Trazimera® 420mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Kancer dojke

Metastatski kancer dojke

Lek Trazimera je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa HER2-pozitivnim metastatskim kancerom dojke (engl. Metastatic Breast Cancer, MBC):

• kao monoterapija kod onih pacijenata koji su primili najmanje dva hemioterapijska režima zbog metastatske bolesti. Prethodna hemioterapija morala je da uključuje najmanje jedan antraciklin i jedan taksan, osim kod pacijenata koji nisu pogodni za navedene terapije. Kod pacijenata sa

pozitivnim hormon receptorima indikovan je samo ukoliko hormonska terapija, takođe, nije bila uspešna, osim za pacijente koji nisu bili pogodni kandidati za hormonsku terapiju.

• u kombinaciji sa paklitakselom za terapiju pacijenata koji prethodno nisu primali hemioterapiju za metastatsku bolest i onih koji nisu pogodni za terapiju antraciklinom.
• u kombinaciji sa docetakselom za terapiju pacijenata koji nisu prethodno primili hemioterapiju za metastatsku bolest.
• u kombinaciji sa inhibitorom aromataze za lečenje pacijentkinja u postmenopauzi sa metastatskim kancerom dojke (MBC) pozitivnim na hormonske receptore, koje nisu prethodno primale terapiju trastuzumabom.

Rani kancer dojke

Lek Trazimera je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa HER2-pozitivnim ranim kancerom dojke (engl. Early Breast Cancer, EBC):

• nakon hirurške intervencije, hemioterapije (neoadjuvantne ili adjuvantne) i radioterapije (ako je primenljivo) (videti odeljak 5.1).
• nakon adjuvantne hemioterapije sa doksorubicinom i ciklofosfamidom, u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom.
• u kombinaciji sa adjuvantnom hemioterapijom sa docetakselom i karboplatinom.
• u kombinaciji sa neoadjuvantnom hemioterapijom, praćenom adjuvantnom terapijom lekom Trazimera, za lokalno uznapredovalu (uključujući inflamatornu) bolest ili tumore čiji je prečnik

> 2 cm (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Lek Trazimera se primenjuje samo kod pacijenata sa metastatskim ili ranim kancerom dojke čiji tumori imaju prekomernu ekspresiju HER2 ili amplifikaciju HER2 gena, što je utvrđeno preciznim i validiranim testom (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Metastatski kancer želuca

Lek Trazimera u kombinaciji sa kapecitabinom ili 5-fluorouracilom i cisplatinom indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa HER2-pozitivnim metastatskim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja, koji nisu prethodno primali antitumorsku terapiju za metastatsku bolest.

Lek Trazimera se primenjuje samo kod pacijenata sa metastatskim kancerom želuca (engl. Metastatic gastric cancer, MGC) čiji tumori pokazuju prekomernu ekspresiju HER2 određenu putem IHC2+ i potvrđenu SISH ili FISH rezultatom, ili IHC3+ rezultatom. Treba koristiti precizne i validirane metode određivanja (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Testiranje ekspresije HER2 obavezno je pre početka terapije (videti odeljke 4.4 i 5.1). Terapiju lekom Trazimera započinje samo lekar koji ima iskustva u primeni citotoksične hemioterapije (videti odeljak 4.4), dok terapiju pacijentima primenjuje isključivo zdravstveni stručnjak.

Intravenska formulacija leka Trazimera nije namenjena za supkutanu primenu i sme se primenjivati isključivo kao intravenska infuzija.

Radi sprečavanja medicinskih grešaka, važno je proveriti nalepnice na bočicama kako bi se osiguralo da je lek koji se priprema i primenjuje Trazimera (trastuzumab), a ne Kadcyla (trastuzumab emtanzin).

Doziranje

Metastatski kancer dojke

Tronedeljni režim doziranja

Preporučena početna udarna doza iznosi 8 mg/kg telesne mase. Preporučena doza održavanja u tronedeljnim intervalima je 6 mg/kg telesne mase, a počinje tri nedelje nakon udarne doze.

Nedeljni režim doziranja

Preporučena početna udarna doza iznosi 4 mg/kg telesne mase. Preporučena nedeljna doza održavanja iznosi 2 mg/kg telesne mase, a počinje nedelju dana nakon udarne doze.

Primena u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom

U pivotalnim ispitivanjima (H0648g, M77001), paklitaksel ili docetaksel primenjivan je dan nakon prve doze trastuzumaba (za dozu videti Sažetak karakteristika leka (SmPC) za paklitaksel ili docetaksel) i neposredno nakon sledećih doza trastuzumaba, ukoliko je pacijent prethodnu dozu trastuzumaba podneo dobro.

Primena u kombinaciji sa inhibitorom aromataze

U pivotalnom ispitivanju (BO16216), trastuzumab i anastrozol primenjivani su od prvog dana. Nije bilo ograničenja koja se odnose na redosled primene trastuzumaba i anastrozola (za dozu videti Sažetak karakteristika leka za anastrozol ili druge inhibitore aromataze).

Rani kancer dojke

Tronedeljni i nedeljni režim doziranja

U tronedeljnom režimu, preporučena početna udarna doza leka Trazimera iznosi 8 mg/kg telesne mase. Preporučena doza održavanja leka Trazimera, koj se primenjuje u tronedeljnim intervalima je 6 mg/kg telesne mase, a počinje sa primenom 3 nedelje nakon udarne doze.

U nedeljnom režimu (početna udarna doza od 4 mg/kg, nakon koje sledi doza od 2 mg/kg svake nedelje) daje se istovremeno sa paklitakselom, nakon hemioterapije sa doksorubicinom i ciklofosfamidom.

Videti odeljak 5.1 za doziranje kombinovane hemioterapije.

Metastatski kancer želuca

Tronedeljni režim doziranja

Preporučena početna udarna doza iznosi 8 mg/kg telesne mase. Preporučena doza održavanja u tronedeljnom intervalu iznosi 6 mg/kg telesne mase, a počinje tri nedelje nakon udarne doze.

Kancer dojke i kancer želuca

Trajanje lečenja

Kod pacijenata sa metastatskim kancerom dojke ili metastatskim kancerom želuca terapija lekom Trazimera traje do progresije bolesti. Kod pacijenata sa ranim kancerom dojke terapija lekom Trazimera traje godinu dana ili do ponovnog javljanja bolesti, šta god se prvo dogodi; ne preporučuje se produžavanje terapije ranog kancera dojke duže od godinu dana (videti odeljak 5.1).

Smanjenje doze

U kliničkim ispitivanjima doza trastuzumaba nije smanjivana. Pacijenti mogu da nastave sa terapijom tokom perioda reverzibilne, hemioterapijom izazvane mijelosupresije, ali je potrebno pažljivo ih pratiti zbog komplikacija neutropenije tokom tog perioda. Pogledajte Sažetak karakteristika leka za paklitaksel, docetaksel ili inhibitor aromataze za informacije o smanjenju doze ili odlaganju.

Ukoliko procenat ejekcione frakcija leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) padne za ≥10 jedinica ispod početne vrednosti i, takođe, na manje od 50%, potrebno je prekinuti terapiju i ponoviti LVEF procenu za otprilike 3 nedelje. Ako se LVEF ne poboljša ili se još više smanji, ili ako se razvije simptomatska kongestivna srčana insuficijencija (engl. congestive heart failure, CHF), potrebno je ozbiljno razmotriti mogućnost prekida terapije lekom Trazimera, osim u slučaju kada korist od lečenja za pojedinačnog pacijenta prevazilazi rizike. Potrebno je sve takve pacijente uputiti na kardiološki pregled i pratiti.

Propuštene doze

Ukoliko pacijent propusti dozu leka Trazimera za nedelju dana ili manje, potrebno je da što pre primi uobičajenu dozu održavanja (2 mg/kg za nedeljni režim doziranja; 6 mg/kg za tronedeljni režim doziranja). Ne čekajte sledeći planirani ciklus. Sledeće doze održavanja treba dati 7 dana nakon toga ako pacijent primenjuje lek u okviru nedeljnog režima doziranja, odnosno 21 dan nakon toga ako pacijent primenjuje lek u okviru tronedeljnog režima doziranja.

Ukoliko je pacijent propustio da primi dozu leka Trazimera za više od nedelju dana, potrebno je što pre ponovo primeniti udarnu dozu leka Trazimera u trajanju od oko 90 minuta (nedeljni režim: 4 mg/kg; tronedeljni režim: 8 mg/kg). Sledeće doze održavanja leka Trazimera (nedeljni režim: 2 mg/kg; tronedeljni režim: 6 mg/kg) treba primeniti 7 dana nakon toga ako pacijent primenjuje lek u okviru nedeljnog režima doziranja, odnosno 21 dan nakon toga ako pacijent primenjuje lek u okviru tronedeljnog režima doziranja.

Posebne populacije

Nisu sprovedene posebne farmakokinetičke studije kod starijih ispitanika, kao ni kod ispitanika sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, nije zapaženo da godine starosti i oštećene funkcije bubrega utiču na raspoloživost trastuzumaba.

Pedijatrijska populacija

Ne postoji relevantna primena leka Trazimera u pedijatrijskoj populaciji. Način primene

Lek Trazimera namenjen je samo za intravensku upotrebu. Potrebno je udarnu dozu primeniti kao intravensku infuziju u trajanju od 90 minuta. Ne primenjujte lek kao brzu intravensku ili bolus injekciju. Intravensku infuziju leka Trazimera primenjuje zdravstveni stručnjak obučen za tretman anafilakse i sva oprema za hitno reagovanje mora biti na raspolaganju. Potrebno je posmatrati pacijente još najmanje šest časova po započinjanju prve infuzije i dva sata po započinjanju svake naredne infuzije, kako bi se uočili simptomi kao što je groznica i jeza, ili drugi simptomi povezani sa infuzijom (videti odeljke 4.4 i 4.8). Prekid infuzije ili smanjenje brzine infuzije mogu da pomognu da se ovi simptomi kontrolišu. Davanje infuzije se može nastaviti kada se simptomi povuku.

Ako se početna udarna doza dobro podnosi, naredne doze se mogu primeniti kao infuzija u trajanju od 30 minuta.

Za uputstva o rekonstituciji intravenske formulacije leka Trazimera pre primene, videti odeljak 6.6.

• Preosetljivost na trastuzumab, mišje proteine ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1
• Teška dispneja u mirovanju zbog komplikacija uznapredovale maligne bolesti ili ukoliko je potrebna dodatna terapija kiseonikom.

Praćenje

Da bi se poboljšalo praćenje bioloških lekova, zaštićeno ime i broj serije primenjenog leka moraju se tačno evidentirati.

Testiranje ekspresije HER2 mora se obaviti u specijalizovanoj laboratoriji koja može da obezbedi adekvatnu validaciju procedura testiranja (videti odeljak 5.1).

Trenutno nema dostupnih podataka dobijenih iz kliničkih ispitivanja o ponovnom lečenju pacijenata koji su već bili lečeni trastuzumabom u sklopu adjuvantnog lečenja.

Srčana disfunkcija

Opšta zapažanja

Kod pacijenata lečenih lekom Trazimera postoji povećan rizik od razvoja kongestivne srčane insuficijencije (CHF) (klase II–IV prema New York Heart Association [NYHA]) ili asimptomatske srčane disfunkcije. Ovi događaji su primećeni kod pacijenata koji su primali trastuzumab kao monoterapiju ili u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom, naročito nakon hemioterapije koja je obuhvatala antraciklin (doksorubicin ili epirubicin). Navedeni događaji mogu biti umereni do teški i u nekim slučajevima povezani sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Osim toga, neophodan je oprez pri lečenju pacijenata sa povećanim srčanim rizikom, na primer, sa hipertenzijom, zabeleženom bolešću koronarnih arterija, kongestivnom srčanom insuficijencijom (CHF), ejekcionom frakcijom leve komore (LVEF) < 55%, starijim životnim dobom.

Svi kandidati za terapiju lekom Trazimera, ali posebno oni koji su prethodno bili izloženi antraciklinu i ciklofosfamidu (AC protokol), treba da se podvrgnu početnoj kardiološkoj proceni, uključujući uzimanje anamneze i fizikalni pregled, elektrokardiogram (EKG), ehokardiogram i/ili snimanje višekanalnom radionuklidnom angiografijom (MUGA) ili magnetnom rezonancom. Praćenje može pomoći u otkrivanju pacijenata kod kojih se razvije srčana disfunkcija. Kardiološke procene, poput one koja se obavlja na početku, trebalo bi ponavljati svaka 3 meseca tokom lečenja i na svakih 6 meseci nakon završetka lečenja, sve do 24 meseca od poslednje primene leka Trazimera. Pre donošenja odluke o lečenju lekom Trazimera treba napraviti pažljivu procenu koristi i rizika.

Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize svih dostupnih podataka (videti odeljak 5.2), trastuzumab može biti prisutan u cirkulaciji do 7 meseci nakon prestanka lečenja. Kod pacijenata koji primaju antracikline nakon prestanka primene trastuzumaba, postoji povećan rizik od srčane disfunkcije. Ako je moguće, lekari treba da izbegavaju terapiju na bazi antraciklina do 7 meseci nakon prestanka terapije trastuzumabom. Ako se koriste antraciklini, srčana funkcija pacijenta treba pažljivo da se prati.

