Venclyxto® 100mg film tableta

Lek Venclyxto je, u kombinaciji sa rituksimabom, indikovan za terapiju hronične limfocitne leukemije (HLL) kod odraslih pacijenata koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju.

Monoterapija lekom Venclyxto indikovana je za terapiju HLL:

u prisustvu delecije 17p ili TP53 mutacije kod odraslih pacijenata koji nisu pogodni za lečenje inhibitorom signalnog puta B-ćelijskih receptora ili kod kojih ova terapija nije bila uspešna, ili

1 od 23

u odsustvu delecije 17p ili TP53 mutacije kod odraslih pacijenata kod kojih ni hemioimunoterapija, niti terapija inhibitorom signalnog puta B-ćelijskih receptora nisu bile uspešne.

Terapiju venetoklaksom treba da uvede i nadzire lekar iskusan u lečenju malignih bolesti, medikalni onkolog.

Doziranje

Šema titracije doze

Početna doza je 20 mg venetoklaksa jednom dnevno tokom 7 dana. Ova doza se mora postepeno povećavati tokom perioda od 5 nedelja do postizanja dnevne doze od400 mg kako je pokazano u Tabeli 1.

Tabela 1: Šema povećanja doze

Ova šema titracije doze tokom 5 nedelja osmišljena je da bi se postepeno smanjilo tumorsko opterećenje (masa) i smanjiorizik od nastanka sindroma tumorske lize(STL).

Doza venetoklaksa u kombinaciji sa rituksimabomnakon titracije

Preporučena doza venetoklaksa u kombinaciji sa rituksimabom je 400 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.1 za detalje o režimu kombinovane terapije).

Rituksimab treba primeniti nakon što pacijent završi titraciju doze prema šemi i primi preporučenu dnevnu dozu od 400 mg venetoklaksa tokom 7 dana.

Venetoklaks treba uzimati tokom 24 meseca počevši od 1. dana 1. ciklusa primene rituksimaba (videti odeljak 5.1).

Doza venetoklaksa u monoterapiji nakon titracije

Preporučena doza venetoklaksa je 400 mg jednom dnevno. Terapiju treba nastaviti do pojave progresije bolestiili do trenutka kada pacijent prestane da je podnosi.

Prevencija sindroma tumorske lize (STL)

Venetoklaks može da izazove brzo smanjenje veličine tumora, i na taj način predstavlja rizik za nastanak STL u inicijalnoj petonedeljnoj fazi titracije. Promene u elektrolitima koje odgovaraju stanju STL i koje iziskuju brzu korekciju mogu da se jave veoma rano, 6 do 8 sati nakon primene prve doze venetoklaksa, kao i sa svakim povećanjem doze.

Rizik od STL je kontinuirano stanje koje se zasniva na brojnim faktorima, uključujući i prateće bolesti. Pacijenti sa visokim tumorskim opterećenjem (npr. bilo koji limfni čvor prečnika ≥5 cm ili veliki apsolutni broj limfocita [ABL ≥25 x 109/L]) su u većem riziku od STL kada se uvodi venetoklaks. Oslabljena bubrežna funkcija (klirens kreatinina [CrCl] <80 mL/min) dodatno povećava ovaj rizik. Rizik se može smanjiti sa smanjenjem tumorskog opterećenja terapijom venetoklaksom(videti odeljak4.4).

2 od 23

Pre uvođenja venetoklaksa, kod svih pacijenata se mora izvršiti procena tumorskog opterećenja, uključujući i radiografsku procenu (npr. snimanje na CT skeneru). Moraju se proceniti biohemijske analize krvi (kalijum, mokraćna kiselina, fosfor, kalcijum i kreatinin), a već postojeći poremećaji se moraju korigovati. Treba postupati po dolenavedenim profilaktičkim merama. U slučaju porasta sveukupnog rizika, treba primeniti intenzivnije mere.

Hidratacija

Da bi se smanjio rizik od STL tokom faze titracije doze, pacijenti se moraju adekvatno hidrirati. Pacijente treba uputiti da piju puno vode svakoga dana, i to počevši 2 dana pre početka terapije i tokom celokupnog trajanja faze titracije doze. Pacijentima treba posebno naglasiti da je potrebno da piju 1,5 do 2 litra vode svakoga dana, 2 dana pre i onih dana kada prime početnu dozu leka i kod svakog povećanja doze. Intravenske tečnosti treba primenjivati kako je indikovano na osnovu sveukupnog rizika od STL ili kod onih pacijenata koji nisu u stanju da održe adekvatne nivoeoralne hidratacije.

Antihiperurikemijski lekovi

Antihiperurikemijske lekove treba davati 2 do 3 dana pre započinjanja terapije venetoklaksom kod pacijenata koji imaju velike vrednosti mokraćne kiseline ili potencijalni rizik od nastanka STL, a primena ovih lekova se može nastaviti tokom cele faze titracije.

Laboratorijske procene

Pre početka primene: Kod svih pacijenata pre inicijalne doze potrebno je uraditi biohemijske analize krvi da se proceni funkcija bubrega i koriguju već postojeći poremećaji, ukoliko ih ima. Biohemijske analize krvi treba ponavljati pre svakog narednog povećanja doze tokom faze titracije.

Posle primene: Kod pacijenata sa rizikom od nastanka STL, biohemijske parametre treba pratiti 6 do 8 sati i potom 24 sata posle prve doze venetoklaksa. Sve poremećaje elektrolita je neophodno odmah korigovati. Naredna doza venetoklaksa se ne sme dati sve dok se ne dobiju rezultati biohemijskih analiza krvi posle 24 sata. Isti plan praćenja treba primeniti i na početku primene doze od 50 mg, a potom za pacijente koji su i dalje u potencijalnom riziku, kad god se povećava doza.

Hospitalizacija

Na osnovu procene lekara, nekim pacijentima, posebno onima koji su u većem riziku od STL, može biti potrebna hospitalizacija na dan primanja prve doze venetoklaksa zbog intenzivnije profilakse i praćenja tokom prva 24 sata (videti odeljak 4.8). Hospitalizaciju pacijenta treba uzeti u obzir i kod svakog narednog povećanja doze na osnovu ponovne procene rizika.

Korekcija doze zbog sindroma tumorske lize

Ukoliko biohemijske analize krvi ukažu na pojavu STL kod pacijenata, planiranu dozu venetoklaksa za naredni dan ne treba primeniti. Ako se stanje koriguje u roku od 24 do 48 sati nakonposlednje doze, terapiju venetoklaksom treba nastaviti u istoj dozi. Kod pojave kliničkog STL ili kod biohemijskih promena čija korekcija iziskuje više od 48 sati, terapiju treba nastavitiprimenom smanjene doze(videti Tabelu 2). Kada se ponovo započinje terapija, pošto je bila obustavljena zbog STL, treba postupati po uputstvima za prevenciju STL (videti„Prevencija sindroma tumorske lize” u tekstu iznad).

Korekcije doze zbog drugih toksičnosti

Terapiju lekom Venclyxto treba obustaviti kod svake nehematološke toksičnosti stepena 3 ili 4, neutropenije stepena 3 ili 4 sa infekcijom ili visokom telesnom temperaturom, ili sa hematološkim toksičnostima stepena 4, izuzev limfopenije. Kada se toksičnost svede na stepen 1 ili na početni nivo (oporavak), terapija venetoklaksom se može ponovo započeti sa istom dozom. Ako se toksičnost ponovi, i pri svakoj narednoj novoj pojavi, treba postupati po smernicama za smanjenje doze iz Tabele 2, kada se ponovo uvodi terapija venetoklaksom nakon povlačenja toksičnosti. Po diskrecionoj odluci lekara, doza se može i naknadno smanjiti. Kod pacijenata kojima je smanjenje doze ispod 100 mg potrebno duže od 2 nedelje, treba razmotriti potpunu obustavu primene venetoklaksa.

3 od 23

Tabela 2: Korekcije doze zbog STL i drugih toksičnosti

Za pacijente kod kojih je obustava trajala duže od nedelju dana tokom prvih 5 nedelja titracije doze ili duže od 2 nedelje nakon što su završili fazu titracije doze, potrebno je ponovo analizirati rizik od STL da se proceni da li je neophodno ponovo počinjati terapiju smanjenom dozom (npr. svi ili neki nivoi titriranja doze; videti Tabelu 2).

