Vabysmo® 120mg/mL rastvor za injekciju

Lek Vabysmo indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa:

• neovaskularnom (vlažnom) senilnom makularnom degeneracijom (engl. neovascular age-related macular degeneration, nAMD),
• oštećenjem vida uzrokovanim dijabetičkim makularnim edemom (DME).

Ovaj lek mora da primeni kvalifikovani lekar sa iskustvom u primeni intravitrealnih injekcija. Jedna bočica sme da se upotrebi samo za lečenje jednog oka.

Doziranje

Neovaskularna (vlažna) senilna makularna degeneracija (nAMD)

Preporučena doza iznosi 6 mg (0,05 mL rastvora), a primenjuje se intravitrealnom injekcijom svake 4 nedelje (jednom mesečno) za prve 4 doze.

Nakon toga se preporučuje procena aktivnosti bolesti na osnovu anatomskih i/ili vidnih ishoda 20 i/ili 24 nedelje nakon početka terapije kako bi se lečenje moglo individualizovati. Kod pacijenata bez aktivne bolesti treba razmotriti primenu faricimaba svakih 16 nedelja (4 meseca). Kod pacijenata sa aktivnom bolešću treba razmotriti primenu terapije svakih 8 nedelja (2 meseca) ili 12 nedelja (3 meseca). Ako se anatomski i/ili vidni ishodi promene, potrebno je shodno tome prilagoditi interval primene leka, a ako se anatomski i/ili vidni ishodi pogoršaju, interval primene leka treba skratiti (videti odeljak 5.1). Podaci o bezbednosti primene u intervalima od 8 nedelja ili manje između injekcija su ograničeni (videti odeljak 4.4). Praćenje pacijenata u periodu između primena leka treba zakazati na osnovu stanja pacijenta i prema odluci lekara, ali nema zahteva za mesečnim praćenjem između injekcija.

Oštećenje vida uzrokovano dijabetičkim makularnim edemom (DME)

Preporučena doza iznosi 6 mg (0,05 mL rastvora), a primenjuje se intravitrealnom injekcijom svake 4 nedelje (jednom mesečno) za prve 4 doze.

Nakon toga lečenje se individualno prilagođava prema pristupu „leči i produži” (engl. treat-and- extend). Na osnovu procene lekara o anatomskim i/ili vidnim ishodima kod pacijenta, interval primene može se produžiti do svakih 16 nedelja (svaka 4 meseca) u koracima od najviše 4 nedelje. Ako se anatomski i/ili vidni ishodi promene, potrebno je shodno tome prilagoditi interval primene leka, a ako se anatomski i/ili vidni ishodi pogoršaju, interval primene leka treba skratiti (videti odeljak 5.1).

Interval između dve injekcije kraći od 4 nedelje nije bio ispitivan. Praćenje pacijenata u periodu između primena leka treba zakazati na osnovu stanja pacijenta i prema odluci lekara, ali nema zahteva za mesečnim praćenjem između injekcija.

Trajanje terapije

Ovaj lek je namenjen za dugotrajno lečenje. Ako vidni i/ili anatomski ishodi ukažu na to da pacijent nema koristi od nastavka lečenja, primenu leka treba prekinuti.

Odložena ili propuštena doza

U slučaju odložene ili propuštene doze, pacijent treba da poseti lekara radi procene u prvom sledećem slobodnom terminu i da nastavi lečenje zavisno od odluke lekara.

Posebne populacije

Starije osobe

Kod pacijenata starih 65 godina ili starijih nije potrebno nikakvo prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2). Podaci o bezbednosti primene kod pacijenata sa nAMD starosti ≥ 85 godina su ograničeni (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primene ovog leka u pedijatrijskoj populaciji za indikacije nAMD i DME. Način primene

Samo za intravitrealnu upotrebu.

Pre primene, bočicu leka Vabysmo treba vizuelno pregledati kako bi se utvrdilo da li sadrži čestice i da li je sadržaj promenio boju, a bočica se ne sme upotrebiti u tom slučaju.

Postupak primene intravitrealne injekcije sprovodi se u aseptičnim uslovima, koji uključuju hiruršku dezinfekciju ruku, upotrebu sterilnog prekrivača i sterilnog spekuluma za očne kapke (ili ekvivalentnog instrumenta). Pre sprovođenja postupka primene intravitrealne injekcije treba temeljno proveriti da li pacijent u istoriji bolesti ima reakcije preosetljivosti (videti odeljak 4.8). Pre injekcije treba primeniti odgovarajuću anesteziju i topikalni mikrobicid širokog spektra radi dezinfekcije kože periokularnog područja, kapaka i površine oka.

Iglu za injekciju treba uvesti u vitrealnu šupljinu 3,5–4,0 mm posteriorno u odnosu na limbus, izbegavajući horizontalni meridijan i ciljajući središte očne jabučice. Zatim treba polako ubrizgati zapreminu injekcije od 0,05 mL; naredne injekcije treba primeniti u drugi deo sklere.

Nakon primene injekcije, svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala treba odložiti u skladu sa važećim propisima.

Neposredno nakon intravitrealne injekcije, pacijente treba pratiti zbog mogućeg povišenja intraokularnog pritiska. Odgovarajuće praćenje može uključivati proveru perfuzije glave optičkog nerva ili tonometriju. Sterilna oprema za paracentezu treba da bude dostupna po potrebi.

Nakon intravitrealne injekcije pacijente treba uputiti da odmah prijave sve simptome koji ukazuju na endoftalmitis (npr. gubitak vida, bol u oku, crvenilo oka, fotofobiju, zamagljen vid).

Za uputstva o rukovanju lekom pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Aktivna ili suspektna infekcija oka ili periokularnog područja.

Aktivno intraokularno zapaljenje.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti naziv i broj serije primenjenog leka.

Reakcije povezane sa intravitrealnom injekcijom

Intravitrealne injekcije, uključujući injekcije faricimaba, povezane su sa pojavom endoftalmitisa, intraokularnog zapaljenja, regmatogenog odvajanja mrežnjače, rascepa mrežnjače i jatrogene traumatske katarakte (videti odeljak 4.8). Pri primeni leka Vabysmo uvek se moraju koristiti pravilne aseptične tehnike primene injekcije. Pacijente treba uputiti da odmah prijave sve simptome, kao što su bol, gubitak vida, fotofobija, zamagljen vid, plutajuće (lebdeće) mrlje u vidnom polju (engl. floaters) ili crvenilo, koji ukazuju na endoftalmitis ili bilo koje od prethodno navedenih neželjenih reakcija, kako bi se omogućilo brzo i adekvatno lečenje. Pacijenti koji češće primaju injekcije mogu imati povećan rizik od proceduralnih komplikacija.

Povišenja intraokularnog pritiska

Prolazna povišenja intraokularnog pritiska zabeležena su unutar 60 minuta od intravitrealne injekcije, uključujući injekcije faricimaba (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata sa slabo kontrolisanim glaukomom treba preduzeti posebne mere opreza (lek Vabysmo se ne sme ubrizgavati dok je intraokularni pritisak ≥ 30 mmHg). U svim slučajevima se moraju pratiti i na odgovarajući način zbrinjavati intraokularni pritisak i perfuzija glave optičkog nerva.

Sistemska dejstva

Nakon intravitrealne injekcije inhibitora vaskularnog endotelnog faktora rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF) prijavljeni su sistemski neželjeni događaji, uključujući arterijske tromboembolijske događaje, pa postoji teoretski rizik da bi oni mogli biti povezani sa inhibicijom VEGF. U kliničkim ispitivanjima faricimaba kod pacijenata sa nAMD i DME zabeležena je mala stopa incidence arterijskih tromboembolijskih događaja. Postoje ograničeni podaci o bezbednosti lečenja faricimabom kod pacijenata sa DME koji imaju visok krvni pritisak (≥ 140/90 mmHg) i vaskularnu bolest i kod pacijenata sa nAMD ≥ 85 godina.

