Tolucombi® 80mg+12.5mg tableta

Terapija esencijalne hipertenzije.

Kombinacija fiksnih doza leka Tolucombi (40 mg telmisartana/12,5 mg hidrohlortiazida ili 80 mg telmisartana/12,5 mg hidrohlortiazida) indikovana je kod odraslih pacijenata kod kojih krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan lekom telmisartan.

Doziranje

Lek Tolucombi treba primenjivati kod pacijenata čiji se krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan samo telmisartanom. Preporučuje se individualno titriranje doze svake komponente pre nego što se pređe na fiksnu kombinaciju. Kada je klinički opravdano, može se razmotriti direktni prelazak sa monoterapije na fiksnu kombinaciju.

• Lek Tolucombi 40 mg/12,5 mg može da se daje jednom dnevno pacijentima čiji se krvni pritisak ne može na odgovarajući način kontrolisati telmisartanom od 40 mg.
• Tolucombi 80 mg/12,5 mg može da se daje jednom dnevno pacijentima čiji se krvni pritisak ne može na odgovarajući način kontrolisati telmisartanom od 80 mg.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Savetuje se periodično praćenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, ne treba prekoračiti dnevnu dozu od jedne tablete Tolucombi 40 mg/12,5 mg. Tolucombi nije indikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Tiazide treba oprezno primenjivati kod pacijenta sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak 4.4).

Stariji pacijenti

Prilagođavanje doze nije neophodno.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost leka Tolucombi kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nije dokazana. Nema raspoloživih podataka.

Način primene

Tablete leka Tolucombi treba uzimati jednom dnevno sa tečnošću, sa hranom ili bez nje.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (videti odeljak 6.1). Preosetljivost na druge supstance derivate sulfonamida (pošto je hidrohlortiazid derivat sulfonamida).

Drugo i treće tromesečje trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6). Holestaza i bilijarni opstruktivni poremećaji.

Teška insuficijencija jetre.

Teška insuficijencija bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min). Refraktorna hipokalemija, hiperkalcemija.

Istovremena upotreba leka Tolucombi sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata koji boluju od dijabetes melitusa ili imaju oštećenje funkcije bubrega (GFR< 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1)

Trudnoća

Terapiju antagonistima receptora angiotenzina II ne treba otpočinjati tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II neophodan, pacijentkinjama koje planiraju trudnoću treba promeniti terapiju drugim alternativnim antihipertenzivnim lekovima, koji imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, lečenje antagonistima receptora angiotenzina II treba odmah obustaviti i, ukoliko je moguće, treba započeti sa alternativnom terapijom (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Insuficijencija jetre:

Lek Tolucombi se ne sme primeniti pacijentima koji boluju od holestaze, opstruktivnih bilijarnih poremećaja ili teže insuficijencije jetre (videti odeljak 4.3) jer se telmisartan uglavnom eliminiše putem žuči. Kod ovih pacijenata se može očekivati smanjen hepatički klirens telmisartana.

Osim toga Tolucombi treba oprezno koristiti kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre ili progresivnim oboljenjem jetre, pošto male promene ravnoteže tečnosti i elektrolita mogu da ubrzaju hepatičku komu.

Nema kliničkog iskustva sa lekom Tolucombi kod pacijenata koji imaju teško oštećenje funkcije jetre.

Renovaskularna hipertenzija:

Postoji povećan rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom arterije jedinog bubrega koji je u funkciji leče lekovima koji deluju preko sistema renin-angiotenzin-aldosteron.

Bubrežna insuficijencija i transplantacija bubrega:

Lek Tolucombi se ne sme koristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina

<30 mL/min) (videti odeljak 4.3).

Ne postoje iskustva u pogledu primene leka Tolucombi kod pacijenata sa nedavno transplantiranim bubregom. Iskustva sa primenom leka Tolucombi kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem bubrega su skromna, zbog toga se preporučuje periodično praćenje koncentracije kalijuma, kreatinina i mokraćne kiseline u serumu. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom može se ispoljiti azotemija povezana sa primenom tiazidnih diuretika.

Intravaskularna hipovolemija

Može doći do simptomatske hipotenzije, naročito posle prve doze, kod pacijenata kod kojih je došlo do pada volumena i/ili natrijuma usled jake terapije diureticima, režimom ishrane sa ograničenim unosom soli, dijarejom ili povraćanjem. Ovakva stanja treba korigovati pre primene leka Tolucombi.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron

Postoje dokazi da istovremena upotreba ACE-inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Zbog toga se ne preporučuje dvostruka blokada RAAS-a putem kombinovane upotrebe ACE-inhibitora, blokatora angiotenzina II ili aliskirena (videti odeljke 4.5 i 5.1). Ukoliko se smatra da je terapija dvostrukom blokadom apsolutno neophodna, ovo može da se sprovede samo pod nadzorom specijalista i praćeno čestim proveravanjem bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska. ACE-inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba koristiti istovremeno kod pacijenata sa dijabetičnom nefropatijom.

Ostala stanja sa stimulacijom sistema renin-angiotenzin-aldosteron:

Kod pacijenata kod kojih vaskularni tonus i funkcija bubrega prvenstveno zavise od aktivnosti sistema renin- angiotenzin-aldosteron (npr. pacijenti sa teškom kongestivnom insuficijencijom srca ili osnovnim oboljenjem bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije) terapija drugim lekovima koji utiču na ovaj sistem povezana je sa akutnom hipotenzijom, hiperazotemijom, oligurijom ili, ređe, akutnom bubrežnom insuficijencijom (videti odeljak 4.8).

Primarni aldosteronizam:

Pacijenti sa primarnim aldosteronizmom po pravilu ne reaguju dobro na antihipertenzivne lekove koji deluju putem inhibicije sistema renin-angiotenzin. Zbog toga se kod njih ne preporučuje upotreba leka Tolucombi.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija:

Kao što je slučaj sa drugim vazodilatatorima, posebna pažnja se mora obratiti kod pacijenata koji pate od stenoze aortnog ili mitralnog zaliska, ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.

Metabolički i endokrini efekti:

Terapija tiazidima može da umanji toleranciju na glukozu, dok se hipoglikemija može pojaviti kod dijabetičara na insulinu ili antidijabeticima, prilikom primene telmisartana. Stoga, kod ovih pacijenata neophodno je praćenje nivoa glukoze, a može biti potrebno prilagođavanje doze insulina ili oralnih hipoglikemijskih lekova. U toku terapije tiazidom može da se pojavi latentni dijabetes melitus.

Povećanje vrednosti holesterola i triglicerida može biti povezano sa terapijom tiazidnim diureticima, međutim, sa dozom hidrohlortiazida od 12,5 mg koja se nalazi u leku Tolucombi, zabeleženi su minimalni efekti ili ih nije bilo.

Može doći do pojave hiperurikemije ili se može pospešiti ispoljeni giht kod nekih pacijenata koji dobijaju tiazidnu terapiju.

Disbalans elektrolita:

Kod svih pacijenata na terapiji diureticima, potrebno je periodično kontrolisanje nivoa elektrolita u serumu.

Tiazidi, uključujući i hidrohlortiazid, mogu da dovedu do disbalansa elektrolita ili tečnosti (uključujući hipokalemiju, hiponatremiju i hipohloremijsku alkalozu). Znaci koji upozoravaju na disbalans tečnosti ili elektrolita su suva usta, žeđ, astenija, letargija, pospanost, uznemirenost, bol u mišićima ili grčenje mišića, mišićni zamor, hipotenzija, oligurija, tahikardija i gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina i povraćanje (videti odeljak 4.8).

• Hipokalemija

Iako se hipokalemija može pojaviti tokom upotrebe tiazidnih diuretika, istovremena terapija telmisartanom može smanjiti hipokalemiju izazvanu diureticima. Rizik od pojave hipokalemije veći je kod pacijenata sa cirozom jetre, kod pacijenata sa brzom diurezom, pacijenata sa nedovoljnim oralnim unosom elektrolita, kao i kod onih koji istovremeno dobijaju terapiju sa kortikosteroidima ili adrenokortikotropinom (ACTH) (videti odeljak 4.5).

• Hiperkalemija

Obrnuto, usled antagonizma receptora angiotenzina II (AT1) i telmisartana kao sastavnog dela leka Tolucombi, može se javiti hiperkalemija. Iako, klinički značajna hiperkalemija nije bila dokumentovana sa lekom Tolucombi, faktori rizika za razvoj hiperkalemije uključuju insuficijenciju bubrega i/ili srca, kao i dijabetes melitus. Diuretike koji štede kalijum, suplemente sa kalijumom ili zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum treba pažljivo primenjivati istovremeno sa lekom Tolucombi (videti odeljak 4.5).

• Hiponatremija i hipohloremična alkaloza

Ne postoje dokazi da će lek Tolucombi umanjiti ili sprečiti hiponatremiju izazvanu diureticima. Manjak hlorida je obično blag i po pravilu ne zahteva terapiju.

• Hiperkalcemija

Tiazidi mogu da smanje urinarnu ekskreciju kalcijuma i da izazovu povremeni blagi porast njegove koncentracije u serumu, čak i u odsustvu poznatog poremećaja metabolizma ovog elektrolita. Izražena hiperkalcemija može biti znak prikrivenog hiperparatireoidizma. Terapiju tiazidima treba obustaviti pre ispitivanja paratireoidne funkcije.

