Trileptal® 600mg film tableta

Lek Trileptal je indikovan za terapiju parcijalnih epileptičnih napada sa ili bez sekundarno generalizovanih tonično-kloničnih epileptičnih napada.

Lek Trileptal je indikovan za primenu u monoterapiji ili kao kombinovana terapija kod odraslih i dece uzrasta od 6 godina i starijih.

Kod mono- i kombinovane terapije, terapija lekom Trileptal se započinje klinički efektivnom dozom, podeljenom u dve jednake doze. Doza se može povećavati zavisno od kliničkog odgovora pacijenta. Kada se

drugi antiepileptički lekovi zamenjuju lekom Trileptal, doze antiepileptika koje se istovremeno koriste treba smanjivati postepeno pri započinjanju terapije lekom Trileptal. U kombinovanoj terapiji, s obzirom na to da je ukupno opterećenje pacijenta antiepileptičkim lekovima povećano, može biti potrebno smanjenje doze antiepileptika koji se istovremeno primenjuju i/ili sporije povećanje doze leka Trileptal (videti odeljak 4.5).

Terapijsko praćenje leka

Terapijsko dejstvo okskarbazepina se primarno ostvaruje kroz aktivni metabolit 10-monohidroksi derivat okskarbazepina (MHD) (videti odeljak 5).

Nije potrebno rutinsko praćenje koncentracije okskarbazepina ili MHD u plazmi. Međutim, može biti korisno u situacijama kada se može očekivati promena u klirensu MHD (videti odeljak 4.4). U takvim situacijama, doza leka Trileptal se može prilagoditi (na osnovu koncentracija u plazmi izmerenih 2-4 sata nakon primene doze), da bi se održale maksimalne koncentracije MHD u plazmi od < 35 mg/L.

Odrasli

Monoterapija

Preporučena početna doza

Terapiju lekom Trileptal treba započeti dozom od 600 mg/dan (8-10 mg/kg/dan), primenjenom u dve podeljene doze.

Doza održavanja

Ukoliko je klinički indikovano, doza se može povećavati do maksimalnih 600 mg/dan, u približno nedeljnim intervalima od početne doze kako bi se postigao željeni klinički odgovor.

Terapijski rezultati uočeni su prilikom primene doza između 600 mg/dan i 2400 mg/dan.

Kontrolisana ispitivanja sa okskarbazepinom kao monoterapijom, kod pacijenata koji u tom periodu nisu bili lečeni antiepilepticima su pokazala da je efektivna doza 1200 mg/dan.

Međutim, doza od 2400 mg/dan se pokazala efektivnom kod više refraktornih pacijenata koji su prešli sa drugih antiepileptičkih lekova na monoterapiju lekom Trileptal.

Maksimalna preporučena doza

U kontrolisanim bolničkim uslovima, povećanje doze do 2400 mg/dan postignuto je tokom 48 sati.

Kombinovana terapija

Preporučena početna doza

Terapiju lekom Trileptal treba započeti primenom doze od 600 mg/dan (8-10 mg/kg/dan) primenjenom u dve podeljene doze.

Doza održavanja

Ukoliko je klinički indikovano, doza se može povećavati do maksimalnih 600 mg/dan u približno nedeljnim intervalima od početne doze, kako bi se postigao željeni klinički odgovor. Terapijski odgovori su uočeni pri dozama između 600 mg/dan i 2400 mg/dan.

Maksimalna preporučena doza

Dnevne doze od 600 do 2400 mg/dan su se pokazale efektivnim u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima gde se lek primenjivao kao kombinovana terapija, iako većina pacijenata nije mogla da podnese dozu od 2400 mg/dan bez smanjenja doze istovremeno primenjenih antiepileptika uglavnom usled neželjenih događaja povezanih sa CNS.

Dnevne doze preko 2400 mg/dan nisu bile predmet sistematskih istraživanja u kliničkim ispitivanjima. Stariji pacijenti (65 godina i stariji)

Nisu potrebne posebne preporuke o doziranju kod starijih pacijenata zato što se terapijske doze individualno prilagođavaju. Prilagođavanje doza se preporučuje kod starijih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

(klirens kreatinina manji od 30 mL/min) (videti informacije u nastavku o doziranju kod oštećenja funkcije bubrega).

Pažljivo praćenje koncentracije natrijuma je potrebno kod pacijenata sa rizikom od hiponatremije (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Lek Trileptal nije bio ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, pa je zbog toga potreban oprez pri doziranju kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min), terapiju lekom Trileptal treba započeti polovinom uobičajene početne doze (300 mg/dan) koju treba povećavati, najmanje u nedeljnim intervalima, kako bi se postigao željeni klinički odgovor (videti odeljak 5.2).

Povećavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega zahteva pažljivije praćenje.

Pedijatrijska populacija

Preporučena početna doza

U monoterapiji i kombinovanoj terapiji, primenu leka Trileptal treba započeti dozom od 8-10 mg/kg/dan, primenjenoj u dve podeljene doze.

Doza održavanja

U kliničkim ispitivanjima gde se lek primenjivao kao kombinovana terapija, pokazalo se da je doza održavanja leka Trileptal od 30-46 mg/kg/dan, postignuta tokom dve nedelje, efektivna i da se dobro podnosi. Terapijski rezultati su zabeleženi pri medijani doze održavanja od oko 30 mg/kg/dan.

Maksimalna preporučena doza

Ako je klinički indikovano, doza se može povećati sa maksimalnim povećanjem od 10 mg/kg/dan u približnim nedeljnim intervalima od početne doze, do maksimalne doze od 46 mg/kg/dan, da bi se postigao željeni klinički odgovor (videti odeljak 5.2).

Primena leka Trileptal se preporučuje kod dece uzrasta od 6 godina i starijih. Bezbednost i efikasnost je procenjivana u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima koja su uključivala oko 230 dece mlađe od 6 godina (od uzrasta od 1 meseca). Primena leka Trileptal se ne preporučuje kod dece mlađe od 6 godina s obzirom na to da bezbednost i efikasnost nisu bile adekvatno dokazane.

Sve gore navedene preporuke u vezi sa doziranjem (odrasli, stariji pacijenti i deca) su zasnovane na dozama ispitanim u kliničkim ispitivanjima za sve starosne grupe. Međutim, gde je potrebno, manje početne doze mogu se razmotriti.

Način primene

Tablete imaju podeonu liniju i mogu se podeliti na dve polovine da bi se pacijentu olakšalo gutanje tablete. Međutim, tableta se ne može podeliti na jednake doze. Za decu koja ne mogu da progutaju tabletu ili gde se potrebna doza ne može postići primenom tableta, koristi se oralna suspenzija okskarbazepina.

Lek Trileptal se može uzimati sa ili bez hrane.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, eslikarbazepin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1.

Preosetljivost

U toku postmarketinškog perioda, prijavljene su reakcije preosetljivosti tipa I, uključujući osip, svrab, urtikariju, angioedem i slučajevi anafilakse. Kod pacijenata koji su uzeli prvu ili narednu dozu leka Trileptal prijavljivani su slučajevi anafilakse i angioedema larinksa, glotisa, usana i očnih kapaka. Ako se kod pacijenta razviju ovakve reakcije nakon primene leka Trileptal, primenu leka treba odmah prekinuti i započeti alternativnu terapiju.

Pacijenti kod kojih se razvila reakcija preosetljivosti na karbamazepin treba da budu obavešteni da kod otprilike 25-30% ovih pacijenata može da se dogodi reakcija preosetljivosti (npr. teške reakcije na koži) sa lekom Trileptal (videti odeljak 4.8).

Reakcije preosetljivosti, uključujući reakcije preosetljivosti koje zahvataju više organa, takođe mogu da se jave kod pacijenata bez anamnestičkih podataka o postojanju preosetljivosti na karbamazepin. Takve reakcije mogu da zahvataju kožu, jetru, krv i limfni sistem ili druge organe, bilo pojedinačno ili zajedno u vidu sistemske reakcije (videti odeljak 4.8). Uopšteno, ukoliko se jave znaci i simptomi koji ukazuju na pojavu reakcije preosetljivosti, terapiju lekom Trileptal treba odmah prekinuti.