Imunogenost

Pošto je faricimab terapijski protein, postoji mogućnost imunogenosti (videti odeljak 4.8). Pacijente treba uputiti da obaveste lekara o svim znacima ili simptomima intraokularnog zapaljenja, kao što su: gubitak vida, bol u oku, pojačana osetljivost na svetlost, plutajuće mrlje u vidnom polju ili pogoršanje crvenila oka, koji bi mogli da budu klinički znaci koji se mogu pripisati preosetljivosti na faricimab (videti odeljak 4.8).

Bilateralna terapija

Bezbednost i efikasnost istovremene primene faricimaba u oba oka nisu ispitivane. Bilateralna terapija mogla bi da dovede do neželjenih reakcija u oba oka i/ili da potencijalno poveća sistemsku izloženost leku, a time i rizik od sistemskih neželjenih reakcija. Dok ne budu dostupni podaci o istovremenoj primeni u oba oka, postoji teoretski rizik za takvu primenu faricimaba.

Istovremena primena drugih anti-VEGF lekova

Nema dostupnih podataka o istovremenoj primeni faricimaba i drugih anti-VEGF lekova u isto oko. Faricimab ne treba primenjivati istovremeno sa drugim anti-VEGF lekovima (sistemskim ili intraokularnim).

Odlaganje terapije

Terapiju treba odložiti kod pacijenata koji imaju:

• regmatogeno odvajanje mrežnjače, makularne rupe 3. ili 4. stepena, pucanje mrežnjače; lečenje se ne sme nastaviti sve dok se oštećenje na odgovarajući način ne popravi,
• smanjenje najbolje korigovane oštrine vida (engl. Best Corrected Visual Acuity, BCVA) povezano sa lečenjem za ≥ 30 slova u odnosu na poslednju procenu oštrine vida; lečenje se ne sme nastaviti pre sledećeg planiranog termina primene leka,
• intraokularni pritisak ≥ 30 mmHg,
• subretinalno krvarenje koje zahvata centralni deo fovee ili krvarenje koje zahvata ≥ 50% ukupne površine lezije,
• intraokularni hirurški zahvat sproveden u prethodnih 28 dana ili planiran u sledećih 28 dana; lečenje se ne sme nastaviti pre sledećeg planiranog termina primene leka.

Rascep pigmentnog epitela mrežnjače

Rascep pigmentnog epitela mrežnjače je komplikacija odvajanja pigmentnog epitela (engl. pigment epithelial detachment, PED) kod pacijenata sa nAMD Faktori rizika povezani sa razvojem rascepa pigmentnog epitela mrežnjače nakon lečenja nAMD anti-VEGF terapijom uključuju veliko i/ili visoko odvajanje pigmentnog epitela. Pri uvođenju terapije faricimabom, potreban je oprez kod pacijenata koji imaju navedene faktore rizika za rascep pigmentnog epitela mrežnjače. Rascep pigmentnog epitela mrežnjače često je kod pacijenata sa nAMD i PED lečenih intravitrealnim anti-VEGF lekovima, uključujući faricimab. Stopa rascepa pigmentnog epitela mrežnjače bila je veća u grupi pacijenata lečenoj faricimabom (2,9%) nego u grupi koja je primala aflibercept (1,5%). Većina događaja

zabeležena je tokom udarne (engl. loading)) faze lečenja, a bili su blage do umerene težine i nisu uticali na vid.

Populacije za koje su dostupni ograničeni podaci

Postoji samo ograničeno iskustvo u lečenju pacijenata sa nAMD koji imaju ≥ 85 godina i pacijenata sa DME koji imaju dijabetes tipa I, pacijenata sa vrednošću HbA1c preko 10%, pacijenata sa visokorizičnom proliferativnom dijabetičkom retinopatijom (DR), visokim krvnim pritiskom (≥ 140/90 mmHg) i vaskularnom bolešću, pacijenata sa kontinuiranim intervalima doziranja kraćim od 8 nedelja ili pacijenata sa nAMD i DME koji imaju aktivne sistemske infekcije. Podaci o bezbednosti kontinuirane primene injekcija u intervalima od 8 nedelja ili manje su ograničeni i takva primena može biti povezana sa većim rizikom od očnih i sistemskih neželjenih reakcija, uključujući ozbiljne neželjene reakcije. Takođe nema iskustva sa lečenjem faricimabom kod pacijenata sa dijabetesom i nekontrolisanom hipertenzijom. Pri lečenju takvih pacijenata lekar treba da uzme u obzir pomenuti nedostatak informacija.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija između lekova. Na osnovu biotransformacije i eliminacije faricimaba (videti odeljak 5.2) ne očekuju se nikakve interakcije. Ipak, faricimab se ne sme primenjivati istovremeno sa drugim sistemskim ili intraokularnim anti-VEGF lekovima (videti odeljak 4.4).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivne metode kontracepcije tokom lečenja i najmanje 3 meseca nakon poslednje intravitrealne injekcije faricimaba.

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi faricimaba kod trudnica ili su ti podaci ograničeni. Sistemska izloženost faricimabu nakon intraokularne primene je mala, ali zbog svog mehanizma dejstva (tj. inhibicije VEGF) faricimab se mora smatrati potencijalno teratogenim i toksičnim za embrion i plod (videti odeljak 5.3).

Faricimab ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko moguća korist za majku prevazilazi mogući rizik za plod.

Dojenje

Nije poznato da li se faricimab izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Lek Vabysmo ne treba koristiti tokom dojenja. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija faricimabom mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije lekom za majku.

Plodnost

U šestomesečnom ispitivanju faricimaba na makaki majmunima nisu primećena dejstva na reproduktivne organe ni na plodnost (videti odeljak 5.3).

Lek Vabysmo ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nakon intravitrealne injekcije i propratnog očnog pregleda mogu se javiti prolazni poremećaji vida. Pacijenti ne smeju da upravljaju vozilima ni da rukuju mašinama dok se funkcija vida dovoljno ne povrati.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su: katarakta (13%), konjunktivalno krvarenje (8%), odvajanje staklastog tela (5%), povišen intraokularni pritisak (4%), plutajuće mrlje u staklastom telu (4%), bol u oku (3%) i rascep pigmentnog epitela mrežnjače (samo kod nAMD-a) (3%).

Najozbiljnije neželjene reakcije bile su: uveitis (0,6%), endoftalmitis (0,5%), vitritis (0,3%), rascep mrežnjače (0,2%), regmatogeno odvajanje mrežnjače ( 0,1%) i traumatska katarakta (< 0,1%) (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata u kliničkim studijama navedene su prema klasi sistema organa MedDRA i rangirane prema učestalosti na osnovu sledeće konvencije: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije navedene su prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Tabela 1: Učestalosti neželjenih reakcija

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neželjene reakcije povezane sa terapijskom grupom

Postoji teoretski rizik od arterijskih tromboembolijskih događaja, uključujući moždani udar i infarkt miokarda, nakon intravitrealne primene VEGF inhibitora. U kliničkim ispitivanjima faricimaba kod pacijenata sa nAMD i DME zabeležena je mala stopa incidence arterijskih tromboembolijskih događaja (videti odeljak 4.4). U svim indikacijama nije zabeležena značajna razlika između grupa lečenih faricimabom i grupa lečenih komparatorom.

Imunogenost

Postoji potencijal za imunološki odgovor kod pacijenata lečenih faricimabom (videti odeljak 4.4). Nakon primene faricimaba tokom perioda do 112 (nAMD), odnosno 100 (DME) nedelja, antitela na faricimab koja su se razvila tokom lečenja utvrđena su kod približno 13,8% pacijenata sa nAMD, odnosno 9,6% onih koji su imali DME. Zasad nije razjašnjen klinički značaj prisustva antitela na faricimab za bezbednost tog leka. Incidenca intraokularnog zapaljenja kod pacijenata pozitivnih na antitela na faricimab iznosila je 12/98 (12,2%; nAMD) i 15/128 (11,7%; DME), a kod pacijenata negativnih na antitela na faricimab iznosila je 8/562 (1,4%; nAMD) i 5/1124 (0,4%; DME). Incidenca ozbiljnih okularnih neželjenih reakcija kod pacijenata pozitivnih na antitela na faricimab iznosila je 6/98 (6,1%; nAMD) i 14/128 (10,9%; DME), a kod pacijenata negativnih na antitela na faricimab iznosila je 23/562 (4,1%; nAMD) i 45/1124 (4,0%; DME). Antitela na faricimab nisu bila povezana sa uticajem na kliničku efikasnost ili sistemsku farmakokinetiku.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs.

