Triumeq® 300mg+600mg+50mg film tableta

Lek Triumeq je indikovan za lečenje odraslih osoba i adolescenata starijih od 12 godina i telesne mase najmanje 40 kg, inficiranih virusom humane imunodeficijencije (HIV) (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pre započinjanja terapije lekom koji u svom sastavu sadrži abakavir, neophodno je sprovesti skrining svih HIV-inficiranih pacijenata na nosioce HLA-B*5701 alela, bez obzira na rasno poreklo, (videti odeljak 4.4). Abakavir ne treba primenjivati kod pacijenata za koje je poznato da su nosioci HLA-B*5701 alela.

Terapiju mora da propiše lekar sa iskustvom u lečenju HIV infekcije. Doziranje

Odrasle osobe i adolescenti (telesne mase od najmanje 40 kg)

Preporučena doza leka Triumeq kod odraslih osoba i adolescenata je jedna tableta jednom dnevno.

Lek Triumeq ne bi smeli da koriste odrasli ni adolescenti čija je telesna masa manja od 40 kg, pošto tableta sadrži fiksnu kombinaciju dva leka, te se doza ne može smanjivati.

Lek Triumeq je tableta sa fiksnom kombinacijom doza i ne bi trebalo da bude propisana pacijentima kojima je potrebno prilagođavanje doze. Dolutegravir, abakavir ili lamivudin dostupni su kao pojedinačni lekovi u slučajevima kada je neophodno obustavljanje ili prilagođavanje doze jedne od aktivnih supstanci. U ovim slučajevima lekar treba da koristi pojedinačne informacije o ovim lekovima.

Propuštene doze

Ako je pacijent propustio da uzme dozu leka Triumeq, treba da uzme lek Triumeq što je pre moguće, pod uslovom da vreme za narednu dozu nije u roku od 4 sata. Ako je vreme za narednu dozu u roku od 4 sata, pacijent ne treba da uzme propuštenu dozu, nego samo da nastavi prema rasporedu uzimanja leka.

Stariji pacijenti

Postoje ograničeni podaci o upotrebi dolutegravira, abakavira i lamivudina kod pacijenata starosti 65 i više godina. Nema dokaza da je kod starijih pacijenata potrebna primena različite doze leka u odnosu na onu koja se daje mlađim odraslim pacijentima (videti odeljak 5.2). Savetuje se poseban oprez u navedenoj starosnoj grupi zbog promena povezanih sa starenjem, kao što su smanjenje bubrežne funkcije i promene hematoloških parametara.

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se primena leka Triumeq kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 mL/min (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Abakavir se primarno metaboliše putem jetre. Nisu dostupni klinički podaci za pacijente sa umerenim ili teškim oštećenjem jetre, stoga se upotreba leka Triumeq ne preporučuje osim ukoliko se proceni da je neophodna. Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata sa blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor 5-6), uključujući praćenje koncentracije abakavira u plazmi, ukoliko je izvodljivo (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Još uvek nije utvrđena bezbednost i efikasnost primene leka Triumeq kod dece mlađe od 12 godina života. Nema dostupnih podataka o primeni leka kod dece.

Način primene

Oralna upotreba.

Lek Triumeq se može primenjivati sa hranom ili bez nje (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Videti odeljke 4.4 i 4.8.

Istovremena primena sa lekovima uske terapijske širine, koji su supstrati organskog katjonskog transportera (OCT) 2, uključujući fampridin, i ne samo njega (takođe poznat kao dalfampridin; videti Odeljak 4.5).

Prenošenje HIV infekcije

Iako je dokazano da efektivna virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od transmisije oboljenja seksualnim kontaktom, ne može se isključiti postojeći rizik. Potrebno je preduzeti mere opreza u cilju prevencije transmisije oboljenja u skladu sa nacionalnim smernicama.

Reakcije preosetljivosti (videti odeljak 4.8)

I abakavir i dolutegravir su povezani sa rizikom od pojave reakcije preosetljivosti (videti odeljak 4.8), koja ima neke zajedničke karakteristike, poput groznice (povišene telesne temperature) i/ili osipa sa drugim simptomima koji ukazuju na zahvaćenost više organa. Klinički nije moguće utvrditi da li je reakcije preosetljivosti na lek Triumeq izazvao abakavir ili dolutegravir. Reakcije preosetljivosti primećene su češće sa abakavirom, od kojih su neke bile opasne po život, a u retkim slučajevima imale i smrtni ishod, kada nisu bile lečene na odgovarajući način. Rizik od pojave reakcije preosetljivosti na abakavir je visok kod pacijenata sa pozitivnim nalazom na alel HLA-B*5701. Međutim, reakcije preosetljivosti na abakavir prijavljene su sa niskom učestalošću kod pacijenata koji ne nose ovaj alel.

Stoga, uvek je potrebno pridržavati se sledećeg:

• Status HLA-B*5701 mora se uvek dokumentovati pre početka terapije.
• Lečenje lekom Triumeq ne treba nikada započeti kod pacijenata sa pozitivnim HLA-B*5701 statusom, niti kod pacijenata sa negativnim HLA-B*5701 statusom za koje se sumnja da su imali reakciju preosetljivosti na abakavir tokom prethodnog lečenja režimom koji je sadržao abakavir.
• Terapija lekom Triumeq mora se bez odlaganja prekinuti, čak i u odsustvu HLA-B*5701 alela, ako se posumnja na reakciju preosetljivosti. Odlaganje prekida terapije lekom Triumeq nakon pojave preosetljivosti može uzrokovati neposrednu i po život opasnu reakciju. Treba kontrolisati kliničko stanje uključujući aminotransferaze jetre i bilirubin.
• Nakon prekida terapije lekom Triumeq zbog suspektne reakcije preosetljivosti, lek Triumeq ili bilo koji drugi lek koji sadrži abakavir ili dolutegravir ne smeju se nikada više ponovo davati.
• Ponovno otpočinjanje terapije lekovima koji sadrže abakavir, nakon suspektne reakcije preosetljivosti na abakavir, može dovesti do brzog povratka simptoma u roku od nekoliko sati. Ovo ponavljanje je obično ozbiljnije od početne pojave, i može uključivati po život opasnu hipotenziju i smrt.
• Kako bi se izbeglo ponovno uzimanje abakavira i dolutegravira, pacijenti koji su imali suspektnu reakciju preosetljivosti, moraju da dobiju instrukcije kako da odlože preostale tablete leka Triumeq.

Klinički opis reakcije preosetljivosti

Reakcije preosetljivosti prijavljene su kod < 1% pacijenata koji su primali dolutegravir u kliničkim studijama, i karakteriše ih osip, opšti simptomi, a ponekad i disfunkcija organa, uključujući teške reakcije jetre.

Reakcije preosetljivosti na abakavir su dobro opisane u kliničkim studijama i u postmarketinškom praćenju leka. Simptomi se obično javljuju u prvih šest nedelja (medijana vremena do nastupa 11 dana) od započinjanja terapije abakavirom, iako se te reakcije mogu pojaviti u bilo koje vreme u toku terapije.

Skoro sve reakcije preosetljivosti na abakavir će uključivati groznicu i/ili osip. Drugi znaci i simptomi koji su posmatrani kao deo reakcija preosetljivosti na abakavir opisani su detaljno u odeljku 4.8 (Opis odabranih neželjenih reakcija), uključujući respiratorne i gastrointestinalne simptome. Važno je napomenuti da takvi simptomi mogu dovesti do pogrešne dijagnoze reakcije preosetljivosti kao respiratorne bolesti (upale pluća, bronhitisa, faringitisa), ili gastroenteritisa. Simptomi povezani sa tom reakcijom preosetljivosti pogoršavaju se sa nastavkom terapije i mogu ugroziti život. Ovi simptomi obično se povlače nakon prestanka lečenja abakavirom.

Telesna masa i metabolički parametri

Tokom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja telesne mase, kao i do povećanja vrednosti lipida i glukoze u krvi. Navedene promene delom mogu biti povezane sa kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o efektu lečenja, dok za povećanje telesne mase nema čvrstog dokaza povezanog sa bilo kojim posebnim lečenjem. Praćenje vrednosti lipida i glukoze u krvi treba sprovoditi u skladu sa zvaničnim smernicama za terapiju HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je lečiti u skladu sa kliničkim zahtevima.

Oboljenja jetre

Bezbednost i efikasnost primene leka Triumeq nisu utvrđeni kod pacijenata sa značajnim osnovnim oboljenjima jetre. Ne preporučuje se primena leka Triumeq kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Kod pacijenata sa prethodno postojećom disfunkcijom jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, postoji povišena učestalost pojave poremećaja funkcije jetre u toku primene kombinovane antiretrovirusne terapije, tako da bi stanje navedenih pacijenata trebalo pratiti u skladu sa zahtevima standardne prakse. Ukoliko postoji dokaz pogoršanja oboljenja jetre kod navedenih pacijenata, potrebno je razmotriti mogućnost privremenog ili trajnog prekida primene terapije.

Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C

Kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom B ili C lečenih kombinovanom antiretrovirusnom terapijom postoji povišen rizik od pojave teških i potencijalno fatalnih hepatičnih neželjenih reakcija. U slučaju istovremene primene antivirusne terapije hepatitisa B ili C, trebalo bi razmotriti relevantne informacije o navedenim lekovima.

Lek Triumeq sadrži i lamivudin, koji deluje protiv hepatitisa B. Abakavir i dolutegravir nemaju takvo dejstvo. Lamivudin kao monoterapija se generalno ne smatra adekvatnom terapijom za lečenje hepatitisa B, jer je rizik za razvoj rezistencije na virus hepatitisa B visok. Ako se lek Triumeq koristi kod pacijenata koji su inficirani i hepatitisom B, u načelu je potreban dodatan antivirotik. Treba obratiti pažnju na smernice za terapiju.

Ako se kod pacijenata istovremeno inficiranih virusom hepatitisa B, obustavi primena leka Triumeq, preporučuje se periodično praćenje funkcionalnih testova jetre i markera HBV replikacije, jer prekid primene lamivudina može za posledicu imati akutnu egzacerbaciju hepatitisa.

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih HIV virusom sa teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART) može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i izazvati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Navedene reakcije su najčešće primećene u toku prvih nekoliko nedelja ili meseci nakon početka primene KART. Relevantni primeri su citomegalovirusni retinitis, generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija čiji

je uzročnik izazvana Pneumocystis jirovecii (često označena kao PCP). Sve simptome inflamacije je potrebno proceniti i po potrebi započeti terapiju. U okviru imunske reaktivacije takođe prijavljeni su autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest i autoimuni hepatitis); međutim prijavljeno vreme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo meseci nakon početka terapije.

Kod pojedinih pacijenata sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C, u skladu sa sindromom imunske rekonstitucije, primećeno je povećanje rezultata biohemijskih analiza funkcije jetre na početku terapije dolutegravirom. Kod pacijenata sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C preporučuje se praćenje biohemijskih parametara funkcije jetre. (Videti deo “Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C” prethodno naveden u ovom odeljku kao i odeljak 4.8).

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero

Nukleozidni i nukleotidni analozi mogu oštetiti funkciju mitohondrija u različitom stepenu, što je najviše izraženo sa stavudinom, didanozinom i zidovudinom. Bilo je izveštaja o disfunkciji mitohondrija kod HIV- negativne odojčadi izložene in utero i/ili postnatalno nukleozidnim analozima, što se uglavnom odnosi na tretmane sa režimima koji sadrže zidovudin. Glavne neželjene reakcije koja se navode su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija), i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Navedene reakcije su često bile prolaznog karaktera. Retko su prijavljivani pojedini neurološki poremećaji sa kasnim nastupom (hipertonija, konvulzije, abnormalno ponašanje). Do sada nije poznato da li su navedeni neurološki poremećaji prolaznog ili trajnog karaktera. Navedene nalaze je potrebno razmotriti za stanje svakog deteta izloženog in utero nukleozidnim i nukleotidnim analozima, koje pokazuje teške kliničke nalaze nepoznate etiologije, posebno neurološke nalaze. Navedeni nalazi ne utiču na aktuelne nacionalne preporuke u pogledu primene antiretrovirusne terapije kod trudnica, u cilju sprečavanja vertikalne transmisije HIV infekcije.

