Valarox® 20mg+80mg film tableta

Lek Valarox je indikovan kao supstituciona terapija za one pacijente kod kojih je uspostavljena odgovarajuća kontrola valsartanom i rosuvastatinom davanim istovremeno, u istim dozama kao u fiksnoj kombinaciji za lečenje hipertenzije kod odraslih pacijenata kod kojih je procenjeno da postoji visoki rizik od prvog kardiovaskularnog događaja (za prevenciju velikih kardiovaskularnih događaja) ili kod kojih se istovremeno javlja jedno od navedenih stanja:

• primarna hiperholesterolemija (tip IIa, uključujući heterozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju) ili mešovita dislipidemija (tip IIb),
• homozigotna porodična hiperholesterolemija.

Doziranje

Pre započinjanja terapije, pacijentu treba propisati standardnu dijetu za snižavanje holesterola koja treba da se nastavi tokom terapije.

Preporučena doza leka Valarox je jedna tableta dnevno. Kombinacija sa fiksnim dozama nije pogodna za početnu terapiju.

Pre prelaska na lek Valarox, kod pacijenata se mora uspostaviti kontrola sa stabilnim dozama rosuvastatina i valsartana, davanim u isto vreme. Doza leka Valarox mora biti zasnovana na dozama pojedinačnih komponenti kombinacije u trenutku prelaska.

Ako je potrebna promena doziranja bilo koje aktivne supstance u fiksnoj kombinaciji iz bilo kog razloga (npr. novodijagnostikovano udruženo oboljenje, promena stanja pacijenta ili usled interakcija leka), treba ponovo koristiti pojedinačne komponente da bi se ponovo utvrdila adekvatna doza.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Upotreba leka Valarox kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je kontraindikovana u svim dozama (videti takođe odeljke 4.3 i 5.2).

Nije potrebno prilagođavanje doze kod odraslih pacijenata sa klirensom kreatinina >10 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2). Istovremeno primena valsartana sa aliskirenom je kontraindikovana kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljak 4.3).

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Nije bilo povećanja sistemske izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika sa Child-Pugh skorom 7 ili nižim. Međutim, primećena je povećana sistemska izloženost kod ispitanika sa Child-Pugh skorom 8 i 9 (videti odeljak 5.2). Kod ovih pacijenata treba razmotriti procenu funkcije bubrega (videti odeljak 4.4). Nema iskustava sa ispitanicima sa Child-Pugh skorom iznad 9. Lek Valarox je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnom bolešću jetre (videti odeljak 4.3).

Lek Valsartan je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom cirozom i

kod pacijenata sa holestazom (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre bez holestaze, doza valsartana ne sme da pređe 80 mg.

Rasa

Zabeležena je povećana sistemska izloženost kod ispitanika azijskog porekla (videti odeljak 4.3, odeljak 4.4 i odeljak 5.2).

Genetski polimorfizam

Poznato je da specifični tipovi genetskog polimorfizma mogu voditi do povećane izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak 5.2). Za pacijente za koje je poznato da imaju takve specifične tipove genetskog polimorfizma preporučuje se manja dnevna doza rosuvastatina.

Istovremena terapija

Rosuvastatin predstavlja supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) povećan je kada se rosuvastatin primenjuje istovremeno sa drugim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina u plazmi usled interakcija sa tim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i neki inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; videti odeljke 4.4 i 4.5). Kad god je moguće, treba uzeti u obzir druge lekove i, po potrebi, razmotriti privremeni prekid terapije rosuvastatinom. U situacijama kada se ne može izbeći istovremena primena ovih lekova sa rosuvastatinom, treba pažljivo razmotriti odnos rizika i koristi kod istovremene terapije i prilagođavanje doza rosuvastatina (videti odeljak 4.5).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Valarox kod dece mlađe od 18 godina nisu utvrđene. Ne preporučuje se primena leka Valarox kod pacijenata mlađih od 18 godina.

Način primene

Lek Valarox se primenjuje oralnim putem.

• Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Aktivno oboljenje jetre uključujući nerazjašnjen, perzistentan porast transaminaza u serumu i svako povećanje transaminaza koje 3 x prelazi gornju graničnu vrednost (GGV),
• Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min),
• Miopatija,
• Istovremena upotreba kombinacije lekova sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (videti odeljak 4.5),
• Istovremena terapija ciklosporinom,
• Trudnoća i laktacija i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mere.
• Teško oštećenje funkcije jetre, bilijarna ciroza i holestaza,
• Istovremeno korišćenje valsartana sa lekovima koji sadrže aliskiren kontraindikovano je kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Dejstva na bubrege

Proteinurija, otkrivena testiranjem pomoću kontrolnog štapića i pretežno tubularnog porekla, primećena je kod pacijenata koji su lečeni velikim dozama rosuvastatina, naročito 40 mg i bila je prolazna ili povremena u većini slučajeva. Pokazalo se da se sa pojavom proteinurije nije moglo predvideti akutno ili progresivno oboljenje bubrega (videti odeljak 4.8). Stopa prijavljivanja ozbiljnih renalnih događaja povezanih sa upotrebom leka u postmarketinškom periodu bila je veća sa dozom od 40 mg. ANA procenu funkcije bubrega treba uzeti u obzir tokom rutinskih pregleda pacijenata koji se leče dozama od 30 ili 40 mg.

Trenutno nema iskustava o bezbednoj primeni kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 10 mL/min i kod pacijenata na dijalizi, pa bi zbog toga valsartan trebalo oprezno koristiti kod ovih pacijenata. Nije potrebno prilagođavanje doze kod odraslih pacijenata sa klirensom kreatinina >10 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2). Istovremeno korišćenje lekova iz grupe ARB – uključujući valsartan – ili iz ACEI grupe sa aliskirenom je kontraindikovano kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoji dokaz da istovremena upotreba ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i slabljenja renalne funkcije (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Stoga se ne preporučuje dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron kroz kombinovanu upotrebu ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena (videti odeljke 4.5 i 5.1). Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, ona se može sprovoditi samo pod nadzorom lekara specijaliste i pod uslovom da se često i pažljivo prate funkcija bubrega, elektroliti i krvni pritisak. ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smeju se koristiti istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Stenoza bubrežne arterije

Nije dokazana bezbednost upotrebe valsartana kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom arterije jedinog bubrega koji je u funkciji.

Kratkotrajna primena valsartana kod dvanaest pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom kao posledicom unilateralne stenoze bubrežne arterije nije dovela do značajnih promena u renalnoj hemodinamici, kreatinina u serumu ili azota iz uree u krvi (BUN). Međutim, drugi lekovi koji utiču na sistem renin-angiotenzin mogu da povećaju koncentraciju uree u krvi i kreatinina u serumu kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije, zbog toga se preporučuje praćenje funkcije bubrega kada se ovi pacijenti leče valsartanom.

Transplantacija bubrega

Trenutno nema iskustava o bezbednoj upotrebi valsartana kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transplantaciji bubrega.