• Hipomagnezemija

Pokazalo se da tiazidi povećavaju urinarnu ekskreciju magnezijuma, što može da dovede do hipomagnezemije (videti odeljak 4.5).

Etničke razlike:

Kao što je slučaj i sa drugim antagonistima receptora angiotenzina II, pokazalo se da je telmisartan manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenta crne rase nego kod pacijenata drugih populacija, verovatno zbog visoke prevalencije stanja niskog nivoa renina u populaciji ljudi crne rase sa visokim pritiskom.

Ostalo:

Kao i sa bilo kojim drugim antihipertenzivnim lekovima, prekomerno smanjenje krvnog pritiska kod pacijenata sa ishemijskom kardiomiopatijom ili ishemijskom bolešću srca, može izazvati infarkt miokarda ili moždani udar.

Opšte napomene:

Reakcije preosetljivosti na hidrohlortiazid mogu da se pojave kod pacijenata koji u anamnezi imaju alergijsku ili bronhijalnu astmu, kao i kod onih kod kojih to nije slučaj, ali je takva reakcija verovatnija kod kojih su te bolesti već postojale.

Sa upotrebom tiazidnih diuretika zabeleženo je aktiviranje ili egzacerbacija sistemskog lupusa eritematozusa.

Zabeleženi su slučajevi fotosenzitivnih reakcija sa tiazidnim diureticima (videti odeljak 4.8). Ako se pojave reakcije fotosenzitivnosti, preporučuje se prekid terapije. Ako se ponovno davanje diuretika smatra neophodnim, preporučuje se da se izložena područja tela zaštite od sunca ili veštačkog UVA zračenja.

Akutna miopija i glaukom zatvorenog ugla

Hidrohlortiazid i sulfonamidi mogu izazvati idiosinkratsku reakciju, što dovodi do akutne prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutno smanjenje oštrine vida ili bol u očima a karakteristično je da se pojavljuje neposredno nakon primene terapije ili unutar do nedelju dana nakon početka primene terapije. Nelečeni akutni glaukom zatvorenog ugla može da dovede do trajnog gubitka vida. Primarno lečenje se sastoji u obustavi hidrohlortiazida što je moguće pre.

Može doći do potrebe razmatranja hitnih medicinskih ili hirurških mera, ukoliko se očni pritistak ne može kontrolisati.

Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu uključivati u anemnezi alergiju na penicilin ili sulfonamide.

Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (eng. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlorotiazidu zabeležen je u dve epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlorotiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savetovati da redovno proveravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavetovati o mogućim preventivnim merama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri opravdanost primene hidrohlorotiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (takođe videti odeljak 4.8).

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Tolucombi sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Tolucombi sadrži sorbitol. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu ne smeju koristiti ovaj lek.

Litijum

Reverzibilni porast koncentracije litijuma u serumu i porast njegove toksičnosti zabeleženi su tokom istovremene terapije litijumom i inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima. Retki slučajevi zabeleženi su i sa antagonistima receptora angiotenzina II (uključujući i lek Tolucombi). Ne preporučuje se istovremena primena litijuma sa lekom Tolucombi (videti odeljak 4.4). Ako se pokaže da je ova kombinacija neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje nivoa litijuma u serumu tokom istovremene primene.

Lekovi povezani sa gubitkom kalijuma i hipokalemijom (npr. drugi diuretici koji štede kalijum, laksativi, kortikosteroidi, ACTH, amfotericin, karbenoksolon, penicilin G natrijum, salicilna kiselina i njeni derivati) Ako se ovi lekovi propisuju istovremeno sa kombinacijom hidrohlortiazid/telmisartan, savetuje se praćenje koncentracije kalijuma u plazmi. Ovi lekovi mogu da potenciraju efekte hidrohlortiazida na nivo serumskog kalijuma (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma ili da izazovu hiperkalemiju (npr. ACE inhibitori, diuretici koji štede kalijum, suplementi sa kalijumom, zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum, ciklosporin ili drugi lekovi kao što je heparin-natrijum)

Ako se ovi lekovi propisuju istovremeno sa kombinacijom hidrohlortiazid/telmisartan, savetuje se praćenje koncentracije kalijuma u plazmi. Na osnovu iskustva sa primenom drugih lekova koji slabe sistem renin- angiotenzin, istovremena primena navedenih lekova može da dovede do povećanja koncentracije kalijuma u serumu i zbog toga se ne preporučuje (videti odeljak 4.4).

Lekovi na koje utiču poremećaji koncentracije kalijuma u serumu

Preporučuje se periodično praćenje kalijuma u serumu i EKG-a, kada se lek Tolucombi primenjuje sa lekovima na koje utiču poremećaji koncentracije kalijuma u serumu (npr. glikozidi digitalisa i antiaritmici) i sa sledećim lekovima koji indukuju torsades de pointes (uključujući neke antiaritmike), jer je hipokalemija predisponirajući faktor za torsades de pointes:

• antiaritmici klase Ia (npr. hinidin, hidrohinidin, dizopiramid),
• antiaritmici klase III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid),
• neki antipsihotici (npr. tioridazin, hlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol),
• drugi lekovi (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, terfenadin, vinkamin i.v).

Glikozidi digitalisa

Hipokalemija ili hipomagnezemija indukovane tiazidom mogu da favorizuju pojavu srčanih aritmija indukovanih digitalisom (videti odeljak 4.4).

Digoksin

Kada se telmisartan primenjuje istovremeno sa digoksinom, primećeno je umereno povećanje plazma koncentracije PIK-a (49%) i koncentracije digoksina (20%). Kada se terapija telmisartanom uvodi, prilagođava ili obustavlja, potrebno je pažljivo praćenje vrednosti digoksina, u cilju održavanja vrednosti unutar terapijskog opsega.

Drugi antihipertenzivni lekovi

Telmisartan može da pojača hipotenzivno dejstvo drugih antihipertenzivnih lekova.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombinovanom upotrebom ACE-inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funcija bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Antidijabetički lekovi (lekovi za oralnu primenu i insulin)

Može biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetičkih lekova (videti odeljak 4.4).

Metformin

Metformin treba oprezno koristiti: rizik od laktatne acidoze indukovane mogućom funkcionalnom insuficijencijom bubrega povezanom sa hidrohlortiazidom.

Holestiramin i smole holestipola

Resorpcija hidrohlortiazida je smanjena u prisustvu smola za anjonsku izmenu.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi

NSAIL (tj. acetilsalicilna kiselina sa antiinflamatornim režimimom doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) mogu da smanje diuretska, natriuretska i antihipertenzivna dejstva tiazidnih diuretika i antihipertenzivno dejstvo antagonista receptora angiotenzina II.

Kod nekih pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega (npr. dehidrirani pacijenti ili stariji pacijenti sa kompromitovanom funkcijom bubrega), istovremena primena antagonista receptora angiotenzina II i lekova koji inhibiraju ciklooksigenazu može da dođe do daljeg pogoršanja funkcije bubrega, uključujući

moguću akutnu insuficijenciju bubrega, koja je obično reverzibilna. Zbog toga, ovu kombinaciju treba pažljivo primenjivati, naročito kod starijih osoba. Pacijente treba na odgovarajući način hidrirati, i pažljivo pratiti funkciju bubrega nakon uvođenja kombinovane terapije, kao i periodično nakon toga.

U jednom istraživanju istovremena primena telmisartana i ramiprila dovela je do povećanja i do 2,5 puta vrednosti PIK0-24 i Cmax za ramipril i ramiprilat. Klinički značaj ovih zapažanja nije poznat.

Presorni amini (npr. noradrenalin)

Dejstvo presorskih amina može biti smanjeno.

Nedepolarizujući relaksansi skeletnih mišića (npr. tubokurarin)

Hidrohlortiazid može da pojača dejstvo nedepolarizujućih mišićnih relaksanasa.

Lekovi koji se koriste u terapiji gihta (probenecid, sulfinpirazon i alopurinol)

Može biti neophodno prilagođavanje doze urikozuričnih lekova zato što hidrohlortiazid može da poveća koncenrraciju mokraćne kiseline u serumu. Može biti neophodno povećanje doze probenecida ili sulfinpirazona. Istovremena primena tiazida može da poveća incidencu reakcija preosetljivosti na alopurinol.

Kalcijumove soli

Tiazidni diuretici mogu da povećaju koncentraciju kalcijuma usled smanjenog izlučivanja. Ako se moraju propisati preparati kalcijuma, treba pratiti koncentraciju kalcijuma u serumu i u skladu sa tim prilagoditi doziranje kalcijuma.

Beta blokatori i diazoksid

Hiperglikemijsko delovanje beta blokatora i diazoksida može biti pojačano primenom tiazidima.

Antiholinergični lekovi (npr. atropin, biperiden) mogu da povećaju biološku raspoloživost diuretika tiazidnog tipa tako što smanjuju gastrointestinalni motilitet i brzinu pražnjenja želuca.

Amantadin

Tiazidi mogu da povećaju rizik od pojave neželjenih dejstava izazvanih amantadinom.

Citotoksični lekovi (npr. ciklofosfamid, metotreksat)

Tiazidi mogu da smanje renalnu ekskreciju citotoksičnih lekova i da pojačaju njihovo mijelosupresivno dejstvo.

Na osnovu farmakoloških svojstava može se očekivati da sledeći lekovi mogu da pojačaju hipotenzivne efekte svih antihipertenziva uključujući telmisartan: baklofen, amifostin.