Korekcija doze priprimenisa inhibitorima CYP3A

Istovremena primena venetoklaksa sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A povećava izloženost venetoklaksu i može povećati rizik od STL na samom uvođenju leka i tokom faze titracije doze, kao i rizik od drugih toksičnosti (videti odeljak 4.5).

Faza uvođenja i titracije

Istovremena primena venetoklaksa sa snažnim inhibitorima CYP3A na samom uvođenju leka i tokom faze titracije doze je kontraindikovana (videti odeljke 4.3, 4.4 i 4.5).

Treba izbegavati istovremenu primenu venetoklaksa sa umerenim inhibitorima CYP3A pri samom uvođenju leka i tokom faze titracije doze. Treba uzeti u obzir alternativne terapije. Ukoliko je neophodna primena umerenih inhibitora CYP3A, doze venetoklaksa za uvođenje i titraciju treba smanjiti za najmanje 50%. Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi seuočili znaci eventualne toksičnosti (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Po završetku faze titracije

Za pacijente koji su na stabilnoj dnevnoj dozi leka Venclyxto, dozu venetoklaksa treba smanjiti za 50% kada se istovremeno primenjuje sa umerenim inhibitorima CYP3A, a za 75% kada se koristi istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A. Pacijente treba pažljivo pratiti da se uoče znaci toksičnosti, pri čemu može biti potrebno dodatno prilagoditi dozu. Dva do tri dana po obustavi inhibitora, treba ponovo primenjivati dozu venetoklaksa koja je korišćena pre nego što je uvedena terapija inhibitorom CYP3A (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Propuštena doza

Ako pacijent propusti dozu venetoklaksa za manje od 8 sati od vremena kada je uobičajeno uzima, potrebno je da propisanu dozu uzme što pre istoga dana. Ako pacijent propusti dozu venetoklaksa za više od 8 sati, ne treba da uzima propuštenu dozu, već da se vrati uobičajenom režimu uzimanja leka sutradan.

Ako pacijent povraća pošto je uzeo lek, istoga dana se ne sme uzimati dodatna doza. Narednu propisanu dozu treba uzeti u uobičajeno vreme sutradan.

Posebne populacije

Pacijenti starijeg životnog doba

4 od 23

Za pacijente starijeg životnog doba (starosti≥65 godina) nije potrebno posebno prilagođavanje doze (videti odeljak5.1).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl≥30mL/min i <90 mL/min) (videti odeljak 5.2). Pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega (CrCl<80mL/min) može biti potrebna intenzivnija profilaksa i monitoring kako bi se smanjio potencijalni rizik od nastanka STL pri uvođenju leka i tokom faze titracije doze (videti „Prevencija sindroma tumorske lize” u tekstu iznad). Nije utvrđena bezbednost kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl<30mL/min) ili kod onih pacijenata koji su na dijalizi, pa preporučena doza za ove pacijente nije utvrđena. Venetoklaks treba davati pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega samo ako korist nadmašuje rizik i te pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili potencijalni znaci toksičnosti zbog povećanog rizika od STL (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Nije preporučeno prilagođavanje doze za pacijente sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije jetre treba pažljivije pratiti kako bi se uočili potencijalni znaci toksičnostiprilikom samog uvođenja leka i tokom faze titracije doze (videti odeljak 4.8).

Bezbednost kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nije utvrđena. Ne preporučuje se primena venetoklaksa kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost venetoklaksa kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Nema raspoloživih podataka.

Način primene

Venclyxto, film tablete namenjene su za oralnu upotrebu. Pacijente treba uputiti da ove tablete progutaju cele, sa vodom i otprilike u isto vreme svakoga dana. Tablete treba uzimati uz obrok kako bi se izbegao rizik od nedostatka efikasnosti (videti odeljak 5.2). Tabletese ne smeju žvakati, mrviti nitilomiti pre gutanja.

Tokom faze titracije doze, venetoklaks treba uzimati ujutru, kakobise olakšalolaboratorijsko praćenje.

Tokom terapije venetoklaksom treba izbegavati grejpfrut i proizvode od njega, seviljske (gorke) pomorandže i zvezdasto voće (karambolu) (videti odeljak 4.5).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Istovremena primena snažnih inhibitora CYP3A na samom uvođenju leka i tokom faze titracije doze (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Istovremena primena preparata koji sadrže kantarion (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Sindrom tumorske lize

Sindrom tumorske lize, uključujući i fatalne događaje, zabeležen je kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni od HLL sa velikim tumorskim opterećenjem, kada su primali venetoklaks.

Venetoklaks može da dovede do brzog smanjenja tumora i zbog toga predstavlja rizik od STL u inicijalnoj petonedeljnoj fazi titracije doze. Promene u elektrolitima koje ukazuju na STL i iziskuju brzo reagovanje

5 od 23

mogu da se jave veoma rano, 6 do 8 sati nakon primene prve doze venetoklaksa i pri svakom povećanju doze.

Rizik od STL je kontinuirano stanje koje se zasniva na brojnim faktorima, uključujući i prateće bolesti. Pacijenti sa visokim tumorskim opterećenjem (npr. svaki limfni čvor prečnika ≥5 cm ili veliki apsolutni broj limfocita [ABL ≥25 x 109/L]) su u većem riziku od STL kada se uvodi terapija venetoklaksom. Oslabljena funkcija bubrega (klirens kreatinina [CrCl] <80mL/min) dodatno povećava ovaj rizik. Pacijente treba proceniti u odnosu na ovaj rizik i treba im dati odgovarajuću profilaksu za STL, uključujući hidrataciju i antihiperurikemijske lekove. Biohemijske parametre krvi treba pratiti i svaku promenu brzo korigovati. Doziranje treba obustaviti po potrebi (videti odeljak 4.2). Intenzivnije mere (intravenska hidratacija, učestalije praćenje, hospitalizacija) treba primeniti ukoliko se ukupni rizik po pacijenta poveća. Treba postupati u skladu sa uputstvima opisanim u odeljku „Prevencija sindroma tumorske lize” (videti odeljak 4.2).

Istovremena primena leka Venclyxto sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A, povećava izloženost venetoklaksu, pa može da poveća i rizik od STL na samom uvođenju leka i tokom faze titracije doze (videti odeljke4.2 i 4.3). Isto tako i inhibitori P-gp ili BCRP mogu da povećaju izloženost venetoklaksu (videti odeljak 4.5).

Neutropenija

Neutropenija stepena 3 ili 4 prijavljena je kod pacijenata lečenih venetoklaksom u studiji kombinovane primene sa rituksimabom (GO28667/MURANO) i u studijama monoterapije (videti odeljak 4.8). Tokom celokupnog terapijskog perioda treba kontrolisati kompletnu krvnu sliku. Kod pacijenata sa teškom neutropenijom preporučuje se obustava primene ili smanjenje doze (videti odeljak 4.2). Prijavljene su pojave ozbiljnih infekcija, uključujući događaje sepse sa fatalnim ishodom. U slučaju bilo kakvih znakova infekcije treba razmotriti primenu suportivnih mera, uključujući primenu antimikrobnih lekova.

Imunizacija

Bezbednost i efikasnost imunizacije živim atenuisanim vakcinama tokom terapije venetoklaksom ili posle nje nisu ispitivani. Žive vakcine se ne smeju davati tokom terapije, ni posle nje, sve do potpunog oporavka B-ćelija.

Induktori CYP3A

Istovremena primena induktora CYP3A4 može da dovede do smanjene izloženosti venetoklaksu i posledičnog rizika od izostanka efikasnosti. Treba izbegavati istovremenu primenu venetoklaksa i snažnih ili umerenih induktora CYP3A4 (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko efektivne metode kontracepcije dok su na terapiji venetoklaksom(videti odeljak 4.6).

Venetoklaks se pretežno metaboliše preko CYP3A.

Lekovikoji mogu promenitikoncentracije venetoklaksa u plazmi

Inhibitori CYP3A

Istovremena primena 400 mg ketokonazola jednom dnevno, leka koji je snažni inhibitor CYP3A, P-gp i BCRP, tokom 7 dana kod 11 prethodno lečenih pacijenata sa NHL-om povećala je Cmax venetoklaksa za 2,3 puta, a PIK∞ za 6,4 puta. Istovremena primena ritonavira, snažnog inhibitora CYP3A i P-gp, u dozi od 50 mg jednom dnevno tokom 14 dana kod 6 zdravih ispitanika povećala je Cmax venetoklaksa za 2,4 puta, a PIK za

6 od 23

7,9 puta. Predviđa se da istovremena primena venetoklaksa sa drugim snažnim inhibitorima CYP3A4 povećava PIK venetoklaksa u proseku za 5,8 do 7,8 puta.

