Trelegy® Ellipta® 22mcg+55mcg+92mcg prašak za inhalaciju, podeljen

Lek Trelegy Ellipta je indikovan za primenu u terapiji održavanja kod odraslih pacijenata sa umerenom do teškom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP) koji nisu imali adekvatan terapijski odgovor na kombinovanu terapiju inhalacionim kortikosteroidom i dugodelujućim beta2-agonistom ili kombinovanu terapiju dugodelujućim beta2-agonistom i dugodelujućim antagonistom muskarinskih receptora (za uticaj terapije na kontrolu simptoma i prevenciju egzacerbacija videti odeljak 5.2).

Doziranje

Odrasli

Preporučena i maksimalna doza je jedna inhalacija leka Trelegy Ellipta u jačini od 22 mikrograma/55 mikrograma/92 mikrograma primenjena jednom dnevno u isto vreme svakog dana.

Ukoliko pacijent propusti da primeni dozu leka, sledeću dozu leka je potrebno primeniti u uobičajeno vreme sledećeg dana.

Posebne grupe pacijenata:

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. Lek Trelegy Ellipta treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (videte odeljke 4.4. i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primene leka Trelegy Ellipta u pedijatrijskoj populaciji (kod pacijenata mlađih od 18 godina) u terapiji HOBP.

Način primene:

Lek Trelegy Ellipta je namenjen isključivo za primenu inhalacionim putem.

Uputstvo za upotrebu

• Pripremiti dozu

Otvorite poklopac inhalatora kada ste spremni da uzmete dozu leka. Nemojte tresti inhalator. Povlačite poklopac prema dole sve dok ne čujete ''klik''. Doza leka je sada spremna za primenu.

Broj na brojaču doza će se smanjiti za 1 u znak potvrde pripreme inhalatora. Ukoliko se broj na brojaču doza ne smanji za 1 kada čujete ''klik'', inhalator neće osloboditi dozu leka, te je potrebno potražiti savet farmaceuta.

• Kako inhalirati lek

Držite inhalator dalje od usta i izdahnite vazduh koliko god je moguće. Nemojte izdisati u inhalator.

Postavite nastavak za usta između usana i čvrsto ga pritisnite usnama. Nemojte prstima blokirati otvore za vazduh u toku primene leka.

• Udahnite jednom, dugo, ravnomerno i duboko. Zadržite taj dah koliko god dugo možete (najmanje 3-4 sekunde).
• Izvadite inhalator iz usta.
• Polako i lagano izdahnite vazduh.

Možda nećete osetiti ukus leka ili osetiti lek, čak i ukoliko koristite inhalator na pravilan način. Ukoliko želite da očistite nastavak za usta, obrišite ga suvom tkaninom pre zatvaranja poklopca.

• Zatvorite inhalator i isperite usta

Povucite poklopac prema gore koliko je moguće kako biste prekrili nastavak za usta. Isperite usta vodom nakon korišćenja inhalatora, ali nemojte progutati vodu.

Na taj način smanjićete mogućnost pojave neželjenih dejstava kao što su bol u ustima ili grlu. Za dalja uputstva u vezi sa primenom inhalatora, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Astma

Lek Trelegy Ellipta ne treba primenjivati kod pacijenata sa astmom, s obzirom na to da primena leka nije ispitivana u navedenoj populaciji pacijenata.

Ne primenjuje se u akutnim epizodama

Nema kliničkih podataka kojima bi se podržala primena leka Trelegy Ellipta u terapiji akutnih epizoda bronhospazma ili u terapiji akutnih egzacerbacija HOBP-a (npr. kao terapija za brzo ublažavanje simptoma (rescue therapy)).

Pogoršanje bolesti

Učestala primena kratkodelujućih bronhodilatatora za ublažavanje simptoma može ukazati na pogoršanje kontrole bolesti. U slučaju pogoršanja HOBP u toku terapije lekom Trelegy Ellipta, potrebno je ponovo proceniti stanje pacijenta i terapiju HOBP-a.

Pacijenti ne treba da prekidaju terapiju lekom Trelegy Ellipta bez nadzora lekara, s obzirom da nakon prestanka primene terapije može doći do ponovne pojave simptoma.

Paradoksni bronhospazam

Nakon primene doze leka Trelegy Ellipta može doći do pojave paradoksnog bronhospazma sa trenutnim pojačanjem vizinga (zviždanja) prilikom disanja koji može biti opasan po život. Ukoliko dođe do pojave paradoksnog bronhospazma, treba odmah prekinuti primenu leka Trelegy Ellipta, proceniti stanje pacijenta i, ukoliko je potrebno, primeniti alternativnu terapiju.

Kardiovaskularni efekti

Nakon primene lekova iz grupe antagonista muskarinskih receptora i grupe simpatomimetika, uključujući i primenu umeklidinijuma i vilanterola, može doći do pojave kardiovaskularnih efekata, kao što su srčane aritmije, npr. atrijalna fibrilacija i tahikardija. Prema tome, lek Trelegy Ellipta treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa nestabilnim i životno ugrožavajućim kardiovaskularnim poremećajima.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Pacijente s umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre koji su na terapiji lekom Trelegy Ellipta treba pratiti zbog moguće pojave sistemskih neželjenih dejstava udruženih s primenom kortikosteroida (videti odeljak 5.2).

Sistemska dejstva kortikosteroida

Sistemska dejstva se mogu javiti prilikom primene bilo kog inhalacionog kortikosteroida, posebno prilikom primene visokih doza propisanih tokom dužeg vremenskog perioda. Verovatnoća za pojavu navedenih dejstava je mnogo manja u odnosu na primenu kortikosteroida oralnim putem.

Poremećaji vida

Poremećaji vida mogu biti prijavljeni u toku sistemske i lokalne primene kortikosteroida. Ukoliko se pacijent javi sa simptomima kao što su zamagljen vid ili drugim poremećajima vida, treba ga uputiti oftalmologu u cilju procene mogućih uzroka nastalih poremećaja, koji mogu da uključe kataraktu, glaukom ili retka oboljenja kao što je centralna serozna horioretinopatija, koji su zabeleženi nakon sistemske i lokalne primene kortikosteroida.

Prisustvo drugih oboljenja

Lek Trelegy Ellipta treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa konvulzivnim poremećajima ili tireotoksikozom, kao i kod pacijenata koji su neuobičajeno osetljivi na dejstvo beta2-adrenergičkih agonista.

Lek Trelegy Ellipta treba primeniti uz oprez kod pacijenata sa tuberkulozom pluća ili kod pacijenata sa hroničnim ili nelečenim infekcijama.

Antimuskarinska aktivnost

Lek Trelegy Ellipta treba primeniti uz oprez kod pacijenata sa glaukomom uskog ugla ili urinarnom retencijom.

Potrebno je da pacijenti budu informisani o znacima i simptomima akutnog glaukomom uskog ugla, da prekinu primenu leka Trelegy Ellipta i odmah se obrate lekaru ukoliko dodje do pojave nekog od navedenih znakova ili simptoma.

Pojava pneumonije kod pacijenata sa HOBP

Povećana učestalost pojave pneumonije, uključujući pojavu pneumonije koja zahteva hospitalizaciju, zabeležena je kod pacijenata sa HOBP koji su bili na terapiji inhalacionim kortikosteroidima. Postoji podatak o povećanju rizika od nastanka pneumonije sa povećanjem doze kortikosteroida, međutim to nije definitivno pokazano u okviru svih ispitivanja.

Ne postoje uverljivi klinički podaci o intraklasnim razlikama u pogledu rizika za pojavu pneumonije između različitih inhalacionih kortikosteroida.

Lekari treba pažljivo da prate mogući razvoj pneumonije kod pacijenata sa HOBP s obzirom da se kliničke manifestacije takvih infekcija preklapaju sa simptomima egzacerbacija HOBP.

Faktori rizika za nastanak pneumonije kod pacijenata sa HOBP uključuju aktivne pušače, stariju dob, nisku vrednost indeska telesne mase (BMI) i teži oblik HOBP.

Hipokalemija

Primena beta2-adrenegričkih agonista može dovesti do značajne hipokalemije kod pojedinih pacijenata, usled čega može doći do pojave neželjenih kardiovaskularnih efekata. Smanjenje koncentracije kalijuma u krvi je obično prolaznog karaktera i ne zahteva primenu dodatne terapije.

U okviru kliničkih ispitivanja, prilikom primene preporučene terapijske doze leka Trelegy Ellipta nisu uočeni klinički značajni efekti hipokalemije. Potreban je oprez prilikom istovremene primene leka Trelegy Ellipta i drugih lekova koji takođe mogu dovesti do pojave hipokalemije (videti odeljak 4.5).

Hiperglikemija

Kod pojedinih pacijenata, primena beta2-adrenegričkih agonista može dovesti do pojave hiperglikemije prolaznog karaktera.

U okviru kliničkih ispitivanja, prilikom primene preporučene terapijske doze leka Trelegy Ellipta nisu uočena klinički značajna dejstva na koncentraciju glukoze u krvi. Postoje izveštaji o povećanju koncentracije

glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom koji primenjuju lek Trelegy Ellipta, pa bi navedeno trebalo imati u vidu prilikom propisivanja leka pacijentima sa dijabetes melitusom u anamnezi. Kod pacijenata sa dijabetesom, potrebno je pažljivo pratiti koncentraciju glukoze u krvi nakon uvođenja leka Trelegy Ellipta u terapiju.