Dermatološka dejstva

Veoma retko su prijavljivane ozbiljne dermatološke reakcije koje su povezane sa primenom leka Trileptal uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu (Lyell-ov sindrom) i erythema multiforme. Pacijenti sa ozbiljnim dermatološkim reakcijama mogu zahtevati hospitalizaciju, pošto ovakva stanja mogu biti životno ugrožavajuća i veoma retko mogu biti i fatalna. Ovakvi slučajevi povezani sa primenom leka Trileptal javljali su se i kod dece i kod odraslih. Medijana vremena za uspostavljanje ovih reakcija bilo je 19 dana. Nekoliko pojedinačnih slučajeva ponovne pojave ozbiljnih reakcija na koži navedeni su u slučajevima ponovnog uvođenja terapije lekom Trileptal. Pacijenti kod kojih se razviju reakcije na koži usled primene leka Trileptal treba da budu odmah pregledani, a terapija lekom Trileptal obustavljena, osim ako se za osip jasno zna da nije povezan sa upotrebom leka. U slučaju prekida terapije, treba razmotriti zamenu leka Trileptal drugim antiepileptikom, da bi se izbegle konvulzije izazvane obustavljanjem terapije. Lek Trileptal ne treba uvoditi ponovo u terapiju kod pacijenata kod kojih je terapija prekinuta usled reakcije preosetljivosti (videti odeljak 4.3).

HLA-B*1502 alel kod Han Kineza, Tajlanđana i drugih azijskih populacija

Pokazano je da su nosioci HLA-B*1502 alela kod izvornih Han Kineza i Tajlanđana snažno povezani sa rizikom od razvoja teških neželjenih reakcija na koži poznatih kao Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS)/toksična epidermalna nekroliza (TEN) kada su lečeni karbamazepinom. Hemijska struktura okskarbazepina je slična karbamazepinu i postoji mogućnost da su pacijenti koji su nosioci HLA-B*1502 alela takođe izloženi riziku od razvoja Stevens-Johnson-ovog sindroma (SJS)/toksične epidermalne nekrolize (TEN) nakon terapije okskarbazepinom. Postoje podaci koji ukazuju na postojanje ove povezanosti sa okskarbazepinom. Procenjeno je da je prevalenca HLA-B*1502 nosilaca kod Han Kineza i Tajlanđana oko 10%. Kod ovih osoba je potrebno izvršiti skrining na taj alel, kad god je moguće, pre započinjanja lečenja karbamazepinom ili hemijski sličnim aktivnim supstancama. Ukoliko je kod pacijenata ovog porekla test na HLA-B*1502 alel pozitivan, primena okskarbazepina se može razmotriti ako se proceni da korist prevazilazi rizik.

Zbog prevalence ovog alela kod drugih azijskih populacija (npr. više od 15% kod Filipinaca i Malezijaca), treba razmotriti genetsko testiranje kod populacija pod rizikom na prisustvo HLA-B*1502.

Prevalenca HLA-B*1502 alela je neznatna kod npr. osoba evropskog porekla, afričkog porekla, osoba Hispano porekla kao i kod Japanaca i Korejaca (< 1%).

Učestalost alela odnosi se na procenat hromozoma u populaciji koji nose navedeni alel. S obzirom na to da osoba nosi dve kopije svakog hromozoma, a kako i jedna kopija HLA-B*1502 alela može biti dovoljna da se poveća rizik od SJS, procenat pacijenata koji bi mogli biti izloženi riziku je skoro dvostruko veći od učestalosti alela.

HLA-A*3101 alel kod osoba evropskog porekla i japanske populacije

Postoje podaci koji ukazuju da je HLA-A*3101 povezan sa povećanim rizikom od razvoja karbamazepinom indukovanih neželjenih reakcija na koži kao što su SJS, TEN, lekom izazvan osip sa eozinofilijom (engl. drug rash with eosinophilia, DRESS), ili manje teška akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (engl. acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP) i makulopapularni osip kod osoba evropskog porekla i Japanaca.

Učestalost HLA-A*3101 alela široko varira između etničkih populacija. Prevalenca HLA-A*3101 alela je od 2 do 5% kod osoba evropskog porekla i oko 10% kod populacije Japanaca.

Prisustvo HLA-A*3101 alela može da poveća rizik od pojave reakcija na koži izazvanih karbamazepinom (uglavnom manje teške) od 5,0% kod opšte populacije do 26,0% kod ispitanika evropskog porekla, dok njegovo odsustvo smanjuje rizik od 5,0% na 3,8%.

HLA-A*3101 alel – populacije drugog porekla

Procenjuje se da je učestalost ovog alela manja od 5% u većini australijske, azijske, afričke i severnoameričke populacije, uz neke izuzetke u okviru 5 do 12%. Učestalost iznad 15% procenjena je u nekim etničkim grupama u Južnoj Americi (Argentina i Brazil), Severnoj Americi (američki Indijanci iz plemena Navaho i Sijuksa i meksički iz plemena Seri u Sonori) i Južnoj Indiji (Tamil Nadu) i između 10% do 15% u drugim urođeničkim etničkim grupama u istim tim regijama.

Učestalost alela odnosi se na procenat hromozoma u populaciji koji nose navedeni alel. S obzirom na to da osoba nosi dve kopije svakog hromozoma, a kako i jedna kopija HLA-A*3101 alela može biti dovoljna da se poveća rizik od SJS, procenat pacijenata koji bi mogli biti izloženi riziku je skoro dvostruko veći od učestalosti alela.

Nema dovoljno podataka koji podržavaju preporuku skrininga na HLA-A*3101 pre započinjanja terapije karbamazepinom ili hemijski sličnim supstancama.

Ako se za pacijente evropskog ili japanskog porekla zna da su pozitivni na HLA-A*3101 alel, treba razmotriti upotrebu karbamazepina ili hemijski sličnih supstanci ukoliko se proceni da korist prevazilazi rizik.

Ograničenje genetskog skrininga

Rezultati genetskog skrininga nikada ne smeju da zamene odgovarajući klinički nadzor i zbrinjavanje pacijenata. Kod mnogih pacijenata azijskog porekla koji su pozitivni na HLA-B*1502 i na terapiji su lekom Trileptal neće se razviti SJS/TEN, i kod pacijenata negativnih na HLA-B*1502 bilo kog etničkog porekla može se razviti SJS/TEN. Isto se odnosi na HLA-A*3101 vezano za rizik od SJS, TEN, DRESS, AGEP ili makulopapularnog osipa. Razvoj ovih teških neželjenih reakcija na koži i srodnih komorbiditeta usled drugih mogućih faktora kao što su doza antiepileptika (AED), komplijansa, istovremeno primenjivani lekovi, komorbiditeti i nivo dermatološkog praćenja, nisu bili ispitivani.

Informacije za zdravstvene radnike

Ako se sprovodi testiranje na prisustvo alela HLA-B*1502, preporučuje se “HLA-B*1502 genotipizacija” visoke rezolucije. Test je pozitivan ako se detektuje ili jedan ili dva alela HLA-B*1502, i negativan ako se ne detektuje nijedan alel HLA-B*1502. Slično tome, ako se sprovodi testiranje na prisustvo alela HLA-A*3101,

preporučuje se “HLA-A*3101 genotipizacija” visoke rezolucije. Test je pozitivan ako se detektuje ili jedan ili dva alela HLA-A*3101, i negativan ako se ne detektuje nijedan alel HLA-A*3101.

Rizik od pogoršanja epileptičnih napada

Uz primenu leka Trileptal prijavljen je rizik od pogoršanja epileptičnih napada. Rizik od pogoršanja epileptičnih napada je uočen naročito kod dece, ali može se javiti i kod odraslih osoba. U slučaju pogoršanja epileptičnih napada, potrebno je prekinuti primenu leka Trileptal.

Hiponatremija

Do 2,7% pacijenata lečenih lekom Trileptal imalo je koncentraciju natrijuma u serumu ispod 125 milimola/L, obično asimptomatski, bez potrebe za prilagođavanjem terapije. Iskustva iz kliničkih ispitivanja pokazala su da su se koncentracije natrijuma u serumu vraćale na normalne vrednosti kada je doza leka Trileptal smanjivana, kada je terapija obustavljena ili je pacijent lečen konzervativnim metodama (npr. ograničenje unosa tečnosti). Koncentracije natrijuma u serumu treba izmeriti pre samog započinjanja terapije, kod pacijenata sa prethodno postojećim oboljenjem bubrega povezanim sa niskim koncentracijama natrijuma (npr. sindrom sličan neodgovarajućoj sekreciji ADH) ili kod pacijenata lečenih istovremeno lekovima koji smanjuju koncentraciju natrijuma u serumu (npr. diuretici, dezmopresin), kao i lekovima iz grupe NSAIL (npr. indometacin). Posle toga, koncentracije natrijuma u serumu treba odrediti posle otprilike dve nedelje i zatim u mesečnim intervalima tokom prva tri meseca terapije ili prema kliničkim potrebama. Ovi faktori rizika mogu se posebno odnositi na starije pacijente. Kod pacijenata koji se leče lekom Trileptal, a započinju upotrebu lekova koji snižavaju koncentraciju natrijuma, treba slediti isti pristup za određivanje koncentracije natrijuma. Uopšteno, ukoliko se pojave klinički simptomi koji ukazuju na pojavu hiponatremije tokom lečenja lekom Trileptal (videti odeljak 4.8), treba razmotriti merenje koncentracije natrijuma u serumu. Kod drugih pacijenata, koncentracije natrijuma u serumu mogu se određivati tokom rutinskih laboratorijskih ispitivanja.