Kod svih pacijenata kod kojih se na preliminarnom pregledu prepozna eventualno postojanje kardiovaskularnih problema treba izvršiti formalnu kardiološku procenu. Kod svih pacijenata treba pratiti srčanu funkciju tokom terapije (na primer, na svakih 12 nedelja). Praćenje može pomoći u otkrivanju pacijenata kod kojih se razvije srčana disfunkcija. Pacijenti kod kojih se razvije asimptomatska srčana disfunkcija mogu imati koristi od češćih kontrola (na primer, na svakih 6–8 nedelja). Ako se kod pacijenata primeti kontinuirano smanjenje funkcije leve komore, ali i dalje

asimptomatsko, lekar bi trebalo da razmotri prekid terapije trastuzumabom ukoliko se ne primećuje nikakva klinička korist od nje.

Bezbednost nastavka ili ponovne primene trastuzumaba kod pacijenata koji su imali srčanu disfunkciju nije ispitivana prospektivno. Ako LVEF procenat opadne za ≥ 10 jedinica ispod početne vrednosti I TAKOĐE na manje od 50%, potrebno je prekinuti lečenje i ponoviti LVEF procenu za otprilike 3 nedelje. Ako se LVEF ne poboljša ili se još više smanji, ili ako se razvije simptomatska kongestivna srčana insuficijencija (CHF), potrebno je ozbiljno razmotriti mogućnost prekida terapije trastuzumabom, osim u slučaju kada korist od lečenja za pojedinog pacijenta prevazilazi rizike. Sve takve pacijente bi trebalo uputiti na kardiološki pregled i pratiti.

Ako tokom terapije lekom Trazimera dođe do razvoja simptomatske srčane insuficijencije, treba je lečiti standardnim lekovima za CHF. Većini pacijenata koji su razvili kongestivnu srčanu insuficijenciju ili asimptomatsku srčanu disfunkciju u pivotalnim kliničkim ispitivanjima, stanje se poboljšalo nakon primene standardne terapije za CHF koja podrazumeva inhibitor angiotenzin- konvertujućeg enzima (engl. angiotensin-converting enzyme, ACE) ili blokator angiotenzinskih receptora (engl. angiotensin receptor blocker, ARB) i beta blokator. Većina pacijenata sa simptomima srčanih tegoba i dokazom kliničke koristi od lečenja trastuzumabom nastavila je terapiju bez pojave dodatnih kliničkih srčanih događaja.

Metastatski kancer dojke (MBC)

Lek Trazimera i antracikline ne treba primenjivati istovremeno u kombinaciji kod MBC.

Pacijenti sa MBC, koji su prethodno primali antracikline, takođe su u riziku od pojave srčane disfunkcije tokom terapije lekom Trazimera, iako je rizik manji nego kod istovremene primene leka Trazimera i antarciklina.

Rani kancer dojke (EBC)

Kada se radi o pacijentima sa EBC, kardiološke procene, poput onih koje se obavljaju na početku, trebalo bi ponavljati svaka 3 meseca tokom lečenja i na svakih 6 meseci nakon završetka lečenja, sve do 24 meseca od poslednje primene leka Trazimera. Kod pacijenata koji primaju hemioterapiju koja sadrži antracikline, preporučuje se dalje praćenje, koje treba sprovoditi jednom godišnje do 5 godina nakon poslednje primene leka Trazimera, ili duže, ako se primeti kontinuirano LVEF smanjenje.

Pacijenti koji su u anamnezi imali infarkt miokarda, anginu pektoris koja zahteva lečenje, raniju ili postojeću kongestivnu srčanu insuficijenciju (klase II–IV prema NYHA), LVEF < 55%, neku drugu kardiomiopatiju, srčanu aritmiju koja zahteva lečenje, klinički značajnu bolest srčanih zalistaka, loše kontrolisanu hipertenziju (hipertenzija kontrolisana standardnom terapijom nije predstavljala prepreku) i hemodinamski značajan perikardijalni izliv bili su isključeni iz pivotalnih ispitivanja u kojima je ispitivana adjuvantna i neoadjuvantna primena trastuzumaba kod ranog kancera dojke, pa se lečenje takvim pacijentima ne može preporučiti.

Adjuvantna terapija

Lek Trazimera i antracikline ne treba primenjivati istovremeno u kombinaciji u adjuvantnom lečenju.

Kod pacijenata sa ranim kancerom dojke koji su primali trastuzumab nakon hemioterapije koja je sadržala antracikline, primećena je povećana incidenca simptomatskih i asimptomatskih kardioloških događaja, u poređenju sa primenom režima bez antraciklina sa docetakselom i karboplatinom i ovi događaji su bili više izraženi kada je primena trastuzumaba započeta istovremeno sa taksanima, nego kada je primena započeta nakon taksana. Bez obzira na režim primene, najveći broj simptomatskih kardioloških događaja javljao se u prvih 18 meseci. U jednom od 3 sprovedena pivotalna klinička ispitivanja, sa dostupnom medijanom praćenja od 5,5 godina (BCIRG006), pacijenti kojima je primena trastuzumaba započeta u kombinaciji sa taksanima nakon terapije antraciklinom imali su

kontinuiran porast u kumulativnoj stopi javljanja simptomatskih kardioloških ili neželjenih događaja vezanih za LVEF, i to do 2,37%, dok su pacijenti iz dve komparativne grupe (antraciklin plus ciklofosfamid nakon čega sledi primena taksana ili taksan, karboplatin i trastuzumab) imali ove događaje u oko 1% slučajeva.

Faktori rizika za pojavu srčanog događaja utvrđeni u četiri velika ispitivanja adjuvantnog lečenja uključivali su stariju životnu dob (> 50 godina), nizak LVEF (< 55%) na početku, pre ili nakon započinjanja lečenja paklitakselom, LVEF smanjenje za 10–15 jedinica i prethodnu ili istovremenu primenu antihipertenziva. Kod pacijenata koji su primali trastuzumab nakon završetka adjuvantne hemioterapije, rizik od srčane disfunkcije povezivan je sa većom kumulativnom dozom antraciklina primenjenom pre početka lečenja trastuzumabom i indeksom telesne mase (engl. body mass index, BMI) > 25 kg/m2.

Neoadjuvantna-adjuvantna terapija

Kod pacijenata sa ranim kancerom dojke koji su kandidati za neoadjuvantno-adjuvantnu terapiju, lek Trazimera u kombinaciji sa antraciklinima treba primeniti samo kod pacijenata koji nisu prethodno primili hemioterapiju, i to samo u režimima sa niskim dozama antraciklina, tj. sa maksimalnim kumulativnim dozama doksorubicina od 180 mg/m2 ili epirubicina od 360 mg/m2.

Ako su pacijenti istovremeno lečeni punim ciklusom sa niskodoznim antraciklinima i lekom Trazimera u sklopu neoadjuvantnog lečenja, nakon operacije ne treba primenjivati dodatnu citotoksičnu hemioterapiju. U drugim situacijama, odluka o potrebi za dodatnom citotoksičnom hemioterapijom donosi se na osnovu individualnih faktora.

Iskustvo istovremene primene trastuzumaba u kombinaciji sa niskom dozom antraciklina trenutno je ograničeno na dva ispitivanja (MO16432 i BO22227).

U pivotalnom ispitivanju MO16432, trastuzumab se primenjivao istovremeno sa neoadjuvantnom hemioterapijom koja se sastojala od tri ciklusa doksorubicina (kumulativna doza 180 mg/m2).

Incidenca simptomatske srčane disfunkcije bila je 1,7% u grupi pacijenata koja je primala trastuzumab.

U pivotalnom ispitivanju BO22227, trastuzumab se primenjivao istovremeno sa neoadjuvantnom hemioterapijom koja se sastojala od četiri ciklusa epirubicina (kumulativna doza 300 mg/m2); nakon medijane praćenja od više od 70 meseci, incidenca srčane insuficijencije/kongestivne srčane insuficijencije iznosila je 0,3% u grupi koja je intravenski primala trastuzumab.

Kliničko iskustvo je ograničeno kod pacijenata starijih od 65 godina. Reakcije na infuziju i preosetljivost

Prijavljene su ozbiljne reakcije na infuziju trastuzumaba, uključujući dispneju, hipotenziju, zviždanje u plućima, hipertenziju, bronhospazam, supraventrikularnu tahiaritmiju, smanjenu zasićenost kiseonikom, anafilaksu, respiratorni distres, urtikariju i angioedem (videti odeljak 4.8). Rizik od pojave ovih događaja može se smanjiti premedikacijom. Većina ovih događaja nastaje u prva 2,5 časa po početku prve infuzije. Ako se reakcija na infuziju razvije, treba prekinuti infuziju ili smanjiti brzinu infuzije, a pacijenta pratiti dok se svi manifestovani simptomi ne povuku (videti odeljak 4.2). Ovi simptomi se mogu lečiti analgeticima/antipireticima, poput meperidina ili paracetamola, ili antihistaminicima, poput difenhidramina. Kod većine pacijenata simptomi se povlače i njima se potom ponovo primenjuju infuziju trastuzumaba. Ozbiljne reakcije uspešno su lečene suportivnom terapijom, kao što je kiseonik, beta-agonisti i kortikosteroidi. U retkim slučajevima, ove reakcije su praćene kliničkim tokom koji može da se završi fatalnim ishodom. Pacijenti koji u mirovanju imaju dispneju uzrokovanu komplikacijama uznapredovale maligne bolesti i prateće bolesti mogu biti izloženi povećanom riziku od reakcija vezanih za primenu infuzije sa smrtnim ishodom. Zbog toga, ove pacijente ne treba lečiti trastuzumabom (videti odeljak 4.3).

Zabeleženi su i slučajevi inicijalnog poboljšanja posle koga sledi kliničko pogoršanje i odložene reakcije sa brzim kliničkim pogoršanjem. Fatalni ishodi su se dešavali u roku od nekoliko sati do nedelju dana po primeni infuzije. U veoma retkim slučajevima, pacijentima su se javili simptomi reakcije na infuziju ili plućni simptomi više od šest časova po započinjanju infuzije trastuzumaba. Pacijente treba upozoriti na mogućnost takve odložene pojave i treba im naložiti da se odmah jave svom lekaru ako dođe do razvoja takvih simptoma.

Plućni događaji

U periodu nakon stavljanja leka u promet, prijavljivani su teških plućni događaji koji su dovedeni u vezu sa upotrebom trastuzumaba (videti odeljak 4.8). Ovi događaji su povremeno imali smrtni ishod. Uz to, zabeleženi su i slučajevi intersticijalne bolesti pluća, uključujući plućne infiltrate, akutni respiratorni distres sindrom, pneumoniju, pneumonitis, pleuralnu efuziju, respiratorni distres, akutni edem pluća i respiratornu insuficijenciju. Faktori rizika koji su povezani sa intersticijalnom bolešću pluća obuhvataju prethodnu ili istovremenu terapiju drugim antineoplastičnim lekovima za koje se zna da su povezani sa tim, kao što su taksani, gemcitabin, vinorelbin i terapija zračenjem. Ovi događaji mogu da nastanu kao reakcija na infuziju ili da imaju odložen početak. Pacijenti koji u mirovanju imaju dispneju uzrokovanu komplikacijama uznapredovale maligne bolesti i prateće bolesti mogu biti izloženi povećanom riziku od plućnih događaja. Zbog toga, ove pacijente ne treba lečiti trastuzumabom (videti odeljak 4.3). Treba obratiti pažnju na slučajeve pneumonitisa, posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju taksane.

Nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcija sa drugim lekovima. Nisu primećene klinički značajne interakcije između trastuzumaba i istovremeno primenjenih lekova koji su se koristili u kliničkim ispitivanjima.

Efekat trastuzumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastika

Farmakokinetički podaci iz studija BO15935 i M77004 kod žena sa HER2-pozitivnim metastatskim kancerom dojke ukazali su na to da prisustvo trastuzumaba (intravenska udarna doza od 8 mg/kg odnosno 4 mg/kg, nakon koje sledi intravenska doza od 6 mg/kg na svake 3 nedelje odnosno 2 mg/kg jednom nedeljno) nije promenilo izloženost paklitakselu i doksorubicinu (i njihovim glavnim metabolitima 6-α hidroksil-paklitakselu, POH, i doksorubicinolu, DOL). Međutim, trastuzumab može povećati ukupnu izloženost jednom od metabolita doksorubicina, (7-deoksi-13 dihidro-doksorubicinon, D7D). Biološka aktivnost D7D i klinički značaj povećanja nivoa ovog metabolita nisu poznati.

Podaci iz studije JP16003, studije sa trastuzumabom (intravenska udarna doza od 4 mg/kg, nakon koje sledi intravenska doza od 2 mg/kg jednom nedeljno) i docetakselom (intravenska doza od 60 mg/m2) na jednoj grupi žena japanskog porekla sa HER2-pozitivnim metastatskim kancerom dojke, ukazali su na to da istovremena primena trastuzumaba ne utiče na farmakokinetiku jednokratne doze docetaksela. Studija JP19959 predstavljala je podispitivanje za BO18255 (ToGA), sprovedeno kod muških i ženskih pacijenata japanskog porekla sa uznapredovalim kancerom želuca radi proučavanja farmakokinetike kapecitabina i cisplatina kada se primenjuju sa trastuzumabom ili bez trastuzumaba. Rezultati ovog podispitivanja ukazuju na to da istovremena primena cisplatina ili istovremena primena cisplatina i trastuzumaba nemaju uticaj na izloženost biološki aktivnim metabolitima kapecitabina (na primer, 5-FU). Međutim, koncentracije samog kapecitabina u kombinaciji sa trastuzumabom bile su veće, a poluvreme eliminacije duže. Podaci takođe ukazuju na to da na farmakokinetiku cisplatina ne utiče istovremena primena kapecitabina ili kapecitabina i trastuzumaba.