Infarkt miokarda

Opservacione studije su pokazale povezanost između infarkta miokarda i primene abakavira. Pacijenti koji su praćeni su uglavnom lečeni antiretrovirusnim lekovima. Podaci iz kliničkih studija pokazali su ograničen broj slučajeva infarkta miokarda i ne mogu isključiti malo povećanje rizika. Sveukupno su dostupni podaci iz opservacionih kohorti i randomizovanih ispitivanja pokazali određen nivo nedoslednosti, tako da se uzročna povezanost između terapije abakavirom i rizika od infarkta miokarda ne može ni potvrditi niti opovrgnuti. Do sada nije ustanovljen biološki mehanizam koji bi objasnio potencijalno povećanje rizika. Prilikom propisivanja leka Triumeq, potrebno je preuzeti mere kako bi se pokušalo smanjiti sve faktore na koje se može uticati (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući primenu kortikosteroida, bisfosfonata, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povišen indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze su prijavljivani kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili dugotrajnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Potrebno je savetovati pacijente da se obrate lekaru ukoliko primete bolove i probadanje u zglobovima, ukočenost zglobova ili otežanu pokretljivost.

Oportunističke infekcije

Pacijente je potrebno upozoriti da lek Triumeq ili bilo koji drugi antiretrovirusni lek ne leči HIV infekciju i da se i dalje mogu javljati oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije. Stoga je potrebno da pacijenti ostanu pod strogim kliničkim nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju bolesti udruženih sa HIV infekcijom.

Rezistencija na lekove

Pošto su preporučene doze dolutegravira 50 mg dva puta dnevno kod pacijenata sa rezistencijom na inhibitore integraze, ne preporučuje se upotreba leka Triumeq kod pacijenata sa rezistencijom na inhibitore integraze.

Interakcije sa drugim lekovima

Kako je preporučena doza dolutegravir 50 mg dva puta dnevno kada se daje istovremeno sa etavirinom (bez inhibitora proteaze sa buster dozom), efavirenzom, nevirapinom, rifampicinom, tipranavirom/ritonavirom, karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom i kantarionom, primena leka Triumeq ne preporučuje se za pacijente koji uzimaju ove lekove (videti odeljak 4.5).

Lek Triumeq ne treba primenjivati istovremeno sa antacidima koji sadrže polivalentne katjone. Preporučuje se da se lek Triumeq primeni 2 sata pre ili 6 sati nakon ovih lekova (videti odeljak 4.5).

Preporučuje se da se lek Triumeq primeni 2 sata pre ili 6 sati nakon uzimanja suplemenata ili multivitamina koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum (videti odeljak 4.5).

Dolutegravir može povećati koncentracije metformina. Neophodno razmotriti prilagođavanje doze metformina kada se započinje ili prekida istovremena upotreba dolutegravira i metformina, kako bi se održala glikemijska kontrola (videti odeljak 4.5). Metformin se metaboliše putem bubrega i stoga je neophodno praćenje renalne funkcije kada se upotrebljava istovremeno sa dolutegravirom. Ova kombinacija može povećati rizik od laktične acidoze kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrežne funkcije (stadijum 3a, klirensa kreatinina [CrCl] 45-59 mL/min) i preporučuje se oprezan pristup. Potrebno je dobro razmotriti smanjenje doze metformina.

Ne preporučuje se kombinacija lamivudina i kladribina (videti odeljak 4.5).

Lek Triumeq ne treba uzimati ni sa jednim drugim lekom koji sadrži dolutegravir, abakavir, lamivudin ili emtricitabin.

Lek Triumeq sadrži dolutegravir, abakavir i lamivudin i stoga su sve interakcije identifikovane za navedene supstance pojedinačno, relevantne i za lek Triumeq. Ne očekuju se klinički značajne interakcije između dolutegravira, abakavira i lamivudina.

Dejstvo drugih lekova na farmakokinetiku dolutegravira, abakavira i lamivudina

Dolutegravir se najvećim delom eliminiše metabolizmom pomoću uridin difosfat glukuronozil transferaze (UGT) 1A1. Dolutegravir je takođe supstrat za UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-glikoprotein (P-gp) i protein rezistencije na rak dojke (BCRP). Istovremena primena leka Triumeq i drugih lekova koji inhibiraju UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 i/ili P-gp može povećati koncentraciju dolutegravira u plazmi. Lekovi koji indukuju navedene enzime ili transportere mogu smanjiti koncentraciju dolutegravira u plazmi i tako umanjiti terapijsko dejstvo dolutegravira (videti Tabelu 1).

Pojedini antacidi smanjuju resorpciju dolutegravira (videti Tabelu 1).

Abakavir se metaboliše pomoću enzima UGT(UGT2B7) i alkohol-dehidrogenaze; izloženost abakaviru može izmeniti istovremena primena induktora (npr. rifampicin, karbamazepin i fenitoin) ili inhibitora UGT enzima (npr. valproinska kiselina) ili jedinjenja koja se eliminišu pomoću alkohol-dehidrogenaze.

Lamivudin se izlučuje renalnim putem. Aktivna renalna sekrecija lamivudina urinom je posredovana OTC2 i transporterima za istiskivanje više lekova i toksina (MATE1 i MATE2-K). Trimetoprim (inhibitor pomenutih transportera) povećava koncentraciju lamivudina u plazmi, međutim, povećanje nije klinički značajno (videti Tabelu 1). Dolutegravir je inhibitor OCT2 i MATE1 međutim, koncentracije lamivudina su slične sa ili bez istovremen primene dolutegravira, što je utvrđeno na osnovu analize unakrsnih studija u kojima se navodi da dolutegravir nema uticaja na ekspoziciju lamivudina in vivo. Lamivudin je takođe supstrat za transporter hepatičkog preuzimanja OCT1. S obzirom na to da hepatička eliminacija ima manju ulogu u klirensu lamivudina, interakcije lekova koje su posledica inhibicije OCT1 nemaju klinički značaj.

S obzirom na visoku apsolutnu bioraspoloživost abakavira i lamivudina, (videti odeljak 5.2), iako su abakavir i lamivudin supstrati za BCRP i P-gp in vitro, inhibitori ovih efluksnih transportera će sa malom verovatnoćom imati kinički značajan uticaj na koncentracije abakavira ili lamivudina.

Dejstvo dolutegravira, abakavira i lamivudina na farmakokinetiku drugih lekova

In vivo dolutegravir ne utiče na midazolam, probni supstrat CYP3A4. Na osnovu in vivo i/ili in vitro podataka, ne očekuje se da će dolutegravir uticati na farmakokinetiku lekova koji su supstrati bilo kog od glavnih enzima ili transportera kao što su CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (za dodatne informacije videti odeljak 5.2).

Dolutegravir je in vitro inhibirao renalne transportere OCT2 i MATE-1. In vivo, kod pacijenata je uočeno smanjenje klirensa kreatinina za 10-14% (udeo sekrecije zavisi od OCT2 i MATE1 transporta. In vivo dolutegravir može povećati koncentracije lekova u plazmi čije izlučivanje zavisi od OCT2 i/ili MATE1 (npr. fampridin [takođe poznat kao dalfampridin], metformin) (videti Tabelu 1).

In vitro dolutegravir je inhibirao renalne transportere preuzimanja, organske anjonske transportere (OAT)1) i OAT3. S obzirom na nedostatak uticaja na in vivo farmakokinetiku tenofovira, koji je supstrat za OAT, nije verovatna inhibicija OAT1 in vivo. Inhibicija OAT3 nije ispitivana u uslovima in vivo. Dolutegravir može povećati koncentracije lekova u plazmi čije izlučivanje zavisi od OAT3.

In vitro podaci pokazuju da je abakavir ima potencijal da inhibira CYP1A1 i pokazuje ograničeni potencijal da inhibira metabolizam gde je medijator CYP3A4. Abakavir je inhibitor MATE1; kliničke posledice nisu poznate.

In vitro podaci pokazuju da je lamivudin OCT1 i OCT2 inhibitor; kliničke posledice nisu poznate.

Utvrđene i teorijske interakcije sa izabranim antiretrovirusnim lekovima i ne-antiretrovirusnim lekovima navedene su u Tabeli 1.

Tabela interakcija

Interakcije između dolutegravira, abakavira, lamivudina i istovremeno primenjenih lekova navedene su u Tabeli 1 (povećanje je označeno sa „↑”, smanjenje sa „↓”, stanje bez promene kao „↔”, površina ispod krive koncentracija-vreme kao „PIK”, maksimalna zabeležena koncentracija kao „Cmax”, a koncentracija na kraju intervala doziranja kao „Cτ”). Tabela nije sveobuhvatna, ali je reprezentativna za ispitivane klase.

Tabela 1: Interakcije sa drugim lekovima

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih osoba.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu (engl. Women of childbearing potential, WOCBP) bi trebalo posavetovati o potencijalnom riziku od nastanka defekta neuralne cevi prouzrokovanog dolutegravirom (jedna od komponenti leka Triumeq, videti tekst u nastavku), uključujući razmatranje upotrebe efikasnih mera kontracepcije.

Ukoliko žena planira trudnoću, sa njom treba razgovarati o koristima i rizicima nastavka lečenja lekom Triumeq.

Trudnoća

Iskustvo tokom studije praćenja ishoda trudnoća u Bocvani pokazuje mali porast defekata neralne cevi; prijavljeno je 7 slučajeva defekta neuralne cevi u grupi od 3591 porođaja (0,19%; 95% CI 0,09%, 0,40%) kod majki koje su uzimale dolutegravir u vreme začeća u poređenju sa 21 slučajem defekta neuralne cevi u grupi od 19361 porođaja (0,11%: 95% CI 0,07%, 0,17%) kod majki koje su bile izložene terapiji koja ne sadrži dolutegravir u vreme začeća.

Incidenca defekata neuralne cevi u opštoj populaciji varira od 0,5-1 slučaja na 1000 rođene dece (0,05- 0,1%). Najveći broj defekata neuralne cevi se javlja u okviru prve 4 nedelje embrionalnog razvoja nakon začeća (približno 6 nedelja nakon poslednje menstruacije). Ako se trudnoća potvrdi u prvom trimestru dok pacijentkinja uzima lek Triumeq, potrebno je obrazložiti pacijentkinji koristi i rizike nastavka terapije lekom Triumeq naspram korišćenja neke druge antiretroviralne terapije, uzimajući u obzir gestacijsku starost i kritičan vremenski period za razvoj defekta neuralne cevi.

Analizirani podaci iz Registra trudnica koje su uzimale antiretrovirusne lekove (engl. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) ne ukazuju na povećan rizik od većih urođenih defekata kod preko 600 žena koje su bile izložene dolutegraviru tokom trudnoće, ali su trenutno nedovoljni za procenu rizika od oštećenja neralne cevi.

Tokom ispitivanja reproduktivne toksičnosti životinja, nije identifikovan razvoj neželjenih efekata, uključujući defekte neuralne cevi (vdeti odeljak 5.3.). Pokazano je da dolutegravir prolazi kroz placentu kod životinja.

Više od 1000 praćenja ishoda trudnoća koje su bile izložene dolutegraviru tokom drugog i trećeg trimestra nije indikovalo dokaze o povećanom riziku od feto/ neonatalne toksičnosti. Lek Triumeq se može primenjivati u drugom i trećem trimestru trudnoće samo kada očekivana korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Što se tiče lamivudina, velika količina podataka (više od 5200 ishoda iz prvog trimestra) ukazuje da nema malformativne toksičnosti. Umerena količina podataka (više od 1200 ishoda iz prvog trimestra) pokazala je da nema malformativne toksičnosti za abakavir.

Abakavir i lamivudin mogu inhibirati ćelijsku DNK replikaciju i pokazano je da je abakavir karcinogen na animalnim modelima (videti odeljak 5.3). Klinički značaj navedenih nalaza nije poznat.

Poremećaj funkcije mitohondrija

Pokazano je da nukleozidni i nukleotidni analozi in vitro i in vivo uzrokuju različiti stepen mitohondrijalnog oštećenja. Prijavljeni su slučajevi mitohondrijalne disfunkcije kod HIV-negativne odojčadi izložene in utero i/ili postnatalno dejstvu nukleozidnih analoga (videti odeljak 4.4).

Dojenje

Dolutegravir se izlučuje u humano mleko u malim količinama. Nema dovoljno podataka o uticaju dolutegravira na novorođenčad i decu.

Abakavir i njegovi metaboliti se izlučuju u mleko ženki pacova. Abakavir se takođe izlučuje u humano mleko.

Na osnovu više od 200 parova majki i dece lečenih od HIV infekcije, koncentracije lamivudina u serumu odojčadi čije su majke lečene od HIV infekcije su veoma niske (< 4% koncentracije u serumu majke) i progresivno se smanjuju do nemerljivih vrednosti nakon što odojčad navrši 24 nedelje. Nema dostupnih podataka o bezbednosti primene abakavira i lamivudina kod dece mlađe od 3 meseca.

Preporučuje se da žene inficirane HIV virusom ni pod kojim uslovima ne doje svoju decu, kako bi se izbeglo prenošenje HIV-a.

