Translarna® 1000mg granule za oralnu suspenziju

Lek Translarna indikovan je za lečenje Dišenove mišićne distrofije koja je posledica besmislene (engl. nonsense) mutacije u genu za distrofin, kod pokretnih pacijenata u uzrastu od 2 godine i starijih (videti odeljak 5.1).

Prisustvo besmislene (engl. nonsense) mutacije u genu za distrofin treba utvrditi genetskim testiranjem (videti odeljak 4.4).

Terapiju lekom Translarna treba da započne specijalista sa iskustvom u lečenju Dišenove/Bekerove mišićne distrofije.

Doziranje

Ataluren treba primenjivati oralno svaki dan u 3 doze.

Prvu dozu treba uzeti ujutru, drugu u podne, a treću uveče. Preporučeni su intervali doziranja od 6 sati između jutarnje i podnevne doze, 6 sati između podnevne i večernje doze, kao i 12-satni interval između večernje i prve doze sledećeg dana.

Preporučena je doza od 10 mg/kg telesne mase ujutru, 10 mg/kg telesne mase u podne i 20 mg/kg telesne mase uveče (kako bi se dobila ukupna dnevna doza od 40 mg/kg telesne mase).

Lek Translarna dostupan je u kesicama od 125 mg, 250 mg ili 1000 mg. U tabeli u nastavku navedene su informacije o tome koje jačine kesica treba koristiti u pripremi preporučene doze prema rasponu telesne mase.

Odložena ili propuštena doza

Ako je u primeni atalurena došlo do odlaganja kraćeg od 3 sata nakon jutarnje ili podnevne doze ili kraćeg od 6 sati nakon večernje doze, doza se mora uzeti bez promena u rasporedu naredne doze. Ako je odlaganje duže od 3 sata nakon jutarnje ili podnevne doze ili duže od 6 sati nakon večernje doze, doza se ne sme uzeti, a pacijent treba da nastavi svoj uobičajeni raspored doziranja. Pacijenti ne smeju da uzimaju dvostruke ili dodatne doze ako propuste dozu. Primena ispravne doze je važna. Povećanje doze iznad preporučene doze može biti povezano sa smanjenom efikasnošću.

Posebne populacije

Starije osobe

Bezbednost i efikasnost atalurena kod pacijenata starosti 65 godina i starijih nisu još utvrđene (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Ne preporučuje se lečenje pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 mL/min) ili terminalnim stadijumom bubrežne bolesti (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski pacijenti sa telesnom masom ≥ 12 kg leče se prema preporukama za doziranje prema rasponu telesne mase (videti tabelu za doziranje iznad). Preporučena doza je ista za sve uzrasne kategorije tj. 10 mg/kg telesne mase ujutru, 10 mg/kg telesne mase u podne i 20 mg/kg telesne mase uveče (kako bi ukupna dnevna doza bila 40 mg/kg telesne mase).

Bezbednost i efikasnost leka Translarna kod dece < 12 kg i u uzrastu od 6 meseci do 2 godine nisu još utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Translarna treba primenjivati oralno nakon mešanja u suspenziju u tečnosti ili u polučvrstoj hrani. Kesice treba otvarati samo u vreme pripreme doze. Ceo sadržaj jedne kesice treba pomešati sa najmanje 30 mL tečnosti (vode, mleka, voćnog soka) ili 3 kašike polučvrste hrane (jogurta ili gustog soka od jabuke). Pripremljenu dozu treba dobro promešati pre primene. Količina tečnosti ili polučvrste hrane može se povećati po želji pacijenta. Pacijenti treba da uzmu celu dozu.

Za uputstva o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Istovremena primena intravenskih aminoglikozida (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Pacijenti koji nemaju besmislenu (engl. nonsense) mutaciju

Pacijenti moraju da imaju besmislenu (engl. nonsense) mutaciju u genu za distrofin kao deo svog osnovnog stanja bolesti kako je utvrđeno genetskim testiranjem. Pacijenti koji nemaju besmislenu (engl. nonsense) mutaciju ne smeju da prime ataluren.

Oštećenje funkcije bubrega

Prijavljeno je povećanje izloženosti atalurenu i metabolitima atalurena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min). Toksičnost metabolita nije poznata. Veća izloženost atalurenu bila je povezana sa potencijalnim smanjenjem efikasnosti. Stoga, pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijumom bubrežne bolesti treba lečiti atalurenom samo ako predviđena klinička korist prevazilazi potencijalni rizik i treba ih pažljivo pratiti u vezi sa mogućom toksičnošću metabolita i smanjenjem efikasnosti. Potrebno je razmotriti manju dozu atalurena.

Terapiju ne treba započinjati kod prethodno nelečenih pacijenata sa vrednošću eGFR < 30 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Promene u lipidnom statusu

Pošto su promene u lipidnom statusu (povećane vrednosti triglicerida i holesterola) prijavljene kod nekih pacijenata u kliničkim ispitivanjima, preporučuje se praćenje vrednosti ukupnog holesterola, LDL, HDL i triglicerida jednom godišnje kod pacijenata sa Dišenovom mišićnom distrofijom sa besmislenom (engl. nonsense) mutacijom (engl. nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy, nmDMD) koji primaju ataluren ili češće po potrebi na osnovu kliničkog statusa pacijenta.