Istovremena primena venetoklaksa sa snažnim inhibitorima CYP3A (npr. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromicin, ritonavir) na samom uvođenju leka i tokom faze titracije doze kontraindikovana je zbog povećanja rizika od STL (videti odeljak4.3).

Na samom uvođenju leka i tokom faze titracije doze, treba izbegavati istovremenu primenu venetoklaksa sa umerenim inhibitorima CYP3A (npr. ciprofloksacin, diltiazem, eritromicin, flukonazol, verapamil). Treba uzeti u obzir alternativne mogućnosti lečenja. Ukoliko se moraju koristiti umereni inhibitori CYP3A, početnu dozu venetoklaksa i doze za fazu titracije (videti odeljak 4.2) treba smanjiti najmanje za 50%. Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili eventualni znaci i simptomi STL.

Pacijenti kod kojih je završena faza titracije doze i koji su na stabilnoj dnevnoj dozi venetoklaksa, dozu venetoklaksa treba smanjiti za 50% kada se koristi istovremeno sa umerenim inhibitorima CYP3A i za 75% kada se koristi istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A. Pacijente treba pažljivo pratiti da se uoče znaci toksičnosti pri čemu može postojati potreba za dodatnim prilagođavanjem doze. Dva do tri dana po obustavi inhibitora, treba ponovo primenjivati dozu venetoklaksa koja je korišćena pre uvođenja inhibitora CYP3A (videti odeljak4.2).

Tokom terapije venetoklaksom treba izbegavati grejpfrut i proizvode napravljene od grejpfruta, seviljske (gorke) pomorandže i zvezdasto voće(karambolu), budući da oni sadrže inhibitore CYP3A.

Inhibitori P-gp i BCRP

Venetoklaks je supstrat za P-gp i BCRP. Istovremena primena pojedinačne doze od 600 mg rifampina, P-gp inhibitora, kod 11 zdravih ispitanika dovela je do porasta Cmax venetoklaksa za 106% i PIK∞ za 78%. Treba izbegavati istovremenu primenu venetoklaksa sa inhibitorima P-gp i BCRP na samom uvođenju leka i tokom faze titracije doze; ako se moraju koristiti inhibitori P-gp i BCRP, pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili eventualni znaci toksičnosti (videti odeljak 4.4).

Induktori CYP3A

Istovremena primena 600 mg rifampina jednom dnevno, leka koji je snažni induktor CYP3A, tokom 13 dana kod 10 zdravih ispitanika, smanjila je Cmax venetoklaksa za 42%, a PIK∞ za 71%. Treba izbegavati istovremenu primenu venetoklaksa sa snažnim induktorima CYP3A (npr. karbamazepin, fenitoin, rifampin) ili umerenim induktorima CYP3A (npr. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin). Treba razmisliti o drugim mogućnostima lečenja sa manjom indukcijom CYP3A. Preparati koji sadrže kantarion su kontraindikovani tokom terapije venetoklaksom, budući da efikasnost može biti smanjena (videti odeljak 4.3).

Azitromicin

U ispitivanju interakcija sa drugim lekovima sprovedenom kod 12 zdravih ispitanika, istovremena primena 500 mg azitromicina prvog dana, a zatim 250 mg azitromicina jednom dnevno tokom 4 dana, smanjila je Cmax venetoklaksa za 25%, a njegov PIK∞ za 35%. Nije potrebno prilagođavanje doze tokom kratkotrajne primene azitromicina kada se primenjuje istovremeno sa venetoklaksom.

Lekovi za smanjivanje želudačne kiseline

Na osnovu populacionih farmakokinetičkih analiza, lekovi za smanjenje želudačne kiseline (npr. inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2-receptora, antacidi) ne utiču na biološku raspoloživost venetoklaksa.

Sekvestranti žučne kiseline

Istovremena primena sekvestranata žučne kiseline i venetoklaksa se ne preporučuje budući da može da se smanji resorpcija venetoklaksa. Ako će se uz venetoklaks primenjivatii neki sekvestrant žučne kiseline, treba postupati po Sažetku karakteristika leka za taj sekvestrant žučne kiseline da bi se smanjio rizik od interakcije, a venetoklaks treba primeniti najmanje 4-6 sati posle primene sekvestranta.

7 od 23

Lekovina čije koncentracije u plazmiutiče venetoklaks

Varfarin

U studiji koja je ispitivala interakcije dva leka na tri zdrava dobrovoljca, davanje jedne doze od 400 mg venetoklaksa sa 5 mg varfarina dovelo je do povećanja između 18% i 28% u vrednosti Cmax i PIK∞ R-varfarina i S-varfarina. Budući da venetoklaks nije doziran do stanja ravnoteže (ujednačene koncentracije), preporučuje se da se kod pacijenata koji primaju varfarin pažljivo prati internacionalni normalizovani odnos (engl. international normalized ratio, INR).

Supstrati P-gp, BCRPi OATP1B1

Venetoklaks je inhibitor P-gp, BCRP i OATP1B1 in vitro. U ispitivanju interakcija sa drugim lekovima, primena pojedinačne doze venetoklaksa od 100 mg zajedno sa 0,5 mg digoksina, supstrata P-gp, povećala je Cmax digoksina za 35%, a PIK∞ digoksina za 9%. Treba izbegavati istovremenu primenu supstrata P-gp ili BCRP uskog terapijskog indeksa (npr. digoksin, dabigatran, everolimus, sirolimus) sa venetoklaksom.

Ako se supstrat P-gp ili BCRP uskog terapijskog indeksa mora koristiti, treba ga koristiti oprezno. Za oralno primenjivane supstrate P-gp ili BCRP koji su osetljivi na inhibiciju u gastrointestinalnom traktu (npr. dabigatraneteksilat), potrebno je odvojiti njihovu primenu od davanja venetoklaksa koliko god je moguće da bi se potencijalna interakcija svela na najmanju moguću meru.

Ako se istovremeno sa venetoklaksom koristi i neki statin (supstrat OATP), preporučuje se pažljivo praćenje kako bi se uočila eventualna pojava toksičnostipovezana sa statinom.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena

Žene treba da izbegavaju trudnoću tokom lečenja lekom Venclyxto i još najmanje 30 dana po završetku terapije. Stoga, žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko efektivne mere kontracepcije dok uzimaju venetoklaks i još najmanje 30 dana nakon završetka terapije. Za sada se ne zna da li venetoklaks može da smanji efikasnost hormonskih kontraceptiva, pa zato žene koje koriste hormonsku kontracepciju, kao dodatnu meru zaštite treba da koriste i mehaničke metode kontracepcije.

Trudnoća

Na osnovu ispitivanja embrio-fetalne toksičnosti kod životinja (videti odeljak 5.3), venetoklaks može da naškodi fetusu kada se daje trudnim ženama.

Nema adekvatnih i dobro kontrolisanih ispitivanja o primeni venetoklaksa kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Venetoklaks se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu kojene koriste visoko efektivne mere kontracepcije.

Dojenje

Nije poznato da li se venetoklaks ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko.

Ne može se isključiti rizik po odojče.

Dojenje treba prekinuti tokom terapije lekom Venclyxto.

8 od 23

Plodnost

Nema podataka o dejstvu venetoklaksa na plodnost kod ljudi. Na osnovu testikularne toksičnosti kod pasa pri klinički relevantnim nivoima izloženosti, moguće je da terapija venetoklaksomugrožava plodnost muškaraca (videti odeljak 5.3). Pre započinjanja terapije kod nekih pacijenata muškog pola, može se savetovati čuvanje sperme za buduću oplodnju.