Svim pacijentima sa srčanom insuficijencijom ili sekundarnom srčanom slabošću treba redovno kontrolisati telesnu masu da bi se utvrdila pojava retencije tečnosti. U slučaju retencije tečnosti ili pogoršanja stanja srčane funkcije treba proveriti koncentraciju natrijuma u serumu. Ukoliko se uoči hiponatremija, važna kontra mera je ograničenje unosa vode. Kako okskarbazepin može veoma retko da dovede do poremećaja srčane sprovodljivosti, pacijente sa prethodno prisutnim poremećajima sprovodljivosti srca (npr. AV-blok, aritmija) treba pažljivo pratiti.

Hipotireoidizam

Hipotireoidizam je neželjena reakcija (“nepoznate” učestalosti, videti odeljak 4.8) okskarbazepina.

S obzirom na značaj tireoidnih hormona u razvoju deteta nakon rođenja, preporučuje se praćenje funkcije tireoidne žlezde u pedijatrijskoj uzrasnoj grupi dok su na terapiji lekom Trileptal.

Funkcija jetre

Veoma retko su prijavljivani slučajevi pojave hepatitisa koji su se u većini slučajeva završili povoljnim ishodom. U slučajevima sumnje na događaj povezan sa jetrom, treba proveriti funkciju jetre i razmotriti obustavljanje leka Trileptal. Potreban je oprez kod lečenja pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 5.2)

Bubrežna funkcija

Kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina manji od 30 mL/min), potreban je oprez tokom lečenja lekom Trileptal posebno u odnosu na početnu dozu i titranje doze. Može se razmotriti praćenje koncentracije MHD u plazmi (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Hematološka dejstva

Veoma retko su prijavljivani slučajevi pojave agranulocitoze, aplastične anemije i pancitopenije kod pacijenata lečenih lekom Trileptal u toku postmarketinškog perioda (videti odeljak 4.8).

Treba razmotriti obustavljanje terapije ako postoji bilo kakav dokaz o značajnoj depresiji koštane srži. Suicidalno ponašanje

Suicidalne ideacije i ponašanje su zabeleženi kod pacijenata lečenih antiepilepticima kod nekoliko indikacija. Meta-analiza randomizovanog, placebom kontrolisanog ispitivanja antiepileptičkih lekova je pokazala malo povećanje rizika od suicidalnih ideacija i ponašanja. Mehanizam ovog rizika je nepoznat i dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika kod okskarbazepina.

Stoga, treba pratiti da li se kod pacijenta ispoljavaju znakovi suicidalnih ideacija i ponašanja i razmotriti odgovarajuće lečenje. Pacijente (i negovatelje pacijenata) treba posavetovati da potraže medicinsku pomoć ako se pojave znaci suicidalnih ideacija i ponašanja.

Hormonski kontraceptivi

Pacijentkinje u reproduktivnom dobu treba da budu upozorene da istovremena upotreba leka Trileptal sa hormonskim kontraceptivima može da dovede da ovi kontraceptivi postanu neefektivni (videti odeljak 4.5). Prilikom upotrebe leka Trileptal preporučuju se dodatni nehormonski oblici kontracepcije.

Alkohol

Treba primeniti mere opreza ako se alkohol konzumira u kombinaciji sa lekom Trileptal, s obzirom na moguće pojačanje sedativnog dejstva.

Obustavljanje terapije

Kao i kod svih antiepileptika, lek Trileptal treba obustavljati postepeno da bi se smanjila mogućnost povećanja učestalosti pojave konvulzija.

Praćenje koncentracije u plazmi

Iako su korelacije između doziranja i koncentracije okskarbazepina u plazmi, i između koncentracije u plazmi i kliničke efikasnosti ili podnošljivosti relativno beznačajne, praćenje koncentracije leka u plazmi može biti korisno u sledećim situacijama kako bi se isključila nekomplijansa ili u situacijama kada se može očekivati promena u klirensu MHD uključujući:

• promene u bubrežnoj funkciji (videti oštećenje funkcije bubrega u odeljku 4.2).
• trudnoću (videti odeljke 4.6 i 5).
• istovremenu primenu lekova koji indukuju enzime jetre (videti odeljak 4.5).

Indukcija enzima

Okskarbazepin i njegov farmakološki aktivni metabolit (monohidroksi-derivat, MHD) su slabi induktori in vitro i in vivo citohrom P450 enzima CYP3A4 i CYP3A5, koji su odgovorni za metabolizam velikog broja lekova, na primer, imunosupresiva (npr. ciklosporin i takrolimus), oralnih kontraceptiva (videti u nastavku) i nekih drugih antiepileptika (npr. karbamazepin), što rezultuje nižim koncentracijama ovih lekova u plazmi (videti tabelu u nastavku u kojoj su sažeti rezultati sa drugim antiepilepticima).

In vitro, okskarbazepin i MHD su slabi induktori UDP-glukuronil transferaze (dejstva na specifične enzime unutar ove grupe nisu poznati). Zbog toga, in vivo okskarbazepin i MHD mogu imati mali indukujući uticaj na metabolizam lekova koji se uglavnom eliminišu konjugacijom preko UDP-glukuronil transferaza. Kada se

započinje terapija ili menja doza leka Trileptal, potrebno je 2 do 3 nedelje do dostizanja novog nivoa indukcije.

U slučaju obustavljanja terapije lekom Trileptal, može biti neophodno smanjivanje doza lekova koji se istovremeno primenjuju sa lekom Trileptal i to na osnovu kliničke slike i/ili praćenja koncentracije leka u plazmi. Indukcija će se verovatno postepeno smanjivati u toku od 2 do 3 nedelje nakon ukidanja terapije lekom Trileptal.

Hormonski kontraceptivi: za lek Trileptal je pokazano da ima uticaj na dve komponente oralnih kontraceptiva, etinilestradiol (EE) i levonorgestrel (LNG). Srednje vrednosti PIK EE i LNG su smanjene za 48-52% , odnosno 32-52%. Zbog toga, istovremena upotreba leka Trileptal sa hormonskim kontraceptivima može da dovede do neefektivnosti dejstva kontraceptiva (videti odeljak 4.4). Treba koristiti druge pouzdane metode kontracepcije.

Inhibicija enzima

Okskarbazepin i MHD inhibiraju CYP2C19. Zbog toga interakcije mogu da nastanu kada se istovremeno primenjuju visoke doze leka Trileptal sa lekovima koji se uglavnom metabolišu preko CYP2C19 (npr. fenitoin). Koncentracije fenitoina u plazmi su se povećale do 40% kada je Trileptal primenjivan u dozama većim od 1200 mg/dan (pogledati tabelu u kojoj su sažeto prikazani rezultati sa drugim antikonvulzivima). U ovom slučaju, može biti neophodno smanjenje istovremeno date doze fenitoina (videti odeljak 4.2).

Antiepileptici i lekovi koji indukuju enzime

Potencijalne interakcije između leka Trileptal i drugih antiepileptika ispitivane su u kliničkim studijama. Rezultati ovih interakcija prema srednjim vrednostima PIK i Cmin prikazani su u sledećoj tabeli.

Sažetak interakcija anitepileptika sa lekom Trileptal

Pokazalo se da snažni induktori citohroma P450 enzima i/ili UGT (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin i fenobarbiton) dovode do smanjenja koncentracije MHD u plazmi/serumu (29-49 %) kod odraslih osoba; kod dece uzrasta od 4 do 12 godina, kada je primenjen jedan od tri antiepileptika koji indukuju enzime, vrednost klirensa MHD se povećala za oko 35% u poređenju sa monoterapijom. Istovremena primena leka Trileptal i lamotrigina je bila povezana sa povećanim rizikom od nastanka neželjenih dejstava (mučnina, pospanost, vrtoglavica i glavobolja). Kada se jedan ili više antileptika istovremeno daju sa lekom Trileptal potrebno je razmotriti pažljivo prilagođavanje doza i/ili praćenje koncentracije leka u plazmi od slučaja do slučaja, što je posebno važno kod pedijatrijskih pacijenata koji su na istovremenoj terapiji lamotriginom.