Plodnost

Nema podataka o dejstvu dolutegravira, abakavira ili lamivudina na fertilitet muškaraca ili žena. Studije na životinjama nisu pokazale dejstvo dolutegravira, abakavira ili lamivudina na fertilitet mužijaka ili ženki (videti odeljak 5.3).

Pacijente je potrebno obavestiti da je u toku primene dolutegravira prijavljena pojava vrtoglavice. Prilikom procene sposobnosti pacijenta da upravlja vozilima ili rukuje mašinama, potrebno je uzeti u obzir klinički status pacijenta i profil neželjenih dejstava leka Triumeq.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije čija se povezanost sa primenom dolutegravira i abakavira/lamivudina smatra mogućom ili verovatnom, bile su mučnina (12%), nesanica (7%), vrtoglavica (6%) i glavobolja (6%).

Mnoge neželjene reakcije navedene u tabeli, koja sledi, javljaju se često (mučnina, povraćanje, dijareja, groznica, letargija, osip) kod pacijenata sa preosetljivošću na abakavir. Stoga, pacijente sa bilo kojim od ovih simptoma treba pažljivo ispitati na prisustvo ove preosetljivosti (videti odeljak 4.4). Veoma retki slučajevi multiformnog eritema, Stevens-Johnson sindroma ili toksične epidermalne nekrolize opisani u slučajevima gde preosetljivost na abakavir nije mogla biti isključena. U takvim slučajevima trebalo bi trajno isključiti primenu lekova koji sadrže abakavir.

Najteži neželjeni događaj, koji je verovatno povezan sa terapijom dolutegravirom i kombinacijom abakavir/lamivudin, zapaženi kod pojedinačnih pacijenata, bila je reakcija preosetljivosti koja je uključivala osip i teške posledice po jetru (videti odeljak 4.4 i Opis određenih neželjenih reakcija u ovom odeljku).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije za koje se smatra da su verovatno u vezi sa primenom aktivnih supstanci leka Triumeq iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog iskustva su navedene u Tabeli 2 prema klasifikaciji sistema organa i

apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao veoma često ( 1/10), često ( 1/100 do  1/10), povremeno ( 1/1000 do  1/100), retko ( 1/10000 do  1/1000), veoma retko ( 1/10000).

Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija povezanih sa kombinacijom dolutegravir + abakavir/lamivudin u analizi objedinjenih podataka iz: faze IIb do faze IIIb kliničkih studija ili postmarketinškog praćenja; i neželjenih reakcija na terapiju dolutegravirom, abakavirom i lamivudinom iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva, kada se koristi sa drugim antiretrovirusnim lekovima.

Opis određenih neželjenih dejstava

Reakcije preosetljivosti

I abakavir i dolutegravir su povezani sa rizikom od reakcija preosetljivosti (engl. hypersensitivity reactions, HSR), koje su češće zapažene sa abakavirom. Reakcija preosetljivosti uočena je za svaki od ovih lekova (opisanih u nastavku) koji imaju neke zajedničke karakteristike kao što su groznica (povišena telesna temperatura) i/ili osip, kao i druge simptome koji ukazuju na zahvaćenost više organa. Vreme do nastupa reakcija je obično 10-14 dana i za reakcije povezane sa primenom abakavira i za one povezane sa primenom dolutegravira, iako do reakcija na abakavir može doći u bilo koje vreme u toku terapije. Terapija lekom Triumeq mora biti obustavljena bez odlaganja ako na osnovu kliničkih nalaza ne može biti isključena reakcija preosetljivosti, i nikada se više ne sme ponovo započeti terapija lekom Triumeq ili drugim lekovima koji sadrže abakavir ili dolutegravir. Pogledajte odeljak 4.4 za dodatne detalje o lečenju pacijenta u slučaju sumnje na reakciju preosetljivosti na lek Triumeq.

Preosetljivost na dolutegravir

Simptomi su uključivali osip, opšte simptome, a ponekad i disfunkciju organa, uključujući teške reakcije jetre.

Preosetljivost na abakavir

Znaci i simptomi ove reakcije preosetljivosti navedeni su u nastavku. Oni su identifikovani ili iz kliničke studije ili iz postmarketinškog praćenja. One koje su prijavljene kod najmanje 10% pacijenata sa reakcijom preosetljivosti obeležene su boldovanim tekstom.

Skoro svi pacijenti kod kojih se jave reakcije preosetljivosti imaće groznicu (povišenu telesnu temperaturu) i/ili osp (obično ili makulopapularan ili urtikariju) kao deo sindroma, međutim reakcije su se dogodile i bez osipa ili groznice. Drugi ključni simptomi uključuju: gastrointestinalne, respiratorne ili opšte simptome kao što su letargija i opšta slabost.

Simptomi vezani za reakciju preosetljivosti pogoršavaju se sa nastavkom terapije i mogu biti opasni po život, a u retkim slučajevima mogu biti i fatalni.

Ponovno uključivanje abakavira u terapiju nakon reakcije preosetljivosti na abakavir, dovodi do brzog povratka simptoma u roku od nekoliko sati. Ovo ponavljanje reakcije preosetljivosti je obično teže od prve pojave, i može obuhvatiti po život opasnu hipotenziju i smrt. Slične reakcije su se takođe često dogodile nakon ponovnog uključivanja abakavira kod pacijenata koji su pre obustavljanja terapije imali samo jedan od ključnih simptoma preosetljivosti (vidite prethodno navedeno) i u veoma retkim slučajevima viđena je i kod pacijenata koji su ponovo primali terapiju bez prethodnih simptoma reakcije preosetljivosti (tj. pacijenata za koje se prethodno smatralo da podnose abakavir).

Metabolički parametri

Tokom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja telesne mase i time povećanja koncentracije lipida i glukoze u krvi (videti odeljak 4.4).

Osteonekroza

Slučajevi osteonekroze su, posebno kod pacijenata kod kojih je poznato da postoje faktori rizika, uznapredovala HIV bolest ili dugotrajno izlaganje terapiji KART. Učestalost ovoga nije poznata (vidi odeljak 4.4).

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih HIV virusom sa teškom imunodeficijencijom u trenutku započinjanja primene kombinovane antiretrovirusne terapije (KART) može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Takođe je prijavljena pojava autoimunih poremećaja (kao što je Gravesova bolest i autoimuni hepatitis); međutim prijavljeno vreme do nastupa oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo meseci nakon započinjanja primene terapije (videti odeljak 4.4).

Poremećaji rezultata laboratorijskih analiza

Povećanja koncentracija kreatinina u serumu javila su se u toku prve nedelje primene terapije dolutegravirom i održavale su se u toku 96 nedelja. U SINGLE studiji, nakon 96 nedelja primene terapije uočena je srednja promena od 12,6 mikromola/L u odnosu na početnu vrednost. Navedene promene se ne smatraju klinički značajnim, jer nisu posledica promene u brzini glomerularne filtracije.

Takođe je zabeleženo asimptomatsko povećanje vrednosti kreatin fosfokinaze (engl. Creatine phosphokinase, CPK), uglavnom povezano sa vežbanjem.

Istovremena infekcija hepatitisom B ili C

U ispitivanja faze III mogli su biti uključeni pacijenti sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C, pod uslovom da rezultati analiza biohemijskih parametara funkcije jetre na početku ispitivanja nisu bili više od 5 puta viši od gornje granice referentnih vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN). Generalno, kod pacijenata sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C bezbednosni profil je bio sličan profilu koji je uočen kod pacijenata koji nisu imali istovremenu infekciju hepatitisom B i/ili C, iako su učestalosti poremećaja vrednosti AST-a i ALT-a bile više u podgrupi pacijenata sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C, u okviru svih terapijskih grupa.

Pedijatrijska populacija

Ne postoje podaci iz kliničkih studija o efektima leka Triumeq kod pedijatrijske populacije. Pojedinačne komponente su ispitivane kod adolescenata (12 do 17 godina).

Na osnovu postojanja ograničenih podataka sa dolutegravirom, kao pojedinačnim molekulom, korišćen u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima za lečenje adolescenata (12 do 17 godina), nije bilo dodatnih neželjenih reakcija osim onih primećenih u odrasloj popilaciji.

Pojedinačni proizvodi abakavira i lamivudina su ispitivani odvojeno, i kao osnova dvojne kombinovane nukleozidne antiretrovirusne terapije za lečenje pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV virusom koji prethodno nisu lečeni ART-terapijom kao i onih koji su već lečeni ART-terapijom (podaci o upotrebi abakavira i lamivudina kod beba mlađih od tri meseca su ograničeni). Nisu zapažene dodatne vrste neželjenih reakcija izvan onih tipičnih za odraslu populaciju.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nisu zabeleženi simptomi i znaci nakon akutnog predoziranja sa dolutegravirom, abakavirom ili lamivudinom, osim onih koji su već navedeni kao neželjena dejstva.

Potrebno je da dalje zbrinjavanje pacijenta bude klinički indikovano ili u skladu sa preporukama nacionalnog toksikološkog centra, ukoliko su iste dostupne. Nema specifičnog terapijskog režima u slučaju predoziranja lekom Triumeq. Ukoliko dođe do predoziranja, pacijentu je potrebno primeniti suportivnu terapiju, uz odgovarajući monitoring, ukoliko je neophodno. Obzirom da se lamivudin može ukloniti dijalizom, u lečenju predoziranja bi se mogla primeniti kontinuirana hemodijaliza, iako navedeni postupak nije ispitivan. Nije poznato da li se abakavir može eliminisati peritonealnom dijalizom ili hemodijalizom. S obzirom da se dolutegravir u velikoj meri vezuje za proteine plazme, nije verovatno da će značajno biti uklonjen primenom dijalize.

Farmakoterapijska grupa: antivirusni lekovi za sistematsku primenu, antivirusni lekovi za terapiju HIV infekcija, kombinacije

ATC šifra: J05AR13 Mehanizam dejstva

Dolutegravir inhibira HIV integrazu vezivanjem za aktivno mesto integraze i blokiranjem koraka transfera lanca u okviru integracije retrovirusne dezoksiribonukleinske kiseline (DNK), koji predstavlja ključni korak u ciklusu replikacije HIV virusa.

Abakavir i lamivudin su potentni selektivni inhibitori HIV-1 i HIV-2. I lamivudin i abakavir se sekvencijalno metabolišu dejstvom intracelularnih kinaza do svojih aktivnih metabolita 5'-trifosfata (TP), koji su aktivna jedinjenja produženog intracelularnog poluživota, što opravdava terapijski režim primene jednom dnevno (videti odeljak 5.2). Lamivudin-TP (analog citidina) i karbovir-TP (aktivni trifosfatni oblik abakavira) jesu supstrati za reverznu transkriptazu HIV (RT) i njeni kompetitivni inhibitori. Međutim, njihova glavna antivirusna aktivnost se ogleda u inkorporiranju monofosfatnog oblika u lanac DNK virusa, što za posledicu ima prekidanje lanca. Lamivudin i abakavir trifosfati ispoljavaju značajno manji afinitet za DNK polimeraze ćelija domaćina.

Farmakodinamska dejstva

Antivirusna aktivnost in vitro

Dokazano je da dolutegravir, abakavir i lamivudin inhibiraju replikaciju laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata virusa HIV-a u velikom broju tipova ćelija, uključujući transformisane T ćelije, i linije izvedene iz monocita/makrofaga i primarne kulture aktiviranih mononuklearnih ćelija (PMBCs) periferne krvnih i monocita/makrofaga. Koncentracija leka potrebna za efikasno smanjenje replikacije virusa za 50% (IC50 - polovina maksimalne inhibitorne koncentracije) zavisi od virusa i tipa ćelija domaćina.

IC50 za dolutegravir u različitim laboratorijskim sojevima na mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC) iznosio je 0,5 nanoM, a kod MT-4 ćelija kretao se u opsegu od 0,7-2 nanoM. Slične vrednosti IC50 zapažene su kod kliničkih izolata, bez većih razlika među podtipovima; u okviru grupe od 24 izolata HIV-1 virusa podtipa A, B, C, D, E, F i G i grupe O, srednja vrednost IC50 iznosila je 0,2 nanoM (opseg: 0,02-2,14). Srednja vrednost IC50 za 3 izolata HIV-2 virusa iznosila je 0,18 nanoM (opseg: 0,09-0,61).

Srednja vrednost IC50 za abakavir protiv laboratorijskih sojeva HIV-1IIIB i HIV-1HXB2 iznosila je od 1,4 do 5,8 mikroM. Medijana ili srednja vrednost IC50 za lamivudin protiv laboratorijskih sojeva HIV-1 iznosila je od 0,007 do 2,3 mikroM. Srednja vrednost IC50 protiv laboratorijskih sojeva HIV-2 (LAV2 i EHO) iznosila je od 1,57 do 7,5 mikroM za abakavir i od 0,16 do 0,51 mikroM za lamivudin.