Predoziranje zbog primene veće injekcione zapremine od preporučene može povećati intraokularni pritisak. U slučaju predoziranja treba pratiti intraokularni pritisak i uvesti odgovarajuće lečenje ako ordinirajući lekar proceni da je to potrebno.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na oko, antineovaskularizujući agensi.

ATC šifra: S01LA09

Mehanizam dejstva

Faricimab je humanizovano bispecifično imunoglobulinsko G1 (IgG1) antitelo koje deluje tako da neutrališe i angiopoietin-2 (Ang-2) i vaskularni endotelni faktor rasta A (VEGF-A), čime inhibira dva različita signalna puta.

Ang-2 uzrokuje vaskularnu nestabilnost tako što podstiče destabilizaciju endotela, gubitak pericita i patološku angiogenezu, čime povećava vaskularno propuštanje (engl. leakage) i pospešuje zapaljenje. Takođe čini krvne sudove osetljivima na aktivnost VEGF-A što dovodi do dalje destabilizacije krvnih sudova. Ang-2 i VEGF-A sinergistički povećavaju propustljivost krvnih sudova i pospešuju neovaskularizaciju.

Dvojnom inhibicijom Ang-2 i VEGF-A, faricimab smanjuje propustljivost i zapaljenje krvnih sudova, inhibira patološku angiogenezu i ponovno uspostavlja stabilnost krvnih sudova.

Farmakodinamska dejstva

U četiri studije faze III opisane u nastavku zabeleženo je smanjenje medijana koncentracija slobodnog Ang-2 i slobodnog VEGF-A u oku u odnosu na početnu vrednost, koje je zabeleženo od 7. dana pa nadalje.

nAMD

U studijama TENAYA i LUCERNE, terapijske odluke u vremenskim tačkama za procenu aktivnosti bolesti (20. i 24. nedelja) donošene su na osnovu objektivnih, unapred definisanih vidnih i anatomskih kriterijuma, kao i na osnovu kliničke procene ordinirajućeg lekara.

Srednja vrednost smanjenja centralne debljine makule (engl. central subfield thickness, CST) od početne vrednosti do vrednosti u vreme posete radi procene primarnog parametra efikasnosti (prosečna vrednost za 40–48. nedelju) bila je uporediva sa vrednostima zabeleženim primenom aflibercepta i iznosila je -137 mikrometara, odnosno -137 mikrometara kod pacijenata lečenih faricimabom koji se primenjivao u intervalima od najviše 16 nedelja u odnosu na -129 mikrometara, odnosno -131 mikrometar kod pacijenata lečenih afliberceptom u ispitivanjima TENAYA, odnosno LUCERNE. Ove srednje vrednosti smanjenja CST su se održale tokom 2 godine.

U oba ispitivanja je u 48. nedelji zabeleženo uporedivo dejstvo faricimaba i aflibercepta na smanjenje intraretinalne tečnosti (engl. intraretinal fluid, IRF) i subretinalne tečnosti (engl. subretinal fluid, SRF), kao i odvajanja pigmentnog epitela (PED). Dejstva na IRF, SRF i PED su se održala u 2. godini.Takođe su zabeležene i uporedive promene ukupne površine lezije horoidne neovaskularizacije (engl. Choroidal neovascularization, CNV) i smanjenje površine propuštanja CNV u odnosu na početnu vrednost kod pacijenata lečenih faricimabom i afliberceptom.

DME

U studijama YOSEMITE i RHINE, anatomski parametri povezani sa makularnim edemom bili su deo procene aktivnosti bolesti na osnovu koje su donošene odluke o lečenju.

Srednja vrednost smanjenja CST od početka ispitivanja do posete radi procene primarnog parametra efikasnosti (prosečna vrednost za 48–56. nedelju) bila je brojčano veća od one zabeležene sa afliberceptom, pa je u ispitivanju YOSEMITE iznosila -207 mikrometara kod pacijenata koji su primali faricimab svakih 8 nedelja, odnosno -197 mikrometara kod onih koji su ga primali prema prilagodljivom režimu primene u intervalima od najviše 16 nedelja prema -170 mikrometara kod pacijenata koji su primali aflibercept svakih 8 nedelja, dok su u ispitivanju RHINE te vrednosti iznosile 196 mikrometara, 188 mikrometara, odnosno 170 mikrometara. Konzistentna smanjenja CST su zabeležena do kraja 2. godine. U obe studije je procenat pacijenata koji su postigli izostanak IRF i

odsustvo DME (definisan kao dostizanje CST manje od 325 mikrometara) tokom 2 godine bio veći u obe grupe lečene faricimabom nego u onoj koja je primala aflibercept.

Klinička efikasnost i bezbednost

nAMD

Bezbednost i efikasnost faricimaba procenjivane su u dve randomizovane, multicentrične, dvostruko slepe, aktivnim komparatorom kontrolisane dvogodišnje studije neinferiornosti sprovedene kod pacijenata sa nAMD, pod nazivom TENAYA i LUCERNE. Uključeno je ukupno 1329 pacijenata, a 1135 (85%) pacijenata završilo je ispitivanja do kraja 112. nedelje. Ukupno 1326 pacijenata je primilo najmanje jednu dozu leka (664 je primilo faricimab). Starost pacijenata kretala se u rasponu od 50 do 99 godina, sa srednjom vrednošću [standardna devijacija; SD] od 75,9 (8,6) godina.

U obe studije su pacijenti bili randomizovani u odnosu 1 : 1 u jednu od dve terapijske grupe:

• faricimab 6 mg u intervalima od najviše 16 nedelja nakon četiri početne mesečne doze,
• aflibercept 2 mg svakih 8 nedelja nakon tri početne mesečne doze.

Nakon primene prve četiri mesečne doze (0, 4, 8. i 12. nedelja) pacijenti randomizovani za lečenje faricimabom primali su lek svakih 16 nedelja, svakih 12 nedelja ili svakih 8 nedelja, u zavisnosti od procene aktivnosti bolesti u 20. i 24. nedelji. Aktivnost bolesti procenjivala se na osnovu objektivnih unapred definisanih vidnih (BCVA) i anatomskih (CST) kriterijuma, kao i kliničke procene ordinirajućeg lekara o prisustvu makularnog krvarenja ili aktivnosti nAMD-a koji zahtevaju lečenje (samo u 24. nedelji). Pacijenti su nastavili da primaju lek u tim fiksnim intervalima do 60. nedelje bez dodatne terapije. Od 60. nedelje nadalje, pacijenti u grupi lečenoj faricimabom prešli su na prilagodljiv režim primene, prema kom se njihov interval lečenja mogao promeniti, tj. produžiti za najviše 4 nedelje (do primene svakih 16. nedelja) ili smanjiti do intervala primene svakih 8 nedelja na osnovu automatizovane, objektivne procene unapred definisanih vidnih (BCVA) i anatomskih (CST i makularno krvarenje) kriterijuma aktivnosti bolesti. Pacijenti u grupi koja je primala aflibercept nastavili su sa primenom leka svakih 8 nedelja tokom celog perioda ispitivanja. Obe studije su trajale 112 nedelja.

Rezultati

Obe studije su pokazale efikasnost pri primarnoj proceni parametra efikasnosti, definisanu kao srednju vrednost promene BCVA u odnosu na početnu vrednost uz prosek iz poseta u 40, 44. i 48. nedelji, merenu skorom slova iz Studije ranog lečenja dijabetičke retinopatije (engl. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS) (tabela 2 i tabela 3). U obe studije pacijenti lečeni faricimabom u intervalima od najviše 16 nedelja imali su srednju promenu BCVA u odnosu na početnu vrednost koja je bila neinferiorna onoj zabeleženoj kod pacijenata lečenih afliberceptom svakih 8 nedelja u 1. godini, i ta poboljšanja vida su se održala do 112. nedelje. Na slici 1 su prikazana poboljšanja BCVA od početka ispitivanja do 112. nedelje.