Nije uočena autoindukcija kod leka Trileptal. Interakcije sa ostalim lekovima

Cimetidin, eritromicin, viloksazin, varfarin i dekstropropoksifen nisu imali uticaja na farmakokinetiku MHD.

Na osnovu strukturne povezanosti okskarbazepina i tricikličnih antidepresiva, teoretski je moguća interakcija između okskarbazepina i MAO inhibitora.

Kod pacijenata koji su bili uključeni u klinička ispitivanja i koji su uzimali triciklične antidepresive nisu primećene klinički značajne interakcije.

Kombinacija litijuma i okskarbazepina može da pojača neurotoksičnost.

Žene u reproduktivnom periodu i mere kontracepcije

Lek Trileptal može dovesti do izostanka terapijskog dejstva oralnih kontraceptiva koji sadrže etinilestradiol (EE) i levonorgestrel (LNG) (videti odeljke 4.4 i 4.5). Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste visoko efektivnu kontracepciju (po mogućnosti nehormonsku; npr. intrauterine implante) dok su na terapiji lekom Trileptal.

Trudnoća

Rizik vezan za epilepsiju i primenu antiepileptika, uopšteno:

U lečenoj populaciji, porast malformacija je zabeležen kod politerapije, posebno kod politerapije koja uključuje valproat.

Štaviše, efektivna antiepileptička terapija ne sme biti prekinuta, jer je pogoršanje bolesti štetno i za majku i za plod.

Rizik vezan za okskarbazepin:

Postoji umerena količina podataka kod trudnica (300-1000 ishoda trudnoće). Međutim,

podaci o kongenitalnim malformacijama povezanim sa okskarbazepinom su ograničeni. Nema porasta ukupne stope malformacija sa lekom Trileptal u poređenju sa stopom uočenom u opštoj populaciji (2-3%). Ipak, ne može se u potpunosti isključiti umereni teratogeni rizik s obzirom na ovu količinu podataka.

Uzimajući u obzir ove podatke:

• Ukoliko žena koja je na terapiji lekom Trileptal zatrudni, ili planira trudnoću, primenu leka Trileptal treba ponovo pažljivo proceniti. Treba propisati minimalne efektivne doze, i monoterapija je preporučljiva kad god je to moguće, naročito tokom prva tri meseca trudnoće.
• Tokom trudnoće, efektivna antiepileptička terapija okskarbazepinom ne sme biti prekinuta, jer je pogoršanje bolesti štetno i za majku i za plod.

Praćenje i prevencija:

Neki antiepileptički lekovi mogu da doprinesu deficijenciji folne kiseline, što može biti dodatni faktor razvoja fetalnih abnormalnosti. Nadoknada folne kiseline preporučuje se pre i tokom trudnoće. Kako efikasnost ove nadoknade nije dokazana, specifična prenatalna dijagnostika se može preporučiti čak i ženama koje primaju folnu kiselinu kao suplementaciju.

Podaci dostupni od ograničenog broja žena ukazuju da se koncentracije u plazmi aktivnog metabolita okskarbazepina, 10-monohidroksi derivata (MHD), mogu postepeno smanjivati tokom trudnoće. Preporučuje se pažljivo praćenje kliničkog odgovora kod žena koje primaju lek Trileptal tokom trudnoće, da bi se obezbedilo održavanje adekvatne kontrole epileptičnih napada. Treba uzeti u obzir i praćenje koncentracije MHD u plazmi. Takođe treba uzeti u obzir i merenje koncentracije MHD u plazmi posle porođaja, kada je doza leka povećavana tokom trudnoće.

Kod novorođenčeta:

Postoje izveštaji o poremećajima krvarenja kod novorođenčadi sa antiepileptičkim lekovima induktorima jetrinih enzima. Iz predostrožnosti, kao preventivnu meru treba dati vitamin K1 majci tokom poslednjih nekoliko nedelja trudnoće, kao i novorođenčetu.

Dojenje

Okskarbazepin i njegov aktivni metabolit (MHD) se izlučuju u majčino mleko. Odnos koncentracije u mleku i plazmi od 0,5 nađen je za obe supstance. Dejstva na odojče koje je izloženo leku Trileptal ovim putem nisu poznati. Stoga, lek Trileptal ne treba koristiti tokom dojenja.

Plodnost

Nema podataka o uticaju na plodnost kod ljudi.

Okskarbazepin nije imao uticaja na plodnost kod pacova. Uticaji na reproduktivne parametre kod ženki pacova su uočeni za MHD pri dozama koje su uporedive sa onima kod ljudi (videti odeljak 5.3).

Lek Trileptal ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti; za vreme terapije nije dozvoljeno upravljanje vozilima ni rukovanje mašinama.

Neželjene reakcije, kao što su vrtoglavica, pospanost, ataksija, diplopija, zamućen vid, poremećaji vida, hiponatremija i smanjen nivo svesti, prijavljene su pri primeni leka Trileptal (za kompletan spisak neželjenih reakcija na lek, videti odeljak 4.8), posebno na početku lečenja ili prilikom prilagođavanja doze (učestalije tokom faze titracije). Stoga, pacijente treba upozoriti na zabranu upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su pospanost, glavobolja, vrtoglavica, diplopija, mučnina, povraćanje i umor koji su se javljali kod više od 10 % pacijenata.

Bezbednosni profil se zasniva na proceni neželjenih događaja koja su vezana za lek Trileptal iz kliničkih ispitivanja. Dodatno, uzeti su u obzir i klinički značajni izveštaji o neželjenim iskustvima iz programa lečenja pacijenata kao i iz postmarketinškog iskustva.

Neželjene reakcije (Tabela 1) su navedene prema MedRA klasifikaciji sistema organa.

U okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije su rangirane po učestalosti, počevši od najčešćih. U svakoj grupi učestalosti redosled neželjenih reakcija je dat prema opadajućoj ozbiljnosti. Dodatno, za svaku neželjenu reakciju je takođe navedena i odgovarajuća kategorija učestalosti koristeći sledeću konvenciju (CIOMS III):

veoma često: ( 1/10); često ( 1/100 do 1/10); povremeno ( 1/1000 do 1/100); retko (1/10000 do

1/1000); veoma retko (1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Tabela 1 Neželjene reakcije

Opis odabranih neželjenih reakcija

# Preosetljivost (uključujući reakcije preosetljivosti koje zahvataju više organa) sa karakteristikama poput osipa, povišene telesne temperature. Mogu biti zahvaćeni i drugi organi ili sistemi organa, kao što su: krv i limfni sistem (npr. eozinofilija, trombocitopenija, leukopenija, limfadenopatija, splenomegalija), jetra (npr. hepatitis, poremećaj testova funkcije jetre), mišići i zglobovi (npr. oticanje zglobova, mijalgija, artralgija), nervni sistem (npr. hepatička encefalopatija), bubrezi (npr. renalna insuficijencija, intersticijalni nefritis, proteinurija), pluća (npr. plućni edem, astma, bronhospazam, intersticijalna bolest pluća, dispneja), angioedem.

† Kod do 2,7% pacijenata lečenih lekom Trileptal, sa učestalošću često, uočena je koncentracija natrijuma u serumu ispod 125 mmol/L (videti odeljak 4.4). U većini slučajeva, hiponatremija je asimptomatska i ne zahteva prilagođavanje terapije.

Veoma retko, hiponatremija je udružena sa znacima i simptomima kao što su epileptični napadi, encefalopatija, smanjen nivo svesti, konfuzija (za druga neželjena dejstva videti takođe „Poremećaji nervnog sistema“), poremećaji vida (npr. zamućenje vida), hipotireoidizam, povraćanje i mučnina. Niske koncentracije natrijuma u serumu su se uglavnom javljale tokom prva 3 meseca lečenja lekom Trileptal, iako je bilo pacijenata koji su prvo imali koncentraciju natrijuma u serumu <125 milimol/L više od godinu dana nakon započinjanja terapije (videti odeljak 4.4).

