Tivicay® 50mg film tableta

Lek Tivicay je indikovan u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima za lečenje odraslih osoba i adolescenata starijih od 12 godina i telesne mase veće od 40 kg inficiranih virusom humane imunodeficijencije (HIV).

Lek Tivicay moraju propisati lekari sa iskustvom u lečenju HIV infekcije. Doziranje

Odrasle osobe

Pacijenti inficirani HIV-1 bez dokumentovane ili klinički suspektne rezistencije na klasu inhibitora integraze

Preporučena doza dolutegravira je 50 mg (jedna tableta) oralnim putem, jednom dnevno.

Dolutegravir se mora primenjivati dva puta dnevno u ovoj populaciji kada se istovremeno primenjuje sa nekim lekovima (npr. efavirenz, nevirapin, tipranavir/ritonavir ili rifampicin). Molimo pogledajte odeljak 4.5.

Pacijenti inficirani HIV-1 sa rezistencijom na klasu inhibitora integraze (dokumentovanom ili klinički suspektnom)

Preporučena doza dolutegravira je 50 mg (jedna tableta) dva puta dnevno.

U slučaju dokumentovane rezistencije koja uključuje Q148 + ≥ 2 mutacije, kao sekundarne mutacije G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, modelovanje upućuje da se kod pacijenata koji imaju ograničene mogućnosti lečenja (manje od 2 efikasna leka) usled uznapredovale rezistencije na više klasa lekova (videti odeljak 5.2) može razmotriti povećanje doze.

Potrebno je da odluka o primeni dolutegravira kod navedenih pacijena bude zasnovana na modelu rezistencije integraze (videti odeljak 5.1)

Adolescenti uzrasta 12 ili više godina

Kod adolescenata (od 12 do manje od 18 godina života i telesne mase najmanje 40 kg) inficiranih HIV-1 bez rezistencije na klasu inhibitora integraze, preporučena doza dolutegravira je 50 mg jednom dnevno. Nema dovoljno podataka o preporučenoj dozi dolutegravira kod adolescenata u prisustvu rezistencije na inhibitore integraze.

Propuštene doze

Ukoliko pacijent propusti primenu doze leka Tivicay, potrebno ju je primeniti što je pre moguće, pod uslovom da do primene naredne doze nije ostalo manje od 4 sata. Ukoliko je do primene naredne doze ostalo manje od 4 sata, pacijent ne bi trebalo da primeni propuštenu dozu, već da nastavi sa primenom leka prema uobičajenom rasporedu.

Starije osobe

Podaci o primeni dolutegravira kod pacijenata starosti 65 ili više godina su ograničeni. Nema dokaza da je kod starijih pacijenata potrebna primena različite doza leka u odnosu na mlađe odrasle pacijente (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno podešavanje doze leka kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim (CrCl <30 mL/min, pacijenti koji nisu na dijalizi) oštećenjem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka o ispitanicima na dijalizi, iako se u navedenoj populaciji ne očekuju razlike u farmakokinetici (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stepen A ili B). Nema dostupnih podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stepen C); stoga je neophodan oprez prilikom primene dolutegravira kod navedenih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Još uvek nije utvrđena bezbednost i efikasnost primene dolutegravira kod dece mlađe od 6 godina života ili telesne mase manje od 15 kg. U slučaju rezistencije na inhibitore integraze, nema dovoljno podataka za preporuku o dozi dolutegravira za primenu kod dece i adolescenata. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljku 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuku o doziranju.

Napomena: Primena leka Tivicay kod adolescenata i dece od 6 godina života je indikovana sa film tabletama jačine 10mg i 25mg, koje nisu registrovane u Republici Srbiji.

Način primene

Oralna primena.

Lek Tivicay se može primenjivati sa ili bez hrane (videti odeljak 5.2). U slučaju rezistencije na klasu inhibitora integraze, lek Tivicay je poželjno primenjivati uz hranu u cilju poboljšanja izloženosti (posebno kod pacijenata sa mutacijama Q148) (videti odeljak 5.2).

• Preosetljivost na dolutegravir ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Istovremena primena sa dofetilidom (videti odeljak 4.5).

Iako je dokazano da efikasna virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od seksualne transmisije, ne može se isključiti rezidualni rizik. Potrebno je preduzeti mere opreza za sprečavanje transmisije u skladu sa nacionalnim smernicama.

Posebna upozorenja kod rezistencije na klasu inhibitora integraze

Pri donošenju odluke o primeni dolutegravira u slučaju rezistencije na klasu inhibitora integraze, potrebno je uzeti u obzir činjenicu da je dejstvo dolutegravira značajno kompromitovano kod virusnih sojeva koji imaju mutaciju Q148 + ≥ 2, kao sekundarnu mutaciju G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (videti odeljak 5.1). Nije poznato do koje mere dolutegravir ispoljava dodatnu efikasnost u slučaju navedene rezistencije na klasu inhibitora integraze (videti odeljak 5.2).

Reakcije preosetljivosti

Prilikom primene dolutegravira prijavljene su reakcije preosetljivosti koje su se manifestovale osipom, konstitucionalnim reakcijama, i ponekad poremećajem funkcije organa, uključujući teške hepatičke reakcije. Neophodno je odmah prekinuti primenu dolutegravira i drugih suspektnih lekova u sklučaju pojave znakova ili simptoma reakcija preosetljivosti (uključujući, između ostalog, težak osip ili osip praćen povećanjem vrednosti hepatičkih enzima, povišenu telesnu temperaturu, opštu slabost i malaksalost, zamor, grčeve u mišićima ili zglobovima, plikove, oralne lezije, konjuktivitis, edem lica, eozinofiliju, angioedem). Potrebno je pratiti klinički status, uključujući vrednosti hepatičkih aminotransferaza i bilirubina. Odlaganje prekida primene terapije dolutegravirom ili drugim suspektnim lekovima nakon pojave preosetljivosti može imati za posledicu pojavu alergijske reakcije koja ugrožava život pacijenta.

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih virusom HIV-a sa teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) može se javiti infalamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i izazvati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Navedene reakcije su najčešće primećene u toku prvih nekoliko nedelja ili meseci od započinjanja primene kombinovane antiretrovirusne terapije (CART). Relevantni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii. Sve simptome inflamacije je potrebno proceniti i po potrebi započeti terapiju. Takođe je prijavljena pojava autoimunskih poremećaja (kao što je Grejvsova bolest i autoimunski hepatitis) u okviru imunske rekonstitucije; međutim prijavljeno vreme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo meseci nakon započinjanja primene terapije.

Kod pojedinih pacijenata sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C, na početku primene terapije dolutegravirom primećene su povećane vrednosti rezultata biohemijskih analiza funkcije jetre, u vezi sa

sindromom imunske rekonstitucije. Kod pacijenata sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C preporučuje se praćenje biohemijskih parametara funkcije jetre. Savetuje se poseban oprez kod započinjanja ili održavanja efikasne terapije hepatitisa B (u skladu sa terapijskim smernicama) prilikom započinjanja primene terapije dolutegravirom kod pacijenata istovremeno inficiranih hepatitisom B (videti odeljak 4.8).

Oportunističke infekcije

Pacijente je potrebno upozoriti da dolutegravir ili bilo koji drugi antiretrovirusni lek ne leči HIV infekciju i da se i dalje mogu javljati oportunističke infekcije i druge komplikacije povezane sa HIV infekcijom. Zbpg toga je potrebno da pacijenti ostanu pod strogim kliničkim nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju bolesti udruženih sa HIV infekcijom.

Interakcije sa drugim lekovima

U slučaju rezistencije na grupu inhibitora integraze potrebno je izbegavati faktore koji smanjuju izloženost dolutegravira. Navedeno uključuje istovremenu primenu lekova koji smanjuju izloženost dolutegravira (npr. antacid koji sadrži magnezijum/aluminijum, suplementi gvožđa i kalcijuma, multivitamini i indukujući lekovi, etravirin (bez pojačane aktivnosti inhibitora proteaze) tipranavir/ritonavir, rifampicin, kantarion i pojedini antiepileptici) (videti odeljak 4.5).

Dolutegravir povećava koncentracije metformina. Treba razmotriti podešavanje doze metformina prilikom započinjanja ili prekidanja njihove istovremene primene, u cilju održavanja optimalne kontrole glikemije (videti odeljak 4.5). Metformin se eliminiše putem bubrega i zbog toga je značajno praćenje bubrežne funkcije, prilikom njegove istovremene primene sa dolutegravirom. Navedena kombinacija lekova može povećati rizik za pojavu laktatne acidoze kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (faza 3a; klirens kreatinina [CrCl] 45-59 mLl/min), pa se preporučuje oprez. Potrebno je ozbiljno razmotriti smanjenje doze metformina.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktrijalna (uključujući primenu kortikosteroida, bisfosfonata, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povišen indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze su prijavljivani kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili dugoročnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Potrebno je savetovati pacijente da se obrate lekaru ukoliko primete pojavu grčeva i bolova u zglobovima, ukočenosti zglobova ili otežanu pokretljivost.

Lamivudin i dolutegravir

U dva velika randomizovana i slepa klinička ispitivanja GEMINI 1 i GEMINI 2, ispitivana je terapijska primena dva leka, dolutegravira u dozi od 50mg jednom dnevno i lamivudina u dozi od 300mg jednom dnevno (videti odeljak 5.1). Navedeni terapijski režim je pogodan samo za lečenje HIV infekcije u slučajevima kada nije poznata rezistencija ili nema sumnje na rezistenciju na grupu lekova inhibitora integraze ili na lamivudin.

Lek Tivicay, film tablete sadrži natrijum

Lek Tivicay sadrži manje od 1mmol natrijuma po dozi (23mg), tako da se može reći da je suštinski bez natrijuma.

Dejstvo drugih lekova na farmakokinetiku dolutegravira

U slučaju rezistencije na grupu inhibitora integraze, potrebno je izbegavati sve faktore koji smanjuju izloženost dolutegravira.

Dolutegravir se najvećim delom eliminiše metabolizmom pomoću UGT1A1. Dolutegravir je takođe supstrat UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp i BCRP; stoga lekovi koji indukuju navedene enzime mogu smanjiti koncentraciju dolutegravira u plazmi i tako smanjiti terapijsko dejstvo dolutegravira (videti Tabelu 2). Istovremena primena dolutegravira i drugih lekova koji inhibiraju navedene enzime može povećati koncentracije dolutegravira u plazmi (videti Tabelu 2).