Pomoćne supstance

Lek Trelegy Ellipta sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Nije verovatna pojava klinički značajnih interakcija posredovanih vilanterolom /umeklidinijumom/ flutikazonfuroatom pri primeni kliničkih doza, usled male koncentracije leka u krvi postignute nakon inhalacione primene.

Interakcija sa beta-blokatorima

Primena beta2-adrenegričkih blokatora može oslabiti ili antagonizovati dejstvo beta2-adrenegričkih agonista, kao što je vilanterol. Ukoliko se zahteva primena beta-blokatora, potrebno je razmotriti primenu kardioselektivnih beta-blokatora, ali svakako, potreban je oprez prilikom istovremene primene i neselektivnih i selektivnih beta-blokatora.

Interakcija sa CYP3A4 inhibitorima

Flutikazonfuroat i vilanterol se veoma brzo eliminišu intenzivnim metabolizmom prvog prolaza posredovanjem citohroma CYP3A4.

Savetuje se oprez prilikom istovremene primene leka sa snažnim CYP3A4 inhibitorima (npr. ketokonazol, ritonavir, lekovi koji sadrže kobicistat) s obzirom da postoji rizik od povećane sistemske izloženosti flutikazonfuroatu i vilanterolu što može dovesti do povećane verovatnoće od nastanka neželjenih dejstava. Istovremenu primenu treba izbegavati osim u slučajevima kada korist od primene terapije prevazilazi povećan rizik od nastanka sistemskih neželjenih dejstava kortikosteroida, i u tom slučaju pacijente treba pažljivo pratiti. U okviru kliničkog ispitivanja interakcije leka s inhibitorom CYP3A4 nakon ponovljenog doziranja, sprovedenom na zdravim ispitanicima primenjena je kombinacija flutikazonfuroat/vilanterol (184 mikrograma/22 mikrograma) i snažnog CYP3A4 inhibitora ketokonazola (400 mg). Istovremena primena dovela je do porasta srednje vrednosti PIK(0-24) flutikazonfuroata za 36% i srednje vrednosti Cmax za 33%. Povećanje izloženosti flutikazonfuroatu povezano je sa smanjenjem od 27% ponderisane srednje vrednosti kortizola u serumu izmerene u toku 24 časa. Istovremena primena dovela je do porasta srednje vrednosti PIK(0-t) vilanterola za 65% i srednje vrednosti Cmax za 22%. Povećanje izloženosti vilanterolu nije udruženo sa povećanjem sistemskih dejstava beta2-adrenegričkih agonista na srčani ritam ili koncentraciju kalijuma u krvi.

Interakcija sa CYP2D6 inhibitorima/CYP2D6 polimorfizam

Umeklidinijum je supstrat citohroma P450 2D6 (CYP2D6). Farmakokinetika umeklidinijuma u stanju dinamičke ravnoteže procenjivana je kod zdravih dobrovoljaca kojima nedostaje CYP2D6 (slabi metabolizer). Nije zabeležen uticaj na PIK ili Cmax umeklidinijuma pri primeni osmostruko većih terapijskih doza. Prilikom primene 16 puta većih doza zabeležena je približno 1,3 puta veća vrednost PIK umeklidinijuma, bez uticaja na vrednost Cmax umeklidinijuma.

S obzirom na opseg navedenih promena, ne očekuju se klinički značajne interakcije ukoliko se vilanterol/umeklidinijum/flutikazonfuroat istovremeno primenjuju sa CYP2D6 inhibitorima ili ukoliko se primenjuju pacijentima sa genetskim nedostatkom aktivnosti CYP2D6 (slabi metabolizeri).

Interakcija sa inhibitorima P-glikoproteina

Flutikazonfuroat, umeklidinijum i vilanterol su supstrati za P-glikoprotein (P-gp). Uticaj umerenog inhibitora P-glikoproteina, verapamila (240 mg jednom dnevno) na farmakokinetiku umeklidinijuma i vilanterola u stanju dinamičke ravnoteže, procenjivan je kod zdravih dobrovoljaca. Nije zabeležen uticaj verapamila na vrednost Cmax umeklidinijuma ili vilanterola. Zabeleženo je približno 1,4 puta povećanje vrednosti PIK-a umeklidinijuma, dok nije bilo uticaja na vrednost PIK-a vilanterola. S obzirom na opseg navedenih promena, ne očekuju se klinički značajne interakcije ukoliko se vilanterol/umeklidinijum/flutikazonfuroat istovremeno primenjuje sa inhibitorima P-glikoproteina. Nisu sprovedena klinička farmakološka ispitivanja sa specifičnim inhibitorom P-glikoproteina i flutikazonfuroatom.

Ostali dugodelujući antimuskarinici i dugodelujući beta2-adrenergički agonisti

Nije ispitivana istovremena primena leka Trelegy Ellipta sa drugim lekovima iz grupe dugodelujućih muskarinskih antagonista ili dugodelujućih beta2-adrenergičkih agonista, pa se stoga ne preporučuje njihova istovremena primena jer bi mogla potencirati poznata neželjena dejstava (videti odeljak 4.8 i odeljak 4.9).

Hipokalemija

Istovremena primena uz primenu terapije lekovima koji uzrokuju hipokalemiju kao što su derivati metilksantina, steroidi ili diuretici koji ne štede kalijum može potencirati moguće hipokalemijsko dejstvo beta2-adrenergičkih agonista, te se stoga preporučuje primena uz oprez (videti odeljak 4.4.).

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primeni vilanterol/umeklidinijum/flutikazonfuroata kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pri izloženostima koje nisu klinički značajne (videti odeljak 5.3).

Primenu leka Trelegy Ellipta u periodu trudnoće treba razmotriti samo ukoliko je očekivana korist za majku veća od bilo kog mogućeg rizika za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se flutikazonfuroat, umeklidinijum, vilanterol ili njihovi metaboliti izlučuju u humano mleko. Međutim, detektovano je prisustvo ostalih kortikosteroida, muskarinskih antagonista i beta2- adrenegričkih agonista u humanom mleku. Nije moguće isključiti rizik za novorođenčad/odojčad. Neophodno je doneti odluku o prekidu dojenja ili o prekidu primene terapije lekom Trelegy Ellipta uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist primene terapije za majku.

Plodnost

Nema podataka o uticaju primene vilanterol/umeklidinijum/flutikazonfuroata na fertilitet kod ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu dokazala uticaj flutikazonfuroata, umeklidinijuma, ili vilanterola na fertilitet kod ljudi (videti odeljak 5.3).

Lek Trelegy Ellipta nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva udružena sa primenom leka Trelegy Ellipta bila su nazofaringitis (7%), glavobolja (5%) i infekcije gornjeg dela respiratornog trakta (2%).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Bezbednosni profil leka Trelegy Ellipta je procenjen na osnovu podataka dobijenih u okviru tri klinička ispitivanja faze III.

U okviru prvog kliničkog ispitivanja dobijeni su podaci o bezbednosti leka nakon primene vilanterol/umeklidinijum/flutikazonfuroata u dozi od 22/55/92 mikrograma, jednom dnevno kod 911 pacijenta sa HOBP u periodu do 24 meseci, od kojih je 210 pacijenata primalo vilanterol/umeklidinijum/flutikazonfuroat u dozi od 22/55/92 mikrograma jednom dnevno u periodu do 52 nedelje sa aktivnim poredbenim lekom (ispitivanje CTT116853, FULFIL).

U okviru drugog kliničkog ispitivanja dobijeni su podaci o bezbednosti leka nakon primene vilanterol/umeklidinijum/flutikazonfuroata u dozi od 22/55/92 mikrograma jednom dnevno kod 527 pacijenta sa HOBP i nakon istovremene primene flutikazonfuroat/vilanterola u dozi od 92/22 mikrograma i umeklidinijuma u dozi od 55 mikrograma jednom dnevno kod 528 pacijenta sa HOBP u periodu do 24 meseci (ispitivanje 200812).

U okviru trećeg kliničkog ispitivanja dobijeni su podaci o bezbednosti leka nakon primene vilanterol/umeklidinijum/flutikazonfuroata u dozi od 22/55/92 mikrograma jednom dnevno kod 4151 pacijenta sa HOBP u periodu do 52 nedelje sa dva aktivna poredbena leka (ispitivanje CTT116855, IMPACT).

U slučaju različite učestalosti pojave neželjenih dejstava u navedenim ispitivanjima, veća učestalost je navedena u daljem tekstu.

Neželjena dejstva zabeležena u toku navedenih kliničkih ispitivanja navedena su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa.

