Trulicity® 3mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Dijabetes melitus tip 2

Lek Trulicity je indikovan u terapiji odraslih osoba sa nedovoljno kontrolisanim dijabetes melitusom tip 2 kao dodatak redukovanoj ishrani-smanjenom unosu kalorija i fizičkoj aktivnosti:

• kao monoterapija kada se primena metformina ne smatra prikladnom zbog intolerancije ili kontraindikacija
• kao dopunska terapija drugim lekovima za lečenje dijabetesa

Za rezultate ispitivanja koji se odnose na primenu u kombinaciji sa drugim lekovima, efekte na regulaciju glikemije i kardiovaskularne događaje, kao i ispitivanja populacije, videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.1.

Doziranje

Monoterapija

Preporučena doza je 0,75 mg jednom nedeljno.

Dodatna terapija

Preporučena doza je 1,5 mg jednom nedeljno.

Za potencijalno osetljive populacije može se uzeti u razmatranje početna doza od 0,75 mg jednom nedeljno. Za dodatnu kontrolu glikemije,

• doza od 1,5 mg se može povećati nakon najmanje 4 nedelje na 3 mg jednom nedeljno.
• doza od 3 mg se može povećati nakon najmanje 4 nedelje na 4,5 mg jednom nedeljno. Maksimalna doza je 4,5 mg jednom nedeljno.

Kada se lek Trulicity dodaje postojećoj terapiji metforminom i/ili pioglitazonom, može se nastaviti s primenom dotadašnje doze metformina i/ili pioglitazona. Kada se lek Trulicity dodaje postojećoj terapiji metforminom i/ili inhibitorom natrijum-glukoznog kotransportera 2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, SGLT2i), može se nastaviti sa primenom dotadašnje doze metformina i/ili inhibitora SGLT2i. Kada se dodaje postojećoj terapiji sulfonilureom ili insulinom, može se razmotriti smanjenje doze sulfoniluree ili insulina u cilju smanjenja rizika od hipoglikemije (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Primena leka Trulicity ne zahteva samokontrolu koncentracije glukoze u krvi. Samokontrola koncentracije glukoze u krvi je neophodna da bi se odredila doza sulfoniluree ili insulina, posebno kada je terapija lekom Trulicity započeta a doza insulina smanjena. Preporučuje se postepeno smanjenje doze insulina.

Propuštene doze

Ako pacijent propusti dozu, mora je primeniti što je pre moguće, ako je do sledeće doze prema uobičajenom rasporedu doziranja ostalo najmanje 3 dana (72 sata). Ako je do sledeće doze prema uobičajenom rasporedu doziranja ostalo manje od 3 dana (72 sata), propuštena doza mora da se preskoči, a sledeću dozu treba primeniti prema uobičajenom rasporedu doziranja. U oba slučaja pacijenti nakon toga mogu da nastave sa uobičajenom primenom leka jednom nedeljno.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu starosti pacijenta (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 90 i ≥ 15 mL/min/1,73 m2).

Iskustva sa primenom leka Trulicity kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (< 15 mL/min/1,73 m2) vrlo su ograničena pa se zbog toga kod te populacije primena leka Trulicity ne može preporučiti (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Trulicity kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost dulaglutida kod dece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Trulicity je namenjen samo za supkutanu primenu u abdomen, butinu ili nadlakticu. Ne sme se primenjivati intravenski ili intramuskularno.

Doza se može primeniti u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka.

Ukoliko je potrebno, može se promeniti dan nedeljne primene leka, pod uslovom da nije prošlo više od 3 dana (72 sata) od poslednje primenjene doze leka Trulicity.

Preosetljivost na aktivnu supstancu (dulaglutid) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku odeljku 6.1.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno evidentirati naziv i broj serije primenjenog leka.

Dijabetes melitus tip 1 ili dijabetesna ketoacidoza

Dulaglutid se ne sme primenjivati kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 niti za lečenje dijabetesne ketoacidoze. Dulaglutid nije zamena za insulin.

Prijavljena je dijabetesna ketoacidoza kod pacijenata koji su primali insulin nakon naglog prekida ili smanjenja doze insulina (videti odeljak 4.2).

Teška gastrointestinalna bolest

Dulaglutid nije ispitivan kod pacijenata sa teškom gastrointestinalnom bolešću, uključujući tešku gastroparezu, i zbog toga se ne preporučuje njegova primena kod tih pacijenata.

Dehidratacija

Dehidratacija koja ponekada dovodi do akutne insuficijencije ili pogoršanja oštećenja funkcije bubrega, primećena je kod pacijenata lečenih dulaglutidom i to naročito na početku terapije. Mnogi prijavljeni neželjeni događaji pojavili su se kod pacijenata koji su imali mučninu, povraćanje, proliv ili dehidrataciju. Pacijente koji uzimaju dulaglutid treba upozoriti na potencijalni rizik od dehidratacije, posebno u vezi sa gastrointestinalnim neželjenim reakcijama i preduzeti odgovarajuće mere predostrožnosti kako ne bi došlo do gubitka tečnosti.

Akutni pankreatitis

Primena agonista GLP-1 receptora dovodi se u vezu sa rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. U kliničkim ispitivanjima je prijavljen akutni pankreatitis povezan sa primenom dulaglutida (videti odeljak 4.8).

Pacijenti moraju biti upozoreni na karakteristične simptome akutnog pankreatitisa. Ukoliko se posumnja na pankreatitis, mora se prekinuti terapija dulaglutidom. Ako se pankreatitis potvrdi, terapija dulaglutidom se ne sme ponovno započeti. Ako nisu prisutni drugi znakovi i simptomi akutnog pankreatitisa, povećane vrednosti enzima pankreasa nisu same po sebi pokazatelj akutnog pankreatitisa (videti odeljak 4.8).

Hipoglikemija

Kod pacijenata koji su na terapiji dulaglutidom u kombinaciji sa sulfonilureom ili insulinom može postojati povećan rizik od hipoglikemije. Rizik od hipoglikemije može se smanjiti redukcijom doze sulfoniluree ili insulina (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Pomoćne supstance

Lek Trulicity sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Dulaglutid može imati za posledicu odloženo pražnjenje creva i potencijalno može da utiče na brzinu resorpcije istovremeno primenjenih lekova oralnim putem. U kliničkim farmakološkim ispitivanjima opisanim u nastavku, dulaglutid u dozama do 1,5 mg nije u klinički značajnoj meri uticao na repsorpciju ispitivanih peroralno primenjenih lekova. Kod primene doze od 4,5 mg, prema simulacijama dobijenim na fiziološki zasnovanom farmakokinetičkom modelovanju predviđeno je da neće biti velikih klinički relevantnih interakcija.

Kod pacijenata koji su na terapiji dulaglutid u kombinaciji sa oralno primenjenim lekovima sa brzom gastrointestinalnom resorpcijom ili produženim oslobađanjem postoji mogućnost promenjene izloženosti leku, posebno u periodu kada se započinje terapija dulaglutidom.

Sitagliptin

Istovremena primena jedne doze dulaglutida od 1,5 mg nije uticala na izloženost sitagliptinu. Nakon istovremene primene 2 uzastopne doze dulaglutida od 1,5 mg, vrednosti PIK(0-τ) sitagliptina smanjile su se za približno 7,4%, a Cmax za približno 23,1%. Nakon istovremene primene sa dulaglutidom, tmax sitagliptina se produžilo za približno 0,5 sati u odnosu na vrednost nakon primene samog sitagliptina.

Sitagliptin može postići do 80% inhibicije DPP-4 tokom 24-satnog perioda. Istovremena primena dulaglutida u dozi od (1,5 mg) i sitagliptina povećala je izloženost dulaglutidu za približno 38%, a njegov Cmax za približno 27%, dok se srednje tmax vreme približno produžilo za 24 sata. Zbog toga, dulaglutid deluje tako što postiže visok stepen zaštite od inaktivacije enzimom DPP-4 (videti odeljak 5.1). Povećana izloženost može pojačati delovanje dulaglutida na koncentraciju glukoze u krvi.

Paracetamol

Nakon prve doze dulaglutida od 1 mg odnosno 3 mg, Cmax paracetamola smanjio se za 36% odnosno 50%, dok je srednje tmax nastupilo kasnije (3 odnosno 4 sata, datim redosledom). Nakon istovremene primene sa najviše 3 mg dulaglutida u stanju dinamičke ravnoteže, nisu primećene statistički značajne razlike u vrednostima PIK(0-12), Cmax kao ni tmax paracetamola. Nije potrebno prilagođavanje doze paracetamola kada se primenjuje istovremeno sa dulaglutidom.

Atorvastatin

Istovremena primena 1,5 mg dulaglutida sa atorvastatinom smanjila je vrednosti Cmax i PIK(0-∞) atorvastatina i njegovog glavnog metabolita o-hidroksiatorvastatina do 70%, odnosno do 21%, datim redosledom. Nakon primene dulaglutida, srednje t1/2 atorvastatina povećalo se za 17%, a srednja vrednost t1/2 o- hidroksiatorvastatina za 41%. Ova zapažanja nisu klinički značajna. Nije potrebno prilagođavanje doze atorvastatina pri njegovoj istovremenoj primeni sa dulaglutidom.

Digoksin

Nakon istovremene primene digoksina u stanju dinamičke ravnoteže i primene 2 uzastopne doze dulaglutida od 1,5 mg, ukupna izloženost (PIKτ) i tmax digoksina ostali su nepromenjeni, dok je vrednost Cmax smanjen do 22%. Ne očekuje se da će ta promena imati klinički značaj. Nije potrebno prilagođavanje doze digoksina kada se primenjuje istovremeno sa dulaglutidom.

