Tigilin® 50mg prašak za rastvor za infuziju

Lek Tigilin je indikovan za primenu kod odraslih i kod dece uzrasta 8 i više godina u terapiji sledećih infekcija (videti odeljke 4.4 i 5.1):

 komplikovane infekcije kože i mekog tkiva (engl. complicated skin and soft tissue infections, cSSTI), isključujući terapiju dijabetesnog stopala (videti odeljak 4.4);

 komplikovane intraabdominalne infekcije (engl. complicated intra-abdominal infections, cIAI).

Lek Tigilin treba koristiti samo u situacijama kada drugi alternativni antibiotici nisu pogodni (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1).

Potrebno je uzeti u obzir zvanične smernice o pravilnoj upotrebi antibiotika.

Doziranje

Odrasli

Preporučena početna doza je 100 mg, nakon koje se primenjuje doza od 50 mg svakih 12 sati, tokom 5 do 14 dana.

Deca i adolescenti (uzrasta 8 do 17 godina)

Deca uzrasta 8 do < 12 godina: 1,2 mg/kg tigeciklina svakih 12 sati intravenski do maksimalno 50 mg svakih 12 sati tokom 5 do 14 dana.

Adolescenti uzrasta 12 do < 18 godina: 50 mg tigeciklina svakih 12 sati tokom 5 do 14 dana.

Trajanje terapije treba odrediti prema težini infekcije, mestu infekcije i kliničkom odgovoru pacijenta. Stariji pacijenti

Nije neophodno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

1 od 15

Oštećenje funkcije jetre

Nema potrebe za prilagođavanjem doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A i Child Pugh B).

Kod pacijenata (uključujući i pedijatrijsku populaciju) sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C), potrebno je dozu tigeciklina smanjiti za 50%. Nakon primene inicijalne doze od 100 mg kod odraslih, dozu kod odraslih treba smanjiti na 25 mg na svakih 12 sati. Pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C) potrebno je lečiti sa oprezom i pratiti njihov odgovor na terapiju (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, niti kod pacijenata koji su na hemodijalizi (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost tigeciklina kod dece mlađe od 8 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka. Lek Tigilin ne treba koristiti kod dece mlađe od 8 godina, zbog promene boje zuba (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Način primene

Tigeciklin se primenjuje isključivo kao intravenska infuzija, tokom 30 do 60 minuta (videti odeljke 4.4 i 6.6). Kod pedijatrijskih pacijenata, poželjno je primenjivati infuziju tigeciklina u trajanju od 60 minuta (videti odeljak 4.4).

Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju leka pre primene, videti odeljak 6.6. 4.3. Kontraindikacije

 Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;  Pacijenti koji su preosetljivi na tetracikline, mogu biti preosetljivi na tigeciklin.

U kliničkim studijama kod komplikovanih infekcija kože i mekih tkiva (cSSTI), komplikovanih intraabdominalnih infekcija (cIAI), infekcija dijabetesnog stopala, nozokomijalne pneumonije i studijama sprovedenim na rezistentnim patogenima, zabeležena je brojčano veća stopa smrtnosti kod pacijenata koji su primali tigeciklin, u odnosu na pacijente koji su primali alternativnu terapiju. Uzroci ovih nalaza nisu poznati, ali se ne mogu isključiti slabija efikasnost i bezbednost tigeciklina u odnosu na poredbene lekove.

Superinfekcija

U kliničkim studijama kod pacijenata sa cIAI, sporije zarastanje hirurških rana je bilo povezano sa superinfekcijom. Pacijente kod kojih rane sporije zarastaju treba pažljivo pratiti u cilju detekcije superinfekcije (videti odeljak 4.8).

Smatra se je pojava superinfekcije, naročito nozokomijalne pneumonije, povezana sa slabijim ishodom lečenja. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog razvoja superinfekcije. Ukoliko se, pored cSSTI ili cIAI, razvije i druga vrsta infekcije nakon uvođenja terapije tigeciklinom, treba razmotriti primenu alternativne antibiotske terapije, koja je pokazala efikasnost u terapiji prisutne specifične infekcije (ili više njih).

Anafilaksa

Prilikom primene tigeciklina, prijavljene su anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, koje mogu biti opasne po život (videti odeljke 4.3 i 4.8).

2 od 15

Insuficijencija jetre

Zabeleženi su slučajevi oštećenja funkcije jetre, pretežno holestatskog tipa, kod pacijenata koji su primali tigeciklin, uključujući i neke slučajeve insuficijencije jetre sa smrtnim ishodom. Iako se insuficijencija jetre kod pacijenata koji primaju tigeciklin može javiti usled prisutnih komorbiditeta ili istovremeno primenjenih lekova, mogući doprinos tigeciklina treba uzeti u obzir (videti odeljak 4.8).

Tetraciklinski antibiotici

Glicilciklinska grupa antibiotika je strukturno slična tetraciklinima. Tigeciklin može izazvati neželjene reakcije karakteristične za tetracikline. U ove reakcije spadaju fotosenzitivnost, pseudotumor cerebri, pankreatitis i antianaboličko dejstvo, koje dovodi do povećanja vrednosti azotnih materija u krvi (engl. blood urea nitrogen, BUN), azotemije, acidoze i hiperfosfatemije (videti odeljak 4.8).

Pankreatitis

Tokom terapije tetraciklinom je prijavljena pojava akutnog pankreatitisa, koji može biti ozbiljnog karaktera, (učestalost: povremeno) (videti odeljak 4.8). Treba razmotriti dijagnozu akutnog pankreatitisa kod pacijenata koji primaju tigeciklin, a koji su razvili kliničke simptome, znake ili laboratorijske nalaze koji ukazuju na akutni pankreatitis. Većina prijavljenih slučajeva se razvila posle najmanje jedne nedelje terapije. Prijavljeni su slučajevi pankreatitisa kod pacijenata koji nisu imali poznate faktore rizika za nastanak pankreatitisa. Stanje pacijenata se obično poboljšava nakon prekida terapije tigeciklinom. Treba razmotriti obustavu terapije tigeciklinom kod pacijenata kod kojih se sumnja na nastanak pankreatitisa.

Koagulopatija

Tigeciklin može produžiti protrombinsko vreme (PT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT). Takođe je prijavljena hipofibrinogenemija tokom primene tigeciklina. Zbog toga, pre uvođenja tigeciklina, kao i redovno tokom terapije, treba pratiti parametre koagulacije, poput PT ili drugog adekvatnog testa koagulacije, uključujući i fibrinogen u krvi. Preporučuje se poseban oprez kod teško bolesnih i pacijenata koji primaju antikoagulanse (videti odeljak 4.5).