Učestalosti pojave neželjenih dejstava su definisane kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Pneumonija

U okviru ispitivanja CTT116853, kod ukupno 1810 pacijenata sa uznapredovalom HOBP (srednja vrednost FEV1 nakon primene bronhodilatatora prilikom odabira pacijenata iznosila je 45% od predviđene vrednosti uz standardnu devijaciju (SD) od 13%), od kojih je kod 65% zabeležena umerena/teška egzacerbacija HOBP unutar 12 meseci pre uključivanja u ispitivanje (ispitivanje CTT116853), zabeležena je viša incidenca pojave pneumonije unutar perioda od 24 nedelje kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom Trelegy Ellipta (20 pacijenata, 2%) nego kod pacijenata koji su bili na terapiji budesonid/formoterol (7 pacijenta, <1%). Pneumonija koja je zahtevala hospitalizaciju zabeležena je kod 1% pacijenata koji su bili na terapiji lekom Trelegy Ellipta i kod <1% pacijenata koji su bili na terapiji budesonid/formoterol unutar perioda od 24 nedelje. Zabeležen je jedan slučaj pneumonije sa smrtnim ishodom kod pacijenta koji je bio na terapiji lekom Trelegy Ellipta. U podgrupi od 430 pacijenata kojima je primenjena terapija unutar perioda od 52 nedelje, incidenca pojave pneumonije zabeležena u grupi kojoj je primenjen lek Trelegy Ellipta bila je identična incidenci zabeleženoj u grupi kojoj je primenjen budesonid/formoterol i iznosila je 2%. Incidenca pojave pneumonije prilikom primene leka Trelegy Ellipta je slična sa incidencom zabeleženom prilikom primene flutikazonfuroat/vilanterol u dozi od 100/25 mikrograma u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa HOBP.

U okviru ispitivanja u trajanju od 52 nedelje koje je uključivalo ukupno 10355 pacijenata sa HOBP i umerenim do teškim egzacerbacijama u anamnezi u prethodnih 12 meseci (srednja vrednost FEV1 nakon primene bronhodilatatora prilikom odabira pacijenata iznosila je 46% od predviđene vrednosti uz standardnu devijaciju (SD) od 15%) (ispitivanje CTT116855), incidenca pneumonije bila je 8% (317 pacijenata) za lek Trelegy Ellipta (n=4151), 7% (292 pacijenta) za flutikazonfuroat/vilanterol (n=4134) i 5% (97 pacijenta) za umeklidinijum/vilanterol (n=2070). Pneumonija sa smrtnim ishodom zabeležena je kod 12 od 4151 pacijenata (3,5 na 1000 pacijent/godina) koji su bili na terapiji lekom Trelegy Ellipta, 5 od 4134 (1,7 na 1000 pacijent/godina) koji su bili na terapiji flutikazonfuroat/vilanterol i 5 od 2070 pacijenata (2,9 na 1000 pacijent/godina) kojima je primenjen umeklidinijum/vilanterol.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje vilanterol/umeklidinijum/flutikazonfuroatom može dovesti do pojave znakova, simptoma ili neželjenih dejstava povezanih sa farmakološkim dejstvom pojedinačnih komponenti (npr Kušingov sindrom, kušingoidne manifestacije, adrenalna supresija, smanjenje mineralne gustine kostiju, suva usta, poremećaji akomodacije oka, tahikardija, aritmije, tremor, glavobolja, palpitacije, mučnina, hiperglikemija i hipokalemija).

Ne postoji specifična terapija predoziranja lekom Trelegy Ellipta. Ukoliko dođe do predoziranja potrebno je primeniti suportivnu terapiju uz adekvatno praćenje pacijenta.

Primenu kardioselektivnih beta-blokatora treba razmotriti samo kod klinički značajnih, teških oblika predoziranja vilanterolom kod kojih primena suportivnih mera nije dovela do poboljšanja. Kardioselektivne beta-blokatore treba primeniti uz oprez kod pacijenata sa bronhospazmom u anamnezi.

Dalje zbrinjavanje treba da bude u skladu sa kliničkom indikacijom ili u skladu sa preporukama nacionalnog centra za trovanja.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se primenjuju u opstruktivnim bolestima disajnih puteva; Adrenergici u kombinaciji sa antiholinergicima, uključujući trojne kombinacije sa kortikosteroidima

ATC kod: R03AL08

Mehanizam dejstva:

Vilanterol/umeklidinijum/flutikazonfuroat je kombinacija inhalacionog sintetičkog kortikosteroida, dugodelujućeg antagonista muskarinskih receptora i dugodelujućeg agonista beta2-adrenergičkih receptora (ICS/LAMA/LABA). Nakon inhalacije oralnim putem, umeklidinijum i vilanterol deluju lokalno u disajnim putevima dovodeći do bronhodilatacije odvojenim mehanizmima, dok flutikazonfuroat deluje antiinflamatorno.

Flutikazonfuroat

Flutikazonfuroat je kortikosteroid sa veoma snažnim antiinflamatornim dejstvom. Precizan mehanizam dejstva kojim flutikazonfuroat deluje na simptome HOBP nije poznat. Pokazano je da kortikosteroidi imaju širok spektar dejstva na više vrsta ćelija (npr. eozinofile, makrofage, limfocite) i medijatore (npr. citokine i hemokine) koji su uključeni u proces inflamacije.

Umeklidinijum

Umeklidinijum je dugodelujući antagonista muskarinskih receptora (takođe pripada i grupi antiholinergika). Bronhodilatatorno dejstvo umeklidinijum-bromida postiže se kompetitivnom inhibicijom vezivanja acetilholina za muskarinske receptore na glatkoj muskulaturi disajnih puteva. Umeklidinijum pokazuje sporu reverzibilnost za M3 podtipove muskarinskih receptora kod ljudi in vitro i u pretkliničkim modelima dugotrajnu aktivnost in vivo ukoliko se primenjuje direktno u pluća.

Vilanterol

Vilanterol je selektivni dugodelujući agonista beta2-adrenergičkih receptora (beta2-adrenergički agonist). Farmakološka dejstva lekova iz grupe beta2-adrenegričkih agonista, uključujući vilanterol, mogu se delimično pripisati stimulaciji intracelularne adenilat ciklaze, enzima koji katalizuje konverziju adenozin trifosfata (ATP) u ciklični 3’,5’-adenozin monofosfat (ciklični AMP). Povećanje koncentracije cikličnog AMP uzrokuje relaksaciju glatke muskulature bronhija i inhibira oslobađanje medijatora, koji učestvuju u reakcijama rane preosetljivosti, iz ćelija, posebno iz mastocita.

Farmakodinamska dejstva

Elektrofiziologija srca

Uticaj vilanterol/umeklidinijum/flutikazonfuroata na QT interval nije ispitivan u detaljnom ispitivanju uticaja na QT interval (TQT). Detaljna ispitivanja uticaja na QT interval sprovedena sa flutikazonfuroat/vilanterolom i umeklidinijum/vilanterolom nisu pokazala klinički značajan uticaj na QT interval pri kliničkim dozama flutikazonfuroata, umeklidinijuma i vilanterola.

Klinički značajni uticaji na QTc interval nisu zabeleženi prilikom pregleda centralno očitanih nalaza EKG-a kod 911 ispitanika sa HOBP koji su bili izloženi vilanterol/umeklidinijum/flutikazonfuroatu u periodu do 24 nedelja, kao ni u podgrupi od 210 ispitanika izloženih navedenoj kombinaciji u periodu do 52 nedelje.

Klinička efikasnost

Efikasnost leka Trelegy Ellipta (22/55/92 mikrograma), primenjenog jednom dnevno, procenjivana je kod pacijenata sa kliničkom dijagnozom HOBP-a u okviru dva, aktivno kontrolisana ispitivanja i u okviru jednog neinferiornog ispitivanja. Sva tri ispitivanja su bila multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa koja su uključivala pacijente kod kojih je postojala sumnja na HOBP na osnovu skora ≥10 CAT testa (engl. COPD Assesment Test, CAT) i terapiji održavanja HOBP u trajanju od najmanje tri meseca pre uključivanja u ispitivanje.

U okviru FULFIL (CTT116853) ispitivanja u trajanju od 24 nedelja (N=1810), sa produženim ispitivanjem podgrupe ispitanika (n=430) do 52 nedelje, upoređivana je primena leka Trelegy Ellipta (22/55/92 mikrograma) sa primenom budesonid/formoterol 400/12 mikrograma (BUD/FOR) primenjenih dva puta dnevno. Srednja vrednost FEV1 nakon primene bronhodilatatora bila je 45% od predviđene vrednosti i kod 65% pacijenata zabeležena su jedna ili više umerenih do teških egzacerbacija u prethodnih godinu dana.

U okviru IMPACT (CTT116855) ispitivanja u trajanju od 52 nedelje (N=10355), upoređivana je primena leka Trelegy Ellipta (22/55/92 mikrograma) sa primenom flutikazonfuroat/vilanterol 92/22 mikrograma (FF/VI) i primenom umeklidinijum/vilanterol 55/22 mikrograma (UMEC/VI). Srednja vrednost FEV1 nakon primene bronhodilatatora bila je 46% od predviđene vrednosti i kod gotovo 99% pacijenata zabeležena su jedna ili više umerenih do teških egzacerbacija u prethodnih godinu dana.

Na početku ispitivanja, najčešće zabeležena terapija koja je primenjivana kod HOBP pacijenta u okviru FULFIL i IMPACT ispitivanja bila je ICS+LABA+LAMA (28% u okviru FULFIL ispitivanja, 34% u okviru IMPACT ispitivanja), ICS+LABA (29% u okviru FULFIL ispitivanja, 26% u okviru IMPACT ispitivanja), LAMA+LABA (10% u okviru FULFIL ispitivanja, 8% u okviru IMPACT ispitivanja) i LAMA (9% u okviru FULFIL ispitivanja, 7% u okviru IMPACT ispitivanja). Navedena grupa pacijenata je takođe možda primenjivala i drugu terapiju za HOBP (npr. mukolitike ili antagoniste leukotrijenskih receptora).