Osim toga, ortostatska hipotenzija se može pogoršati uzimanjem alkohola, barbiturata, narkotika ili antidepresiva.

Trudnoća

Nema dovoljno adekvatnih podataka o upotrebi leka Tolucombi kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Epidemiološki dokazi vezani za teratogeni rizik nakon ekspozicije ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu bili odlučujući, međutim ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako ne postoje kontrolisani epidemiološki podaci o riziku sa antagonistima receptora angiotenzina II, sličan rizik postoji za ovu klasu lekova. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alterantivne antihipertenzivne terapije,

koji imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah obustaviti i, ukoliko je moguće, treba započeti sa alternativnom terapijom.

Poznato je da primena ACE inhibitora u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjena renalna funkcija, oligohidramnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitorima od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje bubrežne funkcije i lobanje fetusa.

Odojčad, čije su majke koristile ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4.)

Iskustva sa hidrohlortiazidom tokom trudnoće su ograničena, naročito u periodu prvog trimestra. Studije na životinjama nisu pružile dovoljno podataka. Hidrohlortiazid prolazi kroz placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma dejstva hidrohlortiazida, njegova upotreba tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće može da kompromituje feto-placentalnu perfuziju i može da prouzrokuje dejstva na fetus i novorođenče prouzrokujući poremećaje kao što su ikterus, poremećaj ravnoteže elektrolita i trombocitopeniju.

Hidrohlortiazid se ne sme koristiti kod gestacijskog edema, gestacijske hipertenzije ili preeklampsije zbog rizika od smanjenja volumena plazme i placentalne hipoperfuzije, a bez korisnog dejstva na tok bolesti.

Hidrohlortiazid ne treba koristiti za lečenje esencijalne hipertenzije kod trudnica, osim u retkim slučajevima kada se ne može primeniti druga terapija.

Dojenje

Zbog toga što nema dostupnih podataka o upotrebi leka Tolucombi tokom dojenja, ona se ne preporučuje i prednost se daje alternativnim terapijama kod kojih je bezbednosni profil tokom dojenja bolje utvrđen, naročito tokom dojenja novorođenčadi i prerano rođenih beba.

Hidrohlortiazid se u malim količinama izlučuje u majčino mleko. Visoke doze tiazida koje izazivaju intenzivnu diurezu mogu da inhibiraju produkciju mleka. Upotreba leka Tolucombi se ne preporučuje tokom perioda dojenja. Ukoliko se lek Tolucombi koristi tokom dojenja, trebalo bi ga primeniti u najmanjim mogućim dozama.

Fertilitet

U pretkliničkim ispitivanjima nije zabeležen uticaj telmisartana i hidrohlortiazida na plodnost kod muškaraca i žena.

Lek Tolucombi može uticati na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Prilikom uzimanja leka Tolucombi mogu se javiti vrtoglavica ili pospanost.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće zabeleženo neželjeno dejstvo je ošamućenost. Ozbiljan angioedem se retko javlja, ali može biti ozbiljan (≥ 1/10 000 do < 1/1 000).

Ukupna incidenca neželjenih dejstva zabeležena sa lekom Tolucombi bila je slična onoj koja je bila zabeležena samo sa telmisartanom u randomizovanim kontrolisanim ispitivanjima sa 1471 pacijentom koji su slučajnim uzorkom raspoređeni da primaju telmisartan i hidrohlortiazid (835) ili samo telmisartan (636). Nije utvrđena zavisnost neželjenih dejstva od doze i nisu se pokazale korelacije sa polom, starošću ili rasom pacijenata.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zabeležene u svim kliničkim ispitivanjima koje su se javljale češće (p ≤ 0,05) sa

telmisartanom i hidrohlortiazidom nego sa placebom navedene su prema sistemima organa. Neželjene reakcije za koje se zna da se javljaju sa svakom komponentom kada se daju pojedinačno, ali nisu primećene u kliničkim ispitivanjima mogu da se jave tokom terapije lekom Tolucombi.

Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije sa telmisartanom i hidrohlortiazidom razvrstana su po učestalosti u sledeće grupe:

- veoma često (≥ 1/10),

- često (≥ 1/100 do < 1/10),

- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),

- retko (≥ 1/10000 do < 1/1000),

- veoma retko (< 1/10000),

- nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti. Učestalost neželjenih dejstava na pojedine sisteme organa:

Infekcije i infestacije

Retko: bronhitis, faringitis, sinuzitis

Poremećaji imunskog sistema

Retko: pogoršanje ili aktivacija sistemskog lupusa eritematozusa1

Poremećaji metabolizma i ishrane Povremeno: hipokalemija

Retko: hiperurikemija, hiponatremija

Psihijatrijski poremećaji Povremeno: anksioznost Retko: depresija

Poremećaji nervnog sistema

Često: vrtoglavica Povremeno: sinkopa, parestezija

Retko: nesanica, poremećaji sna

Poremećaji oka

Retko: poremećaj vida, zamućen vid

Poremećaji uha i labirinta Povremeno: vertigo

Kardiološki poremećaji

Povremeno: tahikardija, aritmije

Vaskularni poremećaji

Povremeno: hipotenzija, ortostatska hipotenzija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Povremeno: dispnea

Retko: respiratorni poremećaji (uključujući pneumonitis i edem pluća)

Gastrointestinalni poremećaji

Povremeno: dijareja, suva usta, flatulencija

Retko: bol u abdomenu, konstipacija, dispepsija, povraćanje, gastritis Hepatobilijarni poremećaji

Retko: abnormalna funkcija jetre/poremećaj jetre2

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Retko: angioedem (i sa fatalnim ishodom), eritem, pruritus, osip, hiperhidroza, urtikarija

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Povremeno: bol u leđima, mišićni spazmi, mialgija Retko: artralgija, grčenje mišića, bol u udovima

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Povremeno: erektilna disfunkcija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Povremeno: bol u grudima,

Retko: oboljenja slična gripu, bol

Ispitivanja

Povremeno: povećana koncentracija mokraćne kiseline u krvi

Retko: povećana koncentracija kreatinina u krvi, povećana koncentracija kreatinin fosfokinaze u krvi, povećane vrednosti enzima jetre

1 Na osnovu iskustava posle pojave leka na tržištu.

2 Za detaljniji opis pogledajte “Opis pojedinih neželjenih reakcija”.

Dodatni podaci o pojedinačnim komponentama

Neželjena dejstva ranije zabeležena sa jednom od pojedinačnih komponenti mogu biti i moguća neželjena dejstva i leka Tolucombi, iako nisu primećena u kliničkim ispitivanjima sa ovim lekom.

Telmisartan:

Neželjena dejstva su se javila sa sličnom učestalošću kod pacijenata koji su dobijali placebo i onih koji su dobijali telmisartan.

Ukupna incidenca neželjenih dejstva zabeležena sa telmisartanom (41,4 %) obično je bila slična kao sa placebom (43,9 %) u istraživanjima kontrolisanim placebom. Sledeće neželjene reakcije, navedene u daljem tekstu, prikupljene su iz svih kliničkih istraživanja sa pacijentima lečenim telmisartanom zbog hipertenzije ili kod pacijenata starijih od 50 godina, sa visokim rizikom od kardiovaskularnih događaja.

Infekcije i infestacije

Povremeno: infekcije gornjeg respiratornog trakta, infekcije urinarnog trakta uključujući cistitis Retko: sepsa uključujući i fatalni ishod3

Poremećaji krvi i limfnog sistema Povremeno: anemija

Retko: eozinofilija, trombocitopenija

Poremećaji imunskog sistema

Retko: reakcije preosetljivosti, anafilaktičke reakcije

Poremećaji metabolizma i ishrane Povremeno: hiperkalemija

Retko: hipoglikemija (kod pacijenata sa dijabetesom)

Kardiološki poremećaji

Povremeno: bradikardija Poremećaji nervnog sistema

Retko: somnolencija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Povremeno: kašalj

Veoma retko: intersticijalna bolest pluća3

Gastrointestinalni poremećaji

Retko: nelagodnost u stomaku

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Retko: ekcem, promene na koži uzrokovane lekovima, promene na koži uzrokovane toksičnim delovanjem lekova

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Retko: artroza, bol u tetivama

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Povremeno: oštećenje bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene leka Povremeno: astenija

Ispitivanja

Retko: smanjene vrednosti hemoglobina

3 Za detaljniji opis pogledajte “Opis pojedinih neželjenih reakcija”. Hidrohlortiazid:

Hidrohlortiazid može da izazove ili dovede do egzacerbacije hipovolemije, što može dovesti do disbalansa elektrolita (videti odeljak 4.4).

Neželjene reakcije nepoznate učestalosti zabeležene samo sa primenom hidrohlortiazida uključuju: Infekcije i infestacije

Nepoznato: zapaljenje pljuvačnih žlezda

Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Nepoznato: nemelanomski kancer kože (bazocelularni karcinom i planocelularni karcinom).

