Temodal® 20mg kapsula, tvrda

Lek Temodal je indikovan za lečenje:

- odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiformnim glioblastomom istovremeno sa radioterapijom (RT), a nakon toga kao monoterapija.

- dece uzrasta preko tri godine, adolescenata i odraslih pacijenata sa malignim gliomom, kao što je multiformni glioblastomili anaplastični astrocitom, koji je recidivirao ili napreduje nakon standardne terapije.

Lek Temodal mogu da propisuju samo lekari sa iskustvom u onkološkoj terapiji tumora mozga.

Može da se primenjuje i terapija antiemeticima (videti odeljak 4.4).

Doziranje

Odrasli pacijenti sa novodijagnostikovanim multiformnim glioblastomom

Lek Temodal se primenjuje u kombinaciji sa fokalnom radioterapijom (faza istovremene terapije), nakon čega sledi najviše 6 ciklusa monoterapijetemozolomidom (TMZ) (faza monoterapije).

Faza istovremene terapije

TMZ se primenjuje oralno u dozi od 75 mg/m2 na dan tokom 42 dana uz istovremenu fokalnu radioterapiju (60 Gy primenjenih u 30 frakcija). Ne preporučuje se smanjenje doze leka, ali se odluka o odlaganju ili prekidu davanja temozolomida donosi svake nedelje prema kriterijumima hematološke i nehematološke toksičnosti. Primena TMZ može da se nastavi tokom faze istovremene terapije u trajanju od 42 dana (do najviše 49 dana), ako su zadovoljeni svi sledeći uslovi:

- apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥1,5 x109/L - broj trombocita ≥ 100 x109/L

- nehematološka toksičnost prema opštim kriterijumima toksičnosti (engl. common toxicity criteria, CTC) ≤ stepen 1 (osim u slučaju alopecije, mučnine i povraćanja).

Kompletna krvna slika mora se kontrolisati svake nedelje tokom trajanja terapije. Primena TMZ mora da se privremeno ili trajno prekine tokom faze istovremene terapije, a prema kriterijumima hematološke i nehematološke toksičnosti, kako je to navedeno u Tabeli 1.

2 od 18

a: Istovremeno lečenje temozolomidom se može nastaviti kada su zadovoljeni svi sledeći uslovi: apsolutni broj neutrofila ≥1,5 x 109/L; broj trombocita ≥100 x 109/L; nehematološka toksičnost prema CTC ≤ stepen 1 (osim u slučaju alopecije, mučnine i povraćanja).

Faza monoterapije

Četiri nedelje nakon završetka faze istovremene terapije TMZ + RT, TMZ se primenjuje kao monoterapija tokom najviše 6 ciklusa. U prvom ciklusu monoterapije doza je 150 mg/m2 jednom dnevno tokom pet dana, nakon čega slede 23 dana bez terapije. Na početku drugog ciklusa, doza se povećava na 200 mg/m2 pod uslovom da je nehematološka toksičnost prema opštim kriterijumima toksičnosti za prvi ciklus bila ≤ stepen 2 (osim u slučaju alopecije, mučnine i povraćanja), apsolutni broj neutrofila ≥1,5 109/L, a broj trombocita ≥100 109/L. Ako doza nije povećana u drugom ciklusu, u sledećim ciklusima je ne treba ni povećavati. Jednom povećana, doza ostaje na nivou od 200 mg/m2 dnevno tokom prvih 5 dana svakog sledećeg ciklusa, osim u slučaju pojave toksičnih efekata. Smanjenje doze i prekid primene leka tokom faze monoterapije treba sprovesti prema uputstvima u Tabelama 2 i 3.

Kontrolu kompletne krvne slike treba sprovesti22. dana lečenja (21 dan nakon davanja prve doze TMZ). Dozu leka treba smanjiti ili prekinuti primenu leka, prema uputstvima u Tabeli 3.

a: Nivoi doza TMZ navedeni su u Tabeli 2. b: Primena TMZ mora se prekinuti:

- ako nivo doze od -1 (100 mg/m2) i dalje produkuje neprihvatljiva toksična dejstva,

- ako se nakon smanjenja doze ponovi stepen 3 nehematološke toksičnosti (osim za alopeciju, mučninu ipovraćanje).

Odrasli pacijenti i pedijatrijski pacijenti uzrasta od 3 godine ili stariji sa rekurentnim ili progresivnim malignim gliomom:

3 od 18

Ciklus lečenja obuhvata 28 dana. Kod pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni hemioterapijom, TMZ se primenjuje oralno u dozi od 200 mg/m2 jednom dnevno tokom prvih 5 dana, nakon čega slede 23 dana prekida lečenja (ukupno 28 dana). Kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni hemioterapijom, početna doza iznosi 150 mg/m2 jednom dnevno, a u drugom ciklusu doza se poveća na 200 mg/m2 jednom dnevno tokom 5 dana pod uslovom da nema znakova hematološke toksičnosti (videti odeljak 4.4).

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Kod pacijenata uzrasta od 3 godine ilistarijih, TMZ može da se primenjuje samo za lečenjerekurentnog ili progresivnog malignog glioma. Iskustvo u vezi primene leka kod dece ovog uzrasta je veoma ograničeno (videti odeljke 4.4 i 5.1). Bezbednost i efikasnost primene TMZ kod dece mlađe od3 godine nisu utvrđeni. Nema dostupnih podataka.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega

Farmakokinetika TMZ kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre i kod onih sa blagim iliumerenim oštećenjemfunkcije jetre je bila slična. Nema dostupnih podataka o primeni TMZ kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcije jetre (Klasa C po Child-u) ili sa oštećenjemfunkcijebubrega. Na osnovu farmakokinetičkih osobina TMZ, malo je verovatno da ćebiti potrebno smanjenje doze kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcije jetre ili oštećenjemfunkcije bubrega bilo kog stepena. Međutim, potreban je oprez kada se TMZ primenjuje kod ovih pacijenata.

Stariji pacijenti

Na osnovu populacionih farmakokinetičkih analiza kod pacijenata uzrasta od 19 do 78 godina, uzrastne utičena klirens TMZ. Međutim, izgleda da kod starijih pacijenata (> 70 godina starosti) postoji povećani rizik za pojavu neutropenije i trombocitopenije (videti odeljak 4.4).

Način primene

Lek Temodal, tvrde kapsule se uzimaju natašte (na prazan želudac).

Kapsule moraju da se progutaju celesa čašomvode i ne smeju se otvarati niti žvakati.

Ako dođe do povraćanja nakon uzimanja leka, druga doza leka ne sme se uzeti istog dana.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenihu odeljku 6.1.

Preosetljivost na dakarbazin (DTIC).

Teška mijelosupresija (videti odeljak4.4).

Oportunističke infekcije i reaktivacija infekcija

Oportunističke infekcije (poput pneumonije uzrokovane Pneumocystis jirovecii) i reaktivacija infekcija (poput HBV, CMV) primećene su tokom terapije TMZ(videti odeljak 4.8).

4 od 18

Herpesni meningoencefalitis

U slučajevima nakon stavljanja leka u promet, herpesni meningoencefalitis (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) zabeleženje kod pacijenata koji primaju TMZ u kombinaciji sa radioterapijom, uključujući slučajeve istovremene primene steroida.