U okviru neinferiornog ispitivanja 200812 u trajanju od 24 nedelje (N=1055) upoređivana je primena leka Trelegy Ellipta (22/55/92 mikrograma) sa primenom flutikazonfuroat/vilanterol 92/22 mikrograma (FF/VI) +

UMEC (55 mikrograma) primenjenih jednom dnevno istovremeno u okviru terapije primene više inhalacionih lekova kod pacijenata sa umerenim ili teškim egzacerbacijama u prethodnih 12 meseci u anamnezi.

Dejstva na plućnu funkciju

U okviru FULFIL ispitivanja, bronhodilatatorni efekat primene leka Trelegy Ellipta bio je očigledan već prvog dana primene terapije i održavan je u toku celog perioda primene terapije u trajanju od 24 nedelje (srednja vrednost poboljšanja u odnosu na početnu vrednost FEV1 iznosila je 90-222 mL prvog dana primene leka i 160-339 mL u 24 nedelji primene terapije). Primena leka Trelegy Ellipta dovela je do značajnog poboljšanja (p<0,001) plućne funkcije (definisano promenom srednje vrednosti FEV1 u odnosu na početnu vrednost u 24. nedelji) (videti tableu 1). Poboljšanje plućne funkcije je održano u podgrupi pacijenata koji su nastavili sa terapijom do 52. nedelje.

Tabela 1. Ispitivanje plućne funkcije u okviru FULFIL ispitivanja

FEV1=forsirani ekspirijumski volumen u 1.sekundi; L=litar; LS=metoda najmanjih kvadrata; SE=standardna greška; N=broj pacijenata kojima je primenjena terapija; CI=interval pouzdanosti; a Statistički značajna terapijska razlika za FF/UMEC/VI u odnosu na BUD/FOR takođe je primećena u drugim tačkama procene (2, 4. i 12. nedelja)

U okviru IMPACT ispitivanja, primena leka Trelegy Ellipta dovela je do značajnog poboljšanja (p<0,001) plućne funkcije u poređenju sa primenom FF/VI i UMEC/VI u toku celog perioda primene od 52 nedelje (tabela 2).

Tabela 2. Ispitivanje plućne funkcije u okviru IMPACT ispitivanja

FEV1=forsirani ekspirijumski volumen u 1.sekundi; L=litar; LS=metoda najmanjih kvadrata; SE=standardna greška; N=broj pacijenata kojima je primenjena terapija; CI=interval pouzdanosti; a Statistički značajna terapijska razlika za FF/UMEC/VI u odnosu na FF/VI kao i FF/UMEC/VI u odnosu na UMEC/VI takođe je primećena u drugim tačkama procene (4, 16, 28. i 40. nedelji)

U okviru ispitivanja 200812, lek Trelegy Ellipta nije pokazao inferiornost u odnosu na FF/VI+UMEC, istovremeno primenjenih u okviru dva inhalatora, u pogledu poboljšanja najniže vrednosti FEV1 u odnosu na početnu vrednost u peroidu od 24 nedelje. Predefinisana granica neinferiornosti iznosila je 50 mL.

Egzacerbacije

U okviru IMPACT ispitivanja, u trajanju od 52 nedelje, pokazano je da je primena leka Trelegy Ellipta dovela do značajnog smanjenja (p<0,001) godišnje stope umerenih/teških egzacerbacija za 15% (95% CI:10, 20) u poređenju sa primenom flutikazonfuroat/vilanterola (odnos; 0,91 vs 1,07 događaja/pacijent/godina) i za 25% (95% CI: 19,30) u poređenju sa primenom umeklidinijum/vilanterola (odnos; 0,91 vs 1,21

događaja/pacijent/godina). U okviru FULFIL ispitivanja, na osnovu podataka dobijenih unutar perioda od 24 nedelje, pokazano je da je primena leka Trelegy Ellipta dovela je do značajnog smanjenja (p=0,002) godišnje stope umerenih/teških egzacerbacija za 35% (95% CI: 14, 51) u poređenju sa primenom budesonid/formoterola.

U okviru IMPACT ispitivanja, primena leka Trelegy Ellipta dovela je do produžetka vremena prve umerene/teške egzacerbacije i značajnog smanjenja (p<0,001) rizika za pojavu umerene/teške egzacerbacije, mereno na osnovu vremena do pojave prve egzacerbacije u poređenju i sa primenom flutikazonfuroat/vilanterola (14,8%; 95% CI: 9,3; 19,9) i sa primenom umeklidinijum/vilanterola (16%; 95% CI: 9,4; 22,1). U okviru FULFIL ispitivanja, primena leka Trelegy Ellipta dovela je do značajnog smanjenja rizika od pojave umerene/teške egzacerbacije u poređenju sa primenom budesonid/formoterola unutar perioda od 24 nedelje (33%; 95% CI: 12, 48; p=0,004).

U okviru IMPACT ispitivanja, primena leka Trelegy Ellipta dovela je do smanjenja godišnje stope teških egzacerbacija (npr koje su zahtevale hospitalizaciju ili dovele do smrtnog ishoda) za 13% u poređenju sa primenom flutikazonfuroat/vilanterola (95% CI: -1,24; p=0,064). Primena leka Trelegy Ellipta dovela je do značajnog smanjenja godišnje stope teških egzacerbacija za 34% u poređenju sa primenom umeklidinijum/vilanterola (95% CI: 22, 44; p<0,001).

Kvalitet života u pogledu zdravstvenog stanja

Primena leka Trelegy Ellipta dovela je do značajnog poboljšanja (p<0,001) kvaliteta života u pogledu zdravstvenog stanja (mereno korišćenjem upitnika SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire)) i u okviru FULFIL ispitivanja (24. nedelja) u poređenju sa primenom budesonid/formoterola (-2,2 jedinice; 95% CI:-3,5;-1,0) i u okviru IMPACT ispitivanja (52.nedelja) u poređenju sa primenom flutikazonfuroat/ vilanterola (-1,8 jedinica; 95% CI: -2,4; -1,1) i primenom umeklidinijum/vilanterola (-1,8 jedinica; 95% CI: -

2,6; -1,0).

Klinički značajno poboljšanje ukupnog SGRQ rezultata u 24. nedelji zabeleženo je kod većeg procenta pacijenata koji su primenjivali lek Trelegy Ellipta u okviru FULFIL ispitivanja u poređenju sa primenom budesonid/formoterol (50% nakon primene leka Trelegy Ellipta i 41% nakon primene budesonid/formoterol), odnos procenta pacijenata kod kojih je zabeležen odgovor i kod kojih nije zabeležen odgovor (OR) (1,41; 95% CI: 1,16; 1,70) i u okviru IMPACT ispitivanja u 52. nedelji u poređenju sa primenom flutikazonfuroat/vilanterolom i umeklidinijum/vilanterolom (42%, 34% i 34% respektivno), OR u poređenju sa flutikazonfuroat/vilanterol (1,41; 95% CI: 1,29; 1,55) i OR u poređenju sa

umeklidinijum/vilanterol (1,41; 95% CI: 1,26; 1,57); sva poređenja terapija su bila statistički značajna (p<0,001).

U okviru FULFIL ispitivanja, procenat pacijenata koji su bili CAT responderi (definisano u vidu 2 jedinice ispod osnovne vrednosti ili niže) u 24. nedelji bio je značajno viši (p<0,001) kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom Trelegy Ellipta u odnosu na pacijente koji su bili na terapiji budesonid/formoterol (53% u odnosu na 45%; OR 1,44; 95% CI: 1,19; 1,75). U okviru IMPACT ispitivanja, procenat pacijenata koji su bili CAT responderi u 52. nedelji bio je značajno viši (p<0,001) kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom Trelegy Ellipta (42%) u odnosu na pacijente koji su bili na terapiji flutikazonfuroat/vilanterol (37%; OR 1,24; 95% CI: 1,14; 1,36) i u odnosu na pacijente koji su bili na terapiji umeklidinijum/vilanterol (36%; OR 1,28; 95% CI: 1,15; 1,43).

Uticaj na simptome bolesti

Smanjenje nedostatka vazduha procenjivano je na osnovu srednje vrednosti Indeksa promene dispneje (Transitional Dyspnea Index – TDI) u 24. nedelji u okviru FULFIL ispitivanja i 52. nedelji u okviru IMPACT ispitivanja (u podgrupi pacijenata, n=5058). U okviru FULFIL ispitivanja, procenat pacijenata koji su odgovorili prema Indeksu promene dispneje (definisano u vidu od najmanje jedne jedinice) bio je značajno veći (p<0,001) nakon primene leka Trelegy Ellipta u odnosu na primenu budesonid/formoterol (61% vs 51%; OR 1,61; 95% CI: 1,33; 1,95). U okviru IMPACT ispitivanja, procenat pacijenata koji su odgovorili prema Indeksu promene dispneje bio je značajno veći (p<0,001) nakon primene leka Trelegy

Ellipta (36%) u poređenju sa primenom flutikazonfuroat/vilanterol (29%; OR 1,36; 95% CI: 1,19; 1,55) i u

poređenju sa primenom umeklidinijum/vilanterol (30%; OR 1,33; 95% CI: 1,13; 1,57).