**Neželjene reakcije zabeležene spontanim prijavljivanjem i slučajevi iz literature (učestalost nepoznata): Sledeće neželjene reakcije su zabeležene spontanim prijavljivanjem slučajeva iz postmarketinškog iskustva primene leka Trileptal i na osnovu slučajeva opisanih u literaturi. S obzirom na to da su ove reakcije zabeležene dobrovoljnim prijavljivanjem iskustava populacije nepoznate veličine, nije moguće precizno proceniti njihovu učestalost, pa su kategorisane kao učestalost: nepoznato.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prijavljeni su izolovani slučajevi predoziranja. Maksimalna doza koja je uzeta iznosila je oko 48000 mg.

Simptomi

Stanja ravnoteže elektrolita i tečnosti: hiponatremija. Poremećaji oka: diplopija, mioza, zamućen vid.

Gastrointestinalni poremećaji: mučnina, povraćanje, hiperkinezija. Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene: zamor.

Ispitivanja: respiratorna depresija, produženje QTc intervala.

Poremećaji nervnog sistema: pospanost i somnolencija, vrtoglavica, ataksija i nistagmus, tremor, poremećaji koordinacije (abnormalna koordinacija), konvulzije, glavobolja, koma, gubitak svesti, diskinezija.

Psihijatrijski poremećaji: agresija, agitacija, stanje konfuzije. Vaskularni poremećaji: hipotenzija.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: dispneja.

Terapija

Nema specifičnog antidota. Po potrebi treba primeniti simptomatsko i suportivno lečenje. Treba razmotriti mogućnost uklanjanja leka gastričnom lavažom i/ili inaktivacijom primenom aktivnog uglja.

Farmakoterapijska grupa: Antiepileptici, derivati karboksamida

ATC šifra: N03AF02 Farmakodinamska dejstva

Farmakološka aktivnost okskarbazepina se primarno ostvaruje putem metabolita (MHD) (videti odeljak 5.2). Smatra se da se mehanizam dejstva okskarbazepina i MHD uglavnom zasniva na blokadi voltažno-osetljivih natrijumskih kanala, što rezultuje stabilizacijom hiperekscitiranih neuronskih membrana, inhibicijom repetitivnih neuronskih okidanja i smanjenjem širenja sinaptičkih impulsa. Dodatno, pojačano sprovođenje kalijuma i modulacija visoko-voltažnih aktiviranih kalcijumskih kanala može takođe doprineti antikonvulzivnom dejstvu. Nisu pronađene značajne interakcije sa moždanim neurotransmiterima ili modulatorima za receptorska mesta.

Okskarbazepin i njegov aktivni metabolit (MHD), su potentni i efikasni antikonvulzivi kod životinja. Oni su štitili glodare od generalizovanih tonično-kloničnih i, u manjem stepenu, kloničnih konvulzija i odstranili su ili smanjili učestalost hronično rekurentnih parcijalnih konvulzija kod Rezus majmuna sa aluminijumskim implantima. Nije zabeležena pojava tolerancije (tj. umanjivanja antikonvulzivne aktivnosti) u odnosu na tonično-klonične konvulzije kada su miševi i pacovi lečeni tokom 5 dana okskarbazepinom ili 4 nedelje sa MHD.

U Indiji je sprovedeno prospektivno, otvoreno, multicentrično, nekomparativno, 24-nedeljno opservaciono postmarketinško ispitivanje. Od populacije u studiji od 816 pacijenata, 256 pacijenata je bilo pedijatrijskih

(uzrasta od 1 mesec do 19 godina) sa generalizovanim tonično-kloničnim epileptičnim napadima (ili sekundarnim ili primarnim) koji su primali monoterapiju okskarbazepinom. Inicijalna doza okskarbazepina za sve pacijente >6 godina je bila 8-10 mg/kg/dan data u dve podeljene doze. Kod 27 ispitanika uzrasta od 1 meseca do 6 godina, opseg doze za inicijalnu dozu je bio 4,62-27,27 mg/kg/dan i 4,29-30,00 mg/kg/dan za dozu održavanja. Primarni parametar praćenja efikasnosti je bio smanjenje učestalosti epileptičnih napada od početka do 24. nedelje. U uzrasnoj grupi od 1 meseca do 6 godina (n=27) broj epileptičnih napada se promenio sa 1 [opseg] [1-12] na 0 [0-2], u uzrasnoj grupi od 7 godina do 12 godina (n=77) učestalost se promenila sa 1 [opseg] [1-22] na 0 [0-1] i u uzrasnoj grupi 13-19 godina (n=152), učestalost se promenila sa 1 [opseg] [1-32] na 0 [0-3]. Nisu prepoznata specifična bezbednosna upozorenja kod pedijatrijskih pacijenata. Ne može se izvesti zaključak iz podataka koji govore o koristi/riziku iz ispitivanja kod dece uzrasta ispod 6 godina (videti odeljak 4.2).

Na osnovu podataka iz randomizovanih, kontrolisanih ispitivanja, primena okskarbazepina se ne preporučuje kod dece uzrasta ispod 6 godina, jer bezbednost i efikasnost nisu adekvatno dokazane (videti odeljak 4.2).

Resorpcija

Nakon oralne primene leka Trileptal, okskarbazepin se potpuno resorbuje i obimno metaboliše do svog farmakološki aktivnog metabolita (MHD).

Nakon primene pojedinačne doze od 600 mg leka Trileptal zdravim dobrovoljcima muškog pola, natašte, srednja vrednost Cmax za MHD bila je 34 mikromol/L, sa odgovarajućom vrednošću medijane tmax od 4,5 sati.

U ispitivanju ravnoteže masa kod ljudi, samo 2% ukupne radioaktivnosti u plazmi bilo je vezano za nepromenjeni okskarbazepin, otprilike 70% za MHD, a preostala količina za male sekundarne metabolite koji su veoma brzo eliminisani.

Hrana nema uticaja na brzinu i obim resorpcije okskarbazepina, tako da se lek Trileptal može uzimati sa ili bez hrane.

Distribucija

Prividni volumen distribucije za MHD iznosi 49 litara.

Otprilike 40% MHD se vezuje za serumske proteine, pretežno za albumin. Vezivanje je bilo nezavisno od koncentracija u serumu u okvirima koji su terapijski relevantni. Okskarbazepin i MHD se ne vezuju za alfa- 1-kiseli glikoprotein.

Okskarbazepin i njegov aktivni metabolit (MHD) prolaze kroz placentu. Koncentracije MHD u plazmi novorođenčeta i majke bile su slične u jednom slučaju.

Biotransformacija

Okskarbazepin se brzo redukuje citozolnim enzimima u jetri do MHD, koji je primarno odgovoran za farmakološka dejstva leka Trileptal. MHD se metaboliše dalje konjugacijom sa glukuronskom kiselinom. Manje količine (4% od doze) se oksidišu do farmakološki neaktivnog metabolita (10,11-dihidroksi derivat, DHD).

Eliminacija

Okskarbazepin se eliminiše iz organizma uglavnom u obliku metabolita koji se pretežno izlučuju putem bubrega. Više od 95% doze pojavljuje se u urinu, sa manje od 1% neizmenjenog okskarbazepina. Izlučivanje putem fecesa je manje od 4% od primenjene doze. Otprilike 80% doze izlučuje se putem urina u obliku

glukuronida MHD (49%) ili kao neizmenjeni MHD (27%), dok neaktivni DHD čini otprilike 3%, a konjugati okskarbazepina 13% od doze.

Okskarbazepin se brzo eliminiše iz plazme sa prividnim poluvremenom eliminacije između 1,3 sata i 2,3 sata. Nasuprot tome, prividno poluvreme eliminacije u plazmi za MHD je prosečno 9,3 ± 1,8 sati.

Proporcionalnost doze

Koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže za MHD dostignute su za 2 do 3 dana kod pacijenata kada im se lek Trileptal daje dva puta dnevno. U stanju ravnoteže, farmakokinetika MHD je linearna i pokazuje proporcionalnost doza u doznom opsegu od 300 do 2400 mg/dan.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Farmakokinetika i metabolizam okskarbazepina i MHD procenjivani su kod zdravih dobrovoljaca i ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre nakon primene pojedinačne oralne doze od 900 mg. Blago do umereno oštećenje funkcije jetre nije uticalo na farmakokinetiku okskarbazepina i MHD. Lek Trileptal nije bio ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Postoji linearna korelacija između vrednosti klirensa kreatinina i vrednosti renalnog klirensa MHD. Kada se lek Trileptal primenjuje u pojedinačnoj dozi od 300 mg, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) poluvreme eliminacije MHD je produženo za 60-90% (16 do 19 sati), sa dvostrukim povećanjem vrednosti PIK, u poređenju sa odraslim osobama sa očuvanom bubrežnom funkcijom (10 sati).