Hipertenzija kod istovremene primene sistemskih kortikosteroida

Pošto je kod nekih pacijenata u kliničkim ispitivanjima prijavljena hipertenzija prilikom istovremene primene sistemskih kortikosteroida, preporučuje se da se sistolni i dijastolni krvni pritisak u mirovanju prate svakih 6 meseci kod nmDMD pacijenata koji primaju ataluren istovremeno sa kortikosteroidima ili češće prema potrebi na osnovu kliničkog statusa paijenta.

Praćenje funkcije bubrega

Pošto je malo povećanje srednjih vrednosti kreatinina u serumu, uree u krvi (engl. blood urea nitrogen, BUN) i cistatina C zabeleženo u kontrolisanim studijama nmDMD, preporučuje se da se vrednosti kreatinina u serumu, BUN i cistatina C prate svakih 6 do 12 meseci kod nmDMD pacijenata koji primaju ataluren ili češće po potrebi na osnovu kliničkog statusa pacijenta.

Moguće interakcije sa drugim lekovima

Potreban je oprez u slučaju uzimanja atalurena istovremeno sa lekovima koji su induktori UGT1A9 ili supstrati OAT1 ili OAT3 (videti odeljak 4.5).

Aminoglikozidi

Dokazano je da aminoglikozidi in vitro smanjuju aktivnost atalurena za transkripciju gena preko terminacionog kodona. Pored toga, utvrđeno je da ataluren povećava nefrotoksičnost intravenskih aminoglikozida. Potrebno je izbegavati istovremenu primenu ovih lekova sa atalurenom (videti odeljak 4.3). Pošto nije poznat mehanizam kojim ataluren povećava nefrotoksičnost intravenskih aminoglikozida, ne preporučuje se istovremena primena drugih nefrotoksičnih lekova sa atalurenom. Ukoliko se to ne može izbeći (npr. vankomicin za terapiju MRSA), savetuje se pažljivo praćenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.5).

Aminoglikozidi

Ataluren se ne sme primenjivati istovremeno sa intravenskim aminoglikozidima zbog slučajeva smanjene funkcije bubrega zabeleženih u kliničkom ispitivanju kod pacijenata obolelih od cistične fibroze sa besmislenom mutacijom (engl. nonsense mutation cystic fibrosis, nmCF) (videti odeljak 4.3).

Povećanje koncentracije kreatinina u serumu pojavilo se kod nekoliko pacijenata sa nmCF lečenih atalurenom i intravenskim aminoglikozidima zajedno sa drugim antibioticima za egzacerbacije cistične fibroze. Povećane vrednosti kreatinina u serumu normalizovale su se u svim slučajevima prekidom primene intravenskih aminoglikozida, uz nastavak ili prekid uzimanja leka Translarna. Ovi rezultati ukazuju da istovremena primena leka Translarna i intravenskih aminoglikozida može potencirati nefrotoksično dejstvo aminoglikozida. Stoga, ako je potrebno lečenje intravenskim aminoglikozidima, lečenje lekom Translarna treba prekinuti, a može se nastaviti 2 dana nakon završetka primene aminoglikozida. Nije poznato dejstvo istovremene primene atalurena i drugih nefrotoksičnih lekova.

Dehidratacija može doprineti nekim od ovih slučajeva. Pacijenti treba da održavaju odgovarajuću hidrataciju dok uzimaju ataluren (videti odeljak 4.4).

Dejstvo drugih lekova na farmakokinetiku atalurena

Na osnovu in vitro studija, ataluren je supstrat UGT1A9. Istovremena primena rifampicina, snažnog induktora metaboličkih enzima, uključujući UGT1A9, smanjena je izloženost atalurenu za 29%.

Značaj tih nalaza za ljude nije poznat. Potreban je oprez kada se ataluren primenjuje istovremeno sa lekovima koji su induktori UGT1A9 (npr. rifampicin).

Dejstvo atalurena na farmakokinetiku drugih lekova

Na osnovu in vitro studija, ataluren ima potencijal za inhibiciju UGT1A9, transportera organskih anjona 1 (OAT1), transportera organskih anjona 3 (OAT3) i transportera polipeptida za organske anjone 1B3 (OATP1B3). Istovremena primena atalurena sa mikofenolat-mofetilom kod zdravih ispitanika nije uticala na izloženost njegovog aktivnog metabolita, mikofenolne kiseline (supstrata UGT1A9). Nije potrebno prilagođavanje doze kada se ataluren primenjuje istovremeno sa lekovima koji su suptrati UGT1A9.

U kliničkoj studiji za procenu potencijala atalurena za inhibiciju transportnog sistema OATP1B3, u kome se primenjivala jednokratna doza od 80 mg telmisartana, in vitro selektivnog supstrata OATP1B3, ataluren je povećao izloženost telmisartanu za 28%. To dejstvo se ne smatra klinički značajnim. Ipak, obim tog dejstva bi mogao biti veći za doze telmisartana od 40 mg. Zato je potreban oprez ako se ataluren primenjuje istovremeno sa lekovima koji su supstrati OAT1 ili OATP1B3 zbog rizika od povećane koncentracije tih lekova (npr. oseltamivira, aciklovira, kaptoprila, furosemida, bumetanida, valsartana, pravastatina, rosuvastatina, atorvastatina, pitavastatina).