Lek Venclyxto ili nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kod nekih pacijenata koji uzimaju venetoklaks prijavljena je pojava zamora, što treba uzeti u obzir kada se procenjuje sposobnost pacijenata za upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Celokupni bezbednosni profil leka Venclyxto zasniva se na podacima iz kliničkih ispitivanja kod 546 pacijenata sa HLL lečenih venetoklaksom u kombinaciji sa rituksimabom ili primenjenim kao monoterapija. Analiza bezbednosti uključila je pacijente iz jedne studije faze 3 (MURANO), dve studije faze 2 (M13-982 i M14-032) i jedne studije faze 1 (M12-175). MURANO je bila randomizovana, kontrolisana studija u kojoj je 194 pacijenta sa prethodno lečenom HLL primalo venetoklaks u kombinaciji sa rituksimabom. U studijama faze 2 i faze 1, 352 pacijenta sa prethodno lečenom HLL, uključujući 212 pacijenata sa delecijom 17p i 146 pacijenata kod kojih se terapija inhibitorom signalnog puta B-ćelijskih receptora pokazala neuspešnom, primalo je monoterapiju venetoklaksom (videti odeljak 5.1).

Najčešće neželjene reakcije (≥20%) bilo kog stepena kod pacijenata koji su primali venetoklaks u studiji kombinovane primene sa rituksimabom bile su neutropenija, dijareja i infekcija gornjih disajnih puteva. U studijama monoterapije, najčešće neželjene reakcije bile su neutropenija/smanjeni broj neutrofila, dijareja, mučnina, anemija, zamor i infekcija gornjih disajnih puteva.

Najčešće prijavljene ozbiljne neželjene reakcije (≥2%) kod pacijenata koji su primali venetoklaks u kombinaciji sa rituksimabom bile su pneumonija, febrilna neutropenija i STL. U studijama monoterapije, najčešće zabeležene ozbiljne neželjene reakcije (≥2%) bile su pneumonija i febrilna neutropenija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalosti neželjenih reakcija prijavljenih za lek Venclyxto sažeto su prikazane u Tabeli 3. Neželjene reakcije su u nastavku prikazane po MedDRA klasi sistema organa i po učestalosti. Učestalosti se definišu kao veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko

(≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su prikazana u nizu prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

9 od 23

Tabela 3: Neželjene reakcije na lek prijavljene kod pacijenata sa HLL koji su lečeni venetoklaksom

Prekid lečenja i smanjenje doze zbog neželjenih reakcija

Do prekida lečenja usled neželjenih reakcija došlo je kod 16% pacijenata lečenih kombinacijom venetoklaksa i rituksimaba u studiji MURANO. U studijama monoterapije venetoklaksom, došlo je do prekida lečenja usled neželjenih reakcija kod11% pacijenata.

Do smanjenja doze usled neželjenih reakcija došlo je kod 15% pacijenata lečenih kombinacijom venetoklaksa i rituksimaba u studiji MURANO i 14% pacijenata lečenih venetoklaksom u studijama monoterapije.

10 od 23

U studiji MURANO, do privremenog prekida primene usled pojave neželjenih reakcija došlo je kod 71% pacijenata lečenih kombinacijom venetoklaksa i rituksimaba; najčešća neželjena reakcija koja je dovodila do privremenog prekida primene venetoklaksa bila je neutropenija (43%). U studijama monoterapije sa venetoklaksom, do privremenog prekida doziranja usled pojave neželjenih reakcija je došlo kod 40% pacijenata; najčešća neželjena reakcija koja je dovodila do privremenog prekida doziranja bila je neutropenija (5%).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Sindrom tumorske lize

Sindrom tumorske lize je važan identifikovani rizik kada se u terapiju uvodi venetoklaks. U inicijalnim studijama faze 1 za utvrđivanje doze, u kojima je faza titracije bila kraća (2 do 3 nedelje), a početna doza veća, incidenca STL bila je 13% (10/77; 5 laboratorijskih STL; 5 kliničkih STL), uključujući 2 smrtna događaja i 3 događaja akutnog oštećenja funkcije bubrega, pričemu je kod jednogbila potrebna dijaliza.

Rizik od STL smanjen je posle revizije režima doziranja i izmene profilakse i mera praćenja pacijenata. U kliničkim ispitivanjima venetoklaksa, pacijenti koji su imali bilo koji merljivi limfni čvor ≥10 cm ili oni koji su imali i ABL ≥25 x 109/L i bilo koji merljivi limfni čvor ≥5 cm bili su hospitalizovani kako bi se omogućila intenzivnija hidratacija i praćenje za prvi dan doziranja kada se daje 20 mg i 50 mg tokom faze titracije (videti odeljak 4.2).

Kod 168 pacijenata sa HLL koji su počeli sa dnevnom dozom od 20 mg i povećavali je tokom 5 nedelja, kako bi dostigli dnevnu dozu od 400 mg u studijama M13-982 i M14-032, stopa STL bila je 2%. Svi ovi događaji bili su laboratorijski STL (laboratorijski poremećaji koji su ispunjavali ≥2 od sledećih kriterijuma unutar istih 24 sata: kalijum>6 mmol/L, mokraćna kiselina >476mikromola/L, kalcijum<1,75 mmol/L ili fosfor >1,5mmol/L; ili su prijavljenikao događaji STL) i pojavili su se kod pacijenata koji su imali limfni(e) čvor(ove) ≥5 cm ili ABL ≥25 x 109/L. Kod ovih pacijenata nije zabeležen nijedan slučaj STL sa kliničkim posledicama kao što su akutna insuficijencija bubrega, srčane aritmije ili iznenadna smrt i/ili konvulzije. Svi pacijenti su imali CrCl≥50 mL/min.

U otvorenoj, randomizovanoj studiji faze 3 (MURANO), incidenca STL bila je 3% (6/194) kod pacijenata lečenih kombinacijom venetoklaks + rituksimab. Nakon što je 77/389 pacijenata bilo uključeno u studiju, protokol je izmenjen kako bi uključio trenutno važeće mere za profilaksu i mere praćenja STL opisane u odeljku Doziranje (videti odeljak 4.2). Svi događaji STL su se desili tokom faze titracije doze venetoklaksa i razrešeni su u roku od dva dana. Svih šest pacijenata je završilo titraciju doze i dostiglo preporučenu dnevnu dozu od 400 mg venetoklaksa. Nije uočena pojava kliničkog STL kod pacijenata koji su se pridržavali trenutno važeće 5-nedeljne šeme titracije doze, mera za profilaksu i mera praćenja STL (videti odeljak 4.2). Stope laboratorijskih abnormalnosti stepena ≥3 relevantnih za STL bile su hiperkalemija 1%, hiperfosfatemija 1% i hiperurikemija 1%.

Neutropenija

Neutropenija predstavlja identifikovani rizik lečenja lekom Venclyxto. U studiji MURANO, neutropenija (svi stepeni) je prijavljena kod 61% pacijenata u grupi koja je primala kombinaciju venetoklaks + rituksimab. Kod 43% pacijenata lečenih kombinacijom venetoklaks + rituksimab došlo je do privremenog prekida primene i kod 3% pacijenata trajno je obustavljena primena venetoklaksa zbog pojave neutropenije. Neutropenija stepena 3 prijavljena je kod 32% pacijenata, a neutropenija stepena 4 prijavljena je kod 26% pacijenata. Medijana trajanja neutropenije stepena 3 ili 4 iznosila je 8 dana (opseg: 1-712 dana). Pri lečenju kombinacijom venetoklaks + rituksimab, febrilna neutropenija je prijavljena kod 4% pacijenata, infekcije stepena ≥3 kod 18% pacijenata, a ozbiljneinfekcije kod 21% pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

11 od 23

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema specifičnog antidota za venetoklaks. Pacijente koji se predoziraju treba pažljivo pratiti i obezbediti primerenu suportivnu terapiju. Tokom faze titracije doze, terapiju treba obustaviti, a pacijenta pažljivo pratiti da se uoče eventualni znaci i simptomi STL (visoka telesna temperatura, jeza, mučnina, povraćanje, konfuzija, otežano disanje, konvulzije, nepravilan puls, taman ili zamućeni urin, neuobičajeni zamor, bol u mišićima ili zglobovima, bol i napetost u abdomenu) uz ostale simptome i znake toksičnosti (videti odeljak 4.2). Zbog velikog volumena distribucije venetoklaksa i njegovog ekstenzivnog vezivanja za proteine, malo je verovatno da dijaliza može u značajnijoj meri uklonitivenetoklaks.