Deca

Farmakokinetika leka Trileptal je bila procenjivana u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima u okviru kojih su pacijenti dobijali lek Trileptal u rasponu doza od 10 do 60 mg/kg/dan. Klirens MHD, prilagođen prema telesnoj masi, smanjuje se kako se uzrast i telesna masa povećavaju približavajući se vrednostima kao kod odraslih. Srednja vrednost klirensa, prilagođenog prema telesnoj masi, kod dece uzrasta od 4 do 12 godina, viša je za oko 40% nego ona kod odraslih. Zbog toga, očekuje se da izloženost dejstvu MHD kod ove dece bude oko dve trećine od vrednosti kod odraslih, kada su na terapiji sličnim dozama prilagođenim prema telesnoj masi. Kako telesna masa raste, za pacijente uzrasta od 13 godina i starije, očekuje se da vrednost klirensa MHD, prilagođena prema telesnoj masi, dostigne vrednosti kao kod odraslih.

Trudnoća

Podaci dobijeni od ograničenog broja žena ukazuju da se koncentracije MHD u plazmi mogu postepeno smanjivati u toku trudnoće (videti odeljak 4.6).

Stariji pacijenti

Nakon primene pojedinačne doze (300 mg) i višestrukih doza (600 mg/dan) leka Trileptal kod starijih dobrovoljaca (60-82 godine starosti), maksimalna vrednost koncentracija u plazmi i vrednosti PIK za MHD bile su za 30 do 60% veće nego kod mlađih dobrovoljaca (18-32 godine života). Poređenje vrednosti klirensa kreatinina kod mlađih i starijih dobrovoljaca pokazuje da je razlika postojala zbog smanjenja vrednosti klirensa kreatinina vezanog za godine života. Nisu potrebne posebne preporuke za doziranje zbog toga što se terapijske doze prilagođavaju individualno.

Pol

Nisu uočene bilo kakve razlike u farmakokinetici vezane za pol kod dece, odraslih ili starijih pacijenata.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu studija bezbednosne farmakologije i genotoksičnosti sa okskarbazepinom i farmakološki aktivnim metabolitom, monohidroksi derivatom (MHD), ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Nefrotoksičnost je zabeležena je u studijama toksičnosti ponovljenih doza na pacovima ali ne i u studijama kod pasa ili miševa.

Imunotoksičnost

Imunostimulatorni testovi kod miševa pokazali su da MHD (i u manjoj meri okskarbazepin) mogu da indukuju odloženu preosetljivost.

Mutagenost

Okskarbazepin je povećao učestalosti mutacije u jednom Ames testu in vitro u odsutnosti metaboličke aktivacije u jednom od pet bakterijskih sojeva. Okskarbazepin i MHD doveli su povećanja u hromozomskim aberacijama i/ili poliploidiji u testu na jajniku kineskog hrčka in vitro u odsustvu metaboličke aktivacije.

MHD je bio negativan u Ames testu i nije pronađena mutagena ili klastogena aktivnost ni uz okskarbazepin ni uz MHD u ćelijama V79 kineskog hrčka in vitro. Okskarbazepin i MHD su bili negativni na klastogene ili aneugene efekte (stvaranje mikronukleusa) u in vivo testu na koštanoj srži pacova.

Reproduktivna toksičnost

Okskarbazepin, u oralnim dozama do 150 mg/kg/dan, pri kojima ne postoji bezbednosna granica, nije uticao na plodnost oba pola pacova. Kod ženki, za MHD, pri dozama koje su uporedive sa onima kod ljudi, primećeni su poremećaji polnog ciklusa i smanjen broj žutih tela, implantacija i živih embriona (videti odeljak 4.6).

Standardna ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod glodara i kunića, otkrila su efekte kao što su povećanje incidence embrio-fetalnog mortaliteta i/ili izvesna odlaganja u prenatalnom i/ili postnatalnom rastu potomaka pri dozama toksičnim za majku. Zabeležen je porast broja fetalnih malformacija kod pacova u jednoj od osam studija embrio-fetalne toksičnosti, koje su sprovedene bilo sa okskarbazepinom ili sa farmakološki aktivnim metabolitom (MHD), pri dozama koje su takođe pokazivale toksičnost za majku (videti odeljak 4.6).

Karcinogenost

U studijama karcinogenosti, indukovani su tumori jetre (pacovi i miševi), testisa i granuliranih ćelija genitalnog trakta ženki (pacovi) kod tretiranih životinja. Pojava tumora jetre bila je najverovatnije posledica indukcije mikrozomalnih enzima jetre; ovakav induktivni efekat, iako ne može biti isključen, je slab ili odsutan kod pacijenata lečenih lekom Trileptal. Moguće je da su tumori testisa bili indukovani povećanjem koncentracija luteinizirajućeg hormona. Zbog odsustva ovakvog povećanja kod ljudi, pojava ovih tumora se ne smatra klinički značajnom. Dozno zavisno povećanje incidence pojave tumora granularnih ćelija tumora genitalnog trakta ženki (cerviks i vagina) primećeno je u studijama karcinogenosti kod pacova sa MHD. Ovi efekti su nastali kod nivoa izloženosti koji se mogu uporediti sa očekivanom kliničkom izloženošću. Mehanizam nastanka ovih tumora nije u potpunosti rastumačen ali bi mogao biti povezan sa povišenim koncentracijama estradiola koje su specifične za pacove. Stoga je klinički značaj pojave ovih tumora nepoznat.

Trileptal, 300 mg, film tablete:

Jezgro film tablete:

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; celuloza, mikrokristalna; hipromeloza;

krospovidon tip A; magnezijum-stearat.

Omotač film tablete:

hipromeloza; talk;

titan-dioksid (E171); makrogol 8000;

gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Trileptal, 600 mg, film tablete:

Jezgro film tablete:

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; celuloza, mikrokristalna; hipromeloza;

krospovidon tip A; magnezijum-stearat.

Omotač film tablete:

hipromeloza; talk;

titan-dioksid (E171); makrogol 4000;

gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); gvožđe(III)-oksid, crni (E172).

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC-Al blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5 blistera (ukupno 50 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Trileptal

Lek Trileptal sadrži aktivnu supstancu okskarbazepin.

Lek Trileptal pripada grupi lekova koji se nazivaju antikonvulzivi ili antiepileptici.

Čemu je namenjen lek Trileptal

Lekovi, kao što je lek Trileptal, koriste se kao standardna terapija za epilepsiju.

Epilepsija je poremećaj funkcije mozga u kome ljudi imaju epileptične napade koji se ponavljaju i konvulzije. Epileptični napadi se dešavaju zbog privremene greške u električnoj aktivnosti mozga. U normalnim okolnostima, ćelije mozga koordinišu telesne pokrete tako što odašiljaju signale kroz nerve do mišića na organizovan, pravilan način. Kod epilepsije, ćelije mozga šalju previše signala na nepravilan način. Rezultat može biti nekoordinisana mišićna aktivnost koja se naziva epileptični napad.

Lek Trileptal se koristi za lečenje parcijalnih epileptičnih napada sa ili bez sekundarno generalizovanih tonično-kloničnih epileptičnih napada. Parcijalni epileptični napadi zahvataju ograničene delove mozga, ali se mogu proširiti na ceo mozak i mogu izazvati generalizovane tonično-klonične epileptične napade. Postoje dve vrste parcijalnih epileptičnih napada: prosti i složeni. Kod prostih parcijalnih epileptičnih napada pacijent ostaje svestan, dok je kod složenih parcijalnih epileptičnih napada svest pacijenta izmenjena.

Lek Trileptal deluje tako što drži pod kontrolom nervne ćelije mozga koje su ''prenadražene''. Na taj način se sprečava ili se smanjuje učestalost epileptičnih napada.

Lek Trileptal se može koristiti samostalno (monoterapija) ili u kombinaciji sa drugim antiepileptičkim lekovima.

Uobičajeno, Vaš lekar će pokušati da nađe jedan lek koji je najpogodniji za Vas ili Vaše dete. Ipak, kod težih oblika epilepsije može biti potrebna kombinacija dva ili više lekova radi kontrole epileptičnih napada.

Lek Trileptal se koristi kod odraslih i dece uzrasta 6 godina i starije.

Ukoliko imate bilo kakvih pitanja o tome kako lek Trileptal deluje ili zašto je ovaj lek Vama propisan, obratite se Vašem lekaru.