IC50 vrednosti abakavira protiv HIV-1 podtipova grupe M (A-G) iznosile su od 0,002 do 1,179 mikroM, protiv grupe O od 0,022 do 1,21 mikroM, kao i protiv izolata HIV-2, od 0,024 do 0,49 mikroM. Za lamivudin, vrednosti IC50 protiv HIV-1 podtipova (A-G) kretale su se od 0,001 do 0,170 mikroM, protiv grupe O od 0,030 do 0,160 mikroM i protiv izolata HIV-2 od 0,002 do 0,120 mikroM u mononuklearnim ćelijama periferne krvi.

HIV-1 izolati (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; i podtip C ili CRF_AC, n=13) od 37 nelečenih pacijenata u Africi i Aziji su bili osetljivi na abakavir (promena IC50 < 2,5 puta) i lamivudin (promena IC50 < 3,0 puta), izuzev za dva CRF02_AG izolata sa višestrukim izmenama od 2,9 i 3,4 za abakavir. Grupa O izolata dobijenih od pacijenata kojima prethodno nije primenjena antivirusna terapija, kod kojih je ispitana aktivnost lamivudina je bila visoko senzitivna.

Kombinacija abakavira i lamivudina je pokazala antivirusnu aktivnost u ćelijskoj kulturi prema izolatima koji nisu pripadali podgrupi B i HIV-2 izolatima sa ekvivalentnom antivirusnom aktivnošću, kao za izolate podtipa B.

Antivirusna aktivnost u kombinaciji sa drugim antivirusnim lekovima

Nisu uočena antagonistička dejstva u uslovima in vitro kod primene dolutegravira i drugih ispitivanih antiretrovirusnih lekova (ispitivani lekovi: stavudin, abakavir, efavirenz, nevirapin, lopinavir, amprenavir, enfuvirtid, maravirok, adefovir i raltegravira). Dodatno, ribavirin nije ispoljio dejstvo na aktivnost dolutegravira.

Antivirusna aktivnost abakavira u kulturi ćelija nije antagonizovana kada se koristi u kombinaciji sa inhibitorima reverzne transkriptaze nukleozida (inhibitori NRTIs), didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirom, zalcitabinom ili zidovudinom, inhibitorom ne-nukleozidne, reverzne transkriptaze (NNRTI) nevirapinom, ili inhibitorom proteaze (PI) amprenavirom.

Nije zapaženo antagonističko dejstvo lamivudina i drugih antiretrovirusnih lekova in vitro (testirani lekovi: abakavir, didanozin, nevirapin, zalcitabin i zidovudin).

Dejstvo humanog seruma

U 100%-tnom ljudskom serumu, srednja vrednost promene aktivnosti dolutegravira iznosila je 75 puta, sa posledičnim prilagođavanjem vrednosti IC90 za proteine od 0,064 mikrograma/mL. Studije vezivanja za proteine plazme in vitro pokazuju da se abakavir u terapijskim koncentracijama samo slabo do umereno vezuje (~49%) za proteine ljudske plazme. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u terapijskim dozama i pokazuje nizak stepen vezivanja za proteine plazme (manje od 36%).

Rezistencija

Rezistencija in vitro: (dolutegravir)

Za ispitivanje razvoja rezistencije in vitro koristi se metoda serijske pasaže. Prilikom primene laboratorijskog soja HIVIII u toku pasaže u trajanju od 112 dana, izabrane mutacije javljale su se polako, sa supstitucijama na pozicijama S153Y i F. Navedene mutacije nisu izdvojene kod pacijenata kojima je u toku kliničkih ispitivanja primenjen dolutegravir. Primenom soja NL432, izdvojene su mutacije E92Q (engl. fold change 3, FC 3) i G193E (takođe FC 3). Ove mutacije izdvojene su kod pacijenata sa već postojećom rezistencijom na raltegravir koji su lečeni dolutegravirom (navedena kao sekundarna mutacija dolutegravira).

U daljim selekcionim eksperimentima na kliničkim izolatima podtipa B, primećena je mutacija R263K kod svih pet izolata (od 20. nedelje, nadalje). U izolatima podtipa C (n=2) i A/G (n=2), na jednom izolatu izolovana je supstitucija R263K na integrazi, a supstitucija G118R u dva izolata. U kliničkom programu prijavljena je mutacija R263K kod dva pacijenta sa podtipovima B i C, kod kojih je prethodno primenjena antiretrovirusna terapija, ali ne i inhibitori integraze, ali navedena mutacija nije imala uticaja na osetljivost na dolutegravir in vitro. Mutacija G118R smanjuje osetljivost izolata sa ciljanom mutagenezom (engl. site directed mutants) na dolutegravir (FC 10), ali ista nije utvrđena kod pacijenata kojima je primenjen dolutegravir u programu faze III.

Kao pojedinačne mutacije, primarne mutacije raltegravira/elvitegravira (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q i T66I) ne utiču na osetljivost na dolutegravir in vitro. Kada se u eksperimentima na izolatima sa

ciljanom mutagenezom primarnim mutacijama (osim Q148) dodaju mutacije navedene kao sekundarne mutacije povezane sa primenom inhibitora integraze (raltegravirom/elvitegravirom), osetljivost na dolutegravir ostaje na istom ili sličnom nivou kao osetljivost virusa divljeg tipa. Kod virusa sa mutacijom Q148 primećen je porast vrednosti promene za dolutegravir kako raste broj sekundarnih mutacija. Navedeno dejstvo mutacija Q148 (H/R/K) je takođe potvrđeno u eksperimentima pasaže na izolatima sa ciljanom mutagenezom. U serijskoj pasaži sojem NL432, koja je započeta izolatima sa ciljanom mutagenezom i mutacijom N155H ili E92Q, nije zapažena dalja selekcija rezistencije (vrednost promene (engl. fold change, FC) nepromenjena od približno 1). Suprotno, ukoliko je pasaža započeta mutantima sa mutacijom Q148H (FC 1), zabeležen je niz sekundarnih mutacija sa posedičnim porastom vrednosti FC >10.

Nije utvrđena klinički značajna fenotipska granična vrednost (FC u odnosu na virus divljeg tipa); genotipska rezistencija je bila bolji pokazatelj ishoda.

Osetljivost na dolutegravir analizirana je kod 705 izolata rezistentnih na raltegravir dobijenih kod pacijenata kojima je prethodno primenjen raltegravir. Vrednost promene (FC) za dolutegravir iznosila je < 10 kod 94% od 705 kliničkih izolata.

Rezistencija in vivo: (dolutegravir)

Kod prethodno nelečenih pacijenata kojima je u okviru ispitivanja faze IIb i faze III primenjen dolutegravir + 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI), nije zabeležen razvoj rezistencije na klasu inhibitora integraze ili na grupu NRTI lekova (n = 896, period praćenja tokom 48-96 nedelja).

Kod pacijenata sa prethodnim terapijskim neuspehom, ali kojima nisu primenjivani lekovi iz klase inhibitora integraze (studija SAILING), kod 4/354 pacijenata su zapažene supstitucije uzrokovane inhibitorom integraze (period praćenja 48 nedelja) lečenih dolutegravirom, primenjenim u kombinaciji sa osnovnim terapijskim režimom po izboru ispitivača. Od navedena četiri ispitanika, dva ispitanika su imala jedinstvenu supstituciju R263K na integrazi uz maksimalni FC od 1,93, jedan ispitanik je imao polimorfnu supstituciju V151V/I na integrazi uz maksimalni FC od 0,92, jedan ispitanik je imao ranije postojeće mutacije integraze i pretpostavlja se da su mu prethodno primenjeni inhibitori integraze ili da je bio inficiran virusom rezistentnim na inhibitore integraze. Mutacija R263K je takođe bila izolovana in vitro (videti prethodni tekst).

Rezistencija in vitro i in vivo: (abakavir i lamivudin)

Izolati HIV-1 rezistentni na abakavir izdvojeni su in vitro i in vivo i povezuju se sa specifičnim promenama genotipa u RT regionu kodona (kodoni M184V, K65R, L74V i Y115F). Tokom in vitro abakavir selekcije mutacija M184V se javila prva i rezultovala je u dvostrukom povećanju IC50, ispod abakavir kliničke granične vrednosti od 4,5 FC. Nastavljena pasaža uz povećanje koncentracija leka imala je za posledicu selekciju dvostrukih RT mutacija 65R/184V i 74V/184V ili trostruke RT mutacije 74V/115Y/184V. Dve mutacije su omogućile 7-struke do 8-struke promene u osetljivosti na abakavir i bile su potrebne kombinacije tri mutacije, kako bi obezbedile veću promenu osetljivosti od 8-struke.

Rezistencija HIV-1 na lamivudin obuhvata nastanak promene amino-kiseline M184I ili M184V, u blizini aktivnog mesta virusne RT. Ova promena se javlja i kod in vitro i kod HIV-1 inficiranih pacijenata koji se leče antiretrovirusnom terapijom koja sadrži lamivudin. M184V mutanti pokazuju značajno smanjenu osetljivost na lamivudin i smanjen kapacitet virusne replikacije in vitro. M184V je povezan sa dvostrukim povećanjem rezistencije na abakavir, ali ne utiče na kliničku rezistenciju na abakavir.

Izolati rezistentni na abakavir mogu takođe pokazati smanjenu osetljivost na lamivudin. Kombinacija abakavir/lamivudin je pokazala smanjenu osetljivost na viruse sa supstitucijom K65R sa ili bez M184V/I supstitucijom, ili na viruse sa L74V plus M184V/I supstitucijom.

Unakrsna rezistencija između dolutegravira ili abakavira ili lamivudina i antiretrovirusnih lekova iz drugih grupa, npr IP-a ili NNRTI-ja nije verovatna.

Dejstva na elektrokardiogram

Nisu zapažena značajna dejstva na QTc interval pri primeni doza približno trostruko većih od kliničke doze. Nisu rađene slične studije ni sa abakavirom ni sa lamivudinom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost leka Triumeq kod pacijenata sa HIV infekcijom koji prethodno nisu lečeni se zasniva na analizi podataka dobijenih iz nekoliko kliničkih ispitivanja. Analiza je uključivala dva randomizovana, internacionalna, dvostruko slepa, aktivno kontrolisana ispitivanja, SINGLE (ING114467) i SPRING-2 (ING113086), internacionalno, otvoreno, aktivno kontrolisano ispitivanje FLAMINGO (ING114915), i randomizovano, otvoreno, aktivno kontrolisano, multicentrično kliničko ispitivanje neinferiornosti ARIA (ING117172).

Kliničko ispitivanje STRIIVING (201147) je bilo randomizovano, otvoreno, aktivno kontrolisano, multicentrično ispitivanje neinferiornosti uz prelazak na drugu terapiju, sprovedeno na virusološki suprimiranim ispitanicima u čijoj istoriji bolesti nije zabeležena rezistencija ni na jednu klasu lekova.

U okviru SINGLE kliničkog ispitivanja 833 ispitanika randomizovano je u grupu u kojoj je primenjena najmanje jedna doza dolutegravira od 50 mg jednom dnevno u kombinaciji sa fiksnom dozom abakavira- lamivudina (DTG + ABC/3TC) ili fiksna doza efavirenza-tenofovira-emtricitabina (EFV/TDF/FTC). Na početku ispitivanja prosečna starost pacijenata je iznosila 35 godina, 16% pacijenata je bilo ženskog pola, 32% nisu bili bele rase, 7% je bilo istovremeno inficirano hepatitisom C, a 4% pacijenata je pripadalo kategoriji C prema CDC klasifikaciji; navedene karakteristike su bile slične u okviru terapijskih grupa.

Primarni cilj i ostali ishodi nakon 48 nedelja (uključujući ishode prema ključnim kovarijantama na početku ispitivanja) prikazani su u Tabeli 3.