Antihipertenzivi

Istovremena primena višestrukih doza dulaglutida od 1,5 mg sa lizinoprilom u stanju dinamičke ravnoteže nije uzrokovala klinički značajne promene vrednosti PIK ni Cmax lizinoprila. Statistički značajno produžavanje vremena do tmax lizinoprila od približno 1 sata primećena su 3. i 24. dana ispitivanja. Kada su istovremeno primenjene po jedna doza dulaglutida od 1,5 mg i metoprolola, vrednost PIK metoprolola povećao se za 19%, a vrednost Cmax za 32%. Iako je tmax metoprolola bilo odloženo za 1 sat, ova promena nije bila statistički značajna. Navedene promene nisu bile klinički značajne i zbog toga nije potrebno prilagođavanje doze lizinoprila i metoprolola kada se primenjuju istovremeno sa dulaglutidom.

Varfarin

Nakon istovremene primene sa dulaglutidom u dozi (1,5 mg) , izloženost S- i R-varfarinu i vrednost Cmax R- varfarina ostali su nepromenjeni, dok se vrednost Cmax S-varfarina smanjio za 22%. Vrednosti PIKINR povećao se za 2%, što verovatno nije klinički značajno, zbog čega nije bilo odgovora maksimalnog internacionalnog normalizovanog odnosa (engl.International Normalised Ratio-INRmax). Vreme do postizanja odgovora internacionalnog normalizovanog odnosa (tINRmax) bilo je produženo za 6 sati, što je bilo u skladu s produžavanjem tmax S-varfarina za približno 4 sata i R-varfarina za približno 6 sati. Navedene promene nisu klinički značajne. Nije potrebno prilagođavati dozu varfarina kada se primenjuje istovremeno sa dulaglutidom.

Oralni kontraceptivni lekovi

Istovremena primena dulaglutida u dozi (1,5 mg) sa dozom oralnog kontraceptiva (norgestimat 0,18 mg/etinilestradiol 0,025 mg) nije uticala na ukupnu izloženost norelgestrominu i etinilestradiolu. Primećeno je statistički značajno smanjenje vrednosti Cmax od 26% i produžavanje tmax od 2 sata za norelgestromin i statistički značajno smanjenje vrednosti Cmax od 13% i produžavanje tmax od 0,30 sati za etinilestradiol. Primećene promene nisu klinički značajne. Nije potrebno prilagođavati dozu oralnih kontraceptiva kada se primenjuju istovremeno sa dulaglutidom.

Metformin

Nakon istovremene primene višestrukih doza dulaglutida od 1,5 mg sa metforminom u stanju dinamičke ravnoteže (formulacija sa trenutnim oslobađanjem), vrednost PIKτ metformina povećao se do 15%, vrednost Cmax se smanjio do 12%, a tmax se nije promenio. Te promene su u skladu sa odloženim pražnjenjem creva koje uzrokuje dulaglutid i nalaze se u rasponu farmakokinetičke varijabilnosti metformina zbog čega nisu klinički značajne. Ne preporučuje se prilagođavanje doze metformina u formulaciji sa trenutnim oslobađanjem kada se primenjuje istovremeno sa dulaglutidom.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni dulaglutida kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog toga se ne preporučuje primena dulaglutida tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se dulaglutid izlučuje u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Dulaglutid ne treba uzimati tokom dojenja.

Plodnost

Uticaj dulaglutida na plodnost kod ljudi nije poznat. U ispitivanjima na pacovima nije bilo direktnog uticaja na parenje ili plodnost nakon primene dulaglutida (videti odeljak 5.3).

Lek Trulicity nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Kada se primenjuje u kombinaciji sa sulfonilureom ili insulinom, pacijentima treba savetovati da preduzmu mere predostrožnosti kako bi izbegli hipoglikemiju tokom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama (videti odeljak 4.4).

Sažetak bezbednosnog profila

U završenim ispitivanjima faze 2 i faze 3, koja su podržala inicijalnu registraciju dulaglutida u dozi od 0,75 mg i 1,5 mg, 4006 pacijenata je bilo izloženo dulaglutidu u monoterapiji ili u kombinaciji sa drugim lekovima za smanjenje koncentracije glukoze. Najčešće prijavljena neželjena dejstva u kliničkim ispitivanjima bila su gastrointestinalna neželjena dejstva, uključujući mučninu, povraćanje i dijareju. Ta neželjena dejstva su u načelu bila blage do umerene težine i prolaznog karaktera. U skladu sa ovim nalazima bili su i rezultati dugoročnog ispitivanja kardiovaskularnog ishoda, u kojem je 4949 pacijenata bilo randomizovano za primanje dulaglutida i praćeno tokom medijane od 5,4 godine.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Sledeća neželjena dejstva su identifikovana na osnovu ocene celokupnog trajanja kliničkih ispitivanja faze 2 i faze 3, u dugoročnim studijama kardiovaskularnog ishoda i iz prijava nakon stavljanja leka u promet, a navedena su u Tabeli 1 kao MedDRA preporučeni pojmovi prema klasifikaciji organskih sistema i u padajućem nizu prema ozbiljnosti (veoma često: ≥ 1/10; često: ≥ 1/100 i < 1/10; povremeno: ≥ 1/1000 i < 1/100; retko: ≥ 1/10 000 i < 1/1000, veoma retko: < 1/10 000; nepoznato: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti. Učestalost neželjenih događaja je izračunata na osnovu njihove incidence u fazi 2 i fazi 3 registracionih studija.

Tabela 1: Učestalost neželjenih dejstava dulaglutida

# Prijavljeno nakon stavljanja leka u promet.

*Dokumentovana, simptomatska hipoglikemija uz koncentraciju glukoze u krvi od ≤ 3,9 mmol/L.

†Samo za dozu dulaglutida od 1,5 mg. Kod dulaglutida u dozi od 0,75 mg, učestalost neželjenog dejstva odgovarala je sledećoj manjoj kategoriji incidence.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Hipoglikemija

Kada se dulaglutid u dozama od 0,75 mg i 1,5 mg primenjivao u monoterapiji ili u kombinaciji sa metforminom ili metforminom uz pioglitazon, incidence dokumentovane simptomatske hipoglikemije bile su od 5,9% do 10,9%, dok su stope iznosile od 0,14 do 0,62 događaja po pacijent-godini, ali nije prijavljena nijedna epizoda teške hipoglikemije.

Incidenca dokumentovane simptomatske hipoglikemije kod primene dulaglutida u kombinaciji sa sulfonilureom i metforminom iznosila je 39,0% za dozu od 0,75 mg, odnosno 40,3% za dozu od 1,5 mg, dok su stope iznosile 1,67 odnosno 1,67 događaja po pacijent-godini. Incidence događaja teške hipoglikemije za navedene dve doze iznosile su 0% odnosno 0,7%, dok su stope iznosile 0,00 odnosno 0,01 događaja po pacijent-godini. Incidenca dokumentovane simptomatske hipoglikemije kada se dulaglutid u dozi od 1,5 mg primenjivao samo sa sulfonilureom iznosila je 11,3%, dok je stopa iznosila 0,90 događaja po pacijent-godini, a nije bilo epizoda teške hipoglikemije.

Incidenca dokumentovane simptomatske hipoglikemije kada se dulaglutid u dozi od 1,5 mg primenjivao u kombinaciji sa insulinom glarginom iznosila je 35,3%, dok je stopa iznosila 3,38 događaja po pacijent- godini. Incidenca događaja teške hipoglikemije iznosila je 0,7%, dok je stopa iznosila 0,01 događaja po pacijent-godini.

Incidenca hipoglikemije kod primene dulaglutida u kombinaciji sa prandijalnim insulinom bila je 85,3% za dozu od 0,75 mg, odnosno 80,0% za dozu od 1,5 mg, dok su stope iznosile 35,66 odnosno 31,06 događaja po pacijent-godini. Incidence događaja teške hipoglikemije iznosile su 2,4% odnosno 3,4%, dok su stope iznosile 0,05 odnosno 0,06 događaja po pacijent-godini.

U ispitivanju faze 3, incidenca dokumentovane simptomatske hipoglikemije do 52. nedelje pri primeni dulaglutida u dozama od 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg u kombinaciji sa metforminom iznosila je 3,1%, 2,4%, odnosno 3,1%, dok su stope iznosile 0,07, 0,05, odnosno 0,07 epizoda/pacijent/godina; prijavljena je po jedna epizoda teške hipoglikemije sa dulaglutidom u dozi od 1,5 mg, odnosno 4,5 mg.

Gastrointestinalna neželjena dejstva

Kumulativno prijavljeni gastrointestinalni događaji do 104. nedelje uz primenu dulaglutida u dozi od 0,75 mg odnosno 1,5 mg uključivali su mučninu (12,9% odnosno 21,2%), dijareju (10,7% odnosno 13,7%) i povraćanje (6,9% odnosno 11,5%). Navedeni događaji su obično bili blage do umerene težine, a vrhunac prijava zabeležen je tokom prve 2 nedelje lečenja, a zatim su tokom naredne 4 nedelje naglo opadale, nakon čega je njihova stopa bila uglavnom nepromenljiva.

U ispitivanju faze 3, kumulativno prijavljeni gastrointestinalni događaji do 52. nedelje pri primeni dulaglutida u dozama od 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg uključivali su mučninu (14,2%, 16,1% odnosno 17,3%),

dijareju (7,7%, 12,0% odnosno 11,6%) i povraćanje (6,4%, 9,1% odnosno 10,1%). U kliničkim farmakološkim ispitivanjima sprovedenim kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 u trajanju do 6 nedelja, većina gastrointestinalnih događaja bila je prijavljena tokom prva 2-3 dana nakon početne doze, a sa kasnijim dozama njihova učestalost se smanjivala.

Akutni pankreatitis

Incidenca akutnog pankreatitisa u registracionim ispitivanjima faze 2 i faze 3 iznosila je 0,07% za dulaglutid u poređenju sa 0,14% za placebo i 0,19% za komparatore, sa ili bez dodatne osnovne antidijabetesne terapije. Akutni pankreatitis i pankreatitis su takođe prijavljeni u post-marketinškom periodu.