Farmakokinetički podaci iz studije H4613g/GO01305 kod pacijenata sa metastatskim ili lokalno uznapredovalim inoperabilnim HER2-pozitivnim kancerom ukazali su na to da trastuzumab nije uticao na farmakokinetiku karboplatina.

Efekat antineoplastika na farmakokinetiku trastuzumaba

Poređenjem simuliranih serumskih koncentracija trastuzumaba nakon monoterapije trastuzumabom (4 mg/kg udarna doza/2 mg/kg jednom nedeljno intravenski) i praćenih serumskih koncentracija kod pacijentkinja japanskog porekla sa HER2-pozitivnim metastatskim kancerom dojke (studija JP16003) nisu pronađeni dokazi o farmakokinetičkom efektu istovremene primene docetaksela na farmakokinetiku trastuzumaba.

Poređenje farmakokinetičkih rezultata iz dva klinička ispitivanja faze II (BO15935 i M77004) i jednog kliničkog ispitivanja faze III (H0648g), u kojima su pacijenti bili na istovremenoj terapiji trastuzumabom i paklitakselom, i dva ispitivanja faze II, u kojima je trastuzumab primenjivan kao monoterapija (W016229 i MO16982), kod žena sa HER2-pozitivnim metastatskim kancerom dojke, pokazuje da se individualne i srednje najniže serumske koncentracije trastuzumaba razlikuju unutar i između ispitivanja, ali istovremena primena paklitaksela nema jasan efekat na farmakokinetiku trastuzumaba. Poređenje farmakokinetičkih podataka trastuzumaba iz studije M77004, u kojem su žene sa HER2-pozitivnim metastatskim kancerom dojke bile istovremeno lečene trastuzumabom, paklitakselom i doksorubicinom, sa farmakokinetičkim podacima trastuzumaba iz studija u kojima se trastuzumab primenjivao kao monoterapija (H0649g) ili u kombinaciji sa antraciklinom plus ciklofosfamidom ili paklitakselom (ispitivanje H0648g), ukazalo je na to da doksorubicin i paklitaksel nemaju uticaj na farmakokinetiku trastuzumaba.

Farmakokinetički podaci iz studije H4613g/GO01305 ukazali su na to da karboplatin ne utiče na farmakokinetiku trastuzumaba.

Istovremena primena anastrozola ne ukazuje na promenu farmakokinetike trastuzumaba.

Žene u reproduktivnom dobu

Ženama u reproduktivnom dobu trebalo bi savetovati da koriste delotvornu kontracepciju tokom terapije lekom Trazimera i najmanje 7 meseci nakon završetka lečenja (videti odeljak 5.2).

Trudnoća

Reproduktivna ispitivanja su sprovedena na cinomolgus majmunima u dozama koje su bile do 25 puta veće od nedeljne humane doze održavanja od 2 mg/kg intravenske formulacije trastuzumaba i nisu otkrila dokaze oslabljene fertilnosti, niti oštećenja fetusa. Posmatran je transfer trastuzumaba kroz placentu tokom ranog (20–50 dana gestacije) i poznog (120–150 dana gestacije) razvoja fetusa. Nije poznato da li trastuzumab može da utiče na reproduktivni kapacitet. S obzirom na to da se na osnovu reproduktivnih ispitivanja sprovedenih na životinjama ne može uvek predvideti odgovor kod ljudi, primenu trastuzumaba u trudnoći treba izbegavati, osim ako je moguća korist za majku veća od potencijalnog rizika za fetus.

U periodu nakon stavljanja leka u promet, kod trudnica koje su dobijale trastuzumab registrovani su slučajevi poremećaja rasta i/ili funkcije bubrega fetusa povezani sa oligohidramnionom, od kojih su neki bili praćeni fatalnom plućnom hipoplazijom fetusa. Žene koje zatrudne, treba obavestiti o mogućem oštećenju ploda. Ako se trudnica leči trastuzumabom ili ako pacijentkinja zatrudni tokom lečenja trastuzumabom ili u periodu od 7 meseci nakon poslednje doze trastuzumaba, poželjno je da je multidisciplinarni tim pažljivo prati.

Dojenje

Studija sprovedena na ženkama cinomolgus majmuna u periodu dojenja koje su primale doze 25 puta veće od nedeljne humane doze održavanja od 2 mg/kg intravenske formulacije trastuzumaba pokazalo je da se trastuzumab izlučuje u mleko. Prisustvo trastuzumaba u serumu odojčeta majmuna nije bilo povezano ni sa kakvim neželjenim dejstvima na rast i razvoj od rođenja do uzrasta od mesec dana. Nije poznato da li se trastuzumab izlučuje u humano mleko. Budući da se humani IgG1 luči u humanom mleku, a potencijalna šteta za odojče nije utvrđena, žene ne bi trebalo da doje tokom terapije lekom Trazimera i još 7 meseci po primanju poslednje doze.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju na plodnost.

Lek Trazimera može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8). Tokom lečenja lekom Trazimera mogu se javiti vrtoglavica i somnolencija (videti odeljak 4.8). Pacijentima koji imaju reakcije na infuziju (videti odeljak 4.4) trebalo bi savetovati da ne upravljaju motornim vozilima i ne rukuju mašinama dok se simptomi ne povuku.

Sažetak bezbednosnog profila

Među najozbiljnijim i/ili najčešćim neželjenim reakcijama prijavljenim kod upotrebe leka trastuzumab (intravenskih i supkutanih formulacija) jesu srčana disfunkcija, reakcije na infuziju, hematotoksičnost (posebno neutropenija), infekcije i neželjene reakcije u vezi sa plućima.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U ovom odeljku, korišćene su sledeće kategorije učestalosti: veoma često (≥1/10), često (od ≥1/100 do <1/10), povremeno (od ≥1/1000 do <1/100), retko (od ≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može biti procenjeno na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti.

Podaci predstavljeni u Tabeli 1 pokazuju neželjene reakcije koje su prijavljene u vezi sa intravenskom primenom leka trastuzumab kao monoterapije ili u kombinaciji sa hemioterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima i u periodu nakon stavljanja leka u promet.

Navedeni termini se nalaze u tabeli jer su zasnovani na najvišem procentu koji je uočen u pivotalnim kliničkim ispitivanjima. Pored toga, u Tabeli 1 navedeni su termini prijavljeni u periodu nakon stavljanja leka u promet.

Tabela 1 Neželjena dejstva prijavljena prilikom primene intravenske formulacije leka trastuzumab kao monoterapije ili u kombinaciji sa hemioterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima (N = 8386) i nakon stavljanja leka u promet

+ Označava prijavljene neželjene reakcije koje su bile povezane sa smrtnim ishodom.

1 Označava prijavljene neželjene reakcije koje su uglavnom bile povezane sa infuzijom. Specifični procenti koji se odnose na njih nisu dostupni.

* Primećeno u kombinovanoj terapiji nakon antraciklina i u kombinaciji sa taksanima

Opis određenih neželjenih reakcija

Srčana disfunkcija

Kongestivna srčana insuficijencija (klase II–IV prema NYHA) česta je neželjena reakcija povezana sa primenom trastuzumaba i povezana je sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata lečenih trastuzumabom primećeni su znakovi i simptomi srčane disfunkcije, poput dispneje, ortopneje, pojačanog kašlja, plućnog edema, trećeg srčanog tona (S3 galop) ili smanjene ejekcione frakcije komore (videti odeljak 4.4).

U 3 pivotalna klinička ispitivanja sa adjuvantnom primenom trastuzumaba u kombinaciji sa hemioterapijom, incidenca srčane disfunkcije gradusa 3/4 (posebno simptomatska kongestivna srčana insuficijencija) bila je slična kod pacijenata koji su primali samo hemioterapiju (tj. nisu primali trastuzumab), kao i kod pacijenata koji su primali trastuzumab nakon taksana (0,3–0,4%). Stopa ovih neželjenih reakcija je bila najviša kod pacijenata koji su primali trastuzumab istovremeno sa taksanom (2,0%). U sklopu neoadjuvantne terapije, ograničeno je iskustvo sa istovremenom primenom trastuzumaba i niskih doza antraciklina (videti odeljak 4.4).

Kada se trastuzumab primenjivao nakon završetka adjuvantne hemioterapije, srčana insuficijencija klase III–IV prema NYHA primećena je kod 0,6% pacijenata iz grupe lečene godinu dana, nakon medijane praćenja od 12 meseci. U ispitivanju BO16348, nakon medijane praćenja od 8 godina, incidenca teške kongestivne srčane insuficijencije (klase III i IV prema NYHA) u grupi sa jednogodišnjom terapijom trastuzumabom iznosila je 0,8%, dok je stopa blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije leve komore iznosila 4,6%.

Reverzibilnost teške kongestivne srčane insuficijencije (definisana kao niz od najmanje dve uzastopne LVEF vrednosti ≥ 50% nakon događaja) bila je primećena kod 71,4% pacijenata lečenih trastuzumabom. Reverzibilnost blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije leve komore ustanovljena je kod 79,5% pacijenata. Približno 17% događaja povezanih sa srčanom disfunkcijom nastupilo je nakon završetka lečenja trastuzumabom.

U pivotalnim ispitivanjima primene intravenske formulacije trastuzumaba u lečenju metastatske bolesti, incidenca srčane disfunkcije kretala se između 9% i 12% kod primene u kombinaciji sa paklitakselom, u poređenju sa 1% – 4% kod primene samog paklitaksela. U primeni monoterapije, stopa je iznosila 6% – 9%. Najviša stopa srčane disfunkcije zabeležena je kod pacijenata koji su primali trastuzumab istovremeno sa antraciklinom/ciklofosfamidom (27%), što je značajno više nego kod primene samo antraciklina/ciklofosfamida (7% – 10%). U kasnijem ispitivanju u kom se prospektivno pratila srčana funkcija, incidenca simptomatske kongestivne srčane insuficijencije bila je 2,2% kod pacijenata koji su primali trastuzumab i docetaksel, u poređenju sa 0% kod pacijenata koji su primali samo docetaksel. Kod većine pacijenata (79%) kod kojih se u tim ispitivanjima razvila srčana disfunkcija došlo je do poboljšanja nakon što su primili standardnu terapiju za kongestivnu srčanu insuficijenciju.

Reakcije na infuziju, reakcije slične alergijama i preosetljivost

Procenjeno je da će približno 40% pacijenata koji se leče trastuzumabom imati neki oblik reakcije na infuziju. Međutim, većina reakcija povezanih sa infuzijom blagog je do umerenog intenziteta (NCI- CTC gradacijski sistem) i one se obično javljaju na početku lečenja, tj. u toku prve, druge ili treće infuzije i ređe u narednim infuzijama. Reakcije obuhvataju jezu, groznicu, dispneju, hipotenziju, zviždanje u grudima, bronhospazam, tahikardiju, smanjenu zasićenost kiseonikom, respiratorni distres, osip, mučninu, povraćanje i glavobolju (videti odeljak 4.4). Stopa pojave reakcija povezanih sa infuzijom, uključujući sve stepene ovih reakcija, razlikovala se od ispitivanja do ispitivanja u zavisnosti od indikacije, metodologije prikupljanja podataka i od toga da li se trastuzumab primenjivao u kombinaciji sa hemioterapijom ili kao monoterapija.

Ozbiljne anafilaktičke reakcije koje zahtevaju hitnu dodatnu intervenciju uglavnom mogu da se jave u toku prve ili druge infuzije trastuzumaba (videti odeljak 4.4) i povezane su sa smrtnim ishodom.

U izolovanim slučajevima primećene su anafilaktoidne reakcije.

Hematotoksičnost

Febrilna neutropenija, leukopenija, anemija, trombocitopenija i neutropenija vrlo su česte. Učestalost hipoprotrombinemije nije poznata. Rizik od pojave neutropenije može neznatno da bude veći kada se trastuzumab primenjuje s docetakselom nakon terapije antraciklinima.

Plućni događaji

Ozbiljne plućne neželjene reakcije su se pojavile u vezi sa primenom trastuzumaba i povezane su sa smrtnim ishodom. Ovo obuhvata, između ostalog, plućne infiltrate, sindrom akutnog respiratornog distresa, pneumoniju, pneumonitis, pleuralni izliv, respiratorni distres, akutni plućni edem i respiratornu insuficijenciju (videti odeljak 4.4).

Detalji mera za smanjenje rizika u skladu sa EU Planom upravljanja rizikom navedeni su u odeljku Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka (odeljak 4.4).

Imunogenost

U sklopu ispitivanja neoadjuvantnog-adjuvantnog lečenja ranog kancera dojke (BO22227), nakon medijane praćenja od više od 70 meseci, kod 10,1% (30/296) pacijenata lečenih trastuzumabom za intravensku primenu razvila su se antitela na trastuzumab. Neutralizirajuća antitela na trastuzumab pronađena su u uzorcima prikupljenim nakon početka ispitivanja kod 2 od 30 pacijenata u grupi lečenoj trastuzumabom za intravensku primenu.

Klinički značaj ovih antitela nije poznat. Prisustvo antitela na trastuzumab nije uticalo na farmakokinetiku, efikasnost (određenu potpunim patološkim odgovorom [engl. pathological Complete Response, pCR] i preživljavanjem bez događaja [engl. event-free survival, EFS]) niti na bezbednost određenu na osnovu pojave reakcija povezanih sa primenom (engl. administration related reaction, ARR) trastuzumaba za intravensku primenu.