Tabela 3. Virusološki ishodi u okviru randomizovanog ispitivanja SINGLE u 48 nedelja (snapshot algoritam

< 50 kopija/mL)

U primarnoj 48. nedeljnoj analizi, udeo pacijenata sa virusološkom supresijom u grupi koja je primala dolutegravir + ABC/3TC, bio je superiorniji u odnosu na grupu koja je primala EFV/TDF/ FTC, p=0,003, ista terapijska razlika je zapažena kod subjekata definisanih na osnovu početnog HIV RNK nivoa (< ili > 100000 kopija/mL). Medijana vremena do supresije virusa bila je kraća sa ABC/3TC + DTG (28 u odnosu na 84 dana, p< 0,0001). Prilagođena srednja vrednost promene broja CD4+ T ćelija u odnosu na početne vrednosti bila je 267 ćelija u odnosu na 208 ćelija/mm3, (p<0,001). I vreme do supresije virusa i promena u odnosu na osnovne analize su unapred određene i prilagođene na mnogostrukost. U 96 nedelja, odgovor je bio 80% u odnosu na 72%. Razlika u ishodu ostala je statistički značajna (p=0,006). Statistički viši odgovor na DTG + ABC/3TC izveden je iz više stope povlačenja zbog neželjenih događaja u EFV/TDF/FTC grupi, nezavisno od stratuma virusnog opterećenja. Ukupna razlika u lečenju u 96. nedelji važila je za pacijente sa visokim i niskim referentnim vrednostima virusnog opterećenja. U 144. nedelji u otvorenoj fazi SINGLE ispitivanja, održana je virusološka supresija, DTG+ABC/3TC grupa (71%) je bila superiornija od EFV/TDF/FTC grupe (63%), razlika je bila 8,3% (2,0, 14,6).

U SPRING-2, 822 pacijenta lečeno je ili dolutegravirom, 50 mg jednom dnevno, ili raltegravirom 400 mg dva puta dnevno (slepo lečenje), u kombinaciji sa fiksnom dozom ABC/3TC (oko 40%) ili TDF/FTC (oko 60%), koja se davalo otvoreno. Početne demografske vrednosti i ishodi prikazana su u Tabeli 4. Dolutegravir

nije bio inferiorniji u odnosu na raltegravir, uključujući i podgrupu pacijenata koji su prethodno primali režim abakavir/ lamivudin.

Tabela 4: Demografija i virusološki ishodi randomizovane terapije SPRING-2 (snapshot algoritam)

U FLAMINGO studiji, 485 pacijenata primalo je dolutegravir, 50 mg jednom dnevno ili kombinaciju darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg jednom dnevno, kako sa ABC/3TC (oko 33%) ili TDF/FTC (oko 67%). Sve terapijske opcije su primenjivane po tipu otvorenog ispitivanja. Glavne demografske vrednosti i ishodi prikazani su u Tabeli 5.

Tabela 5: Demografija i virusološki ishodi u 48 nedelji randomizovane terapije FLAMMINGO (snapshot algoritma)

U 96. nedelji, virusološka supresija u grupi sa dolutegravirom (80%) je bila superiornija od DRV/r grupe (68%), (prilagođena razlika između lečenja [DTG-(DRV+RTV)]:12,4%; 95% CI: [4,7, 20,2]). Odgovor u 96. nedelji je bio 82% za DTG+ABC/3TC i 75% za DRV/r+ABC/3TC.

U ARIA (ING 117172) randomizovanom, otvorenom, aktivno kontrolisanom, multicentričnom kliničkom ispitivanju neinferiornosti na paralelnim grupama; 499 odraslih žena inficiranih HIV-1 virusom, koje

prethodno nisu bile na antiretrovirusnoj terapiji randomizovano je u odnosu 1:1 kako bi primale jednu od fiksnih kombinacija; DTG/ABC/3TC 50 mg/600 mg/300 mg; ili atazanavir 300 mg i ritonavir 100 mg i tenofovir disproksil/ emtricitabin 245 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC). Svi lekovi su primenjivani jednom dnevno.

Tabela 6: Demografske karakteristike i virusološki ishodi u 48. nedelji randomizovane terapije u ispitivanju ARIA (snapshot algoritam)

STRIIVING (201147) je randomizovano, otvoreno, aktivno kontrolisano, multicentrično, kliničko ispitivanje neinferiornosti u trajanju od 48 nedelja sprovedeno na ispitanicima kod kojih nije bilo neuspeha u prethodnoj terapiji, i u čijoj istoriji bolesti nije zabeležena rezistencija ni na jednu klasu lekova. Virusološki suprimirani (HIV-1 RNK<50 kopija/mL) ispitanici su randomizovano raspoređivani (1:1) kako bi nastavili trenutni ART režim (2 leka iz klase NRTI sa PI, NNRTI ili INI), ili su prebačeni na ABC/DTG/3TC FDC jednom dnevno (rani prelaz). Koinfekcija hepatitisom-B je bila jedan od glavnih kriterijuma za isključivanje.

Pacijenti su uglavnom bili bele (66%) ili crne rase (28%) muškog pola (87%). Glavni prethodni transmisioni putevi su bili homoseksualni (73%) ili heteroseksualni (29%) kontakt. Udeo pacijenata sa pozitivnim

serološkim HCV nalazom bio je 7%. Medijana vremena od početka primene antiretrovirusne terapije je oko 4,5 godine.

Tabela 7: Ishodi randomizovane terapije STRIIVING studije (snapshot algoritam)

Virusološka supresija (HIV-1 RNK <50 kopija/ml) u ABC/DTG/3TC FDC grupi (85%) statistički nije bila inferiorna u odnosu na grupu koja je nastavila trenutnu ART (88%) u 24. nedelji. Usklađena razlika u udelu i 95% CI [ABC/DTG/3TC naspram dotadašnje ART] iznosili su 3,4%; 95% CI: [-9,1; 2,4]. Nakon 24. nedelje svi preostali ispitanici prebačeni su na fiksnu kombinaciju ABC/DTG/3TC (kasni prelaz). Virusna supresija u 48. nedelji održana je na sličnom nivou i kod pacijenata koji su ranije prešli na fiksnu kombinaciju (rani prelaz), kao i kod onih koji su kasnije prešli na fiksnu kombinaciju (kasni prelaz).

De novo rezistencija kod pacijenata kod kojih terapija nije uspela u SINGLE, SPRING-2 i FLAMINGO

Nije otkrivena de novo rezistencija u integraza grupi ni u NRTI grupi kod bilo kog pacijenta koji je primao dolutegravir + abakavir/lamivudin u tri pomenute studije.

Za komparatore tipična rezistencija je detektovana sa TDF/FTC/EFV (SINGLE, šest kod kojih je rezistencija bila povezana sa NNRTI i jednog sa velikom NRTI rezistencijom) i sa 2 NRTIs + raltegravir (SPRING-2; četiri sa velikom NRTI rezistencijom i jedan sa rezistencijom na raltegravir), dok nije bilo de novo rezistencije kod pacijenata koji su primali 2 + NRTIs/DRV RTV (FLAMINGO).

Pedijatrijska populacija

U Fazi I/II 48-nedeljnoj multicentričnoj otvorenoj studiji (P1093/ING112578), procenjivani su farmakokinetički parametri, bezbednost, podnošljivost i efikasnost dolutegravira u kombinovanim režimima kod beba, dece i adolescenata zaraženih HIV-1 virusom.

U 24. nedelji, 16 od 23 (69%) adolescenata (od 12. do 17. godine starosti) lečenih dolutegravirom jednom dnevno (35 mg n=4; 50 mg n=19) plus OBR (optimizovani osnovni režim), postignuto je virusno opterećenje od manje od 50 kopija/mL.

Dvadeset od dvadeset troje dece i adolescenata (87%) je imalo >1 log10kopija/mL smanjenja u odnosu na početnu vrednost kod HIV-1 RNK ili HIV-1 RNK < 400 kopija/mL u 24. nedelji. Kod četiri ispitanika zabeležen je virusološki neuspeh, od kojih nijedan nije imao rezistenciju na INI u vreme virusuološkog neuspeha.

Pokazano je da su tableta leka Triumeq bioekvivalentne sa tabletama koje sadrže dolutegravir kao jedinu aktivnu supstancu i tabletama koje sadrže kombinaciju fiksnih doza abakavir/lamivudin (ABC/3TC FDC) kada su primenjene odvojeno. To je pokazano u dvosmernom ukrštenom ispitivanju bioekvivalentnosti pojedinačne doze leka Triumeq (natašte) u odnosu na 1 tabletu dolutegravira od 50 mg u kominciji sa 1 tabletom 600 mg abakavira/300 mg lamivudin tableta (natašte) kod zdravih ispitanika (n=66). Uticaj obroka bogatog mastima na tabletu leka Triumeq ocenjen je u podgrupi ispitanika u ovoj studiji (n=12). Plazma Cmax i PIK dolutegravira nakon primene leka Triumeq uz obrok bogat mastima bili su 37% odnosno 48% veći, nego oni nakon primene leka Triumeq natašte. Ovo se ne smatra klinički značajnim (videti Resorpcija). Efekat hrane na izloženost abakaviru i lamivudinu u plazmi nakon administracije leka Triumeq sa obrokom bogatim mastima bili su vrlo slični prethodno zapaženim efektima hrane uočenim sa ABC/3TC FDC. Ovi rezultati pokazuju da Triumeq može da se uzima uz hranu ili nezavisno od nje.

Farmakokinetičke osobine dolutegravira, lamivudina i abakavira opisane su u nastavku. Resorpcija

Dolutegravir, abakavir i lamivudin se brzo resorbuju nakon oralne primene. Nije ustanovljena apsolutna bioraspoloživost dolutegravira. Apsolutna bioraspoloživost 83% za abakavir i 80-85% za lamivudin nakon oralne primene kod odraslih. Srednja vrednost vremena do postizanja maksimalne koncentracije u serumu (tmax) je oko 2 do 3 sata za dolutegravir (posle uzimanja doze u tabletama), 1,5 sati za abakavir i 1,0 sat za lamivudin.

Izloženost dolutegraviru je generalno slična između zdravih ispitanika i ispitanika inficiranih HIV-1 virusom. Kod odraslih osoba inficiranih HIV-1 virusom, nakon primene 50 mg dolutegravira jednom dnevno, farmakokinetički parametri u stanju dinamičke ravnoteže (geometrijska sredina [%] CV) na osnovu populacione farmakokinetičke analize bili su PIK(0-24)= 53,6 (27) mikrograma·h/mL, Cmax = 3,67 (20) mikrograma/mL, i Cmin= 1,11 (46) mikrograma/mL. Nakon primene pojedinačne doze abakavira od 600 mg, srednja vrednost (CV) Cmax je 4,26 mikrograma/mL (28%) i prosečno (CV) PIK je 11,95 mikrograma·h/mL (21%). Nakon primene višestruke oralne doze lamivudina 300 mg, jednom dnevno tokom sedam dana,

srednja vrednost (CV) u stanju dinamičke ravnoteže Cmax je 2,04 mikrograma/mL (26%) i prosečni (CV) PIK24 je 8,87 mikrograma·h/mL (21%).

Vrednosti Cmax i PIK u plazmi dolutegravira nakon primene leka Triumeq uz obrok bogat mastima bili su 37% odnosno 48% veći, nego nakon primene leka Triumeq natašte. Za abakavir došlo je do smanjenja Cmax za 23% dok je vrednost PIK ostala nepromenjena. Izloženost lamivudinu bila je slična sa ili bez hrane. Ovi rezultati pokazuju da lek Triumeq može da se uzima sa ili bez hrane.

Distribucija

Prividni volumen distribucije dolutegravira (nakon oralne primene u obliku suspenzije, Vd/F) procenjen je na 12,5 L. Ispitivanja intravenske primene abakavira i lamivudina pokazala su da srednja vrednost prividnog volumena distribucije iznosi 0,8 i 1,3 L/kg.

Dolutegravir se u visokom stepenu vezuje (> 99%) za proteine humane plazme na osnovu in vitro podataka. Vezivanje dolutegravira za proteine plazme je nezavisno od koncentracije dolutegravira. Ukupno odnos koncentracije radioaktivnosti povezane sa lekom u krvi i plazmi, kretao su se u proseku između 0,441 do 0,535, pokazujući minimalnu povezanost radioaktivnosti sa ćelijskim komponentama krvi. Nevezana frakcija dolutegravira u plazmi povećana je pri niskim vrednostima serumskog albumina (<35 g/L) kao što je zapaženo kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Studije vezivanja za proteine plazme in vitro pokazuju da se abakavir u terapijskim koncentracijama samo malo do umereno vezuje (~49%) za proteine humane plazme. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu terapijskih doza i pokazuje nizak stepen vezivanja za proteine plazme in vitro (manje od 36%).

Dolutegravir, abakavir i lamivudin su prisutni u cerebrospinalnoj tečnosti (CST).