Enzimi pankreasa

Dulaglutid se povezuje sa srednjom vrednošću povećanja vrednosti pankreasnih enzima (lipaza i/ili pankreasna amilaza) od 11% do 21% u odnosu na početnu vrednost (videti odeljak 4.4). Ako nisu prisutni drugi znakovi i simptomi akutnog pankreatitisa, povećane vrednosti pankreasnih enzima nisu same po sebi pokazatelj akutnog pankreatitisa.

Ubrzanje srčane frekvencije

Kod primene dulaglutida u dozi od 0,75 mg odnosno 1,5 mg primećene su male srednje vrednosti ubrzanja srčane frekvencije za 2 do 4 otkucaja u minuti, kao i incidenca sinusne tahikardije od 1,3% odnosno 1,4% praćena ubrzanjem za ≥ 15 otkucaja u minuti u odnosu na početnu vrednost.

U ispitivanju faze 3, pri primeni dulaglutida u dozama od 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg incidenca sinusne tahikardije praćene ubrzanjem za ≥15 otkucaja u minuti u odnosu na početnu vrednost iznosila je 2,6%, 1,9%, odnosno 2,6%. Uočene su srednje vrednosti ubrzanja srčane frekvence za 1 do 4 otkucaja u minuti.

AV blok prvog stepena/produženje PR intervala

Kod primene dulaglutida u dozi od 0,75 mg odnosno 1,5 mg primećene su male prosečne vrednosti produženja PR intervala za 2 do 3 milisekunde u odnosu na početnu vrednost, kao i incidenca AV bloka prvog stepena od 1,5% odnosno 2,4%.

U ispitivanju faze 3, pri primeni dulaglutida u dozama od 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg incidenca AV bloka prvog stepena iznosila je 1,2%, 3,8%, odnosno 1,7%. Uočene su srednje vrednosti produženja PR intervala za 3 do 5 milisekundi u odnosu na početnu vrednost.

Imunogenost

U registracionim ispitivanjima lečenje dulaglutidom bilo je povezano sa 1,6%-tnom incidencom antitela na dulaglutid nastalih tekom lečenja, što upućuje na to da strukturne modifikacije GLP-1 i modifikovani delovi IgG4 molekula dulaglutida, u kombinaciji sa velikom homolognošću sa nativnim GLP-1 i nativnim IgG4, minimalizuju rizik od imunskog odgovora na dulaglutid. Pacijenti sa antitelima na dulaglutid su generalno pokazivali malu titraciju u serumu.. Iako je broj pacijenata kod kojih su se razvila antitela na dulaglutid bio mali, pregled podataka iz ispitivanja faze 3 nije ukazao na jasan uticaj antitela na dulaglutid na promene vrednosti HbA1c. Ni kod jednog pacijenta sa sistemskom preosetljivošću nisu se razvila antitela na dulaglutid.

Preosetljivost

U registracionim ispitivanjima faze 2 i faze 3, događaji sistemske preosetljivosti (npr. urtikarija, edem) bili su prijavljeni kod 0,5% pacijenata koji su primali dulaglutid. Kod primene dulaglutida nakon stavljanja leka u promet retko su prijavljeni slučajevi anafilaktičke reakcije.

Reakcije na mestu primene injekcije

Neželjeni događaji na mestu primene injekcije bili su prijavljeni kod 1,9% pacijenata koji su primali dulaglutid. Potencijalni neželjeni događaji na mestu primene injekcije (npr. osip, eritem), koji su bili posredovani imunskim odgovorom, bili su prijavljeni kod 0,7% pacijenata, a obično su bili blagi.

Prekid terapije zbog neželjenog događaja

Tokom 26-nedeljnog ispitivanja, incidenca prekida terapije zbog neželjenih događaja iznosila je 2,6% (0,75 mg) i 6,1% (1,5 mg) za dulaglutid u odnosu na 3,7% za placebo. Tokom celokupnog trajanja ispitivanja (do 104 nedelje), incidenca prekida terapije zbog neželjenih događaja na dulaglutid iznosila je 5,1% (0,75 mg) i 8,4% (1,5 mg). Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do prekida lečenja dulaglutidom u dozi od 0,75 mg odnosno 1,5 mg bile su mučnina (1,0% odnosno 1,9%), dijareja (0,5% odnosno 0,6%) i povraćanje (0,4% odnosno 0,6%), a po pravilu su se prijavljivale unutar prvih 4-6 nedelja od započinjanja terapije.

U ispitivanju faze 3, pri primeni dulaglutida u dozama od 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg incidenca prekida terapije zbog neželjenih događaja do 52. nedelje iznosila je 6,0% (1,5 mg), 7,0% (3 mg) i 8,5% (4,5 mg). Najčeše neželjene reakcije koje su dovele do prekida terapije za dulaglutid u dozama od 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg, su bile mučnina (1,3%, 1,3% odnosno 1,5%), dijareja (0,2%, 1,0% odnosno 1,0%), i povraćanje (0,0%, 0,8%

odnosno 1,3%).

Doze dulaglutida od 3 mg i 4,5 mg

Bezbednosni profil kod pacijenata lečenih dulaglutidom u dozama od 3 mg i 4,5 mg jednom nedeljno odgovara prethodno opisanom profilu dulaglutida u dozama od 0,75 mg i 1,5 mg jednom nedeljno.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Efekti predoziranja dulaglutidom u kliničkim ispitivanjima uključivali su gastrointestinalne poremećaje i hipoglikemiju. U slučaju predoziranja, potrebno je uvesti odgovarajuće suportivne terapijske mere u skladu sa pacijentovim kliničkim znakovima i simptomima.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi za lečenje dijabetesa, lekovi za snižavanje glukoze u krvi, isključujući insuline

ATC šifra: A10BJ05 Mehanizam delovanja

Dulaglutid je dugodelujući agonist receptora glukagonu sličnog peptida 1 (engl. glucagon-like peptide 1, GLP-1). Molekul se sastoji od dva identična lanca povezana disulfidnom vezom, a svaki od njih sadrži modifikovanu sekvencu analoga humanog GLP-1 koji je malom peptidnom vezom kovalentno vezan sa fragmentom teškog lanca (Fc) modifikovanog humanog imunoglobulina G4 (IgG4). Deo dulaglutida koji čini analog GLP-1 je približno 90% homologan nativnom humanom GLP-1 (7-37). Nativni GLP-1 ima poluvreme eliminacije od 1,5-2 minuta zbog razgradnje enzimom DPP-4 i bubrežnog klirensa. Za razliku od nativnog GLP-1, dulaglutid je otporan na razgradnju enzimom DPP-4, a veća veličina mu usporava resorpciju i smanjuje bubrežni klirens. Ta modifikovana svojstva rezultiraju rastvorljivom formulacijom i produženim poluvremenom eliminacije od 4,7 dana, koji čine lek pogodnim za supkutanu primenu jednom nedeljno. Osim toga, molekul dulaglutida oblikovan je tako da spreči imunski odgovor koji zavisi od Fcγ receptora i smanjuje njegov imunogeni potencijal.

Dulaglutid ispoljava nekoliko antihiperglikemijskih efekata karakterističnih za GLP-1. Kod povećanih koncentracija glukoze, dulaglutid povećava količinu unutarćelijskog cikličnog AMP-a (cAMP) u beta ćelijama pankreasa, što dovodi do otpuštanja insulina. Dulaglutid sprečava lučenje glukagona, čije su koncentracije na neodgovarajući način povećane kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Manje koncentracije glukagona dovode do smanjenja lučenja glukoze u jetri. Dulaglutid takođe usporava pražnjenje želuca.

Farmakodinamski efekti

Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 dulaglutid poboljšava regulaciju glikemije dugotrajnim efektima na smanjenje koncentracije glukoze natašte, pre obroka i nakon obroka, koji počinju nakon prve primene dulaglutida, a održani su tokom celog intervala doziranja jednom nedeljno.

Farmakodinamsko ispitivanje kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 pokazalo je da uz dulaglutid dolazi do ponovnog uspostavljanja prve faze lučenja insulina na nivo koji je prevazilazio nivoe primećene kod zdravih ispitanika koji su primali placebo, ali i do poboljšanja druge faze lučenja insulina u odgovoru na intravensku bolusnu injekciju glukoze. U istom ispitivanju je jedna doza dulaglutida od 1,5 mg naizgled povećala maksimalno lučenje insulina iz β-ćelija i poboljšala funkciju β-ćelija kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na placebo.

U skladu sa farmakokinetičkim profilom, i farmakodinamski profil dulaglutida prikladan je za primenu jednom nedeljno (videti odeljak 5.2).

Klinička efikasnost i bezbednost

Kontrola glikemije

Bezbednost i efikasnost dulaglutida ocenjene su u deset randomizovanih, kontrolisanih ispitivanja faze 3 u kojima je učestvovalo 8035 pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Među njima, njih 1644 bilo je starosti ≥ 65 godina, a 174 starosti ≥ 75 godina. U navedena ispitivanja je bilo uključeno 5650 pacijenata lečenih dulaglutidom od kojih je 1558 pacijenata primalo lek Trulicity u dozi od 0,75 mg jednom nedeljno, 2862 pacijenta je primalo lek Trulicity u dozi od 1,5 mg mg jednom nedeljno, 616 pacijenata je primalo lek Trulicity u dozi od 3 mg jednom nedeljno, a 614 je primalo lek Trulicity u dozi od 4,5 mg jednom nedeljno. U svim ispitivanjima uvođenje dulaglutida u terapiju je doveo do klinički značajnih poboljšanja regulacije glikemije, koja su se merila nivoom glikoziliranog hemoglobina A1c (HbA1c).