Nema dostupnih podataka o imunogenosti trastuzumaba kod kancera želuca. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema iskustva sa predoziranjem u kliničkim ispitivanjima na ljudima. Nisu primenjivane pojedinačne doze trastuzumaba veće od 10 mg/kg u kliničkim ispitivanjima; doza održavanja od 10 mg/kg na svake 3 nedelje nakon udarne doze od 8 mg/kg ispitivana je u kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa metastatskim kancerom želuca. Doze do ove vrednosti pacijenti su dobro podnosili.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, monoklonska antitela

ATC šifra: L01XC03

Trazimera spada u grupu lekova biosimilara. Detaljne informacije o leku dostupne su na veb-sajtu Evropske agencije za lekove http://www.ema.europa.eu.

Trastuzumab je rekombinantno humanizovano IgG1 monoklonsko antitelo usmereno na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2). Prekomerna ekspresija HER2 zabeležena je kod 20% do 30% primarnih kancera dojke. Studije određivanja stepena HER2-pozitivnosti kod kancera želuca (engl. gastric cancer, GC) primenom imunohistohemijskih metoda (engl. Immunohistochemistry, IHC) i fluorescentne in situ hibridizacije (engl. fluorescence in situ hybridization, FISH) ili hromogene in situ hibridizacije (engl. chromogenic in situ hybridization, CISH) pokazala su da

postoji široka varijabilnost HER2-pozitivnosti u opsegu od 6,8% do 34,0% za IHC i 7,1% do 42,6% za FISH. Studije pokazuju da pacijenti sa kancerom dojke čiji tumori pokazuju prekomernu ekspresiju HER2 imaju kraće vreme preživljavanja bez progresije bolesti u poređenju sa pacijentima čiji tumori ne pokazuju prekomernu ekspresiju HER2. Ekstraćelijski domen ovog receptora (ECD, p105) može da pređe u krvotok i da se meri u uzorcima seruma.

Mehanizam dejstva

Trastuzumab se vezuje sa visokim afinitetom i specifičnošću za subdomen IV, jukstamembranski region vanćelijskog domena HER2. Vezivanje trastuzumaba za HER2 inhibira ligand-nezavisnu HER2 signalizaciju i sprečava proteolitičko cepanje svog ekstraćelijskog domena, što je mehanizam aktivacije HER2 receptora. Kao rezultat, pokazano je da trastuzumab i u in vitro testovima i kod životinja inhibira proliferaciju humanih tumorskih ćelija koje imaju prekomernu ekspresiju HER2. Pored toga, trastuzumab je snažan posrednik ćelijske citotoksičnosti zavisne od antitela (engl. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). In vitro, pokazano je da trastuzumabom posredovana ADCC pre svega deluje na kancerske ćelije koje pokazuju prekomernu ekspresiju HER2 u poređenju sa kancerskim ćelijama koje ne pokazuju prekomernu ekspresiju HER2.

Detekcija prekomerne ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2

Detekcija prekomerne ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2 kod kancera dojke Trastuzumab treba koristiti samo kod pacijenata čiji tumori imaju povećanu ekspresiju HER2 ili gensku amplifikaciju HER2 utvrđene preciznom i validiranom metodom određivanja. Prekomerna ekspresija HER2 detektuje se pomoću imunohistohemijske procene (IHC) određivanja fiksiranih tumorskih blokova (videti odeljak 4.4). Genska amplifikacija HER2 treba da se detektuje pomoću fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) ili hromogene in situ hibridizacije (CISH) fiksiranih tumorskih blokova. Pacijenti ispunjavaju uslove za primenu terapije lekom Trazimera ako pokazuju snažnu prekomernu ekspresiju HER2, što se opisuje kao skor 3+ po IHC proceni ili pozitivan FISH ili CISH rezultat.

Da bi se obezbedili tačni i ponovljivi rezultati, testiranje se mora obaviti u specijalizovanoj laboratoriji koja može da obezbedi validaciju procedura testiranja.

Predlaže se sledeći sistem bodovanja za procenu IHC intenziteta prebojenosti prikazan u Tabeli 2:

Tabela 2 Preporučeni sistem bodovanja za procenu IHC intenziteta prebojenosti kod kancera dojke

Uopšteno govoreći, FISH se smatra pozitivnim ako odnos broja HER2 genskih kopija po tumorskoj ćeliji i broja kopija hromozoma 17 iznosi najmanje 2 ili ako ima više od 4 kopije HER2 gena po tumorskoj ćeliji u slučaju da se ne koristi kontrola hromozoma 17.

Uopšteno govoreći, CISH se smatra pozitivnim ako ima više od 5 kopija HER2 gena po jedru u više od 50% tumorskih ćelija.

Za detaljna uputstva o tome kako se rade ovi testovi i kako se tumače, pročitajte uputstva za korišćenje validiranih FISH i CISH testova. Primenljive su i zvanične preporuke za HER2 testiranje.

Za svaku drugu metodu koja se može koristiti za procenu ekspresije HER2 proteina ili gena, analize se smeju raditi samo u laboratorijama koje obezbeđuju odgovarajuće najsavremenije izvođenje validiranih metoda. Takve metode moraju biti nedvosmisleno precizne i dovoljno tačne da se pokaže prekomerna ekspresija HER2 i moraju biti u stanju da naprave razliku između umerene (što odgovara 2+) i jake (što odgovara 3+) prekomerne ekspresije HER2.

Detekcija prekomerne ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2 kod kancera želuca

Za detekciju prekomerne ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2 treba koristiti samo precizne i validirane metode određivanja. IHC se preporučuje kao prvi modalitet testiranja, a u slučajevima gde je takođe potreban status genske amplifikacije HER2, primenjuje se ili srebrom pojačana in situ hibridizacija (engl. silver-enhanced in situ hybridization, SISH) ili FISH tehnika. Međutim, SISH tehnologija se preporučuje jer omogućava paralelnu procenu histologije i morfologije tumora. Da bi se obezbedili validacija procedura testiranja i dobijanje tačnih i ponovljivih rezultata, testiranje HER2 mora se sprovoditi u laboratoriji sa osobljem koje je prošlo obuku. Kompletno uputstvo o izvođenju testa i interpretaciji rezultata treba uzeti iz uputstva koje se dobija uz testove za HER2.

U ispitivanju ToGA (BO18255), pacijenti čiji su tumori bili ili IHC3+ ili FISH pozitivni definisani su kao HER2-pozitivni i stoga su uključivani u ispitivanje. Rezultati kliničkog ispitivanja pokazali su da su pozitivni efekti lečenja ograničeni samo na pacijente sa najvišim nivoom prekomerne ekspresije HER2 proteina, što se definiše kao 3+ skor za IHC ili 2+ skor za IHC i pozitivan FISH rezultat.

U studiji u kojoj su poređene metode (studija D008548) uočen je visok stepen saglasnosti (> 95%) za SISH i FISH tehnike detekcije genske ampilifikacije HER2 kod pacijenata sa kancerom želuca.

Prekomernu ekspresiju HER2 treba detektovati pomoću imunohistohemijske procene (IHC) fiksiranih tumorskih blokova; gensku amplifikaciju HER2 treba detektovati pomoću in situ hibridizacije primenom ili SISH ili FISH metoda na fiksirane tumorske blokove.

Predlaže se sledeći sistem bodovanja za procenu IHC intenziteta prebojenosti prikazan u Tabeli 3:

Tabela 3 Preporučeni sistem bodovanja za procenu IHC intenziteta prebojenosti kod kancera želuca

Generalno, SISH ili FISH smatraju se pozitivnim ako odnos broja HER2 genskih kopija po tumorskoj ćeliji i broja kopija hromozoma 17 iznosi najmanje 2.

Klinička efikasnost i bezbednost

Metastatski kancer dojke

Trastuzumab je korišćen u kliničkim ispitivanjima kao monoterapija za pacijente sa metastatskim kancerom dojke koji imaju tumore koji pokazuju prekomernu ekspresiju HER2 i koji nisu reagovali na jedan ili više hemioterapijskih režima korišćenih za metastatsku bolest (samo trastuzumab).

Trastuzumab je korišćen i u kombinaciji sa paklitakselom i docetakselom za lečenje pacijenata koji nisu primali terapiju za svoju metastatsku bolest. Pacijenti koji su prethodno primali adjuvantnu hemioterapiju na bazi antraciklina lečeni su paklitakselom (175 mg/m2 putem infuzije tokom 3 sata) sa trastuzumabom ili bez trastuzumaba. U pivotalnim ispitivanjima docetaksela (100 mg/m2 putem infuzije tokom 1 sat) sa trastuzumabom ili bez trastuzµumaba, 60% pacijenata je prethodno primalo adjuvantnu terapiju na bazi antraciklina. Pacijenti su primali trastuzumab do progresije bolesti.

Efikasnost trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji nisu primili prethodnu adjuvantnu terapiju antraciklinima nije ispitivana. Međutim, trastuzumab i docetaksel bili su efikasni kod pacijenata, bilo da su prethodno primali adjuvantne antracikline ili ne.

Metoda testiranja za prekomernu ekspresiju HER2 koji se u pivotalnim kliničkim ispitivanjima koristila za izbor pacijenata koji se mogu podvrgnuti monoterapiji trastuzumabom i kombinaciji trastuzumaba i paklitaksela, zasnivala se na imunohistohemijskom bojenju HER2 u fiksiranom materijalu uzetom iz tumora dojke pomoću mišjih monoklonskih antitela CB11 i 4D5. Ova tkiva su fiksirana u formalinu ili Buenovom fiksativu. Ovi testovi u okviru kliničkih ispitivanja obavljani su u centralnoj laboratoriji primenom skale od 0 do 3+. U ispitivanje su uključeni pacijenti čije prebojavanje je klasifikovano kao 2+ ili 3+, a isključeni su oni čije prebojavanje je klasifikovano kao 0 ili 1+. Više od 70% uključenih pacijenata imalo je prekomernu ekspresiju od 3+. Ovi podaci govore da su povoljna dejstva bila veća kod onih pacijenata koji su imali veći stepen prekomerne ekspresije HER2 (3+).

Glavna metoda testiranja koja je korišćena za utvrđivanje HER2 pozitivnosti u pivotalnim ispitivanjima docetaksela, sa trastuzumabom ili bez trastuzumaba, bila je imunohistohemija. Manji broj pacijenata testiran je pomoću fluorescentne in-situ hibridizacije (FISH). U ovom ispitivanju, 87% pacijenata imalo je oboljenje koje je bilo IHC3+, a 95% pacijenata koji su učestvovali imalo je oboljenje koje je bilo IHC3+ i/ili FISH-pozitivno.

Nedeljno doziranje kod metastatskog kancera dojke

Rezultati efikasnosti iz ispitivanja monoterapije i kombinovane terapije rezimirani su u Tabeli 4:

Tabela 4 Rezultati efikasnosti iz ispitivanja monoterapije i kombinovane terapije

TTP = vreme do progresije; „np“ označava da ga nije bilo moguće proceniti ili još uvek nije dostignuto.

• Ispitivanje H0649g: IHC3+ podgrupa pacijenata
• Ispitivanje H0648g: IHC3+ podgrupa pacijenata
• Ispitivanje M77001: Cela grupa za analizu (svi pacijenti predviđeni za lečenje), rezultati nakon 24 meseca

Kombinovana terapija trastuzumabom i anastrozolom

Trastuzumab je ispitivan u kombinaciji sa anastrozolom za prvu liniju terapije metastatskog kancera dojke kod postmenopauzalnih pacijentkinja sa prekomernom ekspresijom HER2, pozitivnih na hormonske receptore (tj. estrogenske receptore (ER) i/ili progesteronske receptore (PR)). Preživljavanje bez progresije bolesti dvostruko je produženo kod grupe pacijentkinja koje su primale trastuzumab plus anastrozol u poređenju sa onima koje su primale samo anastrozol (4,8 meseci u poređenju sa 2,4 meseca). Od ostalih parametara, poboljšanja pri primeni kombinovane terapije uočena su u ukupnoj stopi odgovora na lečenje (16,5% prema 6,7%), stepenu kliničke koristi (42,7% prema 27,9%), vremenu do progresije bolesti (4,8 meseci prema 2,4 meseca). Što se tiče vremena do odgovora i trajanja odgovora, nije zabeležena nikakva razlika između ovih grupa. Medijana ukupnog preživljavanja produžena je za 4,6 meseci kod pacijentkinja u grupi koja je primala kombinovanu terapiju. Ova razlika nije bila statistički značajna, međutim, više od polovine pacijentkinja u grupi koja je primala samo anastrozol prebačena je na režim koji je sadržao trastuzumab nakon progresije bolesti.

Tronedeljni režim doziranja kod metastatskog kancera dojke

U Tabeli 5 rezimirani su rezultati efikasnosti iz nekomparativnih ispitivanja sa monoterapijom i sa kombinovanom terapijom:

Tabela 5 Rezultati efikasnosti iz nekomparativnih ispitivanja sa monoterapijom i sa kombinovanom terapijom

TTP = vreme do progresije; „np“ označava da ga nije bilo moguće proceniti ili još uvek nije dostignuto.