Procenat pacijenata za svaki od tri intervala lečenja u 112. nedelji studija TENAYA i LUCERNE iznosio je:

• svakih 16 nedelja, 59% i 67%
• svakih 12 nedelja, 15% i 14%
• svakih 8 nedelja, 26% i 19%

Tabela 2: Ishodi efikasnosti pri posetama radi procene primarnih parametara efikasnostia i u 2. godinib u studiji TENAYA

aProsek 40., 44. i 48. nedelje; bProsek 104., 108. i 112. nedelje BCVA: najbolja korigovana oštrina vida

ETDRS: Studija ranog lečenja dijabetičke retinopatije CI: interval pouzdanosti (engl. confidence interval) LS: metoda najmanjih kvadrata (engl. least square)

CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-ova metoda; statistički test koji daje procenu povezanosti sa binarnim ishodom i koji se koristi za procenu kategoričkih varijabli.

Tabela 3: Ishodi efikasnosti pri posetama radi procene primarnih parametara efikasnostia i u 2. godinib u studiji LUCERNE

aProsek 40., 44. i 48. nedelje; bProsek 104., 108. i 112. nedelje BCVA: najbolja korigovana oštrina vida

ETDRS: Studija ranog lečenja dijabetičke retinopatije CI: interval pouzdanosti

LS: metoda najmanjih kvadrata

CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-ova metoda; statistički test koji daje procenu povezanosti sa binarnim ishodom i koji se koristi za procenu kategoričkih varijabli.

Slika 1: Srednja vrednost promene oštrine vida od početka ispitivanja do 2. godine (112. nedelja); kombinovani podaci iz studija TENAYA i LUCERNE

I u studiji TENAYA, i u studiji LUCERNE poboljšanja BCVA i CST od početka studije do 60. nedelje bila su uporediva u obe terapijske grupe i odgovarala su poboljšanjima zabeleženim u 48. nedelji.

U 60. nedelji, 46% pacijenata u studiji TENAYA i u studiji LUCERNE primalo je terapiju u intervalima od 16 nedelja. Među njima je 69% pacijenata iz obe studije nastavilo da prima terapiju svakih 16 nedelja do kraja 112. nedelje bez skraćivanja intervala lečenja.

U 60. nedelji, 80% pacijenata u studiji TENAYA, odnosno 78% pacijenata u studiji LUCERNE primalo je terapiju u intervalu od ≥ 12 nedelja (svakih 16 ili svakih 12 nedelja). Među njima je 67%, odnosno 75% pacijenata nastavilo da prima terapiju u intervalu od ≥ 12 nedelja do kraja 112. nedelje bez skraćivanja intervala lečenja na manje od 12 nedelja.

U 60. nedelji, 33% pacijenata u studiji TENAYA i u studiji LUCERNE primalo je terapiju u intervalima od 12 nedelja. Među njima je 3,2% pacijenata iz studije TENAYA, odnosno 0% pacijenata iz studije LUCERNE nastavilo da prima terapiju svakih 12 nedelja do kraja 112. nedelje.

U 60. nedelji, 20% pacijenata iz studije TENAYA, odnosno 22% pacijenata iz studije LUCERNE primalo je terapiju u intervalima od 8 nedelja. Među njima je 34% pacijenata iz studije TENAYA, odnosno 30% pacijenata iz studije LUCERNE nastavilo da prima terapiju svakih 8 nedelja do kraja

112. nedelje.

Rezultati za efikasnost u svim podgrupama koje su mogle da budu procenjene (npr. podgrupama prema godinama života, polu, rasi, početnoj oštrini vida, tipu lezija i veličini lezija) u svakoj studiji pojedinačno i u objedinjenoj analizi odgovarali su rezultatima u celokupnim populacijama.

U obe studije je faricimab primenjen u intervalima od najviše 16 nedelja pokazao poboljšanje unapred definisanog parametra procene efikasnosti – srednju vrednost promene kompozitnog skora upitnika za procenu funkcije vida Nacionalnog instituta za bolesti oka (engl. National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25) od početka studije do 48. nedelje, koja je bila uporediva sa onom kada je aflibercept primenjen svakih 8 nedelja i nadmašila graničnu vrednost od 4 boda.

Veličina tih promena je odgovarala povećanju BCVA za 15 slova.

U 112. nedelji incidenca okularnih neželjenih događaja u ispitivanom oku iznosila je 53,9% u grupi lečenoj faricimabom i 52,1% u grupi lečenoj afliberceptom, dok je incidenca neželjenih događaja van oka iznosila 73,3% i 74,3% za navedene grupe (videti odeljke 4.4 i 4.8).

DME

Bezbednost i efikasnost faricimaba procenjivane su u dve randomizovane, multicentrične, dvostruko slepe, aktivnim komparatorom kontrolisane dvogodišnje studije neinferiornosti (YOSEMITE i RHINE) sprovedene kod pacijenata sa DME. U dve studije je bio uključen ukupno 1891 pacijent, a 1622 pacijenta (86%) završila su studije do 100. nedelje. Ukupno 1887 pacijenata primilo je najmanje jednu dozu do 56. nedelje (1262 je primilo faricimab). Starost pacijenata kretala se u rasponu od 24 do 91 godine, sa srednjom vrednošću [SD] od 62,2 [9,9] godina. Ukupna populacija je uključivala i pacijente koji prethodno nisu primali inhibitore VEGF (78%) i one koji su pre učestvovanja u studiji bili lečeni inhibitorima VEGF (22%). U obe studije su pacijenti bili randomizovani u odnosu 1 : 1 : 1 za primanje jednog od sledeća tri terapijska režima:

• faricimab 6 mg svakih 8 nedelja nakon prvih 6 mesečnih doza,
• faricimab 6 mg prema prilagodljivom režimu primene u intervalima od najviše 16 nedelja primenjivanom u intervalima od 4, 8, 12 ili 16 nedelja nakon prve 4 mesečne doze,
• aflibercept 2 mg svakih 8 nedelja nakon prvih 5 mesečnih doza.

U grupi koja je primala prilagodljivu dozu svakih 16 nedelja, doziranje je vršeno u skladu sa standardizovanim pristupom „leči i produži”. Interval primene mogao se povećavati u koracima od 4 nedelje ili smanjivati u koracima od 4 ili 8 nedelja, u zavisnosti od anatomskih i/ili vizuelnih ishoda na osnovu podataka prikupljenih isključivo pri posetama radi primene studijskog leka.

Rezultati

Obe studije su pokazale efikasnost pri primarnoj proceni parametra efikasnosti, definisanu kao srednju vrednost promene BCVA od početka do 1. godine (prosek iz poseta u 48, 52. i 56. nedelji) merenu skorom slova ETDRS. U obe studije pacijenti lečeni faricimabom u intervalima od najviše 16 nedelja imali su srednju promenu BCVA u odnosu na početnu vrednost koja je bila neinferiorna onoj zabeleženoj kod pacijenata lečenih afliberceptom svakih 8 nedelja tokom 1. godine, a to poboljšanje vida se održalo do kraja 2. godine.

Nakon primene početne 4 doze jednom mesečno, pacijenti lečeni faricimabom u prilagodljivim intervalima od najviše 16 nedelja mogli su ukupno primiti najmanje 6, a najviše 21 injekciju do kraja

96. nedelje. U 52. nedelji studije YOSEMITE, odnosno RHINE 74%, odnosno 71% pacijenata lečenih faricimabom u prilagodljivim intervalima od najviše 16 nedelja postigao je interval primene od 16 ili 12 nedelja (53%, odnosno 51% pacijenata primalo je lek svakih 16 nedelja, a njih 21%, odnosno 20% svakih 12 nedelja). Među tim pacijentima, 75% u studiji YOSEMITE i 84% u studiji RHINE je nastavilo da prima lek u intervalima od ≥ 12 nedelja do kraja 96. nedelje bez skraćivanja intervala primene na manje od 12 nedelja; među pacijentima koji su u 52. nedelji primali lek svakih 16 nedelja njih 70% u studiji YOSEMITE, odnosno 82% u studiji RHINE nastavilo je da prima lek u istom tom intervalu do kraja 96. nedelje bez skraćivanja intervala primene. U 96. nedelji obe studije 78% pacijenata lečenih faricimabom u prilagodljivim intervalima od najviše 16 nedelja postiglo je interval primene od 16 ili 12 nedelja (60%, odnosno 64% pacijenata primalo je lek svakih 16 nedelja, a njih 18%, odnosno 14% svakih 12 nedelja). Kod 4%, odnosno 6% pacijenata u studijama YOSEMITE i RHINE interval primene produžen je na 8 nedelja i održao se na ≤ 8 nedelja do kraja 96. nedelje; 3%, odnosno 5% pacijenata primalo je lek samo u intervalima od 4. nedelje do kraja 96. nedelje.