Prilikom primene atalurena istovremeno sa supstratima OAT3 (npr. ciprofloksacinom) potreban je oprez, posebno ako se primenjuje sa onim supstratima OAT3 koji imaju usku terapijsku širinu. U kliničkoj studiji, izloženost za ciprofloksacin bila je 32% veća u prisustvu atalurena. U odvojenoj kliničkoj studiji, izloženost za adefovir bila je 60% veća u prisustvu atalurena. Potreban je oprez kada se ataluren primenjuje istovremeno sa adefovirom.

Na osnovu in vitro studija, očekuje se da ataluren neće inhibirati transport posredovan p-gp-om niti metabolizam posredovan citohromom P450. Slično tome, očekuje se da ataluren neće biti induktor izoenzima citohroma P450 in vivo.

Istovremena primena kortikosteroida (deflazakort, prednizon ili prednizolon) sa atalurenom nije uticala na koncentracije atalurena u plazmi. Nisu zabeležene klinički značajne promene u koncentracijama kortikosteroida u plazmi kod istovremene primene sa atalurenom. Ovi podaci ukazuju da nema jasne interakcije lekova između kortikosteroida i atalurena, i da nisu potrebna prilagođavanja doze.

Lekovi koji utiču na transporter p-glikoprotein

In vitro, ataluren nije supstrat za transporter p-glikoprotein. Na farmakokinetiku atalurena verovatno neće uticati lekovi koji inhibiraju transporter p-glikoprotein.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primeni atalurena kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost samo u dozama koje su uzrokovale toksičnost za majke (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, preporučuje se izbegavanje primene atalurena tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se ataluren/metaboliti izlučuju u majčino mleko. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci za životinje pokazali su izlučivanje atalurena/metabolita u mleko (videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče.

Dojenje treba prekinuti tokom terapije atalurenom. Plodnost

Pretklinički podaci otkrili su da nema rizika za ljude na osnovu standardnog ispitivanja plodnosti mužjaka i ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Uticaj atalurena na upravljanje vozilom, vožnju bicikla ili rukovanje mašinama nije ispitan. Pacijenti koji osete vrtoglavicu treba oprezno da upravljaju vozilom, voze bicikl ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil atalurena zasniva se na objedinjenim podacima iz dve randomizovane, dvostruko slepe, 48-nedeljne placebom kontrolisane studije sa ukupno 232 muška pacijenta sa Dišenovom mišićnom distrofijom uzrokovanom besmislenom (engl. nonsense) mutacijom (nmDMD), lečena preporučenom dozom od 40 mg/kg/dan (10, 10, 20 mg/kg; n = 172) ili dozom od 80 mg/kg/dan (20, 20, 40 mg/kg; n = 60) u poređenju sa pacijentima lečenim placebom (n = 172).

Najčešće neželjene reakcije u dve placebom kontrolisane studije bile su povraćanje, dijareja, mučnina, glavobolja, bol u gornjem delu abdomena i flatulencija i sve su se pojavile kod ≥ 5% svih pacijenata lečenih atalurenom. U obe studije, 1/232 (0,43%) pacijenta lečena atalurenom je prestao da prima terapiju zbog neželjene reakcije konstipacije, a 1/172 (0,58%) pacijenta lečena placebom je prestao da prima terapiju zbog neželjene reakcije progresije bolesti (gubitak pokretljivosti).

Za procenu farmakokinetike i bezbednosti atalurena sprovedena je otvorena studija koja je uključivala pacijente uzrasta 2–5 godina (n = 14). Kod pacijenata uzrasta 2-5 godina prijavljena je veća učestalost malaksalosti (7,1%), pireksije (42,9%), infekcije uva (28,6%) i osipa (21,4%) u poređenju sa pacijentima uzrasta od 5 godina i starijima. Međutim, ta stanja su generalno češće prijavljena kod mlađe dece. Bezbednosni podaci prikupljeni tokom 28 nedelja terapije pokazali su sličan bezbednosni profil atalurena kod pacijenata uzrasta 2–5 godina u poređenju sa pacijentima uzrasta od 5 godina i starijima.

Neželjene reakcije su bile generalno blagog ili umerenog intenziteta i u te dve studije sa pacijentima lečenim atalurenom nisu prijavljeni ozbiljni neželjeni događaji povezani sa lečenjem.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata sa nmDMD lečenih preporučenom dnevnom dozom od 40 mg/kg/dan atalurena u dve placebom kontrolisane studije prikazane su u tabeli 1. Neželjene reakcije prijavljene kod > 1 pacijenta u grupi koja je primala 40 mg/kg/dan sa većom učestalošću od grupe koja je primala placebo, prikazane su prema MedDRA klasi sistema organa, preporučenim terminima i učestalosti. Grupisane učestalosti definisane su prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10) i često (≥ 1/100 do < 1/10).

Tabela 1. Neželjene reakcije prijavljene su kod >1 pacijenta sa nmDMD lečenog atalurenom sa učestalošću većom od one u grupi sa placebom u dve placebom kontrolisane studije (objedinjena analiza)

U 48-nedeljnoj otvorenoj proširenoj studiji kod pacijenata sa nmDMD, pacijenti koji su bili pokretni ili nepokretni pokazali su sličan bezbednosni profil. Nisu dostupni podaci o dugotrajnoj bezbednosti primene.

Opis odabranih neželjenih reakcija (odstupanja laboratorijskih vrednosti)

Lipidi u serumu

Primećena je povećana vrednost lipida, tj. holesterola i triglicerida, u serumu. Prijavljeni su slučajevi u kojima je povećanje na neuobičajeno velike vrednosti primećeno već nakon 4 nedelje.