Monoterapija

Dulaglutid je ispitivan u aktivno kontrolisanom ispitivanju u kome je monoterapija upoređivana sa metforminom u trajanju od 52 nedelje. Lek Trulicity primenjen u dozi od 1,5 mg i 0,75 mg bio je superioran u smanjenju nivoa HbA1c u odnosu na metformin (1500-2000 mg/dan), a nakon 26 nedelja značajno veći deo pacijenata koji su primali lek Trulicity u dozi od 1,5 mg odnosno lek Trulicity u dozi od 0,75 mg postigao je ciljne vrednosti HbA1c < 7,0% odnosno ≤ 6,5% nego oni koji su primali metformin.

Tabela 2: Rezultati aktivno kontrolisanog ispitivanja u kome se monoterapija dulaglutidom u dve doze upoređivala sa metforminom u trajanju od 52 nedelje

† jednostrana p-vrednost prilagođena za multiplicitet < 0,025, za neinferiornost;

†† jednostrana p-vrednost prilagođena za multiplicitet < 0,025, za superiornost dulaglutida u odnosu na metformin, ocenjena samo za vrednost HbA1c

# p < 0,05, ## p < 0,001 za grupu koja je bila na terapiji dulaglutidom u poređenju sa metforminom

Stopa dokumentovane simptomatske hipoglikemije uz dulaglutid u dozi od 1,5 mg, dulaglutid u dozi od 0,75 mg odnosno metformin iznosila je 0,62, 0,15 odnosno 0,09 epizoda po pacijent-godini. Nije zabeležen nijedan slučaj teške hipoglikemije.

Kombinovana terapija sa metforminom

Bezbednost i efikasnost dulaglutida procenjene su u placebom i aktivno (sitagliptin 100 mg na dan) kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 104 nedelje; svi su bili primjenjivani u kombinaciji sa metforminom. Terapija lekom Trulicity od 1,5 mg i 0,75 mg dovelo je do superiornog smanjenja HbA1c u 52. nedelji u poređenju sa sitagliptinom, sa značajno većim brojem pacijenata koji su postigli ciljne vrednosti HbA1c od < 7,0% i ≤ 6,5%. Navedeni efekti su se održali do kraja ispitivanja (104 nedelje).

Tabela 3: Rezultati placebom i aktivno kontrolisanog ispitivanja u kome su se dve doze dulaglutida upoređivale sa sitagliptinom u trajanju od 104 nedelje

†† jednostrana p-vrednost prilagođena za multiplicitet < 0,025, za superiornost dulaglutida u poređenju sa sitagliptinom, ocenjena samo za vrednost HbA1c u 52. i 104. nedelji

‡‡ jednostrana p-vrednost prilagođena za multiplicitet < 0,001, za superiornost dulaglutida u poređenju sa placebom, ocenjena samo za vrednost HbA1c

**p < 0,001 za grupu koja je bila na terapiji dulaglutidom u poređenju sa placebom

## p < 0,001 za grupu koja je bila na terapiji dulaglutidom u poređenju sa sitagliptinom

Stopa dokumentovane simptomatske hipoglikemije uz dulaglutid u dozi od 1,5 mg, dulaglutid u dozi od 0,75 mg odnosno sitagliptin iznosila je 0,19, 0,18 odnosno 0,17 epizoda po pacijent-godini. Nije zabeležen nijedan slučaj teške hipoglikemije uz dulaglutid.

Bezbednost i efikasnost dulaglutida ocenjene su i u aktivno kontrolisanom ispitivanju (liraglutid 1,8 mg na dan) u trajanju od 26 nedelja; oba leka su bila primjenjivana u kombinaciji sa metforminom. Terapija lekom Trulicity od 1,5 mg dovela je do sličnog smanjenja vrednosti HbA1c i dela pacijenata koji su postigli ciljnu vrednost HbA1c od < 7,0% i ≤ 6,5% u poređenju sa liraglutidom.

Tabela 4: Rezultati 26-nedeljnog aktivno kontrolisanog ispitivanja u kome se jedna doza dulaglutida upoređivala sa liraglutidom

‡ jednostrana p-vrednost p < 0,001, za neinferiornost dulaglutida u poređenju sa liraglutidom, ocenjena samo za vrednost HbA1c.

# p < 0,05 za grupu koja je bila na terapiji dulaglutidom u poređenju sa liraglutidom

+ Pacijenti randomizovani za primanje liraglutida započeli su terapiju dozom od 0,6 mg/dan. Nakon 1. nedelje pacijentima je doza titrirana do 1,2 mg/dan, a zatim u 2. nedelji do 1,8 mg/dan.

Stopa dokumentovane simptomatske hipoglikemije uz dulaglutid u dozi od 1,5 mg iznosila je 0,12 epizoda po pacijent-godini, a uz liraglutid 0,29 epizoda po pacijent-godini. Nije zabeležen nijedan slučaj teške hipoglikemije.

Kombinovana terapija sa metforminom i sulfonilureom

U aktivno kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 78 nedelja, primena dulaglutida je upoređivana sa primenom insulin glarginom; oba leka su se primenjivala uz osnovno lečenje metforminom i sulfonilureom. U 52. nedelji, lek Trulicity u dozi od 1,5 mg pokazao se superiornijim u odnosu na insulin glargin u smanjenju vrednosti HbA1c, koji se održao do 78. nedelje; nasuprot tome, smanjene vrednosti HbA1c uz lek Trulicity u dozi od 0,75 mg bili su neinferiorni u odnosu na insulin glargin. Značajno veći procenat pacijenata postigao je ciljnu vrednost HbA1c od < 7,0% ili ≤ 6,5% u 52. i 78. nedelji uz lek Trulicity u dozi od 1,5 mg u poređenju sa insulin glarginom.

Tabela 5: Rezultati aktivno kontrolisanog ispitivanja u kome su se dve doze dulaglutida upoređivale sa insulinom glarginom u trajanju od 78 nedelja

†jednostrana p-vrednost prilagođena za multiplicitet < 0,025, za neinferiornost; †† jednostrana p-vrednost prilagođena za multiplicitet < 0,025, za superiornost dulaglutida u odnosu na insulin glargin, ocenjena samo za vrednost HbA1c

# p < 0,05, ## p < 0,001 za grupu lečenu dulaglutidom u poređenju sa insulinom glarginom

+ doze insulina glargina prilagođavale su se na osnovu algoritma sa ciljnom vrednošću glukoze u plazmi natašte od < 5,6 mmol/L

Stopa dokumentovane simptomatske hipoglikemije uz dulaglutid u dozama od 1,5 mg, dulaglutid 0,75 mg odnosno insulin glargin iznosila je 1,67; 1,67 odnosno 3,02 epizode po pacijent-godini. Zabeležena su dva slučaja teške hipoglikemije kod primene 1,5 mg dulaglutida i dva slučaja teške hipoglikemije uz insulin glargin.

Kombinovana terapija sa sulfonilureom

Bezbednost i efikasnost dulaglutida kao dodatne terapije sulfonilurei ocenjivale su se u placebom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 24 nedelje. Lečenje lekom Trulicity 1,5 mg u kombinaciji sa glimepiridom dovelo je do statistički značajnog smanjenja nivoa HbA1c u 24. nedelji u poređenju sa placebom u kombinaciji sa glimepiridom. Ciljnu vrednost HbA1c od < 7,0% i ≤ 6,5% u 24. nedelji postigao je značajno veći procenat pacijenata lečenih lekom Trulicity 1,5 mg u odnosu na one koji su primali placebo.

Tabela 6: Rezultati 24-nedeljnog placebom kontrolisanog ispitivanja dulaglutida kao dodatka glimepiridu

‡‡ p < 0,001 za superiornost dulaglutida u poređenju sa placebom, uz kontrolisanu ukupnu pojavu greške tipa I

** p < 0,001 za grupu lečenu dulaglutidom u poređenju sa grupom koja je primala placebo

Stopa dokumentovane simptomatske hipoglikemije iznosila je 0,90 epizoda po pacijent-godini uz dulaglutid u dozi od 1,5 mg, i 0,04 epizode po pacijent-godini uz placebo. Nisu primećeni slučajevi teške hipoglikemije ni primenom dulaglutida ni placebom.

Kombinovana terapija inhibitorom SGLT2, uz metformin ili bez njega

Bezbednost i efikasnost dulaglutida kao dodatka terapiji inhibitorom natrijum-glukoznog kotransportera 2 (SGLT2i) (96% uz metformin, 4% bez metformina) ispitivale su se u placebom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 24 nedelje. Terapija lekom Trulicity u dozi od 0,75 mg ili lekom Trulicity u dozi od 1,5 mg u kombinaciji sa terapijom inhibitorom SGLT2 dovelo je do statistički značajnog smanjenja vrednosti HbA1c u

24. nedelji u poređenju sa placebom u kombinaciji sa terapijom inhibitorom SGLT2. Ciljnu vrednost HbA1c od < 7,0% i ≤ 6,5% u 24. nedelji postigao je značajno veći procenat pacijenata koji su bili na terapiji lekom Trulicity i u dozi od 0,75 mg i u dozi od 1,5 mg nego onih pacijenata koji su primali placebo.

Tabela 7: Rezultati 24-nedeljnog placebom kontrolisanog ispitivanja dulaglutida kao dodatka terapiji inhibitorom SGLT2

‡‡ p < 0,001 za superiornost dulaglutida u poređenju sa placebom, uz kontrolisanu ukupnu pojavu greške tipa I

** p < 0,001 za grupu koja je bila na terapiji dulaglutidom u poređenju sa onom koja je primala placebo

^ za pacijente koji su isključeni iz randomizovanog lečenja pre 24. nedelje smatra se da nisu postigli cilj

Stopa dokumentovane simptomatske hipoglikemije sa dulaglutidom u dozi od 0,75 mg, dulaglutidom u dozi od 1,5 mg i placebom iznosila je 0,15; 0,16 odnosno 0,12 epizoda po pacijent-godini. Tešku hipoglikemiju prijavio je jedan pacijent na terapiji dulaglutidom u dozi od 0,75 mg u kombinaciji sa terapijom inhibitorom SGLT2, dok ni sa dulaglutidom u dozi od 1,5 mg ni sa placebom nije prijavljen nijedan takav slučaj.