• Ispitivanje WO16229: udarna doza 8 mg/kg, potom 6 mg/kg u tronedeljnom režimu
• Ispitivanje MO16982: udarna doza 6 mg/kg nedeljno u toku 3 nedelje; potom 6 mg/kg u tronedeljnom režimu
• Ispitivanje BO15935
• Ispitivanje MO16419

Mesta progresije

Učestalost progresije u jetri bila je značajno smanjena kod pacijenata lečenih kombinacijom trastuzumaba i paklitaksela u poređenju sa monoterapijom paklitakselom (21,8% prema 45,7%; p = 0,004). Više pacijenata lečenih trastuzumabom i paklitakselom imalo je progresiju u centralnom nervnom sistemu od onih koji su primali samo paklitaksel (12,6% prema 6,5%; p = 0,377).

Rani kancer dojke (adjuvantna terapija)

Rani kancer dojke definiše se kao nemetastatski primarni invazivni karcinom dojke. U uslovima adjuvantne terapije, trastuzumab je ispitivan u 4 velika multicentrična randomizovana ispitivanja.

• Ispitivanje BO16348 osmišljeno je da se uporedi jednogodišnja i dvogodišnja terapija trastuzumabom u intervalima od tri nedelje na pacijentima koji su imali HER2-pozitivni rani kancer dojke nakon operacije, uvođenja hemioterapije i radioterapije (ako je primenljivo). Pored toga, napravljeno je poređenje dvogodišnjeg naspram jednogodišnjeg lečenja trastuzumabom. Pacijenti odabrani da primaju trastuzumab, dobijali su početnu udarnu dozu od 8 mg/kg, a zatim dozu od 6 mg/kg na svake tri nedelje tokom godinu dana ili tokom dve godine.
• Studije NSABP B-31 i NCCTG N9831 koja sadrže zajedničku analizu osmišljena su da istraže kliničku korist od primene kombinacije trastuzumaba i paklitaksela nakon AC hemioterapije, a ispitivanje NCCTG N9831 istraživalo je i dodavanje trastuzumaba nakon AC→P hemioterapije kod pacijenata sa HER2-pozitivnim ranim kancerom dojke nakon operacije.
• Ispitivanje BCIRG 006 osmišljeno je da ispita primenu kombinacije trastuzumaba i docetaksela nakon AC hemioterapije ili u kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom kod pacijenata sa HER2-pozitivnim ranim kancerom dojke nakon operacije.

Rani kancer dojke je u ispitivanju HERA bio ograničen na operabilni, primarni, invazivni adenokarcinom dojke, sa pozitivnim aksilarnim čvorovima ili negativnim aksilarnim čvorovima ako je tumor bio prečnika od najmanje 1 cm.

U zajedničkoj analizi ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831, rani kancer dojke je bio ograničen na žene sa operabilnim kancerom dojke u visokom riziku koji je definisan kao HER2-pozitivan i ima pozitivne aksilarne limfne čvorove ili je definisan kao HER2-pozitivan i ima negativne aksilarne limfne čvorove sa odlikama visokog rizika (veličina tumora >1 cm i ER-negativan ili veličina tumora

>2 cm, bez obzira na hormonski status).

U ispitivanju BCIRG 006, definisano je da se HER2-pozitivni EBC odnosi na pacijente sa pozitivnim limfnim čvorovima ili na pacijente sa negativnim čvorovima visokog rizika bez zahvaćenih limfnih čvorova (pN0) i sa najmanje jednim od sledećih faktora: tumor je veći od 2 cm, estrogenski receptor i progesteronski receptor su negativni, histološki i/ili nuklearni gradus je 2–3 ili je uzrast pacijenta < 35 godina.

Rezultati efikasnosti ispitivanja BO16348 nakon medijane praćenja od 12 meseci* i 8 godina** sažeto su prikazani u Tabeli 6:

Tabela 6 Rezultati efikasnosti iz ispitivanja BO16348

*Jedan od dva parametra praćenja, preživljavanje bez bolesti tokom jedne godine u poređenju sa opservacijom, dostigao je prethodno definisanu statističku graničnu vrednost

**Završna analiza (uključujući prelaz 52% pacijenata iz opservacione grupe na trastuzumab)

***Postoji neslaganje u ukupnoj veličini uzorka zbog malog broja pacijenata koji su randomizovani nakon završnog datuma za analizu medijane praćenja od 12 meseci

Rezultati efikasnosti iz privremene analize efikasnosti nadmašili su prethodno definisanu statističku graničnu vrednost protokola za poređenje grupe lekom trastuzumabom tokom jedne godine naspram opservacije. Nakon medijane praćenja od 12 meseci, odnos rizika (engl. hazard ratio, HR) za preživljavanje bez bolesti (engl. disease-free survival, DFS) iznosio je 0,54 (95% CI 0,44; 0,67), što ukazuje na apsolutnu korist, a u smislu stope dvogodišnjeg preživljavanja bez bolesti, to je 7,6% procentnih poena u korist grupe koja je primala trastuzumab (85,8% prema 78,2%).

Završna analiza sprovedena nakon medijane praćenja od 8 godina ukazala je na smanjenje rizika od 24% u grupi lečenoj trastuzumabom godinu dana u poređenju sa grupom predviđenom samo za opservaciju (HR=0,76, 95% CI 0,67; 0,86). To ukazuje na apsolutnu korist u smislu 8-godišnjeg preživljavanja bez bolesti sa razlikom od 6,4% procentnih poena u korist grupe lečene trastuzumabom godinu dana.

U ovoj završnoj analizi, produžavanje lečenja trastuzumabom na dve godine nije pokazalo dodatnu korist u odnosu na jednogodišnje lečenje [HR za DFS u populaciji za analizu svih pacijenata predviđenih za lečenje (engl. intent to treat, ITT) tokom 2 godine naspram 1 godine = 0,99 (95% CI: 0,87; 1,13), p-vrednost =0,90 i HR za OS (engl. overall survival, OS) = 0,98 (0,83; 1,15); p- vrednost= 0,78]. Stopa asimptomatske srčane disfunkcije bila je povećana u grupi lečenoj tokom 2

godine (8,1% prema 4,6% u grupi lečenoj tokom 1 godine). Barem jedno neželjeno dejstvo stepena 3 ili 4 pojavilo se kod više pacijenata u grupi lečenoj tokom 2 godine (20,4%) u poređenju sa grupom lečenom tokom 1 godine (16,3%).

U studijama NSABP B-31 i NCCTG N9831, trastuzumab je primenjivan u kombinaciji sa paklitakselom nakon AC hemioterapije.

Doksorubicin i ciklofosfamid su primenjivani istovremeno na sledeći način:

• doksorubicin u vidu intravenske bolus injekcije u dozi od 60 mg/m2 na svake 3 nedelje tokom 4 ciklusa.
• ciklofosfamid intravenski u dozi od 600 mg/m2 tokom 30 minuta na svake 3 nedelje tokom 4 ciklusa.

Paklitaksel u kombinaciji sa trastuzumabom primenjivan je na sledeći način:

• paklitaksel intravenski – 80 mg/m2 kao kontinuirana intravenska infuzija svake nedelje tokom 12 nedelja.

ili

• paklitaksel intravenski – 175 mg/m2 kao kontinuirana intravenska infuzija na svake 3 nedelje tokom 4 ciklusa (prvi dan svakog ciklusa).

Rezultati efikasnosti iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG 9831 u trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti (DFS)* sažeto su prikazani u Tabeli 7. Medijana trajanja praćenja je iznosila 1,8 godina za pacijente u grupi AC→P i 2,0 godine za pacijente u grupi AC→PH.

Tabela 7 Sažet prikaz rezultata efikasnosti iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 u trenutku konačne analize peživljavanja bez bolesti*

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab

* Pri medijani trajanja praćenja od 1,8 godina za pacijente u grupi AC→P i 2,0 godine za pacijente u grupi AC→PH

**p-vrednost za OS nije premašila prethodno određenu statističku graničnu vrednost za poređenje AC→PH i AC→P

Kod primarnog parametra praćenja, DFS, dodavanje trastuzumaba hemioterapiji sa paklitakselom dovelo je do smanjenja rizika od ponovne pojave bolesti za 52%. Indeks rizika (HR) ukazuje na apsolutnu korist u smislu stope 3-godišnjeg preživljavanja bez bolesti koja se procenjuje na 11,8% procentnih poena (87,2% prema 75,4%) u korist grupe AC→PH (trastuzumab).

Prilikom ažuriranja informacija o bezbednosti nakon medijane praćenja od 3,5–3,8 godina, DFS analiza ponovo je potvrdila značaj ove koristi koja je pokazana i u definitivnoj analizi za DFS. I pored prelaska na trastuzumab u kontrolnoj grupi, dodavanje trastuzumaba hemioterapiji sa

paklitakselom dovelo je do smanjenja rizika od ponovne pojave bolesti za 52%. Dodavanje trastuzumaba hemioterapiji sa paklitakselom dovelo je do smanjenja rizika od smrti za 37%.

Unapred planirana konačna analiza za OS iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831 sprovedena je nakon 707 smrtnih slučajeva (medijana praćenja od 8,3 godine u grupi AC→PH). Lečenje AC→PH dovelo je do statistički značajnog poboljšanja OS u poređenju sa lečenjem AC→P hemioterapijom (stratifikovani HR = 0,64; 95% CI [0,55; 0,74]; log-rang p- vrednost <0,0001). Procenjena stopa preživljavanja nakon 8 godina iznosila je 86,9% u grupi lečenoj AC→PH hemioterapijom i 79,4% u grupi koja je primala AC→P hemioterapiju, što ukazuje na apsolutnu korist od 7,4% (95% CI 4,9%; 10,0%).

Konačni rezultati za OS iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 sažeto su prikazani u Tabeli 8 u nastavku:

Tabela 8 Finalna analiza ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab

DFS analiza takođe je sprovedena prilikom konačne analize OS iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831. Ažurirani rezultati analize DFS (indeks rizika = 0,61; 95% CI [0,54; 0,69]) pokazuju sličnu korist za DFS kao i konačna primarna analiza DFS uprkos prelasku 24,8% pacijenata iz grupe AC→P u grupu koja je primala trastuzumab. Nakon 8 godina, procenjena stopa preživljavanja bez bolesti iznosila je 77,2% (95% CI: 75,4, 79,1) u grupi AC→PH, što ukazuje na apsolutnu korist od 11,8% u poređenju sa grupom AC→P.

U studiji BCIRG 006, trastuzumab je primenjivan u kombinaciji sa docetakselom nakon AC hemioterapije (AC→DH) ili u kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom (DCarbH).

Docetaksel je primenjivan na sledeći način:

• docetaksel intravenski – 100 mg/m2 kao intravenska infuzija u trajanju od sat vremena na svake 3 nedelje tokom 4 ciklusa (drugi dan prvog ciklusa docetaksela, a zatim prvi dan svakog narednog ciklusa)

ili

• docetaksel intravenski – 75 mg/m2 kao intravenska infuzija u trajanju od sat vremena na svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa (drugi dan prvog ciklusa, a zatim prvi dan svakog narednog ciklusa)

nakon čega je sledio:

• karboplatin – pri ciljnom PIK-u (površini ispod krive) od 6 mg/ml/min primenjen kao intravenska infuzija u trajanju 30-60 minuta na svake 3 nedelje tokom ukupno šest ciklusa

Trastuzumab je primenjivan jednom nedeljno sa hemioterapijom, a zatim jednom na 3 nedelje tokom ukupno 52 nedelje.

Rezultati efikasnosti iz ispitivanja BCIRG 006 sažeto su prikazani u Tabelama 9 i 10. Medijana praćenja je iznosila 2,9 godina u grupi AC→D i 3,0 godine u grupama AC→DH i DCarbH.

Tabela 9 Pregled analize efikasnosti iz ispitivanja BCIRG 006, AC→D prema AC→DH

AC→D = doksorubicin plus ciklofosfamid, a nakon toga docetaksel; AC→DH = doksorubicin plus ciklofosfamid, a nakon toga docetaksel plus trastuzumab; CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval)

Tabela 10 Pregled analize efikasnosti iz ispitivanja BCIRG 006, AC→D prema DCarbH

AC→D = doksorubicin plus ciklofosfamid, a nakon toga docetaksel; DCarbH: docetaksel, karboplatin i trastuzumab; CI = interval pouzdanosti

U ispitivanju BCIRG 006 kod primarnog parametra praćenja, DFS, indeks rizika ukazuje na apsolutnu korist u smislu stope trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti od 5,8 procentnih poena (86,7% u poređenju sa 80,9%) u korist grupe AC→DH (trastuzumab) i od 4,6 procentnih poena (85,5% u poređenju sa 80,9%) u korist grupe DCarbH (trastuzumab) u poređenju sa grupom AC→D.

U ispitivanju BCIRG 006, 213 od 1075 pacijenata u grupi DCarbH (TCH), 221 od 1074 pacijenta u grupi AC→DH (AC→TH) i 217 od 1073 pacijenta u grupi AC→D (AC→T) imalo je opšte telesno stanje prema skali Karnofskog ≤ 90 (bilo 80 ili 90). U ovoj podgrupi pacijenata nije primećena korist u smislu preživljavanja bez bolesti (indeks rizika = 1,16, 95% CI [0,73, 1,83] za DCarbH (TCH) prema AC→D (AC→T) grupom; indeks rizika = 0,97, 95% CI [0,60, 1,55] za grupu AC→DH (AC→TH) prema AC→D).