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Retko: trombocitopenija (ponekad sa purpurom)

Nepoznato: aplastična anemija, hemolitična anemija, depresija koštane srži, leukopenija, neutropenija, agranulocitoza

Poremećaji imunskog sistema

Nepoznato: anafilaktične reakcije, preosetljivost

Endokrini poremećaji

Nepoznato: neadekvatna kontrola dijabetes melitusa

Poremećaji metabolizma i ishrane:

Često: hipomagnezemija

Retko: hiperkalcemija

Veoma retko: hipohloremična alkaloza

Nepoznato: anoreksija, smanjen apetit, disbalans elektrolita, hiperholesterolemija, hiperglikemija, hipovolemija

Psihijatrijski poremećaji

Nepoznato: uznemirenost

Poremećaji nervnog sistema Retko: glavobolja

Nepoznato: ošamućenost

Poremećaji oka

Nepoznato: ksantopsija, akutni glaukom zatvorenog ugla, akutna miopija

Vaskularni poremećaji

Nepoznato: nekrotizirajući vaskulitis

Gastrointestinalni poremećaji Često: mučnina

Nepoznato: pankreatitis, nelagodnost u stomaku

Hepatobilijarni poremećaji

Nepoznato: hepatocelularna žutica, holestatska žutica

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Nepoznato: sindrom sličan lupusu, fotosenzitivne reakcije, kožni vaskulitis, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Nepoznato: slabost

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Nepoznato: intersticijalni nefritis, disfunkcija bubrega, glikozurija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene leka Nepoznato: pireksija

Ispitivanja

Nepoznato: povećane vrednosti triglicerida

Opis pojedinih neželjenih reakcija

Poremećena funkcija jetre/poremećaj jetre

U većini slučajeva poremećena funkcija jetre i poremećaji jetre iz iskustava nakon pojave telmisartana na tržištu javili su se kod pacijenata japanskog porekla. Veća je verovatnoća da će se ova neželjena dejstva javiti kod pacijenata japanskog porekla.

Sepsa

U istraživanju PRoFESS, primećena je veća incidenca sepse sa telmisartanom u poređenju sa placebom. Ovaj nalaz može biti slučajan ili se dovodi u vezu sa mehanizmom koji trenutno nije poznat (videti odeljak 5.1).

Intersticijalna bolest pluća

Slučajevi intersticijalne bolesti pluća su zabeleženi u postmarketinškom periodu, u vremenskoj povezanosti sa uzimanjem telmisartana. Međutim, uzročna veza nije potvrđena.

Nemelanomski karcinom kože

Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlorotiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (takođe videti odeljke 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Dostupni su samo ograničeni podaci kada je u pitanju predoziranje telmisartanom kod ljudi. Stepen do kog se hidrohlortiazid uklanja hemodijalizom još uvek nije utvrđen.

Simptomi: Najistaknutije manifestacije predoziranja telmisartanom bile su hipotenzija i tahikardija; takođe su prijavljeni i bradikardija, vrtoglavica, povraćanje, povećanje koncentracije kreatinina u serumu i akutna insuficijencija bubrega. Predoziranje hidrohlortiazidom povezano je sa padom elektrolita (hipokalemija, hipohloremija) i hipovolemijom do kojih dolazi usled prekomerne diureze. Najčešći znaci i simptomi predoziranja su mučnina i pospanost. Hipokalemija može da dovede do mišićnog spazma i/ili naglašenih aritmija povezanih sa istovremenom primenom glikozida digitalisa ili određenih antiaritmika.

Terapija: Telmisartan se ne uklanja hemodijalizom. Pacijenta treba pažljivo pratiti, a terapija treba da bude simptomatska i suportivna. Terapija će zavisiti od vremena proteklog nakon uzimanja leka i težine simptoma. Preporučene mere uključuju izazivanje povraćanja i/ili ispiranje želuca. Aktivni ugalj može biti koristan u terapiji predoziranja. Treba često proveravati koncentraciju elektrolita i kreatinin u serumu.

Ukoliko dođe do izražene hipotenzije, pacijenta postaviti u ležeći položaj sa glavom naniže. Ukoliko je neophodno, može se dati i.v. infuzija fiziološkog rastvora ili se može primeniti neki drugi metod koji dovodi do povećanja volumena.

Farmakoterapijska grupa: Antagonisti angiotenzina II i diuretici

ATC šifra: C09DA07

Lek Tolucombi predstavlja kombinaciju antagonista receptora angiotenzina II, telmisartana, i tiazidnog diuretika, hidrohlortiazida. Kombinacija ovih komponenti ima aditivno antihipertenzivno dejstvo, smanjuje krvni pritisak u većem stepenu nego svaka od komponenti pojedinačno. Lek Tolucombi se daje jednom dnevno i efiksno i postepeno dovodi do kontinuiranog smanjenja krvnog pritiska.

Mehanizam dejstva

Telmisartan je oralno efikasan i specifičan antagonist receptora angiotenzina II, podtipa 1 (AT1). Telmisartan potiskuje angiotenzin II sa veoma visokim afinitetom na mestu vezivanja za podtip receptora AT1, koji je odgovoran za poznata dejstva angiotenzina II. Telmisartan ne ispoljava potencijalnu agonističku aktivnost na AT1 receptorima. Telmisartan selektivno vezuje AT1 receptore. Ovo vezivanje je dugotrajno. Telmisartan ne

pokazuje afinitet za druge receptore, uključujući AT2 i duge manje karakteristične AT receptore. Funkcionalna uloga ovih receptora nije poznata, kao ni dejstvo njihove moguće hiperstimulacije angiotenzinom II, čije se vrednosti povećavaju telmisartanom. Vrednosti aldosterona u plazmi se smanjuju putem telmisartana. Telmisartan ne inhibira renin u humanoj plazmi niti blokira jonske kanale. Telmisartan ne inhibira enzim angiotenzinske konvertaze (kininaza II), enzim koji razgrađuje bradikinin. Zbog toga se ne očekuje pojačavanje neželjenih dejstava koja nastaju posredstvom bradikinina.

Doza od 80 mg telmisartana, primenjena kod zdravih ispitanika, gotovo u potpunosti inhibira povećanje krvnog pritiska izazvano angiotenzinom II. Inhibitorno dejstvo se održava tokom 24 sata, a ostaje merljivo i do 48 sati.

Hidrohlortiazid je tiazidni diuretik. Mehanizam antihipertenzivnog dejstva tiazidnih diuretika nije u potpunosti razjašnjen. Tiazidi deluju na mehanizam reapsorpcije elektrolita u bubrežnim tubulima, čime se direktno povećava ekskrecija natrijuma i hlorida u približno jednakim količinama. Diuretsko dejstvo hidrohlortiazida smanjuje volumen plazme, pojačava aktivnost renina u plazmi, pojačava lučenje aldosterona, sa posledičnim povećanjem urinarnog gubitka kalijuma i bikarbonata, kao i smanjenjem kalijuma u serumu. Smatra se da blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron uz istovremeno davanje telmisartana ima tendenciju da smanji gubitak kalijuma koji je povezan sa ovim diuretikom. Sa hidrohlortiazidom, početak diureze se javlja u roku od 2 sata, a maksimalni efekat se javlja za oko 4 sata, dok dejstvo traje približno 6-12 sati.

Klinička efikasnost i bezbednost

Tretman esencijalne hipertenzije

Nakon prve doze telmisartana, antihipertenzivno dejstvo postepeno postaje vidljivo u roku od 3 sata. Maksimalno smanjenje krvnog pritiska se obično dostiže 4-8 nedelja nakon početka terapije i održava se tokom dugotrajne terapije. Antihipertenzivno dejstvo se održava neprekidno tokom 24 sata nakon doziranja uključujući i poslednja 4 sata pre sledeće doze, što je dokazano ambulantnim merenjem krvnog pritiska. Ovo potvrđuje i merenje koje je izvršeno u tački maksimalnog dejstva i neposredno pre sledeće doze (odnos minimalne i maksimalne vrednosti uvek je bio preko 80% nakon doza od 40 i 80 mg telmisartana u kliničkim ispitivanjima kontrolisanim placebom).

Kod pacijenata sa hipertenzijom telmisartan smanjuje i sistolni i dijastolni krvni pritisak bez uticaja na brzinu pulsa. Antihipertenzivno delovanje telmisartana može se uporediti sa delovanjem lekova koji predstavljaju druge klase antihipertenziva (što je pokazano u kliničkim ispitivanjima koja su poredila telmisartan sa amlodipinom, atenololom, enalaprilom, hidrohlortiazidom i lisinoprilom).

Nakon naglog prekida terapije telmisartanom, krvni pritisak se postepeno vraća na vrednosti pre terapije tokom perioda od nekoliko dana, bez dokaza o povratku (rebound) hipertenzije.

Incidenca suvog kašlja bila je značajno manja kod pacijenata lečenih telmisartanom u odnosu na onu koja se javila sa inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima u kliničkim ispitivanjima koja su direktno poredila ove dve antihipertenzivne terapije.

Kardiovaskularna prevencija

ONTARGET studija (engl.ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) poredila je efekte telmisartana, ramiprila i kombinacije telmisartana i ramiprila na kardiovaskularne ishode kod 25620 pacijenata starijih od 55 godina sa istorijom bolesti koronarnih arterija, moždanog udara, TIA, periferne arterijske bolesti ili dijabetes mellitus-a tipa 2 praćene dokazima oštećenja perifernog organa (npr. retinopatija, hipertrofija leve komore, makro- ili mikroalbuminurija), što je populacija u riziku od kardiovaskularnih događaja.

Pacijenti su bili randomizovani u jednu od tri sledeće terapijske grupe: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) ili kombinacija telmisartana 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502) i prosečno vreme posmatranja od 4,5 godine.