Hiperkalemija

Ne preporučuje se istovremena upotreba sa suplementima kalijuma, diureticima koji štede kalijum, zamenama za kuhinjsku so koje sadrže kalijum ili drugim lekovima koji mogu povećati koncentraciju kalijuma (heparin, itd.). Po potrebi treba sprovoditi praćenje koncentracije kalijuma.

Pacijenti sa gubitkom natrijuma i/ili volumena

Kod pacijenata kod kojih je došlo do značajnijeg gubitka natrijuma i/ili volumena, kao što su oni koji dobijaju velike doze diuretika, u retkim slučajevima se može javiti simptomatska hipotenzija nakon započinjanja terapije valsartanom. Gubitak natrijuma i/ili volumena treba korigovati pre uvođenja terapije valsartanom, na primer smanjivanjem doze diuretika.

Dejstva na skeletne mišiće

Dejstva na skeletne mišiće npr. mijalgija, miopatija i, retko, rabdomioliza zabeležena su kod pacijenata lečenih rosuvastatinom sa svim dozama, a naročito sa dozama >20 mg. Zabeleženi su i veoma retki slučajevi rabdomiolize sa upotrebom ezetimiba u kombinaciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze.

Farmakodinamske interakcije se ne mogu isključiti (videti odeljak 4.5), pa se savetuje oprez pri njihovoj kombinovanoj upotrebi. Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, stopa prijavljivanja rabdomiolize povezane sa upotrebom rosuvastatina nakon pojave leka na tržištu veća je sa dozom od 40 mg.

Merenje kreatin kinaze

Kreatin kinazu (CK) ne treba meriti nakon fizičkog napora ili ukoliko postoji bilo koji relevantni uzrok povećanja vrednosti CK, jer je tako dobijene rezultate teško analizirati. Ako je vrednost CK značajno povišena pre početka terapije (>5xGGV), u roku od 5 do 7 dana treba sprovesti ponovno testiranje da bi se potvrdili rezultati. Ako ponovni test potvrdi CK pre početka terapije na nivou koji je >5xGGV, ne treba počinjati sa terapijom.

Pre terapije

Lek Valarox, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba oprezno propisivati kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu. Ovi faktori uključuju:

• oštećenje funkcije bubrega,
• hipotiroidizam,
• ličnu ili porodičnu anamnezu sa naslednim oboljenjima mišića,
• raniju pojavu mišićne toksičnosti sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze ili fibratima,
• zloupotrebu alkohola,
• starost >70 godina,
• situacije kada može da se javi povećana koncentracija u plazmi (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.2),
• istovremenu upotrebu fibrata.

Kod ovih pacijenata korist terapije treba proceniti u odnosu na rizik, a istovremeno se preporučuje kliničko praćenje. Ukoliko su vrednosti CK značajno povišene (>5xGGV), ne treba započinjati terapiju.

Za vreme terapije

Pacijentima treba reći da odmah prijave neobjašnjiv bol u mišićima, slabost ili grčeve, naročito ako su povezani sa osećajem slabosti ili povišenom telesnom temperaturom. Kod tih pacijenta treba meriti vrednost CK. Terapiju treba prekinuti ako se vrednost CK značajno poveća (>5xGGV) ili ako su mišićni simptomi ozbiljni i prouzrokuju svakodnevnu nelagodnost (čak iako je vrednost CK ≤5x GGV). Ako simptomi nestanu i vrednost CK se normalizuje, treba razmotriti ponovno uvođenje leka Valarox ili nekog drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze sa najmanjom dozom i uz pažljivo praćenje. Rutinsko praćenje vrednosti CK nije obavezno kod asimptomatskih pacijenata. Veoma retko su zabeleženi slučajevi imunski posredovane nekrotizirajuće miopatije (IMNM) tokom ili nakon lečenja statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM klinički karakterišu proksimalna slabost mišića i povišena koncentracija kreatin kinaze, koja se održava uprkos prekidu terapije statinima.

U kliničkim istraživanjima nije bilo dokaza o povećanju dejstva na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su dobijali rosuvastatin i istovremenu terapiju. Međutim, povećana incidenca miozitisa i miopatije bila je primećena kod pacijenta koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline, uključujući gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsku kiselinu, azolne antimikotike, inhibitore proteaze i makrolidne antibiotike. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kada se daje istovremeno sa nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Zbog toga se ne preporučuje kombinovana primena leka Valarox i gemfibrozila. Korist daljih promena koncentracije lipida kombinovanom upotrebom leka Valarox sa fibratima ili niacinom treba pažljivo proceniti u odnosu na potencijalni rizik od ovih kombinacija. Doze od 30 mg i 40 mg su kontraindikovane ako se istovremeno koriste fibrati (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Lek Valarox ne sme da se uzima istovremeno sa formulacijama fusidinske kiseline za sistemsku primenu ili u roku od 7 dana od prestanka terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, terapiju statinima treba prekinuti tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i neke smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su primali fusidinsku kiselinu i statine u kombinaciji (videti odeljak 4.5). Pacijenta treba savetovati da odmah zatraži medicinsku pomoć ako se pojave simptomi slabosti, mišića, bolova, ili osetljivosti.

Terapija statinima se može ponovo uvesti 7 dana nakon primene poslednje doze fusidinske kiseline.

U posebnim okolnostima, kada je neophodna produžena primena fusidinske kiseline, npr. za lečenje teških infekcija, potrebu za istovremenom upotreba leka Valarox i fusidinske kiseline treba razmotriti od slučaja do slučaja i pod strogim lekarskim nadzorom.

Lek Valarox ne treba koristiti ni kod jednog pacijenta sa akutnim, teškim stanjem koje ukazuje na miopatiju ili kod pacijenata koji imaju predispoziciju za razvoj bubrežne insuficijencije kao posledice rabdomiolize

(npr. sepsa, hipotenzija, veće operacije, trauma, teški metabolički i endokrini poremećaji i poremećaji elektrolita, ili nekontrolisani epileptički napadi).

Ozbiljne neželjene reakcije na koži

Tokom primene rosuvastatina prijavljene su ozbiljne neželjene reakcije na koži uključujući Stevens-Johnson- ov sindrom (engl. SJS) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. DRESS) koje mogu biti životno ugrožavajući ili fatalne. Pri propisivanju leka, pacijenta treba informisati o znacima i simptomima ozbiljnih reakcija na koži i treba ga pažljivo pratiti. Ukoliko se jave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, odmah treba obustaviti primenu leka Valarox i razmotriti alternativnu terapiju. Ako se pri primeni leka Valarox kod pacijenta javi ozbiljna neželjena reakcija kao što je SJS ili DRESS,

terapija lekom Valarox se ubuduće ne sme ponovo započeti.

Dejstva na jetru

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, lek Valarox treba pažljivo koristiti kod pacijenata koji konzumiraju preterane količine alkohola i/ili imaju bolesti jetre u anamnezi.