Testovi funkcije bubrega

Tokom randomizovanih, placebom kontrolisanih studija zabeležena su manja povećanja u srednjim vrednostima kreatinina u serumu, uree u krvi i cistatina C. Vrednosti su bile sklone stabilizaciji u ranoj fazi studije i nisu se dalje povećavale u nastavku terapije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave

svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Zdravi dobrovoljci koji su uzimali pojedinačnu dozu od 200 mg/kg atalurena oralno imali su prolazne simptome niskog nivoa poput glavobolje, mučnine, povraćanja i dijareje. Ozbiljne neželjene reakcije nisu zabeležene kod tih ispitanika. U slučaju sumnje na predoziranje, treba pružiti suportivnu medicinsku negu, uključujući i konsultacije sa zdravstvenim radnicima i pažljivo praćenje kliničkog statusa pacijenta.

Farmakoterapijska grupa: Ostali lekovi za lečenje bolesti mišićno-koštanog sistema.

ATC šifra: M09AX03 Mehanizam dejstva

Besmislena (engl. nonsense) mutacija u DNK dovodi do prevremenog stop kodona u mRNK. Ovaj prevremeni stop kodon u mRNK uzrokuje bolest tako što prekida translaciju pre nego što se sintetiše protein pune dužine. Ataluren omogućava ribozomalnu translaciju mRNK preko prevremenog stop kodona, što dovodi do sinteze proteina pune dužine.

Farmakodinamska dejstva

Pretklinički in vitro eksperimenti na ćelijama sa besmislenom (engl. nonsense) mutacijom i ribljim larvama kultivisanim u rastvoru atalurena pokazali su ribozomalnu translaciju omogućenu atalurenom sa zvonolikim (obrnuti oblik slova U) odnosom koncentracije i odgovora. Postavljena je hipoteza da in vivo odnos doze i odgovora može takođe imati oblik zvona, ali su in vivo podaci bili previše ograničeni da bi se potvrdila ova hipoteza na mišjem modelu za nmDMD i na ljudima.

Pretkliničke in vitro studije pokazuju da kontinuirana izloženost atalurenu može biti važna za maksimizaciju aktivnosti, kao i da su dejstva aktivne supstance na ribozomalnu translaciju prevremenih stop kodona poništena ubrzo nakon povlačenja atalurena.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost i bezbednost leka Translarna procenjene su u dva randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana ispitivanja nmDMD. Primarni parametar praćenja efikasnosti u oba ispitivanja bila je promena u rezultatu 6-minutnog testa hoda (engl. 6 minute walk distance, 6MWD) u 48. nedelji. Ostali pramateri praćenja uključeni u oba ispitivanja bili su vreme do perzistentnog pogoršanja rezultata 6-minutnog testa hoda od 10%, promena u trajanju trčanja/hoda na 10 metara u 48. nedelji, promena u trajanju penjanja uz 4 stepenice u 48. nedelji i promena u trajanju silaska niz 4 stepenice u

48. nedelji. Bilo je neophodno da pacijenti imaju dokumentovanu potvrdu prisustva besmislene (engl.

nonsense) mutacije u genu za distrofin, koja je utvrđena sekvenciranjem gena.

U studiji 1 procenjeno je 174 muških pacijenata uzrasta od 5 do 20 godina. Bilo je neophodno da svi pacijenti imaju sposobnost hodanja ≥ 75 metara, bez potrebe za pomagalima tokom 6-minutnog testa hoda (6MWT) pri skriningu. Većina pacijenata u svim terapijskim grupama bili su belci (90%).

Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1:1 i primali su ataluren ili placebo 3 puta dnevno (ujutru, u podne i uveče) pri čemu je 57 pacijenata primalo ataluren u dozi od 40 mg/kg/dan (10, 10, 20 mg/kg), 60 ataluren u dozi od 80 mg/kg/dan (20, 20, 40 mg/kg), a 57 je primalo placebo.

U Studiji 1, post hoc analiza primarnog parametra praćenja je pokazala da su, od početka do 48. nedelje, pacijenti koji su primali ataluren u dozi od 40 mg/kg/dan imali srednje smanjenje od 12,9 metara u rastojanju pređenom tokom 6-minutnog testa hoda, a pacijenti koji su primali placebo imali su srednje smanjenje od 44,1 metra u rastojanju pređenom tokom 6-minutnog testa hoda (slika 1).

Stoga je srednja promena u zabeleženom 6MWD od početne vrednosti do 48. nedelje bila 31,3 metra bolja u grupi koja je primala ataluren 40 mg/kg/dan nego u grupi koja je primala placebo (p = 0,056). U proceni po statističkom modelu, srednja razlika je bila 31,7 metara (prilagođeno p = 0,0367). Nije bilo razlike između atalurena 80 mg/kg/dan i placeba.

Ti rezultati pokazuju da ataluren 40 mg/kg/dan usporava gubitak sposobnosti hodanja kod pacijenata sa nmDMD.

Slika 1. Srednja promena u rastojanju pređenom za 6 minuta hoda (Studija 1)

Post-hoc analiza vremena do perzistentnog pogoršanja od 10% u razdaljini pređenoj za 6 minuta pokazala je da je kod 26% pacijenata u grupi koja je primala ataluren 40 mg/kg/dan došlo do progresije u 48. nedelji u poređenju sa 44% u grupi koja je primala placebo (p = 0,0652) (slika 2). Nije bilo razlike između atalurena 80 mg/kg/dan i placeba. Ti rezultati ukazuju da je manje pacijenta koji su primali ataluren 40 mg/kg/dan imalo pogoršanje rastojanja pređenog za 6 minuta tokom 48 nedelja.