Pneumonija uzrokovana Pneumocystis jirovecii

U pilot ispitivanju produženog lečenja prema programu od 42 dana, kod pacijenata koji su istovremeno primaliterapiju TMZ iRT, identifikovan jeposeban rizik odrazvoja pneumonije uzrokovane Pneumocystis jirovecii (PCP). Stoga je potrebno primeniti profilaksu protiv PCP kodsvih pacijenata koji primaju istovremenoterapiju TMZ iRT prema programu od 42 dana (do najviše 49 dana), bez obzira na broj limfocita. Ako dođe do razvoja limfopenije, pacijenti moraju da nastave da primaju profilaksu sve do oporavka od limfopenije do stepena ≤ 1.

Moguća je veća incidenca PCP kada se TMZ primenjujeu produženom režimu terapije. Međutim, svi pacijenti koji primaju TMZ, a posebno oni koji primaju i steroide, moraju se pažljivo pratiti radi mogućeg razvoja PCP, bez obzira na režim davanja leka. Prijavljeni su slučajevi respiratorne insuficijencije sa smrtnim ishodom kod pacijenata koji su primaliTMZ, naročito u kombinaciji sa deksametazonom ili drugim steroidima.

HBV

Prijavljen je hepatitis usled reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), koji je u nekim slučajevima imao smrtni ishod. Prezapočinjanja terapije kodpacijenata koji su seropozitivni na hepatitis B (uključujući i one sa aktivnom bolešću) potrebno je konsultovatistručnjaka za oboljenja jetre. Tokom lečenja pacijenteje potrebno pratitii zbrinuti na odgovarajući način.

Hepatotoksičnost

Oštećenje jetre, uključujući hepatičnu insuficijenciju sa smrtnim ishodom, prijavljeno je kod pacijenata na terapiji TMZ (videti odeljak 4.8). Pre početka terapije potrebno je obaviti početne testove funkcije jetre. U slučaju njihovog odstupanja od normalnih vrednosti, lekari treba da procene odnos korist/rizik pre započinjanja terapije temozolomidom uključujući i mogućnost nastanka hepatične insuficijencijesa smrtnim ishodom. Kod pacijenata na programu lečenja od 42 dana, ispitivanja funkcije jetre treba ponoviti na sredini tog ciklusa. Testove funkcije jetre treba proveriti nakon svakog terapijskog ciklusa kod svih pacijenata. Kod pacijenata sa značajnim odstupanjima od normalnih vrednosti funkcije jetre, lekari treba da procene korist/rizik kontinuirane terapije. Toksičnost jetre može se javiti nekoliko nedelja ili više nakon poslednje primene temozolomida.

Maligniteti

Veoma retko su prijavljenislučajevi mijelodisplastičnog sindroma i sekundarnih maligniteta, uključujući mijeloidnu leukemiju (videti odeljak 4.8).

Primena antiemetika

Mučnina i povraćanje su veoma često povezani sa primenom TMZ. Antiemetici mogu da se primenjuju pre ili nakon uzimanja TMZ.

Odrasli pacijenti sanovodijagnostikovanim multiformnim glioblastomom

Preporučuje se primena antiemetične profilakse pre davanja početne doze u fazi istovremene terapije, a obavezno se preporučuje antiemetična profilaksa u fazi monoterapije.

5 od 18

Pacijenti sa rekurentnim ili progresivnim malignim gliomom

Primena antiemetika može da bude potrebna kod pacijenata koji su imali izraženo povraćanje(stepen 3 ili 4) tokom prethodnih ciklusa lečenja.

Laboratorijski parametri

Kod pacijenata na terapiji TMZ može da dođe do pojave mijelosupresije, uključujući produženu pancitopeniju, a što može da dovede do razvoja aplastične anemije koja, u nekim slučajevima, može da ima smrtniishod. U nekim slučajevima, procena je otežana zbog istovremenog uzimanja drugih lekova koji su povezani sa razvojem aplastične anemije uključujući karbamazepin, fenitoin i sulfametoksazol/trimetoprim. Pre primene leka, sledeći laboratorijski kriterijumi moraju biti zadovoljeni: ABN ≥ 1,5 109/L i broj trombocita ≥ 100 109/L. Kompletna krvna slika treba da se proveri 22. dana terapije (21 dan nakon davanja prve doze) ili u roku od 48 sati od tog dana, a zatim jednom nedeljno sve dok je ABN > 1,5 109/L i broj trombocita > 100 109/L. Ako ABN padne na < 1,0 109/L ili broj trombocita bude < 50 109/L tokom bilo kog ciklusa, u sledećem ciklusu mora se primeniti doza manja za jedan nivo (videti odeljak4.2). Nivoi doza su 100 mg/m2, 150 mg/m2 i 200 mg/m2. Najmanja preporučena doza iznosi 100 mg/m2.

Pedijatrijska populacija

Nema kliničkog iskustva u vezi sa primenom TMZ kod dece mlađe od 3 godine. Iskustva sa starijom decom i adolescentima su veoma ograničena (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Stariji pacijenti (> 70 godina)

Izgleda da stariji pacijenti imaju povećanirizik odrazvoja neutropenije i trombocitopenije u poređenju sa mlađim pacijentima. Stoga se kod starijih pacijenata TMZ mora davati uz povećan oprez.

Pacijenti ženskog pola

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivne mere kontracepcije da bi izbegle trudnoću tokom terapije sa TMZ i najmanje 6 meseci nakon završetka terapije.

Pacijenti muškog pola

Muškarcima koji primaju TMZ savetuje se da, najmanje 3 meseca nakon primanja poslednje doze leka, ne pokušavaju začeće deteta i da potraže savet lekara radi kriokonzervacije sperme pre početka lečenja (videti odeljak 4.6).

Laktoza

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjemintolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkomlaktaze ili glukozno-galaktoznommalapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

U jednoj zasebnoj studiji faze I, istovremena primena TMZ i ranitidina nije dovela do promena u stepenu resorpcijetemozolomida niti promene izloženosti njegovom aktivnom metabolitu monometil triazenoimidazol karboksamidu (MTIC).

Primena TMZ sa hranom dovela je do smanjenja maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) za 33% i smanjenja vrednosti površine ispod krive (PIK) za 9%.

6 od 18

S obzirom na to da se ne može isključiti činjenica da je promena Cmax klinički značajna, lek Temodal treba uzimati bez hrane.

Na osnovu analize populacione farmakokinetike utvrđene u kliničkim ispitivanjima faze II, istovremena primena sa deksametazonom, prohlorperazinom, fenitoinom, karbamazepinom, ondansetronom, antagonistima H2 receptora ili fenobarbitalomnije dovela do promene klirensa TMZ. Istovremena primena sa valproinskom kiselinom bila je povezana sa malim, ali statistički značajnim smanjenjem klirensa TMZ.

Nisu sprovedena ispitivanja kojima bi se odredio efekat TMZ na metabolizam ili eliminaciju drugih lekova. Međutim, s obzirom na to da se TMZ ne metaboliše u jetri i slabo vezuje za proteine plazme, malo je verovatno da bi uticao na farmakokinetiku drugih lekova (videti odeljak 5.2).

Upotreba TMZ u kombinaciji sa drugim mijelosupresivnim lekovima može da poveća verovatnoću odpojave mijelosupresije.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih osoba.