U okviru FULFIL ispitivanja, primena leka Trelegy Ellipta dovela je do poboljšanja u pogledu dnevnih simptoma HOBP procenjeno prema E-RS: ukupni HOBP rezultat u poređenju sa primenom budesonid/formoterol (smanjenje od ≥ 2 jedinice u odnosu na osnovnu vrednost). Procenat pacijenata koji su odgovorili unutar perioda između 21. i 24. nedelje bio je značajno veći (p<0,001) u grupi kojoj je primenjen lek Trelegy Ellipta u odnosu na primenu budesonid/formoterol (47% i 37% respektivno; OR 1,59; 95% CI: 1,30; 1,94).

Primena terapije za brzo uklanjanje simptoma

U okviru FULFIL ispitivanja, primena leka Trelegy Ellipta dovela je do značajnog smanjenja (p<0,001) primene terapije za brzo uklanjanje simptoma unutar perioda između 1. i 24. nedelje u poređenju sa primenom budesonid/formoterola (terapijska razlika: -0,2 događaja/dan; 95% CI:-0,3;-0,1).

U okviru IMPACT ispitivanja, primena leka Trelegy Ellipta dovela je do značajnog smanjenja (p<0,001) primene terapije za brzo uklanjanje simptoma (događaja/dan) u toku svakog vremenskog perioda u trajanju od 4 nedelje u poređenju sa primenom flutikazonfuroat/vilanterola i primenom umeklidinijum/vilanterola. Unutar perioda između 49. i 52. nedelje, terapijska razlika iznosila je -0,28 (95% CI: -0,37;-0,19) u

poređenju sa primenom flutikazonfuroat/vilanterola i -0,30 (95% CI: -0,41; -0,19) sa primenom umeklidinijum/vilanterola.

Noćna buđenja

U okviru IMPACT ispitivanja, primena leka Trelegy Ellipta dovela je do statistički značajnog smanjenja prosečnog broja buđenja u toku noći usled HOBP u poređenju sa primenom flutikazonfuroat/vilanterola (- 0,05; 95% CI: -0,08; -0,01; p=0,005) i primenom umeklidinijum/vilanterola (-0,10; 95% CI: -0,14; -0,05; p<0,001) unutar perioda između 49. i 52. nedelje. Značajno smanjenje zabeleženo je u svim intervalima merenja prilikom primene umeklidinijum/vilanterola (p<0,001), kao i svim intervalima merenja, osim u dva intervala merenja, prilikom primene flutikazonfuroat/vilanterola (p≤0,021).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove (EMA) je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja primene leka Trelegy Ellipta u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa HOBP (za informacije o pedijatrijskoj primeni videti odeljak 4.2.).

Nakon inhalacione primene kombinovanog leka flutikazonfuroata, umeklidinijuma i vilanterola u jednom inhalatoru kod zdravih ispitanika, farmakokinetika svake od navedenih supstanci bila je slična farmakokinetici zabeleženoj nakon primene svake od navedenih supstanci primenjenoj bilo u okviru flutikazonfuroat/vilanterol kombinacije, u okviru umeklidinijum/vilanterol kombinacije ili umeklidinijum monoterapije.

Populacione farmakokinetičke analize kombinacije vilanterol/umeklidinijum/flutikazonfuroat sprovedene su korišćenjem kombinovanih farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja faze III kod 821 ispitanika sa HOBP. Sistemske koncentracije leka (stanje ravnoteže Cmax ili PIK) flutikazonfuroata, umeklidinijuma i vilanterola nakon primene kombinacije vilanterol/umeklidinijum/flutikazonfuroat u jednom inhalatoru (trostruka kombinacija) bili su u nivou onih zabeleženih nakon primene flutikazonfuroat/vilanterola i umeklidinujuma u vidu dva inhalatora, dvojnih kombinacija (kombinacija flutikazonfuroat/vilanterol i umeklidinijum/vilanterol), kao i nakon primene pojedinačno svake supstance (flutikazonfuroat, umeklidinijum i vilanterol). Analiza kovarijance pokazala je veći prividni klirens flutikazonfuroata (42%) prilikom poređenja kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol s kombinacijom vilanterol/umeklidinijum/flutikazonfuroat; međutim, to se ne smatra klinički značajnim.

Resporpcija

Flutikazonfuroat

Nakon inhalacione primene vilanterol/umeklidinijum/flutikazonfuroata kod zdravih dobrovoljaca, Cmax flutikazonfuroata se postiže nakon 15 minuta. Apsolutna bioraspoloživost flutikazonfuroata nakon inhalacione primene u obliku kombinacije flutikazonfuroata i vilanterola iznosila je u proseku oko 15,2% prvenstveno usled resorpcije inhaliranog dela doze leka koji je isporučen u pluća, pri čemu je udeo oralne resorpcije bio zanemarljiv. Nakon inhalacione primene ponovljenih doza flutikazonfuroat/vilanterola, stanje dinamičke ravnoteže je postignuto unutar perioda od 6 dana, dok se akumulacija povećala do 1,6 puta.

Umeklidinijum

Nakon inhalacione primene vilanterol/umeklidinijum/flutikazonfuroata kod zdravih dobrovoljaca, Cmax umeklidinijuma se postiže nakon 5 minuta. Apsolutna bioraspoloživost umeklidinijuma primenjenog inhalacionim putem bila je u proseku 13% doze, pri čemu je udeo oralne resorpcije bio zanemarljiv. Nakon inhalacione primene ponovljenih doza umeklidinijuma, stanje dinamičke ravnoteže je postignuto unutar perioda od 7 do 10 dana, dok se akumulacija povećala 1,5 do 2 puta.

Vilanterol

Nakon inhalacione primene vilanterol/umeklidinijum/flutikazonfuroata kod zdravih dobrovoljaca, Cmax vilanterola se postiže nakon 7 minuta. Apsolutna bioraspoloživost vilanterola primenjenog inhalacionim putem bila je u proseku 27% doze, pri čemu je udeo oralne resorpcije bio zanemarljiv. Nakon inhalacione primene ponovljenih doza umeklidinijum/vilanterola stanje dinamičke ravnoteže je postignuto unutar perioda od 6 dana, dok se akumulacija povećala do 1,5 puta.

Distribucija

Flutikazonfuroat

Nakon intravenske primene flutikazonfuroata kod zdravih dobrovoljaca, srednja vrednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 661 litara. Flutikazonfuroat se u maloj meri vezuje za crvena krvna zrnca. In vitro vezivanje flutikazonfuroata za proteine humane plazme bilo je u visokom procenstu, u proseku >99,6%.

Umeklidinijum

Nakon intravenske primene umeklidinijuma kod zdravih dobrovoljaca, srednja vrednost volumena distribucije iznosila je 86 litara. In vitro vezivanje za proteine humane plazme bilo je u proseku 89%.

Vilanterol

Nakon intravenske primene vilanterola kod zdravih dobrovoljaca, srednja vrednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 165 litara. Vilanterol se u maloj meri vezuje za crvena krvna zrnca. In vitro vezivanje vilanterola za proteine humane plazme bilo je u proseku 94%.

Biotransformacija

Flutikazonfuroat

U okviru in vitro ispitivanja, pokazano je da se flutikazonfuroat prvenstveno metaboliše posredstvom citohroma P450 3A4 (CYP3A4), kao i da je flutikazonfuroat supstrat P-glikoprotein (P-gp) transportera. Primarni metabolički put flutikazonfuroata je hidroliza S-fluorometil karbotioat grupe na metabolite sa značajno umanjenim kortikosteroidnim dejstvom. Sistemska izloženost metabolitima je niska.

Umeklidinijum

U okviru in vitro ispitivanja, pokazano je da se umeklidinijum prvenstveno metaboliše posredstvom citohroma P450 2D6 (CYP2D6), kao i da je umeklidinijum supstrat P-glikoprotein (P-gp) transportera. Primarni metabolički putevi umeklidinijuma su oksidativni (hidroksilacija, O-dealkilacija) praćeni konjugacijom (glukuronidacija, itd.), čime se stvara niz metabolita sa smanjenom farmakološkom aktivnošću ili za koje farmakološka aktivnost još nije ustanovljena. Sistemska izloženost metabolitima je niska.

Vilanterol

U okviru in vitro ispitivanja, pokazano je da se vilanterol prvenstveno metaboliše posredstvom citohroma P450 3A4 (CYP3A4), kao i da je vilanterol substrat P-glikoprotein (P-gp) transportera. Primarni metabolički putevi vilanterola su O-dealkilacija, čime se stvara niz metabolita sa značajno smanjenom beta1 i beta2 aktivnošću adrenergičkih agonista. U okviru ispitivanja kod ljudi, primenom oralnim putem vilanterola obeleženog radioaktivnim izotopom, dobijeni metabolički profili u plazmi bili su u skladu sa opsežnim metabolizmom prvog prolaza. Sistemska izloženost metabolitima je niska.

Eliminacija

Flutikazonfuroat

Prividno poluvreme eliminacije flutikazonfuroata u plazmi, nakon primene flutikazonfuroat/vilanterola inhalacionim putem bilo je u proseku oko 24h. Nakon intravenske primene, poluvreme eliminacije je u proseku iznosilo 15,1 sati. Plazma klirens nakon intravenske primene iznosio je 65,4 L/čas. Približno 2% intravenski primenjene doze se izlučilo urinom. Nakon oralne primene kod ljudi, flutikazonfuroat se uglavnom eliminiše metaboličkim putem, a metaboliti se izlučuju gotovo isključivo fecesom, dok se <1% pronađene doze, obeležene radioizotopima izlučilo urinom.