Farmakoterapijska grupa: ostali antineoplastični lekovi

ATC šifra: L01XX52

Mehanizam dejstva

Venetoklaks je snažan, selektivni inhibitor B-ćelijskog limfoma (BCL)-2, koji je anti-apoptotički protein. U ćelijama HLL primećena je prekomerna ekspresija BCL-2 čime se posreduje preživljavanje tumorskih ćelija, što se dovodi u vezu i sa rezistencijom na hemioterapijske agense. Venetoklaks se vezuje direktno za BH3-vezujući usek na BCL-2, izmeštajući pro-apoptotičke proteine poput BIM koji sadrži BH3 motiv, da bi tako inicirao permeabilizaciju (propustljivost) spoljašnje mitohondrijalne membrane (engl. mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP), aktivaciju kaspaze i programiranu ćelijsku smrt. U pretkliničkim ispitivanjima venetoklaks je pokazao citotoksičnu aktivnost u tumorskim ćelijama koje prekomerno eksprimiraju BCL-2.

Farmakodinamska dejstva

Elektrofiziologija srca

Dejstvo ponavljanih doza venetoklaksa do 1200 mg jednom dnevno na QTc interval procenjivano je u otvorenom ispitivanju sa samo jednom studijskom grupom od 176 pacijenata. Venetoklaks nije delovao na QTc interval i nije bilouzročno-posledične veze između izlaganja venetoklaksu i promena u QTc intervalu.

Klinička efikasnost i bezbednost

Venetoklaks u kombinaciji sa rituksimabom za lečenje pacijenata sa HLL koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju - studija GO28667 (MURANO)

U randomizovanoj (1:1), multicentričnoj, otvorenoj studiji faze 3 procenjivane su efikasnost i bezbednost leka Venclyxto + rituksimaba u odnosu na protokol bendamustin + rituksimab (BR) kod pacijenata sa prethodno lečenom HLL. Pacijenti u grupi koja je primala lek Venclyxto + rituksimab su završili 5-nedeljnu šemu titracije doze leka Venclyxto i potom primali dozu od 400 mg jednom dnevno tokom 24 meseca, počevši od 1. dana 1. ciklusa primene rituksimaba, ukoliko nije došlo do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Nakon završene 5-nedeljne šeme titracije doze, rituksimab je uveden u terapiju u dozi od 375 mg/m2 u ciklusu 1 i u dozi od 500 mg/m2 u ciklusima od 2-6. Svaki ciklus je trajao 28 dana. Pacijenti

12 od 23

randomizovani na BR protokol primali su bendamustin u dozi od 70 mg/m2 1. i 2. dana tokom 6 ciklusa i rituksimab na prethodno opisan način.

Medijana starosne dobi je iznosila 65 godina (opseg: 22 do 85); 74% bili su muškarci, a 97% je bilo bele rase. Medijana vremena od postavljanja dijagnoze je iznosila 6,7 godina (opseg: 0,3 do 29,5). Medijana broja prethodno primenjenih linija terapije iznosila je 1 (opseg: 1 do 5) i uključivala je alkilirajuće agense (94%), anti-CD20 antitela (77%), inhibitore signalnih puteva B-ćelijskih receptora (2%) i analoge purina (81%, uključujući 55% pacijenata koji su primali hemioterapijski protokol: fludarabin, ciklofosfamid, rituksimab (FCR)). Na početku ispitivanja, 46,6% pacijenata imalo je jedan ili više čvorova ≥5 cm i 67,6% je imalo apsolutni broj limfocita (ABL) ≥25 x 109/L. Delecija 17p je detektovana kod 26,9% pacijenata, TP53 mutacije kod 26,3%, 11q delecija kod 36,5%, a nemutirani IgVH gen kod 68,3% pacijenata. Medijana vremena praćenja za primarnu analizu iznosila je 23,8 meseci (opseg: 0,0 do 37,4 meseca).

Preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) procenjivano je od strane istraživača primenom smernica radne grupe koju je sponzorisao Nacionalni institut za rak (engl. National Cancer Institute-sponsored Working Group, NCI-WG) koje su ažurirane od strane Međunarodne radionice za hroničnu limfocitnu leukemiju (engl. International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia, IWCLL) (2008).

Rezultati efikasnosti za PFS u vreme unapred definisane primarne analize (datum preseka podataka 8. maj 2017.) su prikazani u Tabeli 4.

Tabela 4: Preživljavanje bez progresije bolesti procenjeno od strane istraživača kod pacijenata sa prethodno lečenom HLL u studiji MURANO

U ažuriranoj analizi efikasnosti koja je uključila sve pacijente koji više nisu primali terapiju (datum preseka podataka 8. maj 2018. i medijana perioda praćenja od 36 meseci) 36-mesečnoprocenjenoPFS u grupi koja je primala venetoklaks + rituksimab je bilo 71,4% [95% CI: 64,8; 78,1], a u grupi koja je primala bendamustin + rituksimab bilo je 15,2% [95% CI: 9,1; 21]. Kaplan-Meier-ove krive PFS procenjene od strane istraživača iz ažurirane analize efikasnosti prikazane su na Slici 1.

Ukupno 130 pacijenata u grupi koja je primala venetoklaks + rituksimab dovršili su 2 godine terapije venetoklaksom bez progresije bolesti. Od 130 pacijenata, 92 pacijenta su podvrgnuta kontrolnoj poseti 6 meseci nakon terapije. Procenjena stopa PFS 6 meseci nakon terapije iznosila je 92%.

Slika 1: Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez progresije bolesti prema proceni istraživača (intent-to-treat populacija) u studiji MURANO (datum preseka podataka 8. maj 2018.)

13 od 23

Rezultati efikasnosti za unapred definisanu primarnu analizu (datum preseka podataka 8. maj 2017.) su takođe procenjivani od strane nezavisnog odbora za procenu (engl. Independent Review Committee, IRC) i pokazali su statistički značajno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti za 81% kod pacijenata lečenih kombinacijom venetoklaks + rituksimab (hazard ratio: 0,19 [95% CI: 0,13; 0,28]; P<0,0001). Dodatni rezultati efikasnosti za unapred definisanu primarnu analizu prikazani su u Tabeli 5, na Slici 2 i Slici 3.

Tabela 5: Dodatni rezultati efikasnosti u studiji MURANO

14 od 23

MRD (engl. minimal residual disease) = minimalna rezidualna bolest; nPR (engl. nodular partial remission) = nodularna parcijalna remisija; ND = nije dostupno; NP = nije postignuto; ORR (engl. overall response rate) = ukupna stopa odgovora (CR + CRi + nPR + PR); PR (engl. partial remission) = parcijalna remisija.

aDiskrepanca između stope CR procenjene od strane IRC i one procenjene od strane istraživača usledila je na osnovu interpretacije rezidualne adenopatije na CT snimcima. Osamnaest pacijenata iz grupe koja je primala venetoklaks + rituksimab i 3 pacijenta u grupi koja je primala bendamustin + rituksimab imali su negativan nalaz koštane srži i limfne čvorove <2 cm.

bMinimalna rezidualna bolest bila je procenjena korišćenjem lančane reakcije polimerazom uz primenu alel-specifičnih oligonukleotida (engl. allele-specific oligonucleotide polymerase chain reaction, ASO-PCR) i/ili protočne (engl. flow) citometrije. Granični rezultat za koji se nalaz smatrao negativnim bila je jedna HLL ćelija na 104 leukocita.

cOd pacijenata sa dostupnim rezultatima MRD testa iz periferne krvi, za 72,5% (121/167) u grupi koja je primala venetoklaks + rituksimab i za 20% (26/128) u grupi koja je primala bendamustin + rituksimab je utvrđeno da su MRD negativni.

dOd pacijenta sa dostupnim rezultatima MRD testa iz koštane srži, za 76,9% (30/39) u grupi koja je primala venetoklaks + rituksimab i za 6,7% (2/30) u grupi koja je primala bendamustin + rituksimab je utvrđeno da su MRD negativni.

ePodaci za ukupno preživljavanje još uvek nisu potpuni.

Medijana trajanja odgovora nije dostignuta uz medijanu perioda praćenja od približno 23,8 meseci.