Preporučuje se sprovođenje testova funkcije jetre pre započinjanja terapije i 3 meseca nakon toga. Lek Valarox treba obustaviti ili smanjiti dozu ako je koncentracija transaminaza u serumu 3 puta veća od gornje granične vrednosti. Stopa prijavljivanja ozbiljnih hepatičkih događaja (koji se uglavnom odnose na povećanje vrednosti transaminaza jetre) u postmarketinškom periodu bila je veća sa dozom od 40 mg.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom prouzrokovanom hipotireoidizmom ili nefrotskim sindromom, pre započinjanja terapije lekom Valarox treba prvo lečiti osnovno oboljenje.

Rasa

Farmakokinetička ispitivanja pokazuju povećanje izloženosti kod ispitanika azijskog porekla u poređenju sa belom rasom (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitori proteaze

Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu uočena je kod ispitanika koji su primali rosuvastatin istovremeno sa različitim inhibitorima proteaze u kombinaciji sa ritonavirom. Treba razmotriti i korist od snižavanja lipida primenom rosuvastatina kod HIV pozitivnih pacijenata koji primaju inhibitore proteaze i mogućnost povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi kada se određuju početne doze ili titracijom povećavaju doze rosuvastatina kod pacijenata lečenih inhibitorima proteaze. Ne preporučuje se istovremena primena inhibitora proteaze dok se ne prilagodi doza rosuvastatina (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Intersticijalna bolest pluća

Kao izuzetak, sa nekim statinima zabeleženi su slučajevi intersticijalne bolesti pluća, naročito kod dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8). Simptomi mogu da uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (zamor, gubitak telesne mase i povišena telesna temperatura). Ako se posumnja da se kod pacijenta javila intersticijalna bolest pluća, treba prekinuti terapiju statinima.

Dijabetes melitus

Postoje dokazi koji ukazuju na to da statini kao klasa lekova povećavaju koncentraciju glukoze u krvi i kod nekih pacijenata sa visokim rizikom od nastanka dijabetesa, a mogu dovesti i do hiperglikemije tamo gde je dijabetes odgovarajuće regulisan. Ovaj rizik, međutim, nije dovoljno veliki u poređenju sa smanjenjem vaskularnog rizika sa statinima i zbog toga on ne bi trebalo da bude razlog za prekid terapije statinom.

Pacijente sa rizikom (preprandijalna glukoza od 5,6 mmol/L do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti i klinički i biohemijski u skladu sa nacionalnim smernicama.

U studiji JUPITER, zabeležena ukupna frekvencija dijabetes melitusa bila je 2,8% za rosuvastatin i 2,3% za placebo, uglavnom kod pacijenata sa preprandijalnom glukozom 5,6 mmol/L do 6,9 mmol/L.

Primarni hiperaldosteronizam

Pacijente sa primarnim hiperaldosteronizmom ne treba lečiti valsartanom zato što njihov renin-angiotenzin

sistem nije aktiviran.

Stenoza aorte i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i sa drugim vazodilatatorima, posebna pažnja se mora obratiti kod pacijenata koji pate od stenoze arterije ili mitralnog zaliska, ili hipertrofične opstruktivne kardiomiopatije (HOCM).

Trudnoća

Terapiju antagonistima receptora angiotenzina II (AIIRA) ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije lekovima AIIRA grupe neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativne antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se trudnoća utvrdi, lečenje lekovima AIIRA grupe treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba započeti alternativnu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Angioedem u anamnezi

Angioedem, uključujući oticanje larinksa i glotisa, koje dovodi do opstrukcije disajnih puteva, i/ili oticanje lica, usana, farinksa i/ili jezika, bio je zabeležen kod pacijenta lečenih valsartanom; kod nekih od ovih pacijenata pojava angioedema u prošlosti je bila povezana sa primenom drugih lekova, uključujući i ACE inhibitore. Primenu leka Valarox treba odmah prekinuti kod pacijenata kod kojih se razvije angioedem i ne sme se ponovo primenjivati.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Valarox sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

U vezi sa lekom Valarox

Nisu sprovedene studije interakcije leka Valarox i drugih lekova. U vezi sa valsartanom

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomoću lekova iz grupe ARB, ACEI ili aliskirena:

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kroz kombinovanu upotrebu ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih reakcija na lek kao što su hipotenzija, hiperkalemija i slabljenje renalne funkcije (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa upotrebom pojedinačnog leka koji deluje na sistem RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Ne preporučuje se istovremena primena sa sledećim lekovima:

Litijum

Zabeleženo je reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i toksičnost prilikom istovremene upotrebe ACE inhibitora. Zbog nedostatka iskustava sa istovremenom upotrebom valsartana i litijuma, ova kombinacija se ne preporučuje. Ako se utvrdi da je ona neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu.

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma, zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum i druge supstance koje mogu da povećaju koncentraciju kalijuma

Ako se lekovi koji utiču na koncentraciju kalijuma smatraju neophodnim u kombinaciji sa valsartanom, savetuje se praćenje koncentracije kalijuma u plazmi.

Neophodan je oprez kod istovremene primene sa sledećim lekovima

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), uključujući selektivne COX-2 inhibitore, acetilsalicilnu kiselinu (>3 g/dnevno) i neselektivne lekove NSAIL grupe

Kada se antagonisti angiotenzina II primenjuju istovremeno sa lekovima NSAIL grupe može se javiti slabljenje antihipertenzivnog dejstva. Osim toga, istovremena terapija antagonistima angiotenzina II i lekovima NSAIL grupe može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega i do povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Zbog toga se preporučuje praćenje renalne funkcije na početku terapije, kao i odgovarajuća hidracija pacijenta.

Transporteri

Podaci in vitro ukazuju na to da valsartan predstavlja supstrat transportera hepatičkog preuzimanja OATP1B1/OATP1B3 i transportera hepatičkog efluksa MRP2. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. Istovremena primena inhibitora transportera preuzimanja (npr. rifampin, ciklosporin) ili transportera efluksa (npr. ritonavir) može povećati sistemsku izloženost valsartanu. Treba primeniti odgovarajuće mere nege prilikom otpočinjanja ili završavanja istovremene terapije pomenutim lekovima.

Ostalo

U studijama interakcija lekova sa valsartanom nisu pronađene klinički značajne interakcije sa valsartanom ili sa bilo kojom od sledećih supstanci: cimetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometacin, hidrohlortiazid, amlodipin, glibenklamid.

Pedijatrijska populacija

U hipertenziji kod dece i adolescenata, gde su osnovni poremećaji bubrega česti, savetuje se oprez kada se valsartan upotrebljava istovremeno sa drugim lekovima koji inhibiraju sistem renin-angiotenzin-aldosteron, što može da poveća koncentraciju kalijuma u serumu. Treba pažljivo pratiti funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu.

U vezi sa rosuvastatinom

Dejstvo istovremeno primenjenih lekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin predstavlja supstrat za neke transportne proteine, uključujući transporter hepatičkog preuzimanja OATP1B1 i transporter hepatičkog efluksa BCRP. Istovremena primena rosuvastatina sa lekovima koji su inhibitori ovih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5 Tabela 1).