Telmisartan je pokazao sličan efekat ramiprilu u smanjenju primarne kompozitne krajnje tačke kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog moždanog udara ili hospitalizacije zbog kongestivne srčane insuficijencije. Incidenca primarne krajnje tačke bila je slična kod telmisartana (16,7%) i ramiprila (16,5%). Koeficijent hazardnosti za telmisartan u odnosu na ramipril je bio 1,01 (97,5% CI 0,93 - 1,10, p (neinferiornost) = 0,0019 sa marginom od 1,13). Stopa smrtnosti od svih uzroka zajedno iznosila je 11,6 % kod pacijenata koji su primali telmisartan, a 11,8 % kod onih koji su lečeni ramiprilom.

Pokazano je da je efikasnost telmisartana slična efikasnosti ramiprila za prethodno definisanu sekundarnu krajnju tačku koja je uključila smrt od kardiovaskularnog uzroka, ne-fatalni infarkt miokarda, ne-fatalni moždani udar [0,99 (97,5 % CI 0,90 - 1,08), p (nema-inferiornosti) = 0,0004], što je bila primarna krajnja tačka u referentnoj studiji HOPE (Studija za procenu prevencije kardioloških ishoda) koja je ispitivala dejstva ramiprila u poređenju sa placebom.

U studiji TRANSCEND randomizovani su pacijenti koji ne podnose ACE-Iinhibitore (po inače sličnim kriterijumima koji su korišćeni i u studiji ONTARGET) da primaju telmisartan 80 mg (n=2954) ili placebo (n=2972), gde su oba leka dodavana na standardnu terapiju. Srednje trajanje praćenja iznosilo je 4 godine i 8 meseci. Nije utvrđena statistički značajna razlika u incidenciji primarne kompozitne krajnje tačke (smrt od kardiovaskularnog uzroka, ne-fatalni infarkt miokarda, ne-fatalni moždani udar ili hospitalizacija zbog kongestivne srčane insuficijencije) [15,7 % u grupi koja je primala telmisartan i 17,0 % u grupi koja je primala placebo gde je koeficijent hazardnosti iznosio 0,92 (95 % CI 0,81 - 1,05, p = 0,22)]. Dobijen je dokaz o koristi telmisartana u poređenju sa placebom za prethodno definisanu sekundarnu krajnju tačku koja je uključila smrt od kardiovaskularnog uzroka, ne-fatalni infarkt miokarda, i ne-fatalni moždani udar [0,87 (95 % CI 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Nije bilo dokaza o koristi kada se radilo o smrti od kardiovaskularnog uzroka (koeficijent hazardnosti 1,03, 95 % CI 0,85 - 1,24).

Kašalj i angioedem su bili ređe prijavljivani kod pacijenata koji su bili lečeni telmisartanom nego kod pacijenata lečenih ramiprilom, dok je hipotenzija češće prijavljivana kod pacijenata lečenih telmisartanom.

Kombinovanje telmisartana sa ramiprilom se nije pokazalo efikasnijim od monoterapije ramiprilom ili telmisartanom. Stopa smrtnosti od kardiovaskularnog uzroka i objedinjena stopa smrtnosti od svih uzroka bile su veće sa kombinacijom dva leka. Uz to, zabeležena je i značajno veća incidencija hiperkalemije, bubrežne insuficijencije, hipotenzije i sinkope u grupi koja je primala kombinaciju dva leka. Prema tome, upotreba kombinacije telmisartana i ramiprila se ne preporučuje u ovoj populaciji.

U kliničkoj studiji "Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes" (PRoFESS) sprovedenoj na pacijentima od 50 godina i starijim, koji su nedavno doživeli moždani udar, povećana incidencija sepse zabeležena je u grupi telmisartan u poređenju sa placebom, 0,70% u odnosu na 0,49% [RR 1,43 (95% interval pouzdanosti 1,00 - 2,06)]; incidenca slučajeva sepse sa fatalnim ishodom je bila veća kod pacijenata koji su primali telmisartan (0,33%) u odnosu na pacijente koji su primali placebo (0,16%) [RR 2,07 (95% interval pouzdanosti 1,14-3,76)]. Zapažena povećana učestalost pojave sepse povezane sa primenom telmisartana može biti ili slučajni nalaz ili povezan sa mehanizmom koji trenutno nije poznat.

U dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET (engl.- ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl.-The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ispitivana je upotreba kombinacije jednog ACE-inhibitora sa jednim blokatorom receptora angiotenzina II.

ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa istorijom kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih

bolesti ili dijabetes melitusa tipa 2, uz dokaze o oštećenju perifernih organa. Za detaljnije informacije pogledajte gore pod naslovom "Kardiovaskularna prevencija".

VA NEPHRON-D je bila studija kod pacijenata sa dijabetesom mellitusom tipa 2 i dijabetičnom nefropatijom. Ove studije nisu pokazale značajan uticaj na bubrežne i / ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je zabeležen povećani rizik od hiperkalemije, akutnog otkazivanja bubrega i / ili hipotenzije u poređenju sa pacijentima koji su primali monoterapiju. S obzirom na to da su njihova slična farmakodinamička svojstva, ovi rezultati su takođe relevantni za druge ACE-inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

Zbog toga se ACE-inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smeju koristiti istovremeno kod pacijenata sa dijabetičnom nefropatijom.

Studija ALTITUDE (engl.-Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Enpoints) je bila dizajnirana da testira korist dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE-inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzin II kod pacijenata sa dijabetesom mellitusa tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili obe bolesti zajedno. Ova studija je prekinuta ranije zbog povećanog rizika od neželjenih događaja. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili i numerički češći u grupi koja je primala aliskiren, nego u grupi koja je primala placebo, a i neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od interesa (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) češće su prijavljeni u grupi koja je primala aliskiren, nego u grupi koja je primala placebo.

Epidemiološke studije pokazale su da dugotrajna terapija hidrohlorotiazidom smanjuje rizik od kardiovaskularne smrtnosti i morbiditeta.

Efekti fiksne doze kombinacije temisartan/hidrohlortiazid na mortalitet i kardiovaskularni morbiditet su trenutno nepoznati.

Nemelanomski karcinom kože

Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlorotiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71 533 slučaja bazocelularnog karcinoma (BCC) i 8 629 slučajeva planocelularnog karcinoma (SCC), uparenih sa 1 430 833, odnosno 172 462 kontrole u populaciji. Velika upotreba hidrohlorotiazida (≥50 000 mg kumulativno) bila je povezana sa prilagođenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja hidrohlorotiazidu: 633 slučaja karcinoma usana upareno je sa 63 067 kontrola u populaciji, primenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe (eng. risk-set sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne doze sa prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) sa povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku upotrebu hidrohlorotiazida (~25 000 mg) i na OR 7,7 (5,7-10,5) za najveću kumulativnu dozu (~100 000 mg) (takođe videti odeljak 4.4).

Istovremeno davanje hidrohlortiazida i telmisartana nema uticaja na farmakokinetiku bilo kog od ova dva leka kod zdravih osoba.

Resorpcija

Telmisartan: Nakon oralne primene maksimalne koncentracije telmisartana u plazmi dostižu se za 0,5 – 1,5 sati nakon doziranja. Apsolutna biološka raspoloživost telmisartana u dozi od 40 mg iznosila je 42%, a sa dozom od 160 mg 58%. Hrana neznatno smanjuje biološku raspoloživost telmisartana sa smanjenjem površine ispod krive koja pokazuje zavisnost koncentracije u plazmi i proteklog vremena (PIK) od oko 6% posle doze od 40 mg i oko 19% posle doze od 160 mg. U roku od 3 sata nakon primene, koncentracije u plazmi su slične bez obzira na to da li je telmisartan uzet sa hranom ili bez nje. Ne očekuje se da malo smanjenje apsolutne bioraspoloživosti može dovesti do smanjenja terapijske efikasnosti.

Hidrohlortiazid: Nakon oralne primene leka Tolucombi maksimalne koncentracije hidrohlortiazida dostižu se za približno 1,0 – 3,0 sata nakon doziranja. Na osnovu kumulativne renalne ekskrecije hidrohlortiazida apsolutna biološka raspoloživost bila je 60%.

Distribucija

Telmisartan se u velikoj meri vezuje za proteine plazme (>99,5%), uglavnom za albumin i alfa-kiseli glikoprotein. Volumen distribucije telmisartana iznosi približno 500 litara, što ukazuje na dodatno vezivanje u tkivima.

Vezivanje hidrohlortiazida za proteine plazme iznosi 68%, a volumen distribucije je 0,83 – 1,14 L/kg.

Biotransformacija

Telmisartan se metaboliše putem konjugacije formirajući farmakološki neaktivan acilglukuronid. Glukuronid osnovnog jedinjenja je jedini metabolit koji je identifikovan kod čoveka. Posle pojedinačne doze 14C-obeleženog telmisartana ovaj glukuronid predstavlja približno 11% izmerene radioaktivnosti u plazmi. Izoenzimi citohroma P-450 nisu uključeni u metabolizam telmisartana.

Hidrohlortiazid se ne metaboliše kod ljudi.

Eliminacija

Telmisartan: I nakon intravenske i nakon oralne primene 14C-obeleženog telmisartana, najveći deo date doze (>97 %) eliminisan je preko fecesa, bilijarnom ekskrecijom. U urinu su nađene samo minimalne količine.

Ukupni klirens telmisartana iz plazme po oralnom unošenju iznosi >1500 mL/min. Poluvreme eliminacije iznosi >20 sati.