Prisutni komorbiditeti

Iskustvo o primeni tigeciklina u terapiji infekcija kod pacijenata sa teškim komorbiditetima je ograničeno.

U kliničkim ispitivanjima cSSTI, najčešći tip infekcije kod pacijenata na terapiji tigeciklinom bio je celulitis (58,6%), praćen velikim apscesima (24,9%). U studije nisu bili uključeni pacijenti sa teškim komorbiditetima, kao što su imunokompromitovani pacijenti, pacijenti sa ulceroznim dekubitusnim infekcijama ili pacijenti kod kojih je lečenje infekcije zahtevalo period duži od 14 dana (npr. nekrotizirajući fasciitis). Ograničen broj pacijenata sa komorbiditetima kao što su dijabetes (25,8%), periferno vaskularno oboljenje (10,4%), zloupotreba supstanci koje se primenjuju intravenski (4,0%) i HIV infekcija (1,2%) je uključen u ispitivanja. Takođe, postoji ograničeno iskustvo u lečenju pacijenata sa istovremenom bakterijemijom (3,4%). Stoga se savetuje oprez kod lečenja ovih pacijenata. Rezultati velike studije kod pacijenata sa infekcijom dijabetesnog stopala su pokazali da je tigeciklin manje efikasan nego lek sa kojim je poređen, zbog čega se primena tigeciklina ne preporučuje kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.1).

U kliničkim ispitivanjima cIAI, najčešći oblik infekcije kod pacijenata na terapiji tigeciklinom je bio komplikovani apendicitis (50,3%), praćen drugim dijagnozama koje su ređe prijavljene, kao što su komplikovani holecistitis (9,6%), perforacija creva (9,6%), intraabdominalni apsces (8,7%), perforacija čira na želucu ili duodenumu (8,3%), peritonitis (6,2%) i komplikovani divertikulitis (6,0%). U ovoj grupi pacijenata, 77,8% je imalo hirurški vidljiv peritonitis. Broj pacijenata sa teškim komorbiditetima, kao što su imunokompromitovani pacijenti, pacijenti sa APACHE II rezultatima > 15 (3,3%) ili hirurški vidljivim višestrukim intraabdominalnim apscesima (11,4%) je bio ograničen. Takođe, postoji ograničeno iskustvo

3 od 15

u lečenju pacijenata sa istovremenom bakterijemijom (5,6%). Stoga se savetuje oprez kod lečenja ovih pacijenata.

Treba razmotriti kombinovanu antibiotsku terapiju kada se tigeciklin primenjuje kod teško bolesnih pacijenata sa cIAI, nastalim iz klinički vidljive intestinalne perforacije ili kod pacijenata sa početnim stadijumom sepse ili septičkog šoka (videti odeljak 4.8).

Efekat holestaze na farmakokinetiku tigeciklina nije u potpunosti utvrđen. Eliminacija putem žuči je odgovorna za približno 50% ukupne ekskrecije tigeciklina. Stoga treba pažljivo pratiti pacijente kod kojih je prisutna holestaza.

Pseudomembranozni kolitis je zabeležen kod skoro svih antibiotskih lekova i može biti različitog intenziteta, od blagog do opasnog po život. Zbog toga je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu kod pacijenata kod kojih se javi dijareja tokom ili nakon primene bilo kog antibiotika (videti odeljak 4.8).

Primena tigeciklina može dovesti do povećanog rasta neosetljivih organizama, uključujući i gljivice. Pacijente treba pažljivo pratiti tokom terapije (videti odeljak 4.8).

Rezultati ispitivanja tigeciklina na pacovima su pokazali pojavu promene boje kostiju. Tigeciklin može biti povezan sa trajnom promenom boje zuba kod ljudi, ukoliko se koristi za vreme razvoja zuba (videti odeljak 4.8).

Pedijatrijska populacija

Kliničko iskustvo primene tigeciklina za lečenje infekcije kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 8 godina i starijih je veoma ograničeno (videti odeljke 4.8 i 5.1). Posledično, primenu kod dece treba ograničiti na kliničke situacije u kojima alternativna antibakterijska terapija nije dostupna.

Mučnina i povraćanje su veoma česte neželjene reakcije kod dece i adolescenata (videti odeljak 4.8). Treba obratiti pažnju na moguću dehidrataciju. Kod pedijatrijskih pacijenata, poželjno je primenjivati infuziju tigeciklina u trajanju od 60 minuta.

Bol u abdomenu je često prijavljiven kod dece i odraslih. Bol u abdomenu može ukazati na pankreatitis. Ukoliko se pankreatitis razvije, terapija tigeciklinom se mora prekinuti.

Pre uvođenja tigeciklina, kao i redovno tokom terapije, treba pratiti funkciju jetre, parametre koagulacije, hematološke parametre, amilazu i lipazu.

Lek Tigilin ne treba primenjivati kod dece mlađe od 8 godina, zbog nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti leka kod ove grupe pacijenata, kao i zbog moguće povezanosti tigeciklina sa trajnom promenom boje zuba (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Istovremena primena tigeciklina i varfarina (u pojedinačnoj dozi od 25 mg) kod zdravih ispitanika dovela je do smanjenja klirensa R-varfarina i S-varfarina za 40%, odnosno 23%, i povećanja vrednosti PIK za 68%, odnosno 29%. Mehanizam ove interakcije još uvek nije razjašnjen. Dostupni podaci ne ukazuju da bi ova interakcija mogla dovesti do značajnih promena vrednosti INR-a. Međutim, imajući u vidu da tigeciklin može produžiti protrombinsko vreme (PT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT), odgovarajuće testove koagulacije treba pažljivo pratiti kada se tigeciklin primenjuje zajedno sa antikoagulansima (videti odeljak 4.4). Varfarin nije ispoljio efekat na farmakokinetički profil tigeciklina.

Tigeciklin se ne podleže obilnom metabolizmu. Stoga se ne očekuje da na njegov klirens utiču lekovi koji inhibiraju ili indukuju aktivnost CYP450 izoenzima. In vitro, tigeciklin nije ni kompetitivni niti ireverzibilni inhibitor enzima CYP450 (videti odeljak 5.2).

4 od 15

Tigeciklin, primenjen u preporučenim dozama kod zdravih odraslih osoba, nije uticao na obim i stepen resorpcije, niti na klirens digoksina (inicijalna doza 0,5 mg, zatim 0,25 mg dnevno). Digoksin nije ispoljio uticaj na farmakokinetički profil tigeciklina. Stoga nije potrebno prilagođavanje doze tigeciklina pri istovremenoj primeni sa digoksinom.