Ciklosporin: Tokom istovremene terapije rosuvastatinom i ciklosporinom, vrednosti PIK-a za rosuvastatin su bile prosečno 7 puta veće od onih koje su zabeležene kod zdravih dobrovoljaca (videti Tabelu 1).

Rosuvastatin je kontraindikovan kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin (videti odeljak 4.3). Istovremena primena nije uticala na koncentraciju ciklosporina u plazmi.

Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremena primena inhibitora proteaze može značajno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti Tabelu 1). Na primer, u jednom farmakokinetičkom ispitivanju istovremena primena 10 mg rosuvastatina i fiksne kombinacije dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira / 100 mg ritonavira) kod zdravih dobrovoljaca bila je povezana sa povećanjem od približno tri puta i sedam puta za vrednosti PIK i Cmax rosuvastatina u stanju ravnoteže, tim redosledom. Istovremena upotreba rosuvastatina i nekih kombinacija inhibitora proteaze može se uzeti u obzir nakon pažljivog razmatranja prilagođavanja doza rosuvastatina zasnovanog na očekivanom povećanju izloženosti rosuvastatina (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5 Tabela 1).

Gemfibrozil i drugi lekovi za snižavanje koncentracije lipida: Istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog povećanja vrednosti Cmax i PIK za rosuvastatin (videti odeljak 4.4).

Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije ne očekuju se farmakokinetički relevantne interakcije sa fenofibratima, međutim, mogu se javiti farmakodinamske interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i niacin (nikotinska kiselina) u dozama za snižavanje lipida (> ili jednake 1 g/dnevno) povećavaju rizik od miopatije kada se daju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno zato što oni mogu da

izazovu miopatiju i kada se daju samostalno. Doze od 30 mg i 40 mg su kontraindikovane sa istovremenom upotrebom fibrata (videti odeljke 4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata terapiju treba započeti sa dozom od 5 mg.

Ezetimib: Istovremena upotreba 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba dovela je do povećanja vrednosti PIK rosuvastatina od 1,2 puta kod hiperholesterolemičkih subjekata (Tabela 1). Međutim, farmakodinamske interakcije, u svetlu neželjenih dejstava, između leka Valarox i ezetimiba ne mogu se isključiti (videti odeljak 4.4).

Antacid: Istovremena primena rosuvastatina sa suspenzijama antacida koje sadrže aluminijum i magnezijum- hidroksid dovela je do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi od približno 50%. Ovo dejstvo je bilo ublaženo kada se antacid davao 2 sata posle leka Valarox. Klinički značaj ove interakcije nije ispitivan.

Eritromicin: Istovremena upotreba rosuvastatina i eritromicina dovela je do smanjenja vrednosti PIK od 20% i smanjenja vrednosti Cmax od 30% rosuvastatina. Ova interakcija je možda izazvana povećanjem pokretljivosti creva prouzrokovanim eritromicinom.

Enzimi citohroma P450: Rezultati in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor ni induktor citohrom P450 izoenzima. Pored toga, rosuvastatin je slab supstrat ovih izoenzima. Zbog toga se ne očekuju interakcije sa lekovima kao posledica metabolizma posredstvom citohroma P450. Nisu primećene klinički značajne interakcije između rosuvastatina i flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti takođe Tabelu 1): Kada je neophodna istovremena primena rosuvastatina sa drugim lekovima za koje se zna da povećavaju izloženost rosuvastatinu, doze rosuvastatina treba prilagoditi. Započeti sa dozom rosuvastatina od 5 mg jednom dnevno ako je očekivano povećanje izloženosti (PIK) približno 2 puta ili više. Maksimalnu dnevnu dozu rosuvastatina treba prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne premašuje izloženost koja odgovara dnevnoj dozi rosuvastatina od 40 mg uzetoj bez lekova sa kojima postoji interakcija, na primer, doza rosuvastatina od 20 mg sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta) i doza rosuvastatina od 10 mg sa kombinacijom atazanavir/ritonavir (povećanje 3,1 puta).

Tikagrelor: Tikagrelor može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. Iako tačan mehanizam nije poznat, u nekim slučajevima je istovremena primena tikagrelora i rosuvastatina dovela do smanjenja bubrežne funkcije, povećanih vrednosti kreatinin-fosfokinaze i rabdomiolize.

Ukoliko se primeti da lek dovodi do povećanja PIK rosuvastatina manje od 2 –puta, potrebno je sniziti početnu dozu, ali uz oprez ukoliko je povećanje doze rosuvastatina preko 20 mg.

Tabela 1: Uticaj istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (PIK; po opadajućem efektu) iz objavljenih kliničkih studija

Povećanje PIK rosuvastatina 2 ili više puta

Režim doziranja interreagujućeg leka Režim doziranja rosuvastatina Promene PIK

vrednosti za rosuvastatin*

Sofosbuvir/velpatasvir/voksilalaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + Voksilaprevir (100 mg) jednom dnevno 15 dana

Ciklosporin 75 mg BID do 200 mg BID, 6 meseci

10 mg pojedinačna doza 7,4 puta 

10 mg OD, 10 dana 7,1 puta 

Darolutamid 600 mg BID, 5 dana 5 mg, pojedinačna doza 5,2 puta 

Regorafenib 160 mg, OD, 14 dana 5 mg pojedinačna doza 3,8 puta ↑

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

OD, 8 dana

10 mg, pojedinačna doza 3,1 puta 

Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, pojedinačna doza 2,7 puta ↑

Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/

Ritonavir 100 mg OD/ dasabuvir 400 mg BID, 14 dana

Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD,

11 dana

Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg

OD, 7 dana

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg

BID, 17 dana

Klopidogrel 300 mg udarna doza, praćena dozom 75 mg za 24 sata

5 mg, pojedinačna doza 2,6 puta ↑

10 mg, pojedinačna doza 2,3 puta ↑ 5 mg OD, 7 dana 2,2 puta ↑

20 mg OD, 7 dana 2.1 puta 

20 mg, pojedinačna doza 2 puta ↑

Povećanje PIK rosuvastatina manje od 2 puta

Režim doziranja interreagujućeg leka Režim doziranja rosuvastatina Promene PIK

vrednosti za rosuvastatin*

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dana 80 mg, pojedinačna doza 1,9 puta 

Eltrombopag 75 mg OD, 5 dana 10 mg, pojedinačna doza 1,6 puta 

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg

BID, 7 dana

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg

BID, 11 dana

10 mg OD, 7 dana 1,5 puta 

10 mg, pojedinačna doza 1,4 puta 

Dronedaron 400 mg BID Nije dostupno 1,4 puta 

Itrakonazol 200 mg OD, 5 dana 10 mg, pojedinačna doza 1,4 puta **

Ezetimib 10 mg OD, 14 dana 10 mg, OD, 14 dana 1,2 puta **

Snižavanje PIK rosuvastatina

Režimen doziranja interreagujućeg leka

Režim doziranja rosuvastatina Promene PIK

vrednosti za rosuvastatin *

Eritromicin 500 mg QID, 7 dana 80 mg, pojedinačna doza 20% 

Baikalin 50 mg TID, 14 dana 20 mg, pojedinačna doza 47% 

* Podaci koji su dati u obliku pomene od x puta predstavljaju prost odnos između kombinovane primene i samostalne primene rosuvastatina. Promena podatka u obliku % promene predstavlja % razlike u odnosu na samostalnu primenu rosuvastatina. Povećanja su naznačena kao „“, bez promene kao „ “, a smanjenja kao „ “.