Trudnoća

Nema podataka o primeni kod trudnica. U pretkliničkim ispitivanjima na pacovima i kunićima koji su primali TMZ u dozi od 150 mg/m2 pokazalo se da lek ispoljava teratogeno dejstvo i/ili da je toksičan za plod (videti odeljak 5.3). Lek Temodal ne treba primenjivati kod trudnica. Ako mora da se razmotri mogućnost primene ovog leka tokom trudnoće, pacijent se mora upoznati sa potencijalnim rizicima za plod.

Dojenje

Nije poznato da li se TMZ izlučuje u majčino mleko. Stoga, dojenje mora da se prekine tokom lečenja sa TMZ.

Žene u reproduktivnom periodu

Potrebno je da žene u reproduktivnom periodu koriste efektivne mere kontracepcije da bi izbegle trudnoću tokom terapije sa TMZi najmanje 6 meseci nakon završetka terapije.

Plodnost kod muškaraca

TMZ može da ispolji genotoksična dejstva. Stoga, muškarce koji se leče sa TMZ treba savetovati da koriste efektivne mere kontracepcije i da najmanje 3 meseca nakon primanja poslednje doze leka, ne pokušavaju začeće deteta i da potraže savet lekara radi kriokonzervacije sperme pre početka lečenja zbog toga što terapija sa TMZ može da dovede do ireverzibilne neplodnosti.

TMZ ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama zbog mogućnosti pojave zamora i somnolencije (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbedonosnog profila

Iskustva iz kliničkih ispitivanja

7 od 18

Kod pacijenata koji su lečeniTMZ u kliničkim ispitivanjima, najčešće neželjene reakcijesu bile: mučnina, povraćanje, konstipacija, anoreksija, glavobolja, zamor, konvulzije i osip. Većina hematoloških neželjenih reakcija je prijavljena često; učestalost laboratorijskih nalaza stepena 3-4 je navedena nakon Tabele 4.

Kod pacijenata sa rekurentnim ili progresivnim gliomom, mučnina (43%) i povraćanje (36%) su bili obično stepena 1 ili 2 (0-5 epizoda povraćanja u toku 24 sata) i prestajali su samostalnoili su se lakokontrolisali standardnom terapijomantiemeticima. Učestalost teške mučnine i povraćanja je bila 4%.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcijeuočeneu toku kliničkih ispitivanja i prijavljeneu nakon stavljanja leka TMZ u promet navedenesu u Tabeli 4. Ove reakcijesu klasifikovaneprema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalost pojavljivanja razvrstana je prema sledećoj konvenciji: veoma često(≥1/10); često(≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko(≥1/10000 do 1˂1000); veoma retko(˂1/10000); nepoznata učestalost (ne može seproceniti na osnovu dostupnihpodataka). U okviru svake kategorije učestalosti, redosled neželjenih dejstava kreće se od najozbiljnijih do najblažih.

8 od 18

9 od 18

a Uključujući faringitis, nazofaringealni faringitis, streptokokalni faringitis b Uključujući gastroenteritis, virusni gastroenteritis

c Uključujući poremećaj sličan Kušingovom sindromu, Kušingov sindrom

d Uključujući neuropatiju, perifernu neuropatiju, polineuropatiju, perifernu senzornu neuropatiju, perifernu motornu neuropatiju e Uključujući poremećaj vida, poremećaj oka

f Uključujući gluvoću, bilateralnu gluvoću, neurosenzornu gluvoću, unilateralnu gluvoću g Uključujući bol u uhu, neprijatan osećaj u uhu

h Uključujući abdominalni bol, bol u donjem deluabdomena, bol u gornjem delu abdomena, neprijatnost u abdomenu i Uključujući periferni edem, periferno oticanje

j Uključujući povećane vrednosti parametara funkcije jetre, povećane vrednosti alanin aminotransferaze, povećane vrednosti aspartat aminotransferaze, povećane vrednosti enzimajetre

k Uključujući radijacijska oštećenja, radijacijska oštećenja kože † Uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom

Novodijagnostikovani multiformni glioblastom

Laboratorijski nalazi

Uočena je mijelosupresija (neutropenija i trombocitopenija), što je poznato toksično dejstvokoje ograničava jačinu doze većine citotoksičnih lekova, uključujući TMZ. Istovremeni laboratorijski poremećaji i neželjeni događajiu obe faze – istovremene terapije i monoterapija, kod 8% pacijenata ispoljili su se kao poremećaji neutrofila stepena 3 ili stepena 4, uključujući neutropeniju. Poremećaji broja trombocita stepena 3 ili stepena 4, uključujući trombocitopeniju, primećenisu kod 14% pacijenata koji su primili TMZ.

Rekurentni ili progresivni maligni gliom

Laboratorijski nalazi

Trombocitopenija i neutropenija stepena 3 ili 4 uočene su kod 19%, odnosno 17% pacijenata lečenih zbog malignog glioma. Ovo je dovelo do hospitalizacije i/ili prekida primene leka TMZ kod 8%, odnosno 4% pacijenata. Mijelosupresija se mogla predvideti (obično u toku prvih nekoliko ciklusa lečenja, sa najnižom zabeleženom vrednostiizmeđu 21. i 28. dana), a oporavak je bio brz, obično u roku od 1-2 nedelje. Nije bilo

10 od 18

dokaza o kumulativnoj mijelosupresiji. Prisustvo trombocitopenije može da poveća rizik za krvarenje, a prisustvoneutropenije ilileukopenije može da poveća rizik za razvoj infekcije.

Pol

U jednoj populacionoj farmakokinetičkoj analizi iskustava iz kliničkih ispitivanja, na raspolaganju su bili podaci o nadiru neutrofila za 101 ispitanika ženskog pola i 169 ispitanika muškog pola, a podaci o nadiru trombocita za 110 ispitanika ženskog pola i 174 ispitanika muškog pola. Kod žena, u odnosu na muškarce, u prvom ciklusu terapije, uočena je veća stopa neutropenije stepena 4 (ABN < 0,5 x 109/L) – 12% naspram 5%, kao i trombocitopenije (< 20 x 109/L) – 9% naspram 3%. Prema podacima od 400 ispitanika sa rekurentnim gliomom, neutropenija stepena 4 uočena je kod 8% ispitanika ženskog pola u odnosu na 4% ispitanika muškog pola, a trombocitopenija stepena 4 kod 8% žena u odnosu na 3% ispitanika muškog pola, u prvom ciklusu terapije. U jednoj studiji na 288 ispitanika sa novodijagnostikovanim multiformnim glioblastomom, neutropenija stepena 4 zabeležena je kod 3% ispitanika ženskog pola u odnosu na 0% ispitanika muškog pola, a trombocitopenija stepena 4 kod 1% žena u odnosu na 0% muškaraca, u prvom ciklusu terapije.