Kombinovana terapija sa metforminom i pioglitazonom

U placebom i aktivnim lekom (eksenatid dva puta dnevno) kontrolisanom ispitivanju, u oba slučaja u kombinaciji sa metforminom i pioglitazonom, lek Trulicity od 1,5 mg i 0,75 mg doveo je do superiornog smanjenja HbA1c u poređenju sa placebom i eksenatidom, sa značajno većim procentom pacijenata koji su postigli ciljne vrednosti HbA1c od < 7,0% ili ≤ 6,5%.

Tabela 8: Rezultati aktivno kontrolisanog ispitivanja u kome su se dve doze dulaglutida upoređivale sa eksenatidom u trajanju od 52 nedelje

†† jednostrana p-vrednost prilagođena za multiplicitet < 0,025, za superiornost dulaglutida u odnosu na eksenatid, ocenjena samo za vrednost HbA1c

‡‡ jednostrana p-vrednost prilagođena za multiplicitet < 0,001, za superiornost dulaglutida u poređenju sa placebom, ocenjena samo za vrednost HbA1c

* p < 0,05, **p < 0,001 za grupu koja je bila na terapiji dulaglutidom u poređenju sa placebom

# p < 0,05, ##p < 0,001 za grupu koja je bila na terapiji dulaglutidom u poređenju sa eksenatidom

+ doza eksenatida iznosila je 5 mikrograma dva puta dnevno tokom prve 4 nedelje, a nakon toga 10 mikrograma dva puta dnevno.

Stopa dokumentovane simptomatske hipoglikemije sa dulaglutidom u dozama 1,5 mg, dulaglutidom 0,75 mg odnosno eksenatidom dvaput dnevno iznosila je 0,19; 0,14 odnosno 0,75 epizoda po pacijent-godini. Uz dulaglutid nije zabeležen nijedan slučaj teške hipoglikemije, dok su uz terapiju eksenatidom dvaput dnevno primećena dva slučaja teške hipoglikemije.

Kombinovana terapija sa titriranim bazalnim insulinom, uz metformin ili bez njega

U 28-nedeljnom placebom kontrolisanom ispitivanju poređeni su lek Trulicity u dozi od 1,5 mg i placebo kao dodatak titriranom bazalnom insulinu glarginu (88% uz metformin, 12% bez metformina) radi ocene efekta na regulaciju glikemije i bezbednost. U cilju optimizacije doze insulina glargina, u obe grupe se sprovodila titracija do ciljne vrednosti glukoze u serumu natašte od < 5,6 mmol/L. Srednja vrednost početne doze

insulina glargina bila je 37 jedinica/dan za pacijente koji su primali placebo i 41 jedinica/dan za pacijente koji su primali lek Trulicity 1,5 mg. Početne doze insulina glargina kod pacijenata kojima je vrednost HbA1c iznosila < 8,0% smanjene su za 20%. Na kraju 28-nedeljnog perioda lečenja, doza je bila 65 jedinica/dan za pacijente koji su primali placebo i 51 jedinica/dan za pacijente koji su bili na terapiji lekom Trulicity u dozi od 1,5 mg. U 28. nedelji, terapija lekom Trulicity u dozi od 1,5 mg jednom nedeljno dovelo je do statistički značajnog smanjenja vrednosti HbA1c u poređenju sa placebom i značajno većeg procenta pacijenata koji su postigli ciljnu vrednost HbA1c od < 7,0% i ≤ 6,5% (Tabela 9).

Tabela 9: Rezultati 28-nedeljnog ispitivanja dulaglutida kao dodatka titriranom insulinu glarginu u odnosu na placebo

‡‡ p < 0,001 za superiornost dulaglutida u poređenju sa placebom, uz kontrolisanu ukupnu pojavu greške tipa I

** p < 0,001 za grupu koja je bila na terapiji dulaglutidom u poređenju sa onom koja je primala placebo

Stopa zabeležene simptomatske hipoglikemije iznosila je 3,38 epizoda po pacijent-godini sa dulaglutidom u dozi od 1,5 mg i insulin glarginom u odnosu na 4,38 epizoda po pacijent - godini uz placebo i insulin glargin. Jedan pacijent lečen dulaglutidom u dozi od 1,5 mg u kombinaciji sa insulin glarginom prijavio je tešku hipoglikemiju, dok uz placebo nije prijavljen nijedan takav slučaj.

Kombinovana terapija sa prandijalnim insulinom, uz metformin ili bez njega

U ovom ispitivanju ispitanici koji su pre uključivanja u ispitivanje primenjivali 1 ili 2 injekcije insulina dnevno, koji su prekinuli dotadašnji režim lečenja insulinom i koji su randomizovani na primanje dulaglutida jednom nedeljno ili insulin glargina jednom dnevno, oba u kombinaciji sa prandijalnim insulinom lispro tri puta dnevno, uz metformin ili bez njega. U 26. nedelji i lek Trulicity u dozama od 1,5 mg i lek Trulicity 0,75 mg bili su superiorni u odnosu na insulin glargin s obzirom na smanjenje vrednosti HbA1c, a taj efekat se održao do 52. nedelje. Veći procenat pacijenata je postigao ciljne vrednosti HbA1c od < 7,0% ili ≤ 6,5% u 26. nedelji i < 7,0% u 52. nedelji sa lekom Trulicity nego uz insulin glargin.

Tabela 10: Rezultati aktivno kontrolisanog ispitivanja u kome su se dve doze dulaglutida upoređivale sa insulin glarginom u trajanju od 52 nedelje

†† jednostrana p-vrednost prilagođena za multiplicitet < 0,025, za superiornost dulaglutida u odnosu na insulin glargin, ocenjena samo za vrednost HbA1c

# p < 0,05, ## p < 0,001 za grupu koja je bila na terapiji dulaglutidom u poređenju sa insulinom glarginom

+ doze insulina glargina prilagođavale su se na osnovu algoritma sa ciljnom vrednošću glukoze u plazmi natašte od < 5,6 mmol/L

Stopa zabeležene simptomatske hipoglikemije sa dulaglutidom u dozama od 1,5 mg, dulaglutidom od 0,75 mg odnosno insulin glarginom iznosila je 31,06; 35,66 odnosno 40,95 epizoda po pacijent-godini. Deset pacijenata je prijavilo tešku hipoglikemiju sa dulaglutidom u dozama od 1,5 mg, sedam sa dulaglutidom od 0,75 mg i petnaest sa insulin glarginom.

Vrednosti glukoze u krvi natašte

Terapija dulaglutidom dovela je do značajnih smanjenja koncentracije glukoze u krvi natašte u odnosu na početne vrednosti. Najveći deo efekata na koncentracije glukoze u krvi natašte postignut je do 2. nedelje. Poboljšanja koncentracije glukoze natašte održala su se tokom najdužeg ispitivanja u trajanju od 104 nedelje.

Postprandijalna glukoza

Terapija dulaglutidom dovela je do značajnih smanjenja srednje vrednosti postprandijalne glukoze u odnosu na početne vrednosti (promena od početne vrednosti do primarne vremenske tačke: -1,95 mmol/L do -4,23 mmol/L).

Funkcija beta-ćelija

Klinička ispitivanja dulaglutida ukazala su na poboljšanu funkciju beta-ćelija, koja se meri procenom modela homeostaze (HOMA2-%B). Dugotrajni efekti na funkciju beta-ćelija održali su se tokom najdužeg ispitivanja u trajanju od 104 nedelje.

Telesna masa

Terapija lekom Trulicity u dozi od 1,5 mg dovodi se u vezu sa smanjenjem telesne mase koje se održalo tokom trajanja ispitivanja (od početka ispitivanja do završne vremenske tačke: -0,35 kg do -2,90 kg). Promena telesne mase sa primenom terapije lekom Trulicity u dozi od 0,75 mg kretale su se u rasponu od 0,86 kg do -2,63 kg. Smanjenje telesne mase primećeno je kod pacijenata lečenih dulaglutidom nezavisno od mučnine, ali je ono bilo brojčano veće u grupi koja je imala mučnine.

Rezultati koje su prijavljivali pacijenti

Dulaglutid je značajno povećao kvalitet lečenja u poređenju sa eksenatidom dvaput dnevno. Osim toga, primećena učestalost hiperglikemije i hipoglikemije bila je značajno manja nego primenom eksenatida dvaput dnevno.

Krvni pritisak

Efekat dulaglutida na krvni pritisak u kontinuiranim merenjima krvnog pritiska procenjen je u ispitivanju sa 755 pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Terapija dulaglutidom dovela je do smanjenja sistolnog krvnog pritiska (SKP) (razlika od -2,8 mmHg u poređenju sa placebom) u 16. nedelji. Nije primećena razlika u dijastolnom krvnom pritisku (DKP). Slični rezultati za SKP i DKP primećeni su i u završnoj vremenskoj tački u 26. nedelji ispitivanja.

Kardiovaskularna procena

Meta analiza ispitivanja faze 2 i faze 3

U meta-analizi registracionih ispitivanja faze 2 i 3, ukupno 51 pacijent (dulaglutid: 26 [N = 3885]; svi uporedni lekovi: 25 [N = 2125]) su imali najmanje jedan kardiovaskularni događaj (smrt zbog kardiovaskularnih uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda ili hospitalizacija zbog nestabilne angine). Rezultati su pokazali da se kardiovaskularni rizik nije povećao uz primenu dulaglutida u poređenju sa kontrolnim terapijama (HR: 0,57; CI: [0,30; 1,10]).