Slika 2: Kaplan-Meier-ove krive ukupnog preživljavanja (intent-to-treat populacija) u studiji MURANO

Rezultati analizepodgrupa pacijenata

Uočena PFS korist uz primenu kombinacije venetoklaks + rituksimab u odnosu na primenu kombinacije bendamustin + rituksimab je dosledno bila primetna u svim podgrupama procenjivanih pacijenata, uključujući podgrupe prema starosnoj dobi (< 65, ≥ 65 godina i < 75, ≥ 75 godina), prethodno primenjenim linijama terapije (1, >1), voluminoznosti tumorske mase (< 5 cm, ≥ 5 cm), deleciji 17p, deleciji 11q, TP53 mutaciji, IgVH mutaciji i refraktarnosti bolesti u odnosu na relaps bolesti pri poslednjoj primenjenoj terapiji (Slika 3).

Slika 3. Forest plotdijagram PFS-a procenjenog od strane istraživača iz studije MURANO

15 od 23

Status delecije 17p je određen na osnovu rezultata analize centralne laboratorije. Nestratifikovani hazard ratio je u logaritamskoj skali prikazan na x-osi.

NP = ne može se proceniti.

Venetoklaks kao monoterapija za lečenje pacijenata sa HLL koji imaju deleciju 17p ili TP53 mutaciju -studija M13-982

Bezbednost i efikasnost venetoklaksa kod 107 pacijenata sa prethodno lečenom HLL i delecijom 17p procenjivani su u otvorenom multicentričnom ispitivanju (M13-982) sa jednom grupom. Pacijenti su pratili program titracije doze od 4 do 5 nedelja počevši od 20 mg sa povećanjima do 50 mg, 100 mg, 200 mg i na kraju 400 mg jednom dnevno. Pacijenti su nastavljali da primaju venetoklaks 400 mg jednom dnevno do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti. Medijana starosne dobi pacijenata bila je 67 godina (raspon: 37 do 85 godina); 65% su bili muškarci, 97% bele rase. Medijana vremena od dijagnoze bila je 6,8 godina (raspon: 0,1 do 32 godine; N=106). Medijana broja prethodnih anti-HLL terapija iznosila je 2 (raspon: 1 do 10 terapija); 49,5% su prethodno primali analog nukleozida, 38% rituksimab, a 94% su prethodno primali alkilirajući agens (uključujući 33% koji su prethodno primali bendamustin). Na početku ispitivanja, 53% pacijenata su imali jedan ili više limfnih čvorova ≥5 cm, a 51% su imali ABL ≥25 x 109/L. Od svih pacijenata, 37% (34/91) su bili refraktarni na fludarabin, 81% (30/37) su imali nemutirani IgVH gen, a 72% (60/83) su imali TP53 mutaciju. Medijana vremena na terapiji u trenutku procene iznosila je 12 meseci (raspon: 0 do 22 meseca).

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je ukupna stopa odgovora (engl. overall response rate, ORR) po proceni nezavisnog odbora za procenu (IRC) primenom NCI-WG smernica koje je ažurirala IWCLL (2008). Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 6. Podaci o efikasnosti prikazani su za 107 pacijenata zaključno sa 30. aprilom 2015. Dodatni 51 pacijent je uključen u kohortu proširenu u cilju ispitivanja bezbednosti. Efikasnost po proceni istraživača prikazana je za 158 pacijenata zaključno sa 10. junom2016. Medijana vremena na terapiji za ovih 158 pacijenata bila je 17 meseci (raspon: 0 to 34 meseca).

16 od 23

Tabela 6: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa prethodno lečenom HLL i sa delecijom 17p (studija M13-982)

Minimalna rezidualna bolest (MRD) procenjivana je primenom protočne (engl. flow) citometrije kod 93 od 158 pacijenata koji su postigli kompletnu remisiju (CR), kompletnu remisiju sa nekompletnim oporavkom koštane srži (CRi) ili parcijalnu remisiju (PR) sa ograničenom preostalom bolešću uz terapiju venetoklaksom. MRD negativnost definisana je kao rezultat ispod 0,0001 (<1 HLL ćelija na 104 leukocita u uzorku). Dvadeset sedam procenata (42/158) pacijenata bili su MRD negativni u perifernoj krvi, uključujući i 16 pacijenata koji su takođebili MRD negativni i u koštanoj srži.

Venetoklaks kao monoterapija za lečenje pacijenata sa HLL kod kojih terapija inhibitorom signalnog puta B-ćelijskih receptora nije uspela -studija M14-032

Efikasnost i bezbednost venetoklaksa kod pacijenata sa HLL koji su prethodno lečeni ibrutinibom ili idelalisibom i kod kojih ova terapija nije uspela, procenjivani su u otvorenom, multicentričnom, nerandomizovanom ispitivanju faze 2 (M14-032). Pacijenti su primali venetoklaks po preporučenoj šemi za titraciju doze. Pacijenti su nastavili da primaju venetoklaks 400 mg jednom dnevno do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

U trenutku preseka podataka (26. jul 2017.), 127 pacijenata je bilo uključeno i primalo je venetoklaks. Od njih, 91 pacijent je ranije primao ibrutinib (Grupa A), a 36 je prethodno lečeno idelalisibom (Grupa B). Medijana starosne dobi je bila 66 godina (opseg: 28 do 85 godina), 70% su bili muškarci, a 92% bele rase. Medijana vremena od postavljanja dijagnoze iznosila je 8,3 godine (opseg: 0,3 do 18,5 godina; N=96). Hromozomske aberacije bile su delecija 11q (34%, 43/127), delecija 17p (40%, 50/126), TP53 mutacija (38%, 26/68) i nemutirani IgVH gen (78%, 72/92). Na početku studije, 41% pacijenata je imalo jedan ili više limfnih čvorova ≥5 cm, a 31% pacijenata je imalo ABL ≥25 x109/L. Medijana broja prethodnih onkoloških terapija bila je 4 (opseg:1 do15) kod pacijenata koji su primali ibrutinib, a 3 (opseg:1 do11) kod pacijenata koji su primali idelalisib. Sveukupno, 65% pacijenata je prethodno primalo analog nukleozida, 86% rituksimab, 39% druga monoklonska antitela, a 72% alkilirajući agens (uključujući 41% onih koji su primali bendamustin). U trenutku procene, medijana trajanja terapije venetoklaksom iznosila je 14,3 meseca (opseg: 0,1 do 31,4 meseci).

17 od 23

Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je ORR po IWCLL ažuriranim smernicama NCI-WG. Procena odgovora rađena je u nedelji 8, nedelji 24, a potom na svakih 12 nedelja.

Tabela 7:Rezultati efikasnosti po proceni istraživača kod pacijenata kod kojih terapija inhibitorom signalnog puta B-ćelijskih receptora nije uspela (studija M14-032)

Podatke o efikasnosti potom je procenjivao IRC pokazujući kombinovanu ORR od 70% (Grupa A: 70%; Grupa B: 69%). Jedan pacijent (neuspela terapija sa ibrutinibom) postigao je potpunu remisiju sa nepotpunim oporavkom koštane srži. ORR za pacijente sa delecijom 17p i/ili TP53 mutacijom iznosila je 72% (33/46) (95% CI: 56,5; 84,0) u Grupi A, a 67% (8/12) (95% CI: 34,9; 90,1) u Grupi B. Za pacijente bez delecije 17p i/ili TP53 mutacije, ORR iznosila je 69% (31/45) (95% CI: 53,4; 81,8) u Grupi A, a 71% (17/24) (95% CI: 48,9; 87,4) u Grupi B.

Medijane OS i trajanja odgovora nisu postignute sa medijanom perioda praćenja od približno 14,3 meseca za Grupu A i 14,7 meseci za Grupu B.

Dvadeset pet procenata (32/127) pacijenata bili su MRD negativni u perifernoj krvi, uključujući 8 pacijenata koji su takođe bili MRD negativni i u koštanoj srži.

Stariji pacijenti

Od 194 pacijenata sa prethodno lečenom HLL koji su primali venetoklaks u kombinaciji sa rituksimabom, 50% je imalo 65 ili više godina.

Od 107 pacijenata kod kojih je procenjivana efikasnost u studiji M13-982, 57% je imalo 65 godina ili više. Od 127 pacijenta kod kojih je procenjivana efikasnost u studiji M14-032, 58% je imalo 65 godina ili više.

18 od 23

Od 296 pacijenata kod kojih je procenjivana bezbednost u 3 otvorene studije monoterapije, 57% je imalo 65 godina ili više.