** Sprovedeno je nekoliko studija sa različitim dozama rosuvastatina, u tabeli su prikazani najznačajniji odnosi.

PIK = površina ispod krive; OD = jednom dnevno; BID = dva puta dnevno; TID = tri puta dnevno; QID = četiri puta dnevno

Sledeći lekovi/kombinacije lekova nemaju klinički značajan efekat na PIK rosuvastatina pri istovremenoj primeni: Aleglitazar 0.3 mg 7 dana doziranja; Fenofibrat 67 mg 7 dana TID doziranja; Flukonazol 200mg 11 dana OD doziranje; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 8 dana BID doziranje; Ketokonazol 200 mg 7 dana BID doziranja Rifampin 450 mg 7 dana OD doziranja; Silimarin 140 mg 5 dana TID doziranja.

Dejstvo rosuvastatina na istovremeno primenjene lekove

Antagonisti vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili povećavanje doze leka Valarox titracijom kod pacijenata koji istovremeno dobijaju antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili neki drugi kumarinski antikoagulans) može da dovede do povećanja internacionalnog normalizovanog odnosa (INR). Prekid terapije ili smanjivanje doze leka Valarox titracijom može da dovede do smanjenja INR. U ovim situacijama, poželjno je odgovarajuće praćenje INR-a.

Oralna kontraceptivna sredstva/terapija za nadoknadu hormona (HRT): Istovremena upotreba rosuvastatina i oralnog kontraceptiva dovela je do povećanja vrednosti PIK za etinil-estradiol od 26% i za norgestrel od 34%. Ovo povećanje koncentracije u plazmi treba imati u vidu prilikom odabira doze oralnih kontraceptiva. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za osobe koje istovremeno uzimaju rosuvastatin i terapiju za nadoknadu hormona, ali se ne mogu isključiti slična dejstva. Ova kombinacija je u velikoj meri bila korišćena kod žena u kliničkim istraživanjima i bila je dobro tolerisana.

Ostali lekovi

Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije ne očekuju se klinički značajne interakcije sa digoksinom.

Fusidinska kiselina: Istovremena upotreba statina i fusidinske kiseline u formulaciji za sistemsku primenu može povećati rizik od miopatije uključujući rabdomiolizu.

Mehanizam ove interakcije (da li je farmakodinamski, farmakokinetički, ili obuhvata oba) još uvek nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su primenjivali ovu kombinaciju.

Ukoliko je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, mora se prekinuti terapija lekom Valarox za vreme trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Videti odeljak 4.4.

Pedijatrijska populacija: Studije interakcije su sprovedene samo kod odraslih pacijenata. Stepen interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat.

Lek Valarox je kontraindikovan u periodu trudnoće i dojenja. Trudnoća

U vezi sa rosuvastatinom

Žene u reproduktivnom periodu moraju da sprovode odgovarajuće kontraceptivne mere.

Pošto su holesterol i drugi proizvodi biosinteze holesterola ključni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze prevazilazi prednosti terapije tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pružila su ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom upotrebe ovog leka, terapiju treba hitno prekinuti.

U vezi sa valsartanom

Epidemiološki dokazi vezani za rizik od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu bili ubedljivi, međutim ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako ne postoje kontrolisani epidemiološki podaci o riziku sa inhibitorima receptora angiotenzina II (AIIRA), može postojati sličan rizik sa ovom vrstom lekova. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije lekovima AIIRA grupe neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alterantivne antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, lečenje lekovima AIIRA grupe treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba otpočeti alternativnu terapiju.

Poznato je da izloženost terapiji lekovima AIIRA grupe u drugom i trećem trimestru trudnoće dovodi do toksičnih dejstava na fetus kod ljudi (oslabljena renalna funkcija, oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje) i na novorođenčad (renalna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3

„Pretklinički podaci o bezbednosti leka“).

Ako je do izloženosti došlo od drugog trimestra trudnoće, renalnu funkciju i okoštavanje lobanje treba proveriti ultrazvukom.

Novorođenčad čije su majke uzimale lekove AIIRA grupe treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Dojenje

Rosuvastatin se izlučuje u mleko pacova. Nema podataka u vezi sa izlučivanjem u majčino mleko kod ljudi (videti odeljak 4.3).

Zbog toga što nema dostupnih podataka o upotrebi valsartana tokom dojenja, on se ne preporučuje i prednost se daje alternativnim terapijama kod kojih je bezbednosni profil tokom dojenja bolje utvrđen, naročito tokom dojenja novorođenčadi i prevremeno rođenih beba.

Fertilitet

Valsartan nije imao neželjena dejstva na reproduktivni učinak kod mužjaka i ženki pacova pri oralnim dozama i do 200 mg/kg/dnevno. Ova doza je 6 puta veća od maksimalne preporučene doze kod ljudi na osnovu mg/m2 (proračun na osnovu oralne doze od 320 mg/dnevno i telesne mase pacijenta od 60 kg).

Nisu rađene studije o uticaju leka na sposobnost upravljanja vozilom. Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanjem mašinama treba uzeti u obzir da se povremeno može javiti vrtoglavica ili umor.

Sažetak bezbednosnog profila

Neželjene reakcije zabeležene primenom rosuvastatina su obično blage i prolazne. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, kod manje od 4% pacijenata lečenih rosuvastatinom terapija je bila prekinuta zbog neželjenih reakcija.

U kontolisanim kliničkim ispitivanjima sa valsartanom kod odraslih pacijenata sa hipertenzijom, ukupna incidenca pojave neželjenih reakcija na lek (NRL) bila je slična kao kod placeba i bila je u skladu sa farmakologijom valsartana. Deluje da incidenca NRL nije bila povezana sa dozom ili trajanjem terapije, a takođe nije pokazana povezanost sa polom, starošću ili rasom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Na osnovu kliničkih ispitivanja i obimnog postmarketinškog iskustva, sledeća tabela predstavlja profil neželjenih reakcija za rosuvastatin. Neželjene reakcije navedene u nastavku klasifikovane su prema učestalosti i prema sistemima organa (SOC).

- Veoma često ( 1/10)

- Često ( 1/100 do < 1/10)

- Povremeno ( 1/1000 do < 1/100)

- Retko ( 1/10000 do < 1/1000)

• Veoma retko (<1/10000)
• Nije poznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka)

NRL zabeležene u kliničkim ispitivanjima, postmarketinškom iskustvu i laboratorijskim nalazima, nabrojana su u nastavku prema sistemima organa.

