klasifikacija sistema organa	Neželjena reakcija	Kategorija učestalosti
Infekcije i infestacije	gastroenteritis	Često
	progresivna multifokalna	Nepoznata učestalost
	herpes zoster	Nepoznata učestalost
Poremećaji krvi i limfnog sistema	limfopenija	Često
	leukopenija	Često
	trombocitopenija	Povremeno
Poremećaji imunskog sistema	preosetljivost	Povremeno
	anafilaksa	Nepoznata učestalost
	dispneja	Nepoznata učestalost
	hipoksija	Nepoznata učestalost
	hipotenzija	Nepoznata učestalost
	angioedem	Nepoznata učestalost
Poremećaji nervnog sistema	osećaj žarenja	Često
Vaskularni poremećaji	naleti crvenila praćeni osećajem	Veoma često
	naleti vrućine	Često

Respiratorni, torakalni i	rinoreja	Nepoznata učestalost
Gastrointestinalni poremećaji	proliv	Veoma često
	mučnina	Veoma često
	bol u gornjem delu stomaka	Veoma često
	bol u stomaku	Veoma često
	povraćanje	Često
	dispepsija	Često
	gastritis	Često
	gastrointestinalni poremećaj	Često
Hepatobilijarni poremećaji	povećana vrednost aspartat	Često
	povećana vrednost alanin	Često
	oštećenje jetre usled primene	Nepoznata učestalost
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	pruritus	Često
	osip	Često
	eritem	Često
	alopecija	Često
Poremećaji bubrega i urinarnog	proteinurija	Često
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	osećaj vrućine	Često
Ispitivanja	ketoni izmereni u urinu	Veoma često
	prisustvo albumina u urinu	Često
	smanjen broj belih krvnih ćelija	Često

Opis odabranih neželjenih reakcija

Naleti crvenila praćeni osećajem vrućine

U placebo kontrolisanim ispitivanjima, učestalost naleta crvenila praćenih osećajem vrućine (34% u odnosu na 4%) odnosno naleta vrućine (7% u odnosu na 2%) bila je povećana kod pacijenata na terapiji lekom Tecfidera u poređenju sa placebom. Naleti crvenila praćeni osećajem vrućine su obično opisani kao crvenilo uz osećaj vrućine ili nalet vrućine, ali može uključiti i druge promene (npr. toplinu, crvenilo, svrab i osećaj žarenja). Pojave naleta crvenila praćenih osećajem vrućine uglavnom se javljaju rano u toku terapije (prvenstveno tokom prvog meseca) i kod pacijenata kod kojih se javljaju mogu se ponavljati sa prekidima tokom čitavog perioda terapije lekom Tecfidera. Kod većine ovih pacijenata, pojave naleta crvenila praćenih osećajem vrućine su bile blage ili umerene. Ukupno 3% pacijenata koji su bili na terapiji lekom Tecfidera je prekinulo terapiju zbog naleta crvenila praćenih osećajem vrućine. Učestalost ozbiljnog naleta crvenila praćenog osećajem vrućine, koje se može okarakterisati kao generalizovani eritem, osip i/ili pruritus, primećena je kod manje od 1% pacijenata na terapiji lekom Tecfidera (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5).

Gastrointestinalne tegobe

Učestalost gastrointestinalnih tegoba (npr. proliv [14% u odnosu na 10%], mučnina [12% u odnosu na 9%], bol u gornjem delu stomaka [10% u odnosu na 6%], bol u stomaku [9% u odnosu na 4%], povraćanje [8% u odnosu na 5%] i dispepsija [5% u odnosu na 3%]) bila je povećana kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom Tecfidera u odnosu na placebo. Gastrointestinalne tegobe uglavnom se javljaju rano u toku terapije (prvenstveno tokom prvog meseca) i kod pacijenata kod kojih se javljaju mogu se ponavljati sa prekidima i tokom čitavog perioda terapije lekom Tecfidera. Kod većine pacijenata kod kojih su se javile gastrointestinalne tegobe, one su bile blage ili umerene. Četiri procenta (4%) pacijenata koji su bili na terapiji lekom Tecfidera prekinulo je terapiju zbog gastrointestinalnih tegoba. Učestalost ozbiljnih

gastrointestinalnih tegoba, uključujući gastroenteritis i gastritis, primećena je kod 1% pacijenata na terapiji lekom Tecfidera (videti odeljak 4.2).

Funkcija jetre

Na osnovu podataka iz placebo kontrolisanih ispitivanja, većina pacijenata sa povećanim vrednostima transaminazama jetre imala je vrednosti transaminaza jetre 3 puta iznad gornje granice normale (GGN). Povećana učestalost povećanja vrednosti transaminaza jetre kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom Tecfidera u odnosu na placebo primećena je uglavnom tokom prvih 6 meseci terapije. Povećanje vrednosti alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze ≥ 3 puta od GGN, primećeno je kod 5% odnosno 2% pacijenata koji su primali placebo i kod 6% i 2% pacijenata na terapiji lekom Tecfidera. Prekid terapije zbog povećanih vrednosti transaminaza jetre bio je < 1% i sličan kod pacijenata na terapiji lekom Tecfidera ili placebom. U placebo kontrolisanim ispitivanjima nisu primećena povećanja vrednosti transaminaza ≥ 3 puta GGN sa istovremeno povećanim vrednostima ukupnog bilirubina > 2 puta GGN.

Povećanje vrednosti enzima jetre i slučajevi oštećenja jetre usled primene leka (povećanja vrednosti transaminaza ≥ 3 puta GGN uz istovremena povećanja vrednosti ukupnog bilirubina > 2 puta GGN) prijavljeni su u postmarketinškom praćenju primene leka Tecfidera nakon stavljanja leka u promet, a nestali su sa prestankom terapije.

Limfopenija

Većina pacijenata (> 98%) u placebo kontrolisanim ispitivanjima je imala normalne vrednosti broja limfocita pre započinjanja terapije. Nakon terapije lekom Tecfidera, srednja vrednost broja limfocita smanjivala se tokom prve godine, nakon čega je usledio plato. U proseku se broj limfocita smanjio za oko 30% od početne vrednosti. Srednja vrednost i medijana broja limfocita ostali su u granicama normale. Vrednosti broja limfocita < 0,5 x 109/L primećene su kod < 1% pacijenata na terapiji placebom i kod 6% pacijenata na terapiji lekom Tecfidera. Broj limfocita < 0,2 x 109/L primećen je kod jednog pacijenta na terapiji lekom Tecfidera i ni kod jednog pacijenta na terapiji placebom.

U kliničkim studijama (kontrolisanim i nekontrolisanim), 41% pacijenata koji su bili na terapiji lekom Tecfidera imalo je limfopeniju (definisanu u tim ispitivanjima kao < 0,91 × 109/L). Blaga limfopenija (broj ≥ 0,8 × 109/L do < 0,91 × 109/L) primećena je kod 28% pacijenata; umerena limfopenija (broj ≥ 0,5 x 109/L do

< 0,8 x 109/L) u trajanju od najmanje šest meseci primećena je kod 11% pacijenata, a teška limfopenija (broj

< 0,5 x 109/L) u trajanju od najmanje šest meseci primećena je kod 2% pacijenata. U grupi sa teškom limfopenijom, kod većine broj limfocita je ostao < 0,5 x 109/L tokom nastavka terapije.