Pojedini antacidi smanjuju resorpciju dolutegravira (videti Tabelu 2). Dejstvo dolutegravira na farmakokinetiku drugih lekova

U uslovima in vivo dolutegravir ne utiče na midazolam, probni supstrat CYP3A4. Na osnovu in vivo i/ili in vitro podataka, ne očekuje se da će dolutegravir uticati na farmakokinetiku lekova koji su supstrati bilo kog od glavnih enzima ili transportera kao što su CYP3A4, CYP2C9 i Pgp (za dodatne informacije videti odeljak 5.2).

Dolutegravir je u in vitro uslovima inhibirao renalni transporter organskih katjona 2 (OCT2) i transporter za izlučivanje više lekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporter, MATE 1). U in vivo uslovima kod pacijenata je uočeno smanjenje klirensa kreatinina za 10-14% (udeo sekrecije zavisi od transporta OCT2 i MATE-1). U in vivo uslovima dolutegravir može povećati koncentracije lekova u plazmi čije izlučivanje zavisi od OCT2 ili MATE-1 (npr. dofetilid, metformin) (videti Tabelu 2 i odeljak 4.3).

U in vitro uslovima dolutegravir je inhibirao renalne transportere preuzimanja, organske anjonske transportere (OAT1) i OAT3. S obzirom na to da u in vivo uslovima dolutegravir ne utiče na farmakokinetiku tenofovira, koji je supstrat OAT, nije verovatna inhibicija OAT1 u in vivo uslovima. Inhibicija OAT3 nije ispitivana u in vivo uslovima. Dolutegravir može povećati koncentracije lekova u plazmi čije izlučivanje zavisi od OAT3.

Utvrđene i teorijske interakcije sa izabranim antiretrovirusnim lekovima i ne-antiretrovirusnim lekovima navedene su u Tabeli 2.

Tabela interakcija

Interakcije između dolutegravira i istovremeno primenjenih lekova navedene su u Tabeli 2 (povećanje je označeno sa „↑”, smanjenje sa „↓”, stanje bez promene kao „↔”, površina ispod krive koncentracija-vreme kao „PIK”, maksimalna zabeležena koncentracija kao „Cmax”, a koncentracija na kraju intervala doziranja kao „Cτ”).

Tabela 2: Interakcije sa drugim lekovima

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih osoba.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu (WOCBP) bi trebalo da urade test za trudnoću pre započinjanja terapije dolutegravirom. Žene u reproduktivnom periodu WOCBP koje uzimaju dolutegravir treba da koriste efikasne metode kontracepcije tokom čitavog perioda terapije.

Trudnoća

Preliminarni podaci iz postmarketinškog praćenja leka, sugerišu na povećanu učestalost defekata neuralne cevi (0,9%) kod majki koje su bile izložene dolutegraviru u vreme začeća u poređenju sa majkama koje su bile izložene terapijama koje ne sadrže dolutegravir (0,1%). Učestalost defekata neuralne cevi u opštoj populaciji varira od 0,5-1 slučaja na 1000 rođene dece (0,05-0,1%). Kako se defekti neuralne cevi događaju u okviru prve 4 nedelje fetalnog razvoja (u vreme srastanja neuralnih cevi), navedeni potencijalni rizik se može odnositi na žene koje su bile izložene dolutegraviru u vreme začeća ili tokom početka trudnoće. Dolutegravir ne bi trebalo uzimati tokom prvog trimestra trudnoće osim ukoliko ne postoji alternativna terapija, zbog potencijalnog rizika od defekata neuralne cevi.

Više od 1000 praćenja rezultata trudnih žena koje su bile izložene tokom drugog i trećeg trimestra nije indikovalo dokaze o povećanom riziku od malformacja i feto/neonatalnnih štetnih uticaja. Međutim, kako je mehanizam kojim dolutegravir može uticati na trudnoću kod ljudi nepoznat, bezbednost primene tokom

drugog i trećeg trimestra trudnoće ne može biti potvrđena. Dolutegravir bi trebalo primenjivati u drugom i trećem trimestru trudnoće samo kada očekivana korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Tokom ispitivanja reproduktivne toksičnosti životinja, nije identifikovan razvoj neželjenih efekata, uključujući defekte neuralne cevi (vdeti odeljak 5.3.). Pokazano je da dolutegravir prolazi kroz placentu kod životinja.

Dojenje

Nije poznato da li se dolutegravir izlučuje u majčino mleko. Dostupni toksikološki podaci kod životinja su pokazali da se dolutegravir izlučuje u mleko. Kod pacova u laktaciji kojima je primenjena pojedinačna oralna doza od 50 mg/kg tokom 10 dana, postpartalno, u mleku je utvrđen dolutegravir u koncentracijama koje su najčešće bile veće nego u krvi. Preporučuje se da žene inficirane HIV virusom ni pod kojim uslovima ne doje svoju decu, kako bi se izbeglo prenošenje HIV infekcije.

Plodnost

Nema podataka o dejstvu dolutegravira na plodnost muškaraca ili žena. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala dejstvo dolutegravira na plodnost mužjaka ili ženki (videti odeljak 5.3).

Pacijente je potrebno obavestiti da je u toku primene dolutegravira prijavljena pojava vrtoglavice. Prilikom procene sposobnosti pacijenta da upravlja vozilima ili rukuje mašinama, potrebno je uzeti u obzir klinički status pacijenta i profil neželjenih reakcija dolutegravira.

Sažetak bezbednosnog profila

Najteža neželjena reakcija, koja se javila kod jednog pacijenta, bila je reakcija preosetljivosti, koja je uključivala osip i teška neželjena dejstva vezana za jetru (videti odeljak 4.4). Najčešće prijavljene neželjene reakcije udružene sa primenom terapije bile su mučnina (13%), dijareja (18%) i glavobolja (13%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije za koje se smatra da su verovatno u vezi sa primenom dolutegravira su navedene prema klasama sistemima organa, i učestalosti. Učestalosti su definisane kao veoma česta ( 1/10), česta ( 1/100 do  1/10), povremena ( 1/1 000 do  1/100), retka ( 1/10 000 do  1/1 000), veoma retka ( 1/10 000).

Tabela 3: Neželjene reakcije

**videti u daljem tekstu, u okviru dela Opis odabranih neželjenih reakcija

Opis odabranih neželjenih reakcija

Poremećaji rezultata laboratorijskih analiza

Povećanja koncentracija kreatinina u serumu javila su se u toku prve nedelje primene terapije dolutegravirom i održavale su se u toku 48 nedelja. Nakon 48 nedelja primene terapije uočena je srednja promena od 9,96 mikromola/L u odnosu na početnu vrednost. Povećane vrednosti kreatinina bile su uporedive za različite osnovne terapijske režime. Navedene promene se ne smatraju klinički značajnim, jer nisu posledica promene u brzini glomerularne filtracije.

Istovremena infekcija hepatitisom B ili C

U ispitivanja faze III mogli su biti uključeni pacijenti sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C, pod uslovom da rezultati analiza biohemijskih parametara funkcije jetre na početku ispitivanja nisu bili više od 5 puta veći u odnosu na gornju granicu vrednosti (GGRV). Generalno, kod pacijenata sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C bezbednosni profil je bio sličan profilu koji je uočen kod pacijenata koji nisu imali istovremenu infekciju hepatitisom B i/ili C, iako su učestalosti poremećaja vrednosti AST-a i ALT-a bile veće u podgrupi pacijenata sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C, u okviru svih terapijskih grupa. Na početku primene terapije dolutegravirom, kod pojedinih ispitanika sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C primećene su povećane vrednosti biohemijskih parametara funkcije jetre, koji odgovaraju sindromu imunske1 rekonstitucije, posebno kod pacijenata kod kojih je prekinuta primena terapije protiv hepatitisa B (videti odeljak 4.4).

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih HIV virusom sa teškom imunodeficijencijom u trenutku započinjanja primene kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Takođe, prijavljena je pojava autoimunskih poremećaja (kao što je

Grejvsova bolest i autoimunski hepatitis); međutim prijavljeno vreme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo meseci nakon započinjanja primene terapije (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Na osnovu ograničenih dostupnih podataka kod dece i adolescenata (od 6 do manje od 18 godina života i telesne mase najmanje 15 kg), nisu primećene dodatne neželjene reakcije u odnosu na one zabeležene u populaciji odraslih pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Postojeće iskustvo sa predoziranjem dolutegravirom je ograničeno.

Ograničeno iskustvo sa primenom pojedinačnih većih doza (najviše 250 mg kod zdravih ispitanika) nije pokazalo specifične simptome ili znakove, osim navedenih kao neželjene reakcije.

Potrebno je da dalje zbrinjavanje pacijenta bude u skladu sa kliničkim indikacijama ili preporukama nacionalnog toksikološkog centra, ukoliko su iste dostupne. Nema specifičnog terapijskog režima u slučaju predoziranja dolutegravirom. Ukoliko dođe do predoziranja, pacijetu je potrebno primeniti suportivnu terapiju, uz odgovarajući monitoring. S obzirom da se dolutegravir u velikoj meri vezuje za proteine plazme, nije verovatno da će značajno biti uklonjen primenom dijalize.

Farmakoterapijska grupa: antivirusni lekovi za sistemsku primenu, ostali antivirusni lekovi

ATC šifra: J05AX12 Mehanizam dejstva

Dolutegravir inhibira HIV integrazu vezivanjem za aktivno mesto integraze i blokiranjem koraka transfera lanca u okviru integracije retrovirusne deoksiribonukleinske kiseline (DNK), koji predstavlja ključni korak u ciklusu replikacije HIV virusa.

Farmakodinamska dejstva

Antivirusna aktivnost u ćelijskoj kulturi

IC50 za dolutegravir u različitim laboratorijskim sojevima na mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC) iznosio je 0,5 mikromola, a kod MT-4 ćelija kretao se u opsegu od 0,7-2 mikromola. Slične vrednosti IC50 zapažene su kod kliničkih izolata, bez većih razlika među podtipovima; u okviru grupe od 24 izolata HIV-1 virusa podtipa A, B, C, D, E, F i G i grupe O, srednja vrednost IC50 iznosila je 0,2 mikromola (opseg: 0,02-2,14). Srednja vrednost IC50 za 3 izolata HIV-2 virusa iznosila je 0,18 mikromola (opseg: 0,09-0,61).