Kod 13 prethodno nelečenih ispitanika i kojima je primenjen stabilni terapijski režim dolutegravirom u kombinaciji sa abakavirom/lamivudinom, koncentracije dolutegravira u cerebrospinalnoj tečnosti su u proseku iznosile 18 nanograma/mL (uporedivo sa koncentracijama slobodnog leka u plazmi i iznad vrednosti IC50). Studije sa abakavirom pokazale su da je odnos PIK u CST i u plazmi između 30 i 44%. Posmatrane vrednosti maksimalnih koncentracija su 9 puta veće od IC50 abakavira od 0,08 mikrograma/mL ili 26 mikrogramaM, kada je abakavir primenjen u dozi od 600 mg dva puta dnevno. Srednja vrednost odnosa koncentracija lamivudina u CST-u i serumu 2-4 sata nakon oralne primene iznosila je približno 12%. Stvarni obim penetracije lamivudina u CNS i njegov odnos sa bilo kojom kliničkom efikasnošću nije poznat.

Dolutegravir je prisutan u genitalnom sistemu kod žena i muškaraca. U cervikovaginalnoj tečnosti, cervikalnom tkivu i vaginalnom tkivu PIK je iznosio 6-10% odgovarajuće vrednosti u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. U semenoj tečnosti PIK je iznosio 7%, a u rektalnom tkivu 17% odgovarajuće vrednosti u plazmi, u stanju dinamičke ravnoteže.

Biotransformacija

Dolutegravir se primarno metaboliše glukuronidacijom putem UGT1A1, a u manjem obimu putem CYP3A (9,7% od ukupne primenjene doze u ispitivanju balansa mase). Dolutegravir je dominantna cirkulišuća komponenta u plazmi; renalna eliminacija nepromenjene aktivne supstance je niska (< 1% doze). Od ukupne oralne doze 53% se izlučuje u nepromenjenom obliku u fecesu. Nije poznato da li je navedeno u celosti ili delimično posledica neresorbovane aktivne supstance ili bilijarne ekskrecije glukurovanog konjugata, koji se dalje može razgraditi u lumenu creva do osnovnih komponenti. Od ukupne oralne doze 32% se izlučuje mokraćom u obliku eter-glukuronida dolutegravira (18,9% ukupne doze), metabolita nastalog N-dealkilacijom (3,6% ukupne doze) i metabolita koji nastaje oksidacijom benzilnog ugljenika (3,0% ukupne doze).

Abakavir se primarno metaboliše u jetri, a približno 2% primenjene doze se izlučuje putem bubrega kao nepromenjeno jedinjenje. Glavni metabolički putevi kod čoveka se odvijaju posredstvom alkoholne dehidrogenaze i glukuronidacijom, uz stvaranje 5'-karboksilne kiseline i 5'-glukuronida, koji čine oko 66% primenjene doze. Ti metaboliti se izlučuju mokraćom.

Metabolizam lamivudina je manje značajan put njegove eliminacije. Lamivudin se pretežno eliminiše bubrežnom ekskrecijom nepromenjen. Verovatnoća za javljanje metaboličke interakcije lekova sa lamivudinom je mala zbog malog obima hepatičkog metabolizma (5-10%).

Interakcije sa lekovima

In vitro, dolutegravir nije pokazao ni direktnu niti slabu inhibiciju (IC50 > 50 mikroM) enzima citohroma P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 ili

UGT2B7 niti transportera Pgp, BCRP, BSEP, organski anjonski polipeptidni transporter 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, OCT1, MATE2-K, protein povezan sa rezistencijom na više lekova 2 (MRP2) ili MRP4. In vitro, dolutegravir nije indukovao CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4. Na osnovu navedenih podataka, ne očekuje se da će dolutegravir uticati na farmakokinetiku lekova koji su supstrati za glavne enzime ili transportere (videti odeljak 4.5).

In vitro, dolutegravir nije supstrat humanih OATP 1B1, OATP 1B3 ili OCT 1.

In vitro, abakavir nije indukovao ili inhibirao CYP enzime (koji ne pripadaju grupi CYP1A1 i CYP3A4 [ograničeni potencijal], videte odeljak 4.5) i pokazao je slabu inhibiciju ili nije pokazao inhibiciju na OATP1B1, OAT1B3, OCT1, OCT2, BCRP i P-gp ili MATE2-K. Prema tome, nije očekivano da abakavir utiče na koncentracije u plazmi lekova koji su supstrati ovih enzima transportera.

Abakavir nije značajno metabolisan CYP enzimima. In vitro, abakavir nije bio supstrat za OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 ili MRP4 tako da lekovi koji utiču na ove transportere ne bi trebalo da utiču na koncentracije u plazmi.

In vitro, lamivudin nije indukovao ili inhibirao CYP enzime (kao što su CYP3A4, CYP2C9 ili CYP2D6) i pokazao je slabu inhibiciju ili nije pokazao inhibiciju na OATP1B1, OAT1B3, OCT1, OCT2, BCRP i P-gp ili MATE2-K. Prema tome, nije očekivano da lamivudin utiče na koncentracije u plazmi lekova koji su supstrati ovih enzima transportera.

Lamivudin nije značajno metabolisan CYP enzimima. Eliminacija

Dolutegravir ima terminalno poluvreme eliminacije od ~ 14 sati. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, prividni klirens nakon oralne primene (CL/F) kod pacijenata sa HIV infekcijom iznosi približno 1 L/h.

Srednje poluvreme eliminacije abakavira iznosi oko 1,5 časova. Geometrijska srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije intracelularnog udela aktivnog karbotrifosfata (TP) u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 20,6 h. Nakon primene ponovljenih oralnih doza od 300 mg abakavira dva puta dnevno, nema značajne akumulacije abakavira. Eliminacija abakavira se odvija metabolizmom u jetri, sa posledičnom, prvenstveno urinarnom ekskrecijom metabolita. Metaboliti i nepromenjeni abakavir čine približno 83% primenjene doze abakavira u mokraći. Ostatak se eliminiše fecesom.

Poluvreme eliminacije lamivudina iznosi 5 do 7 sati. Za pacijente koji primaju lamivudin 300 mg jednom dnevno, terminalno intacelularno poluvreme eliminacije lamivudina-TP je bilo 16 do 19 sati. Srednji sistemski klirens lamivudina je približno 0,32 L/h/kg, a najvećim delom se odvija putem bubrega (>70%), putem sistema za transport organskih katjona. Ispitivanja na pacijentima sa oštećenjem bubrežne funkcije pokazuju da renalna disfunkcija utiče na eliminaciju lamivudina. Kod pacijenata sa klirensom kratinina od < 50 mL/min nužno je smanjenje doze (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos(i)

U okviru randomizovanog kliničkog ispitivanja primene opsega doza kod ispitanika sa HIV-1 infekcijom lečenih monoterapijom dolutegravirom (ING111521) pokazana je brza i dozno zavisna antivirusna aktivnost, uz srednje smanjenje HIV-1 RNK za 2,5 log10 nakon 11 dana primene doze od 50 mg. Navedeni antivirusni odgovor održao se 3 do 4 dana nakon primene poslednje doze u grupi koja je primala dozu od 50 mg.

Intracelularna farmakokinetika

Geometrijska srednja vrednost terminalnog intracelularnog poluvremena eliminacije karbovir-TP u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 20,6 sati, u odnosu na geometrijsku srednju vrednost poluvremena eliminacije abakavira u plazmi od 2,6 sata. Terminalno intracelularno poluvreme eliminacije lamivudina-TP je produženo na 16-19 sati, u poređenju sa poluvremenom eliminacije lamivudina u plazmi od 5-7 sati, što podržava doziranje ABC i 3TC jednom dnevno.

Posebne populacije pacijenata

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetički podaci su dobijeni za dolutegravir, abakavir i lamivudin odvojeno.

Dolutegravir se primarno metaboliše i eliminiše putem jetre. Kod 8 ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B) primenjena je jedna doza dolutegravira od 50 mg i kod 8 zdravih odraslih kontrolnih ispitanika. Iako je ukupna koncentracija dolutegravira u plazmi bila slična, kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre izloženost slobodnom dolutegraviru je bila 1,5 do 2 puta veća u poređenju sa zdravim ispitanicima. Smatra se da nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Nije ispitano dejstvo teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku dolutegravira.

Abakavir se primarno metaboliše u jetri. Farmakokinetika abakavira ispitivana je kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5-6) kojima je primenjena pojedinačna doza od 600 mg. Rezultati su pokazali srednju vrednost povećanje od 1,89 puta [1,32; 2,70] PIK-a abakavira i 1,58 [1,22; 2,04] puta u poluvremenu eliminacije. Nije moguće dati preporuke u pogledu smanjenja doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre, zbog značajne varijabilnosti u izloženosti abakaviru.

Podaci dobijeni kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre pokazuju da hepatična disfunkcija nema značajnog uticaja na farmakokinetiku lamivudina.

Na osnovu podataka dobijenih za abakavir, lek Triumeq se ne preporučuje kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje bubrežne funkcije

Farmakokinetički podaci su prikupljeni posebno za dolutegravir, lamivudin i abakavir.

Renalni klirens aktivne supstance u nepromenjenom obliku predstavlja sporedni metabolički put eliminacije dolutegravira. Ispitivanje farmakokinetike dolutegravira sprovedeno je kod ispitanika sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr < 30 mL/min). Nisu primećene klinički značajne farmakokinetičke razlike između ispitanika sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr < 30 mL/min) i odgovarajućih zdravih ispitanika. Dolutegravir nije ispitivan kod pacijenata na dijalizi, ali se ne očekuju razlike u izloženosti.

Abakavir se primarno metaboliše u jetri, pri čemu se približno 2% abakavira u nepromenjenom obliku izlučuje urinom. Farmakokinetika abakavira kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne insuficijencije je slična kao kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom.

Ispitivanja lamivudina pokazuju da su koncentracije u plazmi (PIK) povećane kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega zbog smanjenog klirensa.

Na osnovu podataka za lamivudin, upotreba leka Triumeq se ne preporučuje kod pacijenata čiji je klirens kreatinina <50 mL/min.

Starije osobe

Populaciona farmakokinetička analiza dolutegravira na osnovu podataka dobijenih kod odraslih osoba inficiranih HIV-1 virusom pokazala je da starost nije imala klinički značajno dejstvo na izloženost dolutegraviru.

Farmakokinetički podaci o primeni dolutegravira kod ispitanika starijih od 65 godina života su ograničeni.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika dolutegravira kod 10 adolescenata (12 do < 17 godina života) sa HIV-1 infekcijom, koji su prethodno lečeni antiretrovirusnom terapijom, pokazala je da oralna primena dolutegravira u dozi od 50 mg jednom dnevno dovodi do izloženosti dolutegraviru koja je uporediva sa izloženošću zabeleženom kod odraslih pacijenata kojima je primenjen dolutegravir u dozi od 50 mg jednom dnevno, oralnim putem.

Ograničeni podaci su dostupni kod adolescenta koji su primali dnevne doze od 600 mg abakavira i 300 mg lamivudina. Parametri farmakokinetike se mogu porediti sa onima koji su opisani kod odraslih.

Polimorfizmi enzima koji metabolišu lekove

Nema dokaza da česti polimorfizmi enzima koji metabolišu lekove utiču na farmakokinetiku dolutegravira u klinički značajnom obimu. U meta-analizi farmakogenomskih uzoraka dobijenih u okviru kliničkih ispitivanja kod zdravih dobrovoljaca, ispitanici sa UGT1A1 (n=7) genotipima i slabim metabolizmom dolutegravira imali su 32% niži klirens dolutegravira i 46% viši PIK, u poređenju sa ispitanicima sa genotipima udruženim sa fiziološkim metabolizmom putem UGT1A1 (n=41).

Pol

Populaciona farmakokinetička analiza zbirnih podataka ispitivanja faze IIb i faze III kod odraslih pacijenata nije pokazala klinički značajni uticaj pola na izloženost dolutegraviru. Nema podataka da bi se zahtevalo podešavanje doze za dolutegravir, abakavir ili lamivudin na osnovu uticaja pola na farmakokinetičke parametre.

Rasa

Populaciona farmakokinetička analiza zbirnih podataka ispitivanja faze IIb i faze III kod odraslih pacijenata nije pokazala klinički značajni uticaj rase na izloženost dolutegraviru. Nakon oralne primene pojedinačne doze kod ispitanika japanskog porekla farmakokinetika dolutegravira čini se sličnom zabeleženim parametrima kod ispitanika sa zapada (SAD). Nema podataka da bi prilagođavanje doze za dolutegravir, abakavir ili lamivudin bilo neophodno na osnovu uticaja rase na farmakokinetičke parametre.

Istovremena infekcija hepatitisom B ili C

Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da istovremena infekcija hepatitisom C nema klinički značajnog uticaja na izloženost dolutegraviru. Ograničeni su podaci o ispitanicima sa istovremenom infekcijom hepatitisom B (videti odeljak 4.4)

Nema dostupnih podataka o efektu kombinacije dolutegravira, abakavira i lamivudina kod životinja, osim negativnog in vivo mikronukleusnog testa, koji je ispitivao efekat kombinacije abakavira i lamivudina.