Pored toga, u nekontrolisanoj, prospektivnoj studiji sprovedenoj nakon stavljanja leka u promet, u 48. nedelji terapije lekom Tecfidera (n=185), broj T ćelija CD4+ smanjio se umereno (broj od ≥ 0,2 × 109/L do < 0,4 × 109/L) ili ozbiljno (< 0,2 × 109/L) kod do 37% odnosno 6% pacijenata, dok su T ćelije CD8+ češće bile smanjene kod do 59% pacijenata sa brojem ćelija < 0,2 × 109/L i 25% pacijenata sa brojem ćelija < 0,1 × 109/L.

U kontrolisanim i nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima, pacijenti koji su prekinuli terapiju lekom Tecfidera sa brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN), praćeni su do povratka broja limfocita na DGN (videti odeljak 5.1).

Infekcije, uključujući PML i oportunističke infekcije

Kod pacijenata koji su na terapiji lekom Tecfidera prijavljeni su slučajevi infekcije John-Cunningham virusom (JCV) koja je prouzrokovala progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML) (videti odeljak 4.4). PML može biti sa smrtnim ishodom ili prouzrokovati tešku invalidnost. U jednom od kliničkih ispitivanja, jedan pacijent koji je uzimao lek Tecfidera razvio je PML u stanju dugotrajne teške limfopenije (broj limfocita najčešće < 0,5 × 109/L tokom 3,5 godina), sa smrtnim ishodom. U postmarketinškom praćenju

nakon stavljanja leka u promet, PML se takođe javila u prisustvu umerene i blage limfopenije (> 0,5 × 109/L do vrednosti < DGN definisane referentnim rasponom lokalne laboratorije).

U nekoliko slučajeva PML u kojima su podgrupe T ćelija proverene u vreme dijagnoze PML, T ćelije CD8+ su bile smanjene na < 0,1 × 109/L, dok je smanjenje broja T ćelija CD4+ variralo (u rasponu od < 0,05 do 0,5

× 109/L) i bilo u korelaciji sa ukupnom težinom limfopenije (od < 0,5 × 109/L do vrednosti < DGN). Posledično je odnos ćelija CD4+/CD8+ kod ovih pacijenata bio povećan.

Čini se da dugotrajna umerena do teška limfopenija povećava rizik od PML uz primenu leka Tecfidera, međutim, PML se takođe javlja i kod pacijenata sa blagom limfopenijom. Pored toga, većina slučajeva PML u postmarketinškom praćenju nakon stavljanja leka u promet javila se kod pacijenata uzrasta iznad 50 godina.

Tokom primene leka Tecfidera prijavljeni su slučajevi herpes zoster infekcija. Tokom dugotrajnog nastavka kliničkog ispitivanja, koje je u toku, 1736 pacijenata sa multiplom sklerozom bilo je na terapiji lekom Tecfidera, od čega je kod približno njih 5% jednom ili više puta došlo do pojave herpes zoster infekcije. Ovi događaji u većini slučajeva bili su blage do umerene težine. Kod većine ispitanika, uključujući i one kod kojih je nastupila ozbiljna herpes zoster infekcija, broj limfocita bio je iznad donje granice normale. Kod većine ispitanika sa istovremenim brojem limfocita ispod donje granice normalnih vrednosti, limfopenija je ocenjena kao umerena ili teška. U postmarketinškom praćenju nakon stavljanja leka u promet, većina slučajeva herpes zoster infekcija nije bila ozbiljna i zbrinuta je terapijom. Podaci o apsolutnom broju limfocita (ABL) kod pacijenata sa herpes zoster infekcijom iz perioda nakon stavljanja leka u promet su ograničeni. Međutim, među prijavljenim slučajevima kod većine pacijenata prijavljena je umerena (≥ 0,5 × 109/L do < 0,8 × 109/L) ili teška (< 0,5 × 109/L do 0,2 × 109/L) limfopenija (videti odeljak 4.4).

Izmenjene vrednosti laboratorijskih analiza

U placebo kontrolisanim ispitivanjima merenje koncentracije ketona u urinu (1+ ili više) bilo je veće kod pacijenata na terapiji lekom Tecfidera (45%) u poređenju sa placebom (10%). U kliničkim ispitivanjima nisu primećene nepovoljne kliničke posledice.

Vrednosti 1,25-dihidroksivitamina D smanjivale su se kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom Tecfidera u odnosu na placebo (nakon 2 godine medijana procenta smanjenja u odnosu na početne vrednosti bila je 25% odnosno 15%), a vrednosti paratiroidnog hormona (PTH) povećale su se kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom Tecfidera u odnosu na placebo (nakon 2 godine medijana procenta povećanja u odnosu na početne vrednosti bila je 29% odnosno 15%). Srednje vrednosti za oba parametra ostale su u normalnom rasponu.

Prolazno povećanje srednje vrednosti broja eozinofila primećeno je tokom prva 2 meseca terapije. Pedijatrijska populacija

U 96-nedeljnom otvorenom, randomizovanom, aktivno kontrolisanom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS) uzrasta od 10 do manje od 18 godina (120 mg dva puta na dan tokom 7 dana, a zatim 240 mg dva puta na dan do kraja lečenja; ispitivana populacija, n = 78), bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata je izgledao sličan onom ranije primećenom kod odraslih pacijenata.

Dizajn pedijatrijskog kliničkog ispitivanja razlikovao se od placebom kontrolisanih kliničkih ispitivanja kod odraslih. Stoga se ne može isključiti doprinos dizajna kliničkog ispitivanja razlikama u broju neželjenih reakcija između pedijatrijske i odrasle populacije.

Sledeća neželjena dejstva bila su češće prijavljivana (> 10%) u pedijatrijskoj populaciji nego u odrasloj populaciji:

• Glavobolja je prijavljena kod 28% pacijenata lečenih lekom Tecfidera u odnosu na 36% pacijenata lečenih interferonom beta-1a.
• Gastrointestinalni poremećaji su prijavljeni kod 74% pacijenata lečenih lekom Tecfidera u odnosu na 31% pacijenata lečenih interferonom beta-1a. Među njima, bol u stomaku i povraćanje su bili najčešće prijavljeni uz primenu leka Tecfidera.
• Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji su prijavljeni kod 32% pacijenata lečenih lekom Tecfidera u odnosu na 11% pacijenata lečenih interferonom beta-1a. Među njima, orofaringealni bol i kašalj su bili najčešće prijavljeni uz primenu leka Tecfidera.
• Dismenoreja je prijavljena kod 17% pacijenata lečenih lekom Tecfidera u odnosu na 7% pacijenata lečenih interferonom beta-1a.

U malom 24-nedeljnom otvorenom nekontrolisanom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata sa relapsno- remitentnom multiplom sklerozom (RRMS) uzrasta od 13 do 17 godina (120 mg dva puta na dan tokom 7 dana, a zatim 240 mg dva puta na dan do kraja lečenja; populacija u kojoj se procenjivala bezbednost, n = 22), nakon čega je sledio produžetak ispitivanja u trajanju od 96 nedelja (240 mg dva puta na dan; populacija u kojoj se procenjivala bezbednost, n = 20), bezbednosni profil je izgledao sličan onom primećenom kod odraslih pacijenata.