Antivirusna aktivnost u kombinaciji sa drugim antivirusnim lekovima

Nisu uočena antagonistička dejstva u in vitro uslovima kod primene dolutegravira i drugih ispitivanih antiretrovirusnih lekova: stavudina, abakavira, efavirenza, nevirapina, lopinavira, amprenavira, enfuvirtida, maraviroka i raltegravira. Dodatno, nisu uočena antagonistička dejstva kod primene dolutegravira i adefovira, a ribavirin nije vidno uticao na delovanje dolutegravira.

Dejstvo humanog seruma

U 100%-tnom ljudskom serumu, srednja vrednost promene ekspresije proteina iznosila je 75 puta, sa posledičnim prilagođavanjem vrednosti IC90 za proteine od 0,064 mikrograma/mL.

Rezistencija

Rezistencija in vitro

Za ispitivanje razvoja rezistencije u in vitro uslovima korišćena je metoda serijske pasaže. Prilikom primene laboratorijskog soja HIV-1 IIIB u toku pasaže u trajanju od 112 dana, izabrane mutacije javljale su se postepeno, sa supstitucijama na pozicijama S153Y i F, sa posledičnom maksimalnom promenom osetljivosti (engl. fold change, FC) od 4 (opseg: 2-4). Navedene mutacije nisu izdvojene kod pacijenata kojima je u toku kliničkih ispitivanja primenjen dolutegravir. Primenom soja NL432, izdvojene su mutacije E92Q (FC 3) i G193E (takođe FC 3). Mutacija E92Q izdvojena je kod pacijenata sa već postojećom rezistencijom na raltegravir koji su lečeni dolutegravirom (navedena kao sekundarna mutacija dolutegravira).

U daljim selekcionim eksperimentima na kliničkim izolatima podtipa B, primećena je mutacija R263K kod svih pet izolata (od 20. nedelje, nadalje). U izolatima podtipa C (n=2) i A/G (n=2), na jednom izolatu izolovana je supstitucija R263 na integrazi, a supstitucija G118R u dva izolata. U kliničkom programu prijavljena je mutacija R263K kod dva pacijenta sa podtipovima B i C, kod kojih je prethodno primenjena antiretrovirusna terapija, ali ne i inhibitori integraze, ali navedena mutacija nije imala uticaja na osetljivost na dolutegravir u in vitro uslovima. Mutacija G118R smanjuje osetljivost izolata sa ciljanom mutagenezom (engl. site directed mutants) na dolutegravir (FC 10), ali ista nije utvrđena kod pacijenata kojima je primenjen dolutegravir u programu ispitivanja faze III.

Kao pojedinačne mutacije, primarne mutacije raltegravira/elvitegravira (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q i T66I) ne utiču na osetljivost na dolutegravir u in vitro uslovima. Kada se u eksperimentima na izolatima sa ciljanom mutagenezom primarnim mutacijama dodaju mutacije navedene kao sekundarne mutacije udružene sa primenom inhibitora integraze (raltegravirom/elvitegravirom), osetljivost na dolutegravir ostaje nepromenjena (FC < 2 u odnosu na virus divljeg tipa), osim u slučaju mutacija Q148, gde je u kombinacijama sa izvesnim sekundarnim mutacijama zabeležena FC od 5-10 ili viša. Navedeno dejstvo mutacija Q148 (H/R/K) je takođe potvrđeno u eksperimentima pasaže na izolatima sa ciljanom mutagenezom. U serijskoj pasaži sojem NL432, koja je započeta izolatima sa ciljanom mutagenezom i mutacijom N155H ili E92Q, nije zapažena dalja selekcija rezistencije (FC nepromenjena od približno 1). Suprotno, ukoliko je pasaža započeta mutantima sa mutacijom Q148H (FC 1), zabeležen je niz sekundarnih mutacija sa posedičnim porastom vrednosti FC >10.

Nije utvrđena klinički značajna fenotipska granična vrednost (FC u odnosu na virus divljeg tipa); genotipska rezistencija je bila bolji pokazatelj ishoda.

Osetljivost na dolutegravir analizirana je kod 705 izolata rezistentnih na raltegravir dobijenih kod pacijenata kojima je prethodno primenjen raltegravir. Vrednost FC dolutegravira iznosila je manje ili jednako 10 kod 94% od 705 kliničkih izolata.

Rezistencija in vivo

Kod prethodno nelečenih pacijenata kojima je u okviru ispitivanja faze IIb i faze III primenjen dolutegravir + 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI), nije zabeležen razvoj rezistencije na grupu inhibitora integraze ili na grupu NRTI lekova (n=1118, period praćenja tokom 48-96 nedelja). Kod prethodno nelečenih pacijenata koji su primali dolutegravir i lamivudin u kliničkim ispitivanjima GEMINI tokom 48 nedelja (n=716), nije primećen razvoj rezistencije na klasu integraza, kao ni na klasu lekova NRTI.

Kod pacijenata sa prethodnim terapijskim neuspehom, ali kojima nisu primenjivani lekovi iz grupe inhibitora integraze (kliničko ispitivanje SAILING), kod 4/354 pacijenata su zapažene supstitucije uzrokovane inhibitorom integraze (period praćenja 48 nedelja) lečenih dolutegravirom, primenjenim u kombinaciji sa osnovnim terapijskim režimom po izboru ispitivača. Od navedena četiri ispitanika, dva ispitanika su imala jedinstvenu supstituciju R263K na integrazi uz maksimalni FC od 1,93, jedan ispitanik je imao polimorfnu supstituciju V151V/I na integrazi uz maksimalni FC od 0,92, jedan ispitanik je imao ranije postojeće mutacije integraze i pretpostavlja se da su mu prethodno primenjeni inhibitori integraze ili da je bio inficiran virusom rezistentnim na inhibitore integraze. Mutacija R263K je takođe bila izolovana u in vitro uslovima (videti prethodni tekst).

U slučaju rezistencije na grupu inhibitora integraze (kliničko ispitivanje VIKING-3), izolovane su sledeće mutacije kod 32 pacijenta sa virusološkim neuspehom terapije koji je definisan protokolom (PDVF) tokom 24 nedelje i uparenim genotipovima (svi su lečeni dolutegravirom u dozi od 50 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa optimimalnim osnovnim terapijskim režimom): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) i E157E/Q

(n=1). Rezistencija na inhibitore integraze uzrokovana lečenjem obično se javljala kod pacijenata sa mutacijom Q148 u anamnezi (na početku lečenja ili ranije). Dodatnih pet ispitanika doživelo je virusološki neuspeh terapije koji je definisan protokolom (PDVF) između 24. i 48. nedelje, a 2 od tih 5 ispitanika imala su mutacije uzrokovane lečenjem. Primećene mutacije uzrokovane lečenjem ili kombinacije mutacija bile su L74I (n=1), N155H (n=2).

U kliničkom ispitivanju VIKING-4 proučavana je primena dolutegravira (uz optimiziranu osnovnu terapiju) kod 30 ispitanika sa primarnom genotipskom rezistencijom na klasu inhibitora integraze. Uočene mutacije uzrokovane primenom lekova su u skladu sa onima zabeleženim u kliničkom ispitivanju VIKING-3.

Dejstva na elektrokardiogram

Nisu zapažena značajna dejstva na QTc interval pri primeni doza približno trostruko većih od kliničke doze. Klinička efikasnost i bezbednost

Pacijenti koji prethodno nisu lečeni

Efikasnost dolutegravira kod pacijenata sa HIV infekcijom koji prethodno nisu lečeni se zasniva na analizi podataka dobijenih iz dva randomizovana, internacionalna, dvostruko slepa, aktivno kontrolisana ispitivanja,

SPRING-2 (ING113086) i SINGLE (ING114467) u trajanju od 96 nedelja. Navedeni podaci su podržani i rezultatima dobijenim u otvorenom, randomizovanom i aktivno kontrolisanom ispitivanju FLAMINGO (ING114915) u trajanju od 96 nedelja i dodatnim rezultatima dobijenim u otvorenoj fazi kliničkog ispitivanja SINGLE u trajanju od 144 nedelje. Efikasnost dolutegravira u kombinaciji sa lamivudinom kod odraslih osoba je podržana podacima primarnih ishoda nakon 48 nedelja iz dva identična randomizovana, multicentrična, duplo slepa klinička ispitivanja neinferiornosti u trajanju od 148 nedelja, GEMINI 1 (204861) i GEMINI 2 (205543).

U okviru SPRING-2 kliničkog ispitivanja 822 odrasle osobe su randomizovane u grupu u kojoj je primenjena najmanje jedna doza dolutegravira od 50 mg jednom dnevno ili raltegravir (RAL) 400 mg dva puta dnevno; oba leka su primenjena uz ABC/3TC ili TDF/FTC. Na početku ispitivanja prosečna starost pacijenata je iznosila 36 godina, 14% pacijenata je bilo ženskog pola, 15% nisu bili bele rase, 11% je bilo istovremeno inficirano hepatitisom B i/ili C, a 2% pacijenata je pripadalo kategoriji C prema CDC klasifikaciji; navedene karakteristike su bile slične u okviru terapijskih grupa.

U okviru SINGLE kliničkog ispitivanja 833 ispitanika randomizovano je u grupu u kojoj je primenjena najmanje jedna doza dolutegravira od 50 mg jednom dnevno u kombinaciji sa fiksnom dozom abakavira-lamivudina (DTG + ABC/3TC) ili fiksna doza efavirenza-tenofovira-emtricitabina (EFV/TDF/FTC). Na početku ispitivanja prosečna starost pacijenata je iznosila 35 godina, 16% pacijenata je bilo ženskog pola, 32% nisu bili bele rase, 7% je bilo istovremeno inficirano hepatitisom C, a 4% pacijenata je pripadalo kategoriji C prema CDC klasifikaciji; navedene karakteristike su bile slične u okviru terapijskih grupa.

Primarni cilj i ostali rezultati nakon 48 nedelja (uključujući rezultate prema ključnim kovarijantama na početku ispitivanja) za ispitivanja SPRING-2 i SINGLE prikazani su u Tabeli 4.