Detaljni rezultati analiza studija YOSEMITE i RHINE prikazani su u tabeli 4, tabeli 5 i na slici 2 u nastavku.

Tabela 4: Ishodi efikasnosti pri posetama radi procene primarnih parametara efikasnosti u 1. godinia i u 2.b godini studije YOSEMITE

aProsek 48, 52, 56. nedelje; bProsek 92, 96, 100. nedelje BCVA: najbolja korigovana oštrina vida

ETDRS: Studija ranog lečenja dijabetičke retinopatije LS: metoda najmanjih kvadrata

CI: interval pouzdanosti

CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-ova metoda; statistički test koji daje procenu povezanosti sa binarnim ishodom i koji se koristi za procenu kategoričkih varijabli.

Napomena: Prikazan je ponderisani CMH % za grupu lečenu afliberceptom za poređenje između faricimaba svakih 8 nedelja i aflibercepta; ipak, odgovarajući ponderisani CMH % za poređenje između faricimaba sa prilagodljivim režimom primene i aflibercepta sličan je goreprikazanom.

Tabela 5: Ishodi efikasnosti pri posetama radi procene primarnih parametara efikasnosti u 1. godinia i u 2.b godini studije RHINE

aProsek 48, 52, 56. nedelje; bProsek 92, 96, 100. nedelje BCVA: najbolja korigovana oštrina vida

ETDRS: Studija ranog lečenja dijabetičke retinopatije LS: metoda najmanjih kvadrata

CI: interval pouzdanosti

CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-ova metoda; statistički test koji daje procenu povezanosti sa binarnim ishodom i koji se koristi za procenu kategoričkih varijabli.

Napomena: Prikazan je ponderisani CMH % za grupu lečenu afliberceptom za poređenje između faricimaba svakih 8 nedelja i aflibercepta; ipak, odgovarajući ponderisani CMH % za poređenje između faricimaba sa prilagodljivim režimom primene i aflibercepta sličan je goreprikazanom.

Slika 2: Srednja vrednost promene oštrine vida od početka do 2 godine (100. nedelja); kombinovani podaci iz studija YOSEMITE i RHINE

Rezultati efikasnosti kod pacijenata koji pre učešća u studiji nisu primali anti-VEGF terapiju i u svim podgrupama koje su mogle da budu procenjene (npr. prema godinama života, polu, rasi, početnom HbA1c, početnoj oštrini vida) u svakoj studiji odgovarali su rezultatima u celokupnim populacijama.

U obe studije je faricimab primenjen na svakih 8 nedelja i kao prilagodljivo doziranje u intervalima od najviše 16 nedelja pokazao poboljšanje unapred definisanog parametra praćenja efikasnosti srednje vrednosti promene kompozitnog skora NEI VFQ-25 od početka studije do 52. nedelje, koja je bila uporediva sa primenom aflibercepta svakih 8 nedelja i nadmašila graničnu vrednost od 4 boda.

Faricimab primenjen na svakih 8 nedelja i kao prilagodljivo doziranje u intervalima od najviše 16 nedelja takođe je pokazao klinički značajno poboljšanje unapred definisanog parametra praćenja efikasnosti promene skorova NEI VFQ-25 za aktivnosti koje zahtevaju vid na blizinu, vid na daljinu i vožnju od početka do 52. nedelje, a koja su bila uporediva sa primenom aflibercepta svakih 8 nedelja. Veličina tih promena je odgovarala povećanju BCVA za 15 slova. Uporedivi procenti pacijenata lečenih faricimabom na svakih 8 nedelja, prilagodljivim doziranjem faricimaba u intervalima od najviše 16 nedelja i aflibercepta svakih 8 nedelja su imali klinički značajno poboljšanje kompozitnog skora NEI VFQ-25 od ≥ 4 boda od početka do 52. nedelje, što je bila unapred definisan parametar praćenja efikasnosti. Ti rezultati održani su u 100. nedelji.

Dodatni ključni ishod za efikasnost u studijama DME bila je promena rezultata na skali za procenu stepena težine dijabetičke retinopatije iz Studije ranog lečenja dijabetičke retinopatije (engl. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale, ETDRS-DRSS) od početka studije do 52. nedelje. Od 1891 pacijenta uključenog u studije YOSEMITE i RHINE, 708 odnosno 720 bilo je pogodno za procenu parametara praćenja efikasnosti za DR.

Skorovi ETDRS-DRSS kretali su se u rasponu od 10 do 71 na početku.

Većina pacijenata, približno 60%, imala je umerenu do tešku neproliferativnu DR (DRSS 43/47/53) na početku.

Procenat pacijenata koji su postigli poboljšanje ETDRS-DRSS rezultata za ≥ 2 i ≥ 3 nivoa od početka studije do 52. odnosno 96. nedelje prikazan je u tabeli 6 i tabeli 7 u nastavku.

Tabela 6: Procenat pacijenata koji su postigli poboljšanje ETDRS-DRSS rezultata za ≥ 2 i ≥ 3 nivoa od početka studije do 52. odnosno 96. nedelje u studiji YOSEMITE (populacija kod koje je mogla da bude procenjena DR)

ETDRS-DRSS: Skala stepena težine Studije ranog lečenja dijabetičke retinopatije CI: interval pouzdanosti

CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-ova metoda; statistički test koji daje procenu povezanosti sa binarnim ishodom i koji se koristi za procenu kategoričkih varijabli.

Napomena: Prikazan je ponderisani CMH % za grupu lečenu afliberceptom za poređenje između faricimaba svakih 8 nedelja i aflibercepta; ipak, odgovarajući ponderisani CMH % za poređenje između faricimaba sa prilagodljivim režimom primene i aflibercepta sličan je goreprikazanom.

Tabela 7: Procenat pacijenata koji su postigli poboljšanje ETDRS-DRSS rezultata za ≥ 2 i ≥ 3 nivoa od početka studije do 52. odnosno 96. nedelje u studiji RHINE (populacija kod koje je mogla da bude procenjena DR)

ETDRS-DRSS: Skala stepena težine Studije ranog lečenja dijabetičke retinopatije CI: interval pouzdanosti

CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-ova metoda; statistički test koji daje procenu povezanosti sa binarnim ishodom i koji se koristi za procenu kategoričkih varijabli.

Napomena: Prikazan je ponderisani CMH % za grupu lečenu afliberceptom za poređenje između faricimaba svakih 8 nedelja i aflibercepta; ipak, odgovarajući ponderisani CMH % za poređenje između faricimaba sa prilagodljivim režimom primene i aflibercepta sličan je goreprikazanoj.

Uticaj terapije kod pacijenata u podgrupama koje su mogle da budu procenjene (npr. po prethodno primljenoj anti-VEGF terapiji, godinama života, polu, rasi, početnom HbA1c i početnoj oštrini vida) u svakoj studiji generalno su odgovarali rezultatima u celokupnoj populaciji.

Uticaj terapije u podgrupama prema početnoj težini dijabetičke retinopatije bili su različiti, a najveća stopa poboljšanja DRSS rezultata za ≥ 2 nivoa primećena je među pacijentima sa umereno teškom i teškom neproliferativnom dijabetičkom retinopatijom na početku studije, pri čemu je približno 90% pacijenata iz obe studije ostvarilo konzistentna poboljšanja nezavisno od terapijske grupe.