Dostupni su ograničeni podaci za decu uzrasta između 10 i 12 godina. Bezbednost i efikasnost leka Tecfidera kod dece mlađe od 10 godina nisu još utvrđene.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prijavljeni su slučajevi predoziranja lekom Tecfidera. Simptomi opisani u ovim slučajevima bili su u skladu sa poznatim profilom neželjenih dejstava leka Tecfidera. Nema poznatih terapijskih intervencija koje bi povećale eliminaciju leka Tecfidera, niti ima poznatog antidota. U slučaju predoziranja, preporučuje se započinjanje simptomatske suportivne terapije kako je klinički indikovano.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva; ostali imunosupresivi

ATC šifra: L04AX07 Mehanizam dejstva

Mehanizam kojim dimetilfumarat ispoljava terapijsko dejstvo u multiploj sklerozi nije u potpunosti razjašnjen. Pretklinička ispitivanja pokazuju da dimetilfumarat izaziva farmakodinamičke odgovore prvenstveno aktivacijom signalnog puta nuklearnog transkripcijskog faktora Nrf2 [engl. (erythroid-derived 2)-like 2]. Pokazalo se da dimetilfumarat podstiče ekspresiju antioksidativnih gena zavisnih od Nrf2 kod pacijenata (npr. NAD(P)H dehidrogenaza, kinon 1; [NQO1]).

Farmakodinamsko dejstvo

Dejstva na imunski sistem

U pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima dimetilfumarat je pokazao anti-inflamatorna i imunomodulatorna svojstva. Dimetilfumarat i monometilfumarat, primarni metabolit dimetilfumarata, značajno su smanjili aktivaciju imunskih ćelija i posledično otpuštanje pro-inflamatornih citokina kao odgovor na inflamatorni stimulans u pretkliničkim modelima. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa psorijazom, dimetilfumarat je uticao na fenotipove limfocita preko smanjenja profila pro-inflamatornih citokina (TH1, TH17) pa je bio sklon pro-inflamatornoj produkciji (TH2). Dimetilfumarat je pokazao terapijsku aktivnost u višestrukim modelima inflamatorne i neuroinflamatorne povrede. U ispitivanjima faze 3 kod pacijenata sa multiplom sklerozom (DEFINE, CONFIRM i ENDORSE), nakon terapije lekom Tecfidera, srednja vrednost broja limfocita smanjivala se u proseku za približno 30% u odnosu na početnu vrednost tokom prve godine nakon čega je usledio plato. U ovim ispitivanjima, pacijenti koji su prekinuli terapiju lekom Tecfidera sa brojem limfocita ispod donje granice normalnih vrednosti (DGN, 910 ćelija/mm3), praćeni su do povratka broja limfocita na DGN.

Slika 1. prikazuje udeo pacijenata za koje je procenjeno da su dostigli DGN na osnovu Kaplan-Meier-ove metode bez produžene teške limfopenije. Vrednost na početku oporavka (engl. recovery baseline, RBL) je definisana kao poslednja vrednost ABL-a tokom lečenja, pre prekida primene leka Tecfidera. Procenjeni udeo pacijenata sa blagom, umerenom ili teškom limfopenijom pri RBL-u, kod kojih se broj limfocita oporavio do DGN (ABL ≥ 0,9 ×109/L) u 12. nedelji i 24. nedelji, prikazan je u tabelama 1., 2. i 3., uz 95%- tne intervale pouzdanosti. Standardna greška procene funkcije preživljavanja prema Kaplan-Meier-ovoj metodi je izračunata korišćenjem Greenwood-ove formule.

Slika 1: Kaplan-Meier-ova metoda; Udeo pacijenata sa oporavkom do DGN-a ≥ 910 ćelija/mm3 u odnosu na vrednost na početku oporavka (RBL)

Tabela 1: Kaplan-Meier-ova metoda; Udeo pacijenata procenjenih da su dostigli DGN, blaga limfopenija pri vrednosti na početku oporavka (RBL); pacijenti sa produženom teškom limfopenijom su isključeni

a Pacijenti sa ABL-om < 910 i ≥ 800 ćelija/mm3 pri RBL-u; pacijenti sa produženom teškom limfopenijom su isključeni.

Tabela 2: Kaplan-Meier-ova metoda; Udeo pacijenata procenjenih da su dostigli DGN, umerena limfopenija pri vrednosti na početku oporavka (RBL); pacijenti sa produženom teškom limfopenijom su isključeni

a Pacijenti sa ABL-om < 800 i ≥ 500 ćelija/mm3 pri RBL-u; pacijenti sa produženom teškom limfopenijom su isključeni

Tabela 3: Kaplan-Meier-ova metoda; Udeo pacijenata procenjenih da su dostigli DGN, teška limfopenija pri vrednosti na početku oporavka (RBL); pacijenti sa produženom teškom limfopenijom su isključeni

a Pacijenti sa ABL-om < 500 ćelija/mm3 pri RBL-u; pacijenti sa produženom teškom limfopenijom su isključeni.

Klinička efikasnost i bezbednost

Sprovedena su dva, 2-godišnja, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana ispitivanja kod pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS) (DEFINE kod 1234 pacijenata i CONFIRM kod 1417 pacijenata). Pacijenti sa progresivnim oblikom MS nisu bili uključeni u ova ispitivanja. Efikasnost (videti tabelu u nastavku) i bezbednost dokazane su rezultatima u rasponu od 0 do 5 bodova (uključujući navedene) na proširenoj skali za ocenjivanje onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS) kod pacijenata koji su imali najmanje 1 relaps tokom godine pre randomizovanja, ili su u roku od 6 nedelja pre randomizovanja imali magnetnu rezonancu (MR) mozga koja je pokazala najmanje jednu gadolinij-pozitivnu (Gd+) leziju. Ispitivanje CONFIRM bilo je slepo za ocenjivača (tj. lekar/ispitivač koji procenjuje odgovor na lečenje u ispitivanju ne zna koju supstancu uzima pacijent) i uključivalo je za upoređivanje referentni lek glatiramer acetat.

U Ispitivanju DEFINE pacijenti su imali sledeće medijane vrednosti osnovnih parametara na početku ispitivanja: uzrast 39 godina, trajanje bolesti 7,0 godina, EDSS bodovi 2,0. Osim toga, 16% pacijenata imalo je EDSS bodova > 3,5, 28% je imalo ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini, a 42% je prethodno primalo druge odobrene terapije za MS. U MR kohorti 36% pacijenata koji su ušli u ispitivanje imali su Gd + lezije na početku (srednja vrednost broja Gd + lezija 1,4).

U Ispitivanju CONFIRM pacijenti su imali sledeće medijane vrednosti osnovnih parametara na početku ispitivanja: uzrast 37 godina, trajanje bolesti 6,0 godina i EDSS bodova 2,5. Osim toga, 17 % pacijenata imalo je EDSS bodova > 3,5, 32 % je imalo ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini, a 30% je prethodno primalo druge odobrene terapije za MS. U MR kohort grupi 45% pacijenata koji su ušli u ispitivanje imali su Gd + lezije na početku (srednja vrednost broja Gd + lezija 2,4).

U poređenju sa placebom, pacijenti koji su bili na terapiji lekom Tecfidera su imali klinički i statistički značajno smanjenje primarnog parametra praćenja ispitivanja DEFINE: udeo pacijenata sa relapsom unutar 2 godine i primarnog parametra praćenja ispitivanja CONFIRM: godišnja stopa relapsa (engl. annualised relapse rate, ARR) unutar 2 godine.