Ispitivanje kardiovaskularnih ishoda

Dugoročno ispitivanje kardiovaskularnog ishoda kod primene leka Trulicity bilo je placebom kontrolisano, dvostruko slepo kliničko ispitivanje. Pacijenti sa dijabetesom tip 2 bili su randomizovani za primanje leka Trulicity u dozi od 1,5 mg (4949) ili placeba (4952), u oba slučaja kao dodatak standardnoj terapiji dijabetesa tip 2 (doza od 0,75 mg nije bila primenjena u ovom ispitivanju). Medijana praćenja tokom ispitivanja iznosila je 5,4 godine.

Srednja vrednost godina starosti bila je 66,2 godine, srednja vrednost ITM bila je 32,3 kg/m2 i 46,3% pacijenata bilo je ženskog pola. U ispitivanju je učestvovalo 3114 (31,5%) pacijenata sa ustanovljenim kardiovaskularnim bolestima. Medijana vrednosti HbA1c bila je 7,2%. Grupa pacijenata koja je bila na terapiji lekom Trulicity uključivala je pacijente ≥65 godina (n=2619) i ≥75 godina (n=484), kao i pacijente sa blagim (n=2435), srednjim (n=1031) ili teškim (n=50) oštećenjem funkcije bubrega.

Primarna mera ishoda bilo je vreme od randomizacije do prve pojave bilo kog velikog kardiovaskularnog neželjenog događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE): smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Lek Trulicity je bio superiorniji u prevenciji MACE u poređenju sa placebom (Slika 1). Svaka pojedinačna komponenta MACE doprinela je smanjenju učestalosti MACE, kao što je prikazano na Slici 2.

Slika 1. Kaplan-Meier kriva vremena do prve pojave objedinjenog ishoda: smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda u ispitivanju dugoročnog kardiovaskularnog ishoda kod primene dulaglutida

Slika 2. Shematska analiza individualnih tipova kardiovaskularnih događaja, svih uzroka smrti i konzistentnosti efekata u svim podgrupama za primarnu meru ishoda.

Prilikom primene leka Trulicity kao dodatka standardnoj terapiji uočeno je značajno i održivo smanjenje vrednosti HbA1c od početka ispitivanja do 60. meseci u odnosu na placebo (-0,29% u odnosu na 0,22%; procenjena razlika između lečenja -0,51% [-0,57; -0,45]; p<0,001). U grupi koja je primala lek Trulicity bilo je značajno manje pacijenata koji su imali dodatnu intervenciju radi kontrole glikemije u poređenju sa placebom (Trulicity: 2086 [42,2%]; placebo: 2825 [57,0%]; p<0,001).

Kombinovana terapija dulaglutidom u dozi od 4,5 mg, 3 mg i 1,5 mg sa metforminom

Bezbednost i efikasnost primene dulaglutida u dozama od 3 mg i 4,5 mg jednom nedeljno u poređenju sa primenom dulaglutida u dozi od 1,5 mg jednom nedeljno kao dodatak metforminu ispitivani su u studiji u trajanju od 52 nedelje. U 36. nedelji su i lek Trulicity u dozi od 3 mg i lek Trulicity u dozi od 4,5 mg bili superiorni prema leku Trulicity u dozi od 1,5 mg u smanjenju vrednosti HbA1c i smanjenju telesne mase. Veći procenat pacijenata je postigao ciljne vrednosti HbA1c od < 7,0 % ili ≤ 6,5 % u 36. nedelji sa lekom Trulicity u dozi od 3 mg i lekom Trulicity u dozi od 4,5 mg. Udeo pacijenata koji su postigli smanjenje početne telesne mase za ≥ 5 % iznosio je 31%, 40% i 49% primenom terapije lekom Trulicity u dozi od 1,5 mg, lekom Trulicity u dozi od 3 mg, odnosno lekom Trulicity u dozi od 4,5 mg. Ti efekti su se održali do 52. nedelje.

Tabela 11. Rezultati aktivno kontrolisane studije u kojoj su upoređivane tri doze dulaglutida

# p < 0,05, ## p < 0,001 za superiornost u poređenju sa dulaglutidom u dozi od 1,5 mg, prilagođene p- vrednosti uz kontrolisanje ukupne greške tipa I

‡ p < 0,05, ‡‡ p < 0,001 u poređenju sa dulaglutidom u dozi od 1,5 mg

Rezultati su usmereni na efekat lečenja (analiza se zasniva na mešanim modelima za ponovljena merenja ili na longitudinalnoj logističkoj regresiji.

Slika 3. Srednja vrednost promene nivoa HbA1c (%) i telesne mase (kg) od početka ispitivanja do 52. nedelje

Stope dokumentovane simptomatske hipoglikemije uz dulaglutid u dozama od 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg iznosile su 0,07, 0,05, odnosno 0,07 epizoda/pacijent/godina. Tešku hipoglikemiju je prijavio jedan pacijent koji je primao dulaglutid u dozi od 1,5 mg, nijedan koji je primao dulaglutid u dozi od 3 mg i jedan koji je primao dulaglutid u dozi od 4,5 mg.

Posebne populacije

Primena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

U 52-nedeljnom ispitivanju lek Trulicity u dozi od 1,5 mg i lek Trulicity u dozi od 0,75 mg upoređivali su se sa titriranim insulinom glarginom kao dodatkom prandijalnom insulinu lispro u cilju ocene efekta na regulaciju glikemije i bezbednosti kod pacijenata sa umerenom do teškom hroničnom bubrežnom bolešću (eGFR [prema CKD-EPI] 60 i ≥ 15 ml/min/1,73 m2). Pacijenti koji su randomizovani, prestali su sa primenom njihovog insulinskog režima pre studije. Ukupna srednja vrednost eGFR-a na početku ispitivanja iznosila je 38 mL/min/1,73 m2, a 30% pacijenata je imalo eGFR < 30 mL/min/1,73 m2.

U 26. nedelji i lek Trulicity u dozi od 1,5 mg i lek Trulicity u dozi od 0,75 mg bili su neinferiorni insulin glarginu s obzirom na smanjenje vrednosti HbA1c, a taj efekat je bio održan i u 52. nedelji. Ciljnu vrednost HbA1c od < 8,0% u 26. i 52. nedelji ostvario je sličan procenat pacijenata koji su bili na terapiji obema dozama dulaglutida kao i onih pacijenata koji su primali insulin glargin.

Tabela 12: Rezultati 52-nedeljnog ispitivanja kontrolisanog lekom; dve doze dulaglutida u poređenju sa insulinom glarginom (kod pacijenata sa umerenom do teškom hroničnom bubrežnom bolešću)

† jednostrana p-vrednost < 0,025, za neinferiornost dulaglutida u odnosu na insulin glargin

## p < 0,001 za grupu koja je bila na terapiji dulaglutidom u poređenju sa insulinom glarginom

+ doze insulina glargina prilagođavale su se na osnovu algoritma sa ciljnom vrednošću glukoze u plazmi natašte od ≤ 8,3 mmol/L

Stopa dokumentovane simptomatske hipoglikemije uz dulaglutid u dozi od 1,5 mg i dulaglutid u dozi od 0,75 mg i insulin glargin iznosila je 4,44; 4,34 odnosno 9,62 epizode po pacijent-godini. Nije prijavljen nijedan slučaj teške hipoglikemije sa dulaglutidom od 1,5 mg, ali ih je prijavljeno šest sa dulaglutidom u dozi od 0,75 mg i sedamnaest sa insulin glarginom. Bezbednosni profil dulaglutida kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega bio je sličan onome zapaženom u drugim ispitivanjima dulaglutida.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove ukinula je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Trulicity u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za lečenje dijabetesa tipa 2 (videti odeljak Doziranje i način primene za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Nakon supkutane primene kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, dulaglutid postiže pik plazma koncentracije za 48 sati. Nakon višestrukih supkutanih doza dulaglutida u dozi od 1,5 mg kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, srednja maksimalna izloženost (Cmax) iznosila je približno 114 nanograma/mL, a srednja ukupna izloženost (PIK) približno 14000 nanogram/h/mL. Stanje dinamičke ravnoteže plazmatskih koncentracija postignuto je između 2. i 4. nedelje primene dulaglutida u dozi od (1,5 mg) jednom nedeljno. Nivoi izloženosti nakon supkutane primene jedne doze dulaglutida (1,5 mg) u stomak, butinu ili nadlakticu bile su uporedive. Srednja vrednost apsolutne bioraspoloživosti dulaglutida nakon jednokratne supkutane primene jedne doze od 1,5 mg odnosno 0,75 mg iznosila je 47% odnosno 65%. Procenjeno je da je apsolutna bioraspoloživost za doze od 3 mg i 4,5 mg slična onoj za dozu od 1,5 mg iako to nije bilo posebno ispitivano. Povećanje koncentracije dulaglutida je približno proporcionalno u opsegu doza od 0,75 mg do 4,5 mg.

Distribucija

Populaciona srednja vrednost prividnog centralnog volumena distribucije je iznosila 3,09 L, a srednja vrednost prividnog perifernog volumena distribucije je iznosila 5,98 L.

Biotransformacija

Pretpostavlja se da se dulaglutid razgrađuje na sastavne aminokiseline opštim putevima katabolizma proteina. Eliminacija

Popilaciona srednja vrednost prividnog klirensa dulaglutida iznosila je 0,142L/h, a poluvreme eliminacije je bilo približno 5 dana.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Starost pacijenata nije imala klinički značajno delovanje na farmakokinetička ni farmakodinamska svojstva dulaglutida.

Pol i rasa

Pol i rasa nisu imali klinički značajan uticaj na farmakokinetiku dulaglutida.