Umeklidinijum

Poluvreme eliminacije umeklidinijuma iz plazme nakon inhalacione primene tokom perioda od 10 dana je u proseku iznosilo 19 sati, pri čemu se, u stanju dinamičke ravnoteže, 3-4% umeklidinijuma izlučilo nepromenjeno urinom. Plazma klirens nakon intravenske primene iznosio je 151 L/čas. Nakon intravenske primene, približno 58% primenjene doze obeležene radioizotopima eliminisalo se fecesom i približno 22% primenjene doze obeležene radioizotopima eliminisalo se urinom. Eliminisanje supstanci koje potiču iz leka fecesom nakon intravenske primene, ukazuju na izlučivanje u žuč. Nakon oralne primene, 92% primenjene doze obeležene radioizotopima primarno se eliminisala fecesom. Manje od 1% oralno primenjene doze (1% zabeležene radioaktivnosti) izlučilo se urinom, ukazujući na beznačajnu resorpciju nakon oralne primene.

Vilanterol

Poluvreme eliminacije vilanterola iz plazme nakon primene inhalacione doze unutar perioda od 10 dana je u proseku iznosilo 11 sati. Plazma klirens vilanterola nakon intravenske primene iznosio je 108 L/čas. Nakon oralne primene vilanterola obeleženog radioizotopima, 70% doze obeležene radioizotopima se izlučuje urinom, dok se 30% eliminiše fecesom. Vilanterol se primarno eliminiše metaboličkim putem, nakon čega dolazi do ekskrecije metabolita u urin i feces.

Posebne populacije pacijenata

Starije osobe

Uticaj životnog doba na farmakokinetiku vilanterol/umeklidinijum/flutikazonfuroata procenjivana je u populacionim farmakokinetičkim analizama. Nisu zabeleženi klinički relevantni uticaji koji bi zahtevali prilagođavanje doze.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Uticaj vilanterol/umeklidinijum/flutikazonfuroata nije procenjivan kod pacijenata s oštećenjem bubrežne funkcije. Međutim, ispitivanja koja su sprovedena sa flutikazonfuroat/vilanterolom i umeklidinijum/vilanterolom nisu pokazala postojanje dokaza povećane sistemske izloženosti flutikazonfuroatu, umeklidinijumu ili vilanterolu. In vitro sprovedena ispitivanja vezivanja za proteine plazme kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i zdravih dobrovoljaca nisu zabeležila klinički značajne dokaze izmenjenog vezivanja za proteine plazme.

Uticaj hemodijalize nije ispitivan.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Uticaj vilanterol/umeklidinijum/flutikazonfuroata nije procenjivan kod pacijenata s oštećenjem funkcije jetre. Međutim, sprovedena su ispitivanja sa flutikazonfuroat/vilanterolom i umeklidinijum/vilanterolom.

Flutikazonfuroat/vilanterol komponenta leka Trelegy Ellipta procenjivana je kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh, A, B, C klase). Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, pokazana je do tri puta veća sistemska izloženost flutikazonfuroatu (184 mikrograma flutikazonfuroata); stoga su pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre primali polovinu doze (92 mikrograma flutikazonfuroata). Prilikom primene navedene doze, nisu uočeni uticaji na sistemsku izloženost. Prema tome, preporučuje se oprez prilikom primene leka kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre, ali se ne preporučuje posebno prilagođavanje doze na osnovu funkcije jetre. Nije zabeleženo značajno povećanje sistemske izloženosti vilanterolu.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre nije zabeleženo povećanje u sistemskoj izloženosti ni umeklidinijumu ni vilanterolu (Cmax i PIK). Primena umeklidinijuma nije procenjivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Ostale posebne populacije pacijenata

Uticaji rase, pola i telesne mase na farmakokinetiku flutikazonfuroata, umeklidinijuma i vilanterola su takođe procenjivani u okviru populacionih farmakokinetičkih analiza.

Kod 113 ispitanika iz istočne Azije sa HOBP (sa japanskim i istočno azijskim poreklom) kojima je primenjena kombinacija vilanterol/umeklidinijum/flutikazonfuroat iz jednog inhalatora (27% ispitanika), predviđene vrednosti PIK flutikazonfuroata u stanju ravnoteže bile su u proseku 30% veće u odnosu na ispitanike bele rase. Međutim, navedena veća sistemska izloženost ostaje ispod početne vrednosti za smanjenje kortizola u serumu i urinu koje je indukovano primenom flutikazonfuroata i nije razmatrano kao klinički značajno. Ne postoji uticaj rase na vrednosti farmakokinetičkih parametara vilanterola ili umeklidinijuma kod pacijenata sa HOBP.

Klinički relevantne razlike koje zahtevaju prilagođavanje doze zasnovane na rasi, polu ili telesnoj masi nisu zabeležene u okviru sistemske izloženosti flutikazonfuroatu, umeklidinijumu ili vilanterolu.

U okviru ispitivanja sa slabim metabolizerima CYP2D6 nije pokazano klinički značajno dejstvo CYP2D6 genetskog polimorfizma na sistemsku izloženost umeklidinijumu.

Farmakološka i toksikološka dejstva zabeležena prilikom primene flutikazonfuroata, umeklidinijuma ili vilanterola u okviru pretkliničkih ispitivanja su dejstva koja su uobičajeno povezana sa dejstvima glukokortikoida, antagonista muskarinskih receptora ili dejstvima beta2-adrenergičkih agonista. Primena kombinacije flutikazonfuroata, umeklidinijuma i vilanterola kod pasa nije dovela do pojave novih značajnih toksičnih efekata, kao ni većih pogoršanja očekivanih nalaza povezanih sa primenom flutikazonfuroata, umeklidinijuma i vilanterola pojedinačno.

Genotoksičnost i kancerogenost

Flutikazonfuroat

Flutikazonfuroat se nije pokazao genotoksičnim u standardnim ispitivanjima, niti kancerogenim u oviru ispitivanja inhalacione primene u celom životnom ciklusu kod pacova ili miševa pri izloženostima od 1,4 ili 2,9 puta većim nego prilikom primene dnevne doze od 92 mikrograma flutikazonfuroata kod ljudi, utvrđene na osnovu vrednosti PIK.

Umeklidinijum

Umeklidinijum se nije pokazao genotoksičnim u standardnim ispitivanjima, niti kancerogenim u okviru ispitivanja inhalacione primene u životnom ciklusu kod pacova ili miševa pri izloženostima ≥ 20 puta ili ≥ 17 puta većim od kliničke izloženosti kod ljudi prilikom primene umeklidinijuma u dozi od 55 mikrograma, utvrđene na osnovu vrednosti PIK.

Vilanterol

U okviru ispitivanja genske toksičnosti vilanterol (u obliku alfa-fenilcinamata) i trifenilsirćetna kiselina nisu pokazali genotoksični efekat, ukazujući na to da vilanterol (u obliku trifenatata) ne predstavlja genotoksični rizik za ljude. U skladu sa rezultatima za ostale beta2-agoniste, u oviru ispitivanja inhalacione primene u životnom ciklusu, vilanterol-trifenatat je doveo do proliferativnog dejstva na reproduktivni trakt kod ženki pacova i miševa, kao i hipofizu pacova. Nije uočeno povećanje incidence tumora kod pacova, pri izloženostima koje su 0,9 puta veće ili kod miševa pri izloženostima koje su 22 puta veće od kliničke izloženosti kod ljudi pri primeni 22 mikrograma vilanterola kod ljudi, utvrđene na osnovu vrednosti PIK.

Reproduktivna toksičnost

Primena flutikazonfuroata, umeklidinijuma i vilanterola nije dovela do štetnih efekata na fertilitet mužjaka i ženki pacova.

Flutikazonfuroat

Primena flutikazonfuroata nije dovela do teratogenog dejstva kod pacova ili kunića, ali je dovela do usporenja rasta kod pacova i prekida graviditeta kod kunića, pri primeni toksičnih doza. Nisu uočeni efekti na razvoj kod pacova pri izloženostima 6,6 puta većim od onih postignutih pri primeni doze od 92 mikrograma kod ljudi, utvrđene na osnovu vrednosti PIK.

Primenom flutikazonfuroata nisu uočeni štetni efekti na prenatalni ili postnatalni razvoj kod pacova.

Umeklidinijum

Primena umeklidinijum-bromida nije dovela do teratogenog dejstva kod pacova ili kunića. U okviru prenatalnog i postnatalnog ispitivanja, subkutana primena umeklidinijum kod pacova dovela je do smanjenja porasta telesne mase majke i smanjenog unosa hrane i dovela do blagog smanjenja telesne mase mladunčadi pre prestanka sisanja kod ženki kojima je primenjena doza od 180 mikrograma/kg/dan (izloženost približno 61 puta veća od kliničke izloženosti kod ljudi nakon primene umeklidinijuma u dozi od 55 mikrograma, utvrđeno na osnovu vrednosti PIK).