Godišnja stopa relapsa (ARR) za glatiramer acetat i placebo je bila 0,286 odnosno 0,401 u ispitivanju CONFIRM, što odgovara smanjenju od 29% (p = 0,013), a u skladu sa odobrenim informacijama za propisivanje leka.

aSve analize kliničkih parametara praćenja su bile na populaciji predviđenoj za lečenje (engl. intent-to-treat);

bMR analiza je koristila MR kohortu

*P-vrednost < 0,05; **P-vrednost < 0,01; ***P-vrednost < 0,0001; #nema statističkog značaja

U otvoreni, nekontrolisani 8-godišnji produžetak ispitivanja (ENDORSE) uključeno je 1736 odgovarajućih pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS) iz pivotalnih ispitivanja (DEFINE i CONFIRM). Primarni cilj ispitivanja bio je procena dugoročne bezbednosti leka Tecfidera kod pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS). Od 1736 pacijenata, približno polovina pacijenata

(909, 52%) je bila na terapiji 6 godina ili duže. U sva 3 ispitivanja, 501 pacijent je kontinuirano bio na terapiji lekom Tecfidera 240 mg dva puta dnevno, a 249 pacijenata koji su prethodno primali placebo u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM, je primalo terapiju od 240 mg dva puta dnevno u ispitivanju ENDORSE. Pacijenti koji su kontinuirano primali terapiju dva puta dnevno, lečeni su do 12 godina.

Tokom ispitivanja ENDORSE, više od polovine svih pacijenata koji su bili na terapiji lekom Tecfidera 240 mg dva puta dnevno nije imalo relaps. Kod pacijenata koji su bili kontinuirano na terapiji dva puta dnevno u sva 3 ispitivanja, prilagođena godišnja stopa relapsa (ARR) je bila 0,187 (95%-tni CI: 0,156; 0,224) u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM i 0,141 (95%-tni CI: 0,119; 0,167) u ispitivanju ENDORSE. Kod pacijenata koji su prethodno primali placebo, prilagođena godišnja stopa relapsa (ARR) je smanjena sa 0,330 (95%-tni CI: 0,266; 0,408) u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM na 0,149 (95%-tni CI: 0,116; 0,190) u

ispitivanju ENDORSE.

U ispitivanju ENDORSE, većina pacijenata (> 75%) nije imala potvrđenu progresiju onesposobljenosti (mereno kao 6-mesečna neprekidna progresija onesposobljenosti). Objedinjeni rezultati iz sva tri ispitivanja pokazuju da pacijenti koji su bili na terapiji lekom Tecfidera imaju dosledne i niske stope potvrđene progresije onesposobljenosti uz neznatni porast prosečnih EDSS bodova kroz ispitivanje ENDORSE. Procne MR snimaka (do 6. godine), uključujući 752 pacijenta koji su prethodno bili uključeni u MR kohortu u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM, pokazale su da većina pacijenata (približno 90%) nije imala Gd+ lezije. Tokom perioda od 6 godina, prosečan broj novih ili novoproširenih T2 i novih T1 lezija prilagođen za godišnji nivo, ostao je mali.

Efikasnost kod pacijenata sa velikom aktivnošću bolesti:

U ispitivanjima DEFINE i CONFIRM zabeležen je dosledan efekat terapije relapsa u podgrupi pacijenata sa velikom aktivnošću bolesti, dok efekat u vremenu do 3 meseca kontinuiranog napredovanja onesposobljenosti nije jasno utvrđen. Zbog dizajna ispitivanja, bolest sa velikom aktivnošću je definisana kao što sledi:

• Pacijenti sa 2 ili više relapsa u jednoj godini i sa jednom ili više Gd-pozitivnih lezija na MR mozga (n=42 u DEFINE; n=51 u CONFIRM) ili,
• Pacijenti koji nisu odgovorili na potpunu i odgovarajuću terapiju (najmanje godinu dana terapije) beta- interferonom, nakon što su imali najmanje 1 relaps u prethodnoj godini dok su bili na terapiji, i najmanje 9 T2-hiperintenzivnih lezija u kranijalnoj MR ili najmanje 1 Gd-pozitivnu leziju, ili pacijenti sa nepromenjenom ili povećanom stopom relapsa u prethodnoj godini u poređenju sa prethodne 2 godine (n=177 u DEFINE; n=141 u CONFIRM).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Tecfidera kod pedijatrijskih pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS) procenjene su u randomizovanom, otvorenom, aktivno kontrolisanom ispitivanju (interferon beta-1a) na paralelnim grupama pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS) uzrasta od 10 do manje od 18 godina. Sto pedeset pacijenata je randomizovano tako da su tokom 96 nedelja primali dimetilfumarat (240 mg dva puta na dan, oralno) ili interferon beta-1a (30 mikrograma i.m. jednom sedmično). Primarni parametar praćenja bio je udeo pacijenata bez novih ili novo proširenih hiperintenzivnih T2 lezija na MR snimcima mozga u 96. nedelji. Glavni sekundarni parametar praćenja bio je broj novih ili novo proširenih hiperintenzivnih T2 lezija na MR snimcima mozga u 96. nedelji. Podaci su obrađeni deskriptivnom statistikom, jer za primarni parametar praćenja nije bilo unapred planirane potvrdne hipoteze.

Udeo pacijenata u ITT populaciji bez novih ili novo proširenih T2 lezija na MR snimcima u 96. nedelji u odnosu na početni broj iznosio je 12,8% u grupi koja je primala dimetilfumarat u odnosu na 2,8% u grupi koja je primala interferon beta-1a. Prosečni broj novih ili novo proširenih T2 lezija u 96. nedelji u odnosu na početni broj, prilagođen za broj T2 lezija na početku i uzrast (ITT populacija isključujući pacijente bez MR nalaza) bio je 12,4 za dimetilfumarat i 32,6 za interferon beta-1a.

Do kraja 96-nedeljnog otvorenog ispitivanja, verovatnoća kliničkog relapsa bila je 34% u grupi koja je primala dimetilfumarat i 48% u grupi koja je primala interferon beta-1a.

Bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 13 do manje od 18 godina) koji su primali lek Tecfidera kvalitativno je bio konzistentan sa onim koji je ranije primećen kod odraslih pacijenata (videti odeljak 4.8).

Oralno primenjen dimetilfumarat prolazi brzu presistemsku hidrolizu pomoću esteraza i pretvara se u svoj primarni metabolit, monometilfumarat, koji je takođe aktivan. Dimetilfumarat se ne može kvantifikovati u plazmi nakon oralne primene leka Tecfidera. Prema tome, sve farmakokinetičke analize u odnosu na dimetilfumarat su obavljene sa plazma koncentracijama monometilfumarata. Farmakokinetički podaci su dobijeni kod ispitanika sa multiplom sklerozom i kod zdravih ispitanika.