U in vitro studijama nije primećen antagonizam između tigeciklina i drugih često korišćenih grupa antibiotika.

Istovremena primena antibiotika i oralnih kontraceptiva može dovesti do smanjenja efikasnosti oralnih kontraceptiva.

Istovremena primena tigeciklina i inhibitora kalcineurina, poput takrolimusa ili ciklosporina, može povećati maksimalne koncentracije inhibitora kalcineurina u serumu. Stoga je potrebno praćenje inhibitora kalcineurina u serumu tokom primene tigeciklina, kako bi se izbegla toksičnost leka.

Podaci in vitro studije ukazuju da je tigeciklin supstrat za P-glikoprotein. Istovremena primena sa inhibitorima (npr. ketokonazol ili ciklosporin) ili induktorima P-glikoproteina (npr. rifampicin) može izmeniti farmakokinetiku tigeciklina (videti odeljak 5.2).

Podataka o primeni tigeciklina kod trudnica nema, ili je njihov broj ograničen. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Kao i tetraciklinska grupa antibiotika, tigeciklin takođe može indukovati trajna oštećenja zuba (promene boje i oštećenje gleđi) i odložiti procese okoštavanja kod ploda, izloženih in utero u drugoj polovini gestacije, kao i kod dece mlađe od 8 godina, zbog nakupljanja u tkivima sa visokim obrtom kalcijuma i formiranja kalcijumskih helatnih kompleksa (videti odeljak 4.4). Tigeciklin ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene zahteva terapiju tigeciklinom.

Dojenje

Nije poznato da li se tigeciklin i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni u animalnim studijama ukazuju da se tigeciklin/njegovi metaboliti izlučuju u mleko (videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili prekine/odloži terapija tigeciklinom mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od primene leka za ženu.

Plodnost

Nisu ispitivani efekti tigeciklina na plodnost kod ljudi. Pretkliničke studije tigeciklina, sprovedene na pacovima, nisu pokazale štetne efekte na plodnost ili reproduktivne performanse. Kod ženki pacova nisu zabeleženi efekti aktivne supstance na jajnike i hormonski status, pri izloženostima do 4,7 puta većim od dnevnih doza koje se primenjuju kod ljudi, na osnovu vrednosti PIK (videti odeljak 5.3).

Može se javiti vrtoglavica, koja može imati uticaj na upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama (videti odeljak 4.8).

Ukupan broj pacijenata sa cSSTI i cIAI koji su primili tigeciklin u trećoj i četvrtoj fazi kliničkih studija iznosio je 2393.

5 od 15

U kliničkim ispitivanjima, najčešće neželjene reakcije na lek bile su prolazna mučnina (21%) i povraćanje (13%), koji su se uglavnom javljali rano (prvog ili drugog dana terapije) i bili uglavnom slabog do umerenog intenziteta.

Neželjene reakcije prijavljene tokom primene tigeciklina, uključujući klinička ispitivanja i postmarketinški period, prikazane su u tabeli ispod.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

6 od 15

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neželjene reakcije karakteristične za antibiotike

Pseudomembranozni kolitis, koji može biti različitog intenziteta, od blagog do opasnog po život (videti odeljak 4.4).

Preteran rast neosetljivih mikroorganizama, uključujući gljivice (videti odeljak 4.4). Neželjene reakcije karakteristične za tetracikline

Glicilciklinska grupa antibiotika je strukturno slična tetraciklinima. Neželjene reakcije tetraciklinskih antibiotika uključuju fotosenzitivnost, pseudotumor cerebri, pankreatitis, antianabolički efekat koji može dovesti do povećanja koncentracija azotnih materija u krvi (BUN), azotemije, acidoze i hiperfosfatemije (videti odeljak 4.4).

Tigeciklin može biti povezan sa trajnom promenom boje zuba, ukoliko se koristi za vreme njihovog razvoja (videti odeljak 4.4).

U trećoj i četvrtoj fazi kliničkih ispitivanja cSSTI i cIAI, ozbiljne neželjene reakcije povezane sa infekcijama češće su se javljale kod ispitanika na terapiji tigeciklinom (7,1%) u odnosu na pacijente na terapiji komparativnim lekovima (5,3%). Primećene su značajne razlike u pojavi sepse/septičkog šoka kod pacijenata na terapiji tigeciklinom (2,2%) u odnosu na pacijente na terapiji komparativnim lekovima (1,1%).

Izmenjene vrednosti AST i ALT, kod pacijenata lečenih tigeciklinom, su se javljale mnogo češće u periodu posle terapije, nego kod pacijenata na terapiji komparativnim lekovima, kod kojih su se češće javljale u toku terapije.

7 od 15

U svim cSSTI i cIAI studijama faze 3 i 4, bilo je 2,4% smrtnih slučajeva (54/2216) kod pacijenata na terapiji tigeciklinom i 1,7% smrtnih slučajeva (37/2206) kod pacijenata na terapiji komparativnim lekovima.

Pedijatrijska populacija

Dostupni su veoma ograničeni podaci o bezbednosti iz dve farmakokinetičke studije (videti odeljak 5.2). U ovim studijama nisu zabeleženi novi ili neočekivani bezbednosni problemi prilikom primene tigeciklina.

U farmakokinetičkoj studiji sa postupnim povećanjem pojedinačne doze otvorenog dizajna, bezbednost tigeciklina je ispitana kod 25 dece uzrasta 8 do 16 godina, koja su se nedavno oporavila od infekcija. Profil neželjenih reakcija tigeciklina kod ovih 25 ispitanika uglavnom je bio u skladu sa profilom neželjenih reakcija kod odraslih.

Bezbednost tigeciklina je takođe ispitana u farmakokinetičkoj studiji otvorenog dizajna sa postepenim povećanjem višestrukih doza, kod 58 dece uzrasta 8 do 11 godina, sa cSSTI (n=15), cIAI (n=24) ili vanbolničkom pneumonijom (n=19). Profil neželjenih reakcija tigeciklina kod ovih 58 ispitanika uglavnom je bio u skladu sa profilom neželjenih reakcija kod odraslih, sa izuzetkom mučnine (48,3%), povraćanja (46,6%) i povećanja lipaze u serumu (6,9%) koji su imali veću učestalost kod dece nego kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne postoje posebne informacije o predoziranju tokom terapije. Intravenska primena tigeciklina u pojedinačnoj dozi od 300 mg tokom 60 minuta kod zdravih ispitanika, je dovela do povećane učestalosti mučnine i povraćanja. Tigeciklin se ne uklanja hemodijalizom u značajnoj količini.