Pored toga, izvedena je naknadna (post-hoc) eksplorativna analiza skupova podataka iz objedinjene analize kliničkih ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831* i BCIRG006 koja kombinuje DFS događaje i simptomatske kardiološke događaje i ovi rezultati su sažeto prikazani u Tabeli 11:

Tabela 11 Rezultati post-hoc eksplorativne analize rezultata iz objedinjene analize kliničkih ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831* i BCIRG006 koja kombinuje DFS događaje i simptomatske kardiološke događaje

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaksel; Carb: karboplatin; H: trastuzumab CI = interval pouzdanosti

*U trenutku konačne analize DFS-a. Medijana praćenja iznosila je 1,8 godina u grupi AC→P i 2,0 godina u grupi AC→PH

**Medijana trajanja dugoročnog praćenja za klinička ispitivanja obuhvaćena objedinjenom analizom iznosila je 8,3 godine (raspon: od 0,1 do 12,1) u grupi AC→PH i 7,9 godina (raspon: od 0,0 do 12,2) u grupi AC→P; medijana trajanja dugoročnog praćenja za studiju BCIRG 006 iznosila je 10,3 godine i u grupi AC→D (raspon: od 0,0 do 12,6) i grupi DCarbH (raspon: od 0,0 do 13,1), dok je u grupi AC→DH iznosila 10,4 godine (raspon: od 0,0 do 12,7)

Rani kancer dojke (neoadjuvantno-adjuvantna terapija)

Za sada nema dostupnih rezultata koji porede efikasnost trastuzumaba primenjenog sa hemioterapijom u adjuvantnom lečenju sa efikasnošću leka primenjenog u neoadjuvantno-adjuvantnom lečenju.

U neoadjuvantno-adjuvantnom lečenju, multicentrično, randomizovano ispitivanje MO16432 osmišljeno je da ispita kliničku efikasnost istovremene primene trastuzumaba sa neoadjuvantnom hemioterapijom, uključujući antracikline i taksane, nakon čega sledi primena adjuvantnog trastuzumaba, do ukupnog trajanja terapije od godinu dana. Studija je uključivala pacijente sa novodijagnostikovanim lokalno uznapredovalim (stadijum III) ili inflamatornim ranim kancerom dojke. Pacijenti sa HER2+ tumorima randomizovani su tako da primaju bilo neoadjuvantnu hemioterapiju istovremeno sa neoadjuvantno-adjuvantnim trastuzumabom ili samo neoadjuvantnu hemioterapiju.

U studiji MO16432, primenjivan je trastuzumab (udarna doza od 8 mg/kg, nakon čega je primenjivana doza održavanja od 6 mg/kg na svake 3 nedelje) istovremeno sa 10 ciklusa neoadjuvantne hemioterapije, i to:

• doksorubicin od 60 mg/m2 i paklitaksel od 150 mg/m2 na svake 3 nedelje tokom 3 ciklusa, nakon čega je sledio
• paklitaksel od 175 mg/m2 na svake 3 nedelje tokom 4 ciklusa,

nakon čega je sledio

• CMF (ciklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracil) prvog i osmog dana svake 4. nedelje tokom 3 ciklusa

nakon čega su posle hirurškog zahvata sledili

• dodatni ciklusi adjuvantnog trastuzumaba (da se završi godinu dana lečenja)

Rezultati efikasnosti iz studije MO16432 sažeto su prikazani u Tabeli 12. Medijana trajanja praćenja u grupi koja je primala trastuzumab iznosila je 3,8 godina.

Tabela 12 Rezultati efikasnosti iz ispitivanja MO16432

*definisan kao odsustvo invazivnog kancera u dojci i u aksilarnim čvorovima

Apsolutna korist od 13% u korist grupe koja je primala trastuzumab procenjena je u smislu trogodišnje stope preživljavanja bez događaja (65% prema 52%).

Metastatski kancer želuca

Trastuzumab je ispitivan u jednom randomizovanom otvorenom ispitivanju faze III ToGA (BO18255) u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na samu hemioterapiju.

Hemioterapija je primenjivana na sledeći način:

• kapecitabin – 1000 mg/m2 oralno dva puta dnevno tokom 14 dana na svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa (od večeri 1. dana do jutra 15. dana svakog ciklusa)

ili

• 5-fluorouracil intravenski – 800 mg/m2/dan kao kontinuirana intravenska infuzija tokom 5 dana koja se primenjuje na svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa (od 1. do 5. dana svakog ciklusa)

Svaka od navedenih terapija primenjivana je sa:

• cisplatinom – 80 mg/m2 na svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa 1. dana svakog ciklusa. Rezultati efikasnosti iz ispitivanja BO18225 sažeto su prikazani u Tabeli 13:

Tabela 13 Rezultati efikasnosti iz ispitivanja BO18225

FP + H: Fluoropirimidin/cisplatin + trastuzumab FP: Fluoropirimidin/cisplatin

a Koeficijent verovatnoće (engl. Odds ratio)

U ispitivanje su uključeni pacijenti koji prethodno nisu lečeni od HER2-pozitivnog, inoperabilnog, lokalno uznapredovalog ili rekurentnog i/ili metastatskog adenokarcinoma želuca ili gastro- ezofagealnog spoja koji nije pogodan za kurativnu terapiju. Primarni parametar praćenja bio je ukupno preživljavanje koje je definisano kao vreme od datuma randomizacije do datuma smrti iz bilo kog razloga. U vreme analize ukupno 349 randomizovanih pacijenata je umrlo: 182 pacijenta (62,8 %) u kontrolnoj grupi i 167 pacijenata (56,8 %) u terapijskoj grupi. Najveći broj smrtnih slučajeva bio je uzrokovan događajima povezanim sa postojećim kancerom.

Post-hoc analize podgrupa pokazuju da su pozitivni efekti terapije ograničeni na ciljanje tumora sa višim nivoima HER2 proteina (IHC2+/FISH+ ili IHC3+). Medijana ukupnog preživljavanja za grupu sa visokom ekspresijom HER2 bila je 11,8 meseci prema 16 meseci, HR 0,65 (95 % CI 0,51–0,83), a medijana preživljavanja bez progresije bolesti bila je 5,5 meseci prema 7,6 meseci, HR 0,64 (95 % CI 0,51–0,79) za FP prema FP + H. Za ukupno preživljavanje, HR je bio 0,75 (95% CI 0,51–1,11) u grupi IHC2+/FISH+, dok je HR iznosio 0,58 (95% CI 0,41–0,81) u grupi IHC3+/FISH+.

U eksplorativnoj analizi podgrupa u ispitivanju TOGA (BO18255), dodavanje trastuzumaba nije donelo očiglednu korist za ukupno preživljavanje kod pacijenata koji su na početku imali ECOG PS 2 [HR 0,96 (95% CI 0,51–1,79)], nemerljivu [HR 1,78 (95% CI 0,87–3,66)] i lokalno uznapredovalu

bolest [HR 1,20 (95% CI 0,29–4,97)].

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja trastuzumaba u svim podgrupama pedijatrijske populacije za kancer dojke i želuca (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Farmakokinetika trastuzumaba procenjena je u analizi populacionog farmakokinetičkog modela u kojoj su se koristili objedinjeni podaci prikupljeni od 1582 ispitanika, uključujući pacijente sa HER2-pozitivnim metastatskim kancerom dojke, ranim kancerom dojke, uznapredovalim kancerom želuca ili drugim vrstama tumora i zdrave dobrovoljce koji su primali intravensku formulaciju trastuzumaba u 18 ispitivanja faze I, II i III. Model sa dva odeljka sa paralelnom linearnom i nelinearnom eliminacijom iz centralnog odeljka opisivao je profil koncentracije trastuzumaba kroz vreme. Zbog nelinearne eliminacije, ukupan klirens se povećavao sa smanjenjem koncentracije. Stoga se ne može izdvojiti konstantna vrednost poluvremena eliminacije trastuzumaba. Poluvreme eliminacije t1/2 se smanjuje sa padom koncentracija unutar jednog intervala doziranja (videti Tabelu 16). Pacijenti sa metastatskim kancerom dojke i ranim kancerom dojke imali su slične farmakokinetičke parametre (na primer, klirens, volumen centralnog odeljka (Vc)) i nivoe izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže predviđene za tu populaciju (Cmin, Cmax i PIK). Linearni klirens iznosio je 0,136 L/dan za metastatski kancer dojke, 0,112 L/dan za rani kancer dojke i 0,176 L/dan za uznapredovali kancer želuca. Vrednosti parametara nelinearne eliminacije bile su 8,81 mg/dan za maksimalnu stopu eliminacije (Vmax) i 8,92 mikrograma/ml za Mihaelis-Mentenovu konstantu (Km) kod pacijenata sa metastatskim kancerom dojke, ranim kancerom dojke i uznapredovalim kancerom želuca. Volumen centralnog odeljka iznosio je 2,62 L kod pacijenata sa metastatskim kancerom dojke i ranim kancerom dojke i 3,63 L kod pacijenata sa uznapredovalim kancerom želuca.

U finalnom populacionom farmakokinetičkom modelu, kao statistički značajne kovarijante koje utiču na izloženost trastuzumabu su, uz primarnu vrstu tumora, identifikovani i telesna masa i nivo aspartat aminotransferaze i albumina u serumu. Međutim, značaj učinka tih kovarijanti na izloženost trastuzumabu upućuje na to da nije verovatno da bi te kovarijante klinički značajno uticale na koncentracije trastuzumaba.

Vrednosti farmakokinetičke izloženosti predviđene za populaciju (medijana: od 5. do 95. percentila) i vrednosti farmakokinetičkih parametara pri klinički značajnim koncentracijama (Cmax i Cmin) za pacijente sa metastatskim kancerom dojke, ranim kancerom dojke i uznapredovalim kancerom želuca (eng. advanced gastric cancer, AGC) koji se leče odobrenim režimima doziranja jedanput nedeljno i jedanput na svake 3 nedelje prikazane su u nastavku, u Tabeli 14 (1. ciklus), Tabeli 15 (stanje dinamičke ravnoteže) i Tabeli 16 (farmakokinetički parametri).

Tabela 14 Vrednosti farmakokinetičke izloženosti predviđene za populaciju u 1. ciklusu (medijana: od 5. do 95. percentila) uz režime doziranja intravenske formulacije trastuzumaba kod pacijenata sa MCD, EBC i AGC.

Tabela 15 Vrednosti farmakokinetičke izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže predviđene za populaciju (medijana: od 5. do 95. percentila) uz režime doziranja intravenske formulacije trastuzumaba kod pacijenata sa MBC, EBC i AGC.

*Cmin,ss = Cmin u stanju dinamičke ravnoteže

**Cmax,ss = Cmax u stanju dinamičke ravnoteže

***vreme do postizanja 90% stanja dinamičke ravnoteže

Tabela 16 Vrednosti farmakokinetičkih parametara u stanju dinamičke ravnoteže predviđene za populaciju uz režime doziranja intravenske formulacije trastuzumaba kod pacijenata sa MBC, EBC i AGC.

Washout period trastuzumaba

Washout period trastuzumaba procenjen je nakon intravenske primene leka jedanput nedeljno ili jedanput na svake 3 nedelje pomoću populacionog farmakokinetičkog modela. Rezultati tih simulacija ukazuju da će najmanje 95% pacijenata postići koncentracije < 1 mikrogram/mL (približno 3% vrednosti Cmin,ss, predviđene za populaciju ili washout (čišćenje organizma od leka) od približno 97%) do 7. meseca.

Otpušteni HER2-ECD u cirkulaciji

Eksplorativne analize kovarijanti na osnovu podataka prikupljenih samo u jednoj podgrupi pacijenata pokazale su da su pacijenti sa višim nivoom otpuštanja HER2-ECD imali brži nelinearni klirens (niži Km) (P < 0,001). Postojala je korelacija između otpuštenog antigena i nivoa SGOT/AST; deo uticaja otcepljenog antigena na klirens možda bi mogao da se objasni nivoima SGOT/AST.

Uočeni nivoi otpuštenog HER2-ECD na početku lečenja pacijenata sa metastatskim kancerom želuca bili su uporedivi sa onima kod pacijenata sa metastatskim kancerom dojke i ranim kancerom dojke, a vidljiv uticaj na klirens trastuzumaba nije uočen.

Nije bilo dokaza o akutnoj toksičnosti ili dozno zavisnoj toksičnosti nakon primene više doza u studijama u trajanju do 6 meseci ni o reproduktivnoj toksičnosti u okviru ispitivanja teratogenosti, fertilnosti žena ili pozne gestacijske toksičnosti/prolaza kroz placentu. Trastuzumab nije genotoksičan.

Nisu obavljene dugotrajne studije na životinjama za utvrđivanje karcinogenog potencijala trastuzumaba ili za određivanje njegovih dejstava na fertilitet mužjaka.

L-histidin-hidrohlorid monohidrat L-histidin

saharoza

polisorbat 20 (E 432)

Ovaj lek se ne sme mešati ili razblaživati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Ne sme se razblaživati sa rastvorima glukoze.

Neotvorena bočica

Četiri (4) godine

Rok upotrebe nakon rekonstitucije

Nakon aseptičnog rekonstituisanja sterilnom vodom za injekcije, pripremljeni rekonstituisani rastvor je fizički i hemijski stabilan 48 sati na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Neiskorišćenu količinu rekonstituisanog rastvora treba odbaciti.