Vilanterol

Primena vilanterola nije dovela do teratogenog dejstva kod pacova. U oviru ispitivanja inhalacione primene kod kunića, primena vilanterol je dovela do dejstava sličnih onima koja su uočena prilikom primene drugih beta2-agonista (rascep nepca, otvoreni kapci, nesrastanje segmenata grudne kosti i fleksura/malrotacije ekstremiteta). Nakon supkutane primene, nisu uočena dejstva pri izloženostima koje su 62 puta veće od kliničke izloženosti kod ljudi nakon primene 22 mikrograma vilanterola, utvrđene na osnovu vrednosti PIK. Primenom vilanterola nisu uočeni štetni efekti na prenatalni ili postnatalni razvoj kod pacova.

Laktoza, monohidrat Magnezijum-stearat

Nije primenljivo.

2 godine

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja intermedijernog pakovanja: 6 nedelja

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Ukoliko se lek čuva u frižideru, potrebno je čuvati inhalator najmanje sat vremena na sobnoj temperaturi pre primene leka.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage i neposredno pre prve primene leka, ukloniti intermedijerno pakovanje od višeslojne folije.

Na nalepnici koja se nalazi na inhalatoru u predviđenom prostoru ''Upotrebiti do:'' upisati datum kada je inhalator potrebno baciti nakon otvaranja intermedijernog pakovanja. Odmah nakon otvaranja intermedijernog pakovanja upisati datum.

Unutrašnje pakovanje su blisteri koji sačinjavaju trake od dve višeslojne aluminijumske folije sa 30 doza leka. Blister trake se nalaze u inhalatoru svetlosive boje sa poklopcem nastavka za usta svetlosmeđe boje i brojačem doza. Inhalator se nalazi u intermedijernom pakovanju (kontejner od višeslojne folije) koji sadrži kesicu sa sredstvom za sušenje sa ciljem smanjenja vlage unutar pakovanja. Intermedijerno pakovanje je zatvoreno folijom koja se može odlepiti.

Inhalator je uređaj sastavljen iz više delova izrađenih od polipropilena, polietilena visoke gustine, polioksimetilena, polibutilen-tereftalata, akrilonitril-butadien-stirena, polikarbonata i nerđajućeg čelika.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan inhalator (Ellipta) i Uputstvo za lek.

Nakon inhalacije, potrebno je da pacijenti isperu usta vodom, koja se potom ispljune. Lek Trelegy Ellipta sadrži odmerene doze leka i spreman je za primenu.

Inhalator se nalazi u kontejneru od višeslojne folije (intermedijerno pakovanje) koje sadrži kesicu sa sredstvom za sušenje u cilju smanjenja vlage. Kesicu sa sredstvom za sušenje treba baciti; ne treba otvarati kesicu, jesti ili inhalirati sadržaj kesice. Pacijente treba savetovati da ne otvaraju intermedijerno pakovanje sve dok ne budu spremni za primenu doze inhalacionim putem.

Inhalator se nalazi u ''zatvorenom'' položaju kada se prvi put izvadi iz intermedijernog pakovanja. Na nalepnici koja se nalazi na inhalatoru u predviđenom prostoru ''Upotrebiti do:'' upisati datum kada je inhalator potrebno baciti nakon otvaranja intermedijernog pakovanja. Navedeni datum treba upisati odmah nakon otvaranja intermedijernog pakovanja. Datum kada je inhalator potrebno baciti predstavlja 6 nedelja od dana otvaranja intermedijernog pakovanja. Nakon datuma upisanog u predviđenom prostoru ''Upotrebiti do:'' inhalator ne treba koristiti. Nakon prvog otvaranja, intermedijerno pakovanje se može baciti.

Ukoliko se poklopac inhalatora otvori i potom zatvori bez inhalacije leka, doza leka će se osloboditi. Oslobođena doza leka će ostati unutar inhalatora, međutim neće biti dostupna za inhalaciju.

Ne postoji mogućnost slučajnog uzimanja veće količine ili dvostruke doze leka prilikom jedne inhalacije leka.

Za detaljno uputstvo za primenu leka videti Uputstvo za lek.

Svu neiskorušćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Trelegy Ellipta sadrži tri aktivne supstance: flutikazonfuroat, umeklidinijum i vilanterol. Flutikazonfuroat pripada grupi lekova koji se nazivaju kortikosteroidi ili češće, steroidi. Umeklidinijum i vilanterol pripadaju grupi lekova koji se nazivaju bronhodilatatori.

Lek Trelegy Ellipta se primenjuje za lečenje hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) kod odraslih osoba. Hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP) predstavlja dugotrajno oboljenje pluća koje karakterišu teškoće pri disanju koje se polako pogoršavaju.

Kod pacijenata sa HOBP, mišići koji okružuju disajne puteve su zategnuti, otežavajući disanje. Lek Trelegy Ellipta blokira zatezanje mišića koji okružuju disajne puteve u plućima, smanjuje otok i iritaciju malih disajnih puteva u plućima, čime se olakšava ulaz, kao i izlaz vazduha iz pluća. Ukoliko se primenjuje redovno, lek Trelegy Ellipta može pomoći u kontroli teškoća pri disanju koje imate i umanjiti uticaj HOBP na Vaš svakodnevni život.

Lek Trelegy Ellipta treba primenjivati svaki dan, a ne samo kada imate probleme sa disanjem ili kada imate druge simptome hronične opstruktivne bolesti pluća. Lek Trelegy Ellipta ne treba primenjivati za ublažavanje simptoma iznenadnog napada gušenja ili pojačanog zviždanja prilikom disanja. U navedenim slučajevima morate primeniti lek brzog dejstva (kao što je salbutamol).

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na flutikazonfuroat, umeklidinijum, vilanterol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Posavetujte se sa svojim lekarom pre nego što primenite lek Trelegy Ellipta:

• ukoliko imate astmu (ne smete primenjivati lek Trelegy Ellipta za lečenje astme)
• ukoliko imate oboljenje srca ili povišen krvni pritisak
• ukoliko imate oboljenje jetre
• ukoliko imate tuberkulozu pluća, neko dugotrajno oboljenje ili infekciju koja nije lečena
• ukoliko imate oboljenje oka koje se zove glaukom uskog ugla
• ukoliko imate uvećanu prostatu, otežano mokrenje ili zdržavanje urina u bešici
• ukoliko imate epilepsiju
• ukoliko imate oboljenje štitaste žlezde
• ukoliko imate smanjenu koncentraciju kalijuma u krvi
• ukoliko imate šećernu bolest
• ukoliko primetite zamagljenje vida ili druge poremećaje vida

Potražite savet Vašeg lekara pre nego što počnete sa primenom leka Trelegy Ellipta ukoliko se neko od navedenih stanja odnosi na Vas.

Naglo pogoršanje disanja

Ukoliko odmah nakon primene leka Trelegy Ellipta dođe do pojave stezanja u grudima, kašlja, zviždanja u grudima ili nedostatka daha:

Prekinite sa primenom leka i odmah potražite pomoć lekara, s obzirom na to da možda imate ozbiljno stanje koje se naziva paradoksni bronhospazam.

Problemi sa vidom u toku lečenja lekom Trelegy Ellipta

Ukoliko tokom primene leka Trelegy Ellipta osetite bol ili nelagodnost u oku, dođe do privremenog zamagljenja vida, do pojave odbljeska ili krugova duginih boja pred očima (halo efekat) u kombinaciji sa crvenilom očiju:

Prekinite sa primenom leka i odmah potražite pomoć lekara, s obzirom na to da navedeni simptomi mogu biti znaci akutnog napada glaukoma uskog ugla.

Infekcija pluća

S obzirom na to da lek Trelegy Ellipta primenjujete za lečenje hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP), možete biti u povećanom riziku od razvoja infekcije pluća, tj. zapaljenja pluća. Za informacije o simptomima na koje treba obratiti pažnju prilikom primene leka Trelegy Ellipta, videti odeljak 4 “Moguća neželjena dejstva”.

Ukoliko dođe do pojave nekog od navedenih simptoma, odmah obavestite Vašeg lekara.

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena leka Trelegy Ellipta kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Trelegy Ellipta

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući biljne lekove i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Primena pojedinih lekova može uticati na dejstvo leka Trelegy Ellipta ili može povećati verovatnoću pojave neželjenih dejstava.

Navedeno uključuje:

• beta-blokatore (kao što je propranolol), koji se koriste za lečenje povišenog krvnog pritiska ili oboljenja srca
• ketokonazol ili itrakonazol, koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija
• klaritromicin ili telitromicin, koji se koriste za lečenje bakterijskih infekcija
• ritonavir ili kobicistat, koji se koristi za lečenje HIV infekcije
• lekove koji smanjuju koncentraciju kalijuma u krvi, kao što su pojedini diuretici
• ostale lekove dugog dejstva koji su slični ovom leku koji se primenjuju u terapiji problema sa disanjem, npr. tiotropijum, indakaterol. Ukoliko već primenjujete navedene lekove, nemojte primenjivati lek Trelegy Ellipta

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko primenjujete neki od navedenih lekova. Ukoliko uzimate neki od navedenih lekova, možda će biti potrebno da Vaš lekar prati Vaše stanje pažljivije, s obzirom da navedeni lekovi mogu povećati neželjene efekte leka Trelegy Ellipta.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste možda trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Nemojte primenjivati lek Trelegy Ellipta ukoliko ste u drugom stanju, osim ako Vas lekar ne posavetuje drugačije.