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistematsku primenu; tetraciklini ATC šifra: J01AA12

Mehanizam dejstva

Tigeciklin, glicilciklinski antibiotik, inhibira translaciju proteina kod bakterija, vezivanjem za 30S subjedinicu ribozoma i blokadom ulaska amino-acil tRNK molekula na A mesto ribozoma. Time sprečava inkorporaciju rezidua aminokiselina u rastuće peptidne lance.

Uopšteno, tigeciklin se smatra bakteriostatikom. U koncentraciji četiri puta većoj od minimalne inhibitorne koncentracije (MIK), primećena je 2-log redukcija broja kolonija kod primene tigeciklina protiv Enterococcus spp, Staphylococcus aureus i Escherichia coli.

8 od 15

Mehanizam rezistencije

Tigeciklin može da savlada dva glavna mehanizma rezistencije na tetracikline, ribozomalnu zaštitu i efluks. Pokazano je da postoji ukrštena rezistencija između tigeciklina i minociklin-rezistentnih izolata familije Enterobacteriaceae, usled postojanja efluks pumpi odgovornih za rezistenciju na više lekova (engl. multidrug resistance, MDR). Ne postoji ciljno utemeljena ukrštena rezistencija između tigeciklina i većine grupa antibiotika.

Tigeciklin je osetljiv na hromozomski kodirane efluks pumpe za više lekova koje poseduju bakterije familije Proteeae i Pseudomonas aeruginosa. Patogeni iz familije Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. i Morganella spp.) su manje osetljivi na terapiju tigeciklinom u odnosu na druge članove familije Enterobacteriaceae. Smanjena osetljivost kod obe grupe se pripisuje pojačanoj ekspresiji nespecifične AcrAB efluks pumpe za više lekova. Smanjena osetljivost kod Acinetobacter baumannii se pripisuje pojačanoj ekspresiji AdeABC efluks pumpe.

Granične vrednosti

Granične vrednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) ustanovljene od “European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing” (EUCAST) su sledeće:

Staphylococcus spp. S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L

Streptococcus spp. osim S. pneumoniae S ≤ 0,25 mg/L i R > 0,5 mg/L Enterococcus spp. S ≤ 0,25 mg/L i R > 0,5 mg/L

Enterobacteriaceae S ≤ 1(^) mg/L i R > 2 mg/L

(^) Tigeciklin ima smanjenu in vitro aktivnost protiv Proteus, Providencia, i Morganella spp.

Za anaerobne bakterije postoji klinički dokaz efikasnosti u polimikrobnim intraabdominalnim infekcijama, ali ne postoji korelacija između MIK vrednosti, FK/FD podataka i kliničkog ishoda. Iz tog razloga nisu poznate granične vrednosti osetljivosti. Treba napomenuti da su MIK raspodele za organizme iz rodova Bacteroides i Clostridium široke i mogu uključivati vrednosti preko 2 mg/L tigeciklina.

Postoje ograničeni podaci o kliničkoj efikasnosti tigeciklina protiv enterokoka. Ipak, u kliničkim ispitivanjima se pokazalo da polimikrobne intraabdominalne infekcije reaguju na terapiju tigeciklinom.

Osetljivost

Prevalenca stečene rezistencije može geografski i vremenom varirati kod određenih vrsta, pa je poželjna lokalna informacija o rezistenciji, naročito prilikom lečenja teških infekcija. Po potrebi treba potražiti mišljenje eksperta, kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da je korist leka upitna u makar nekoliko tipova infekcija.

9 od 15

*označava vrste kod kojih se smatra da je u kliničkim studijama pokazana zadovoljavajuća aktivnost. †videti odeljak 5.1 Granične vrednosti u tekstu iznad.

Elektrofiziologija srca

Intravenska primena pojedinačne doze tigeciklina od 50 mg ili 200 mg nije imala značajan uticaj na QTc interval u randomizovanom, placebo i aktivnim lekom kontrolisanom ukrštenom ispitivanju QTc intervala, sprovedenom na 46 zdravih ispitanika u četiri grupe.

Pedijatrijska populacija

U studiji otvorenog dizajna, sa postepenim povećanjem višestrukih doza, 39 dece uzrasta 8 do 11 godina sa cIAI ili cSSTI je primilo tigeciklin (0,75; 1 ili 1,25 mg/kg). Svi pacijenti su primili tigeciklin intravenski, najmanje 3 uzastopna dana, do najviše 14 uzastopnih dana, sa opcijom prelaska na oralni antibiotik četvrtog dana ili kasnije.

Klinički ishod je procenjen između 10 i 21 dana nakon primene poslednje terapijske doze. Klinički odgovor u modifikovanim rezultatima populacije svih pacijenata uključenih u kliničko ispitivanje (engl. modified intent-to-treat, mITT) je prikazan u sledećoj tabeli.

10 od 15

Podatke o efikasnosti koji su navedeni u tabeli iznad treba uzeti u razmatranje sa oprezom, jer je u ovom ispitivanju bila dozvoljena istovremena primena više antibiotika. Dodatno, mali broj uključenih pacijenata takođe treba uzeti u obzir.

Tigeciklin se primenjuje intravenski, pa mu je bioraspoloživost 100%.

Distribucija

In vitro, tigeciklin se vezuje za proteine plazme približno 71% do 89%, u koncentracijama zabeleženim u kliničkim ispitivanjima (0,1 do 1,0 mikrogram/mL). Farmakokinetička ispitivanja na životinjama i ljudima su pokazala da se tigeciklin brzo distribuira u tkiva.

Nakon primene pojedinačne ili ponovljenih doza 14C-tigeciklina kod pacova, radioaktivnost je bila dobro distribuirana u većinu tkiva, pri čemu je najveća ukupna izloženost zabeležena u koštanoj srži, pljuvačnim žlezdama, tireoidnoj žlezdi, slezini i bubrezima. Kod ljudi, volumen distribucije tigeciklina u stanju ravnoteže se kretao od 500 do 700 L (7 do 9 L/kg), što ukazuje da se tigeciklin obimno distribuira izvan volumena plazme i koncentriše u tkivima.

Ne postoje podaci o tome da li tigeciklin prolazi hematoencefalnu barijeru kod ljudi. U studijama kliničke farmakologije koje su koristile režim doziranja od 100 mg, a zatim 50 mg na 12 sati, vrednost Cmax tigeciklina u serumu u stanju ravnoteže je iznosila 866 ± 233 ng/mL kod infuzije od 30 minuta i 634 ± 97 ng/mL kod infuzije od 60 minuta. Vrednost PIK0-12h u stanju ravnoteže je iznosila 2349 ± 850 ng x h/mL.