Pre i tokom lečenja lekom Trileptal, Vaš lekar će Vas možda podvrgnuti testovima iz krvi da bi odredio dozu za Vas. Lekar će Vam reći kada ćete raditi testove.

Lek Trileptal ne smete uzimati:

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na okskarbazepin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6) ili ukoliko ste alergični na eslikarbazepin.

Ako se to odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete lek Trileptal. Ako mislite da biste mogli biti alergični, obratite se Vašem lekaru za savet.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Trileptal:

• ukoliko ste ikada do sada imali neuobičajenu preosetljivost (osip na koži ili bilo koji drugi znak alergije) na karbamazepin ili bilo koje druge lekove. Ukoliko ste alergični na karbamazepin, postoji mogućnost

otprilike 1od 4 (25%) da ćete takođe imati alergijsku reakciju na okskarbazepin (lek Trileptal).

• ukoliko imate oboljenje bubrega.
• ukoliko imate ozbiljno oboljenje jetre.
• ukoliko uzimate diuretike (lekovi koji se koriste da pomognu bubrezima da izluče so i vodu tako što povećavaju količinu stvorene mokraće).
• ukoliko imate oboljenje srca, nedostatak vazduha i/ili oticanje stopala ili nogu kao posledice zadržavanja tečnosti.
• ukoliko je koncentracija natrijuma u Vašoj krvi niska, što pokazuje analiza krvi (pogledati odeljak 4 ''Neželjena dejstva'')
• ukoliko ste žena koja uzima hormonske kontraceptive (kao što su tablete za kontrolu začeća), lek Trileptal može dovesti do izostanka dejstva kontraceptivne tablete. Koristite drugačiju ili dodatnu (nehormonsku) metodu kontracepcije dok uzimate lek Trileptal. Ovo bi trebalo da pomogne sprečavanju neželjene trudnoće. Obratite se odmah svom lekaru ukoliko Vam se jave neregularna vaginalna krvarenja ili tačkasto krvarenje. Ukoliko imate bilo kakva pitanja u vezi sa ovim, obratite se Vašem lekaru ili drugom zdravstvenom radniku.

Rizik od pojave ozbiljnih reakcija na koži povezanih sa primenom karbamazepina ili hemijski sličnih supstanci kod pacijenata koji su poreklom Han Kinezi ili Tajlanđani, može se predvideti testiranjem uzoraka krvi ovih pacijenata. Vaš lekar će Vas posavetovati ukoliko je test krvi neophodno uraditi pre uzimanja okskarbazepina.

Ako Vam se posle početka uzimanja leka Trileptal jave bilo koji od sledećih simptoma, odmah obavestite Vašeg lekara ili se javite hitnoj službi u najbližoj bolnici:

• ukoliko imate alergijsku reakciju nakon početka uzimanja leka Trileptal. Simptomi uključuju oticanje usana, očnih kapaka, lica, grla, usta, ili iznenadne probleme sa disanjem, povišenu telesnu temperaturu sa otokom limfnih žlezda, osip ili plikove na koži.
• ukoliko primetite simptome hepatitisa, kao što je žutica (žuta prebojenost kože ili beonjača).
• ukoliko imate povećanje učestalosti epileptičnih napada. To je posebno važno za decu, ali može se javiti i kod odraslih.
• ukoliko primetite moguće simptome poremećaja u krvi, kao što su umor, nedostatak vazduha tokom fizičke aktivnosti, bledilo, glavobolja, jeza, vrtoglavica, česte infekcije koje dovode do povišene telesne temperature, bol u grlu, ranice u ustima, krvarenje ili modrice koje nastaju mnogo lakše nego što je uobičajeno, krvarenje iz nosa, crveni ili ljubičasti pečati ili neobjašnjive mrlje na koži.
• mali broj ljudi koji su lečeni sa antiepilepticima kao što je lek Trileptal je imao misli o samopovređivanju ili samoubistvu. Ako Vam se bilo kada jave ovakve misli, odmah se obratite Vašem lekaru.
• ukoliko Vam je rad srca ubrzan ili neuobičajeno spor.

Deca i adolescenti

Kod dece, Vaš lekar može preporučiti praćenje funkcije štitaste žlezde pre i tokom terapije.

Drugi lekovi i lek Trileptal

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Ovo se naročito odnosi na:

• Hormonske kontraceptive, kao što su tablete za kontracepciju (videti odeljak „Upozorenja i mere opreza“).
• Druge antiepileptičke lekove i lekove koji indukuju enzime, kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin ili lamotrigin i rifampicin.
• Lekove koji smanjuju koncentraciju natrijuma u Vašoj krvi kao što su diuretici (pomažu bubrezima da izluče so i vodu povećavanjem količine stvorene mokraće), dezmopresin i nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL), kao što je indometacin.
• Litijum i inhibitore enzima monoaminooksidaza (lekovi koji se koriste za lečenje poremećaja raspoloženja i nekih oblika depresije).
• Lekove iz grupe imunosupresiva, kao što su ciklosporin i takrolimus.

Uzimanje leka Trileptal sa hranom, pićima i alkoholom

Lek Trileptal se može uzimati sa ili bez hrane.

Alkohol može pojačati sedativno dejstvo leka Trileptal. Izbegavajte konzumiranje alkohola, koliko god je to moguće i zatražite savet od Vašeg lekara.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Važno je da tokom trudnoće epileptični napadi budu pod kontrolom. Međutim, može postojati rizik po Vašu bebu ukoliko uzimate antiepileptičke lekove tokom trudnoće. Vaš lekar će Vam objasniti koje su prednosti i potencijalni rizici terapije ovim lekom, i pomoći će Vam u odluci da li treba da uzimate lek Trileptal.

Ne prekidajte uzimanje leka Trileptal tokom trudnoće, bez prethodne konsultacije sa Vašim lekarom.

Dojenje

Ne treba da dojite dok uzimate lek Trileptal. Aktivna supstanca leka Trileptal prolazi u majčino mleko. Ovo bi moglo da prouzrokuje neželjena dejstva kod odojčadi.

Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre uzimanja ovog leka, tokom dojenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Trileptal ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti; za vreme terapije nije dozvoljeno upravljanje vozilima ni rukovanje mašinama.

Lek Trileptal može izazvati pospanost ili vrtoglavicu, ili uzrokovati zamućen vid, duple slike, nedostatak koordinacije mišića ili smanjen nivo svesti, posebno kada ste na početku terapije ili pri povećanju doze.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Doziranje kod odraslih

• Uobičajena početna doza leka Trileptal kod odraslih (uključujući starije pacijente) je 600 mg na dan.
• Uzimajte po jednu tabletu od 300 mg dva puta dnevno.
• Vaš lekar može postepeno povećati dozu, do postizanja doze koja je najpogodnija za Vas. Najbolji rezultati se obično postižu sa dozama između 600 mg i 2400 mg dnevno.
• Doze su iste i ukoliko se uzimaju drugi antiepileptici.
• Ako imate oboljenje bubrega (sa oštećenom bubrežnom funkcijom), početna doza iznosi polovinu uobičajene početne doze.
• Ako imate teško oboljenje jetre, Vaš lekar može da prilagodi Vašu dozu.

Doziranje kod dece

Lek Trileptal se koristi kod dece uzrasta 6 godina ili starije. Doziranje kod dece zavisi od telesne mase deteta.

• Početna doza je 8 do 10 mg po kg telesne mase na dan, data u dve podeljene doze. Na primer, kod deteta telesne mase 30 kg, lečenje se započinje sa dozom od 150 mg dva puta dnevno.
• Vaš lekar može postepeno povećavati dozu kako bi odredio najpogodniju dozu za Vaše dete. Najbolji rezultati se obično postižu pri dozi od 30 mg po kg telesne mase na dan. Maksimalna doza za dete je 46 mg po kg telesne mase na dan.

Kako uzimati lek Trileptal

• Progutajte tabletu sa malo vode.
• Ako je neophodno, tableta se može prelomiti na pola da bi se lakše progutala. Ne lomite tabletu na pola kako biste uzeli polovinu doze. Podeona linija služi samo da olakša lomljenje da bi se lek lakše progutao, a ne za podelu na jednake doze.
• Kod male dece koja ne mogu da progutaju tablete, ili kod kojih se potrebna doza ne može postići primenom tablete, koristi se okskarbazepin u obliku oralne suspenzije.

Kada i koliko dugo da uzimate Trileptal

Lek Trileptal treba uzimati dva puta dnevno, svakog dana, u približno isto vreme u toku dana, osim ukoliko Vam lekar ne kaže drugačije. Na ovaj način se postiže najbolji rezultat u kontroli epilepsije. Takođe će Vam pomoći da se setite kada treba da uzimate tabletu.