Resorpcija

Tmax monometilfumarata je 2 do 2,5 sati. Budući da lek Tecfidera gastrorezistentne kapsule, tvrde sadrži mikro tablete koje su zaštićene acidorezistentnim omotačem, resorpcija ne započinje sve dok kapsule ne napuste želudac (obično manje od 1 sata). Nakon što su ispitanici sa multiplom sklerozom uzimali lek od 240 mg dva puta dnevno sa hranom, medijana maksimalne vrednosti (Cmax) je bila 1,72 mg/L, a ukupna izloženost prema površini ispod krive (PIK) je bila 8,02 h.mg/L. Cmax i PIK uopšteno su se povećavali približno proporcionalno dozi u ispitivanom rasponu (120 mg do 360 mg). Kod ispitanika sa multiplom sklerozom, dve doze od 240 mg su primenjene u razmaku od 4 sata, kao deo rasporeda doziranja od tri puta dnevno. To je dovelo do minimalne kumulacije izloženosti, doprinoseći povećanju medijane Cmax od 12% u odnosu na doziranje od dva puta dnevno (1,72 mg/L za dva puta dnevno u poređenju sa 1,93 mg/L za tri puta dnevno) bez bezbednosnih implikacija.

Hrana nema klinički značajan efekat na izloženost dimetilfumaratu. Međutim, lek Tecfidera treba uzeti sa hranom, jer se time poboljšava podnošljivost s obzirom na nalete crvenila praćene osećajem vrućine ili gastrointestinalne neželjene tegobe (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Prividni volumen distribucije nakon oralne primene 240 mg dimetilfumarata varira između 60 L i 90 L. Vezanje monometilfumarata za proteine humane plazme uopšteno je između 27% i 40%.

Biotransformacija

Kod ljudi, dimetilfumarat je vrlo podložan metabolizovanju, tako da se manje od 0,1% doze izlučuje u nepromenjenom obliku u urinu. Pre nego što dođe u sistemski krvotok, dimetilfumarat se početno metabolizuje esterazama koje su rasprostranjene u gastrointestinalnom traktu, krvi i tkivima. Nakon toga, dimetilfumarat se metabolizuje u ciklusu trikarboksilne kiseline bez posredovanja citohrom P450 (CYP) sistema. Ispitivanje jednokratnom dozom od 240 mg 14C-dimetilfumarata je pokazalo da je glukoza predominantni metabolit u humanoj plazmi. Drugi cirkulišući metaboliti uključuju fumarnu kiselinu, citratnu kiselinu i monometilfumarat. Nizvodni metabolizam fumarne kiseline se odvija kroz ciklus trikarboksilne kiseline, tako da je izdisanje CO2 glavni put eliminacije.

Eliminacija

Glavni put eliminacije dimetilfumarata je izdisanje CO2, čime se eliminiše 60% doze. Sekundarni putevi eliminacije su putem bubrega i fecesa, što čini 15,5% odnosno 0,9% doze, respektivno.

Terminalno poluvreme eliminacije monometilfumarata je kratko (približno 1 sat), tako da nakon 24 sata kod većine pojedinaca nema cirkulišućeg monometilfumarata. U terapeutskom režimu sa višestrukim dozama dimetilfumarata ne dolazi do nakupljanja izvornog leka ili monometilfumarata.

Linearnost

Izloženost dimetilfumaratu povećava se približno proporcionalno dozi sa pojedinačnim i višestrukim dozama u ispitivanom rasponu od 120 mg do 360 mg.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Na osnovu rezultata analize varijance (engl. Analysis of Variance, ANOVA), telesna masa je glavna kovarijabla izloženosti (prema Cmax i PIK) kod ispitanika sa RRMS-om, ali ne utiče na mere bezbednosti i efikasnosti procenjene u kliničkim ispitivanjima.

Pol i uzrast nisu klinički značajno uticali na farmakokinetiku dimetilfumarata. Farmakokinetika kod pacijenata uzrasta od 65 i više godina nije ispitivana.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil dimetilfumarata u dozi od 240 mg primenjivanoj dva puta dnevno bio je procenjen u malom, otvorenom, nekontrolisanom ispitivanju kod pacijenata sa RRMS-om uzrasta od 13 do 17 godina (n=21). Farmakokinetika leka Tecfidera kod ovih adolescentnih pacijenata bila je u skladu sa onom prethodno zabeleženom kod odraslih pacijenata (Cmax: 2,00±1,29 mg/L; PIK0-12hr: 3,62±1,16 h.mg/L, što odgovara ukupnom dnevnom PIK-u od 7,24 h.mg/L).

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da je eliminacija putem bubrega sekundarni put eliminacije dimetilfumarata, što čini manje od 16% primenjene doze, procena farmakokinetike kod pojedinaca sa oštećenjem funkcije bubrega nije sprovedena.

Oštećenje funkcije jetre

Budući da esteraze metabolizuju dimetilfumarat i monometilfumarat, bez posredovanja sistema CYP450, procena farmakokinetike kod pojedinaca sa oštećenjem funkcije jetre nije sprovedena.

Neželjene reakcije opisane u odeljcima „Toksikologija” i „Reproduktivna toksičnost”, u nastavku, nisu bile primećene u kliničkim ispitivanjima, ali su primećene kod životinja na nivoima izloženosti sličnim kliničkim nivoima izloženosti.

Mutageneza

Dimetilfumarat i monometilfumarat bili su negativni u nizu in vitro testova za ispitivanje mutagenosti (Amesov test, hromozomska aberacija u ćelijama sisara). Dimetilfumarat je bio negativan u in vivo mikronukleusnom testu kod pacova.

Karcinogeneza

Ispitivanja karcinogenosti dimetilfumarata sprovedena su u periodu do 2 godine kod miševa i pacova. Dimetilfumarat je primenjen u oralnim dozama od 25, 75, 200 i 400 mg/kg/dan kod miševa, i u dozama od 25, 50, 100 i 150 mg/kg/dan kod pacova. Kod miševa, učestalost tubularnog karcinoma bubrega i adenoma Leydig-ovih ćelija testisa bila je povećana kod 75 mg/kg/dan, pri ekvivalentnoj izloženosti (PIK) preporučene doze za ljude. Kod pacova, učestalost tubularnog karcinoma bubrega bila je povećana kod 100 mg/kg/dan, pri približno 2 puta većoj izloženosti od preporučene doze za ljude. Nije poznat značaj ovih nalaza za rizik po ljude.

Učestalost papiloma skvamoznih ćelija i karcinoma nežlezdanog želuca (predželuca) bila je povećana pri ekvivalentnoj izloženosti preporučenoj dozi za ljude kod miševa i ispod izloženosti preporučenoj dozi za ljude kod pacova (na osnovu PIK). Predželudac kod glodara nema ekvivalenta kod ljudi.

Toksikologija

Pretklinička ispitivanja sprovedena su kod glodara, kunića i majmuna sa suspenzijom dimetilfumarata (dimetilfumarat u 0,8% hidroksipropilmetilcelulozi) koja je primenjena gastričnom sondom. Ispitivanje hronične toksičnosti kod pasa sprovedeno je oralnom primenom kapsula dimetilfumarata.

Primećene su promene na bubrezima nakon ponovljene oralne primene dimetilfumarata kod miševa, pacova, pasa i majmuna. Kod svih vrsta životinja primećena je regeneracija bubrežnog tubularnog epitela, što upućuje na pojavu povrede. Kod pacova sa doživotnim doziranjem (2-godišnje ispitivanje) primećena je bubrežna tubularna hiperplazija. Kod pasa koji su dnevne oralne doze dimetilfumarata primali tokom 11 meseci, granica izračunata za kortikalnu atrofiju primećena je na osnovu PIK kod doze 3 puta veće od preporučene. Kod majmuna koji su dnevne oralne doze dimetilfumarata primali tokom 12 meseci, nekroza pojedinih ćelija uočena je na osnovu PIK kod doze 2 puta veće od preporučene. Intersticijska fibroza i kortikalna atrofija primećene su na osnovu PIK kod doze 6 puta veće od preporučene. Nije poznat značaj ovih nalaza za ljude.