Biotransformacija

U proseku, procenjuje se da se manje od 20% tigeciklina metaboliše pre ekskrecije. Kod zdravih dobrovoljaca muškog pola, nakon primene 14C-tigeciklina, u urinu i fecesu je od 14C-obeleženog materijala nađen primarno tigeciklin u nepromenjenom obliku, ali su bili prisutni i glukuronid, N-acetil metabolit i epimer tigeciklina.

In vitro ispitivanja na humanim mikrozomima jetre ukazuju da tigeciklin ne dovodi do kompetitivne inhibicije metabolizma posredovanog bilo kojim od sledećih 6 izoformi citohroma P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Dodatno, tigeciklin nije pokazao NADPH-zavisnu inhibiciju CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A, što ukazuje na odsustvo mehanizma inhibicije ovih CYP enzima.

Eliminacija

Nakon primene 14C-tigeciklina, određivanjem ukupne radioaktivne vrednosti u urinu i fecesu je pokazano da se 59% doze eliminiše putem žuči/fecesa, a 33% ekskretuje urinom. Dakle, primarni put eliminacije tigeciklina je putem žuči u nepromenjenom obliku. Glukuronidacija i renalna ekskrecija tigeciklina u nepromenjenom obliku predstavljaju sekundarne puteve eliminacije.

Ukupan klirens tigeciklina nakon intravenske infuzije je 24 L/h. Renalni klirens predstavlja približno 13% ukupnog klirensa. Tigeciklin pokazuje polieksponencijalnu eliminaciju iz seruma, sa vrednošću terminalnog poluvremena eliminacije nakon ponovljenog doziranja od 42 sata, mada postoji velika interindividualna varijabilnost.

In vitro studije na Caco-2 ćelijama su pokazale da tigeciklin ne inhibira ulazak digoksina u ćeliju, što ukazuje da tigeciklin nije inhibitor P-glikoproteina (P-gp). Ovaj podatak iz in vitro studija u skladu je sa izostankom dejstva tigeciklina na klirens digoksina, što je zabeleženo u in vivo studiji interakcije lekova, opisanoj u tekstu iznad (videti odeljak 4.5).

11 od 15

Podaci iz in vitro studije na ćelijskoj liniji sa povećanom ekspresijom P-glikoproteina ukazuju da je tigeciklin supstrat P-glikoproteina. Mogući uticaj P-gp posredovanog transporta na dispoziciju tigeciklina in vivo nije poznat. Istovremena primena sa inhibitorima (npr. ketokonazol ili ciklosporin) ili induktorima P-glikoproteina (npr. rifampicin) može uticati na farmakokinetiku tigeciklina.

Posebne populacije Oštećenje funkcije jetre

Dispozicija tigeciklina nakon pojedinačne doze nije bila promenjena kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Ipak, kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B i C), sistemski klirens tigeciklina je smanjen 25%, odnosno 55%, dok je poluvreme eliminacije tigeciklina produženo 23%, odnosno 43% (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Dispozicija tigeciklina nakon pojedinačne doze nije bila promenjena kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min, n = 6). Kod teškog oštećenja funkcije bubrega, vrednost PIK je bila 30% veća u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2).

Stariji pacijenti

Nisu zabeležene razlike u farmakokinetici između zdravih starijih ispitanika i mlađih ispitanika (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika tigeciklina je ispitana u dve studije. Prva studija je obuhvatila decu uzrasta 8 do 16 godina (n = 24) koja su primila jednu dozu tigeciklina (0,5; 1 ili 2 mg/kg do maksimalne doze od 50 mg, 100 mg, odnosno 150 mg) intravenski tokom 30 minuta. Druga studija je sprovedena na deci uzrasta 8 do 11 godina, koja su primila višestruke doze tigeciklina (0,75; 1 ili 1,25 mg/kg do maksimalne doze od 50 mg) na svakih 12 sati intravenski tokom 30 minuta. Udarna doza nije primenjena u ovoj studiji. Farmakokinetički parametri su predstavljeni u tabeli u nastavku teksta.

Ciljna vrednost PIK0-12h kod odraslih, nakon primene preporučene udarne doze od 100 mg, a zatim 50 mg na svakih 12 sati, iznosila je približno 2500 nanogram x h/mL.

Populaciona farmakokinetička analiza u oba ispitivanja ustanovila je da je telesna masa kovarijanta klirensa tigeciklina kod dece uzrasta 8 godina i starijih. Režim doziranja od 1,2 mg/kg tigeciklina svakih 12 sati (do maksimalne doze od 50 mg svakih 12 sati) za decu uzrasta od 8 do < 12 godina i od 50 mg svakih 12 sati za adolescente uzrasta od 12 do < 18 godina najverovatnije će dovesti do izloženosti sličnoj onoj koja je zabeležena kod odraslih pacijenata lečenih u skladu sa odobrenim doznim režimom.

U ovim ispitivanjima je kod nekoliko dece primećena veća vrednost Cmax nego kod odraslih pacijenata. Usled toga je potrebno obratiti pažnju na brzinu infuzije tigeciklina kod dece i adolescenata.

Pol

12 od 15

Ne postoje klinički značajne razlike u klirensu tigeciklina između muškaraca i žena. Procenjeno je da je vrednost PIK 20% veća kod žena nego kod muškaraca.

Rasa

Nisu zabeležene razlike u klirensu tigeciklina kod različitih rasa. Telesna masa

Klirens, klirens normalizovan prema telesnoj masi i vrednost PIK nisu se znatno razlikovali kod pacijenata sa različitom telesnom masom, uključujući i one sa telesnom masom ≥ 125 kg. Vrednost PIK je bila 24% manja kod pacijenata telesne mase ≥ 125 kg. Ne postoje podaci za pacijente čija je telesna masa 140 kg i više.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze na pacovima i psima, zabeležene su limfoidna deplecija/atrofija limfnih čvorova, slezine i timusa, smanjenje broja eritrocita, retikulocita, leukocita i trombocita, u kombinaciji sa smanjenjem broja ćelija koštane srži i neželjenim renalnim i gastrointestinalnim efektima prilikom primene tigeciklina u dozama 8 i 10 puta većim od dnevne doze koja se primenjuje kod ljudi, bazirane na vrednostima PIK kod pacova, odnosno pasa. Ove promene su se pokazale kao reverzibilne nakon dve nedelje doziranja.

Promena boje kostiju, primećena kod pacova, nije bila reverzibilna nakon dve nedelje doziranja.