Vaš lekar će Vam reći koliko će dugo trajati Vaše lečenje ili lečenje Vašeg deteta lekom Trileptal. Trajanje lečenja zavisi od vrste epileptičnih napada koji se javljaju kod Vas ili Vašeg deteta. Može biti potrebno dugogodišnje lečenje, kako bi se postigla kontrola epileptičnih napada. Ne menjajte dozu i ne prekidajte lečenje bez prethodne konsultacije sa Vašim lekarom.

Ako ste uzeli više leka Trileptal nego što treba

Ukoliko ste uzeli više tableta leka Trileptal nego što je propisao Vaš lekar, obratite se odmah najbližoj bolnici ili Vašem lekaru. Simptomi kod predoziranja lekom Trileptal mogu biti:

• pospanost, vrtoglavica, problemi sa koordinacijom i/ili nevoljni pokreti očiju, trzanje mišića ili značajno pogoršanje konvulzija, glavobolja, gubitak svesti, koma,
• mučnina, povraćanje, pojačana nekontrolisana motorna aktivnost,
• letargija, duple slike, sužavanje zenice (crni deo oka), zamućenje vida,
• umor,
• kratko i plitko disanje (usporeno disanje),
• nepravilni otkucaji srca (produženje QTc intervala),
• drhtanje, glavobolja, koma, smanjenje svesti, nekontrolisani pokreti usta, jezika i udova (ruku i nogu),
• agresivno ponašanje, uzrujanost, zbunjenost,
• nizak krvni pritisak,
• nedostatak vazduha.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Trileptal

Ako ste zaboravili da uzmete jednu dozu, uzmite je čim se setite. Međutim, ukoliko je vreme da uzmete sledeću dozu, nemojte uzimati propuštenu. Samo se vratite na svoje uobičajeno vreme uzimanja leka.

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ukoliko niste sigurni, ili ste zaboravili da uzmete nekoliko doza, obratite se Vašem lekaru.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Trileptal

Nemojte prestati sa uzimanjem leka osim ukoliko Vam to ne kaže Vaš lekar.

Nikada nemojte naglo da prekinete uzimanje leka, radi sprečavanja iznenadnog pogoršanja Vaših epileptičnih napada.

Ukoliko treba da prekinete sa terapijom, to treba uraditi postepeno prema uputstvima Vašeg lekara. Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah se obratite svom lekaru ili idite u hitnu službu najbliže bolnice ukoliko Vam se pojavi bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

Sledeća neželjena dejstva predstavljaju znake veoma retkih (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek), ali potencijalno ozbiljnih neželjenih dejstava koja mogu zahtevati hitnu medicinsku pomoć. Lekar će takođe odlučiti da li da odmah prestanete da uzimate lek Trileptal i kako dalje da budete medicinski zbrinuti.

• Oticanje usana, kapaka, lica, grla ili usta, udruženo sa otežanim disanjem, govorom ili gutanjem (znaci anafilaktičke reakcije i angioedema) ili drugim znacima reakcija preosetljivosti kao što su osip na koži, povišena telesna temperatura i bolovi u mišićima i zglobovima.
• Pojava teškog oblika plikova na koži i/ili mukoznim membranama usana, očiju, usta, nosnih šupljina ili genitalija (znaci ozbiljne alergijske reakcije uključujući Lyell-ov sindrom, Stevens-Johnson-ov sindrom i erythema multiforme).
• Umor, nedostatak vazduha tokom fizičke aktivnosti, bledilo, glavobolja, drhtavica, vrtoglavica, česte infekcije koje dovode do pojave povišene telesne temperature, bol u grlu, ranice u ustima, krvarenje ili modrice koje nastaju mnogo lakše nego što je uobičajeno, krvarenje iz nosa, crveni ili ljubičasti pečati, ili neobjašnjive mrlje na koži (znaci smanjenja broja krvnih pločica ili smanjenje broja krvnih ćelija).
• Crveni mrljasti osip uglavnom na licu koji može biti udružen sa umorom, povišenom telesnom temperaturom, mučninom ili gubitkom apetita (znaci sistemskog eritemskog lupusa).
• Letargija, zbunjenost, trzaji mišića ili značajno pogoršanje konvulzija (mogući simptomi niskih koncentracija natrijuma u krvi) (videti odeljak ''Upozorenja i mere opreza'').
• Simptomi slični gripu sa žuticom (žuta prebojenost beonjača i kože) (znaci zapaljenja jetre).
• Jak bol u gornjem predelu stomaka, povraćanje, gubitak apetita (znaci zapaljenja gušterače).
• Povećanje telesne mase, osećaj zamora, gubitak kose, slabost u mišićima, osećaj hladnoće (znaci smanjene funkcije štitaste žlezde).

Obavestite što pre Vašeg lekara ukoliko Vam se javi bilo koje od sledećih neželjenih dejstava, ona mogu zahtevati pažnju lekara:

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• drhtanje; problemi sa koordinacijom; nevoljni pokreti očiju; anksioznost i nervoza; depresija; promene raspoloženja; osip.

Veoma retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• nepravilan rad srca ili veoma brz ili veoma usporen rad srca.

Ostala neželjena dejstva koja mogu da se jave:

Ovo su obično blaga do umerena neželjena dejstva leka Trileptal. Skoro sva ova neželjena dejstva su prolazna i obično nestanu tokom vremena.

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• zamor; glavobolja; vrtoglavica; pospanost; mučnina; povraćanje; duple slike.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• slabost; smetnje u pamćenju; poremećaj u koncentraciji; apatija; uznemirenost; zbunjenost; zamućen vid; poremećaj vida; otežano pražnjenje creva; proliv; bol u stomaku; akne; gubitak kose; poremećaji ravnoteže; povećanje telesne mase.

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• koprivnjača. Možete imati i povećane vrednosti enzima jetre dok ste na terapiji lekom Trileptal.

Nepoznata (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• povišen krvni pritisak, poremećaj govora.
• postoje slučajevi poremećaja kostiju, uključujući osteopeniju i osteoporozu (smanjenje gustine kostiju) i prelome kostiju. Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate antiepileptike duži vremenski period, ukoliko imate osteporozu ili uzimate steroide.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Trileptal posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i blisteru nakon: „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite da je pakovanje oštećeno ili pokazuje znake otvaranja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Trileptal

- Aktivna supstanca je okskarbazepin. Trileptal, 300 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 300 mg okskarbazepina.

Trileptal, 600 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 600 mg okskarbazepina.

- Pomoćne supstance su:

Trileptal, 300 mg, film tablete:

Jezgro film tablete: silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; celuloza, mikrokristalna; hipromeloza; krospovidon tip A i magnezijum-stearat.

Omotač film tablete: hipromeloza; talk; titan-dioksid (E171); makrogol 8000 i gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Trileptal, 600 mg, film tablete:

Jezgro film tablete: silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; celuloza, mikrokristalna; hipromeloza; krospovidon tip A i magnezijum-stearat.

Omotač film tablete: hipromeloza; talk; titan-dioksid (E171); makrogol 4000; gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) i gvožđe(III)-oksid, crni (E172).

Kako izgleda lek Trileptal i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Trileptal, 300 mg, film tablete: žute, ovalne, blago bikonveksne film tablete sa utisnutom podeonom linijom sa obe strane i utisnutim oznakama sa jedne strane, TE, podeona linija obrnuto TE, a sa druge CG, podeona linija, obrnuto CG.

Trileptal, 600 mg, film tablete: svetlo ružičaste, ovalne, blago bikonveksne film tablete sa utisnutom podeonom linijom sa obe strane i utisnutim oznakama sa jedne strane, TF, podeona linija obrnuto TF, a sa druge CG, podeona linija, obrnuto CG.

Podeona linija služi samo da olakša lomljenje da bi se lek lakše progutao, a ne za podelu na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC-Al blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5 blistera (ukupno 50 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Omladinskih Brigada 90 A, Beograd-Novi Beograd

Proizvođači:

• NOVARTIS PHARMA STEIN AG

Schaffhauserstrasse, Stein, Švajcarska

• NOVARTIS FARMA S.P.A.

Via Provinciale Schito 131, Torre Annunziata, Italija

Napomena: štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Trileptal, film tableta, 300 mg: 515-01-01427-19-001 od 14.01.2020.

Trileptal, film tableta, 600 mg: 515-01-01428-19-001 od 14.01.2020.