Pedijatrijska populacija

TMZ za oralnu primenu ispitivan je kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3 do 18 godina) sa rekurentnim gliomom moždanog stabla ili sa rekurentnim astrocitomom visokog stepena, a lek je primenjivansvakog dana tokom 5 dana na svakih 28 dana. Iako su podaci ograničeni, očekuje se da je podnošljivost leka kod dece ista kao i kod odraslih pacijenata. Bezbednost primene TMZ kod dece uzrasta do3 godine nije ustanovljena.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Kod pacijenata su klinički procenjivane doze od 500, 750, 1000 i 1250 mg/m2 (ukupna doza po ciklusu tokom 5 dana). Toksičnost koja je ograničavala dozu je bila hematološke prirode ibila je prijavljivana kod svake doze, ali je očekivano da će biti jače izražena pri većimdozama. Kod jednog pacijenta koji je uzeo preveliku dozu od 10000 mg (ukupna doza jednog ciklusa tokom5 dana) prijavljene su sledeće neželjene reakcije: pancitopenija, pireksija, insuficijencija većeg broja organa i smrt. Kod pacijenata koji su uzimali preporučenu dozu duže od 5 dana terapije(do 64 dana) prijavljeni neželjeni događajiuključivalisu supresiju koštane srži, sa infekcijomili bez nje, koja je u nekim slučajevima bila teška i produžena i rezultirala smrtnim ishodom. U slučaju predoziranja, potrebno je izvršiti hematološku procenu. Po potrebi uvode se suportivne mere.

11 od 18

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, ostali alkilirajući antineoplastici

ATC šifra: L01AX03

Mehanizam dejstva

Temozolomid je triazen, koji pri fiziološkom pH, podleže brzoj hemijskoj konverziji u aktivni deo monometil-triazenoimidazol-karboksamid (engl. monomethyl triazenoimidazole carboxamide, MTIC). Smatra se da je za citotoksičnost MTIC primarno odgovorna alkilacija gvanina na položaju O6, uz dodatnu alkilaciju na položaju N7. Smatra se da naknadni razvoj citotoksičnih lezija uključuje aberantnu promenu metilne grupe.

Klinička efikasnost i bezbednost

Novodijagnostikovani multiformni glioblastom

Randomizovano je ukupno 573 pacijenta u dve grupe, jednu koja je primila TMZ + RT (n=287) ili drugu koja je primala samo RT (n=286). Pacijenti u grupi TMZ + RT istovremeno su primali TMZ (75 mg/m2) jednom dnevno, od prvog do poslednjeg dana radioterapije, tokom 42 dana (najduže49 dana). Nakon toga, sledila je monoterapija sa TMZ (150-200 mg/m2) od prvog do petog dana svakog ciklusa od 28 dana do najviše 6 ciklusa, počevši od 4. nedelje nakon završetka RT. Pacijenti i u kontrolnoj grupi primali su samo RT. Profilaksa protiv pneumonije uzrokovane Pneumocystis jirovecii (PCP) bila je potrebna tokom radioterapije i kombinovane terapijetemozolomidom.

TMZ je primenjivan kao salvage terapija tokom faze praćenja kod 161 od 282 (57%) pacijenata u grupi koja je primenila samo RT i kod 62 od 277 (22%) pacijenata u grupi koja je primala TMZ + RT.

Hazard ratio, HR za ukupno preživljavanje iznosio je 1,59 (95% CI za HR = 1,33-1,91), uz log-rank od p<0,0001 u korist grupe koja je primala TMZ. Procenjena verovatnost preživljavanja od 2 godine ili duže (26% u odnosu na 10%) bila je veća u grupi koja je primala RT + TMZ. Istovremena primena TMZ sa RT, pa nakon toga monoterapija temozolomidom, u lečenju pacijenata sa novodijagnostikovanim multiformnim glioblastomom pokazala je statistički značajno poboljšanjeukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) u poređenju sa samom radioterapijom (slika 1).

ITT (engl. intent-to-treat)populacija(populacija kojoj je namenjeno lečenje): ukupno preživljavanje

12 od 18

RT-radioterapija

Vreme odrandomizacije (meseci)

Slika 1. Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (ITT populacija)

Rezultati ispitivanja nisu bili konzistentni u podgupi pacijenata sa slabomperformansom (SZO PS=2, n=70), gde su ukupno preživljavanje i vreme do progresije bolesti bili slični u obe grupe. Međutim, čini se da u ovoj grupi pacijenata nije bilo neprihvatljivih rizika.

Rekurentni ili progresivni maligni gliom

Podaci o kliničkoj efikasnosti ovog leka kod pacijenata sa progresivnim ili rekurentnim multiformnim glioblastomom (status po Karnofskom [engl. Karnofsky performance status, KPS] ≥70 bodova) nakon operacije i radioterapije, zasnivaju se na dva klinička ispitivanja sa oralnim TMZ. Prvo, nekomparativno ispitivanje sprovedeno je kod138 pacijenata (29% je prethodno primalo hemioterapiju), a drugo je bilo randomizovano ispitivanje sa aktivnim lekom kao kontrolom u kome su poređeni TMZ i prokarbazin, a sprovedeno je na ukupno 225 pacijenata (67% je prethodno primalo hemioterapiju koja se bazirala na nitrozourei). U oba ispitivanja, primarni parametar praćenja ishoda terapije bio je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) definisano prema nalazu magnetne rezonance (MRI) ili neurološkom pogoršanju. U nekomparativnom ispitivanju, PFS nakon 6 meseci iznosio je 19%, medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 2,1 mesec, a medijana ukupnog preživljavanja 5,4 meseca. Objektivna stopa odgovora na terapiju (engl. objective response rate, ORR) na osnovu MR nalaza iznosila je 8%.

U randomizovanom ispitivanju sa aktivnom kontrolom, PFS nakon 6 meseci bio je značajno veći u grupi koja je primala TMZ nego u grupi koja je primala prokarbazin (21% u odnosu na 8%; chi-square p=0,008), uz medijanu PFS od 2,89 meseci, odnosno 1,88 meseci (log rank p=0,0063). Medijana preživljavanja iznosila je 7,34 meseca za grupu koja je primala temozolomid i 5,66 meseci za grupu koja je primala prokarbazin (log rank p=0,33). Nakon 6 meseci, udeo pacijenata koji su preživeli bio je značajno veći u grupi koja je primala TMZ (60%) nego u grupi pacijenata koji su primali prokarbazin (44%) (chi-square p=0,019). Kod pacijenata koji su prethodno primali hemioterapiju, korist od primene leka pokazana je kod pacijenata koji su imali KPS ≥ 80.

Podaci o vremenu do pogoršanja neurološkog statusa bilo je bolje kod pacijenata koji su primali TMZ nego kod onih koji su uzimali prokarbazin, isto kao i vreme do pogoršanja statusa po Karnofskom (smanjenje KPS na <70 bodova ili smanjenje za najmanje 30 bodova). Medijana vremena do progresije bolesti prema ovim parametrima praćenja ishoda kretala se u rasponu od 0,7 do 2,1 meseca duže u grupi koja je primala TMZ nego u grupi koja je primala prokarbazin (log rank p =<0,01 do 0,03).

Rekurentni anaplastični astrocitom

13 od 18

U multicentričnom, prospektivnom kliničkom ispitivanju faze II u kojem se procenjivala bezbednost i efikasnost TMZ za oralnu primenu u terapijipacijenata sa prvim relapsom anaplastičnog astrocitoma, preživljavanje bez progresije bolesti, nakon 6 meseci iznosilo je 46%. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti, iznosila je 5,4 meseca. Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 14,6 meseci. Stopa odgovora na lečenje iznosila je, prema proceniglavnog recenzenta, 35% (13 sa potpunim odgovorom [engl. complete response, CR] i 43 sa delimičnim odgovorom [engl. partial response, PR]) populacije kojoj je bilo namenjeno lečenje(engl. intent-to-treat, ITT), n = 162. Kod 43 pacijenta prijavljena je bolest koja je bila stabilna. Šestomesečno preživljavanje bez toksičnih događaja za ITT populaciju iznosilo je 44%, uz medijanu preživljavanja bez toksičnih događaja od 4,6 meseci, što je slično rezultatima za preživljavanje bez progresije bolesti. U populaciji koja je zadovoljavala histološke kriterijume, ispitivanje efikasnosti leka dalo je slične rezultate. Postizanje radiološkog objektivnog odgovora ili održavanje statusa bez progresije bolesti, pokazalo je čvrstu povezanost sa održavanjem ili poboljšanjem kvaliteta života.