Primećena je degeneracija seminifernog epitela u testisima pacova i pasa. Nalazi su primećeni pri primeni približno preporučene doze kod pacova i one 3 puta veće od preporučene doze kod pasa (na osnovu PIK). Nije poznat značaj ovih nalaza za ljude.

U ispitivanjima u trajanju od 3 meseca ili dužim, predželudac miševa i pacova se sastojao od hiperplazije skvamoznog epitela i hiperkeratoze, zapaljenja i papiloma skvamoznih ćelija i karcinoma. Predželudac miševa i pacova nema ekvivalenta kod ljudi.

Reproduktivna toksičnost

Oralna primena dimetilfumarata kod mužjaka pacova u dozama od 75, 250 i 375 mg/kg/dan pre i tokom parenja nije imala uticaja na plodnost mužjaka do najveće testirane doze (najmanje 2 puta veće od preporučene doze na osnovu PIK). Pri oralnoj primeni dimetilfumarata kod ženki pacova u dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan pre i tokom parenja, i nastavkom do 7. dana gestacije, uočeno je smanjenje broja estrus faza po 14 dana, a povećan je broj životinja sa dužim diestrusom pri najvećoj testiranoj dozi (11 puta veće od preporučene doze na osnovu PIK). Međutim, ove promene ne utiču na plodnost ili broj začetih vijabilnih fetusa.

Pokazano je da dimetilfumarat prelazi kroz membranu placente u krv fetusa kod pacova i kunića, sa odnosom koncentracije u plazmi fetusa prema majci 0,48 do 0,64 odnosno 0,1. Nisu primećene malformacije kod bilo koje doze dimetilfumarata kod pacova ili kunića. Primena dimetilfumarata u oralnim dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan gravidnim pacovima tokom perioda organogeneze dovela je do neželjenih dejstava kod majke kod doze 4 puta veće od preporučene na osnovu PIK i male mase fetusa i usporenog okoštavanja (metatarzalne falange i falange zadnjih ekstremiteta) kod doze 11 puta veće od preporučene na osnovu PIK. Manja masa fetusa i odloženo okoštavanje smatrani su sekundarnim pojavama u odnosu na toksičnost po majku (smanjena telesna masa i potrošnja hrane).

Oralna primena dimetilfumarata u dozama od 25, 75 i 150 mg/kg/dan gravidnim ženkama kunića tokom organogeneze nije imala uticaja na embrio-fetalni razvoj i dovela je do smanjenja telesne mase majke kod doze 7 puta veće od preporučene i povećanom broju abortusa kod doze 16 puta veće od preporučene na osnovu PIK.

Oralna primena dimetilfumarata u dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan pacovima tokom gravidnosti i dojenja dovela je do manjih telesnih masa u F1 potomstvu i kašnjenja u seksualnom sazrevanju mužjaka F1 potomstva kod doze 11 puta veće od preporučene na osnovu PIK. Nije bilo uticaja na plodnost u F1

potomstvu. Manja telesna masa potomstva smatrala se sekundarnom pojavom u odnosu na toksičnost po majku.

Dva ispitivanja toksičnosti sprovedena na juvenilnim pacovima sa dnevnom oralnom primenom dimetilfumarata od 28. do 90. – 93. dana posle okota (što odgovara uzrastu od otprilike 3 godine i više kod ljudi) otkrila su toksičnost za ciljane organe, bubreg i predželudac, sličnu onoj primećenoj kod odraslih životinja. U prvom ispitivanju, dimetilfumarat nije uticao na razvoj, neuroponašanje ili plodnost kod mužjaka i ženki do najviše doze od 140 mg/kg/dan (približno 4,6 puta više od preporučene doze za ljude na osnovu ograničenih podataka PIK-a kod pedijatrijskih pacijenata). Isto tako, u drugom ispitivanju na mužjacima juvenilnih pacova nisu primećeni nikakvi efekti na reproduktivne i pomoćne organe do najveće doze dimetilfumarata od 375 mg/kg/dan (oko 15 puta pretpostavljene vrednosti PIK-a pri preporučenoj pedijatrijskoj dozi). Međutim, smanjeni sadržaj minerala i gustina kostiju u femuru i lumbalnim pršljenovima bili su evidentni kod mužjaka juvenilnih pacova. Denzitometrijske promene kostiju primećene su kod juvenilnih pacova i nakon oralne primene diroksimelfumarata, drugog estra fumarne kiseline koji se in vivo metabolizuje u isti aktivni metabolit monometilfumarat. NOAEL vrednost denzitometrijskih promena kod juvenilnih pacova je približno 1,5 puta veća od pretpostavljene vrednosti PIK-a pri preporučenoj pedijatrijskoj dozi. Moguća je povezanost između efekata na kosti i manje telesne mase, ali se uloga direktnog efekta ne može isključiti. Nalazi na kostima od ograničenog su značaja za odrasle pacijente. Značaj za pedijatrijske pacijente nije poznat.

Tecfidera, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda:

Gastrorezistentne mikrotablete:

celuloza, mikrokristalna kroskarmeloza-natrijum talk

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni magnezijum-stearat

trietilcitrat

metakrilna kiselina – metilmetakrilat kopolimer (1:1) metakrilna kiselina – etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30% simetikon

natrijum-laurilsulfat polisorbat 80

talk, mikronizirani

Telo kapsule:

želatin

titan-dioksid (E171)

crno mastilo za štampu: šelak, kalijum-hidroksid, gvožđe-oksid, crni

Kapa kapsule:

želatin

titan-dioksid (E171) gvožđe-oksid, žuti (E172)

Brilliant Blue FCF-FD & C Blue 1 (E133)

crno mastilo za štampu: šelak, kalijum-hidroksid, gvožđe oksid, crni Tecfidera, 240 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda: Gastrorezistentne mikrotablete:

celuloza, mikrokristalna kroskarmeloza-natrijum

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni magnezijum-stearat

trietilcitrat

metakrilna kiselina – metilmetakrilat kopolimer (1:1) metakrilna kiselina – etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30% simetikon

natrijum-laurilsulfat polisorbat 80

talk, mikronizirani

Telo kapsule:

želatin

titan-dioksid (E171) gvožđe-oksid, žuti (E 172)

Brilliant Blue FCF-FD & C Blue 1 (E133)

crno mastilo za štampu: šelak, kalijum-hidroksid, gvožđe-oksid, crni

Kapa kapsule:

želatin

titan-dioksid (E171) gvožđe-oksid, žuti (E172)

Brilliant Blue FCF-FD & C Blue 1 (E133)

crno mastilo za štampu: šelak, kalijum-hidroksid, gvožđe oksid, crni

Nije primenljivo.

4 godine

Čuvati na temperaturi do 30 ºC.

Čuvati blistere u spoljašnjoj kutiji radi zaštite od svetlosti.