Tabela 4 Odgovor u okviru ispitivanja SPRING-2 i SINGLE nakon 48 nedelja (Snapshot algoritam

< 50 kopija/mL)

U 48. nedelji dolutegravir nije bio inferioran u odnosu na raltegravir u ispitivanju SPRING-2, dok je u ispitivanju SINGLE kombinacija dolutegravir + ABC/3TC bila superiorna u odnosu na efavirenz/TDF/FTC (p=0 003), kao što je prikazano u Tabeli 4 iznad. U ispitivanju SINGLE, srednje vreme do virusne supresije bilo je kraće kod pacijenata lečenih dolutegravirom (28 prema 84 dana (p<0 0001; analiza je bila unapred određena i prilagođena za multiplicitet)).

Rezultati u 96. nedelji bili su u skladu sa rezultatima prikazanim u 48. nedelji. U ispitivanju SPRING-2, dolutegravir je i dalje bio neinferioran u odnosu na raltegravir (virusna supresija je postignuta u 81% prema 76% pacijenata), uz medijanu promenu broja CD4 ćelija od 276 ćelija/mm3 (dolutegravir) prema 264 ćelija/mm3 (raltegravir). U ispitivanju SINGLE, kombinacija dolutegravir + ABC/3TC je i dalje bila superiorna u odnosu na EFV/TDF/FTC (virusna supresija postignuta je u 80% prema 72% pacijenata), uz razliku između lečenja od 8,0% (2,3; 13,8), p=0 006 i prilagođene medijani promene broja CD4 ćelija od 325 ćelija/mm3 (dolutegravir + ABC/3TC) prema 281 ćelije/mm3 (EFV/TDF/FTC). U 144. nedelji otvorene faze kliničkog ispitivanja SINGLE, virusna supresija je održavana, kombinacija dolutegravir + ABC/3TC (71%) bila je superiorna u odnosu na EFV/TDF/FTC (63%), a razlika između lečenja je bila 8,3% (2,0; 14,6).

U otvorenom, randomizovanom i aktivno kontrolisanom ispitivanju FLAMINGO (ING114915), 484 odrasle osobe sa HIV-1 infekcijom koje prethodno nisu bile lečene antiretrovirusnim lekovima primile su jednu dozu dolutegravira od 50 mg jednom dnevno (n=242) ili darunavir/ritonavir (DVR/r) u dozi od 800 mg/100 mg jednom dnevno (n=242); oba režima su se primenjivala uz ABC/3TC ili TDF/FTC. Na početku ispitivanja medijana starosti pacijenata iznosila je 34 godine, 15% pacijenata je bilo ženskog pola, 28% nisu bili bele rase, 10% je bilo istovremeno inficirano hepatitisom B i/ili C, i 3% pacijenata imalo je HIV infekciju kategorije C prema CDC klasifikaciji; navedene karakteristike bile su slične kod obe grupe lečenih pacijenata. U 48. nedelji je virusološka supresija (HIV-1 RNK < 50 kopija/mL) postignuta u grupi lečenoj dolutegravirom (90%) bila superiorna u odnosu na onu postignutu u grupi lečenoj kombinacijom DRV/r (83%). Prilagođena razlika u procentima uz 95% CI iznosila je 7,1% (0,9; 13,2), p=0,025. U 96. nedelji virusna supresija u grupi lečenoj dolutegravirom (80%) bila je superiorna u odnosu na onu postignutu u grupi

lečenoj kombinacijom DRV/r (68%), (prilagođena razlika između lečenja [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7; 20,2].

U identičnim, randomizovanim, duplo slepim kliničim ispitivanjima GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543), koja su trajala 148 nedelja, 1433 odrasla ispitanika inficirana HIV-1 virusom, koja prethodno nisu lečena antiretrovirusnom terapijom, bila su randomizovana u grupu sa terapijskim režimom od dva leka, dolutegravir u dozi od 50mg i lamivudin u dozi od 300mg jednom dnevno, ili u grupu sa terapijskim režimom od tri leka, dolutegravir u dozi od 50mg jednom dnevno i fiksnom dozom TDF/FTC. Ispitanici su bili uključeni sa plazma skriningom HIV-1 RNK od 1000 kopija/mL do ≤ 500 000 kopija/mL. Kao osnovna vrednost, u objedinjenim analizama, sa medijanom vrednosti od 33 godine, 15% su bile žene, 32% osobe koje nisu bele rase, 6% ispitanici istovremeno inficirani hepatitisom C i 9% ispitanika je bilo u CDC stadijumu 3. Prosečno jedna trećina pacijenata je bila inficirana sa HIV virusom koji nije B podtipa; navedene osobine su bile slične između ispitivanih grupa. Virusološka supresija (HIV-1 RNK<50 kopija/mL) u grupi sa terapijom dolutegravir i lamivudin nije bila neinferiorna u odnosu na grupu sa terapijom dolutegravir i TDF/FTC nakon 48 nedelja, kao što je prikazano u tabeli 5. Rezultati objedinjene analize bili su u skladu sa onima iz pojedinačnih kliničkih ispitivanja, za koje je primarni ishod terapije postignut (razlika u procentu <50 kopija/mL HIV -1 RNK u plazmi nakon 48 nedelja, zasnovano na Snapshot algoritmu). Prilagođena razlika je bila -2,6% (95% IP: -6.7; 1,5) za GEMINI-1 i -0,7% (95% IP: -4,3; 2,9) za GEMINI-2 sa prethodno određenom granicom neinferiornosti od 10%.

Tabela 5. Odgovor u okviru kliničkih ispitivanja GEMINI 1+2 (<50 kopija/mL, Snapshot algoritam), objedinjeni podaci

Pojava rezistencije kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni, a doživeli su neuspeh terapije

Tokom 96 nedelja u ispitivanjima SPRING-2 i FLAMINGO i 144 nedelja u ispitivanju SINGLE, u grupama koje su primale dolutegravir nisu primećeni slučajevi primarne rezistencije uzrokovane primenom lekova iz grupe inhibitora integraze niti na NRTI. Među poređenim grupama je isti izostanak razvoja rezistencije uzrokovane lečenjem primećen i kod pacijenata lečenih kombinacijom darunavir/r u ispitivanju FLAMINGO. U ispitivanju SPRING-2, četiri ispitanika koja su primala RAL nisu uspešno odgovorila na lečenje pa su imala značajne NRTI mutacije, a kod jednog ispitanika se razvila rezistencija na raltegravir; u ispitivanju SINGLE, šest ispitanika koji su primali EFV/TDF/FTC nisu uspešno odgovorili na lečenje pa su imali mutacije povezane sa rezistencijom na NNRTI, dok se kod jednog ispitanika razvila značajna NRTI mutacija. Nisu primećeni slučajevi iznenadne rezistencije na grupu inhibitora integraze ili grupu lekova NRTI uzrokovane primenom DTG+3TC terapije, kao ni primenom poredbene terapije DTG+TDF/FTC tokom 48 nedelja kliničkih ispitivanja GEMINI-1 i GEMINI-2.

Pacijenti sa prethodnim neuspehom terapije, koji nisu bili izloženi grupi inhibitora integraze

U okviru internacionalnog, multicentričnog, dvostruko slepog kliničkog ispitivanja SAILING (ING111762), 719 odraslih osoba inficiranih virusom HIV-1 kojima je prethodno primenjena antiretrovirusna terapija (ART) randomizovano je u grupu u kojoj je primenjen ili dolutegravir u dozi od 50 mg jednom dnevno ili raltegravir u dozi od 400 mg dva puta dnevno sa osnovnim terapijskim režimom po izboru istraživača, koji se sastojao od najviše 2 leka (uključujući najmanje jedan potpuno aktivan lek). Na početku ispitivanja prosečna starost pacijenata je iznosila 43 godine, 32% pacijenata je bilo ženskog pola, 50% nisu bili bele rase, 16% je bilo istovremeno inficirano hepatitisom B i/ili C, a 46% pacijenata je pripadalo kategoriji C prema CDC klasifikaciji. Svi pacijenti su na početku ispitivanja imali rezistenciju na najmanje dve grupe antiretrovirotika, a 49% ispitanika imalo je rezistenciju na najmanje 3 grupe antiretrovirotika.

Rezultati nakon 48 nedelja (uključujući rezultate prema ključnim kovarijantama na početku ispitivanja) za ispitivanje SAILING prikazani su u Tabeli 6.

Tabela 6 Odgovor u okviru ispitivanja SAILING nakon 48 nedelja (Snapshot algoritam

< 50 kopija/mL)

U okviru SAILING kliničkog ispitivanja virološka supresija (HIV-1 RNK < 50 kopija/mL) u grupi u kojoj je primenjen lek Tivicay (71%) je nakon 48 nedelja bila statistički superiorna u odnosu na grupu u kojoj je primenjen raltegravir (64%) (p=0,03).

Neuspeh terapije uzrokovan rezistencijom integraze usled primene terapije zabeležen je kod statistički manjeg broja ispitanika lečenih lekom Tivicay (4/354, 1%) u odnosu na raltegravir (17/361, 5%) (p=0,003) (za više informacija videti odeljak Rezistencija in vivo, u prethodnom tekstu).

Pacijenti sa prethodnim neuspehom terapije, koja je uključivala inhibitor integraze (i rezistencija na klasu inhibitora integraze)

U okviru multicentričnog, otvorenog ispitivanja VIKING-3 (ING112574) sa jednom grupom odraslih ispitanika inficiranih HIV-1 virusom, prethodno lečenih antriretroviroticima sa virusološkim neuspehom terapije i trenutno ili anamnestički dokazanom rezistencijom na raltegravir i/ili elvitegravir u anamnezi, primenjen je lek Tivicay u dozi od 50 mg dva puta dnevno sa trenutnim neuspešnim osnovnim terapijskim režimom, u toku prvih 7 dana u kombinaciji, a od 8. dana sa optimalnom osnovnom terapijom antiretroviroticima..U ispitivanje je uključeno 183 ispitanika, od kojih je u toku skrining ispitivanja 133 imalo rezistenciju na inhibitore integraze, dok je ostalih 50 ispitanika imalo samo anamnestički dokaz o rezistenciji (nije imalo pri skrining ispitivanju). Raltegravir/elvitegravir je bio deo trenutnog neuspešnog terapijskog režima kod 98/183 ispitanika (deo prethodno nespešnih terapija kod ostalih ispitanika). Na početku ispitivanja prosečna starost ispitanika je iznosila 48 godina, 23% ispitanika je bilo ženskog pola,

29% nisu bili bele rase, a 20% pacijenata je bilo istovremeno inficirano hepatitisom B i/ili C. Srednja vrednost CD4+ ćelija na početku ispitivanja iznosila je 140 ćelija/mm3, prosečno trajanje prethodne terapije antiretroviroticima iznosilo je 14 godina, a 56% ispitanika je pripadalo kategoriji C prema CDC klasifikaciji. Ispitanici su na početku ispitivanja imali rezistenciju na više grupa antiretroviroticima: 79% je imalo ≥ 2 NRTI mutacije, 75% ≥ 1značajne NNRTI mutacije, a 71% ≥ 2 značajne IP mutacije; 62% ispitanika je imalo virus koji nije bio R5.