Hidrohlortiazid se skoro u potpunosti izlučuje urinom kao nepromenjeni lek. Otprilike 60% oralne doze eliminiše se u vidu nepromenjenog leka u roku od 48 časova. Bubrežni klirens iznosi oko 250-300 mL/min. Poluvreme eliminacije hidrohlortiazida iznosi 10-15 sati.

Linearnost / nelinearnost

Telmisartan: Farmakokinetika oralno primenjenog telmisartana je nelinearna u dozama od 20 - 160 mg sa većim procentualnim povećanjem koncentracije u plazmi (Cmax i PIK) sa povećanim dozama.

Hidrohlorotiazid pokazuje linearnu farmakokinetiku.

Posebne populacije pacijenata

Stariji pacijenti:

Farmakokinetika telmisartana se ne razlikuje kod starijih osoba i onih mlađih od 65 godina.

Pol:

Koncentracije telmisartana u plazmi su po pravilu 2–3 puta veće kod žena nego kod muškaraca. U kliničkim ispitivanjima, međutim, nije zabeleženo značajnije povećanje odgovora krvnog pritiska ni incidence ortostatske hipotenzije kod žena. Nije potrebno prilagođavanje doze. Zabeležena je tendencija većih koncentracija hidrohlortiazida u plazmi kod ženskih ispitanika u odnosu na muške ispitanike. Ovaj nalaz se ne smatra klinički relevantnim.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:

Renalna ekskrecija ne doprinosi klirensu telmisartana. Na osnovu skromnog iskustva, kod pacijenata sa blagom do umerenom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina od 30 – 60 mL/min, prosečno oko 50 mL/min) nije potrebno prilagođavanje doze. Telmisartan se ne uklanja iz krvi hemodijalizom. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega brzina eliminacije hidrohlortiazida je smanjena. U tipičnom ispitivanju kod pacijenata sa prosečnim klirensom kreatinina od 90 mL/min, poluvreme eliminacije

hidrohlortiazida bilo je produženo. Kod pacijenata sa narušenom funkcijom bubrega poluvreme eliminacije iznosi oko 34 sata.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre:

Farmakokinetička ispitivanja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre pokazala su povećanje apsolutne biološke raspoloživosti i do skoro 100%. Poluvreme eliminacije nije promenjeno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

U prethodnim pretkliničkim ispitivanjima bezbednosti istovremene primene telmisartana i hidrohlortiazida kod normotenzivnih pasa i pacova u dozama koje su dovodile do koncentracija u plazmi sličnih onima koje se dobijaju terapijskim rasponima nisu zabeležena dodatna zapažanja, osim onih koja su već zabeležena sa ovim supstancama pojedinačno. Nije bilo toksikoloških nalaza koji su bili relevantni za terapijsku upotrebu kod ljudi.

Toksikološki nalazi koji su dobro poznati i iz pretkliničkih studija sa ACE inhibitorima i sa antagonistima receptora angiotenzina II bili su: smanjenje vrednosti eritrocitnih parametara (eritrociti, hemoglobin, hematokrit), promena bubrežne hemodinamike (povećane koncentracije uree i kreatinina u krvi), povećana aktivnost renina u plazmi, hipertrofija/hiperplazija jukstaglomerularnih ćelija i oštećenje sluzokože želuca. Gastrične lezije su mogle biti sprečene/ublažene oralnim davanjem fiziološkog rastvora i grupnim smeštanjem životinja. Kod pasa su zabeleženi dilatacija bubrežnih tubula i atrofija. Ovi nalazi se smatraju posledicom farmakološke aktivnosti telmisartana.

Ne postoje jasni dokazi o teratogenom delovanju, međutim, sa toksičnim dozama telmisartana zabeležena su dejstva na postnatalni razvoj potomaka kao što je manja telesna masa i odloženo otvaranje očiju.

U in vitro ispitivanjima telmisartana nisu se ispoljili znaci mutagenosti niti relevantne klastogene aktivnosti. Nije bilo dokaza o kancerogenosti kod pacova i miševa. Ispitivanja sa hidrohlortiazidom su pokazala nejasne dokaze o genotoksičnom ili kancerogenom dejstvu sa nekim od eksperimentalnih modela. Međutim, obimno iskustvo sa primenom hidrohlortiazida kod ljudi nije pokazalo vezu između upotrebe ovog leka i povećane pojave neoplazmi.

O fetotoksičnom potencijalu kombinacije telmisartana/hidrohlortiazida videti odeljak 4.6.

Tolucombi, tableta, 40 mg/12,5 mg:

Meglumin

Natrijum-hidroksid (E524) Povidon K30

Laktoza, monohidrat Sorbitol (E420) Magnezijum-stearat (E572) Manitol

Manitol DC

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) Hidroksipropilceluloza (E463) Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Natrijum-stearilfumarat

Tolucombi, tableta, 80 mg/12,5 mg:

Meglumin

Natrijum-hidroksid (E524) Povidon K30

Laktoza, monohidrat Sorbitol (E420) Magnezijum-stearat (E572) Manitol

Manitol DC

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) Hidroksipropilceluloza (E463) Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Natrijum-stearil fumarat

Inkompatibilije nisu poznate.

3 godine (OPA/Al/PVC//Al blister)

2 godine (OPA/Al/PE+DES//Al blister)

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al ili OPA/Al/PE+DES//Al) sa 7 tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 4 blistera od po 7 tableta (ukupno 28 tableta) i Uputstvom za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Tolucombi predstavlja kombinaciju dve aktivne supstance, telmisartana i hidrohlortiazida u jednoj tableti. Obe ove supstance pomažu u kontroli visokog krvnog pritiska.

• Telmisartan pripada grupi lekova poznatih kao antagonisti receptora angiotenzina II.

Angiotenzin II je supstanca koja se proizvodi u organizmu i prouzrokuje sužavanje krvnih sudova, čime se povećava krvni pritisak. Telmisartan blokira dejstvo angiotenzina II, tako da se krvni sudovi opuštaju, čime se smanjuje krvni pritisak.

• Hidrohlortiazid pripada grupi lekova poznatih kao tiazidni diuretici i koji izazivaju povećano izlučivanje urina, što dovodi do snižavanja krvnog pritiska.

Visok krvni pritisak, ako se ne leči, može da ošteti krvne sudove mnogih organa, što ponekad može da dovede do srčanog udara, prestanka rada srca ili bubrega, moždanog udara ili slepila. Obično nema simptoma visokog krvnog pritiska pre nego što nastane oštećenje. Zbog toga je veoma važno da se krvni pritisak redovno meri kako bi se proverilo da je u granicama normale.

Lek Tolucombi 40/12,5 mg i 80/12,5 mg se koristi za lečenje visokog krvnog pritiska (esencijalna hipertenzija) kod odraslih pacijenata kod kojih se krvni pritisak ne može dovoljno dobro kontrolisati kada se telmisartan primenjuju samostalno.

Lek Tolucombi 80/25 mg se koristi za lečenje visokog krvnog pritiska (esencijalne hipertenzije) odraslih pacijenata kod kojih krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan lekom Tolucombi 80 mg/12,5 mg ili kod odraslih pacijenata koji su prethodno stabilizovani primenom telmisartana i hidrohlortiazida odvojeno.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na telmisartan ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (nabrojanih u odeljku 6),
• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na hidrohlortiazid ili na neke druge derivate sulfonamida,
• ukoliko ste trudni više od 3 meseca (i u ranoj trudnoći, takođe treba izbegavati lek Tolucombi – videti odeljak o trudnoći),
• ukoliko imate teške probleme sa jetrom kao što su holestaza ili bilijarna opstrukcija (problemi sa odvođenjem žuči iz žučne kese) ili neko drugo teško oboljenje jetre,
• ukoliko imate teško oboljenje bubrega,
• ukoliko je lekar utvrdio da imate nisku koncentraciju kalijuma ili visoku koncentraciju kalcijuma u krvi koja se ne popravljaju tokom terapije,
• ukoliko imate šećernu bolest (dijabetes) ili oslabljenu funkciju bubrega i koristite lekove za smanjenje krvnog pritiska koji sadrže aliskiren.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, recite to lekaru ili farmaceutu pre uzimanja leka Tolucombi.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Tolucombi . Recite lekaru ako trenutno imate, ili ste nekada u prošlosti imali, sledeća stanja ili oboljenja:

• nizak krvni pritisak (hipotenzija), što se dešava kada ste dehidrirani (preterani gubitak vode iz organizma) ili ako postoji manjak soli zbog terapije diureticima (tablete za izbacivanje vode), dijete sa malim unosom soli, dijareje, povraćanja ili hemodijalize,
• oboljenje bubrega ili transplantacija bubrega,
• stenoza bubrežnih arterija (sužavanje krvnih sudova jednog ili oba bubrega),
• oboljenje jetre,
• oboljenje srca,
• dijabetes,
• giht,
• povećana koncentracija aldosterona (zadržavanje vode i soli u organizmu zajedno sa neravnotežom različitih minerala u krvi),
• sistemski eritemski lupus (poznat i kao „lupus“ ili „SLE“), oboljenje kod koga imunski sistem napada sopstveni organizam,
• aktivna supstanca hidrohlortiazid može prouzrokovati neouobičajene reakcije, dovodeći do smanjenja vida i bola u očima. To mogu biti simptomi povećanja očnog pritiska i može se pojaviti tokom nekoliko sati ili nedelja nakon uzimanja leka Tolicombi.Ukoliko se ne leči, može dovesti do trajnog gubitka vida.
• ako ste imali rak kože ili ako Vam se pojavi neočekivana lezija (promena) na koži tokom lečenja. Lečenje hidrohlorotiazidom, naročito dugotrajna primena uz visoke doze, može da poveća rizik od nekih vrsta raka kože ili usana (nemelanomski karcinom kože). Zaštitite svoju kožu od izlaganja suncu i UV zracima za vreme uzimanja leka Tolucombi.