Nije poznato da li se sastojci leka Trelegy Ellipta izlučuju u mleko majke. Ukoliko dojite, potražite savet Vašeg lekara pre nego što počnete sa primenom leka Trelegy Ellipta. Nemojte primenjivati lek Trelegy Ellipta ukoliko dojite, osim ako Vas lekar ne posavetuje drugačije.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nije verovatno da će primena leka Trelegy Ellipta uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lek Trelegy Ellipta sadrži laktozu.

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza leka je jedna inhalacija primenjena jednom dnevno u isto vreme. Dovoljno je da lek Trelegy Ellipta inhalirate jednom dnevno s obzirom na to da njegovo dejstvo traje tokom 24 časa.

Nemojte primenjivati veću dozu leka od doze koju Vam je lekar propisao. Redovna primena leka Trelegy Ellipta

Veoma je važno da primenjujete lek Trelegy Ellipta svakog dana u skladu sa savetom Vašeg lekara. Navedeno će Vam pomoći u održavanju perioda bez pojave simptoma u toku dana i noći.

Lek Trelegy Ellipta se ne sme primenjivati za ublažavanje simptoma iznenadnog napada gušenja ili pojačanog zviždanja prilikom disanja. U navedenim slučajevima morate primeniti lek brzog dejstva (kao što je salbutamol).

Kako se upotrebljava lek Trelegy Ellipta

Za detaljne informacije o načinu upotrebe videti Uputstvo za upotrebu inhalatora na kraju ovog uputstva. Lek Trelegy Ellipta je spreman za primenu odmah nakon otvaranja intermedijernog pakovanja.

Ukoliko ne dođe do poboljšanja simptoma

Ukoliko ne dođe do poboljšanja simptoma HOBP (otežano disanje, zviždanje prilikom disanja ili kašalj), ukoliko dođe do pogoršanja navedenih simptoma ili ukoliko učestalije koristite Vaš lek brzog dejstva,

odmah obavestite Vašeg lekara.

Ako ste primenili više leka Trelegy Ellipta nego što treba

Ukoliko primenite veću dozu leka Trelegy Ellipta od preporučene, odmah potražite savet Vašeg lekara ili farmaceuta, jer će Vam možda biti potrebna medicinska pomoć. Ukoliko je moguće, pokažite im inhalator, pakovanje leka ili Uputstvo za lek. Možete osetiti da Vam srce brže kuca nego obično, možete osetiti drhtavicu, imati poremećaj vida, suvoću usta ili imati glavobolju.

Ako ste zaboravili da primenite lek Trelegy Ellipta

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu leka. Ukoliko ste zaboravili da uzmete Vašu dozu leka, narednu dozu uzmite u predviđeno vreme. Ukoliko dođe do pojave zviždanja prilikom disanja ili do gubitka daha, odmah primenite Vaš lek (inhalator) brzog dejstva (kao što je salbutamol), i potom potražite savet lekara.

Ako naglo prestanete da primenjujete lek Trelegy Ellipta

Primenjujte ovaj lek onoliko dugo koliko Vam je lekar to preporučio. Nemojte prekinuti primenu leka, osim ukoliko Vas Vaš lekar ne posavetuje drugačije, čak i ukoliko se osećate bolje jer može doći do pogoršanja Vaših simptoma.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Naglo pogoršanje disanja

Ukoliko nakon primene leka Trelegy Ellipta dođe do naglog pogoršanja disanja ili zviždanja u grudima,

prekinite sa primenom leka i odmah potražite pomoć lekara.

Zapaljenje pluća (infekcija pluća) kod pacijenata sa HOBP (često neželjeno dejstvo)

Obavestite lekara ukoliko dođe do pojave nekog od navedenih neželjenih dejstava tokom primene leka Trelegy Ellipta - navedeni simptomi mogu ukazati na pojavu infekcije pluća:

• povišena telesna temperatura ili groznica
• povećano lučenje sluzi, promena u boji sluzi
• pojačan kašalj ili otežano disanje

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• kandidijaza (soor, kremasto-žućkasti uzdignuti trakasti slojevi) u usnoj duplji i ždrelu. Ispiranje usta vodom, koja se ispljune odmah nakon primene svake doze leka Trelegy Ellipta, može pomoći u sprečavanju pojave ovog neželjenog dejstva.
• infekcija nosa, sinusa ili grla
• infekcije gornjih disajnih puteva
• svrab u nosu, curenje ili zapušen nos
• bol i nadraženost ždrela i grla
• zapaljenje sinusa
• zapaljenje pluća (bronhitis)
• grip (influenca)
• prehlada
• glavobolja
• kašalj
• bolno i učestalo mokrenje (mogu biti znaci infekcije urinarnog trakta)
• bol u zglobovima
• bol u leđima
• konstipacija

Povremena neželjena dejstva: (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• osećaj nepravilnog rada srca
• ubrzan srčani ritam
• promuklost
• slabljenje kostiju koje može dovesti do preloma kostiju

Ostala neželjena dejstva:

Zabeležena su ostala neželjena dejstva, ali njihova tačna učestalost je nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• zamagljen vida Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Trelegy Ellipta posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon "Važi do:". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage; ne otvarati pakovanje leka do početka primene.

Nakon prvog otvaranja intermedijernog pakovanja, inhalator se može upotrebiti u roku od 6 nedelja od dana otvaranja intermedijernog pakovanja.

Ukoliko se lek čuva u frižideru, potrebno je čuvati inhalator najmanje sat vremena na sobnoj temperaturi pre primene leka.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivne supstance su: vilanterol, umeklidinijum-bromid iflutikazonfuroat .

Jedna oslobođena doza sadrži 22 mikrograma vilanterola (u obliku vilanterol-trifenetata), 65 mikrograma umeklidinijum-bromida (što odgovara 55 mikrograma umeklidinijuma) i 92 mikrograma flutikazonfuroata.

• Pomoćne supstance su: laktoza, monohidrat; magnezijum-stearat.

Kako izgleda lek Trelegy Ellipta i sadržaj pakovanja

Prašak za inhalaciju, podeljen. Unutrašnje pakovanje je inhalator Ellipta.

Prašak bele boje u inhalatoru svetlosive boje (Ellipta) sa poklopcem nastavka za usta svetlosmeđe boje i brojačem doza.

Unutrašnje pakovanje su blisteri koji sačinjavaju trake od dve višeslojne aluminijumske folije sa 30 doza leka. Blister trake se nalaze u inhalatoru svetlosive boje sa poklopcem nastavka za usta svetlosmeđe boje i brojačem doza. Inhalator se nalazi u intermedijernom pakovanju (kontejner od višeslojne folije) koji sadrži kesicu sa sredstvom za sušenje sa ciljem smanjenja vlage unutar pakovanja. Intermedijerno pakovanje je zatvoreno folijom koja se može odlepiti.

Inhalator je uređaj sastavljen iz više delova izrađenih od polipropilena, polietilena visoke gustine, polioksimetilena, polibutilen-tereftalata, akrilonitril-butadien-stirena, polikarbonata i nerđajućeg čelika.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan inhalator (Ellipta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO GLAXOSMITHKLINE EXPORT LIMITED, BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Omladinskih brigada 88, Beograd

Proizvođač:

GLAXO OPERATIONS UK LTD TRADING AS GLAXO WELLCOME OPERATIONS,

Priory Street, Ware, Velika Britanija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-03572-18-001 od 03.05.2019.

Uputstvo za upotrebu inhalatora

Šta je inhalator leka Trelegy Ellipta?

Pre prve primene leka Trelegy Ellipta ne treba proveriti da li inhalator radi ispravno; s obzirom da se u inhalatoru nalaze prethodno odmerene doze leka, inhalator je odmah spreman za primenu.

Sadržaj pakovanja leka Trelegy Ellipta

Inhalator se nalazi u kontejneru od višeslojne folije (intermedijerno pakovanje). Nemojte otvarati intermedijerno pakovanje dok ne budete spremni za primenu leka. Kada ste spremni da upotrebite inhalator povucite foliju unazad kako biste otvorili pakovanje. U intermedijernom pakovanju nalazi se kesica sa sredstvom za sušenje u cilju smanjena vlage unutar pakovanja. Nakon otvaranja bacite kesicu sa sredstvom za sušenje – ne otvarajte je a sadržaj iz kesice za sušenje nemojte jesti niti inhalirati.

Nakon otvaranja intermedijernog pakovanja, inhalator će biti u “zatvorenom” položaju. Nemojte otvarati inhalator dok ne budete spremni za primenu doze leka. Nakon prvog otvaranja intermedijernog pakovanja, na nalepnici koja se nalazi na inhalatoru u predviđenom prostoru ''Upotrebiti do:'' upisati datum kada je inhalator potrebno baciti nakon otvaranja intermedijernog pakovanja. Datum kada je inhalator potrebno baciti predstavlja 6 nedelja od dana otvaranja intermedijernog pakovanja. Nakon datuma upisanog u predviđenom prostoru ''Upotrebiti do:'' inhalator ne treba koristiti. Nakon prvog otvaranja, intermedijerno pakovanje se može baciti.

Pre primene leka pročitati navedeno uputstvo

Ukoliko se poklopac inhalatora otvori i potom zatvori bez inhalacije leka, doza leka će se osloboditi. Oslobođena doza leka će ostati unutar inhalatora, međutim neće biti dostupna za inhalaciju.

Ne postoji mogućnost slučajnog uzimanja veće količine ili dvostruke doze leka prilikom jedne inhalacije leka.