Tecfidera, 120 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC-PVC aluminijumski blister koji sadrži 14 gastrorezistentnih kapsula u novčaniku – kartonskom blisteru sa oznakom dana (ujutru i uveče).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 14 gastrorezistentnih kapsula (ukupno 14 gastrorezistentnih kapsula) i Uputstvo za lek.

Tecfidera, 240 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC-PVC aluminijumski blister koji sadrži 14 gastrorezistentnih kapsula u novčaniku – kartonskom blisteru sa oznakom dana (ujutru i uveče).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 14 gastrorezistentnih kapsula (ukupno 56 gastrorezistentnih kapsula) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Tecfidera je lek koji sadrži aktivnu supstancu dimetilfumarat. Za šta se koristi lek Tecfidera

Lek Tecfidera se koristi za lečenje relapsno-remitentne multiple skleroze (MS) kod odraslih pacijenata.

MS je dugotrajno stanje koje utiče na centralni nervni sistem (CNS), uključujući mozak i kičmenu moždinu. Relapsnu-remitentnu MS karakterišu ponavljani napadi (relapsi) simptoma nervnog sistema. Simptomi variraju od pacijenta do pacijenta, ali obično uključuju teškoće pri hodanju, poremećaje ravnoteže i probleme sa vidom (npr. zamagljen vid ili duple slike u vidnom polju). Ovi simptomi mogu u potpunosti nestati kad relaps prođe, ali neki problemi mogu i ostati.

Kako lek Tecfidera deluje

Čini se da lek Tecfidera deluje tako što zaustavlja oštećenja mozga i kičmene moždine izazvana delovanjem odbrambenog sistema tela. To Vam takođe može pomoći u odlaganju narednog pogoršanja MS.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na dimetilfumarat ili na bilo koji od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ako se sumnja da bolujete od retke infekcije mozga zvane progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) ili ako Vam je PML potvrđena.

Upozorenja i mere opreza

Lek Tecfidera može uticati na broj Vaših belih krvnih ćelija, na Vaše bubrege i jetru. Pre nego što počnete da uzimate lek Tecfidera, lekar će Vam zatražiti da uradite analize krvi kako bi ustanovio broj Vaših belih krvnih ćelija i proverio da li Vaši bubrezi i jetra rade ispravno. Vaš lekar će povremeno sprovoditi ove analize tokom lečenja. Ukoliko se broj Vaših belih krvnih ćelija smanjuje u toku lečenja lekom Tecfidera, Vaš lekar može razmotriti dodatne analize ili prekid lečenja ovim lekom.

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Tecfidera ako imate:

• tešku bolest bubrega
• tešku bolest jetre
• bolest želuca ili creva
• ozbiljnu infekciju (kao što je zapaljenje pluća)

Tokom lečenja lekom Tecfidera može doći do pojave herpes zostera. U nekim slučajevima došlo je i do ozbiljnih komplikacija. Ako sumnjate da imate bilo koji simptom herpes zostera, odmah obavestite svog lekara.

Ako mislite da se Vaša MS pogoršava (npr. osećate slabost ili promene vida) ili ako primetite bilo kakve nove simptome, odmah se obratite svom lekaru jer su to možda simptomi retke infekcije mozga koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML je ozbiljno stanje koje može dovesti do teškog invaliditeta ili smrtnog ishoda.

Redak ali ozbiljan poremećaj funkcije bubrega (Fanconi-jev sindrom) prijavljen je pri primeni leka koji sadrži dimetilfumarat u kombinaciji sa drugim estrima fumarne kiseline, a koristi se za lečenje psorijaze (bolest kože). Ako primetite da mokrite više nego uobičajeno, da ste žedniji i pijete više tečnosti nego inače, ako Vam se mišići čine slabijim, ako dođe do preloma kosti ili samo imate bolove, obratite se lekaru što pre kako bi se ovo moglo dalje ispitati.

Deca i adolescenti

Primena leka Tecfidera se ne preporučuje za upotrebu kod dece i adolescenata, jer su iskustva o upotrebi leka Tecfidera u ovoj populaciji ograničena.

Drugi lekovi i lek Tecfidera

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, a posebno:

• Lekove koji sadrže estre fumarne kiseline (fumarate) koji se koriste za lečenje psorijaze.
• Lekove koji utiču na imuni sistem uključujući druge lekove koji se koriste za lečenje MS, kao fingolimod, natalizumab teriflunomid, alemtuzumab, okrelizumab ili kladribin, ili neku uobičajenu terapiju za lečenje raka (rituksimab ili mitoksantron).
• Lekove koji utiču na bubrege uključujući i neke antibiotike (koji se koriste za lečenje infekcija), “tablete za mokrenje” (diuretici), određene vrste lekova protiv bolova (kao što je ibuprofen i slični protiv zapaljenski (antiinflamatorni) lekovi i lekovi koji se izdaju bez lekarskog recepta) i lekove koji sadrže litijum.
• Uzimanje leka Tecfidera sa određenim vrstama vakcina (žive vakcine) može biti uzrok da dobijete infekciju, zato ih treba izbegavati. Vaš doktor će Vas posavetovati da li smete da primite neke druge vrste vakcina (mrtve vakcine).

Uzimanje leka Tecfidera sa pićima

Konzumiranje više nego samo malih količina (više od 50 mL) jakih alkoholnih pića (sa više od 30% alkohola po volumenu, npr. žestoka pića) se mora izbegavati u roku od jednog sata nakon uzimanja leka Tecfidera, budući da alkohol može delovati na ovaj lek. To može dovesti do zapaljenja želuca (gastritis), naročito kod ljudi koji su već skloni gastritisu.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Ne uzimajte lek Tecfidera ako ste trudni osim ako niste o tome razgovarali sa svojim lekarom.

Dojenje

Nije poznato da li se aktivna supstanca leka Tecfidera izlučuje u majčino mleko. Lek Tecfidera ne bi trebalo uzimati u periodu dojenja. Vaš lekar će Vam pomoći da odlučite da li treba da prestanete da dojite ili da prestanete sa primenom leka Tecfidera. To uključuje razmatranje koristi dojenja za Vaše dete i koristi lečenja za Vas.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Efekat leka Tecfidera na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama nije poznat. Ne očekuje se da lek Tecfidera utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom.

Početna doza

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva

Lek Tecfidera može smanjiti broj limfocita (vrsta belih krvnih ćelija). Ako imate mali broj belih krvnih ćelija, može se povećati rizik od pojave infekcija, uključujući i rizik od pojave retke infekcije mozga, koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

PML može dovesti do teškog invaliditeta ili smrtnog ishoda. PML se pojavila nakon 1 do 5 godina lečenja, zato bi lekar trebalo da nastavi da prati broj Vaših belih krvnih ćelije tokom lečenja, a Vi bi trebalo da obratite pažnju na sve potencijalne simptome PML kako je opisano u nastavku. Rizik od PML može biti veći ako ste prethodno uzimali lek koji smanjuje funkcionalnost imunskog sistema u Vašem telu.