Pre nego što uzmete lek Tolucombi, razgovarajte sa Vašim lekarom:

• ukoliko uzimate digoksin,
• ukoliko uzimate bilo koji od navedenih lekova za terapiju visokog krvnog pritiska:
• ACE-inhibitor (npr.: enalapril, lisinopril, ramipril), posebno ako imate probleme sa bubrezima povezane sa dijabetesom.
• aliskiren.

Morate reći lekaru ako mislite da ste trudni (ili ako planirate trudnoću). Lek Tolucombi se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne sme se uzimati ako ste trudni više od 3 meseca, zato što u tom stadijumu trudnoće može ozbiljno da naškodi bebi (videti odeljak o trudnoći).

Terapija hidrohlortiazidom može da izazove poremećaj ravnoteže elektrolita u telu. U tipične simptome disbalansa tečnosti ili elektrolita spadaju suva usta, slabost, letargija, pospanost, uznemirenost, bol ili grčevi u mišićima, mučnina, povraćanje, zamor u mišićima i ubrzan rad srca (više od 100 otkucaja u minuti). Ako osetite bilo koji od ovih simptoma, razgovarajte sa lekarom.

Takođe, morate reći lekaru ako osetite i povećanu osetljivost kože na sunce sa simptomima opekotina od sunca (kao što su crvenilo, svrab, oticanje, pojava plikova) koje se javljaju brže nego inače.

U slučaju da se podvrgavate hirurškoj intervenciji ili dobijate anestetik, morate reći lekaru da uzimate lek Tolucombi.

Lek Tolucombi može da bude manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase.

Vaš lekar Vam može u redovnim vremenskim intervalima kontrolisati funkciju bubrega, krvni pritisak i koncentraciju elektrolita (npr. kalijuma) u krvi. Pročitajte i informacije pod naslovom “Lek Tolucombi ne smete koristiti”.

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se upotreba leka Tolucombi kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Tolucombi

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste donedavno uzimali bilo koje druge lekove. Lekar će možda morati da promeni dozu tih drugih lekova ili da preduzme druge mere predostrožnosti. U nekim slučajevima možda ćete morati da prestanete sa uzimanjem jednog od tih lekova. Ovo se posebno odnosi na sledeće lekove, kada se uzimaju istovremeno sa lekom Tolucombi:

• Lekovi koji sadrže litijum i koriste se u lečenju nekih vrsta depresije.
• Lekovi koji smanjuju koncentraciju kalijuma u krvi (hipokalemija) kao što su drugi diuretici („tablete za izbacivanje tečnosti“), laksativi (npr. ricinusovo ulje), kortikosteroidi (npr. prednizon), ACTH (hormon), amfotericin (lek protiv gljivica), karbenoksolon (koristi se u terapiji ulkusa u ustima), penicillin G natrijum (antibiotik) i salicilna kiselina i njeni derivati.
• Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma, zamene za kuhinjsku so sa kalijumom, ACE inhibitori koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma, ciklosporin (imunosupresivni lek) i drugi lekovi kao što je heparin natrijum (lek protiv zgrušavanja krvi).
• Lekovi na koje utiču promene koncentracije kalijuma u krvi, kao što su lekovi koji se koriste u terapiji srčanih oboljenja (npr. digoksin) ili lekovi za kontrolu srčanog ritma (npr. hinidin, dizopiramid, amjodaron, sotalol), lekovi koji se koriste u terapiji mentalnih poremećaja (tioridazin, hlorpromazin, levomepromazin) i drugi lekovi kao što su neki antibiotici (npr.sparfloksacin, pentamidin) ili određeni lekovi za lečenje alergijskih reakcija (npr.terfenadin).
• Lekovi za lečenje dijabetesa (insulin ili lekovi koji se uzimaju oralnim putem kao što je metformin).
• Holestiramin i holestipol, lekovi koji se koriste u terapiji smanjenja vrednosti masnoća u krvi.
• Lekovi za povećanje krvnog pritiska kao što je noradrenalin.
• Lekovi za opuštanje mišića kao što je tubokurarin.
• Suplementi kalcijuma i/ili suplementi vitamina D.
• Antiholinergički lekovi (lekovi koji se primenjuju u lečenju velikog broja poremećaja npr.grč gastrointestinalnog trakta, mokraćne bešike, astme, bolesti kretanja, grčeva mišića, Parkinsonove bolesti, kao pomoć u anesteziji (npr. atropin i biperiden).
• Amantadin lek koji se primenjuje u lečenju Parkinsonove bolesti kao i u lečenju i prevenciji određenih bolesti uzrokovanih virusima.
• Drugi lekovi koji se primenjuju u lečenju visokog krvnog pritiska, kortikosteroidi, lekovi protiv bolova (npr. nesteroidni protivzapaljenjski lekovi, kao i lekovi za lečenje kancera, gihta ili artritisa).
• Ukoliko uzimate neki od ACE-inhibitora ili aliskiren (vidite odeljke: Nemojte uzimati lek Tolucombi i Upozorenja i mere opreza).
• Digoksin.

Lek Tolucombi može da poveća efekat snižavanja krvnog pritiska drugih lekova ili lekova koji imaju potencijal za smanjenje krvnog pritiska (npr.baklofen, amifostin). Takođe, nizak krvni pritisak se može pogoršati uzimanjem alkohola, barbiturata, narkotika ili antidepresiva. Ovo stanje se manifestuje pojavom vrtoglavice pri ustajanju. Obavezne su konsultacije sa lekarom ukoliko treba da prilagodite dozu drugog leka dok ste na terapiji lekom Tolucombi.

Dejstvo leka Tolucombi može biti smanjeno kada se uzimaju lekovi iz NSAIL grupe (nesteroidni antiinflamatorni lekovi, npr. acetilsalicilna kiselina ili ibuprofen).

Uzimanje leka Tolucombi sa hranom, pićima i alkoholom

Lek Tolucombi se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Izbegavajte konzumiranje alkohola dok ste na terapiji lekom Tolucombi bez prethodne konsultacije sa lekarom. Alkohol može dodatno smanjiti krvni pritisak i/ili povećati rizik od vrtoglavice i osećaja slabosti.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Morate reći lekaru ako mislite da ste trudni (ili ako planirate trudnoću). Lekar će obično savetovati da prestanete da uzimate lek Tolucombi, pre nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni i savetovaće Vam da uzimate neki drugi lek umesto leka Tolucombi. Lek Tolucombi se ne preporučuje tokom trudnoće i ne sme se uzimati ako ste trudni više od 3 meseca, zato što u tom stadijumu trudnoće može ozbiljno da naškodi bebi.

Dojenje

Obavestite lekara ako dojite ili ako nameravate da počnete da dojite. Lek Tolucombi se ne preporučuje majkama koje doje i lekar može da odabere drugu terapiju ako želite da dojite bebu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Neke osobe mogu da osete vrtoglavicu ili zamor kada uzimaju lek Tolucombi. Ako se kod Vas javi vrtoglavica ili zamor, nemojte upravljati motornim vozilom ni rukovati mašinama.

Lek Tolucombi sadrži laktozu i sorbitol

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza leka Tolucombi je jedna tableta dnevno. Pokušajte da uzimate tablete svakog dana u isto vreme. Lek se može uzimati sa hranom ili bez nje. Tabletu treba progutati celu sa malo vode ili nekim drugim bezalkoholnim pićem. Važno je da nastavite da uzimate lek Tolucombi svakog dana, dok Vam lekar ne kaže drugačije.

U slučaju oslabljene funkcije jetre, uobičajena doza ne bi trebalo da bude veća od 40 mg/12,5 mg jednom dnevno.

Ako ste uzeli više leka Tolucombi nego što treba

Ako slučajno uzmete više tableta, može doći do simptoma kao što su smanjen pritisak, ubrzani otkucaji srca. Takođe su prijavljeni i usporeni otkucaji srca, vrtoglavica, povraćanje, smanjena funkcija bubrega praćena insuficijencijom. Zbog prisustva hidrohlortiazida može doći do pojave smanjenog krvnog pritiska i malih koncentracija kalijuma u krvi što ima za posledicu pojavu mučnine, pospanost i grčeve mišića, i/ili nepravilne otkucaje srca povezane sa istovremenom primenom lekova kao što su digitalis ili određeni antiaritmici. Odmah se obratite svom lekaru, farmaceutu ili hitnoj službi najbliže bolnice.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Tolucombi

Ako ste zaboravili da uzmete svoju dozu uzmite je čim se setite, a zatim nastavite sa uobičajenim rasporedom doziranja. Ako jednoga dana zaboravite da uzmete tabletu, uzmite uobičajenu dozu sledećeg dana.

Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadoknadite propuštenu.