Slika 2. Kaplan-Meier-ova kriva vremena do perzistentnog pogoršanja 6MWD od 10% (Studija 1)

Primena atalurena na osnovi prilagođavanja prema telesnoj masi (mg/kg) dovela je do slične izloženosti u stanju ravnoteže (PIK) među decom i adolescentima sa nmDMD u širokom rasponu telesnih masa. Iako je ataluren praktično nerastvorljiv u vodi, nakon oralne primene u obliku suspenzije brzo se resorbuje.

Opšte karakteristike atalurena nakon primene

Resorpcija

Najveće koncentracije atalurena u plazmi postižu se otprilike 1,5 sati nakon doziranja kod ispitanika koji su uzeli lek u okviru 30 minuta od obroka. Na osnovu radioaktivnosti zabeležene u urinu u ispitivanju pojedinačne doze radio-obeleženog atalurena, oralna bioraspoloživost atalurena je procenjena na ≥ 55%. Koncentracije atalurena u plazmi u stanju ravnoteže povećavaju se proporcionalno povećanju doze. Koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže zavise od doze za doze atalurena između 10 i 50 mg/kg i nije zabeležena akumulacija nakon ponovnog doziranja.

Distribucija

In vitro, ataluren je 99,6% vezan za proteine u plazmi kod ljudi, a vezivanje je nezavisno od koncentracije u plazmi. Ataluren se ne distribuira u crvena krvna zrnca.

Biotransformacija

Ataluren se metaboliše konjugacijom putem enzima uridin-difosfat-glukuronoziltransferaze (UGT), pretežno UGT1A9 u jetri, crevima i bubrezima.

In vivo, jedini metabolit otkriven u plazmi nakon oralne primene radio-obeleženog atalurena bio je ataluren-O-1β-acil-glukuronid; izloženost tom metabolitu kod ljudi bila je otprilike 8% PIK atalurena u plazmi.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije atalurena u plazmi iznosi 2–6 sati i na njega ne utiču ni doza ni ponovljena primena. Eliminacija atalurena verovatno zavisi od glukuronidacije atalurena u jetri i bubrezima, nakon čega sledi izlučivanje rezultujućih metabolita glukuronida putem bubrega i jetre.

Nakon pojedinačne oralne doze radio-obeleženog atalurena, otprilike polovina primenjene radioaktivne doze izlučuje se u fecesu, a ostatak se izlučuje putem urina. U urinu, neizmenjeni ataluren predstavlja < 1%, a metabolit acil-glukuronid 49% primenjene doze.

Linearnost/nelinearnost

Koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže zavise od doze za doze atalurena između 10 i 50 mg/kg i nije zabeležena akumulacija nakon ponovnog doziranja. Na osnovu podataka prikupljenih od zdravih dobrovoljaca, relativna bioraspoloživost atalurena je otprilike 40% manja u stanju ravnoteže nego nakon početne doze. Početak smanjivanja u relativnoj bioraspoloživosti procenjen je na približno 60 sati nakon prve doze. Stanje ravnoteže utvrđeno je nakon približno dve nedelje doziranja tri puta dnevno.

Karakteristike u posebnim grupama ispitanika ili pacijenata

Uzrast

Na osnovu podataka prikupljenih kod ispitanika od 2 godine do 57 godina, nema očiglednog uticaja godina starosti na izloženost atalurenu u plazmi. Doziranje nije potrebno prilagođavati uzrasnoj dobi.

Farmakokinetika atalurena bila je procenjena u studiji PTC124-GD-030 u trajanju od 4 nedelje. Koncentracije atalurena u plazmi pacijenata uzrasta od 2 do manje od 5 godina bile su u skladu sa onima zabeleženim kod pacijenata starijih od 5 godina koji su primali dozni režim 10/10/20 mg/kg.

Pol

Žene nisu proučavane u kliničkim ispitivanjima nmDMD. Ipak, nema očiglednih uticaja pola na izloženost atalurenu u plazmi u ostalim populacijama.

Rasa

Malo je verovatno da će na farmakokinetiku atalurena značajno uticati UGT1A9 polimorfizam u populaciji belaca. Zbog malog broja drugih rasa uključenih u klinička ispitivanja, ne mogu se doneti zaključci o uticaju UGT1A9 u drugim etničkim grupama.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze.

U farmakokinetičkoj studiji sa ispitanicima sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega, nakon primene pojedinačne doze, izloženost atalurenu u plazmi promenila se za -13%, 27% i 61% za grupu sa blagim, umerenim, odnosno teškim oštećenjem, i 46% za grupu sa terminalnim stadijumom bubrežne bolesti u poređenju sa grupom sa normalnom funkcijom bubrega. Pored toga, prijavljeno je povećanje metabolita atalurena od 3 do 8 puta veće kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 mL/min). Nakon višestrukog doziranja, predviđa se da će povećanje atalurena i metabolita atalurena biti veće kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i završnim stadijumom bubrežne bolesti u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega u stanju ravnoteže. Pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 mL/min) ili završnim stadijumom bubrežne bolesti treba lečiti atalurenom samo ako predviđena klinička korist nadmašuje potencijalni rizik (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Na osnovu farmakokinetičke procene sprovedene u grupama sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa kontrolnom grupom zdravih ispitanika, nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa bilo kojim stepenom oštećenja funkcije jetre. Nisu zabeležene očigledne razlike u ukupnoj izloženosti atalurenu između kontrolne grupe i grupa sa blagim i teškim oštećenjem funkcije jetre. U grupi sa umerenim oštećenjem funkcije jetre zabeleženo je približno 40% smanjenja srednje vrednosti ukupne izloženosti atalurenu u poređenju sa kontrolnom grupom, verovatno zbog male veličine uzorka i varijabilnosti.