Simptomi PML mogu biti slični ponovnoj pojavi MS. Simptomi mogu uključiti novu pojavu ili pogoršanje slabosti na jednoj strani tela, nespretnost, promene vida, razmišljanja ili pamćenja, konfuziju (zbunjenost) ili promene ličnosti ili poteškoće u govoru i komunikaciji koje mogu trajati više od nekoliko dana. Zbog toga,

ako smatrate da Vam se pogoršavaju simptomi multiple skleroze ili ako primetite bilo kakve nove simptome tokom lečenja lekom Tecfidera, vrlo je važno da se što pre obratite lekaru. Razgovarajte i sa svojim partnerom ili negovateljem i obavestite ih o svom lečenju. Mogu se pojaviti simptomi kojih niste svesni.

 Ako Vam se pojave bilo koji od ovih simptoma, odmah se obratite svom lekaru.

Teške alergijske reakcije

Učestalost teških alergijskih reakcija ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka (nepoznata učestalost).

Crvenilo lica ili tela (naleti crvenila praćeni osećajem vrućine) je veoma često neželjeno dejstvo. Međutim, ukoliko imate nalete crvenila praćene osećajem vrućine praćene crvenim osipom ili koprivnjačom i jave se bilo koji od sledećih simptoma:

• otok lica, usana, usta ili jezika (angioedem)
• zviždanje u grudima, otežano disanje ili nedostatak vazduha (dispneja, hipoksija)
• vrtoglavica ili gubitak svesti (hipotenzija)

onda to može da bude teška alergijska reakcija (anafilaksa).

 Prekinite uzimanje leka Tecfidera i javite se odmah lekaru. Veoma česta neželjena dejstva

Mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:

• crvenilo lica ili tela, osećaj topline, vrućine, žarenja ili svraba (naleti crvenila praćeni osećajem vrućine)
• proliv (dijareja)
• mučnina
• bol u stomaku ili grčevi u stomaku

 uzimanje leka sa hranom može da pomogne u smanjenju prethodno navedenih neželjenih dejstava.

Dok uzimate lek Tecfidera, supstance nazvane ketoni, a koje se prirodno stvaraju u telu, pojavljuju se veoma često u analizama urina.

Razgovarajte sa svojim lekarom kako lečiti ova neželjena dejstva. Lekar Vam može smanjiti dozu. Ne smanjujte dozu ukoliko Vam lekar ne kaže da je smanjite.

Česta neželjena dejstva

Mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:

• zapaljenje sluzokože creva (gastroenteritis)
• povraćanje

- otežano varenje (dispepsija)

• zapaljenje sluzokože želuca (gastritis)
• poremećaj probavnog sistema
• osećaj žarenja
• navala vrućine, osećaj vrućine
• svrab kože (pruritus)
• osip
• ružičaste ili crvene mrlje na koži (eritem)
• opadanje kose (alopecija)

Česta neželjena dejstva koja se mogu javiti u analizama krvi ili mokraće

• smanjen broj belih krvnih ćelija (limfopenija, leukopenija) u krvi. Smanjenje broja belih krvnih ćelija može značiti da Vaše telo ima manju sposobnost da se bori protiv infekcije. Ako imate ozbiljnu infekciju (kao što je zapaljenje pluća), odmah se obratite svom lekaru.
• prisustvo proteina (albumin) u mokraći
• povećana vrednost enzima jetre (ALT, AST) u krvi

Povremena neželjena dejstva

Mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek:

• alergijske reakcije (preosetljivost)
• smanjenje broja trombocita u krvi

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• zapaljenje jetre i povećanje vrednosti enzima jetre (ALT ili AST u kombinaciji sa bilirubinom)
• herpes zoster sa simptomima kao što su plikovi, osećaj pečenja, svrab ili bol kože, obično na jednoj strani gornjeg dela tela ili lica, i drugim simptomima kao što su groznica (povišena telesna

temperatura) i slabost u ranim fazama infekcije, nakon čega slede utrnulost, svrab ili crvene mrlje praćene jakim bolom

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti ovaj lek nakon isteka roka upotrebe naznačenog na blisteru i spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30 ºC.

Čuvati blistere u spoljašnjoj kutiji radi zaštite od svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je dimetilfumarat.

Tecfidera, 120 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde

Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 120 mg dimetilfumarata.

Tecfidera, 240 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde

Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 240 mg dimetilfumarata.

Pomoćne supstance:

Tecfidera, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda:

Gastrorezistentne mikrotablete: celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; talk; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat; trietilcitrat; metakrilna kiselina – metilmetakrilat kopolimer (1:1); metakrilna kiselina – etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30%; simetikon; natrijum-laurilsulfat; polisorbat 80; talk, mikronizirani.

Telo kapsule: želatin; titan-dioksid (E171); crno mastilo za štampu: šelak, kalijum-hidroksid, gvožđe oksid, crni.

Kapa kapsule: želatin; titan dioksid (E171); gvožđe oksid, žuti (E172); Brilliant Blue FCF-FD & C Blue 1

(E133), crno mastilo za štampu: šelak, kalijum-hidroksid, gvožđe oksid, crni.

Tecfidera, 240 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda:

Gastrorezistentne mikrotablete: celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat; trietilcitrat; metakrilna kiselina – metilmetakrilat kopolimer (1:1); metakrilna kiselina – etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30%; simetikon; natrijum-laurilsulfat; polisorbat 80; talk, mikronizirani.

Telo kapsule: želatin; titan-dioksid (E171); gvožđe oksid, žuti (E 172); Brilliant Blue FCF-FD & C Blue 1 (E133); crno mastilo za štampu: šelak, kalijum-hidroksid, gvožđe oksid, crni.

Kapa kapsule: želatin; titan dioksid (E171); gvožđe oksid, žuti (E172); Brilliant Blue FCF-FD & C Blue 1

(E133), crno mastilo za štampu: šelak, kalijum-hidroksid, gvožđe oksid, crni.

Kako izgleda lek Tecfidera i sadržaj pakovanja

Gastrorezistentna kapsula, tvrda

Tecfidera, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda

Tvrde želatinske kapsule, No 0, neprovidne svetlo zelene kape i neprovidnog belog tela sa crnim mastilom štampanim „BG-12 120 mg” na telu kapsule.

Sadržaj kapsule: bele do skoro bele mikro tablete.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC-PVC aluminijumski blister koji sadrži 14 gastrorezistentnih kapsula u novčaniku – kartonskom blisteru sa oznakom dana (ujutru i uveče).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 14 gastrorezistentnih kapsula (ukupno 14 gastrorezistentnih kapsula) i Uputstvo za lek.

Tecfidera, 240 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda

Tvrde želatinske kapsule, No 0, neprovidne svetlo zelene kape i tela sa crnim mastilom štampanim „BG-12 240 mg” na telu kapsule.

Sadržaj kapsule: bele do skoro bele mikro tablete.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC-PVC aluminijumski blister koji sadrži 14 gastrorezistentnih kapsula u novčaniku – kartonskom blisteru sa oznakom dana (ujutru i uveče).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 14 gastrorezistentnih kapsula (ukupno 56 gastrorezistentnih kapsula) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

MEDIS PHARMA D.O.O Beograd, Milutina Milankovića 11b, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

FUJIFILM DIOSYNTH BIOTECHNOLOGIES DENMARK APS, Biotek Allé 1, Hillerod, Danska.

BIOGEN NETHERLANDS B.V., Prins Mauritslaan 13, Badhoevedorp, Holandija.

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

Tecfidera, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda: 515-01-01492-21-001 od 06.05.2022.

Tecfidera, 240 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda: 515-01-01493-21-001 od 06.05.2022.