U 100. nedelji je incidenca okularnih neželjenih događaja u ispitivanom oku iznosila 49,7% u grupi lečenoj faricimabom svakih 8 nedelja, 49,2% u grupi lečenoj faricimabom u intervalima do 16 nedelja i 45,4% u grupi lečenoj afliberceptom svakih 8 nedelja, dok je incidenca neželjenih događaja van oka iznosila 73,0%, 74,2% i 75,7% za navedene grupe (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja faricimaba u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa nAMD i DME (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Faricimab se primenjuje intravitrealno kako bi ostvario lokalna dejstva u oku.

Resorpcija i distribucija

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize (uključujući nAMD i DME, N = 2246) procenjuje se da će se maksimalne koncentracije (Cmax) slobodnog faricimaba u plazmi (nevezanog za VEGF-A i Ang-2) dostići približno 2 dana nakon primene doze. Procenjena srednja vrednost (±SD [standardna devijacija]) Cmax u plazmi iznosi 0,23 (0,07) mikrogram/mL kod pacijenata sa nAMD i 0,22 (0,07) mikrogram/mL kod pacijenata sa DME. Procenjena srednja vrednost najmanjih koncentracija slobodnog faricimaba u plazmi nakon ponovljene primene svakih 8 nedelja iznosi 0,002 – 0,003 mikrogram/mL.

Faricimab je pokazao farmakokinetiku proporcionalnu dozi (na osnovu Cmax i PIK) u rasponu doza od 0,5 mg do 6 mg. Nakon primene jednom mesečno nije zabeležena akumulacija faricimaba ni u staklastom telu, ni u plazmi.

Predviđa se da su maksimalne koncentracije slobodnog faricimaba u plazmi približno 600 puta manje nego u očnoj vodici i približno 6000 puta manje nego u staklastom telu. Stoga nije verovatno da će doći do sistemskih farmakodinamskih dejstava, što dodatno podržava i izostanak značajnih promena koncentracije slobodnog VEGF i Ang-2 u plazmi nakon lečenja faricimabom u kliničkim studijama.

Populaciona farmakokinetička analiza ukazala je na dejstvo godina života i telesne mase na okularnu, odnosno sistemsku farmakokinetiku faricimaba. Nijedno od tih dejstava nije se smatralo klinički značajnim; nije potrebno prilagođavati dozu.

Biotransformacija i eliminacija

Faricimab je proteinski lek pa njegov metabolizam i eliminacija nisu u potpunosti opisani. Očekuje se da će se faricimab u lizozomima katabolisati do malih peptida i aminokiselina, koji se mogu izlučiti putem bubrega, slično kao i endogeni IgG.

Profil koncentracija faricimaba u plazmi kroz vreme opadao je paralelno sa profilom koncentracije u staklastom telu i očnoj vodici kroz vreme. Procenjena srednja vrednost poluvremena faricimaba u oku i njegovog prividnog sistemskog poluvremena iznosi 7,5 dana.

Posebne populacije

Starije osobe

U četiri kliničke studije faze III, približno 60% (1149/1929) pacijenata randomizovanih za lečenje faricimabom je imalo ≥ 65 godina. Populaciona farmakokinetička analiza ukazala je na dejstvo godina života na okularnu farmakokinetiku faricimaba. Dejstvo nije smatrano klinički značajnim. Kod pacijenata starih 65 godina i starijih nije potrebno nikakvo prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedene posebne studije sa faricimabom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Farmakokinetička analiza pacijenata iz svih kliničkih studija, od kojih je njih 64% imalo oštećenje funkcije bubrega (blago 38%, umereno 24%, teško 2%), nije ukazala ni na kakve razlike s obzirom na sistemsku farmakokinetiku faricimaba nakon intravitrealne primene. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nisu sprovedene posebne studije sa faricimabom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Međutim, ne treba poduzimati posebne mere opreza u toj populaciji jer se metabolizam leka odvija proteolizom i ne zavisi od funkcije jetre. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2).

Ostale posebne populacije

Rasa ne utiče na sistemsku farmakokinetiku faricimaba. Nije se pokazalo da pol ima klinički značajan uticaj na sistemsku farmakokinetiku faricimaba. Nije potrebno prilagođavanje doze.

Nisu sprovedene studije kojima bi se utvrdio karcinogeni ili mutageni potencijal faricimaba.

Kod skotnih ženki makaki majmuna, intravenske injekcije faricimaba kojima je postignuta serumska izloženost (Cmax) više od 500 puta veća od maksimalne izloženosti kod ljudi nisu uzrokovale razvojnu toksičnost ni teratogenost, a nisu uticale na težinu ni strukturu placente, iako faricimab s obzirom na njegovo farmakološko dejstvo treba smatrati potencijalno teratogenim i toksičnim za embrion i plod.

Sistemska izloženost nakon okularne primene faricimaba je veoma mala.

L-histidin

Sirćetna kiselina 30% (za podešavanje pH) L-metionin

Polisorbat 20 Natrijum-hlorid D-saharoza

Voda za injekcije

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

30 meseci

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u spoljašnjem kartonskom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Pre upotrebe, neotvorena bočica može se čuvati na sobnoj temperaturi od 20 °C do 25 °C, najviše 24 sata.

Injekcija se mora primeniti odmah nakon pripreme doze.

Unutrašnje pakovanje leka je staklena bočica sa 0,24 mL sterilnog rastvora sa obloženim gumenim čepom i aluminijskom kapom i žutim, plastičnim flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje leka: 1 bočica i 1 transferna igla sa filterom i zatupljenim vrhom (18 G x 1½ inča, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm) i Uputstvo za lek.

Ne mućkati.

Bočica sadrži više od preporučene doze od 6 mg. Ne sme se upotrebiti ukupna zapremina leka sadržana u bočici (0,24 mL). Pre primene injekcije treba istisnuti suvišnu zapreminu. Ubrizgavanje ukupne zapremine koja se nalazi u bočici dovodi do predoziranja. Doza za injekciju mora biti podešena na oznaku doze od 0,05 mL tj. 6 mg faricimaba.

Bočicu leka Vabysmo treba vizuelno proveriti nakon vađenja iz frižidera i pre primene. Lek se ne sme upotrebiti ako sadrži vidljive čestice ili ako je zamućen.

Sadržaj bočice i transferna igla sa filterom su sterilni i namenjeni samo za jednokratnu upotrebu. Lek se ne sme upotrebiti ako su pakovanje, bočica i/ili transferna igla sa filterom oštećeni ili ako im je istekao rok trajanja. Detaljna uputstva za upotrebu nalaze se u Uputstvu za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Vabysmo sadrži aktivnu supstancu faricimab, koja spada u grupu lekova koji se nazivaju antineovaskularizujući agensi.

Lek Vabysmo primenjuje Vaš lekar putem injekcije u oko radi lečenja poremećaja oka kod odraslih pod nazivom:

• neovaskularna (vlažna) senilna makularna degeneracija (engl. neovascular age‑related macular degeneration, nAMD),
• oštećenje vida uzrokovano dijabetičkim makularnim edemom (DME).

Ti poremećaji zahvataju makulu, centralni deo mrežnjače (sloj osetljiv na svetlost u zadnjem delu oka) koja je zadužena za precizni, centralni vid. nAMD izaziva rast neuobičajenih krvnih sudova koji propuštaju krv i tečnost u makulu, a DME izazivaju propusni krvni sudovi koji dovode do oticanja makule.

Kako deluje lek Vabysmo

Lek Vabysmo specifično prepoznaje i blokira aktivnost proteina koji se zovu angiopoietin-2 i vaskularni endotelni faktor rasta A. Kada su ti proteini prisutni u većoj meri od uobičajene, mogu uzrokovati rast neuobičajenih krvnih sudova i/ili oštetiti normalne krvne sudove, sa propuštanjem tečnosti u makulu, dovodeći do oticanja ili oštećenja koje može negativno uticati na vid. Vezivanjem za te proteine, lek Vabysmo blokira njihovo delovanje i sprečava neuobičajeni rast krvnih sudova, propuštanje tečnosti i oticanje. Lek Vabysmo može poboljšati Vaše stanje i/ili usporiti pogoršanje bolesti i tako očuvati ili čak poboljšati Vaš vid.

• ako ste alergični (preosetljivi) na faricimab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ako imate aktivnu infekciju ili postoji sumnja na infekciju u oku ili području oko oka,
• ako su prisutni bol ili crvenilo oka (zapaljenje oka).

Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas, obratite se svom lekaru. U tom slučaju, ne smete primati lek Vabysmo.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što primite lek Vabysmo:

• ako imate glaukom (stanje oka koje obično uzrokuje visok očni pritisak),
• ako ste ikad videli bleskove svetla ili imali tamne plutajuće mrlje u oku i ako su se veličina i broj tih mrlja iznenada povećali,
• ako ste imali hirurški zahvat na oku u protekle četiri nedelje ili ako planirate takav zahvat u naredne četiri nedelje,
• ako ste ikada imali bilo koje očne bolesti ili primali terapije za takve bolesti.

Odmah obavestite svog lekara:

• ako dođe do iznenadnog gubitka vida,
• ako primetite znake moguće infekcije ili zapaljenja oka, kao što su pojačano crvenilo oka, bol u oku, pojačana nelagodnost u oku, zamagljen ili oslabljen vid, povećan broj sitnih čestica u vidnom polju, pojačana osetljivost na svetlost.

Pored toga je važno da znate i sledeće:

• bezbednost i efikasnost leka Vabysmo kod istovremene primene u oba oka nisu ispitivane i takva primena može povećati rizik od neželjenih dejstava,
• kod nekih pacijenata injekcije leka Vabysmo mogu uzrokovati prolazno povišenje očnog pritiska tokom 60 minuta nakon primene. Vaš lekar će to kontrolisati nakon svake injekcije,
• Vaš lekar će proveriti da li imate druge faktore rizika koji mogu da povećaju verovatnoću da se rascepi ili odvoji jedan od slojeva u zadnjem delu oka (odvajanje ili cepanje mrežnjače i odvajanje ili cepanje pigmentnog epitela mrežnjače) i u tom slučaju se lek Vabysmo mora primenjivati uz oprez.

Zna se da kod primene nekih lekova koji deluju na sličan način kao lek Vabysmo postoji rizik od začepljenja krvnih sudova krvnim ugrušcima (arterijski tromboembolijski događaji), koje može dovesti do srčanog ili moždanog udara. Zbog prodiranja male količine leka u krvotok, postoji teoretski rizik od razvoja takvih događaja nakon injekcije leka Vabysmo u oko.

Postoji samo ograničeno iskustvo u lečenju:

• pacijenata sa aktivnim infekcijama,
• pacijenata sa nAMD 85 godina ili starijih,
• pacijenata sa DME zbog dijabetesa tipa I,
• dijabetičara sa visokim prosečnim vrednostima šećera u krvi (HbA1c iznad 10%),
• dijabetičara koji imaju očnu bolest uzrokovanu šećernom bolešću, koja se zove proliferativna dijabetička retinopatija,
• dijabetičara sa visokim krvnim pritiskom većim od 140/90 mmHg i oboljenjem krvnih sudova,
• pacijenata sa DME koji primaju injekcije u intervalima kraćim od 8 nedelja u dugom vremenskom periodu.

Postoji samo ograničeno iskustvo u lečenju pacijenata koji primaju injekcije u intervalima kraćim od 8 nedelja u dugom vremenskom periodu, a ti pacijenti mogu biti izloženi većem riziku od neželjenih dejstava.

Ne postoji iskustvo u lečenju:

• dijabetičara sa nekontrolisanim visokim krvnim pritiskom.

Ako se nešto od gorenavedenog odnosi na vas, lekar će uzeti u obzir ovaj nedostatak informacija kada vas leči lekom Vabysmo.

Deca i adolescenti

Primena leka Vabysmo nije ispitivana kod dece i adolescenata jer se nAMD i DME uglavnom javljaju kod odraslih.

Drugi lekovi i lek Vabysmo

Obavestite svog lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća i dojenje

Lek Vabysmo nije ispitivan kod trudnica. Lek Vabysmo ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko moguća korist za majku prevazilazi mogući rizik za plod.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru za savet pre nego što primite ovaj lek.

Dojenje se ne preporučuje tokom lečenja lekom Vabysmo jer nije poznato da li se lek Vabysmo izlučuje u majčino mleko kod ljudi.

Žene koje mogu da ostanu u drugom stanju moraju da koriste efektivnu metodu kontracepcije tokom lečenja i najmanje tri meseca nakon prestanka lečenja lekom Vabysmo. Odmah obavestite svog lekara ukoliko ste trudni ili mislite da ste trudni tokom lečenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nakon injekcije leka Vabysmo, mogu se javiti prolazni poremećaji vida (na primer zamagljen vid). Nemojte upravljati vozilima ni rukovati mašinama dok se oni ne povuku.

Lek Vabysmo sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Preporučena doza iznosi 6 mg faricimaba.

Neovaskularna (vlažna) senilna makularna degeneracija (nAMD)

• Tokom prva 4 meseca primaćete jednu injekciju mesečno.
• Nakon toga injekcije možete primati u razmacima do 4 meseca. Vaš lekar će odlučiti koliko često treba da primate injekcije na osnovu stanja vašeg oka.

Oštećenje vida uzrokovano dijabetičkim makularnim edemom (DME)

• Tokom prva 4 meseca primaćete jednu injekciju mesečno.
• Nakon toga injekcije možete primati u razmacima do 4 meseca. Vaš lekar će odlučiti koliko često treba da primate injekcije na osnovu stanja vašeg oka.

Način primene

Lek Vabysmo se daje injekcijom u oko (intravitrealnom injekcijom), a daje ga lekar sa iskustvom u primeni injekcija u oko.

Pre injekcije lekar će Vam pažljivo očistiti oko dezinfekcionim sredstvom za ispiranje oka kako bi sprečio infekciju. Lekar će Vam dati kapi za oko (lokalnu anesteziju) koje izazivaju utrnulost oka kako bi ublažio ili sprečio bol uzrokovan injekcijom.

Koliko dugo traje lečenje lekom Vabysmo

Ovo je dugotrajna terapija koja može trajati mesecima ili godinama. Lekar će redovno pratiti Vaše stanje kako bi proverio da li lečenje deluje. U zavisnosti od toga kako odgovorite na lečenje lekom Vabysmo, lekar će vam možda povećati ili smanjiti učestalost primene leka.

Ako ste propustili dozu leka Vabysmo

Ako ste propustili dozu, što pre zakažite novi termin za posetu lekaru.

Ako naglo prestanete da primate lek Vabysmo

Razgovarajte sa lekarom pre nego što prekinete lečenje. Prekid lečenja može povećati rizik od gubitka vida i dovesti do slabljenja vida.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.

Neželjena dejstva povezana sa primenom injekcije leka Vabysmo mogu biti posledica samog leka ili postupka primene injekcije i prvenstveno zahvataju oko.

Neka neželjena dejstva mogu da budu ozbiljna.

Odmah se obratite lekaru ako imate neki od sledećih znakova alergijskih reakcija, zapaljenja ili infekcija:

• bol u oku, pojačana nelagodnost, pojačano crvenilo oka, zamagljen ili oslabljen vid, povećan broj sitnih čestica u vidnom polju ili pojačana osetljivost na svetlost – to su znaci moguće infekcije oka, zapaljenja ili alergijske reakcije,
• iznenadno pogoršanje ili promenjen vid.

Ostala moguća neželjena dejstva

U nastavku su navedena ostala neželjena dejstva koja se mogu javiti nakon lečenja lekom Vabysmo.

Većina tih neželjenih dejstava je blage do umerene težine i generalno se povlači u roku od nedelju dana nakon svake injekcije.

Obratite se svom lekaru ukoliko bilo koje od ovih neželjenih dejstava postane ozbiljno.

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

• zamućenje očnog sočiva (katarakta).

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

• cepanje mrežnjače (sloja u zadnjem delu oka koji detektuje svetlost) ili jednog od njenih slojeva,
• odvajanje želatinozne supstance unutar oka (odvajanje staklastog tela),
• povišenje pritiska u oku (povišen intraokularni pritisak),
• krvarenje iz malih krvnih sudova u spoljašnjem delu oka (krvarenje u konjunktivu),
• pokretne mrlje ili tamni oblici u vidnom polju (plutajuće mrlje u staklastom telu),
• bol u oku,
• pojačano stvaranje suza (pojačano suzenje),
• ogrebotina rožnjače, oštećenje prozirnog sloja očne jabučice koji oblaže dužicu (abrazija rožnjače),
• iritacija oka.