Mutagenost i karcinogenost

Dolutegravir nije ispoljavao mutageno ili klastogeno dejstvo u in vitro testovima sprovedenim na bakterijama i kultivisanim ćelijama sisara, kao ni u in vivo mikronukleusnom testu sprovedenom na glodarima.

U testovima na bakterijama, ni abakavir ni lamivudin nisu bili mutageni, ali, kao i mnogi nukleozidni analozi, inhibiraju ćelijsku DNK replikaciju u testovima na sisarima in vitro, kao što je test mišjeg limfoma. Rezultati mikronukleusnog testa kod pacova in vivo sa lamivudinom i abakavirom u kombinaciji bili su negativni.

Lamivudin nije ispoljio genotoksičnu aktivnost u ispitivanjima in vivo u dozama koje su davale 40-50 puta veće plazmatske koncentracije od kliničkih koncentracija u plazmi. Abakavir poseduje slab potencijal da, u visokim koncentracijama, prouzrokuje oštećenje hromozoma i in vitro i in vivo.

Karcinogeni potencijal kombinacije dolutegravira, abakavira i lamivudina nije ispitivan. Dolutegravir nije ispoljio karcinogeni potencijal u dugotrajnim ispitivanjima kod miševa i pacova. U dugotrajnim ispitivanjima oralne karcinogenosti kod miševa i pacova, lamivudin nije ispoljio karcinogeni potencijal. Studije karcinogenosti sa oralno primenjenim abakavirom kod miševa i pacova pokazale su povećanje incidencije malignih i nemalignih tumora. Maligni tumori su se javljali u prepucijalnoj žlezdi mužjaka i klitorisnoj žlezdi ženki obe vrste, a kod pacova u tiroidnoj žlezdi mužjaka i jetri, mokraćnoj bešici, limfnim žlezdama i potkožnom tkivu ženki.

Većina navedenih tumora se javljala pri primeni najveće doze abakavira od 330 mg/kg/dnevno kod miševa i 600 mg/kg/dnevno kod pacova. Izuzetak je predstavljao tumor prepucijalne žlezde koji se javio pri dozi od 110 mg/kg kod miševa. Sistemska izloženost pri kojoj nije bilo nikakvog efekta kod miševa i pacova odgovarala je dozama koje su bile 3 i 7 puta veće od sistemske izloženosti kod ljudi tokom terapije. Dok klinički značaj navedenih nalaza nije poznat, ovi podaci ukazuju da potencijalne kliničke koristi nadmašuju karcinogeni rizik za ljude.

Toksičnost pri ponovljenom doziranju

U okviru ispitivanja toksičnosti ponovljenih oralnih doza na pacovima (do 26 nedelja) i majmunima (do 38 nedelja) je procenjen efekat dugoročne primene terapije visokim dozama dolutegravira. Primarno dejstvo dolutegravira su bile gastrointestinalna intolerancija ili iritacija kod pacova i majmuna pri dozama koje su dovele do sistemske izloženosti od približno 38 odnosno 1,5 puta većoj od kliničke izloženosti pri primeni doze od 50 mg dva puta dnevno kod ljudi, utvrđeno na osnovu vrednosti PIK-a. S obzirom na to da se gastrointestinalna intolerancija smatra posledicom lokalne primene aktivne supstance, moguće je adekvatno izraziti vrednost doze koja je bezbedna za primenu kod navedene toksičnosti u mg/kg ili mg/m2.

Gastrointestinalna intolerancija kod majmuna se javljala nakon primene doza koje su bile 30 puta veće od ekvivalentne doze kod ljudi izražene u mg/kg (na osnovu telesne mase od 50 kg) i 11 puta veće od ekvivalentne doze kod ljudi izražene u mg/m2 za ukupnu dnevnu kliničku dozu od 50 mg.

U toksikološkim ispitivanjima je pokazano da abakavir povećava težinu jetre kod pacova i majmuna. Klinički značaj navedenog nije poznat. Klinička ispitivanja nisu pokazala da je abakavir hepatotoksičan. Dodatno, kod ljudi nije zapažena autoindukcija metabolizma abakavira ili indukcija metabolizma drugih lekova koji se metabolišu u jetri.

Nakon primene abakavira tokom perioda od dve godine, zapažena je blaga degeneracija miokarda pacova i miševa. Sistemska izloženost bila je ekvivalentna 7 do 21 puta veća od očekivane sistemske izloženosti kod ljudi. Nije utvrđen klinički značaj navedenih nalaza.

Reproduktivna toksičnost

U okviru ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod životinja, pokazano je da abakavir i lamivudin prolaze kroz placentu.

Oralna primena dolutegravira kod gravidnih ženki pacova u dozama do 1000 mg/kg dnevno od

6. do 17. dana gestacije nije uzrokovala toksičnost za majku, razvojnu toksičnost ili teratogenost (izloženost 50 puta veća od kliničke izloženosti pri primeni doze od 50 mg dva puta dnevno kod ljudi, utvrđeno na osnovu vrednosti PIK-a).

Oralna primena dolutegravira kod gravidnih ženki kunića u dozama do 1000 mg/kg dnevno od 6. do 18. dana gestacije nije uzrokovala razvojnu toksičnost ili teratogenost (izloženost 0,74 puta veća od kliničke izloženosti pri primeni doze od 50 mg dva puta dnevno kod ljudi, utvrđeno na osnovu vrednosti PIK-a). Kod kunića je toksičnost za majku (smanjenje unosa hrane, neadekvatno izlučivanje/izostanak defekacije/uriniranja, suprimiran porast telesne mase) primećena je pri primeni doze od 1000 mg/kg (izloženost 0,74 puta veća od kliničke izloženosti pri primeni doze od 50 mg dva puta dnevno kod ljudi, utvrđeno na osnovu vrednosti PIK-a).

Lamivudin nije bio teratogen u studijama na životinjama, ali su postojale indikacije da se javlja povećanje učestalosti rane smrtnosti embriona kod kunića, pri relativno niskoj sistemskoj izloženosti, uporedivom sa onom koja se postižu kod ljudi. Slično dejstvo nije primećeno kod pacova, čak i pri veoma visokoj sistemskoj izloženosti.

Abakavir je ispoljio toksičnost na embrion u razvoju i fetus kod pacova, ali ne i kod kunića. Navedeni nalazi su obuhvatali smanjenu telesnu masu fetusa, edem fetusa, kao i povećanje varijacija/malformacija skeleta, broja ranih intrauterinih smrtnih slučajeva i broja mrtvorođenčadi. Nije moguće doneti zaključke o teratogenom potencijalu abakavira na osnovu navedene embriofetalne toksičnosti.

Ispitivanje fertiliteta kod pacova je pokazalo da dolutegravir, abakavir i lamivudin nemaju dejstva na fertilitet mužjaka ili ženki.

Jezgro tablete:

Manitol (E421);

Celuloza, mikrokristalna;

Povidon K29/32; Natrijum-skrobglikolat; Magnezijum-stearat.

Film obloga tablete:

Opadry II Purple 85F90057 (sadrži: Polivinilalkohol, delimično hidrolizovani; Titan-dioksid; Makrogol; Talk; Gvožđe (III)-oksid, crni; Gvožđe (III)-oksid, crveni).

Nije primenljivo.

3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 30 dana.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Bocu držati čvrsto zatvorenom. Ne uklanjati sredstvo za sušenje. Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je bela boca od polietilena visoke gustine (HDPE), zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu i zatopljena polietilenskom zaštitnom folijom. Jedna boca sadrži 30 film tableta i sredstvo za sušenje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Triumeq sadrži tri aktivne supstance za lečenje HIV infekcije: abakavir, lamivudin i dolutegravir. Abakavir i lamivudin pripadaju grupi antiretrovirusnih lekova koji se nazivaju nukleozidni analozi inhibitora reverzne transkiptaze (NRTI), a dolutegravir pripada klasi antiretrovirusnih lekova koji se nazivaju inhibitori integraze (INIs).

Lek Triumeq se primenjuje u lečenju HIV (virus humane imunodeficijencije) infekcije kod odraslih osoba i dece starije od 12 godina i telesne mase najmanje 40 kg.

Pre nego što Vam propiše lek Triumeq, Vaš lekar će uraditi test kojim će utvrditi da li ste nosioci posebne vrste gena koji se zove HLA-B*5701. Lek Triumeq se ne sme koristiti kod pacijenata za koje se zna da su nosioci HLA-B*5701 gena. Pacijenti koji su nosioci ovog gena imaju visok rizik od razvoja ozbiljne reakcije preosetljivosti (alergijske reakcije), ukoliko koriste lek Triumeq (videti “reakcije preosetljivosti” u odeljku 4).

Lek Triumeq ne može izlečiti HIV infekciju; on smanjuje broj virusnih kopija u organizmu i održava ga na niskom nivou. Takođe, povećava broj CD4 ćelija u krvi. CD4 ćelije predstavljaju vrstu belih ćelija krvi koje su važne jer pomažu organizmu u borbi protiv infekcija.

Odgovor na terapiju lekom Triumeq nije isti kod svih osoba. Vaš lekar će pratiti efikasnost terapije koja Vam je primenjena.

• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na dolutegravir, abakavir (ili bilo koji drugi lek koji sadrži abakavir), lamivudin, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Pažljivo pročitajte sve informacije o reakciji preosetljivosti u odeljku 4.

• Ukoliko uzimate lek koji se zove fampridin (takođe poznat kao dalfampridin; koristi se kod multiple skleroze).

 Proverite sa vašim lekarom, ukoliko mislite da se nešto od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza VAŽNO-Reakcije preosetljivosti

Lek Triumeq sadrži abakavir i dolutegravir. Obe aktivne supstance mogu izazvati ozbiljnu alergijsku reakciju poznatu kao reakcija preosetljivosti. Ukoliko ste imali reakciju preosetljivosti, više nikada ne treba da uzimate abakavir ili lekove koji sadrže abakavir: može biti opasna po život.

Pažljivo pročitajte sve informacije u delu „Reakcije preosetljivosti“ navedene u odeljku 4 Uputstva.

Pakovanje leka Triumeq sadrži Karticu upozorenja, koja služi da Vas i zdravstvene radnike podseti na reakciju preosetljivosti. Odvojite ovu karticu i nosite je uvek sa sobom.

Pojedine osobe koje uzimaju lek Triumeq ili druge kombinovane terapije za HIV se nalaze pod povišenim rizikom od pojave ozbiljnih neželjenih dejstava. Morate biti svesni dodatnih rizika:

• ukoliko imate umereno ili teško oboljenje jetre
• ukoliko ste ikada imali oboljenje jetre, uključujući hepatitis B ili C (ukoliko imate infekciju hepatitisom B, ne prekidajte sa primenom leka Triumeq bez saveta Vašeg lekara, jer može doći do ponovnog javljanja hepatitisa)
• ukoliko imate problema sa bubrezima.

→ Razgovarajte sa Vašim lekarom ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas pre primene leka Triumeq. Možda će Vam biti potrebni dodatni pregledi, uključujući analize krvi, dok primenjujete ovaj lek. Videti odeljak 4 za više informacija.

Reakcije preosetljivosti izazvane abakavirom

Čak i kod pacijenata koji nemaju gen HLA-B*5701, može da se razvije reakcija preosetljivosti (ozbiljne alergijske reakcije).

→ Pažljivo pročitajte sve informacije o reakcijama preosetljivosti navedene u odeljku 4 Uputstva.

Rizik od srčanog udara

Ne može se isključiti mogućnost da primena abakavira može povećati rizik od nastanka srčanog udara.

→ Obavestite Vašeg lekara ukoliko imate srčanih problema, ukoliko pušite ili imate drugo oboljenje koje može povećati rizik od javljanja srčanog udara, kao što je povišeni krvni pritisak ili šećerna bolest. Ne prekidajte sa primenom leka Triumeq, osim ukoliko Vas lekar ne posavetuje tako.

Obratite pažnju na važne simptome

Kod pojedinih osoba koje primenjuju lekove za lečenje HIV infekcije može doći do razvoja drugih stanja, koja mogu biti ozbiljnog karaktera. Navedeno uključuje:

• simptome infekcija i zapaljenja
• bol i ukočenost u zglobovima i problemi sa kostima.

Neophodno je da budete obavešteni o važnim znakovima i simptomima na koje treba da obratite pažnju u toku primene leka Triumeq.

 Pročitajte informacije „Druga moguća neželjena dejstva primene kombinovane terapije za HIV“ navedene u odeljku 4 ovog Uputstva.