Nepokretljivost

Nije bilo očiglednih razlika u relativnoj bioraspoloživosti u stanju ravnoteže ili prividnom klirensu usled gubitka pokretljivosti. Prilagođavanja doze nisu potrebna kod pacijenata koji postanu nepokretni.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije i genotoksičnosti, ne ukazuju na poseban rizik pri primeni leka kod ljudi.

Bio je dostupan standardni paket studija reproduktivne toksičnosti. Nisu uočena dejstva na mušku i žensku plodnost, ali nije istraženo dejstvo lečenja u ranoj mladosti na plodnost tokom odraslog starosnog doba. Kod pacova i kunića utvrđeni su: embriofetalna toksičnost (npr. povećana rana resorpcija, gubitak nakon implantacije, smanjena stopa preživljavanja fetusa) i znakovi usporenog razvoja (povećane skeletalne varijacije) u prisutstvu toksičnosti za majku. Izloženost na nivou bez uočenih štetnih dejstava (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) bila je slična (kunić) ili 4 puta veća (pacov) od sistemske izloženosti kod ljudi (40 mg/kg/dan). Transplacentalni prenos dokazan je pomoću radio-obeleženog atalurena kod pacova. U jednoj testiranoj, relativno maloj dozi od 30 mg/kg za majke, koncentracija fetalne radioaktivnosti iznosila je ≤ 27% koncentracije kod majke. U ispitivanju toksičnosti u pre/postnatalnom razvoju pacova, pri izloženosti 5 puta većoj od izloženosti kod ljudi, zabeležena je značajna toksičnost kod majki, kao i dejstva na telesnu masu mladunaca i razvoj kretanja. Sistemska izloženost kod majki u nivou bez uočenih dejstava (engl. no observed effect level, NOEL) za neonatalnu toksičnost iznosila je otprilike 3 puta više od izloženosti kod ljudi. U jednoj, relativno maloj dozi od 30 mg/kg radio-obeleženog atalurena kod majki, najveća izmerena koncentracija radioaktivnosti u mleku pacova iznosila je 37% koncentracije u plazmi majki. Prisustvo radioaktivnosti u plazmi mladunaca potvrdilo je resorpciju iz mleka kod mladunaca.

Renalna toksičnost (nefroza u distalnom nefronu) javila se u studijama ponovljene oralne doze kod miševa pri ekvivalentu sistemske izloženosti od 0,3 puta PIK u stanju ravnoteže kod pacijenata koji su primili lek Translarna u jutarnjim, podnevnim i večernjim dozama od 10, 10, 20 mg/kg/dan i veće.

U transgeničnom modelu miša za ispitivanje karcinogenosti nakon 26 nedelja nije pronađen dokaz karcinogenosti. U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti kod pacova utvrđen je jedan slučaj hibernoma. Pored toga, pri izloženosti mnogo većoj nego kod pacijenata, utvrđeno je povećanje broja (retkih) tumora mokraćne bešike. Značaj tumora mokraćne bešike za ljude smatra se malo verovatnim.

Jedna od dve studije ponovljene doze u trajanju od 26 nedelja kod pacova, započete kod pacova starih 4–5 nedelja, pokazala je povećanje incidence malignog hibernoma, retkog tumora kod pacova, povezano sa dozom. Pored toga, jedan slučaj malignog hibernoma utvrđen je u najvećoj dozi u dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti kod pacova. Osnovna incidenca ovog tipa tumora kod pacova kao i kod ljudi veoma je mala, a mehanizam koji uzrokuje ovaj tumor u ispitivanjima kod pacova (uključujući njegov odnos sa terapijom atalurenom) nije poznat. Značaj za ljude nije poznat.

Jednogodišnja studija sprovedena na psima starim 10–12 nedelja pokazala je promene u nadbubrežnoj žlezdi (fokalno zapaljenje i degeneracija u područjima korteksa koja stvaraju glukokortikoide), kao i blago smanjenje stvaranja kortizola nakon egzogene stimulacije adrenokortikotropnim hormonom. Ovi nalazi su uočeni kod pasa kod sistemske izloženosti ekvivalentne 0,8 puta PIK u stanju ravnoteže kod pacijenata koji primaju lek Translarna u jutarnjim, podnevnim i večernjim dozama od 40 mg/kg/dan i veće. U ispitivanju distribucije kod pacova primećene su velike koncentracije atalurena u nadbubrežnoj žlezdi.

Uz prethodno navedena dejstva, utvrđeno je nekoliko drugih manje štetnih dejstava u studijama ponovljene doze; posebno smanjeno povećanje telesne mase, smanjen unos hrane i povećana masa jetre bez histološkog korelata i nejasnog kliničkog značaja. Studije na pacovima i psima takođe su pokazale promene u lipidima u plazmi (holesterol i trigliceridi) koje ukazuju na promene u metabolizmu masti.