Pedijatrijska populacija

TMZ za oralnu primenu ispitivan je kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3 do 18 godina) sa rekurentnim gliomom moždanog stabla ili sa rekurentnim astrocitomom visokog stepena maligniteta, prema režimu doziranja svakog dana tokom 5 dana na svakih 28 dana. Podnošljivost TMZ leka kod dece je slična kao i kod odraslih pacijenata.

TMZ se spontano hidrolizuje pri fiziološkom pH prvenstveno na aktivni deo, 3-metil-(triazen-1-il) imidazol-4-karboksamid (MTIC). MTIC se spontano hidrolizuje do5-amino-imidazol-4-karboksamida (AIC), poznati intermedijer u biosintezi purinskih i nukleinskih kiselina, kao i do metilhidrazina za koji se smatra da je aktivno alkilirajuće sredstvo. Smatra se da citotoksičnost MTIC-a prvenstveno zavisi od alkiliranja DNK, uglavnom na položajima O6 i N7 gvanina. S obzirom na PIK TMZ, izloženost MTIC-u i AIC-u iznose ~2,4%, odnosno 23%. In vivo, t1/2 za MTIC i temozolomida bili su slični, 1,8 sati.

Resorpcija

Nakon oralne primene kod odraslih pacijenata, TMZ se brzo resorbuje i postižu najveće koncentracije već 20 minuta nakon primene (srednje vreme između 0,5 i 1,5 sati). Nakon oralne primene TMZ označenog radioizotopom14C, srednja vrednost eliminacijeputem fecesa radioizotopom 14C tokom 7 dana od primene doze iznosila je 0,8%, što ukazuje na potpunu resorpciju.

Distribucija

TMZ se slabo vezuje za proteine plazme (10% do 20%), pa se stoga ne očekuje da pokazuje interakcije sa agensima koji imaju velikiafinitet vezivanja za proteine.

Ispitivanja kod ljudi primenom PET-a i pretklinički podaci ukazuju na to da TMZ brzo prelazi hemato-encefalnu barijeru i da je prisutan u cerebrospinalnoj tečnosti (engl. cerebrospinal fluid, CSF). CSF penetracija bila je potvrđena kod jednog pacijenta; izloženost uCSF na osnovu PIK temozolomida iznosila je približno 30% vrednosti koncentracije u plazmi, što je u skladu sa podacima dobijenim u istraživanjima na životinjama.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije (t1/2) u plazmi iznosi oko 1,8 sati. Glavni put eliminacije 14C je putem bubrega. Nakon oralne primene, približno5% do 10% doze može se pronaći u urinu u nepromenjenom obliku tokom 24 sata, dok se ostatak izluči u obliku temozolomidske kiseline, 5-aminoimidazol-4-karboksamida (AIC) ili neidentifikovanih polarnih metabolita.

14 od 18

Koncentracije u plazmi povećavaju se zavisno od doze. Klirens iz plazme, volumen distribucije i poluvreme eliminacije ne zavise od doze.

Posebnepopulacije

Analiza populacione farmakokinetike temozolomida otkrila je da klirens TMZ iz plazme ne zavisi od uzrasta, bubrežne funkcije ili pušenja. U jednom posebnom farmakokinetičkom ispitivanju, farmakokinetički profil leka kod pacijenata sa blagim do umerenim poremećajem funkcije jetre bio je sličan onom kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre.

Pedijatrijski pacijenti imali su većiPIK nego odrasli pacijenti; međutim, maksimalna podnošljiva doza (engl. maximum tolerated dose, MTD) iznosila je 1000 mg/m2 po ciklusu, i kod dece i kod odraslih pacijenata.

Sprovedena su ispitivanja toksičnosti za jedan (5 dana doziranja, 23 dana bez terapije), tri i šest ciklusa terapije, na pacovima i psima. Toksična dejstvai primarno su obuhvatila koštanu srž, limforetikularni sistem, testise, gastrointestinalni trakt, a pri većim dozama, koje su bile letalne za 60% do 100% testiranih pacova i pasa, razvile su se degenerativne promene na mrežnjači. Veći deo toksičnih dejstava bio je reverzibilan, osim neželjenih događaja na muški reproduktivni sistem i degenerativnih promena na mrežnjači. Međutim, s obzirom na to da su doze koje su izazvale degenerativne promene na mrežnjači bile u rasponu letalnih doza, a slično dejstvo senije primetilo u kliničkim ispitivanjima, ovaj se nalaz ne smatra klinički značajnim.

TMZ je embriotoksični, teratogeni i genotoksični alkilirajući agens. TMZ je toksičniji za pacove i pse, nego za ljude, a klinička doza je približna najmanjojletalnojdoziza pacove i pse. Čini se da je dozno-zavisno smanjenje broja leukocita i trombocita osetljiv pokazatelj toksičnosti. Razne vrste neoplazmi, uključujući karcinome dojke, keratoakantom kože i adenom bazalnih ćelija, primećene su u šestociklusnom ispitivanju na pacovima, dok u ispitivanjima na psima nisu primećeni nikakvi tumori niti preneoplastične promene. Pacovi su izgleda naročito osetljivi na onkogena dejstva TMZ, a prvi tumori se pojavljuju unutar 3meseca od početne doze. Ovaj latentni period je veoma kratak, čak i za alkilirajuće agense.

Rezultati testova Ames/Salmonella i hromozomske aberacije limfocita u perifernoj krvi kod ljudi (engl. Human Peripheral Blood Lymphocyte, HPBL), pokazali su pozitivan mutageni odgovor.

5 mg, kapsule, tvrde Sadržaj kapsule: Laktoza, bezvodna;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Vinska kiselina;

Stearinska kiselina.

Sastavkapsule: Želatin;

Titan-dioksid (E 171); Natrijum-laurilsulfat;

Gvožđe(III)-oksid, žuti(E 172); Indigo karmin(E 132).

Mastilo za natpis: Šelak;

15 od 18

Propilenglikol(E 1520); Voda, prečišćena; Amonijum-hidroksid; Kalijum-hidroksid;

Gvožđe(III)-oksid, crni (E 172).

20 mg, kapsule, tvrde Sadržaj kapsule: Laktoza, bezvodna;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Vinska kiselina;

Stearinska kiselina.

Sastavkapsule: Želatin;

Titan-dioksid (E 171); Natrijum-laurilsulfat;

Gvožđe(III)-oksid, žuti(E 172).

Mastilo za natpis: Šelak;

Propilenglikol(E 1520); Voda, prečišćena; Amonijum-hidroksid; Kalijum-hidroksid;

Gvožđe(III)-oksid, crni (E 172).

100 mg, kapsule, tvrde Sadržaj kapsule: Laktoza, bezvodna;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Vinska kiselina;

Stearinska kiselina.

Sastavkapsule: Želatin;

Titan-dioksid (E 171); Natrijum-laurilsulfat;

Gvožđe(III)-oksid, crveni(E 172).