Nije bilo zabeleženih razlika u bezbednosti ili efikasnosti između starijih i mlađih pacijenata ni u studiji kombinovane primene venetoklaks + rituksimaba ni u studijama monoterapije.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Venclyxto u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa HLL (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Po ponavljanim oralnim dozama, maksimalne koncentracije venetoklaksa u plazmi dostižu se 5-8 sati po uzimanju doze. PIK venetoklaksa u stanju ravnoteže proporcionalno raste u doznom rasponu od 150-800 mg. U uslovima konzumiranja obroka sa niskim sadržajem masti, srednja vrednost (± standardna devijacija) Cmax venetoklaksa u stanju ravnoteže iznosila je 2,1 ± 1,1mikrograma/mL, a PIK24 je bila 32,8 ±16,9 mikrograma•h/mL sa dozom od 400 mg jednom dnevno.

Dejstvo hrane

Uzimanje leka u kombinaciji sa obrokom sa niskim sadržajem masti povećava izlaganje venetoklaksu za približno 3,4 puta, a uzimanje leka uz obrok sa visokim sadržajem masti povećava izlaganje venetoklaksu za približno 5,1 do 5,3 puta u poređenju sa uzimanjem natašte (na prazan stomak). Preporučuje se da se venetoklaks uzima uz obrok (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Venetoklaks se u visokoj meri vezuje za proteine humane plazme, gde je nevezana frakcija u plazmi<0,01 za raspone koncentracije od 1-30 µM (0,87-26 mikrograma/mL). Srednji odnos koncentracija u krvi i plazmi iznosio je 0,57. Populaciona procena za prividni volumen distribucije (Vdss/F) venetoklaksa iznosi 256-321 L kod pacijenata.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja pokazala su da se venetoklaks uglavnom metaboliše preko citohroma P450 CYP3A4. M27 je identifikovan kao glavni metabolit u plazmi sa inhibitornom aktivnošću protiv BCL-2 koja je najmanje58 puta manja od venetoklaksa in vitro.

Ispitivanja interakcija in vitro

Istovremena primena sa supstratima CYP i UGT

In vitro ispitivanja su pokazala da venetoklaks nije ni inhibitor, ni induktor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4 pri klinički relevantnim koncentracijama. Venetoklaks je slab inhibitor CYP2C8, CYP2C9 i UGT1A1 in vitro, ali se ne predviđa da može da izazove klinički relevantnu inhibiciju. Venetoklaks nije inhibitor UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, ni UGT2B7.

Istovremena primena sasupstratima/inhibitorimatransportera

Venetoklaks je supstrat P-gp i BCRP, kao i inhibitor P-gp i BCRP i slab inhibitor OATP1B1 in vitro (videti odeljak 4.5). Ne očekuje se da venetoklaks inhibira OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ili MATE2K u klinički relevantnim koncentracijama.

19 od 23

Eliminacija

Populaciona procena za terminalno poluvreme eliminacije venetoklaksa iznosi približno 26 sati. Venetoklaks pokazuje minimalnu akumulaciju sa akumulacionim odnosom od 1,30-1,44. Posle oralne primene jedne doze od 200 mg radioaktivno obeleženog [14C]-venetoklaksa kod zdravih ispitanika, >99,9% te doze izlučeno je u fecesu, a <0,1% doze izlučeno je urinom u roku od 9 dana. Na neizmenjeni oblik venetoklaksa otpadalo je 20,8% primenjene radioaktivne doze izlučene u fecesu. Farmakokinetika venetoklaksa se s vremenom ne menja.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kojom je obuhvaćeno 219 ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl≥60 i <90 mL/min), 86 ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl≥30 i <60 mL/min) i 217 ispitanika sa normalnom bubrežnom funkcijom (CrCl≥90 mL/min), izloženost venetoklaksu ispitanika sa blagimili umerenim oštećenjem funkcije bubrega bila je slična kao kod onih sa normalnom bubrežnom funkcijom. Farmakokinetika venetoklaksa nije ispitivana kod ispitanika sa teškimoštećenjem funkcije bubrega (CrCl<30 mL/min) ili kod pacijenata na dijalizi (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kojom je obuhvaćeno 74 ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, 7 ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre i 442 ispitanika sa normalnom funkcijom jetre, izloženost venetoklaksu ispitanika sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre bila je slična kao kod onih sa normalnom funkcijom jetre. Blago oštećenje funkcije jetre definisano je kao normalni ukupni bilirubin i vrednost aspartat transaminaze (AST) > gornje granice normale (GGN) ili ukupni bilirubin >1,0do1,5 puta GGN, umereno oštećenje funkcije jetre kao ukupni bilirubin>1,5 do3,0 puta GGN, a teško oštećenje funkcije jetre kao ukupni bilirubin > 3,0GGN. Farmakokinetika venetoklaksa se trenutno ispituje

kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2).

Uticajstarosti, pola i telesne mase

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, starost, pol i telesna masa nemaju uticaj na vrednost klirensa venetoklaksa.

Toksičnost zabeležena u ispitivanjima venetoklaksa na životinjama uključuje dozno-zavisno smanjenje broja limfocita i mase eritrocita u krvi. Oba dejstva bila su reverzibilna po prestanku primene venetoklaksa, gde se broj limfocita vratio na početne vrednosti u roku od 18 nedelja. Zabeležen je uticaj i na B- i na T-ćelije, ali je značajniji pad zabeležen kod B-ćelija.

Venetoklaks je takođe izazvao i nekrozu pojedinačnih ćelija u različitim tkivima, uključujući žučnu kesu i egzokrini pankreas, bez dokaza o poremećaju integriteta tkiva ili disfunkcije organa; prema ozbiljnosti, ti nalazi su bili minimalni do blagi.

Posle približno 3 meseca svakodnevne primene leka kod pasa, venetoklaks je izazvao progresivnu belu prebojenost dlake, zbog gubitka pigmenta melanina iz dlake.

Karcinogenost/genotoksičnost

Ispitivanja karcinogenosti nisu sprovedena sa venetoklaksom.

Venetoklaks se nije pokazao genotoksičnim u testovima bakterijske mutagenosti, in vitro testovima hromozomskih aberacija, niti kod miša u in vivo mikronukleusnom testu. M27 metabolit je bio negativan na genotoksičnost u testovima bakterijske mutagenosti i hromozomskih aberacija.

20 od 23

Reproduktivna toksičnost

Nisu zabeležena dejstva na plodnost i rani razvoj embriona u ispitivanjima sprovedenim na miševima oba pola. U ispitivanjima opšte toksičnosti na psima, pri izloženosti od 0,5 do 18 puta većim od izloženosti koja odgovara PIK kod ljudi pri preporučenoj dozi, zabeležena je testikularna toksičnost (gubitak germinativnih ćelija). Nije pokazana reverzibilnost ovog nalaza.

U ispitivanjima embrio-fetalnog razvoja kod miševa, venetoklaks je doveden u vezu sa povećanim postimplantacijskim gubitkom ploda i smanjenom telesnom masom fetusa pri izlaganjima koja su bila 1,1 puta veća od PIK kod ljudi pri preporučenoj dozi. Kod kunića, venetoklaks je uzrokovao toksičnost kod majki, ali nije bilo fetalne toksičnosti pri izloženosti koje su bile 0,1 puta manje od PIK kod ljudi pri preporučenoj dozi.

Venclyxto, 10 mg, film tablete

Jezgro tablete kopovidon K28

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551) polisorbat 80 (E433)

natrijum-stearilfumarat

kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni(E341 (ii))

Film obloga -Opadry II® Yellow 85F32450 gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) polivinilalkohol (E1203)

titan-dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521) talk (E553b)

Venclyxto, 50 mg, film tablete

Jezgro tablete kopovidon K28

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551) polisorbat 80 (E433)

natrijum-stearilfumarat

kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni(E341 (ii))

Film obloga -Opadry II® Beige 85F97497 gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) gvožđe(III)-oksid, crni (E172) polivinilalkohol (E1203)

titan-dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521) talk (E553b)

21 od 23

Venclyxto, 100 mg, film tablete

Jezgro tablete kopovidon K28

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551) polisorbat 80 (E433)

natrijum-stearilfumarat

kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni (E341 (ii))

Film obloga -Opadry II® Yellow 85F32450 gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) polivinilalkohol (E1203)

titan-dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521) talk (E553b)

Nije primenljivo.