Rezultati animalnih studija pokazuju da tigeciklin prolazi placentu i nalazi se u tkivu ploda. U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti tigeciklina, zabeleženi su smanjena telesna masa ploda kod pacova i kunića (zajedno sa odloženim okoštavanjem). Tigeciklin nije bio teratogen kod pacova i kunića. Tigeciklin nije uticao na parenje i plodnost pacova koji su bili izloženi dnevnim dozama do 4,7 puta većim od onih koje se primenuju kod ljudi, na osnovu vrednosti PIK. Kod ženki pacova nisu zabeleženi efekti aktivne supstance na jajnike i estrusni ciklus ispitivanih životinja, pri izloženosti do 4,7 puta većoj od dnevnih doza koje se primenuju kod ljudi, na osnovu PIK.

Rezultati ispitivanja na životinjama u kojima je korišćen 14C-obeleženi tigeciklin ukazuju da se tigeciklin izlučuje u mleko kod pacova u periodu laktacije. U skladu sa ograničenom oralnom bioraspoloživošću tigeciklina, sistemsko delovanje tigeciklina kod štenadi je malo ili ga nema, kao rezultat izloženosti putem majčinog mleka.

Doživotna ispitivanja na životinjama, sa ciljem procene karcinogenog potencijala tigeciklina, nisu sprovedena, ali su kratkotrajna ispitivanja genotoksičnosti tigeciklina bila negativna.

Kod bolus intravenske primene tigeciklina, zabeležen je histaminski odgovor u ispitivanjima na životinjama. Ovi efekti su zabeleženi u dozama 14 i 3 puta većim od dnevne doze koja se primenjuje kod ljudi, bazirane na vrednostima PIK kod pacova, odnosno pasa.

Nisu zabeleženi dokazi o fotosenzitivnosti kod pacova koji su primali tigeciklin. 6. FARMACEUTSKI PODACI

Trehaloza

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH)

Sledeće aktivne supstance ne treba primenjivati istovremeno pomoću istog Y-infuzionog seta sa tigeciklinom: amfotericin B, amfotericin B lipidni kompleks, diazepam, esomeprazol, omeprazol i intravenske rastvore koji mogu da povećaju pH iznad 7.

13 od 15

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6. 6.3. Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorenog leka: 2 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije: upotrebiti odmah. 6.4. Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) sa sivim gumenim (bromobutil) zatvaračem i aluminijumskim "flip-off" poklopcem koji na vrhu imaju plastični deo bele boje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 10 bočica sa praškom za rastvor za infuziju (ukupno 10 bočica, 10 x 50 mg) i Uputstvo za lek.

Prašak treba rekonstituisati sa 5,3 mLrastvora natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9 %) za injekcije, rastvora dekstroze 50 mg/mL (5%) za injekcije ili Ringerovim rastvorom za injekcije sa laktatima za postizanje koncentracije od 10 mg/mL tigeciklina. Bočicu treba lagano okretati dok se lek ne rastvori. Nakon toga, 5 mL rekonstituisanog rastvora treba odmah izvući iz bočice i dodati u intravensku kesu za infuziju od 100 mL ili drugi odgovarajući kontejner za infuziju (npr. staklenu bocu).

Za dozu od 100 mg, izvršiti rekonstituciju koristeći dve bočice u intravensku kesu za infuziju od 100 mL ili drugi pogodni kontejner za infuziju (npr. staklena boca). Napomena: Bočica sadrži 6% viška. Zbog toga, 5 mL rekonstituisanog rastvora je ekvivalentno 50 mg aktivne supstance.

Rekonstituisani rastvor treba da bude žute do narandžaste boje; ako nije, rastvor treba odbaciti. Parenteralne proizvode treba vizuelno pregledati na čestice i promenu boje (npr. zelena ili crna) pre primene.

Tigeciklin treba davati intravenozno preko namenske linije ili preko Y-infuzionog seta. Ako se ista intravenska linija koristi za naredne infuzije nekoliko aktivnih supstanci, liniju treba isprati pre i posle infuzije tigeciklina ili sa rastvorom natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9% ) za injekcije ili rastvorom dekstroze 50 mg/ml (5 %) za injekcije. Injektovanje treba izvršiti sa infuzionim rastvorom koji je kompatibilan sa tigeciklinom i bilo kojim drugim lekom/lekovima koji se primenjuje preko ove zajedničke linije (videti odeljak 6.2).

Ovaj lek je samo za jednokratnu upotrebu; Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Kompatibilni infuzioni rastvori uključuju: rastvor natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9%) za injekcije, rastvor dekstroze 50 mg/mL (5%) za injekcije i Ringerov rastvor za injekcije sa laktatima.

Kada se primenjuje preko Y-infuzionog seta, kompatibilnost tigeciklina razblaženog u natrijum hloridu 0,9% za injekcije je pokazana sa sledećim lekovima ili rastvaračima: amikacin, dobutamin, dopamin HCl, gentamicin, haloperidol, Ringerov laktat, lidokain HCl, metoklopramid, morfin, norepinefrin, piperacilin/tazobaktam (EDTA formulacija), kalijum hlorid, propofol, ranitidin HCl, teofilin i tobramicin.

14 od 15

Lek Tigilin je antibiotik iz grupe glicilciklina, koji deluje tako što zaustavlja rast bakterija koje dovode do infekcije.

Lekar je propisao lek Tigilin Vama ili Vašem detetu starijem od 8 godina u terapiji nekog od sledećih tipova ozbiljnih infekcija:

 komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (tkivo ispod kože), osim infekcije dijabetesnog stopala;  komplikovane infekcije trbuha.

Lek Tigilin se koristi samo u situacijama kada Vaš lekar smatra da drugi antibiotici nisu pogodni.

Lek Tigilin ne smete primiti:

 ukoliko ste alergični (preosetljivi) na tigeciklin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Ukoliko ste alergični na antibiotike iz grupe tetraciklina (npr. minociklin, doksiciklin, itd.), možete biti alergični na tigeciklin.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primenite lek Tigilin ako:  Vam rane slabo ili sporo zarastaju;

 ste imali proliv pre primene leka Tigilin. Ukoliko Vam se javi proliv za vreme ili nakon terapije, odmah se obratite lekaru. Nemojte da uzimate nikakve lekove protiv proliva bez prethodne konsultacije sa lekarom.

 imate ili ste ranije imali bilo kakve neželjene reakcije kada ste koristili antibiotike iz grupe tetraciklina (npr. osetljivost na sunčevu svetlost, promena boje zuba u razvoju, zapaljenje pankreasa, promena određenih laboratorijskih nalaza zgrušavanja krvi);

 imate, ili ste ranije imali problema sa jetrom. U zavisnosti od stanja Vaše jetre, lekar može smanjiti dozu leka, kako bi se izbegle eventualne neželjene reakcije.

 imate opstrukciju žučnih puteva (holestaza);

 imate poremećaj krvarenja ili koristite antikoagulantne lekove, jer ovaj lek može uticati na procese koagulacije krvi.