Ako imate bilo kakva dodatna pitanja o korišćenju ovog leka, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna i ona zahtevaju hitnu medicinsku pomoć:

Trebalo bi da se odmah obratite lekaru ako osetite bilo koji od sledećih simptoma:

Sepsa* (često se naziva „trovanje krvi“), predstavlja ozbiljnu infekciju sa inflamatornim odgovorom celog organizma, naglo oticanje kože i sluzokože (angioedem), stvaranje plikova i ljušćenje gornjeg sloja kože (toksična epidermalna nekroliza; ova neželjena dejstva su retka (mogu se javiti kod najviše 1 od 1000 pacijenata koji uzimaju lek), ili nepoznate učestalosti (toksična epidermalna nekroliza). Ova neželjena dejstva su retka ali su izuzetno ozbiljna i pacijenti moraju da prekinu uzimanje ovog leka i odmah odu kod lekara. Ako se ova neželjena dejstva ne leče, mogu biti fatalna. Povećana učestalost sepse je primećena tokom primene samo telmisartana; ipak, ne može se isključiti ni pojava sa lekom Tolucombi.

Moguća neželjena dejstva leka Tolucombi

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Vrtoglavica

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) : Smanjena koncentracija kalijuma u krvi, anksioznost, nesvestica (sinkopa), osećaj mravinjanja, žmaraca (parestezija), vrtoglavica (vertigo), ubrzan rad srca (tahikardija), poremećaji srčanog ritma, nizak krvni pritisak, iznenadan nagli pad krvnog pritiska prilikom ustajanja, kratak dah (dispneja), dijareja, suva usta, nadimanje, bol u leđima, grčenje mišića, bol u mišićima, erektilna disfunkcija (nemogućnost održanja

erekcije), bol u grudima, povećana koncentracija mokraćne kiseline u krvi.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Zapaljenje disajnih puteva (bronhitis), aktivacija ili pogoršanje sistemskog eritemskog lupusa (autoimunsko oboljenje praćeno bolom u zglobovima, osipom po koži i povišenom telesnom temperaturom), bol u grlu, zapaljenje sinusa, osećanje tuge (depresija), poremećaji sna (nesanica), pogoršanje vida, problemi sa disanjem, bol u trbuhu, otežano pražnjenje creva (konstipacija), nadimanje (dispepsija), mučnina, zapaljenje želuca (gastritis), abnormalna funkcija jetre (pacijenti iz Japana su mnogo češće izloženi ovim neželjenim reakcijama), naglo oticanje kože i sluzokože koje može da dovede i do smrti (angioedem i sa fatalnim ishodom), crvenilo na koži (eritem), alergijske reakcije kao što su svrab ili osip, pojačano znojenje, koprivnjača (urtikarija), bol u zglobovima (artralgija) i bol u ekstremitetima, grčevi u mišićima, oboljenja slična gripu, bol, povećana koncentracija mokraćne kiseline, smanjena koncentracija natrijuma, povećane vrednosti kreatinina, enzima jetre ili kreatin fosfokinaze u krvi.

Neželjena dejstva koja su se javila sa pojedinačnim komponentama mogu biti potencijalna neželjena dejstva leka Tolucombi, iako nisu zabeležena u kliničkim studijama sa ovim lekom.

Telmisartan

Kod pacijenta koji su uzimali samo telmisartan zabeležena su i sledeća dodatna neželjena dejstva:

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) :

Infekcije gornjeg respiratornog trakta (npr. bol u grlu, zapaljene sinusa, prehlada), infekcije urinarnog trakta, nedostatak crvenih krvnih zrnaca (anemija), visoka koncentracija kalijuma, usporen rad srca (bradikardija), smanjena funkcija bubrega uključujući akutno otkazivanje bubrega, slabost, kašalj.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): :

Sepsa* (često se naziva „trovanje krvi“, predstavlja ozbiljnu infekciju sa inflamatornim odgovorom celog organizma koja može dovesti do smrtnog ishoda), mali broj trombocita (trombocitopenija), povećanje određenih belih krvnih zrnaca (eozinofilija), ozbiljna alergijska reakcija (npr. preosetljivost, anafilaktična reakcija, osip povezan sa lekom), nizak nivo šećera u krvi (kod dijabetičara), stomačni problemi, ekcem (poremećaj kože), artroza, zapaljenje tetiva, smanjene vrednosti hemoglobina (protein u krvi), pospanost.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): Progresivno stvaranje ožiljaka u plućnom tkivu (intersticijalna bolest pluća)**.

* Može se javiti slučajno ili može biti povezano sa mehanizmom nastanka koji trenutno nije poznat.

** Slučajevi progresivnog stvaranja ožiljaka u plućnom tkivu su bili zabeleženi tokom uzimanja telmisartana. Međutim, nije poznato da li je telmisartan bio uzrok nastanka intersticijalne bolesti pluća.

Hidrohlortiazid

Kod pacijenta koji su uzimali samo hidrohlortiazid zabeležena su i sledeća dodatna neželjena dejstva: Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Mučnina (nausea), smanjena koncentracija magnezijuma u krvi.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Smanjenje broja trombocita u krvi, što povećava rizik od krvarenja ili modrica (mali ljubičasto-crveni tragovi na koži ili drugom tkivu izazvani krvarenjem), velika koncentracija kalcijuma u krvi, glavobolja.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): Povećanje pH (poremećaj acido-bazne ravnoteže) zbog niske koncentracije hlorida u krvi.

Neželjena dejstva sa nepoznatom učestalošću (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): Zapaljenje pljuvačnih žlezda, maligno oboljenje kože i usana (kancer) (nemelanomski kancer kože), smanjen

broj krvnih zrnaca, uključujući mali broj crvenih i belih krvnih zrnaca, smanjen broj trombocita (trombocitopenija), ozbiljne alergijske reakcije (npr. preosetljivost, anafilaktičke reakcije), smanjenje ili gubitak apetita, uznemirenost, ošamućenost, zamućen vid ili opažanje stvari u žutoj boji, smanjenje vida i bol u očima (mogući znaci akutne miopije ili akutnog glaukoma zatvorenog ugla), zapaljenje krvnih sudova (nekrotizirajući vaskulitis), zapaljenje pankreasa (pankreatitis), stomačni problemi, žuta prebojenost kože i beonjača (žutica), sindrom sličan lupusu (stanje nalik oboljenju koje se zove sistemski lupus eritematozus kada imunski sistem napada sopstveni organizam); oboljenja kože kao što su zapaljenje krvnih sudova u koži, povećana osetljivost na sunčevu svetlost ili pojava plikova i guljenja gornjeg sloja kože (toksična epidermalna nekroliza), slabost, zapaljenje bubrega ili smanjena funkcija bubrega, glukoza u urinu (glikozurija), povišena telesna temperatura, poremećena ravnoteža elektrolita, visoka koncentracija holesterola u krvi, smanjena zapremina krvi, povećana koncentracija glukoze ili masnoće u krvi.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Tolucombi posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance:

telmisartan i hidrohlortiazid.

Tolucombi, tableta, 40 mg/12,5 mg:

Jedna tableta sadrži 40 mg telmisartana i 12,5 mg hidrohlortiazida.

Pomoćne supstance: meglumin; natrijum-hidroksid (E524); povidon K30; laktoza, monohidrat; sorbitol (E420); magnezijum-stearat (E572); manitol; manitol DC; gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); hidroksipropilceluloza (E463); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni i natrijum-stearil fumarat.

Tolucombi, tableta, 80 mg/12,5 mg:

Jedna tableta sadrži 80 mg telmisartana i 12,5 mg hidrohlortiazida.

Pomoćne supstance: meglumin; natrijum-hidroksid (E524); povidon K30; laktoza, monohidrat; sorbitol (E420); magnezijum-stearat (E572); manitol; manitol DC; gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); hidroksipropilceluloza (E463); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni i natrijum-stearil fumarat.

Tolucombi, tableta, 80 mg/25 mg

Jedna tableta sadrži 80 mg telmisartana i 25 mg hidrohlortiazida.

Pomoćne supstance: meglumin; natrijum-hidroksid (E524); povidon K30; laktoza, monohidrat; sorbitol (E420); magnezijum-stearat (E572); manitol; manitol DC; gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); hidroksipropilceluloza (E463); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni i natrijum-stearil fumarat.

Kako izgleda lek Tolucombi i sadržaj pakovanja

Tolucombi, tableta, 40mg/12,5mg:

Dvoslojne, bikonveksne, ovalne tablete, bele do skoro bele ili ružičastobele boje sa jedne strane, i ružičasto- mramorne boje sa suprotne strane.

Tolucombi, tableta, 80 mg/12,5 mg:

Dvoslojne, bikonveksne, ovalne tablete, bele do skoro bele ili ružičastobele boje sa jedne strane i ružičasto- mramorne boje sa suprotne strane.

Tolucombi, tableta, 80 mg/25 mg:

Dvoslojne, bikonveksne, ovalne tablete, bele do žućkasto-bele boje sa jedne strane i žuto-mramorne boje sa suprotne strane.

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al ili OPA/Al/PE+DES//Al) sa 7 tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera od po 7 tableta (ukupno 28 tableta) i Uputstvom za lek.

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onu vrstu unutrašnjeg pakovanja leka, rok upotrebe i uslove čuvanja koji se odnopse na datu seriju leka (tj. da se navede samo vrsta unutrašnjeg pakovanja leka, rok upotrebe i uslovi čuvanja date serije leka, a ostali da se izostave).

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd

Proizvođač:

KRKA D.D. NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo mesto, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-04755-18-001 od 12.09.2019. Tolucombi tableta, 28 x 40mg/12,5mg

515-01-04756-18-001 od 12.09.2019. Tolucombi tableta, 28 x 80mg/12,5mg

515-01-04757-18-001 od 12.09.2019. Tolucombi tableta, 28 x 80mg/25mg