Mastilo za natpis: Šelak;

Propilenglikol(E 1520); Voda, prečišćena; Amonijum-hidroksid; Kalijum-hidroksid;

Gvožđe(III)-oksid, crni (E 172).

250 mg, kapsule, tvrde Sadržaj kapsule: Laktoza, bezvodna;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Vinska kiselina;

16 od 18

Stearinska kiselina.

Sastavkapsule: Želatin;

Titan-dioksid (E 171); Natrijum-laurilsulfat.

Mastilo za natpis: Šelak;

Propilenglikol(E 1520); Voda, prečišćena; Amonijum-hidroksid; Kalijum-hidroksid;

Gvožđe(III)-oksid, crni (E 172).

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do30 °C.

Unutrašnje pakovanje leka je kesica od linearnog polietilena niske gustine (unutrašnji sloj), aluminijumske folije i polietilen tereftalata (PET). Jedna kesica sadrži 1 kapsulu, tvrdu.

Spoljašnjepakovanje leka je složiva kartonska kutija. Kartonska kutija sadrži 5 tvrdih kapsula koje su pojedinačnozapakovane u kesicu.

Ne otvarati kapsule. Ako se kapsula ošteti, izbegavati kontakt kože i sluzokože sa praškastim sadržajem kapsule. Ako lek Temodal dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom, treba ga odmah dobro isprati sapunom i vodom.

Pacijente treba savetovati da čuvaju kapsule van vidokruga i domašaja dece, najbolje u zaključanom ormariću. Slučajno gutanje kapsule može da ima smrtni ishod po dete.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Temodal sadrži aktivnu supstancu temozolomid. Koristi se za lečenje tumora.

Lek Temodal se koristi za lečenje specifičnih vrsta tumora mozga kod:

- odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiformnim glioblastomom. Lek Temodal se prvo koristi zajedno sa zračenjem (faza istovremene primene), a nakon toga sam (faza monoterapije).

- dece uzrasta 3 godine i starije i odraslih pacijenata sa malignim gliomom, kao što je multiformni glioblastom ili anaplastični astrocitom. Lek Temodal se koristi kod ovih tumora u slučaju njihovog ponovnog javljanja ili pogoršanja nakon standardne terapije.

Lek Temodal ne smete uzimati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na temozolomid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

- ukoliko ste imali alergijsku reakciju na dakarbazin (lek za lečenje raka koji se ponekad naziva DTIC). Znaci alergijske reakcije uključuju osećaj svraba, gubitak daha ili zviždanje prilikom disanja, oticanje lica, usana, jezika ili grla.

- ukoliko imate znatno smanjen broj određenih vrsta krvnih ćelija (mijelosupresija), kao što je broj belih krvnih zrnaca i broj krvnih pločica. Ove krvne ćelije su značajne za borbu protiv infekcije, kao i za pravilno zgrušavanje krvi. Vaš lekar će uraditi analizu Vaše krvi da bi se uverio da imate dovoljan broj ovih ćelija pre nego što počnete sa lečenjem.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Temodal,

- jer bi trebalo da budete pažljivo nadgledani zbog mogućnosti razvoja ozbiljnog oblika infekcije pluća koji se naziva zapaljenje pluća izazvano Pneumocystis jirovecii (engl. Pneumocystis jirovecii pneumonia, PCP). Ako ste novodijagnostikovani pacijent (multiformni glioblastom) možda ćete uzimati lek Temodal prema programu od 42 dana u kombinaciji sa zračenjem. U ovom slučaju, Vaš lekar će Vam takođe propisati lek koji Vam pomaže u sprečavanju nastanka ove vrste zapaljenja pluća (PCP).

- ako ste ikada imali ili trenutno možda imate hepatitis B infekciju. Ovo je zato što lek Temodal može uzrokovati ponovnu aktivaciju virusa hepatitisa B, što u nekim slučajevima može imati smrtni ishod. Lekar će detaljno pregledati pacijente pre početka terapije kako bi se utvrdilo postoje li znakovi ove infekcije.

- ako pre početka lečenja imate smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija), belih krvnih zrnaca i krvnih pločica, ili imate problema sa zgrušavanjem krvi, ili ako se ti poremećaji razviju tokom lečenja. Vaš lekar će možda morati da smanji dozu leka Temodal, da privremeno ili potpuno prekine lečenje, ili da Vam da neki drugi lek. Možda će Vam biti potrebna i neka druga terapija. U nekim slučajevima, može da bude neophodno da se prekine lečenje lekom Temodal. Često će Vam tokom terapije raditi analize krvi zbog praćenja neželjenih dejstava koje lek Temodal može da ima na Vaše krvne ćelije.

- jer može da postoji mali rizik od nastanka drugih promena u krvnim ćelijama, uključujući leukemiju. - ukoliko imate mučninu i/ili povraćanje, što su veoma česta neželjena dejstva leka Temodal (vidite

odeljak 4), Vaš lekar Vam može propisati lek (antiemetik) koji pomaže u sprečavanju povraćanja.

Ukoliko često povraćate pre ili tokom terapije, pitajte svog lekara u koje vreme je najbolje da uzimate lek Temodal dok povraćanje ne bude pod kontrolom. Ukoliko povraćate nakon uzimanja doze, nemojte uzeti sledeću dozu istog dana.

- ako se razvije groznica ili simptomi infekcije, odmah se obratite svom lekaru.

- ako ste stariji od 70 godina, mogli biste imati veću sklonost ka dobijanju infekcija, nastanku modrica ili krvarenju.

- ako imate probleme sa jetrom ili bubrezima, možda će biti potrebno da se prilagodi doza leka Temodal koju uzimate.

2 od 8

Deca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lek deci mlađoj od 3 godine, zato što nije ispitivan kod dece ovog uzrasta. Na raspolaganju su ograničeni podaci o primeni leka Temodal kod dece uzrasta iznad 3 godine.

Drugi lekovi i Temodal

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. To je zbog toga što ne smete da uzimate lek Temodal u periodu trudnoće, osim ukoliko to nije jasno naznačeno od strane Vašeg lekara.

Pacijentkinje koje mogu da zatrudne, moraju da koriste efektivne mere kontracepcije tokom terapije i najmanje 6 meseci nakon završetka terapije lekom Temodal.

Prekinite sa dojenjem dok primate terapiju lekom Temodal.

Uticaj leka na plodnost kod muškaraca

Lek Temodal može da prouzrokuje trajnu neplodnost. Pacijenti muškog pola treba da koriste efektivne mere kontracepcije i ne smeju da začnu dete najmanje 3 meseca nakon uzimanja poslednje doze leka. Preporučuje se da pacijenti potraže savet po pitanju dugotrajnog čuvanja (konzervacije) sperme pre početka lečenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Temodal može da učini da se osećate umorno ili pospano. Ako do toga dođe, nemojte da upravljate vozilima ili rukujete mašinama, sve dok ne utvrdite kako ovaj lek deluje na Vas (vidite odeljak 4).

Lek Temodal sadrži laktozu

Ovaj lek sadrži laktozu (vrsta šećera). Ako Vam je lekar rekao da imate intoleranciju na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Temodal sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Doziranje i trajanje lečenja

Vaš lekar će odrediti tačnu dozu leka Temodal. To će učiniti na osnovu Vaše telesne visine i telesne mase i s obzirom na to da li imate tumor koji se ponovo javio i da li ste već primali hemioterapiju.