Tokom lečenja lekom Tigilin:

 odmah se obratite lekaru ukoliko Vam se jave simptomi alergijske reakcije;

 odmah se obratite lekaru ukoliko Vam se jave jak bol u trbuhu, mučnina i povraćanje. Ovo mogu biti simptomi akutnog pankreatitisa (zapaljenje pankreasa koje može dovesti do jakog bola u trbuhu, mučnine i povraćanja).

 kod određenih ozbiljnih infekcija, lekar Vam može propisati lek Tigilin u kombinaciji sa drugim antibioticima;

 lekar će Vas pažljivo pratiti zbog razvoja druge bakterijske infekcije. Ukoliko se kod Vas razvije druga bakterijska infekcija, lekar Vam može propisati drugi antibiotik specifičan za prisutnu infekciju.

 iako se antibiotici, uključujući i lek Tigilin, bore protiv određene bakterije, druge bakterije i gljivice mogu nastaviti sa rastom. Ova pojava se naziva prekomerni rast. Lekar će Vas pažljivo pratiti zbog razvoja potencijalnih infekcija i lečiti ukoliko je neophodno.

Deca

Lek Tigilin ne treba koristiti kod dece mlađe od 8 godina, zbog nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti leka kod ove grupe pacijenata i zato što može prouzrokovati trajna oštećenja zuba, poput promene boje zuba u razvoju.

2 od 8

Drugi lekovi i lek Tigilin

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lek Tigilin može uticati na rezultate testova koji daju podatke o zgrušavanju krvi. Važno je da obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate lekove koji sprečavaju prekomerno zgrušavanje krvi (antikoagulansi). U tom slučaju, lekar će Vas pažljivo pratiti.

Lek Tigilin može ometati dejstvo kontraceptivne pilule (pilule za sprečavanje trudnoće). Razgovarajte sa Vašim lekarom o primeni dodatnog vida kontracepcije dok ste na terapiji lekom Tigilin.

Lek Tigilin može pojačati efekat lekova koji se koriste za smanjenje aktivnosti imunskog sistema (kao što su takrolimus ili ciklosporin). Važno je da obavestite lekara ako koristite neki od ovih lekova, kako bi mogao pažljivo da prati Vaše stanje.

Trudnoća i dojenje

Lek Tigilin može oštetiti plod. Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre primene ovog leka.

Nije poznato da li se lek Tigilin izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Pitajte Vašeg lekara za savet pre nego što počnete da dojite Vašu bebu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Tigilin može izazvati neželjene reakcije kao što je vrtoglavica. Ova pojava može smanjiti Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lek Tigilin će Vam dati lekar ili medicinska sestra.

Preporučena početna doza kod odraslih je 100 mg inicijalno, a zatim 50 mg na svakih 12 sati. Lek se primenjuje intravenski (direktno u krvotok) tokom 30 do 60 minuta.

Preporučena doza kod dece uzrasta 8 do < 12 godina je 1,2 mg/kg na svakih 12 sati intravenski, do maksimalne doze od 50 mg na svakih 12 sati.

Preporučena doza kod adolescenata uzrasta 12 do < 18 godina je 50 mg na svakih 12 sati. Terapija obično traje 5 do 14 dana. Vaš lekar će odrediti dužinu trajanja terapije.

Ako ste primili više leka Tigilin nego što treba

Ako Vas zabrinjava da li ste primili previše leka Tigilin, odmah se obratite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili da primite lek Tigilin

Ako Vas zabrinjava da ste možda propustili dozu leka Tigilin, odmah se obratite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Pseudomembranozni kolitis se može javiti prilikom upotrebe većine antibiotika, uključujući i lek Tigilin. Može se manifestovati kao težak, uporan ili krvav proliv, udružen sa bolom u trbuhu ili povišenom temperaturom, što može biti znak teškog zapaljenja creva, a može se javiti za vreme ili nakon terapije.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):  mučnina, povraćanje, proliv.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):  apsces (nakupljanje gnoja), infekcije;

 smanjena sposobnost stvaranja krvnih ugrušaka, određena laboratorijskim analizama;

3 od 8

 vrtoglavica;

 iritacije vena od injekcije, uključujući bol, zapaljenje, otok i ugruške;

 bol u trbuhu, dispepsija (bol u želucu i probavne smetnje), anoreksija (gubitak apetita);

 povećane vrednosti enzima jetre, hiperbilirubinemija (povećane vrednosti žučnih pigmenata u krvi);  pruritus (svrab), osip;

 slabo ili sporo zarastanje rana;  glavobolja;

 povećane vrednosti amilaze, enzima koji se nalazi u pljuvačnim žlezdama i pankreasu, povećana koncentracija azotnih materija u krvi;

 zapaljenje pluća;

 niske vrednosti glukoze u krvi;

 sepsa (teške infekcije u telu i krvotoku)/septički šok (ozbiljno stanje koje može dovesti do otkazivanja više organa i smrtnog ishoda usled sepse);

 reakcija na mestu primene injekcije (bol, crvenilo, zapaljenje);  niske vrednosti proteina u krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

 akutni pankreatitis (zapaljenje pankreasa koje može uzrokovati jak bol u trbuhu, mučninu i povraćanje);

 žutica (žuta prebojenost kože), zapaljenje jetre;

 niske vrednosti trombocita u krvi (što može povećati sklonost ka krvarenju i nastanku modrica/hematoma).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):  niske vrednosti fibrinogena u krvi (protein koji učestvuje u procesu zgrušavanja krvi).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

 anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije (koje mogu biti blage do teške, uključujući iznenadnu, opštu alergijsku reakciju koja može dovesti do šoka opasnog po život (npr. teško disanje, pad krvnog pritiska, ubrzan puls));

 insuficijencija jetre;

 osip, koji može dovesti do teških plikova i ljuštenja kože (Stevens-Johnson-ov sindrom);

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Tigilin posle isteka roka upotrebe označenog na pakovanju nakon „Važi do:” Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije i razblaživanja: upotrebiti odmah.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

4 od 8

Aktivna supstanca je tigeciklin.

Jedna bočica praška za rastvor za infuziju sadrži 50 mg tigeciklina.

Pomoćne supstance su: trehaloza, hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) i natrijum-hidroksid (za podešavanje pH)

Kako izgleda lek Tigilin i sadržaj pakovanja

Izgled Tigilin praška za rastvor za infuziju: prašak ili kolač narandžaste boje.