Rok upotrebe nakon razblaživanja

Nakon aseptičnog razblaživanja sa 9 mg/mL (0,9% v/v) natrijum-hlorid rastvorom za infuziju, rastvor leka Trazimera za intravensku infuziju fizički i hemijski je stabilan u polivinilhloridnim, polietilenskim, polipropilenskim ili etilen vinil acetatnim kesama ili staklenoj boci za intravensku primenu tokom najviše 30 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C, a 24 sata na temperaturi do 30 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor i rastvor za infuziju leka Trazimera treba odmah upotrebiti. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe predstavljaju odgovornost korisnika i obično ne treba da traju duže od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ukoliko rekonstitucija i razblaživanje nisu obavljeni u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Neotvorene bočice leka Trazimera mogu se čuvati na temperaturi do 30 °C tokom neprekinutog perioda od najviše 3 meseca. Nakon pomeranja iz frižidera, lek Trazimera ne sme da se vraća u frižider. Bacite lek nakon isteka ovog tromesečnog perioda ili roka upotrebe navedenog na bočici, šta god da istekne prvo.

Zabeležite datum kada je potrebno baciti lek, u polje za datum, koji se nalazi na kutiji. Za uslove čuvanja leka nakon rekonstitucije i razblaživanja videti odeljke 6.3 i 6.6.

Trazimera, 150 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je bočica od 15 mL izrađena od bezbojnog stakla tip I sa hlorbutil gumenim zatvaračem obloženim fluorosmolom i sa aluminijumskom kapicom i polipropilenskim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek. Trazimera, 420 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je bočica od 30 mL izrađena od bezbojnog stakla tip I sa hlorbutil gumenim zatvaračem obloženim fluorosmolom i sa aluminijumskom kapicom i polipropilenskim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

Lek Trazimera se dostavlja u sterilnim, nepirogenim bočicama za jednokratnu upotrebu bez konzervansa.

Za procedure rekonstituisanja i razblaživanja treba koristiti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Potrebna je posebna pažnja da bi se obezbedila sterilnost pripremljenih rastvora. Budući da lek ne sadrži antimikrobni konzervans ni bakteriostatska sredstva, neophodno je primeniti aseptičnu tehniku.

Aseptična priprema, rukovanje i čuvanje

Prilikom pripreme infuzije, neophodno je obezbediti aseptično rukovanje. Pripremu treba:

• da izvodi osoblje obučeno za rad u aseptičnim uslovima u skladu sa pravilima dobre prakse, posebno u pogledu aseptične pripreme parenteralnih proizvoda.
• izvoditi u komori sa laminarnim protokom ili biološki bezbednom kabinetu, uz primenu standardnih mera opreza za bezbedno rukovanje intravenskim sredstvima.
• da prati odgovarajuće čuvanje pripremljenog rastvora za intravensku infuziju da bi se osiguralo održavanje aseptičnih uslova.

Tokom rekonstitucije, lekom Trazimera treba pažljivo rukovati. Ako dođe do razvoja prekomerne pene tokom rekonstitucije ili ako se mućka rekonstituisani rastvor, može doći do problema sa količinom leka Trazimera koja se može izvući iz bočice.

Rekonstituisani rastvor se ne sme zamrzavati.

Trazimera, 150 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Treba koristiti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Sadržaj jedne bočice leka Trazimera od 150 mg rekonstituiše se sa 7,2 mL sterilne vode za injekcije (nije sastavni deo pakovanja). Treba izbegavati upotrebu drugih rastvarača za rekonstituciju.

Ovako se dobije 7,4 mL rastvora za jednokratnu upotrebu koji sadrži približno 21 mg/mL trastuzumaba uz pH od oko 6,0. Višak zapremine od 4% osigurava da se naznačena doza od 150 mg može izvući iz svake bočice.

Trazimera, 420 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Treba koristiti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Sadržaj jedne bočice leka Trazimera od 420 mg rekonstituiše se sa 20 mL sterilne vode za injekcije (nije sastavni deo pakovanja). Treba izbegavati upotrebu drugih rastvarača za rekonstituciju.

Ovako se dobije 20,6 mL rastvora za jednokratnu upotrebu koji sadrži približno 21 mg/mL trastuzumaba uz pH od oko 6,0. Višak zapremine od 5% osigurava da se naznačena doza od 420 mg može izvući iz svake bočice.

Uputstvo za aseptičnu rekonstituciju

• Koristeći sterilni špric, polako ubrizgajte odgovarajuću zapreminu (kako je gore navedeno) sterilne vode za injekcije u bočicu koja sadrži prašak za koncentrat leka Trazimera usmeravajući mlaz na liofilizovani prašak ili liofilizat u obliku kolača.
• Bočicu lagano vrtite kako bi se potpomogla rekonstitucija. NE SME SE MUĆKATI!

Nakon rekonstitucije proizvod može malo da zapeni, što nije neuobičajeno. Ostavite bočicu da odstoji oko 5 minuta. Rekonstituisani rastvor leka Trazimera je bezbojan do bledosmeđkasto-žut bistar rastvor praktično bez vidljivih čestica.

Odredite potrebnu zapreminu rastvora:

• na osnovu udarne doze od 4 mg trastuzumaba po kg telesne mase ili naredne nedeljne doze od 2 mg trastuzumaba po kg telesne mase:

Zapremina (mL) = Telesna masa (kg) x doza(4 mg/kg za udarnu dozu ili 2 mg/kg za dozu održavanja)

Trazimera sadrži aktivnu supstancu trastuzumab, koja je monoklonsko antitelo. Monoklonska antitela se vezuju za specifične proteine ili antigene. Trastuzumab ima svojstvo da se selektivno vezuje za antigen koji se naziva receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2). HER2 se nalazi u velikim količinama na površini nekih ćelija kancera, gde stimuliše njihov rast. Kad se lek Trazimera veže za HER2, lek zaustavlja rast takvih ćelija i uzrokuje njihovu smrt.

Vaš lekar Vam može propisati lek Trazimera za lečenje kancera dojke ili želuca ako:

• imate rani kancer dojke, sa visokim nivoom proteina koji se naziva HER2.
• imate metastatski kancer dojke (kancer dojke koji se proširio izvan prvobitnog tumora), sa visokim nivoom proteina HER2. Lek Trazimera može biti propisan u kombinaciji s drugim hemioterapijskim lekovima, paklitakselom ili docetakselom kao prva linija lečenja metastatskog kancera dojke ili može biti propisan sam, kao monoterapija, ako su se druge terapije pokazale kao neuspešne. Takođe se primenjuje u kombinaciji s lekovima koji se nazivaju inhibitori aromataze, u lečenju pacijenata sa visokim nivoom proteina HER2 i metastatskim kancerom dojke pozitivnim na hormonske receptore (kancer koji je osetljiv na prisustvo ženskih polnih hormona).
• imate metastatski kancer želuca sa visokim nivoom proteina HER2, kada se lek daje u kombinaciji sa drugim lekom za kancer kapecitabinom ili 5-fluorouracilom i cisplatinom.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na trastuzumab, murinske (mišje) proteine ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedenih u odeljku 6).
• ako imate teške probleme sa disanjem u mirovanju zbog Vašeg kancera ili ako Vam je potrebno lečenje kiseonikom.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite ovaj lek.

Vaš lekar će pažljivo nadzirati Vaše lečenje.

Kontrole funkcije srca

Lečenje samo lekom Trazimera ili u kombinaciji sa lekom iz grupe taksana može uticati na srce, posebno ako ste nekada već uzimali antracikline (taksani i antraciklini su druge dve grupe lekova koji se koriste za lečenje kancera). Efekti mogu biti umereni do teški i mogu izazvati smrt. Stoga će se srčana funkcija kontrolisati pre, tokom (na svaka tri meseca) i nakon (najviše dve do pet godina) lečenja lekom Trazimera. Ako se pojave bilo koji znakovi srčane insuficijencije (srce nedovoljno pumpa krv), rad Vašeg srca može da se proverava i češće (na svakih šest do osam nedelja), a možda ćete primati terapiju za lečenje srčane insuficijencije ili ćete možda morati da prekinete terapiju lekom Trazimera.

Obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što primite lek Trazimera:

• ako ste imali srčanu insuficijenciju, oboljenje srčanih arterija, oboljenje srčanih zalistaka (šum na srcu), visok krvni pritisak, ako trenutno uzimate lekove za lečenje visokog krvnog pritiska.
• ako ste ikada primali ili trenutno primate lek koji se zove doksorubicin ili epirubicin (lekovi koji se koriste za lečenje kancera). Ovi lekovi (ili neki drugi antraciklini) mogu oštetiti srčani mišić i povećati rizik od srčanih problema pri primeni leka Trazimera.
• ako imate otežano disanje, posebno ukoliko trenutno primate lek iz grupe taksana. Trazimera može izazvati poteškoće pri disanju, posebno pri prvoj primeni. Posledice mogu biti ozbiljnije ukoliko Vi već imate otežano disanje. Veoma retko, pacijenti, koji su već imali ozbiljne probleme sa disanjem, su preminuli kada su primili lek Trazimera.
• ako ste nekada primali bilo koju drugu terapiju za lečenje kancera.

Ako primate lek Trazimera sa bilo kojim drugim lekom za lečenje kancera, kao što je paklitaksel, docetaksel, inhibitor aromataze, kapecitabin, 5-fluorouracil ili cisplatin, treba da pročitate i Uputstva za te lekove.

Deca i adolescenti

Trazimera se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina.

Drugi lekovi i Trazimera

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Može biti potrebno i do 7 meseci da se Trazimera ukloni iz organizma. Neophodno je da Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri saopštite da ste primali lek Trazimera ukoliko počinjete s upotrebom nekog novog leka u roku od 7 meseci po završetku terapije lekom Trazimera.

Trudnoća

• Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri za savet pre nego što uzmete ovaj lek.
• Treba da koristite efektivna sredstva kontracepcije tokom uzimanja leka Trazimera i još najmanje 7 meseci pošto se lečenje završi.
• Vaš lekar će Vam objasniti rizike i koristi od primene leka Trazimera tokom trudnoće. U retkim slučajevima, kod trudnica koje su dobijale lek Trazimera prijavljeno je smanjenje količine (amnionske) tečnosti u kojoj se nalazi plod (fetus) u razvoju unutar materice. To stanje može biti štetno za bebu dok je ona u materici i praćeno je poremećajem u razvoju pluća koji može dovesti do smrti fetusa.

Dojenje

Ne smete da dojite dete dok ste na terapiji lekom Trazimera i još sedam meseci nakon primene poslednje doze leka Trazimera, jer lek Trazimera preko Vašeg mleka može doći do Vašeg deteta.

Pre nego što počnete da uzimate neki lek, posavetujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Trazimera može da utiče na Vašu sposobnost za upravljanje vozilima i rukovanje mašinama. Ako tokom lečenja imate simptome kao što su vrtoglavica, pospanost, drhtavica ili povišena temperatura, ne bi trebalo da upravljate vozilima i rukujete mašinama dok se ti simptomi ne povuku.

Pre započinjanja terapije, Vaš lekar će odrediti nivo HER2 u Vašem tumoru. Lekom Trazimera će biti lečeni samo pacijenti sa visokim nivoom HER2. Lek Trazimera bi trebalo da pacijentima primenjuju samo lekar ili medicinska sestra. Vaš lekar će Vam propisati dozu i način primene koji je odgovarajući za Vas. Potrebna doza leka Trazimera zavisi od Vaše telesne mase.

Lek Trazimera u intravenskoj formulaciji nije namenjen za supkutanu upotrebu i sme da se daje isključivo intravenskom infuzijom.

Lek Trazimera u intravenskoj formulaciji primenjuje se u vidu intravenske infuzije (kap po kap) direktno u Vaše vene. Prva doza Vaše infuzije primenjuje se u trajanju od 90 minuta i Vi ćete biti pod neposrednim nadzorom zdravstvenog stručnjaka u slučaju da se jave neželjena dejstva. Ako se početna doza dobro podnosi, naredne doze se mogu davati u trajanju od 30 minuta (videti u odeljku 2

„Upozorenja i mere opreza“). Broj infuzija koje ćete Vi primiti zavisiće od načina na koji reagujete na lečenje. O tome ćete razgovarati sa Vašim lekarom.

U cilju sprečavanja medicinskih grešaka, važno je da se provere nalepnice na bočicama kako biste bili sigurni da je lek koji se priprema i daje Trazimera (trastuzumab), a ne trastuzumab emtanzin.

Trazimera se primenjuje jednom u tri nedelje za rani kancer dojke, metastatski kancer dojke i metastatski kancer želuca. Trazimera se može primenjivati i jednom nedeljno za metastatski kancer dojke.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Trazimera

Nemojte prestati sa primenom ovog leka ako o tome prethodno niste razgovarali sa Vašim lekarom. Svaku dozu treba primeniti u odgovarajuće vreme svake nedelje ili na svake tri nedelje (u zavisnosti od Vašeg režima doziranja). Na taj način se omogućava najbolje delovanje leka.

Može biti potrebno i do 7 meseci da se lek Trazimera ukloni iz Vašeg organizma. Stoga će Vaš lekar možda odlučiti da nastavi da kontroliše funkcije Vašeg srca čak i nakon što završite lečenje.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, lek Trazimera može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Neka od tih neželjenih dejstava mogu biti ozbiljna i zahtevati hospitalizaciju.

Tokom primene infuzije leka Trazimera, mogu se javiti drhtavica, povišena temperatura i drugi simptomi slični gripu. Oni se javljaju vrlo često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek). Ostali simptomi povezani sa infuzijom su: osećaj mučnine, povraćanje, bol, povećana napetost mišića i drhtanje, glavobolja, vrtoglavica, otežano disanje, povišen ili snižen krvni pritisak, poremećaji srčanog ritma (palpitacije, ubrzan ili nepravilan rad srca), oticanje lica i usana, osip i umor. Neki od tih simptoma mogu biti ozbiljni i neki pacijenti su preminuli (videti u odeljku 2

„Upozorenja i mere opreza“).