1 Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (preprandijalna glukoza ≥ 5,6 mmol/L, BMI >

30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u anamnezi).

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidenca neželjenih reakcija na lek ima tendenciju da bude zavisna od doze.

Opis pojedinih neželjenih reakcija

Dejstva na bubrege: Proteinurija, otkrivena testiranjem pomoću kontrolnog štapića i koja je pretežno tubularnog porekla, zabeležena je kod pacijenata koji su lečeni rosuvastatinom. Promene sadržaja proteina u urinu od „bez“ ili „tragova“ do „++“ ili više bile su zabeležene kod <1% pacijenata u nekom periodu tokom terapije sa dozama od 10 mg i 20 mg, i kod približno 3% pacijenata lečenih sa 40 mg. Manje povećanje u promeni sa „bez“ ili „tragova“ do „+“ bilo je zabeleženo sa dozom od 20 mg. U većini slučajeva, proteinurija se smanjila ili nestala spontano, sa nastavkom terapije. Pregledom podataka iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog iskustva do sada nije utvrđena uzročna povezanost proteinurije i akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega.

Hematurija je bila zabeležena kod pacijenata lečenih rosuvastatinom, a podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je učestalost pojave mala.

Dejstva na skeletne mišiće: Dejstva na skeletne mišiće npr. mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i, retko, rabdomioliza sa akutnom insuficijencijom bubrega ili bez nje zabeležena su kod pacijenata lečenih rosuvastatinom sa svim dozama, a naročito sa dozama >20 mg.

Zabeleženo je dozno-zavisno povećanje vrednosti CK kod pacijenata koji su uzimali rosuvastatin. U većini slučajeva ono je bilo blago, asimptomatsko i prolazno. Ako je vrednost CK povišena (>5xGGV), terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

Dejstva na jetru: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, zabeleženo je dozno-zavisno povećanje vrednosti transaminaza kod malog broja pacijenata koji su uzimali rosuvastatin. U većini slučajeva ono je bilo blago, asimptomatsko i prolazno.

Sa nekim statinima zabeležena su sledeća neželjena dejstva:

• Seksualna disfunkcija,
• Izuzetno slučajevi intersticijalne bolesti pluća, naročito kod dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4).

Stope prijavljivanja rabdomiolize i ozbiljnih događaja povezanih sa bubrezima i jetrom (koji se uglavnom sastoje od povećanja vrednosti transaminaza jetre) veće su sa dozom od 40 mg.

Pedijatrijska populacija

Povećanje kreatin kinaze >10 x GGV i mišićni simptomi nakon vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti češće su primećeni kod dece i adolescenata nego kod odraslih u kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedelje (videti odeljak 4.4). U vezi drugih promena, bezbednosni profil rosuvastatina bio je sličan kod dece i adolescenata kao i kod odrasle populacije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Predoziranje valsartanom može da izazove izraženu hipotenziju, što može da dovede do smanjenog nivoa svesti, cirkulatornog kolapsa i/ili šoka.

Terapija

Terapijske mere zavise od vremena unosa, kao i vrste i težine simptoma – stabilizacija stanja cirkulacije je od primarne važnosti.

Ako se javi hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i treba sprovoditi korigovanje soli i volumena.

Ne može se očekivati da se valsartan može ukloniti hemodijalizom.

Ne postoji posebna terapija u slučaju predoziranja rosuvastatinom. Ako dođe do predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i, po potrebi, preduzeti suportivne mere. Treba pratiti funkciju jetre i vrednost CK. Malo je verovatno da hemodijaliza može biti od koristi.

Farmakoterapijska grupa: Sredstva koja smanjuju lipide u serumu; Inhibitori HMG CoA reduktaze, ostale kombinacije

ATC šifra: C10BX10 Valsartan

Valsartan je snažan i specifičan antagonist receptora angiotenzina II (Ang II) koji ispoljava aktivnost nakon oralne upotrebe. Valsartan deluje selektivno na podtip receptora AT1 , koji je odgovoran za poznata dejstva angiotenzina II. Povećana koncentracija Ang II u plazmi nakon blokade AT1 receptora valsartanom može da stimuliše deblokirane AT2 receptore, za koje se smatra da deluju kao protivteža dejstvu AT1 receptora.

Valsartan ne ispoljava nikakvu parcijalnu agonističku aktivnost na AT1 receptorima i ima mnogo veći (oko 20000 puta) afinitet za AT1 receptore nego za AT2 receptore. Nije poznato da valsartan vezuje ili blokira receptore drugih hormona niti jonskih kanala za koje se zna da su važni u kardiovaskularnoj regulaciji.

Valsartan ne inhibira ACE (poznat i kao kininaza II), koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II i razgrađuje bradikinin. Pošto nema dejstva na ACE i nema pojačavanja dejstva bradikinina ili supstance P, malo je verovatno da je primena angiotenzin II antagonista povezana sa kašljem. U kliničkim ispitivanjima u kojima je valsartan poređen sa ACE inhibitorom, incidenca suvog kašlja je bila značajno manja (P<0,05) kod pacijenata lečenih valsartanom nego kod onih koji su lečeni ACE inhibitorom (2,6% naspram 7,9%). U kliničkim ispitivanjima sa pacijentima koji su u anamnezi imali suvi kašalj tokom terapije ACE inhibitorima, kod 19,5% ispitanika u studiji koji su dobijali valsartan i kod 19,0% onih koji su dobijali tiazidne diuretike javio se kašalj, u poređenju sa 68,5% onih koji su lečeni ACE inhibitorom (P<0,05).

Rosuvastatin

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji ograničava stopu pretvaranja 3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzima A u mevalonat, prethodnik holesterola. Primarno mesto delovanja rosuvastatina je jetra, ciljni organ za snižavanje koncentracije holesterola.

Rosuvastatin povećava broj hepatičkih LDL receptora na površini ćelija, pojačavajući preuzimanje i katabolizam LDL-a i inhibira hepatičku sintezu VLDL-a, čime se smanjuje ukupni broj VLDL i LDL čestica.

Resorpcija

Valsartan

Nakon pojedinačne oralne primene valsartana, maksimalna koncentracija valsartana u plazmi dostiže se za 2–4 sata nakon primene tableta, i za 1–2 sata nakon primene rastvora. Prosečna apsolutna bioraspoloživost je 23% sa tabletnom formulacijom i 39% sa rastvorom. Hrana smanjuje izloženost valsartanu (kako je pokazala vrednost PIK) za oko 40% i maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za oko 50%, iako su periodu od približno 8 sati nakon doziranja, koncentracije valsartana u plazmi slične u grupama koje lek uzimaju na pun i na prazan stomak. Ovo smanjenje vrednosti PIK, međutim, ne prati klinički značajno smanjenje terapijskog dejstva tako da se valsartan može davati sa hranom ili bez nje.