Izgled rastvora za infuziju nakon rekonstitucije: bistar rastvor, žutonarandžaste boje.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) zatvorena sivim gumenim (bromobutil) zatvaračem i aluminijumskim "flip-off" poklopcem koji na vrhu imaju plastični deo bele boje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica sa praškom za infuziju i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

GALENIKA AD BEOGRAD, Batajnički drum b.b., Beograd Proizvođač:

SOFARIMEX – INDUSTRIA QUIMICA E FARMACEUTICA, S.A., Av. das Industrias - Alto do Colaride, Cacem, Portugalija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Mart, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi. Broj i datum dozvole:

000461298 2023 od 07.03.2024.

5 od 8

<------------------------------------------------------------------------------------------------>

Terapijske indikacije

Lek Tigilin je indikovan za primenu kod odraslih i kod dece uzrasta 8 i više godina u terapiji sledećih infekcija (videti odeljke „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka i „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka):

 komplikovane infekcije kože i mekog tkiva (engl. complicated skin and soft tissue infections, cSSTI), isključujući terapiju dijabetesnog stopala (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka);

 komplikovane intraabdominalne infekcije (engl. complicated intra-abdominal infections, cIAI).

Lek Tigilin treba koristiti samo u situacijama kada drugi alternativni antibiotici nisu pogodni (videti odeljke „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka, „Neželjena dejstva” u Sažetku karakteristika leka i „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Potrebno je uzeti u obzir zvanične smernice o pravilnoj upotrebi antibiotika.

Doziranje i način primene

Doziranje

Odrasli

Preporučena početna doza je 100 mg, nakon koje se primenjuje doza od 50 mg svakih 12 sati, tokom 5 do 14 dana.

Deca i adolescenti (uzrasta 8 do 17 godina)

Deca uzrasta 8 do < 12 godina: 1,2 mg/kg tigeciklina svakih 12 sati intravenski do maksimalno 50 mg svakih 12 sati tokom 5 do 14 dana.

Adolescenti uzrasta 12 do < 18 godina: 50 mg tigeciklina svakih 12 sati tokom 5 do 14 dana.

Trajanje terapije treba odrediti prema težini infekcije, mestu infekcije i kliničkom odgovoru pacijenta. Stariji pacijenti

Nije neophodno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata (videti odeljak „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije jetre

Nema potrebe za prilagođavanjem doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A i Child Pugh B).

Kod pacijenata (uključujući i pedijatrijsku populaciju) sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C), potrebno je dozu tigeciklina smanjiti za 50%. Nakon primene inicijalne doze od 100 mg kod odraslih, dozu kod odraslih treba smanjiti na 25 mg na svakih 12 sati. Pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C) potrebno je lečiti sa oprezom i pratiti njihov odgovor na terapiju (videti odeljke „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka i „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, niti kod pacijenata koji su na hemodijalizi (videti odeljak „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost tigeciklina kod dece mlađe od 8 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka. Lek Tigilin ne treba koristiti kod dece mlađe od 8 godina, zbog promene boje zuba (videti odeljke „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka i „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka).

6 od 8

Način primene

Tigeciklin se primenjuje isključivo kao intravenska infuzija, tokom 30 do 60 minuta (videti odeljke „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka i „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”). Kod pedijatrijskih pacijenata, poželjno je primenjivati infuziju tigeciklina u trajanju od 60 minuta (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju leka pre primene, videti odeljak „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”.

Lista pomoćnih supstanci

Trehaloza

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH)

Inkompatibilnost

Sledeće aktivne supstance ne treba primenjivati istovremeno tigeciklinom: amfotericin B, amfotericin B lipidni kompleks, intravenske rastvore koji mogu da povećaju pH iznad 7.

pomoću istog Y-infuzionog seta sa diazepam, esomeprazol, omeprazol i

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”.

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorenog leka: 2 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije: upotrebiti odmah. Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak „Rok upotrebe”. Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) sa sivim gumenim (bromobutil) zatvaračem i aluminijumskim "flip-off" poklopcem koji na vrhu imaju plastični deo bele boje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 10 bočica sa praškom za rastvor za infuziju (ukupno 10 bočica, 10 x 50 mg) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Prašak treba rekonstituisati sa 5,3 mLrastvora natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9 %) za injekcije, rastvora dekstroze 50 mg/mL (5%) za injekcije ili Ringerovim rastvorom za injekcije sa laktatima za postizanje koncentracije od 10 mg/mL tigeciklina. Bočicu treba lagano okretati dok se lek ne rastvori. Nakon toga, 5 mL rekonstituisanog rastvora treba odmah izvući iz bočice i dodati u intravensku kesu za infuziju od 100 mL ili drugi odgovarajući kontejner za infuziju (npr. staklenu bocu).

Za dozu od 100 mg, izvršiti rekonstituciju koristeći dve bočice u intravensku kesu za infuziju od 100 mL ili drugi pogodni kontejner za infuziju (npr. staklena boca). Napomena: Bočica sadrži 6% viška. Zbog toga, 5 mL rekonstituisanog rastvora je ekvivalentno 50 mg aktivne supstance.

Rekonstituisani rastvor treba da bude žute do narandžaste boje; ako nije, rastvor treba odbaciti. Parenteralne proizvode treba vizuelno pregledati na čestice i promenu boje (npr. zelena ili crna) pre primene.

Tigeciklin treba davati intravenozno preko namenske linije ili preko Y-infuzionog seta. Ako se ista intravenska linija koristi za naredne infuzije nekoliko aktivnih supstanci, liniju treba isprati pre i posle infuzije tigeciklina ili sa rastvorom natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9% ) za injekcije ili rastvorom dekstroze 50 mg/ml (5 %) za injekcije. Injektovanje treba izvršiti sa infuzionim rastvorom koji je kompatibilan sa

7 od 8

tigeciklinom i bilo kojim drugim lekom/lekovima koji se primenjuje preko ove zajedničke linije (videti odeljak „Inkompatibilnost”).

Ovaj lek je samo za jednokratnu upotrebu; Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Kompatibilni infuzioni rastvori uključuju: rastvor natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9%) za injekcije, rastvor dekstroze 50 mg/mL (5%) za injekcije i Ringerov rastvor za injekcije sa laktatima.

Kada se primenjuje preko Y-infuzionog seta, kompatibilnost tigeciklina razblaženog u natrijum hloridu 0,9% za injekcije je pokazana sa sledećim lekovima ili rastvaračima: amikacin, dobutamin, dopamin HCl, gentamicin, haloperidol, Ringerov laktat, lidokain HCl, metoklopramid, morfin, norepinefrin, piperacilin/tazobaktam (EDTA formulacija), kalijum hlorid, propofol, ranitidin HCl, teofilin i tobramicin.

8 od 8