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek):

• ozbiljno zapaljenje ili infekcija u oku (endoftalmitis),
• zapaljenje želatinozne supstance u oku/crvenilo oka (vitritis),
• zapaljenje dužice i okolnog tkiva u oku (iritis, iridociklitis, uveitis),
• krvarenje u oku (krvarenje u staklasto telo),
• nelagodnost u oku,
• svrab (pruritus oka),
• crvenilo oka (hiperemija oka/konjunktive),
• osećaj stranog tela u oku,
• zamagljen vid,
• smanjena oštrina vida,
• bol tokom postupka,
• odvajanje mrežnjače.

Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji primaju lek):

• privremeno smanjena oštrina vida,
• zamućenje sočiva usled povrede (traumatska katarakta).

Zna se da kod primene nekih lekova koji deluju na sličan način kao lek Vabysmo postoji rizik od začepljenja krvnih sudova krvnim ugrušcima (arterijski tromboembolijski događaji), koje može dovesti do srčanog ili moždanog udara. Zbog prodiranja male količine leka u krvotok postoji teoretski rizik od razvoja takvih događaja nakon injekcije leka Vabysmo u oko.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Za čuvanje ovog leka i pravilno odlaganje neiskorišćenog leka odgovorni su lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Sledeće informacije namenjene su zdravstvenim stručnjacima:

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Vabysmo posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i na bočici nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u spoljašnjem kartonskom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Pre upotrebe, neotvorena bočica može se čuvati na sobnoj temperaturi od 20 °C do 25 °C, najviše 24 sata.

• Aktivna supstanca je faricimab. Jedan mililitar rastvora za injekciju sadrži 120 mg faricimaba. Jedna bočica sadrži 28,8 mg faricimaba u 0,24 mL rastvora. Time se osigurava količina potrebna za pojedinačnu dozu od 0,05 mL rastvora koja sadrži 6 mg faricimaba.
• Pomoćne supstance su: L-histidin, sirćetna kiselina 30%, L-metionin,polisorbat 20, natrijum- hlorid, D-saharoza, voda za injekcije.

Kako izgleda lek Vabysmo i sadržaj pakovanja

Lek Vabysmo je bistar do blago opalescentan, bezbojan do braonkasto-žut rastvor sa pH 5,5 i osmolalnošću od 270–370 mOsm/kg.

Unutrašnje pakovanje leka je staklena bočica sa 0,24 mL sterilnog rastvora sa obloženim gumenim čepom i aluminijskom kapom i žutim, plastičnim flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje leka: 1 bočica i 1 transferna igla sa filterom i zatupljenim vrhom (18 G x 1½ inča, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

ROCHE DOO BEOGRAD

Vladimira Popovića 8a Beograd - Novi Beograd

Proizvođač

F.HOFFMANN-LA ROCHE LTD

Wurmisweg, Kaiseraugst, Švajcarska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-05143-22-001 od 09.10.2023.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Pre nego što počnete:

• Pažljivo pročitajte kompletno uputstvo pre nego što primenite lek Vabysmo.
• Pakovanje leka Vabysmo sadrži staklenu bočicu i transfernu iglu sa filterom. Staklena bočica namenjena je samo za primenu jedne doze. Igla sa filterom namenjena je samo za jednokratnu upotrebu.
• Lek Vabysmo treba čuvati u frižideru na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC.

Ne zamrzavati.

Ne mućkati.

• Pre primene pustite da lek Vabysmo dostigne sobnu temperaturu, 20°C–25 °C. Bočicu čuvajte u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.
• Bočica leka Vabysmo može se čuvati na sobnoj temperaturi najviše 24 sata.
• Bočicu leka Vabysmo treba vizuelno proveriti pre primene. Lek Vabysmo je bistar do blago opalescentan i bezbojan do braonkasto-žut tečni rastvor.

Nemojte da koristite lek ukoliko su vidljive čestice, ako je zamućen ili je promenio boju.

Nemojte da koristite pakovanje, bočicu i/ili transfernu iglu sa filterom ukoliko im je istekao rok upotrebe, ukoliko su oštećeni ili ukoliko pokazuju znake neovlašćenog otvaranja (vidite sliku A).

• Pri pripremi intravitrealne injekcije koristite aseptičnu tehniku.

Slika A

Uputstvo za upotrebu bočice:

• Pripremite sledeći pribor:
• jednu bočicu leka Vabysmo (uključeno u pakovanje),
• jednu sterilnu transfernu iglu sa filterom od 5 mikrona i zatupljenim vrhom veličine 18 G x 1½ inča, 1,2 mm x 40 mm (uključeno u pakovanje),
• jedan sterilni špric zapremine 1 mL sa Luer lock vrhom i oznakom doze od 0,05 mL (nije uključeno u pakovanje),
• jednu sterilnu iglu za injekciju veličine 30 G x ½ inča (nije uključeno u pakovanje),

Napominjemo da se preporučuje igla za injekciju veličine 30 G kako bi se izbegla velika sila ubrizgavanja koja bi mogla nastati kod upotrebe igala manjeg prečnika.

• tupfer natopljen alkoholom (nije uključeno u pakovanje).
• Kako bi se sva tečnost spustila na dno bočice, nakon što je izvadite iz pakovanja, odložite je na ravnu površinu u uspravnom položaju (približno 1 minut) (vidite sliku B). Lagano lupkajte bočicu prstom (vidite sliku C) jer se tečnost može zadržati na vrhu bočice.

Slika B Slika C

• Skinite flip-off poklopac sa bočice (vidite sliku D) i obrišite čep bočice tupferom natopljenim alkoholom (vidite sliku E).

Slika D Slika E

• Primenom aseptične tehnike dobro pričvrstite transfernu iglu sa filterom, veličine 18 G x 1½ inča na špric zapremine 1 mL sa Luer lock vrhom (vidite sliku F).

Slika F

• Primenom aseptične tehnike, zabodite transfernu iglu sa filterom kroz središnji deo čepa bočice (vidite sliku G) i ugurajte je do kraja, a zatim lagano nagnite bočicu tako da igla dodiruje donji rub bočice (vidite sliku H).

Slika G Slika H

• Držeći bočicu lagano nagnutom, polako izvucite svu tečnost iz bočice (vidite sliku I). Kosi vrh transferne igle sa filterom držite uronjen u tečnost kako biste sprečili uvlačenje vazduha u špric.

Slika I

• Pri pražnjenju bočice pazite da je klip dovoljno izvučen kako bi se transferna igla sa filterom mogla u potpunosti isprazniti (vidite sliku I).
• Skinite transfernu iglu sa filterom sa šprica i odložite je u skladu sa važećim propisima.

Nemojte da koristite transfernu iglu sa filterom za intrevitrealnu injekciju.

• Primenom aseptične tehnike dobro pričvrstite iglu za injekciju veličine 30 G x ½ inča na špric sa Luer lock vrhom (vidite sliku J).

Slika J

• Pažljivo povucite plastični zaštitni zatvarač ravno sa igle i skinite ga.
• Kako biste proverili da li ima mehurića vazduha, držite špric tako da igla bude okrenuta prema gore. Ako u špricu ima mehurića vazduha, lagano lupkajte prstom po špricu dok se mehurići ne podignu na vrh (vidite sliku K).

Slika K

• Pažljivo izbacite vazduh iz šprica i igle i polako pritisnite klip tako da se vrh gumenog čepa poravna sa oznakom doze od 0,05 mL. Špric je spreman za injekciju (vidite sliku L). Injekcija se mora primeniti odmah nakon pripreme doze.

Slika L

• Da biste primenili zapreminu od 0,05 mL, polako ubrizgavajte lek sve dok gumeni čep ne dođe do kraja šprica. Proverite da li je gumeni čep došao do kraja šprica kako biste bili sigurni da ste primenili celokupnu dozu.

Pre primene injekcije treba istisnuti suvišnu zapreminu. Doza za injekciju mora biti podešena na oznaku doze od 0,05 mL da bi se izbeglo predoziranje.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.