Nisu zabeležena nepovoljna dejstva, uključujući ona na nadbubrežnoj žlezdi, u tromesečnoj studiji na štencima (starim nedelju dana) praćenoj tromesečnim periodom oporavka pri sistemskoj izloženosti u stanju ravnoteže do vrednosti ekvivalentne PIK kod pacijenata u stanju ravnoteže. U preliminarnim studijama kod štenaca (starih nedelju dana), neke životinje nisu podnosile početne sistemske izloženosti ekvivalentne 5–10 puta vrednosti PIK kod pacijenata u stanju ravnoteže.

Polidekstroza (E1200) Polietilenglikol 3350 Poloksamer

Manitol (E421) Krospovidon (tip B) Hidroksietilceluloza

Veštačka aroma vanile (sadrži: maltodekstrin, veštačke arome i propilenglikol) Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551)

Magnezijum-stearat

Nije primenljivo

4 godine.

Najbolje je primeniti svaku pripremljenu dozu odmah nakon pripreme.

Pripremljenu dozu treba baciti ako se ne iskoristi u roku od 24 sata od pripreme, ukoliko se čuva u frižideru (2–8 °C) ili u roku od 3 sata ako se čuva na sobnoj temperaturi (15–30 °C).

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje leka je toplotom zaptivena kesica od laminirane aluminijske folije: polietilentereftalat (onemogućava deci jednostavno otvaranje), polietilen (boja i vezivo poliestara i folije), aluminijska folija (zaštita od vlage), lepak (poliuretanski), kopolimer etilena i metakrilne kiseline (lepljiva smola za celovitost pakovanja).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 30 kesica i Uputstvo za lek.

Kesice treba otvarati samo u vreme pripreme doze.

Ceo sadržaj jedne kesice treba pomešati sa najmanje 30 mL tečnosti (vode, mleka, voćnog soka) ili 3 kašike polučvrste hrane (jogurta ili gustog soka od jabuke).

Pripremljenu dozu treba dobro promešati pre primene. Količina tečnosti ili polučvrste hrane može se povećati po želji pacijenta.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Translarna sadrži aktivnu supstancu ataluren.

Lek Translarna se koristi za lečenje Dišenove mišićne distrofije koja je uzrokovana specifičnim genetskim defektom koji utiče na normalnu mišićnu funkciju.

Lek Translarna se koristi za lečenje pacijenata uzrasta od 2 godine i starijih, koji mogu da hodaju.

Vi ili Vaše dete morate biti testirani od strane svog lekara pre nego što započnete lečenje lekom Translarna kako bi se potvrdilo da li je Vaša bolest pogodna za lečenje ovim lekom.

Kako lek Translarna deluje

Dišenovu mišićnu distrofiju izazivaju genetske promene koje dovode do abnormalnosti mišićnog proteina nazvanog distrofin koji je potreban kako bi mišići pravilno funkcionisali. Lek Translarna omogućava stvaranje funkcionalnog distrofina i pomaže mišićima da pravilno funkcionišu.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na ataluren ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ukoliko primate terapiju određenim antibioticima, poput gentamicina, tobramicina ili streptomicina putem intravenske injekcije.

Upozorenja i mere opreza

Vaš lekar je morao da uradi analize krvi kako bi potvrdio da je Vaša bolest pogodna za lečenje lekom Translarna. Ako imate problema sa bubrezima, Vaš lekar treba redovno da proverava funkciju Vaših bubrega.

Ako imate teške bubrežne probleme (eGFR < 30 mL/min) ili ako primate dijalizu jer Vaši bubrezi ne rade (završni stadijum bubrežne bolesti), Vaš lekar će utvrditi da li je lečenje lekom Translarna pogodno za Vas.

Vaš lekar će proveravati vrednosti lipida (masti poput holesterola i triglicerida) u krvi i funkciju Vaših bubrega svakih 6 do 12 meseci. Vaš lekar će pratiti Vaš krvni pritisak svakih 6 meseci, ako uzimate lek koji sadrži kortikosteroid.

Deca i adolescenti

Nemojte da dajete ovaj lek deci mlađoj od 2 godine ili telesne mase manje od 12 kg, jer lek nije ispitan u toj grupi pacijenata.

Drugi lekovi i lek Translarna

Obavestite svog lekara ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Posebno nemojte da uzimate lek Translarna sa antibioticima: gentamicinom, tobramicinom ili streptomicinom koji se daju putem injekcije. To može uticati na funkciju Vaših bubrega.

Obavestite svog lekara ako uzimate neki od sledećih lekova:

Neki od ovih lekova nisu ispitani zajedno sa lekom Translarna, pa Vaš lekar može odlučiti da Vas pažljivo prati.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Ukoliko zatrudnite dok uzimate lek Translarna, odmah se obratite lekaru pošto se ne preporučuje uzimanje leka Translarna dok ste trudni ili dojite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ukoliko osetite vrtoglavicu, nemojte da upravljate vozilom, vozite bicikl ili rukujete mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Lek Translarna je dostupan u sledećim jačinama kesice: 125 mg, 250 mg i 1000 mg atalurena po kesici. Vaš lekar ili farmaceut će Vam reći tačan broj kesica i koje jačine da uzmete svaki put.

Vaša doza leka Translarna zavisi od Vaše telesne mase. Preporučena je doza od 10 mg/kg telesne mase ujutru, 10 mg/kg telesne mase u podne i 20 mg/kg telesne mase uveče (što je ukupna dnevna doza od 40 mg/kg telesne mase).