Možda ćete dobiti neke druge lekove (antiemetike) da ih uzimate pre i/ili posle uzimanja leka Temodal, a da bi se sprečile ili kontrolisale mučnina i povraćanje.

Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiformnim glioblastomom:

Ako ste novodijagnostikovani pacijent, lečenje će se odvijati u dve faze:

- prvo, lečenje uz istovremeno zračenje (faza istovremenog lečenja) - a zatim lečenje samo lekom Temodal (faza monoterapije).

U fazi istovremenog lečenja, Vaš lekar će započeti davanje leka Temodal u dozi od 75 mg/m2 (uobičajena doza). Tu ćete dozu uzimati svakodnevno tokom 42 dana (do najviše 49 dana) u kombinaciji sa terapijom

3 od 8

zračenjem. Uzimanje leka Temodal može se privremeno ili potpuno obustaviti u zavisnosti od toga koliki je broj Vaših krvnih ćelija i koliko dobro podnosite lek tokom ove faze istovremenog lečenja.

Nakon završetka terapije zračenjem, prekida se lečenje na 4 nedelje. Ovo se radi da bi se Vašem organizmu pružila šansa da se oporavi.

Potom ćete započeti fazu monoterapije.

Doza i način uzimanja leka Temodal u fazi monoterapije razlikovaće se od uzimanja leka u fazi istovremenog lečenja. Vaš lekar će odrediti tačnu dozu. Može biti do ukupno 6 terapijskih perioda (ciklusa). Svaki od njih traje 28 dana. Uzećete Vašu novu dozu leka Temodal jednom dnevno tokom prvih pet dana („dani doziranja”) svakog ciklusa. Prva doza će biti 150 mg/m2. Nakon toga slede 23 dana bez uzimanja leka Temodal. To čini ukupno 28 dana terapijskog ciklusa.

Nakon 28. dana, počeće sledeći ciklus. U njemu ćete ponovo uzimati lek Temodal jednom dnevno tokom 5 dana, nakon čega slede 23 dana bez uzimanja leka Temodal. Uzimanje leka Temodal može biti prilagođeno, odloženo ili prekinuto u zavisnosti od toga koliki je broj krvnih ćelija i koliko dobro podnosite lek tokom svakog terapijskog ciklusa.

Pacijenti sa tumorima koji su se ponovo javili ili pogoršali (maligni gliom, poput multiformnog glioblastoma ili anaplastičnog astrocitoma), a koji uzimaju samo lek Temodal:

Ciklus lečenja lekom Temodal traje 28 dana.

Uzimaćete samo lek Temodal jednom dnevno tokom prvih 5 dana. Ova dnevna doza zavisi od toga da li ste ranije primali hemioterapiju ili ne.

Ukoliko prethodno niste bili lečeni hemioterapijom, Vaša prva doza leka Temodal biće 200 mg/m2 jednom dnevno tokom prvih 5 dana. Ukoliko ste prethodno bili lečeni hemioterapijom, Vaša prva doza leka Temodal biće 150 mg/m2 jednom dnevno tokom prvih 5 dana.

Posle toga slede 23 dana bez uzimanja leka Temodal. To čini ukupno 28 dana terapijskog ciklusa.

Nakon 28. dana, započeće sledeći ciklus. Ponovo ćete uzimati lek Temodal jednom dnevno tokom 5 dana, nakon čega slede 23 dana bez uzimanja leka Temodal.

Pre svakog novog ciklusa lečenja, uradiće Vam se analize krvi kako bi se utvrdilo da li treba prilagoditi dozu leka Temodal. Na osnovu rezultata Vaših analiza krvi, Vaš lekar može da prilagodi Vašu dozu leka za sledeći ciklus.

Kako se uzima lek Temodal

Uzmite Vašu propisanu dozu leka Temodal jednom dnevno, a najbolje bi bilo da to činite u isto vreme svakoga dana.

Uzmite kapsule na prazan želudac; na primer, najmanje jedan sat pre nego što planirate da doručkujete. Progutajte kapsulu(e) cele sa čašom vode. Nemojte da otvarate, drobite ili žvaćete kapsule. Ako je kapsula oštećena, izbegavajte kontakt sa kožom, očima ili nosem. Ukoliko prašak iz kapsule slučajno dođe u dodir sa Vašim očima ili nosem, isperite taj deo vodom.

U zavisnosti od propisane doze možda ćete morati da odjednom uzmete više od jedne kapsule, eventualno različitih jačina (sadržaj aktivne supstance, u mg). Boja kape kapsule je različita kod različitih jačina (vidite tabelu u nastavku).

4 od 8

Morate da budete sigurni da ste u potpunosti razumeli i zapamtili sledeće:

 koliko ukupno kapsula treba da uzmete svakog dana doziranja. Zamolite svog lekara ili farmaceuta da Vam to zapiše (uključujući boju).

 koji dani su Vaši dani kada treba da uzmete lek.

Svaki put kada započnete novi ciklus terapije proverite dozu sa svojim lekarom, jer doza može da se razlikuje od doze koju ste uzimali u prethodnom ciklusu.

Uvek uzimajte lek Temodal tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, veoma je važno da proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom. Greška u načinu uzimanja ovog leka može imati ozbiljne posledice po zdravlje.

Ako ste uzeli više leka Temodal nego što treba

Ako slučajno uzmete više leka Temodal, kapsule nego što Vam je to rečeno, odmah se obratite Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Temodal

Uzmite propuštenu dozu što je pre moguće tokom tog istog dana. Ukoliko protekne ceo dan pre nego što se setite da niste uzeli lek, posavetujte se sa svojim lekarom šta da učinite. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu, osim ako Vas lekar nije savetovao da tako učinite.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah se javite Vašem lekaru ako primetite sledeće:

- teška alergijska reakcija (reakcija preosetljivosti) (koprivnjača, zviždanje prilikom disanja ili druge teškoće pri disanju);

- nekontrolisano krvarenje;

- epileptični napadi (konvulzije); - groznica;

- jeza;

- teška glavobolja koja ne prolazi.

Terapija lekom Temodal može da dovede do smanjenja broja nekih vrsta krvnih ćelija. Zbog toga biste mogli imati povećanu sklonost ka stvaranju modrica ili krvarenju, anemiju (malokrvnost), groznicu i smanjenu otpornost prema infekcijama. Smanjenje broja krvnih ćelija je obično kratkotrajno. U nekim slučajevima, može duže da traje i može da dovede do razvoja veoma teškog oblika anemije (aplastična anemija). Vaš lekar će redovno kontrolisati krvnu sliku zbog mogućih promena i odlučiti o potrebi uvođenja bilo kakvog specifičnog lečenja. U nekim slučajevima, lekar će smanjiti dozu leka Temodal koju uzimate ili će prekinuti lečenje ovim lekom.

Ostala prijavljena neželjena dejstva su navedena u nastavku:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) su: - gubitak apetita, teškoće pri govoru, glavobolja,

- povraćanje, mučnina, proliv, otežano pražnjenje creva, - osip, gubitak kose,

- zamor.