Telesna masa ili indeks telesne mase

Farmakokinetičke analize ukazale su na statistički značajan inverzan odnos između telesne mase ili indeksa telesne mase (ITM) i izloženosti dulaglutidu, iako ni telesna masa ni ITM nisu klinički značajno uticali na kontrolu glikemije.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika dulaglutida ocenjena je u kliničkom farmakološkom ispitivanju, i generalno je bila slična kod zdravih ispitanika i pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 30 mL/min), uključujući pacijente u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (kojima je potrebna dijaliza). Osim toga, u 52- nedeljnom kliničkom ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR [prema CKD-EPI] < 60 i ≥15 mL/min/1,73 m2), farmakokinetički profil leka Trulicity u dozama od 0,75 mg i 1,5 mg jednom nedeljno bio je sličan onome viđenom u prethodnim kliničkim ispitivanjima. U tom kliničkom ispitivanju nisu učestvovali pacijenti u terminalnoj fazi bubrežne bolesti.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika dulaglutida ocenjena je u kliničkom farmakološkom ispitivanju u kome su kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre zabeležena statistički značajna smanjenja izloženosti dulaglutidu, od čak 30% za srednje vrednosti Cmax i do 33% za srednje vrednosti PIK, u odnosu na zdrave ispitanike. Sa povećanjem oštećenja funkcije jetre u načelu se povećavao i tmax dulaglutida. Međutim, nije primećena povećana izloženost dulaglutidu koji bi bio povezan sa stepenom oštećenja funkcije jetre. Navedeni efekti nisu se smatrali klinički značajnim.

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedena ispitivanja kojima bi se okarakterisala farmakokinetika dulaglutida kod pedijatrijskih pacijenata.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbednosne farmakologije i toksičnosti ponovljenih doza.

U 6-mesečnom istraživanju kancerogenosti na transgeničnim miševima nije primećen tumorogeni odgovor. U 2-godišnjem istraživanju kancerogenosti kod pacova, pri izloženosti ≥ 3 puta većoj od kliničke izloženosti kod ljudi nakon primene doze od 4,5 mg dulaglutida nedeljno, dulaglutid je uzrokovao statistički značajna i sa dozom povezana povećanja incidence tumora C-ćelija štitaste žlezde (adenoma i karcinoma zajedno). Klinički značaj tih nalaza trenutno je nepoznat.

Tokom studija u kojima je ispitivana plodnost primećeno je smanjenje broja žutih tela i produžavanje estrusnog ciklusa pri dozama koje su se povezivale sa smanjenim unosom hrane i smanjenim porastom telesne mase ženki i mladunaca; međutim, nisu primećeni uticaji na indeks plodnosti i začeća niti na razvoj embriona. U istraživanjima reproduktivne toksičnosti primećeni su uticaji na koštani sistem i usporen rast ploda kod pacova i kunića pri nivoima izloženosti dulaglutidu 5 do 18 puta većim od predložene kliničke izloženosti, ali nisu primećene malformacije ploda. Lečenje ženki pacova tokom graviditeta i laktacije dovelo je do poteškoća sa pamćenjem kod mladunaca ženskog pola pri nivoima izloženosti koji su bili 7 puta veći od predložene kliničke izloženosti. Primena dulaglutida kod juvenilnih mužjaka i ženki pacova nije uzrokovala poteškoće sa pamćenjem pri nivou izloženosti 38 puta većoj od najveće izloženosti koja se postiže kod ljudi.

natrijum-citrat limunska kiselina manitol polisorbat 80 voda za injekcije

Zbog nedovoljnih podataka o ispitivanju kompatibilnosti ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

2 godine

Čuvati u frižideru (2 ºC – 8 ºC). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Lek Trulicity se može čuvati van frižidera najviše 14 dana na temperaturi do 30 ºC.

Unutrašnje pakovanje je stakleni špric (staklo tipa I) smešten u napunjenom injekcionom penu za jednokratnu upotrebu.

Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 0,5 mL rastvora.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 napunjena injekciona pena i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Uputstva za upotrebu

Pripremljen injekcioni pen namenjen je za jednokratnu upotrebu.

Uputstva za upotrebu napunjenog injekcionog pena, koja su priložena uz uputstvo za lek, moraju se slediti pažljivo.

Lek Trulicity se ne sme upotrebiti ako sadrži čestice ili ako je rastvor zamućen i/ili je promenio boju. Lek Trulicity koji je bio zamrznut ne sme se primeniti.

Lek Trulicity sadrži aktivnu supstancu dulaglutid i upotrebljava se za smanjenje koncentracije šećera (glukoze) u krvi kod odraslih osoba sa šećernom bolešću (diabetes mellitus) tipa 2, a može doprineti i prevenciji srčanih bolesti.

Diabetes mellitus tip 2 je bolest kod koje telo ne proizvodi dovoljno insulina, a insulin koji telo proizvede ne deluje na pravi način kako bi trebalo.

U tom slučaju dolazi do nakupljanja šećera (glukoze) u krvi. Lek Trulicity se koristi:

• samostalno, ako se vrednosti šećera u krvi ne mogu dovoljno dobro regulisati samo ishranom i vežbanjem i ako iz nekog razloga ne možete uzimati metformin (drugi lek za lečenje šećerne bolesti) ili
• sa drugim lekovima za lečenje šećerne bolesti, kada njihova primena nije dovoljna za regulaciju vrednosti šećera u krvi. Ti drugi lekovi mogu biti lekovi koji se uzimaju oralnim putem i/ili insulin koji se primenjuje injekcijom.

Važno je da se pridržavate higijensko–dijetetskog režima unosa hrane i fizičke aktivnosti, koje su Vam propisali lekar, farmacet ili medicinska sestra.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na dulaglutid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primenite lek Trulicity.

Pre nego što počnete sa primenom leka Trulicity, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri:

• ukoliko ste na dijalizi, jer se ovaj lek ne preporučuje pacijentima koji su na dijalizi;
• ukoliko imate šećernu bolest tipa 1 (ovo je tip šećerne bolesti u kojoj organizam ne proizvodi insulin), ovaj lek u tim slučajevima možda neće biti odgovarajući za Vas;
• ukoliko imate dijabetesnu ketoacidozu (komplikacija dijabetesa do koje dolazi kada organizam ne može da razgradi glukozu jer nema dovoljno insulina). Znakovi uključuju nagli gubitak telesne mase, mučninu ili povraćanje, zadah iz usta slatkastog mirisa, sladak ili metalni ukus u ustima ili drugačiji miris mokraće ili znoja;
• ukoliko imate teške probleme pri varenju hrane ili ukoliko Vam se hrana zadržava u želucu duže nego što je to normalno (uključujući gastroparezu);
• ukoliko ste ikada imali pankreatitis (zapaljenje gušterače), koje uzrokuje jak bol u trbuhu i leđima koji ne prolazi;
• ukoliko za lečenje šećerne bolesti uzimate sulfonilureu ili insulin, jer može doći do smanjenja vrednosti šećera u krvi (hipoglikemije). Lekar će možda morati da Vam promeni dozu drugih lekova kako bi taj rizik smanjio.

Lek Trulicity nije insulin i zbog toga ga ne treba primenjivati kao zamenu za insulin.

Kada započinjete terapiju lekom Trulicity u nekim slučajevima može doći do prekomernog gubitka tečnosti/dehidratacije, npr. u slučaju povraćanja, mučnine i/ili proliva (dijareje) što može usloviti smanjenje bubrežne funkcije. Veoma je važno ne dozvoliti da do dehidratacije dođe, tako što ćete unositi dovoljno tečnosti. Kontaktirajte Vašeg lekara ukoliko imate bilo kakvih pitanja.

Deca i adolescenti

Primena leka Trulicity ne preporučuje se kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina jer kod te grupe pacijenata lek nije ispitivan.

Drugi lekovi i lek Trulicity

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lek Trulicity može usporiti pražnjenje želuca i uticati na primenu drugih lekova, zato obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate ili ste do nedavno uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća

Ukoliko ste trudni ili dojite mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Nije poznato da li dulaglutid može da naškodi Vašoj nerođenoj bebi. Žene koje su u reproduktivnom periodu i mogu da zatrudne moraju da koristite efikasne kontraceptivne mere tokom lečenja dulaglutidom. Obavestite Vašeg lekara ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću jer se lek Trulicity ne sme primenjivati tokom trudnoće. Razgovarajte sa Vašim lekarom o najboljem načinu regulacije vrednosti šećera u krvi tokom trudnoće.

Dojenje

Pre nego što primenite ovaj lek razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom ukoliko želite da dojite ili već dojite. Nemojte primenjivati lek Trulicity ukoliko dojite. Nije poznato da li se dulaglutid izlučuje u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Trulicity nema ili ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, ako primenjujete lek Trulicity u kombinaciji sa sulfonilureom ili insulinom, može doći do pada vrednosti šećera u krvi (hipoglikemije), što može smanjiti Vašu sposobnost koncentracije. Izbegavajte upravljanje vozilima i rukovanje mašinama ukoliko dobijete bilo koje znake smanjenja vrednosti koncentracije šećera u krvi. Videti odeljak „Upozorenja i mere opreza“ ovog Uputstva za informacije o povećanom riziku od pada vrednosti šećera u krvi i odeljak „Moguća neželjena dejstva“ za znake upozorenja pri malim vrednostima šećera u krvi. Obratite se Vašem lekaru za dodatne informacije.

Lek Trulicity sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Trulicity se primenjuje kao injekcija pod kožu (supkutana upotreba).

Lekar Vam može propisati dozu od 0,75 mg jednom nedeljno za lečenje dijabetesa, ili kod potencijalno osetljivih pacijenata pri određivanju individualnih potreba, ili kada se lek Trulicity primenjuje samostalno.

Kada se primenjuje sa drugim lekovima za lečenje šećerne bolesti, lekar Vam može propisati dozu od 1,5 mg jednom nedeljno.

Ukoliko kod Vas nisu dovoljno dobro kontrolisane vrednosti šećer u krvi, lekar Vam može povećati dozu na 3 mg jednom nedeljno.