Rosuvastatin

Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi se dostižu približno 5 sati nakon oralne primene. Apsolutna bioraspoloživost iznosi približno 20%.

Distribucija

Valsartan

U ravnotežnom stanju volumen distribucije valsartana nakon intravenske primene je oko 17 litara, što pokazuje da se valsartan ne distribuira ekstenzivno u tkiva. Valsartan se u velikoj meri vezuje za proteine iz seruma (94–97%), uglavnom za albumin.

Rosuvastatin

Rosuvastatin se ekstenzivno preuzima u jetri, koja je primarno mesto sinteze holesterola i klirensa LDL-h. Volumen distribucije rosuvastatina je približno 134 L. Za proteine plazme, uglavnom za albumin, vezuje se približno 90% rosuvastatina.

Biotransformacija

Valsartan

Valsartan ne podleže biotransformaciji u velikoj meri, jer je samo oko 20% doze otkriveno u obliku metabolita. Hidroksilni metabolit je identifikovan u malim koncentracijama u plazmi (manje od 10% vrednosti PIK valsartana). Ovaj metabolit je farmakološki neaktivan.

Rosuvastatin

Rosuvastatin podleže metabolizmu u ograničenom stepenu (približno 10%). In vitro ispitivanja metabolizma sa humanim hepatocitima pokazala su da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam koji se odvija posredstvom citohroma P450. CYP2C9 je bio glavni uključeni izoenzim, sa 2C19, 3A4 i 2D6 uključenim u manjoj meri. Osnovni identifikovani metaboliti bili su N-demetil metaboliti i laktoni. N-demetil metabolit je približno 50% manje aktivan nego rosuvastatin dok se laktonski oblik smatra klinički neaktivnim. Udeo rosuvastatina u inhibitornoj aktivnosti HMG-CoA reduktaze u cirkulaciji veći je od 90%.

Eliminacija

Valsartan

Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku razlaganja (t1/2 <1 sat i t1/2β oko 9 sati). On se primarno eliminiše putem bilijarne ekskrecije u feces (oko 83% doze) i renalne ekskrecije u urin (oko 13% doze), uglavnom u neizmenjenom obliku. Nakon intravenske primene, plazma klirens valsartana je oko 2 L/h, a njegov renalni klirens je 0,62 L/h (približno 30% od ukupnog klirensa). Poluvreme eliminacije valsartana je 6 sati.

Rosuvastatin

Približno 90% doze rosuvastatina se ekskretuje u neizmenjenom obliku u feces (sastavljeno od apsorbovane i neapsorbovane supstance), a preostali deo se ekskretuje u urin. Približno 5% se ekskretuje neizmenjeno u urin. Poluvreme eliminacije iz plazme je približno 20 sati. Poluvreme eliminacije se ne povećava pri većim dozama. Geometrijska sredina klirensa u plazmi je približno 50 litara/sat (koeficijent varijacije 21,7%). Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, hepatičko preuzimanje rosuvastatina uključuje membranski transporter OATP-C. Ovaj transporter je važan za hepatičku eliminaciju rosuvastatina.

Linearnost/nelinearnost

Rosuvastatin

Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se srazmerno sa dozom. Nema izmena u farmakokinetičkim parametrima nakon višestrukih dnevnih doza.

Posebne populacije:

Starost i pol

Nema klinički značajnog uticaja starosti ili pola na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Farmakokinetika rosuvastatina kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom bila je slična onoj kod odraslih dobrovoljaca (videti odeljak „Pedijatrijska populacija“ u nastavku).

Nešto viša sistemska izloženost valsartanu bila je zabeležena kod nekih starijih ispitanika nego kod mlađih ispitanika; međutim, nije se pokazalo da ovo ima bilo kakav klinički značaj.

Rasa

Farmakokinetička ispitivanja rosuvastatina su pokazala povećanje od približno 2 puta medijane vrednosti PIK i Cmax kod ispitanika azijskog porekla (iz Japana, Kine, Filipina, Vijetnama i Koreje) u poređenju sa belom rasom; kod ispitanika azijskog porekla iz Indije javilo se povećanje od približno 1,3 puta u pogledu medijane vrednosti PIK i Cmax. Rezultati populacione farmakokinetičke analize nisu pokazali klinički značajne razlike u farmakokinetici između bele i crne rase.

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju u kome su učestvovali ispitanici sa različitim stepenom oštećenja bubrega, blago do umereno oboljenje bubrega nije imalo uticaja na koncentraciju rosuvastatina ili N-demetil metabolita u plazmi.

Ispitanici sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) imali su 3 puta veću koncentraciju u plazmi i 9 puta veću koncentraciju N-demetil metabolita u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Koncentracija rosuvastatina u plazmi u ravnotežnom stanju kod ispitanika koji idu na hemodijalizu bila je približno 50% veća u poređenju sa zdravim dobrovoljcima.

Kao što je i očekivano za jedinjenje za koje renalni klirens predstavlja samo 30% od ukupnog plazma klirensa, nije primećena uzajamna veza između funkcije bubrega i sistemske izloženosti valsartanu. Zbog toga nije potrebno prilagođavanje doze leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina >10 mL/min). Trenutno nema iskustava o bezbednoj primeni kod pacijenata sa klirensom kreatinina <10 mL/min i kod pacijenata na dijalizi, zbog toga valsartan treba oprezno koristiti kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.2 i 4.4). Valsartan se u velikoj meri vezuje za proteine plazme i malo je verovatno da se može ukloniti dijalizom.

Oštećenje funkcije jetre

U ispitivanju u kome su učestvovali ispitanici sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre nije bilo dokaza o povećanoj izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika sa Child-Pugh skorom 7 ili nižim. Međutim, kod dva ispitanika sa Child-Pugh skorom 8 i 9 javila se povećana sistemska izloženost koja je bila najmanje 2 puta veća u poređenju sa ispitanicima sa nižim Child-Pugh skorom. Nema iskustava sa ispitanicima sa Child- Pugh skorom iznad 9.

Približno 70% resorbovane doze se eliminiše putem žuči, uglavnom u neizmenjenom obliku. Valsartan ne podleže bilo kakvoj značajnijoj biotransformaciji. Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre bilo je zabeleženo dvostruko povećanje izloženosti (PIK) u poređenju sa zdravim ispitanicima. Međutim, nije bila zabeležena korelacija između koncentracije valsartana u plazmi i stepena disfunkcije jetre. Valsartan nije istraživan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički parametri kod pedijatrijskih pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uzrasta između 10 i 17 godina nisu u potpunosti okarakterisani. Malo farmakokinetičko ispitivanje sa rosuvastatinom (davanim u obliku tableta) sa 18 pedijatrijskih pacijenata ukazuje na to da je izloženost pedijatrijskih pacijenata slična izloženosti kod odraslih pacijenata. Osim ovoga, rezultati ukazuju na to da se ne očekuje veliko odstupanje od proporcionalnosti doze.