5 od 8

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) su: - infekcije, oralne infekcije,

- smanjen broj krvnih ćelija (neutropenija, limfopenija, trombocitopenija), - alergijska reakcija,

- povećane vrednosti šećera u krvi,

- poremećaj pamćenja, depresija, anksioznost (uznemirenost), konfuzija (zbunjenost), teškoće pri uspavljivanju ili teškoće održavanja spavanja,

- poremećaj koordinacije i ravnoteže,

- poremećaj koncentracije, promena mentalnog stanja ili budnosti, zaboravnost, - vrtoglavica, poremećaj osetljivosti, parestezije, drhtavica, promena čula ukusa, - delimičan gubitak vida, poremećaj vida, duple slike, bol u očima,

- gluvoća, zvonjenje u ušima, bol u uhu,

- ugrušak u krvnim sudovima pluća ili nogu, visok krvni pritisak, - zapaljenje pluća, kratak dah, bronhitis, kašalj, zapaljenje sinusa,

- bol u želucu ili trbuhu, nadražen želudac/gorušica, otežano gutanje, - suva koža, svrab,

- oštećenje mišića, mišićna slabost, bolovi u mišićima, - bolni zglobovi, bol u leđima,

- učestalo mokrenje, poteškoće sa zadržavanjem mokraće,

- groznica, simptomi nalik gripu, bol, slabost, prehlada ili grip, - zadržavanje tečnosti, otečene noge,

- povećane vrednosti enzima jetre,

- gubitak telesne mase, povećanje telesne mase, - oštećenje zbog zračenja.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) su: - infekcije mozga (herpesni meningoencefalitis), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom,

- infekcija rane,

- nove ili ponovno aktivirane infekcije citomegalovirusom, - ponovno aktivirane infekcije virusom hepatitisa B,

- sekundarni rak, uključujući leukemiju,

- smanjen broj krvnih ćelija (pancitopenija, anemija, leukopenija), - crvene potkožne fleke,

- dijabetes insipidus (simptomi uključuju pojačano mokrenje i žeđ), smanjene koncentracije kalijuma u krvi,

- promene raspoloženja, halucinacije,

- delimična paraliza, promena čula mirisa, - oštećenje sluha, infekcija srednjeg uha,

- palpitacije (osećaj lupanja srca), naleti vrućine,

- oticanje abdomena, poteškoće sa kontrolisanjem stolice, hemoroidi, suva usta,

- hepatitis i oštećenje jetre (uključujući oštećenje funkcije jetre sa smrtnim ishodom), holestaza, povećane vrednosti bilirubina,

- plikovi po telu ili u ustima, ljuštenje kože, izbijanje kožnih promena, bolno crvenilo kože, težak osip praćen oticanjem kože (uključujući kožu dlanova i tabana),

- pojačana osetljivost na sunčevu svetlost, urtikarija (koprivnjača), pojačano znojenje, promena boje kože,

- otežano mokrenje,

- vaginalno krvarenje, vaginalna iritacija, izostanak menstruacije ili obilne menstruacije, bol u dojkama, impotencija,

- drhtanje, oticanje lica, promena boje jezika, žeđ, poremećaj zuba, - suve oči.

6 od 8

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati van vidokruga i domašaja dece, najbolje u zaključanom ormariću. Slučajno gutanje kapsule može da ima smrtni ishod po dete.

Ne smete koristiti lek Temodal posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon: „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Obavestite Vašeg farmaceuta ako primetite bilo koju promenu u izgledu kapsula.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Temodal

Aktivna supstanca je temozolomid.

Temodal, 5 mg, kapsule, tvrde: Jedna tvrda kapsula sadrži 5 mg temozolomida. Temodal, 20 mg, kapsule, tvrde: Jedna tvrda kapsula sadrži 20 mg temozolomida. Temodal, 100 mg, kapsule, tvrde: Jedna tvrda kapsula sadrži 100 mg temozolomida. Temodal, 250 mg, kapsule, tvrde: Jedna tvrda kapsula sadrži 250 mg temozolomida.

Pomoćne supstance su: Sadržaj kapsule:

laktoza, bezvodna; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; natrijum-skrobglikolat (tip A); vinska kiselina; stearinska kiselina (vidite odeljak 2 „Lek Temodal sadrži laktozu”).

Sastav kapsule:

Temodal, 5 mg, kapsule, tvrde: želatin; titan-dioksid (E 171); natrijum-laurilsulfat; gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172); indigo karmin (E 132).

Temodal, 20 mg, kapsule, tvrde: želatin, titan-dioksid (E 171), natrijum-laurilsulfat, gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172).

Temodal, 100 mg, kapsule, tvrde: želatin, titan-dioksid (E 171), natrijum-laurilsulfat, gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172).

Temodal, 250 mg, kapsule, tvrde: želatin, titan-dioksid (E 171), natrijum-laurilsulfat. Mastilo za natpis:

šelak; propilenglikol (E 1520); voda, prečišćena; amonijum-hidroksid; kalijum-hidroksid; gvožđe(III)-oksid, crni (E 172).

Kako izgleda lek Temodal i sadržaj pakovanja

7 od 8

Temodal, 5 mg, kapsule, tvrde

Kapsule sa neprovidnom zelenom kapom i neprovidnim telom bele boje, sa otiskom od crnog mastila. Na kapi je crnim mastilom odštampan naziv„TEMODAL”, a na telu kapsule je crnim mastilom odštampano: dve trake, „5 mg” i logo Schering-Plough.

Temodal, 20 mg, kapsule, tvrde

Kapsule sa kapom žute boje i neprovidnim telom bele boje, sa otiskom od crnog mastila. Na kapi je crnim mastilom odštampan naziv „TEMODAL”, a na telu kapsule je crnim mastilom odštampano: dve trake, „20 mg” i logo Schering-Plough.

Temodal, 100 mg, kapsule, tvrde

Kapsule sa neprovidnom ružičastom kapom i neprovidnim telom bele boje, sa otiskom od crnog mastila. Na kapi je crnim mastilom odštampan naziv „TEMODAL”, a na telu kapsule je crnim mastilom odštampano: dve trake, „100 mg” i logo Schering-Plough.

Temodal, 250 mg, kapsule, tvrde

Kapsule sa neprovidnom belom kapom i neprovidnim telom bele boje, sa otiskom od crnog mastila. Na kapi je crnim mastilom odštampan naziv „TEMODAL”, a na telu kapsule je crnim mastilom odštampano: dve trake, „250 mg” i logo Schering-Plough.

Unutrašnje pakovanje leka je kesica od linearnog polietilena niske gustine (unutrašnji sloj), aluminijumske folije i polietilen tereftalata (PET). Jedna kesica sadrži 1 kapsulu, tvrdu.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija. Kartonska kutija sadrži 5 tvrdih kapsula koje su pojedinačno zapakovane u kesicu.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

MERCK SHARP & DOHME D.O.O.

Omladinskih brigada 90a/1400, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač

ORGANON HEIST B.V.

Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, Belgija

MERCK SHARP & DOHME B.V. Waarderweg 39, Haarlem, Holandija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi , tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Maj, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

Temodal, kapsule, tvrde, 5 mg, kesica, 5 x 1 kom: 000454916 2023 od 09.05.2024. Temodal, kapsule, tvrde, 20 mg, kesica, 5 x 1 kom: 000454917 2023 od 09.05.2024. Temodal, kapsule, tvrde, 100 mg, kesica, 5 x 1 kom: 000457710 2023 od 09.05.2024. Temodal, kapsule, tvrde, 250 mg, kesica, 5 x 1 kom: 000454918 2023 od 09.05.2024.

8 od 8