Srednja vrednost promena HIV RNK nakon 8 dana u odnosu na početnu vrednost (primarna mera rezultata) iznosila je -1,4 log10 kopija/mL (95% CI -1,3 – -1,5 log10, p<0,001). Odgovor je bio udružen sa putem INI mutacije na početku lečenja, kako je prikazano u Tabeli 7.

Tabela 7 Virusološki odgovor (8. dan) nakon 7 dana funkcionalne monoterapije kod pacijenata kojima je primenjena terapija RAL/EVG kao deo trenutno neuspešnog terapijskog režima, VIKING 3

Kod pacijenata kod kojih na početku ispitivanja nisu utvrđene primarne mutacije (N=60) (tj. RAL/EVG nije bio deo trenutne neuspešne terapije) zabeleženo je smanjenje broja virusnih kopija za 1,63 log10 nakon 8 dana.

Nakon faze funkcionalne monoterapije, ispitanici su imali mogućnost reoptimizacije osnovnog terapijskog režima, kada je bilo moguće. Ukupna stopa odgovora u toku 24 nedelje lečenja, 69% (126/183), uglavnom se održala i u toku 48 nedelja kod 116/183 (63%) pacijenata koji su imali HIV-1 RNK < 50 kopija/mL (ITT-E, Snapshot algoritam). Nakon isključivanja pacijenata koji su prekinuli terapiju zbog neefikasnosti i pacijenata kod kojih je došlo do značajnih odstupanja u protokolu (nepravilno doziranje dolutegravira, primena nedozvoljenih lekova), odnosno “populacije sa virusološkim odgovorom (VO)”, odgovarajuće stope odgovora iznosile su 75% (120/161, nakon 24 nedelje) i 69% (111/160, nakon 48 nedelja).

Odgovor je bio manji kada je mutacija Q148 bila prisutna na početku ispitivanja, posebno ukoliko su uz nju bile prisutne ≥ 2 sekundarne mutacije, Tabela 8. Rezultat ukupne osetljivosti (engl. overall susceptibility score, OSS) na optimalni osnovni terpijski režim (engl. optimised background regimen, OBR) nije bio udružen sa odgovorom nakon 24 nedelje, niti sa odgovorom nakon 48 nedelja.

Tabela 8 Odgovor prema rezistenciji na početku ispitivanja, VIKING-3. Populacija sa virusološkim odgovorom (HIV-1 RNK < 50 kopija/mL, Snapshot algoritam)

Na osnovu dobijenih podataka pokazano je da je u ispitivanju VIKING-3 srednja promena broja CD4+

T ćelija od početne vrednosti iznosila 61 ćeliju/mm3 nakon 24 nedelje i 110 ćelija/mm3 nakon 48 nedelja.

U okviru dvostruko slepog, placebo kontrolisanog kliničkog ispitivanja VIKING-4 (ING116529), 30 odraslih pacijenata inficiranih HIV-1 virusom, kojima je prethodno primenjena antiretrovirusna terapija i kojima je u toku skrininga utvrđena primarna genotipska rezistencija na inhibitore integraze, randomizovano je u grupu u kojoj je u toku 7 dana primenjen dolutegravir u dozi od 50 mg dva puta dnevno ili u grupu u kojoj je primenjen placebo u kombinaciji sa trenutno neuspešnim terapijskim režimom; uz prateću otvorenu fazu u kojoj je svim ispitanicima primenjen dolutegravir. Na početku lečenja, srednja vrednost godina pacijenata iznosila je 49 godina, 20% ispitanika bili su ženskog roda, 58% ispitanika nisu bili bele rase i 23% je istovremeno imalo infekciju hepatitisom B i/ili C. Početna medijana vrednost CD4+ bila je 160 ćelija/mm3, medijana trajanja prethodne antiretrovirusne terapije bila je 13 godina i 63% ispitanika imalo je HIV infekciju kategorije C prema CDC klasifikaciji. Na početku ispitivanja ispitanici su ispoljili rezistenciju na više grupa antiretrovirusnih lekova: 80% je imalo ≥2 NRTI, 73% ≥1 NNRTI i 67% ≥2 PI značajne mutacije; 83% imalo je virus koji nije bio R5. Šesnaest od 30 ispitanika (53%) imalo je virus sa mutacijom Q148 na početku ispitivanja. Primarni cilj odgovora nakon 8 dana je pokazalo da je dolutegravir u dozi od 50 mg dva puta na dan superioran u odnosu na primenu placeba, uz prilagođenu srednju terapijsku razliku sa obzirom na promenu koncentracije HIV-1 RNK u plazmi od -1,2 log10 kopija/mL u odnosu na početnu vrednost (95% CI -1,5 – -0,8 log10 kopija/mL, p<0,001). U okviru navedenog placebo kontrolisanog kliničkog ispitivanja odgovori na terapiju nakon 8 dana bili su u potpunosti u skladu sa odgovorima zabeleženim u ispitivanju VIKING-3 (koje nije bilo placebo kontrolisano), uključujući odgovore prema kategorijama rezistencije na inhibitore integraze, utvrđene na početku ispitivanja. U 48. nedelji 12 od 30 ispitanika (40%) imalo je HIV-1 RNK <50 kopija/ml (ITT-E, Snapshot algorithm).

U zajedničkoj analizi ispitivanja VIKING-3 i VIKING-4 (n=186, populacija sa virološkim odgovorom - VO), deo ispitanika sa HIV RNK <50 kopija/mL u 48. nedelji bio je 123 od 186 ispitanika (66%). Udeo ispitanika sa HIV RNK <50 kopija/mL bio je 96 od 126 ispitanika (76%) za ispitanike bez Q148 mutacije, 22 od 41 ispitanika (54%) za Q148+1 i 5 od 19 ispitanika (26%) za Q148+≥2 sekundarne mutacije.

Pedijatrijska populacija

U okviru multicentričnog, otvorenog ispitivanja faze I/II (P1093/ING112578) farmakokinetički parametri, bezbednost, tolerancija i efikasnost leka Tivicay su procenjeni u kombinovanim terapijskim režimima kod

adolescenata inficiranih HIV-1 virusom, prethodno lečenih, bez istorije primene INI i adolescenata (u uzrastu od 6 do manje od 18 godina starosti). Ispitanici su razvrstani po uzrastu, oni koji su primali lek Tivicay (70mg, kao 35mg dva puta dnevno, n=1; 50mg jednom dnevno, n=5; 35mg jednom dnevno, n=6; 25mg jednom dnevno, n=8; i 20mg jednom dnevno, n=3) sa optimalnim osnovnim terapijskim režimom.

Tabela 9. Virusološka (Snapshot algoritam) i imunska aktivnost lečenja kod ispitanika od 6 godina i starijih u P1093

• 22 ispitanika koji su doprineli podacima broja CD4+ ćelija nakon 48. nedelje
• 21 ispitanik koji je doprineo podacima broja CD4+ ćelija nakon 24. nedelje

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata kliničkih ispitivanja za lek Tivicay kod pedijatrijskih pacijenata starosti 4 nedelje do 6 godina života sa HIV infekcijom (za informacije o pedijatrijskoj primeni videti odeljak 4.2).

Nema dostupnih podataka o primeni dolutegravira sa lamivudinom kao terapijskog režima sa dva leka kod pedijatrijskih pacijenata.

Farmakokinetika dolutegravira slična je kod zdravih ispitanika i ispitanika sa HIV infekcijom. Varijabilnost farmakokinetike dolutegravira je niska do umerena. U okviru ispitivanja faze I kod zdravih ispitanika, individualna vrednost CVb% za PIK i Cmax između ispitanika se kretala unutar opsega od ~20 do 40%, a za C od 30 do 65% u okviru svih ispitivanja. Individualna farmakokinetička varijabilnost dolutegravira između ispitanika bila je veća kod ispitanika sa HIV infekcijom u odnosu na zdrave ispitanike. Individualna varijabilnost ispitanika (CVw%) je manja od individualne varijabilnosti između ispitanika.

Bioekvivalencija nije nedvosmisleno dokazana za primenu 1x 50mg tablete u poređenju sa 5x10mg tablete. Stoga, doza od 50mg leka jednom dnevno ne sme da bude primenjjena kao pet tableta od 10mg.

Resorpcija

Dolutegravir se jako brzo resorbuje nakon oralne primene, pri čemu se srednja Tmax postiže 2 do 3 sata nakon primene doze u obliku tablete.

Hrana je povećala opseg i smanjila brzinu resorpcije dolutegravira. Bioraspoloživost dolutegravira zavisi od sadržaja obroka: obroci sa niskim, umerenim odnosno visokim udelom masti povećali su PIK(0-) dolutegravira za 33%, 41% i 66%, Cmax za 46%, 52% i 67% i produžili Tmax na 3, 4 i 5 sati u odnosu na Tmax od 2 sata zabeleženog kod primene leka natašte. Navedena povećanja mogu bili klinički relevantna u slučaju rezistencije na pojedine grupe inhibitora integraze. Iz navedenog razloga se kod pacijenata sa HIV infekcijom i rezistencijom na grupu inhibitora integraze preporučuje primena leka Tivicay istovremeno sa hranom (videti odeljak 4.2).