Ovaj lek se uzima kroz usta pomešan sa tečnošću ili polučvrstom hranom.

Kesicu otvorite tek u trenutku kad uzimate lek i iskoristite celokupni sadržaj kesice. Celokupni sadržaj jedne kesice treba pomešati sa najmanje 30 mL tečnosti (vode, mleka, voćnog soka) ili 3 kašike polučvrste hrane (jogurta ili gustog soka od jabuke). Pripremljenu dozu dobro promešajte pre nego što je uzmete. Količina tečnosti ili polučvrste hrane može se povećati po želji.

Tabela doziranja

Lek Translarna uzmite oralno 3 puta dnevno: ujutru, u podne i uveče. Razmak između jutarnje i podnevne doze treba da bude 6 sati, između podnevne i večernje doze 6 sati, a između večernje i prve doze sledećeg dana 12 sati. Na primer, lek Translarna možete uzeti u 7.00 ujutru uz doručak, u

13.00 uz ručak i ponovno oko 19.00 časova uz večeru.

Redovno pijte vodu ili druge tečnosti kako biste izbegli gubitak tečnosti (dehidrataciju) prilikom uzimanja leka Translarna.

Ako ste uzeli više leka Translarna nego što treba

Obratite se svom lekaru ako ste uzeli više od preporučene doze leka Translarna. Možete osetiti blagu glavobolju, mučninu, povraćanje ili proliv.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Translarna

Ako kasnite sa uzimanjem leka Translarna manje od 3 sata nakon jutarnje ili podnevne doze ili manje od 6 sati nakon večernje doze, uzmite dozu. Ne zaboravite da uzmete sledeću dozu na vreme.

Ako kasnite više od 3 sata nakon jutarnje ili podnevne doze ili više od 6 sati nakon večernje doze, nemojte da uzimate dozu. Ipak, sledeću dozu uzmite na vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Uzimanje ispravne doze je važno. Lek Translarna možda neće biti tako efikasan u lečenju Vaših simptoma ukoliko uzmete više od preporučene doze.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Translarna

Nemojte da prestajete da uzimate lek Translarna bez razgovora sa svojim lekarom. Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Možete imati jedno ili više sledećih neželjenih dejstava nakon uzimanja leka Translarna:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• povraćanje.

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjen apetit,
• povećane vrednosti triglicerida u krvi,
• glavobolja,
• mučnina,
• gubitak telesne mase,
• visok krvni pritisak,
• kašalj,
• krvarenje iz nosa
• otežano pražnjenje creva,
• gasovi,
• nelagodnost u želucu,
• bol u želucu,
• osip,
• bol u ruci ili nozi,
• bol u grudima,
• nevoljno mokrenje,
• krv u mokraći,
• groznica.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• povećane vrednosti lipida u krvi,
• povećane vrednosti testova funkcije bubrega. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Translarna posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i kesici nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Uzmite svaku pripremljenu dozu odmah nakon pripreme. Pripremljenu dozu bacite ako je ne uzmete u roku od 24 sata od pripreme ukoliko se čuva u frižideru (2–8 °C) ili u roku od 3 sata ako se čuva na sobnoj temperaturi (15–30 °C).

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je ataluren.

Jedna kesica sadrži 125 mg atalurena. Jedna kesica sadrži 250 mg atalurena. Jedna kesica sadrži 1000 mg atalurena.

• Pomoćne supstance su: polidekstroza (E1200), polietilenglikol 3350, poloksamer, manitol (E421), krospovidon (tip B), hidroksietilceluloza, veštačka aroma vanile (sadrži: maltodekstrin, veštačke arome i propilenglikol), silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551), magnezijum-stearat.

Kako izgleda lek Translarna i sadržaj pakovanja

Lek Translarna su bele do skoro bele granule za oralnu suspenziju.

Unutrašnje pakovanje leka je toplotom zaptivena kesica od laminirane aluminijske folije: polietilentereftalat (onemogućava deci jednostavno otvaranje), polietilen (boja i vezivo poliestara i folije), aluminijska folija (zaštita od vlage), lepak (poliuretanski), kopolimer etilena i metakrilne kiseline (lepljiva smola za celovitost pakovanja).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 30 kesica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

AMICUS SRB D.O.O.

Milorada Jovanovića 9 Beograd

Proizvođač

ALMAC PHARMA SERVICES (IRELAND) LIMITED

Finnabair Industrial Estate Dundalk, Co. Louth

Irska

ALMAC PHARMA SERVICES LIMITED

Seagoe Industrial Estate Craigavon

Velika Britanija

PTC THERAPEUTICS INTERNATIONAL LIMITED

5th Floor

Grand Canal Plaza 3 Grand Canal Street Upper Dublin 4

Irska

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog

proizvođača kojije odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Translarna, granule za oralnu suspenziju, 30 x (125 mg): 515-01-03618-22-001 od 05.10.2023.

Translarna, granule za oralnu suspenziju, 30 x (250 mg): 515-01-03619-22-001 od 05.10.2023.

Translarna, granule za oralnu suspenziju, 30 x (1000 mg): 515-01-03620-22-001 od 05.10.2023.

Za ovaj lek je izdata „uslovna dozvola za lek”, na period od 12 meseci. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom leku.

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije će najmanje jednom godišnje procenjivati nove informacije o ovom leku i ažuriraće Uputstvo za lek ukoliko je neophodno.