Ukoliko je potrebno i dalje kontrolisati vrednosti šećera u krvi, doza se može ponovo povećati na 4,5 mg jednom nedeljno.

Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži jednu nedeljnu dozu leka Trulicity (0,75 mg, 1,5 mg, 3 mg ili 4,5 mg). Jedan napunjeni injekcioni pen namenjen je za primenu samo jedne doze.

Pen možete primeniti u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka. Ako je moguće, trebalo bi ga primenjivati istog dana svake nedelje. Da biste se lakše setili da primenite lek, možete označiti dan u nedelji na kutiji leka Trulicity, kada ste primenili prvu dozu ili zabeležiti dan na kalendaru.

Lek Trulicity se primenjuje potkožno (supkutana injekcija) u područje trbuha (abdomena) ili natkolenice (butina). Ako Vam injekciju daje neko drugi, može Vam primeniti lek u nadlakticu.

Ako želite, lek možete primeniti svake nedelje na istom delu tela, ali obavezno odaberite drugo mesto za primenu unutar tog područja.

Ako uzimate lek Trulicity sa sulfonilureom ili insulinom, važno je da kontrolišete vrednosti glukoze u krvi u skladu sa uputstvom lekara, farmaceuta ili medicinske sestre.

Pažljivo pročitajte „Uputstvo za upotrebu” pena pre nego što primenite lek Trulicity.

Ako ste primenili više leka Trulicity nego što treba

Ako primenite više leka Trulicity nego što je trebalo, odmah se obratite Vašem lekaru, ili odmah idite u bolnicu. Ponesite pakovanje leka sa sobom. Možda će Vam trebati medicinska terapija. Prekomerna doza ovog leka može previše smanjiti vrednosti šećera u krvi (hipoglikemija) i izazvati osećaj mučnine ili povraćanje.

Ako ste zaboravili da primenite lek Trulicity

Ako ste zaboravili da primenite dozu, a do sledeće doze je preostalo još najmanje 3 dana, primenite propuštenu dozu što je pre moguće, čim se setite. Sledeću dozu primenite prema uobičajenom rasporedu doziranja.

Ako je do sledeće doze preostalo manje od 3 dana, preskočite propuštenu dozu i primenite sledeću prema uobičajenom rasporedu doziranja.

Nemojte primeniti duplu dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako je potrebno, možete promeniti dan u nedelji kada primenjujete lek Trulicity, pod uslovom da je od primene poslednje doze leka Trulicity prošlo najmanje 3 dana.

Ako naglo prestanete da primenjujete lek Trulicity

Nemojte prestajati sa primenom leka Trulicity bez prethodne konsultacije sa lekarom. Ako prestanete da primenjujete lek Trulicity, mogu Vam se povećati vrednosti šećera u krvi.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Teška neželjena dejstva

Retka neželjena dejstva: (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• Teške alergijske reakcije (anafilaktičke reakcije, angioedem).

Morate se odmah javiti svom lekaru ako primetite simptome kao što su osip, svrab i naglo oticanje tkiva vrata, lica, usta ili grla, koprivnjaču i otežano disanje.

• Zapaljenje gušterače (akutni pankreatitis) koje može izazvati jak bol u stomaku i leđima koji ne prolazi.

Odmah se javite lekaru ukoliko osetite ove simptome.

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka:

• Opstrukcija creva - težak oblik otežanog pražnjenja creva sa dodatnim simptomima kao što su bol u trbuhu, nadutost ili povraćanje.

Odmah se javite lekaru ukoliko osetite ove simptome.

Druga neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva: (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• mučnina (nauzeja) – obično prestaje vremenom
• povraćanje – obično prestaje vremenom
• proliv – obično prestaje vremenom
• bol u trbuhu (abdomenu)

Ova neželjena dejstva obično nisu teška. Najčešće se javljaju pri započinjanju terapije dulaglutidom, ali se njihova učestalost kod većine pacijenata vremenom smanjuje.

• Male vrednosti šećera u krvi (hipoglikemija) je veoma česte kada se dulaglutid primenjuje zajedno sa lekovima koji sadrže metformin, sulfonilureu i/ili insulin. Ako uzimate sulfonilureu ili insulin, možda će biti potrebno smanjiti njihovu dozu ukoliko ih istovremeno primenjujete sa dulaglutidom.
• Simptomi smanjenih vrednosti šećera u krvi mogu uključivati glavobolju, omamljenost, slabost, vrtoglavicu, osećaj gladi, stanje konfuzije, razdražljivost, ubrzane otkucaje srca i znojenje. Lekar će morati da Vam da preporuke kako da lečite male vrednosti šećera u krvi.

Česta neželjena dejstva: (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Male vrednosti šećera u krvi (hipoglikemija) javljaju se često kada se dulaglutid primenjuje samostalno, u kombinaciji sa metforminom i pioglitazonom ili u kombinaciji sa inhibitorom natrijum-glukoznog kotransportera 2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, SGLT2i), sa metforminom ili bez njega. Pogledajte spisak mogućih simptoma iznad, u delu o veoma čestim neželjenim dejstvima. Smanjen osećaj gladi (smanjen apetit)
• Smanjena potreba za hranom (smanjen apetit)
• Otežano varenje
• Otežano pražnjenje creva
• Gasovi (flatulencija)
• Nadimanje
• Refluks ili gorušica (naziva se i gastroezofagealna refluksna bolest - GERB) - bolest uzrokovana vraćanjem želudačne kiseline iz želuca do usta kroz jednjak
• Podrigivanje
• Osećaj umora
• Ubrzani otkucaji srca
• Usporavanje provodljivosti električnih impulsa u srcu

Povremena neželjena dejstva: (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• Reakcije na mestu primene leka (npr. osip ili crvenilo)
• Alergijske reakcije (preosetljivost) (npr. oticanje, reljefni kožni osip koji svrbi (koprivnjača))
• Dehidratacija, često povezana sa mučninom, povračanjem i/ili dijarejom
• Kamen u žučnoj kesi
• Zapaljenje žučne kese

Retka neželjena dejstva: mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek

• Odloženo pražnjenje želuca

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece.

Ne smete koristiti lek Trulicity nakon isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (2 ºC – 8 ºC). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Lek Trulicity se može čuvati van frižidera najviše 14 dana na temperaturi do 30 ºC.

Ovaj lek ne smete primenjivati ako primetite da je pen oštećen ili ako rastvor nije bistar i bezbojan ili skoro bezbojan, ili da sadrži mikročestice.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je dulaglutid.

• Trulicity, 0,75 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu: Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 0,75 mg dulaglutida u 0,5 mL rastvora.
• Trulicity, 1,5 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu: Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 1,5 mg dulaglutida u 0,5 mL rastvora.
• Trulicity, 3 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu: Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 3 mg dulaglutida u 0,5 mL rastvora.
• Trulicity, 4,5 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu: Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 4,5 mg dulaglutida u 0,5 mL rastvora.

Pomoćne supstance: natrijum citrat (videti u odeljku pod “Lek Trulicity sadrži natrijum-citrat” za više informacija); limunska kiselina; manitol; polisorbat 80 i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Trulicity i sadržaj pakovanja

Lek Trulicity je bistar i bezbojan rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu. Jedan napunjen injekcioni pen sadrži 0,5 mL rastvora.

Napunjen injekcioni pen namenjen je samo za jednokratnu upotrebu.

Unutrašnje pakovanje je stakleni špric (staklo tipa I) smešten u napunjenom injekcionom penu za jednokratnu upotrebu.

Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 0,5 mL rastvora.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 napunjena injekciona pena i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO ELI LILLY (SUISSE) SA, BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Vladimira Popovića 38-40, Beograd

Proizvođač:

ELI LILLY ITALIA S.P.A., Sesto

Fiorentino, Via A. Gramsci, 731 – 733, Italija Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Mart, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Uputstvo za upotrebu

Trulicity 0,75 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

dulaglutid

 Otvoriti i postaviti na ravnu površinu 

Pročitati obe strane za kompletno uputstvo.

O TRULICITY NAPUNJENOM INJEKCIONOM PENU

Pažljivo pročitajte kompletno uputstvo za primenu i informacije za pacijenta u Uputstvu za lek pre nego što primenite napunjen pen. Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom o tome kako se pravilno primenjuje lek Trulicity.

• Pen je medicinsko sredstvo za jednokratnu primenu leka koje je spremno za upotrebu. Jedan pen sadrži jednu nedeljnu dozu leka Trulicity (0,75 mg). Jedan pen isporučuje samo jednu dozu.
• Lek Trulicity se primenjuje jednom nedeljno. Možda ćete želeti da označite datum na kalendaru kako biste se podsetili kada da primenite sledeću dozu.
• Kada pritisnete zeleno dugme za primenu, pen će automatski uvesti iglu u kožu, primeniti lek i izvući iglu po završetku primene.

PRE NEGO ŠTO POČNETE

Izvadite Proverite

pen iz frižidera. nalepnicu kako biste bili sigurni da imate pravi lek i da mu nije

Nemojte skidati istekao rok trajanja.

kapicu baze dok ne budete spremni za primenu.

ODABERITE MESTO ZA PRIMENU

• Lekar, farmaceut ili medicinska sestra mogu da Vam pomognu da odaberete mesto za primenu koje Vam najviše odgovara.
• Lek možete primeniti u trbuh (abdomen) ili butinu.
• Neka druga osoba može da Vam da injekciju u nadlakticu.
• Menjajte (rotirajte) mesto primene svake nedelje. Lek možete primeniti na istom delu tela, ali obavezno odaberite drugo mesto za primenu unutar tog područja.

Pregledajte Pripremite se

pen. Nemojte ga tako što ćete oprati ruke.

primeniti ako primetite da je

oštećen ili ako vidite da je lek zamućen, da je promenio boju ili da sadrži mikročestice.

SPREDA OD POZADI