Nije utvrđena apsolutna bioraspoloživost dolutegravira. Distribucija

Na osnovu podataka u in vitro uslovima, dolutegravir se u visokoj meri (> 99%) vezuje za proteine humane plazme. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, prividni volumen distribucije kod pacijenata sa HIV infekcijom se kreće u opsegu od 17 L do 20 L. Vezivanje dolutegravira za proteine plazme je nezavisno od koncentracije dolutegravira. Ukupni odnosi koncentracije radioaktivnosti leka u krvi i u plazmi u proseku su se kretali između 0,441 i 0,535, što ukazuje na minimalnu povezanost radioaktivnosti sa krvnim ćelijama. Deo slobodnog dolutegravira u plazmi se povećava pri niskom nivou albumina u serumu (< 35 g/L), kako je zapaženo kod ispitanika sa umrenim oštećenjem funkcije jetre.

Dolutegravir je prisutan u cerebrospinalnoj tečnosti (CST). Kod 13 ispitanika kod kojih prethodno nije primenjena terapija i kod kojih je primenjen stabilni terapijski režim dolutegravirom u kombinaciji sa abakaviriom/lamivudinom, koncentracije dolutegravira u cerebrospinalnoj tečnosti su u proseku iznosile 18 nanograma/mL (uporedivo sa koncentracijama slobodnog leka u plazmi i iznad vrednosti IC50).

Dolutegravir je prisutan u genitalnom sistemu kod žena i muškaraca. U cervikovaginalnoj tečnosti, cervikalnom tkivu i vaginalnom tkivu PIK je iznosio 6-10% odgovarajuće vrednosti u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. U semenoj tečnosti PIK je iznosio 7%, a u rektalnom tkivu 17% odgovarajuće vrednosti u plazmi, u stanju dinamičke ravnoteže.

Biotransformacija

Dolutegravir se primarno metaboliše glukuronidacijom, putem UGT1A1, a u manjem obimu putem CYP3A. Dolutegravir je dominantna cirkulišuća komponenta u plazmi; renalna eliminacija nepromenjene aktivne supstance je niska (< 1% doze). Od ukupne oralne doze 53% se izlučuje u nepromenjenu obliku u fecesu. Nije poznato da li je navedeno u celosti ili delimično posledica neresorbovane aktivne supstance ili bilijarne ekskrecije glukurovanog konjugata, koji se dalje može razgraditi u lumenu creva do osnovnih komponenti. Od ukupne oralne doze 32% se izlučuje putem mokraće u obliku eter-glukuronida dolutegravira (18,9% ukupne doze), N-dealkil metabolita (3,6% ukupne doze) i metabolita koji nastaje oksidacijom benzilnog ugljenika (3,0% ukupne doze).

Interakcije sa lekovima

In vitro dolutegravir nije pokazao ni direktnu niti slabu inhibiciju (IC50 > 50 mikromol) enzima citohroma P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridin difosfat

glukuronoziltransferaze (UGT)1A1 ili UGT2B7 niti transportera Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 ili MRP4. In vitro dolutegravir nije indukovao CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4. Na osnovu navedenih podataka, ne očekuje se da će dolutegravir uticati na farmakokinetiku lekova koji su supstrati za glavne enzime ili transportere (videti odeljak 4.5).

In vitro, dolutegravir nije bio supstrat ljudskih transportera OATP1B1, OATP1B3 ili OCT1. Eliminacija

Dolutegravir ima terminalno poluvreme eliminacije od ~ 14 sati. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, vidljivi klirens nakon oralne primene (CL/F) kod pacijenata sa HIV infekcijom iznosi približno 1 L/sat.

Linearnost/nelinearnost

Linearnost farmakokinetike dolutegravira zavisi od doze i formulacije leka. Nakon oralne primene leka u obliku tablete dolutegravir je generalno ispoljavao nelinearnu farmakokinetiku sa manjim povećanjem izloženosti u plazmi od vrednosti koja je proporcionalna dozi, kada se doza poveća sa 2 na 100 mg; međutim, čini se da je povećanje izloženosti dolutegraviru proporcionalno dozi kod primene tableta opsega doze 25 mg do 50 mg. Kod primene doze od 50 mg dva puta dnevno, izloženost leku u toku 24 sata se približno udvostručila u odnosu na primenu doze od 50 mg jednom dnevno.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos (i)

U okviru randomizovanog kliničkog ispitivanja primene opsega doza kod ispitanika sa HIV-1 infekcijom lečenih monoterapijom dolutegravirom (ING111521) pokazana je brza i dozno zavisna antivirusna aktivnost, uz srednje smanjenje HIV-1 RNK za 2,5 log10 nakon 11 dana primene doze od 50 mg. Navedeni antivirusni odgovor održao se 3 do 4 dana nakon primene poslednje doze u grupi u kojoj je primenjena doza od 50 mg.

Farmakokinetičko/farmakodinamičko modelovanje, koje koristi zbirne podatke iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata rezistentnih na grupu inhibitora integraze, ukazuje da povećanje doze sa 50 mg dva puta dnevno na 100 mg dva puta dnevno može povećati efikasnost dolutegravira kod pacijenata sa rezistencijom na grupu inhibitora integraze i ograničenim mogućnostima lečenja usled uznapredovale rezistencije na više grupa lekova. Bilo je predviđeno da će se deo pacijenata koji reaguju na lečenje (HIV-1 RNK <50 kopija/mL) u 24. nedelji povećati za oko 4-18% kod ispitanika sa Q148 + ≥2 sekundarne mutacije: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Iako navedeni simulirani rezultati nisu potvrđeni u kliničkim ispitivanjima, navedena visoka doza može se razmotriti u prisustvu Q148 + ≥2 sekundarne mutacije: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I kod pacijenata sa sveobuhvatnim ograničenim terapijskim mogućnostima usled uznapredovale rezistencije na više klasa lekova. Ne postoje klinički podaci o bezbednosti i efikasnosti doze od 100 mg dva puta dnevno. Istovremeno lečenje atazanavirom značajno povećava izloženost dolutegraviru i ne sme se uzimati u kombinaciji sa navedenom visokom dozom, jer bezbednost nastale izloženosti dolutegraviru nije utvrđena.

Posebne populacije pacijenata

Deca

Farmakokinetika dolutegravira kod 10 adolescenata (12 do < 18 godina života) sa HIV-1 infekcijom, koji su prethodno lečeni antiretrovirusnom terapijom, pokazala je da oralna primena leka Tivicay u dozi od 50 mg jednom dnevno dovodi do izloženosti dolutegraviru koja je uporediva sa izloženošću zabeleženom kod odraslih pacijenata kojima je primenjen lek Tivicay u dozi od 50 mg jednom dnevno, oralnim putem. Farmakokinetika je evaluirana kod 11 dece od 6 do 12 godina starosti i pokazano je da doza od 25mg jednom dnevno kod pacijenata telesne mase najmanje 20kg i doza od 35mg jednom dnevno kod pacijenata telesne mase najmanje 30kg dovodi do izloženosti dolutegraviru koja se može uporediti sa onom kod odraslih osoba. Dodatno, analiza populacije pomoću farmakokinetičkog modelovanja i simulacije je pokazala da je doziranje leka Tivicay zasnovano na telesnoj masi (20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg) kod dece uzrasta najmanje 6 godina i telesne mase najmanje 15kg dalo uporedivu izloženost onoj koja je posmatrana kod odraslih osoba (50mg) sa najnižom telesnom masom od 15 do < 20 kg koja odgovara dozi od 20 mg dnevno.

Starije osobe

Populaciona farmakokinetička analiza dolutegravira na osnovu podataka dobijenih kod odraslih osoba inficiranih HIV-1 virusom pokazala je da starost nije imala klinički značajno dejstvo na izloženost dolutegraviru.

Farmakokinetički podaci o primeni dolutegravira kod ispitanika starijih od 65 godina života su ograničeni.

Oštećenje funkcije bubrega

Bubrežni klirens aktivne supstance u nepromenjenu obliku predstavlja sporedni metabolički put eliminacije dolutegravira. Ispitivanje farmakokinetike dolutegravira realizovano je kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr < 30 mL/min) i rezultati su bili u skladu sa rezultatima zdrave kontrolne grupe. Izloženost dolutegraviru smanjila se za približno 40% kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Mehanizam koji uzrokuje smanjenje izloženosti je nepoznat. Smatra se da nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije. Nije ispitana primena leka Tivicay kod pacijenata na dijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Dolutegravir se primarno metaboliše i eliminiše putem jetre. Kod 8 ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stepen B) primenjena je jedna doza dolutegravira od 50 mg i kod 8 zdravih odraslih kontrolnih ispitanika. Iako je ukupna koncentracija dolutegravira u plazmi bila slična, kod ispitanika sa umerenim oštećenjem jetre izloženost slobodnom dolutegraviru je iznosila 1,5 do 2 puta veću vrednost u poređenju sa zdravim ispitanicima. Smatra se da nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Nije ispitano dejstvo teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku leka Tivicay.

Polimorfizmi enzima koji metabolišu lekove

Nema dokaza da česti polimorfizmi enzima koji metabolišu lekove utiču na farmakokinetiku dolutegravira u klinički značajnom obimu. U meta-analizi farmakogenomskih uzoraka dobijenih u okviru kliničkih ispitivanja kod zdravih dobrovoljaca, ispitanici sa UGT1A1 (n=7) genotipima i slabim metabolizmom dolutegravira imali su 32% niži klirens dolutegravira i 46% viši PIK, u poređenju sa ispitanicima sa genotipima udruženim sa fiziološkim metabolizmom putem UGT1A1 (n=41).

Pol

Populaciona farmakokinetička analiza zbirnih podataka ispitivanja faze IIb i faze III kod odraslih pacijenata nije pokazala klinički značajan uticaj pola na izloženost dolutegraviru.

Rasa

Populaciona farmakokinetička analiza zbirnih podataka ispitivanja faze IIb i faze III kod odraslih pacijenata nije pokazala klinički značajni uticaj rase na izloženost dolutegraviru. Nakon oralne primene pojedinačne doze kod ispitanika japanskog porekla farmakokinetika dolutegravira čini se sličnom zabeleženim parametrima kod ispitanika sa zapada (SAD).

Istovremena infekcija hepatitisom B ili C

Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da istovremena infekcija virusom hepatitisa C nema klinički značajnog uticaja na izloženost dolutegraviru. Ograničeni su podaci o ispitanicima sa istovremenom infekcijom hepatitisom B.