Zaštitite druge osobe

HIV infekcija se prenosi seksualnim kontaktom sa inficiranom osobom ili prenosom putem inficirane krvi (na primer, korišćenjem zajedničkih injekcionih igli). HIV virus možete preneti dok primenjujete ovaj lek, iako je rizik smanjen efikasnom antiretrovirusnom terapijom, tako da je važno da uzimate lek onako kako Vam je lekar propisao. Razgovarajte sa svojim lekarom o potrebnim merama opreza kako biste sprečili prenos infekcije na druge osobe.

Deca

Ovaj lek nije namenjen za upotrebu kod dece mlađe od 12 godina. Primena leka Triumeq kod dece mlađe od 12 godina još uvek nije ispitana.

Drugi lekovi i lek Triumeq

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lek Triumeq se ne sme primenjivati sa sledećim lekom:

• fampridin (takođe poznat kao dalfampridin) koji se koristi kod multiple skleroze.

Pojedini lekovi mogu uticati na način na koji lek Triumeq deluje ili povećati mogućnost za pojavu neželjenih dejstava. Lek Triumeq takođe može uticati na dejstvo pojedinih drugih lekova.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate neki od lekova sa sledećeg spiska:

• metformin, koji se koristi za lečenje šećerne bolesti (dijabetesa)
• lekove koji se nazivaju antacidi, a koriste se za lečenje problema sa varenjem i gorušice. Ne primenjujte antacid unutar perioda od 6 sati pre primene leka Triumeq i najmanje 2 sata nakon primene (takođe videti odeljak 3).
• suplemente ili multivitamine koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum. Ne primenjujte suplemente ili multivitamine koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum unutar perioda od 6 sati pre primene leka Triumeq i najmanje 2 sata nakon primene (takođe videti odeljak 3).
• emtricitabin, etravirin, efavirenz, nevirapin ili tipranavir/ritonavir, koji se koriste za lečenje HIV infekcije
• lekove koji se uzimaju redovno (obično u obliku rastvora), a koji sadrže sorbitol ili druge šećerne alkohole (kao što su ksilitol, manitol, laktitol ili maltitol)
• druge lekove koji sadrže lamivudin, koji se primenjuju u terapiji HIV infekcije ili infekcije hepatitisom B
• kladribin, koji se primenjuje u lečenju leukemije vlasastih ćelija
• rifampicin, koji se koristi za lečenje tuberkuloze (TBC) i drugih bakterijskih infekcija
• trimetoprim/sulfametoksazol, antibiotika koji se primenjuje u lečenju bakterijskih infekcija
• fenitoin i fenobarbital, koji se koriste za lečenje epilepsije
• okskarbamazepin i karbamazepin, koji se koriste za lečenje epilepsije ili bipolarnog poremećaja
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni lek za lečenje depresije
• metadon, koji se koristi u lečenju zavisnosti od heroina. Abakavir povećava brzinu kojom se metadon uklanja iz organizma. Ukoliko upotrebljavate metadon, Vaše zdravstveno stanje će biti provereno u cilju otkrivanja simptoma obustave. Može biti potrebno da se promeni doza metadona.
• riociguat koji se koristi za lečenje visokog krvnog pritiska u krvnim sudovima (plućnim arterijama) koji vode krv od srca do pluća. Možda će biti potrebno da Vam lekar smanji dozu riociguata, s obzirom na to da abakavir može povećati vrednost riociguata u krvi.

 Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate neki od navedenih lekova. Vaš lekar može odlučiti da prilagodi dozu leka ili da su Vam neophodni dodatni pregledi.

Trudnoća

Ukoliko ste u drugom stanju, ukoliko ostanete u drugom stanju ili ukoliko planirate trudnoću:

→ Posavetujte se sa Vašim lekarom o rizicima i koristima primene leka Triumeq.

Primena leka Triumeq u vreme početka trudnoće ili tokom prvih šest nedelja trudnoće, može povećati rizik od urođenog defekta koji se zove defekt neuralne cevi, kao što je spina bifida (malformacija kičmene moždine).

Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite dok primenjujete lek Triumeq:

→ Razgovarajte sa svojim lekarom da li je potrebno da koristite neku metodu kontracepcije, kao što su kondom ili oralne kontraceptivne tablete.

Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko ostanete trudni ili planirate trudnoću. Vaš doktor će pregledati Vašu terapiju. Nemojte prestati sa primenom leka Triumeq bez konsultacije sa Vašim lekarom, jer to može naštetiti Vama i Vašem nerođenom detetu.

Dojenje

Prema preporukama, žene koje su pozitivne na HIV ne bi trebalo da doje, zato što se HIV infekcija može preneti na bebu majčinim mlekom.

Male količine supstanci iz leka Triumeq, mogu takođe preći u majčino mleko. Ukoliko dojite dete ili razmišljate o dojenju:

→ Odmah razgovarajte sa Vašim lekarom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Triumeq može prouzrokovati vrtoglavicu i pojavu drugih neželjenih dejstava koji mogu umanjiti Vašu sposobnost pravovremenog reagovanja.

 Nemojte voziti ili rukovati mašinama, osim ukoliko niste sigurni da se osećate dobro.

Važna informacija o sadržaju tablete leka Triumeq

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma “.

Lek Triumeq uzimajte uvek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

• Uobičajena doza je jedna tableta jednom dnevno

Progutajte tabletu sa malo vode. Lek Triumeq se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Upotreba kod dece i adolescenata

Kod dece i adolescenata uzrasta između 12 i 17 godina života i telesne mase najmanje 40 kg može biti primenjena doza namenjena odraslim osobama od jedne tablete jednom dnevno.

Ne uzimajte antacid unutar perioda od 6 sati pre primene leka Triumeq i najmanje 2 sata nakon primene. Ostali lekovi koji smanjuju količinu kiseline u želucu, kao što su ranitidin i omeprazol, mogu se primenjivati istovremeno sa lekom Triumeq.

 Obratite se lekaru za dodatne savete o primeni antacida istovremeno sa lekom Triumeq.

Ne uzimajte suplemente ili multivitamine koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum unutar perioda od 6 sati pre primene leka Triumeq i najmanje 2 sata nakon primene.

 Obratite se lekaru za dodatne savete o primeni suplementa ili multivitamina koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum, istovremeno sa lekom Triumeq.

Ako ste uzeli više leka Triumeq nego što treba

Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet ukoliko uzmete više tableta leka Triumeq nego što je trebalo. Ukoliko je moguće, pokažite im pakovanje leka Triumeq.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Triumeq

Ukoliko propustite da primenite dozu leka, primenite je čim se setite. Međutim, ukoliko je do sledeće doze preostalo manje od 4 sata, preskočite propuštenu dozu i primenite sledeću dozu leka u uobičajeno vreme. Zatim nastavite lečenje prema uobičajenom rasporedu.

→ Ne uzimajte dvostruku dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu leka.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Triumeq

Ukoliko iz bilo kog razloga prekinete sa primenom leka Triumeq – posebno zbog toga što smatrate da imate neželjena dejstva ili zbog toga što imate druga oboljenja:

Posavetujte se sa Vašim lekarom pre ponovne primene leka. Vaš lekar će proveriti da li su simptomi u vezi sa reakcijom preosetljivosti. Ukoliko lekar smatra da bi mogli biti povezani sa reakcijom preosetljivosti, reći će Vam da nikada više ne smete da uzmete lek Triumeq, kao ni druge lekove koje sadrže abakavir ili dolutegravir. Važno je da se pridržavate ovog saveta.

Ukoliko Vas lekar posavetuje da možete početi sa ponovnom primenom leka Triumeq, možete biti zamoljeni da prve doze uzmete na mestu na kojem Vam se u slučaju potrebe odmah može pružiti medicinska pomoć.

Tokom lečenja HIV infekcije može doći do povećanja telesne mase, kao i do povećanja vrednosti masnoća i šećera u krvi. To je delimično povezano sa poboljšanim zdravljem i stilom života, dok u slučaju masnoća u krvi ponekad može doći i usled primene lekova za terapiju HIV infekcije. Vaš lekar će pratiti da li je došlo do navedenih promena.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih koji uzimaju ovaj lek.

Prilikom lečenja HIV infekcije može biti teško odrediti da li je simptom neželjeno dejstvo primene leka Triumeq ili drugih lekova koje primenjujete ili posledica same HIV infekcije. Zato je veoma važno da se posavetujete sa Vašim lekarom o svim promenama Vašeg zdravstvenog stanja.

Abakavir može izazvati reakciju preosetljivosti (ozbiljna alergijska reakcija), naročito kod ljudi koji imaju specifičan tip gena HLA-B*5701. Čak i pacijenti koji nisu nosioci gena HLA-B*5701, mogu da razviju reakciju preosetljivosti, opisanu u ovom uputstvu u delu „Reakcije preosetljivosti“. Veoma je važno da sa razumevanjem pročitate sve informacije o navedenim ozbiljnim reakcijama.

Tokom primene kombinovane terapije HIV infekcije, pored neželjenih dejstava primene leka Triumeq navedenih u daljem tekstu, može doći i do razvoja drugih stanja.

Važno je da pročitate dalje informacije u delu „Druga moguća neželjena dejstva primene kombinovane terapije za HIV“.

Reakcije preosetljivosti

Lek Triumeq sadrži abakavir i dolutegravir. Obe ove aktivne supstance mogu izazvati ozbiljnu alergijsku reakciju poznatu kao reakcija preosetljivosti.

Ove reakcije preosetljivosti su češće primećene kod pacijenata koji uzimaju abakavir.

Kod koga se javljaju navedene reakcije?

Kod svake osobe koja primenjuje lek Triumeq može doći do pojave reakcije preosetljivosti na abakavir, koja može da bude opasna po život, ako osoba nastavi uzimati lek Triumeq.

Veća je verovatnoća da će doći do razvoja takve reakcije u slučaju da ste nosilac gena koji se zove HLA-B*5701 (ali reakcija se može javiti čak i ukoliko niste nosilac navedenog gena). Potrebno je da se testirate kako bi se utvrdilo da li imate taj gen pre nego što Vam bude propisana terapija lekom Triumeq. Ako znate da imate taj gen, recite to Vašem lekaru.

Koji simptomi se javljaju?

Najčešći simptomi su:

groznica (povišena telesna temperatura) i kožni osip.

Ostali česti simptomi su:

mučnina, povraćanje, proliv (dijareja), abdominalni (stomačni) bolovi, izraziti umor.

Ostali simptomi uključuju:

bolove u zglobovima ili mišićima, otok vrata, kratak dah, bol u grlu, kašalj, povremenu glavobolju, zapaljenje sluzokože oka (konjunktivitis), ulceracije u ustima, snižen krvni pritisak, peckanje ili utrnulost u rukama ili nogama.

Kada se navedene reakcije javljaju?

Reakcije preosetljivosti se mogu javiti bilo kada tokom primene terapije lekom Triumeq, ali je verovatnije da će se javiti tokom prvih 6 nedelja terapije.

Odmah se obratite Vašem lekaru:

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Nakon prvog otvaranja, lek se može koristiti tokom perioda od 30 dana.

Ne smete koristiti lek Triumeq posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon

„EXP”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Bocu držati čvrsto zatvorenom. Ne uklanjati sredstvo za sušenje.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivne supstance leka su lamivudin, abakavir i dolutegravir.

Jedna film tableta sadrži 300 mg lamivudina, 600 mg abakavira (u obliku abakavir-sufata) i 50 mg dolutegravira (u obliku dolutegravir-natrijuma).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: manitol (E421), celuloza, mikrokristalna, povidon K29/32, natrijum-skrobglikolat, magnezijum- stearat.

Film obloga tablete: Opadry II Purple 85F90057 (sadrži: polivinilalkohol, delimično hidrolizovan; titan-dioksid; makrogol; talk; gvožđe (III)-oksid, crni i gvožđe (III)-oksid, crveni).

Kako izgleda lek Triumeq i sadržaj pakovanja

Ljubičaste, bikonveksne, ovalne film tablete, sa utisnutom oznakom „572 Tri“ na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje je bela boca od polietilena visoke gustine (HDPE), zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu i zatopljena polietilenskom zaštitnom folijom. Jedna boca sadrži 30 film tableta i sredstvo za sušenje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

EVROPA LEK PHARMA D.O.O. BEOGRAD

Bore Stankovića 2, Beograd

Proizvođači:

GLAXO WELLCOME S.A.,

Avda. de Extremadura, 3, Poligono Industrial Allenduero, Aranda de Duero, Burgos, Španija i

GLAXOSMITHKLINE PHARMACEUTICALS S.A.

Ul. Grunwaldzka 189, Poznan, Poljska

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-02504-21-002 od 25.08.2022.