Ova neželjena dejstva se uglavnom javljaju tokom prve intravenske infuzije („kap po kap“ u venu) i tokom prvih nekoliko sati nakon početka infuzije. Obično su privremenog karaktera. Tokom trajanja infuzije i najmanje šest sati nakon početka prve infuzije ili dva sata nakon početka drugih infuzija bićete pod nadzorom zdravstvenog stručnjaka. Ukoliko se kod vas razvije reakcija, zdravstveni stručnjak će usporiti ili prekinuti infuziju i možda će primeniti terapiju za suzbijanje neželjenih dejstava. Infuzija može da se nastavi nakon poboljšanja simptoma.

Povremeno simptomi nastaju nakon više od šest sati posle početka prve infuzije. Ukoliko vam se to dogodi, odmah se obratite lekaru. Ponekad simptomi mogu da se poboljšaju i da se kasnije ponovo pogoršaju.

Ozbiljna neželjena dejstva

Druga neželjena dejstva mogu se javiti bilo kada tokom lečenja lekom Trazimera, a ne samo u vezi sa primenom infuzije. Odmah se obratite lekaru ili medicinskoj sestri ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

• Srčani problemi se ponekad tokom lečenja, a povremeno i nakon završetka lečenja, mogu javiti i mogu biti ozbiljni. Oni uključuju slabljenje srčanog mišića koje može dovesti do srčane insuficijencije, zapaljenja srčane maramice i poremećaja srčanog ritma. To može dovesti do simptoma kao što su otežano disanje (uključujući i otežano disanje tokom noći), kašalj, zadržavanje tečnosti (oticanje) u nogama i rukama i palpitacije (lupanje srca ili nepravilan srčani rad) (pogledati u odeljku 2 „Kontrole srca“).

Vaš lekar će tokom i nakon lečenja redovno pratiti rad Vašeg srca, međutim, ukoliko primetite neki od gorenavedenih simptoma, potrebno je da o tome odmah obavestite Vašeg lekara.

• Sindrom lize tumora (grupa metaboličkih komplikacija do kojih može da dođe nakon lečenja kancera karakteriše se visokim nivoima kalijuma i fosfata u krvi i niskim nivoima kalcijuma u krvi). Simptomi mogu da obuhvate probleme sa bubrezima (slabost, nedostatak daha, umor i konfuzija), srčane probleme (lupanje srca, ili ubrzani ili usporeni broj otkucaja srca), napade, povraćanje ili dijareju i osećaj peckanja u ustima, šakama i stopalima.

Ukoliko primetite neki od gorenavedenih simptoma nakon prestanka lečenja lekom Trazimera, treba da posetite lekara i da ga obavestite da ste bili lečeni lekom Trazimera.

Veoma česta: mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek

• infekcije
• dijareja
• konstipacija (otežano pražnjenja creva)
• gorušica (dispepsija)
• zamor
• osip na koži
• bol u grudima
• bol u trbuhu (abdomenu)
• bol u zglobovima
• nizak broj crvenih krvnih zrnaca i belih krvnih zrnaca (koja pomažu u borbi protiv infekcije), ponekad praćen groznicom
• bol u mišićima
• konjuktivitis
• suzenje očiju
• krvarenje iz nosa
• curenje nosa
• gubitak kose
• drhtavica
• valunzi
• vrtoglavica
• poremećaji noktiju
• gubitak telesne mase
• gubitak apetita
• nesanica (insomnija)
• izmenjen osećaj ukusa
• smanjenje broja trombocita
• modrice
• utrnulost ili žmarci u prstima ruku i nogu
• crvenilo, oticanje ili rane u ustima i/ili grlu
• bol, oticanje, crvenilo ili peckanje šaka i/ili stopala
• gubitak daha
• glavobolja
• kašalj
• povraćanje
• mučnina

Česta: mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:

• alergijske reakcije • suve oči
• infekcije grla • znojenje
• infekcije mokraćne bešike i infekcije kože • osećaj slabosti i lošeg zdravlja
• upala dojke • anksioznost
• upala jetre • depresija
• poremećaji bubrega • astma
• povećani tonus ili napetost mišića • plućna infekcija (hipertonija) • plućni poremećaji
• bol u rukama i/ili nogama • bol u leđima
• osip koji svrbi • bol u vratu
• pospanost (uspavanost) • bol u kostima
• hemoroidi • akne
• svrab • grčevi u nogama
• suva usta i koža

Povremena: mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek:

• gluvoća
• zrnast osip
• zviždanje u grudima
• zapaljenje ili ožiljci na plućima

Retka: mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek:

• žutica
• anafilaktičke reakcije

Nepoznata učestalost: ne može da se proceni na osnovu dostupnih podataka

• abnormalno ili poremećeno zgrušavanje krvi
• visoka vrednost kalijuma
• otok ili krvarenje u zadnjem delu oka
• šok
• abnormalni srčani ritam
• respiratorni distres
• respiratorna insuficijencija
• akutno nakupljanje tečnosti u plućima
• akutno suženje disajnih puteva
• abnormalno niska vrednost kiseonika u krvi
• teškoće sa disanjem u ležećem položaju
• oštećenje jetre
• otok lica, usana i grla
• insuficijencija bubrega
• neprirodno nizak nivo tečnosti koja okružuje plod u materici
• nemogućnost razvoja pluća bebe u materici
• poremećaj razvoja bubrega bebe u materici

Neko od navedenih neželjenih dejstava koje se kod Vas ispolji, može biti posledica kancera koji imate. Ako primate lek Trazimera u kombinaciji sa hemioterapijom, neko od ovih neželjenih dejstava može biti izazvano i hemioterapijom.

Ukoliko Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Trazimera posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i na nalepnici bočice nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2° C do 8° C). Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Neotvorene bočice leka Trazimera mogu se čuvati na temperaturi do 30° C tokom neprekinutog perioda od najviše 3 meseca. Nakon pomeranja iz frižidera, lek Trazimera ne sme da se vraća u frižider. Bacite lek nakon isteka ovog tromesečnog perioda ili roka upotrebe navedenog na bočici, šta god da istekne prvo. Zabeležite datum kada je potrebno baciti lek u polje za datum koje se nalazi na kutiji.

Rastvor za infuziju treba primeniti odmah nakon razblaživanja. Nemojte koristiti lek Trazimera ako primetite bilo kakve čestice ili promenu boje pre primene.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Trazimera

Lek Trazimera, 150 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

• Aktivna supstanca je trastuzumab.
• Jedna bočica sadrži 150 mg trastuzumaba koji treba rastvoriti u 7,2 mL sterilne vode za injekcije. Tako pripremljen rastvor sadrži otprilike 21 mg/mL trastuzumaba.
• Pomoćne supstance su L-histidin-hidrohlorid, monohidrat; L-histidin; saharoza; polisorbat 20 (E 432).

Trazimera, 420 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

• Aktivna supstanca je trastuzumab.
• Jedna bočica sadrži 420 mg trastuzumaba koji treba rastvoriti u 20 mL sterilne vode za injekcije. Tako pripremljen rastvor sadrži otprilike 21 mg/mL trastuzumaba.
• Pomoćne supstance su L-histidin-hidrohlorid, monohidrat; L-histidin; saharoza; polisorbat 20 (E 432).

Kako izgleda lek Trazimera i sadržaj pakovanja

Lek Trazimera, 150 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Trazimera prašak za koncentrat je beo liofilizovani prašak ili liofilizat u obliku kolača bele boje.

Unutrašnje pakovanje je bočica od 15 mL izrađena od bezbojnog stakla tipa I sa butil gumenim zatvaračem obloženim fluorosmolom koja sadrži 150 mg trastuzumaba.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek. Lek Trazimera, 420 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Trazimera prašak za koncentrat je beo liofilizovani prašak ili liofilizat u obliku kolača bele boje.

Unutrašnje pakovanje je bočica od 30 mL izrađena od bezbojnog stakla tipa I sa butil gumenim zatvaračem obloženim fluorosmolom koja sadrži 420 mg trastuzumaba.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole

PFIZER SRB D.O.O.

Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač

PFIZER MANUFACTURING BELGIUM NV, Rijksweg 12, Puurs, Belgija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2021.

Režim izdavanja leka

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole

Trazimera, 150 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:515-01-02719-20-001 od 02.07.2021.

Trazimera, 420 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju: 515-01-02721-20-001 od 02.07.2021.

Sledeće informacije namenjene su isključivo zdravstvenim stručnjacima

Lek Trazimera se dostavlja u sterilnim, nepirogenim bočicama za jednokratnu upotrebu bez konzervansa.

Uvek čuvajte ovaj lek u zatvorenom originalnom pakovanju na temperaturi od 2º C do 8º C u frižideru.

Neotvorene bočice leka Trazimera mogu se čuvati na temperaturi do 30 °C tokom neprekinutog perioda od najviše 3 meseca. Nakon pomeranja iz frižidera, lek Trazimera ne sme da se vraća u frižider. Bacite lek nakon isteka ovog tromesečnog perioda ili roka upotrebe navedenog na bočici, šta god da istekne prvo. Zabeležite datum kada je potrebno baciti lek u polje za datum koje se nalazi na kutiji.

Nakon aseptičnog razblaživanja sa 9 mg/mL (0,9% v/v) natrijum-hlorid rastvorom za infuziju, rastvor leka Trazimera za intravensku infuziju fizički i hemijski je stabilan najviše 30 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C i 24 sata na temperaturi do 30 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor i rastvor za infuziju leka Trazimera treba odmah upotrebiti. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe predstavljaju odgovornost korisnika i obično ne treba da traju duže od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ukoliko rekonstitucija i razblaživanje nisu obavljeni u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Za procedure rekonstituisanja i razblaživanja treba koristiti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Potrebna je posebna pažnja da bi se obezbedila sterilnost pripremljenih rastvora. Budući da lek ne sadrži antimikrobni konzervans ni bakteriostatska sredstva, neophodno je primeniti aseptičnu tehniku.

Aseptična priprema, rukovanje i čuvanje

Prilikom pripreme infuzije, neophodno je obezbediti aseptično rukovanje. Pripremu treba:

• da izvodi osoblje obučeno za rad u aseptičnim uslovima u skladu sa pravilima dobre prakse, posebno u pogledu aseptične pripreme parenteralnih proizvoda.
• izvoditi u komori sa laminarnim protokom ili biološki bezbednom kabinetu, uz primenu standardnih mera opreza za bezbedno rukovanje intravenskim sredstvima.
• da prati odgovarajuće čuvanje pripremljenog rastvora za intravensku infuziju da bi se osiguralo održavanje aseptičnih uslova.

Lek Trazimera u bočici, rekonstituisan vodom za injekcije (nije sastavni deo pakovanja) u aseptičnim uslovima, hemijski i fizički je stabilan tokom 48 sati na temperaturi od 2º C do 8º C nakon rekonstitucije i ne sme se zamrzavati.

Trazimera 150 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Treba koristiti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Sadržaj jedne bočice leka Trazimera od 150 mg rekonstituiše se sa 7,2 mL sterilne vode za injekcije (nije sastavni deo pakovanja). Treba izbegavati upotrebu drugih rastvarača za rekonstituciju. Ovako se dobije 7,4 mL rastvora za jednokratnu upotrebu koji sadrži približno 21 mg/mL trastuzumaba uz pH od oko 6,0. Višak zapremine od 4% osigurava da se naznačena doza od 150 mg može izvući iz svake bočice.

Trazimera 420 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Treba koristiti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Sadržaj jedne bočice leka Trazimera od 420 mg rekonstituiše se sa 20 mL sterilne vode za injekcije (nije sastavni deo pakovanja). Treba izbegavati upotrebu drugih rastvarača za rekonstituciju. Ovako se dobije 20,6 mL rastvora za jednokratnu upotrebu koji sadrži približno 21 mg/mL trastuzumaba uz pH od oko 6,0. Višak zapremine od 5% osigurava da se naznačena doza od 420 mg može izvući iz svake bočice.

Tokom rekonstitucije, lekom Trazimera treba pažljivo rukovati. Ako dođe do razvoja prekomerne pene tokom rekonstitucije ili ako se mućka rekonstituisani rastvor, može doći do problema sa količinom leka Trazimera koja se može izvući iz bočice.

Uputstva za aseptičnu rekonstituciju

• Koristeći sterilni špric, polako ubrizgajte odgovarajuću zapreminu (kako je gore navedeno) sterilne vode za injekcije u bočicu koja sadrži prašak za koncentrat leka Trazimera usmeravajući mlaz na liofilizovani prašak ili liofilizat u obliku kolača.
• Bočicu lagano vrtite kako bi se potpomogla rekonstitucija. NE SME SE MUĆKATI!

Nakon rekonstitucije proizvod može malo da zapeni, što nije neuobičajeno. Ostavite bočicu da odstoji oko 5 minuta. Rekonstituisani rastvor leka Trazimera je bezbojan do bledosmeđkasto-žut bistar rastvor praktično bez vidljivih čestica.

Odredite potrebnu zapreminu rastvora:

• na osnovu udarne doze od 4 mg trastuzumaba po kg telesne mase ili naredne nedeljne doze od 2 mg trastuzumaba po kg telesne mase:

Zapremina (mL) = Telesna masa (kg) x doza(4 mg/kg za udarnu dozu ili 2 mg/kg za dozu održavanja)