U ispitivanju sa 26 pedijatrijskih hipertenzivnih pacijenata (starosti od 1 do 16 godina) kojima je davana pojedinačna doza suspenzije valsartana (prosečno: 0,9 do 2 mg/kg, sa maksimalnom dozom od 80 mg), klirens (litar/h/kg) valsartana bio je uporediv širom uzrasnog opsega od 1 do 16 godina i bio je sličan onom koji se javio kod odraslih koji su dobijali istu formulaciju.

Genetski polimorfizam

Dispozicija inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući rosuvastatin, obuhvata transportne proteine OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata sa genetskim polimorfizmom SLCO1B1 (OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) postoji rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu. Individualni polimorfizam SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA povezani su sa većom izloženošću rosuvastatinu (PIK) nego kod genotipa SLCO1B1 c.521TT ili ABCG2 c.421CC. Ova specifična genotipizacija nije dobijena u kliničkoj praksi, već se kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove tipove polimorfizma preporučuje niža dnevna doza rosuvastatina.

Poremećaj funkcije bubrega

Upotreba kod pedijatrijskih pacijenata sa klirensom kreatinina <30 mL/min i pedijatrijskih pacijenata koji idu na dijalizu nije ispitivana, zbog toga se upotreba valsartana ne preporučuje kod ovih pacijenata. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata sa klirensom kreatinina >30 mL/min. Treba pažljivo pratiti renalnu funkciju i koncentraciju kalijuma u serumu (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Valsartan

Pretklinički podaci dobijeni na osnovnu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude.

Kod pacova, doze koje su toksične za majku (600 mg/kg/dnevno) tokom poslednjih dana gestacije i laktacije dovele su do manjeg preživljavanja, manjeg dobijanja na telesnoj masi i kašnjenja u razvoju (odvajanje ušne školjke i otvaranje ušnog kanala) kod mladunaca (videti odeljak 4.6). Ove doze kod pacova (600 mg/kg/dnevno) približno su 18 puta veće od maksimalne preporučene humane doze na osnovu mg/m2 (proračun na osnovu oralne doze od 320 mg/dnevno i telesne mase pacijenta od 60 kg).

U predkliničkim ispitivanjima bezbednosti, visoke doze valsartana (200 do 600 mg/kg telesne mase) kod pacova su pouzrokovale smanjenje parametara crvenih krvnih zrnaca (eritrocita, hemoglobina, hematokrita) i pokazatelje promena u bubrežnoj hemodinamici (blago povećana urea u plazmi, i renalna tubularna hiperplazija i bazofilija kod mužjaka). Ove doze kod pacova (200 i 600 mg/kg/dnevno) približno su 18 puta veće od maksimalne preporučene humane doze na osnovu mg/m2 (proračun na osnovu oralne doze od

320 mg/dnevno i telesne mase pacijenta od 60 kg).

Kod marmozet majmuna pri sličnim dozama, promene su bile slične, iako ozbiljnije, naročito kada su u pitanju bubrezi gde su se promene razvile do nefropatije koja je uključivala povećanu ureu i kreatinin. Hipertrofija bubrežnih jukstaglomerularnih ćelija je takođe bila zabeležena kod obe vrste. Smatra se da su sve promene bile izazvane farmakološkim dejstvom valsartana koji je proizveo dugotrajnu hipotenziju, naročito kod marmozeta. U terapijskim dozama valsartana kod ljudi deluje da hiperplazija/hipertrofija

bubrežnih jukstaglomerularnih ćelija nema nikakav značaj.

Pedijatrijska populacija

Dnevno doziranje valsartana za oralnu upotrebu kod novorođenih/mladih pacova (od 7. do 70. dana nakon rođenja) sa malim dozama od 1 mg/kg/dan (oko 10-35% maksimalne preporučene pedijatrijske doze od

4 mg/kg/dan na osnovu sistemske izloženosti) dovelo je do stalnog, ireverzibilnog oštećenja funkcije bubrega. Ova navedena dejstva predstavljaju očekivano prenaglašeno farmakološko dejstvo inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima i blokatora angiotenzina II tipa 1; ova dejstva su zabeležena kod pacova koji su lečeni tokom prvih 13. dana života.

Ovaj period se podudara sa 36 nedelja gestacije kod ljudi, a može se povremeno produžiti i do 44 nedelja nakon začeća kod ljudi. U ispitivanju sa mladuncima pacova valsartan je davan i do 70. dana, a dejstva na sazrevanje bubrega (4-6 nedelja nakon rođenja) ne mogu se isključiti. Funkcionalno sazrevanje bubrega je proces koji se odigrava tokom prve godine života kod ljudi. Dakle, klinički značaj kod dece uzrasta <1 godine ne može se isključiti, dok pretklinički podaci ne ukazuju na to da postoji zabrinutost po bezbednost kod dece starije od 1 godine.

Rosuvastatin

Pretklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost po ljude na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. Specifični testovi za dejstva na hERG nisu sprovedeni. Neželjene reakcije koje nisu zabeležene u kliničkim ispitivanjima, ali su se javile kod životinja pri nivou izloženosti koji sličan kliničkom nivou izloženosti bile su sledeće – u studijama toksičnosti ponovljenih doza: histopatološke promene na jetri, verovatno usled farmakološkog dejstva rosuvastatina, bile su zabeležene kod miševa i pacova i u manjoj meri sa dejstvima na žučnu kesu kod pasa, ali ne i kod majmuna. Osim ovoga, testikularna toksičnost je primećena kod majmuna i pasa pri većim dozama.

Reproduktivna toksičnost je bila očigledna kod pacova, sa smanjenom veličinom i telesnom masom mladunaca i stopom preživljavanja pri dozama koje su bile toksične za majku, kada je sistemska izloženost bila nekoliko puta veća od terapijskog nivoa izloženosti.

Valarox, film tablete, 10 mg/80 mg; 20 mg/80 mg; 10 mg/160 mg; 20 mg/160 mg: Pomoćne supstance u jezgru tablete:

Celuloza, mikrokristalna Tip 102; Celuloza, mikrokristalna (E460); Laktoza, monohidrat, spray dried; Lakotoza, monohidrat, fine powder; Kroskarmeloza-natrijum;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat (E572);

Manitol; Povidon K25;

Natrijum-laurilsulfat; Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Valarox, film tablete, 10 mg/80 mg; 20 mg/80 mg: Pomoćne supstance u filmu tablete:

Polivinilalkohol;

Titan-dioksid (E171); Makrogol 3350;

Talk (E553b);

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Valarox, film tablete, 10 mg/160 mg:

Pomoćne supstance u filmu tablete:

Polivinilalkohol; Titan-dioksid (E171); Makrogol 3350;

Talk (E553b);

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Valarox, film tablete, 20 mg/160 mg:

Pomoćne supstance u filmu tablete:

Polivinilalkohol; Titan-dioksid (E171); Makrogol 3350;

Talk (E553b);

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Nije primenljivo.

3 godine.

Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvom za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.