Dolutegravir nije ispoljavao mutageno ili klastogeno dejstvo u in vitro testovima sprovedenim na bakterijama i kultivisanim ćelijama sisara, kao ni u in vivo mikronukleusnom testu sprovedenom na miševima i pacovima..Dolutegravir nije bio kancerogen u dugoročnim istraživanjima na miševima i pacovima.

Dolutegravir nije uticao na fertilitet mužjaka ili ženki pacova pri dozama do 1000 mg/kg/dan, što je najveća ispitivana doza (izloženost 24 puta veća od kliničke izloženosti pri primeni doze od 50 mg dva puta dnevno kod ljudi, utvrđeno na osnovu vrednosti PIK).

Oralna primena dolutegravira kod skotnih ženki pacova u dozama do 1000 mg/kg dnevno od 6. do 17. dana gestacije nije uzrokovala toksičnost za majku, razvojnu toksičnost ili teratogenost (izloženost 27 puta veća od kliničke izloženosti pri primeni doze od 50 mg dva puta dnevno kod ljudi, utvrđeno na osnovu vrednosti PIK).

Oralna primena dolutegravira kod skotnih ženki kunića u dozama do 1000 mg/kg dnevno od 6. do 18. dana gestacije nije uzrokovala razvojnu toksičnost ili teratogenost (izloženost 0,40 puta veća od kliničke izloženosti pri primeni doze od 50 mg dva puta dnevno kod ljudi, što je utvrđeno na osnovu vrednosti PIK). Kod kunića je toksičnost za majku (smanjen unos hrane, neadekvatno izlučivanje/izostanak defekacije/uriniranja, suprimiran porast telesne mase) primećena pri primeni doze od 1000 mg/kg (izloženost 0,40 puta veća od kliničke izloženosti pri primeni doze od 50 mg dva puta dnevno kod ljudi, utvrđeno na osnovu vrednosti PIK).

U ispitivanju toksičnosti kod mladunaca pacova, primena dolutegravira u dozi od 75mg/kg na dan uzrokovala je smrt kod dva mladunčeta pacova pre prestanka sisanja. Tokom lečenja u periodu pre prestanka sisanja srednja vrednost porasta telesne mase bila je smanjena u ovoj grupi, a to smanjenje je zadržano tokom celog ispitivanja kod ženki tokom razdoblja nakon prestanka sisanja. Sistemska izloženost dolutegraviru pri ovoj dozi (na osnovu PIK-a) je bila približno 17-20 puta veća od izloženosti kod ljudi kod preporučene pedijatrijske izloženosti. Nisu utvrđeni novi ciljni organi kod mladih životinja u poređenju sa odraslim životinjama. U ispitivanju prenatalnog i posnatalnog razvoja pacova, uočena je smanjena telesna masa mladunčadi u razvoju tokom laktacije kod primene doze toksične za majku (izloženost je približno 27 puta veća od izloženosti kod ljudi prilikom primene maksimalne preporučene doze za ljude).

U okviru ispitivanja toksičnosti ponovljenih oralnih doza na pacovima (do 26 nedelja) i majmunima (do 38 nedelja) procenjen je efekat dugoročne primene terapije visokim dozama dolutegravira. Primarno dejstvo dolutegravira su bile gastrointestinalna intolerancija ili iritacija kod pacova i majmuna pri dozama koje su dovele do sistemske izloženosti od približno 21 odnosno 0,82 puta većoj od kliničke izloženosti pri primeni doze od 50 mg dva puta dnevno kod ljudi, utvrđeno na osnovu vrednosti PIK. S obzirom na to da se gastrointestinalna intolerancija smatra posledicom lokalne primene aktivne supstance, moguće je adekvatno izraziti vrednost doze koja je bezbedna za primenu kod navedene toksičnosti u mg/kg ili mg/m2. Gastrointestinalna intolerancija kod majmuna se javljala nakon primene doza koje su bile 15 puta veće od ekvivalentne doze kod ljudi izražene u mg/kg (na osnovu telesne mase od 50 kg) i 5 puta veće od ekvivalentne doze kod ljudi izražene u mg/m2 za kliničku dozu od 50 mg dva puta dnevno.

Jezgro tablete

Manitol (E421) Celuloza, mikrokristalna

Povidon K29/32 Natrijum–skrobglikolat Natrijum–stearilfumarat

Film (obloga) tablete Opadry® Yellow 85F92461:

Polivinil alkohol – delimično hidrolizovani Titan-dioksid (E171)

Makrogol Talk

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)

Nije primenljivo.

5 godina.

Lek ne zahteva posebme uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je boca od polietilena visoke gustine (HDPE), zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem sa navojem i polietilenskom indukcijski zatopljenom zaštitnom folijom.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca sa 30 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Tivicay sadrži aktivnu supstancu dolutegravir. Dolutegravir pripada grupi antiretrovirusnih lekova koji se nazivaju inhibitori integraze (INIs).

Lek Tivicay se primenjuje u lečenju HIV (virus humane imunodeficijencije) infekcije kod odraslih osoba i adolescenata starijih od 12 godina života i telesne mase veće od 40 kg.

Napomena: Primena leka Tivicay kod adolescenata i dece od 6 godina života je indikovana sa film tabletama jačine 10mg i 25mg, koje nisu registrovane u Republici Srbiji.

Lek Tivicay ne može izlečiti HIV infekciju; on smanjuje broj virusnih kopija u organizmu i održava ga na niskom nivou. Posledično, povećava broj CD4 ćelija u krvi. Ove ćelije predstavljaju jednu vrstu belih krvih ćelija koje su važne jer pomažu organizmu u borbi protiv infekcija.

Odgovor na terapiju lekom Tivicay nije isti kod svih osoba. Vaš lekar će pratiti efikasnost terapije koja Vam je primenjena.

Lek Tivicay se uvek primenjuje u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima (kombinovana terapija). U cilju kontrolisanja HIV infekcije i sprečavanja pogoršanja bolesti, neophodno je da nastavite sa primenom svih lekova, osim ukoliko Vas lekar ne propiše da prekinete sa primenom nekog od nih.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na dolutegravir ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedeni u odeljku 6).
• ukoliko uzimate lek koji se naziva dofetilid (lek za lečenje srčanih oboljenja).

→ Ukoliko mislite da se nešto od navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara.

Kada uzimate lek Tivicay, posebno vodite računa:

Upozorenja i mere opreza

Tokokm terapije lekom Tivicay posebno obratite pažnju na važne simptome:

Kod pojedinih osoba koje primenjuju lekove za lečenje HIV infekcije može doći do razvoja drugih stanja, koja mogu biti ozbiljnog karaktera. Navedeno uključuje:

• simptome infekcija i zapaljenja
• bol i ukočenost u zglobovima i problemi sa kostima

Neophodno je da budete obavešteni o važnim znakovima i simptomima na koje treba da obratite pažnju u toku primene leka Tivicay.

 Pročitajte informacije navedene u odeljku 4 ovog Uputstva „Moguća neželjena dejstva”.

Zaštitite druge osobe

HIV infekcija se prenosi seksualnim kontaktom sa inficiranom osobom ili prenosom putem inficirane krvi (npr. , korišćenjem istih injekcionih igala od strane više osoba). HIV virus možete preneti i dok ste na terapiji ovim lekom, iako je tada rizik od prenosa infekcije smanjen zbog efikasnosti primene antiretrovirusne terapije. Razgovarajte sa svojim lekarom o potrebnim merama opreza kako biste sprečili prenos infekcije na druge osobe.

Deca

Ovaj lek ne primenjujte kod dece mlađe od 12 godina života, deci telesne mase manje od 40 kg ili deci sa HIV infekcijom rezistentnom na druge lekove slične leku Tivicay. Primena leka Tivicay kod dece mlađe od 6 godina ili telesne mase manje od 15kg još uvek nije ispitana.

Napomena: Primena leka Tivicay kod adolescenata i dece od 6 godina života je indikovana sa film tabletama jačine 10mg i 25mg, koje nisu registrovane u Republici Srbiji.

Drugi lekovi i lek Tivicay

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta, ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lek Tivicay se ne sme primenjivati sa sledećim lekom:

• dofetilidom, koji se koristi za lečenje srčanih oboljenja

Pojedini lekovi mogu uticati na način na koji lek Tivicay deluje ili povećati mogućnost za pojavu neželjenih dejstava. Lek Tivicay takođe može uticati na delovanje nekih drugih lekova.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate neki od sledećih lekova:

• metformin, lek koji se koristi za lečenje šećerne bolesti;
• lekove koji se nazivaju antacidi, a koriste se za lečenje problema sa varenjem i gorušice. Ne smete uzimati antacide unutar perioda od 6 sati pre primene leka Tivicay i najmanje 2 sata nakon primene. (videti odeljak 3

„Kako se primenjuje lek Tivicay”);

• suplemente kalcijuma, suplemente gvožđa i multivitamina. Ne smete uzimati suplement kalcijuma, suplement gvožđa ili multivitamin unutar perioda od 6 sati pre primene leka Tivicay i najmanje 2 sata nakon primene. (videti odeljak 3„Kako se primenjuje lek Tivicay”);
• etravirin, efavirenz, fosamprenavir/ritonavir, nevirapin ili tipranavir/ritonavir, lekovi koji se koriste za lečenje

HIV infekcije;

• rifampicin, koji se koristi za lečenje tuberkuloze (TBC) i drugih bakterijskih infekcija;
• fenitoin i fenobarbital, lekovi koji se koriste za lečenje epilepsije;
• okskarbazepin i karbamazepin, koji se koriste za lečenje epilepsije ili bipolarnog poremećaja;
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni lek koji se koristi za lečenje depresije.

 Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate neki od navedenih lekova. Vaš lekar može odlučiti da prilagodi dozu leka ili da su Vam neophodni dodatni pregledi.

Trudnoća i dojenje Trudnoća

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što primate ovaj lek:

→ Razgovarajte sa svojim lekarom o rizicima i koristi lečenja lekom Tivicay.

Primena leka Tivicay na početku trudnoće ili tokom prvih dvanaest nedelja trudnoće, može povećati rizik od urođenog poremećaja koji se zove defekt neuralne cevi, kao što je spina bifida (malformacija kičmene moždine).

Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite tokom terapije lekom Tivicay, potrebno je da koristite neku od pouzdanih mehaničkih metoda kontracepcije (npr. kondom) uz druge metode kontracepcije koje uključuju oralne contraceptive (tablet) ili druge hormonske kontraceptive (npr. implante, injekcija) kako biste sprečili trudnoću.

Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko ostanete trudni ili planirate trudnoću. Vaš lekar će ponovo pregledati Vašu terapiju. Ne prekidajte sa uzimanjem leka Tivicay bez konsultacije sa Vašim lekarom, jer to može naškoditi Vama i Vašem nerođenom detetu.

Dojenje

Žene koje su HIV-pozitivne ne smeju da doje, jer se HIV infekcija može preneti na dete putem majčinog mleka.

Nije poznato da li mogu sastojci leka Tivicay preći u majčino mleko. Ako dojite ili razmišljate o dojenju:

→ Odmah razgovarajte sa svojim lekarom.

Uticaj leka Tivicay na upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Tivicay može prouzrokovati vrtoglavicu i pojavu drugih neželjenih dejstava zbog kojih možete biti manje oprezni, odnosno da je kod Vas smanjena mogućnost reagovanja.

Lek Tivicay sadrži manje od 1mmol natrijuma po dozi (23mg), tako da se može reći da je suštinski bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako je navedeno u ovom uputstvu ili kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

• Uobičajena doza je jedna tableta od 50 mg jednom dnevno;
• Ukoliko primenjujete neke druge lekove, doza je jedna tableta od 50 mg dva puta dnevno.
• Za lečenje HIV infekcije otporne (rezistentne) na druge lekove slične leku Tivicay, uobičajena doza leka Tivicay je jedna tableta od 50 mg dva puta dnevno.

Vaš lekar će odrediti odgovarajuću dozu leka Tivicay za Vas.

Tabletu progutajte sa dovoljnom količinom tečnosti. Lek Tivicay se može primenjivati uz hranu ili nezavisno od nje. Ukoliko se lek Tivicay primenjuje dva puta dnevno, lekar Vas može posavetovati da ga primenite uz hranu.

Dozu leka Tivicay od 50mg je potrebno uzeti kao jednu tabletu od 50mg. Ne treba je uzimati kao pet tableta od 10mg.

Primena kod dece i adolescenata

Kod dece i adolescenata telesne mase najmanje 40 kg može biti primenjena doza namenjena odraslim osobama od jedne tablete (50 mg) jednom dnevno. Lek Tivicay se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata sa HIV infekcijom otpornom (rezistentnom) na druge lekove slične leku Tivicay.

Za decu uzrasta između 6 i 12 godina lekar će odlučiti o tačnoj dozi leka Tivicay, zavisno od telesne mase Vašeg deteta.

Antacidi

Antacidi, lekovi za lečenje problema sa varenjem i gorušice, mogu sprečiti resorpciju leka Tivicay u organizmu i tako umanjiti njegovu efikasnost.

Ne uzimajte antacid unutar perioda od 6 sati pre primene leka Tivicay i najmanje 2 sata nakon njegove primene. Ostali lekovi koji smanjuju količinu kiseline u želucu, kao što su ranitidin i omeprazol, mogu se uzimati istovremeno sa lekom Tivicay.

 Obratite se lekaru za dodatne savete o primeni antacida istovremeno sa lekom Tivicay.

Suplementi kalcijuma, suplementi gvožđa ili multivitamini

Suplementi kalcijuma, suplementi gvožđa ili multivitamini mogu sprečiti resorpciju leka Tivicay u organizmu i tako smanjiti njegovu efikasnost.

Ne primenjujte suplement kalcijuma, suplement gvožđa ili multivitamin unutar perioda od 6 sati pre primene leka Tivicay i najmanje 2 sata nakon njegove primene.

 Obratite se lekaru za dodatne savete o primeni suplementa kalcijuma, suplementa gvožđa ili multivitamina istovremeno sa lekom Tivicay.

Ako ste uzeli više leka Tivicay nego što je trebalo

Ukoliko slučajno uzmete previše leka Tivicay, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet. Ukoliko je moguće, ponesite sa sobom pakovanje leka Tivicay.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Tivicay

Ukoliko propustite da uzmete dozu leka, uzmite je čim se setite. Međutim, ukoliko je do sledeće doze preostalo manje od 4 sata, preskočite propuštenu dozu i uzmite sledeću dozu leka u uobičajeno vreme, a zatim nastavite sa prethodno utvrđenom redosledom doziranja.

→ Ne uzimajte dvostruku dozu kako bi nadoknadili propuštenu dozu leka.

Ne prekidajte sa uzimanjem leka Tivicay bez prethodnog saveta Vašeg lekara

Lek Tivicay uzimajte onoliko dugo koliko Vam preporuči lekar. Ne prekidajte sa uzimanjem leka, osim ukoliko Vas lekar ne posavetuje tako.

Ukoliko imate bilo kakvih dodatnih pitanja u vezi sa primenom navedenog leka, posavetujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Alergijske reakcije

Navedene reakcije su povremene kod osoba koje uzimaju lek Tivicay. Znaci uključuju:

• kožni osip
• povišena telesna temperatura (groznica)
• nedostatak energije zamor (malaksalost)
• pojava otoka, ponekad lica ili usta (angioedem), koja dovodi do otežanog disanje
• bolovi u mišićima ili zglobovima.

→ Odmah se javite lekaru. Lekar može odlučiti dodatno da ispita funkciju jetre, bubrega ili krvi i na osnovu tih rezultata, može Vam reći da prekinete sa uzimanjem eka Tivicay.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja
• proliv
• mučnina

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• osip
• svrab (pruritus)
• povraćanje
• bol u stomaku (bol u abdomenu)
• nelagoda u stomaku (abdomenu)
• nesanica
• vrtoglavica
• neuobičajeni snovi
• depresija (osećanje duboke tuge i bezvrednosti)
• anksioznost
• nedostatak energije, zamor (malaksalost)
• gasovi (flatulencija)
• povećane vrednosti enzima jetre
• povećane vrednosti enzima mišića (kreatin fosfokinaze).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• zapaljenje tkiva jetre (hepatitis)
• pokušaj samoubistva*
• suicidne misli o samoubistvu*
• bol u zglobovima
• bol u mišićima

*posebno kod pacijenata koji su prethodno imali depresiju ili probleme sa mentalnim zdravljem

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• Insuficijencija jetre (znaci mogu uključiti pojavu žute prebojenosti kože, sluzokože i beonjača ili neuobičajeno tamnu prebojenost urina)

Simptomi infekcije i zapaljenja

Osobe sa uznapredovalom HIV infekcijom (AIDS) imaju oslabljen imunski sistem i kod njih sa većom verovatnoćom može doći do razvoja ozbiljnih infekcija (oportunističke infekcije). Pre započinjanja terapije navedene infekcije su mogle da budu „neprimetne” i neprepoznate od strane oslabljenog imunskog sistema. Nakon započinjanja terapije imunski sistem postaje jači i može se boriti sa infekcijom, što može uzrokovati simptome infekcije ili zapaljenja.

Simptomi obično uključuju povišenu telesnu temperaturu i neke od sledećih simptoma:

• glavobolju
• bol u stomaku
• otežano disanje

Kako postaje snažniji, imunski sistem u retkim slučajevima takođe može napadati i zdravo tkivo u organizmu (autoimunski poremećaji). Simptomi autoimunskih poremećaja se mogu javiti više meseci nakon početka uzimanja leka za lečenje HIV infekcije. Simptomi mogu da uključuju:

• osećaj lupanja srca (brzi ili nepravilni otkucaji srca) ili nevoljno drhtanje
• hiperaktivnost (izraziti nemir i kretanje)
• slabost koja počinje u šakama i stopalima i širi se prema trupu.

Ukoliko se javi bilo koji simptom infekcije i zapaljenje ili ukoliko primetite neki od navedenih simptoma:

 Odmah obavestite Vašeg lekara. Ne uzimajte druge lekove za lečenje infekcije bez prethodnog saveta Vašeg lekara.

Bol i ukočenost u zglobovima, problemi sa kostima

Kod pojedinih osoba sa HIV infekcijom koje uzimaju kombinovanu terapiju može doći do razvoja stanja koje se naziva osteonekroza. Kod navedenog stanja delovi koštanog tkiva odumiru zbog smanjenog snabdevanja kostiju krvlju. Navedeno stanje će se javiti sa većom verovatnoćom u slučaju:

• dugotrajnog uzimanja kombinovane terapije
• istovremenog uzimanja lekova protiv zapaljenja koji se nazivaju kortikosteroidi
• konzumiranja alkohola
• veoma oslabljenog imunskog sistema
• prekomerne telesne mase.

Znaci osteonekroze uključuju:

• ukočenost zglobova
• grčeve i bolove u zglobovima (posebno u kuku, kolenu ili ramenu)
• otežano kretanje.

Ukoliko primetite bilo koji od navedenih simptoma:

 Obavestite Vašeg lekara. Prijavljivanje neželjenih dejstava

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Tivicay posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon

,,Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca leka je dolutegravir.

Jedna film tableta sadrži 50 mg dolutegravira u obliku dolutegravir-natrijuma.

• Pomoćne supstance su:

manitol (E421), celuloza, mikrokristalna, povidon, natrijum–skrobglikolat, natrijum-stearilfumarat, polivinil alkohol – delimično hidrolizovani, titan-dioksid (E171), makrogol, talk, gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lek Tivicay i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Žute, okrugle, bikonveksne tablete sa utisnutom oznakom „SV 572“ sa jedne i utisnutom oznakom „50“ sa druge strane.

Unutrašnje pakovanje leka je boca od polietilena visoke gustine (HDPE), zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem sa navojem i polietilenskom indukcijski zatopljenom zaštitnom folijom.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca sa 30 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO GLAXOSMITHKLINE EXPORT LIMITED, BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Omladinskih brigada 88, Beograd

Proizvođač:

GLAXO WELLCOME S.A.

Avenida de Extremadura 3, Poligono Industrial Allenduero, Aranda de Duero, Burgos, Španija i

GLAXOSMITHKLINE PHARMACEUTICALS S.A.,

Ul. Grunwaldzka 189, Poznan, Poljska

Napomena:U štampanom Uputstvu za lek mora jasno biti naveden proizvođač konkretne serije leka (tj. da se navede samo proizvođač date serije leka, a ostali da se izostave).

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-03078-19-001 od 01.06.2020.