Venclyxto, 10 mg, film tablete 2 godine.

Venclyxto, 50 mg, film tablete 2 godine.

Venclyxto,100 mg, film tablete 3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Venclyxto, film tablete, 14 x (10 mg)

Unutrašnje pakovanje leka je blister PVC/PE/PCTFE sa aluminijumskom folijom u kome se nalaze 2 film tablete.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 blistera sa po 2 film tablete (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lek.

Venclyxto, film tablete, 7 x (50 mg)

Unutrašnje pakovanje leka je blister PVC/PE/PCTFE sa aluminijumskom folijom u kome se nalazi 1 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 blistera sa po 1 film tabletom (ukupno 7 film tableta) i Uputstvo za lek.

Venclyxto, film tablete, 7 x (100 mg)

Unutrašnje pakovanje leka je blister PVC/PE/PCTFE sa aluminijumskom folijom u kome se nalazi 1 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 blistera sa po 1 film tabletom (ukupno 7 film tableta) i Uputstvo za lek.

22 od 23

Venclyxto, film tablete, 112 x (100 mg)

Unutrašnje pakovanje leka je blister PVC/PE/PCTFE sa aluminijumskom folijom u kome se nalaze 4 film tablete.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 kutije intermedijernog pakovanja, gde svaka od njih sadrži 7 blistera sa po 4 film tablete (ukupno 4 x 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Venclyxto

Lek Venclyxto je lek protiv raka koji sadrži aktivnu supstancu venetoklaks. On pripada grupi lekova koji se zovu „inhibitori BCL-2”.

Za šta se lek Venclyxto koristi

Lek Venclyxto se koristi za lečenje pacijenata obolelih od hronične limfocitne leukemije (HLL) u slučajevima kada se bolest vratila ili kada nije došlo do odgovora na drugu terapiju.

Lek Venclyxto se može koristiti u kombinaciji sa rituksimabom ili samostalno.

HLL je vrsta raka koji napada bela krvna zrnca, koja se zovu limfociti, i limfne čvorove. U HLL, limfociti se prebrzo razmnožavaju i žive predugo, tako da ih u krvi ima previše.

Kako lek Venclyxto deluje

Lek Venclyxto deluje tako što blokira jedan protein u krvi koji se zove „BCL-2”. Ovaj protein pomaže ćelijama raka da prežive. Blokiranje ovog proteina pomaže da se ubiju ćelije raka i da se smanji njihov broj. Primena ovog leka takođeusporava pogoršanje bolesti.

LekVenclyxto ne smete uzimati:

- ako ste alergični (preosetljivi) na aktivnu supstancu venetoklaks ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

- ako uzimate bilo koji od lekova navedenih u nastavku kada započinjete terapiju, kao i tokom perioda postepenog povećavanja doze (obično tokom prvih 5 nedelja od započinjanja terapije). Ovo je važno zbog toga što ozbiljna i životno ugrožavajuća neželjena dejstva mogu da se jave kada se lek Venclyxto uzima sa sledećim lekovima:

itrakonazol, ketokonazol, posakonazol ili vorikonazolza gljivične infekcije klaritromicin za bakterijske infekcije

ritonavir za HIV infekciju.

Kada se Vaša doza leka Venclyxto poveća do pune standardne doze, proverite sa Vašim lekarom da li smete ponovo da počnete da uzimateove gorepomenute lekove.

- ako uzimate biljni lek koji sadrži kantarion, koji se koristi za depresiju. Ukoliko niste sigurni u vezi sa ovim, razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Venclyxto.

Važno je da kažete Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri za sve lekove koje uzimate, uključujući i one koji se izdaju na lekarski recept, kao i one koji se nabavljaju bez lekarskog recepta, vitamine i biljne suplemente. Vaš lekar će možda morati da obustavi neke lekove kada tek počnete da uzimate lek Venclyxto i tokom prvih 5 nedelja, dok Vam se doza postepeno povećava do pune standardne doze.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Venclyxto ako:

imate bilo kakvih problema sa bubrezima, jer se može povećati rizik od neželjenog dejstva koje se zove sindrom tumorske lize

2 od 9

imate problema sa jetrom, jer to može da poveća rizik od neželjenih dejstava

mislite da imate neku infekciju ili steu skorije vreme imali dugotrajnu ili ponavljanu infekciju treba da primite vakcinu.

Ako se bilo šta od gorenavedenog odnosi na Vas, ili ako niste sigurni, razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete ovaj lek.

Sindrom tumorske lize

Kod nekih ljudi može da dođe do poremećaja koncentracije nekih telesnih soli u krvi (kao što su kalijum i mokraćna kiselina), što je posledica brze razgradnje ćelija raka tokom terapije. Ovo može da dovede do promena u funkciji bubrega, poremećaja pulsa ili epileptičnih napada. Ovo se naziva sindrom tumorske lize (STL). Rizik od STL postoji u prvih 5 nedelja terapije lekom Venclyxto.

Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra će obavljati laboratorijske analize krvi kako bi kontrolisali eventualni razvoj simptoma STL.

Vaš lekar takođe, može i da Vam da lekove za sprečavanje nagomilavanja mokraćne kiseline u Vašem telu pre započinjanja terapije lekom Venclyxto.

Unošenje veće količine vode, najmanje 1,5 do 2 litra na dan, pomaže da se iz tela izbace proizvodi razgradnje ćelija raka urinom, i tako se smanjirizik od razvoja STL (videti odeljak 3).

Odmah recite Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ukoliko se kod Vas javi bilo koji od simptoma STL navedenihu odeljku 4.

Ukoliko postoji rizik od nastanka STL, možda ćete biti hospitalizovani kako bi se po potrebi omogućila primena infuzije za dodatnu nadoknadu tečnosti, češće sprovođenje laboratorijskih analiza krvi i praćenje pojave neželjenih dejstava. Sve ove aktivnosti rade se u cilju provere da li smete bezbedno da nastavite da uzimate ovaj lek.

Deca i adolescenti

Lek Venclyxto se ne sme koristiti kod dece i adolescenata. Naime, ovaj lek nije ispitivan u ovim uzrasnim grupama.

Drugi lekovi i Venclyxto

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate bilo koji od sledećih lekova jer oni mogu da povećaju ili smanje količinu venetoklaksa u Vašoj krvi:

- lekovi za lečenje gljivičnih infekcija – flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, posakonazolili vorikonazol - antibiotici za lečenje bakterijskih infekcija – ciprofloksacin, klaritromicin, eritromicin, nafcilin ili

rifampicin

- lekovi za sprečavanje konvulzija ili za lečenje epilepsije – karbamazepin, fenitoin - lekovi za terapiju HIV infekcije – efavirenz, etravirin, ritonavir

- lekovi za lečenje povišenog krvnog pritiska ili angine pektoris – diltiazem, verapamil

- lekovi za smanjenje koncentracije holesterola u krvi – holestiramin, holestipol, kolesevelam - lek za terapiju bolesti pluća koja se zove plućna arterijska hipertenzija – bosentan

- lek za terapiju poremećaja spavanja (narkolepsije) poznat pod imenom modafinil - biljni lek koji se zove kantarion

Vaš lekar će možda promeniti dozu leka Venclyxto.

Obavestite Vašeglekara ako uzimate bilo koji odsledećih lekova, jer lek Venclyxto može da utiče na to kako oni deluju:

lekovi za sprečavanje zgrušavanja krvi, varfarin, dabigatran

3 od 9

lek za lečenje srčanih problema poznat kao digoksin lek za lečenje raka poznat pod imenom everolimus

lek koji se koristi za sprečavanje odbacivanja organa nakon transplantacijepoznat kao sirolimus lekovi za smanjenje koncentracije holesterola u krvi poznati kao statini

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo uključuje i lekove koji se izdaju bez recepta, biljnepreparatei dodatke ishrani. Naime, lek Venclyxto može da utiče na to kako neki od tih lekova deluju. Isto tako, moguće je i da drugi lekovi utiču na to kako deluje lek Venclyxto.

Uzimanje leka Venclyxto sa hranomipićima

Nemojte jesti grejpfrut i proizvode od grejpfruta, seviljske (gorke) pomorandže, ili zvezdasto voće (karambolu) dok uzimate lek Venclyxto – ovo podrazumeva da ne jedete to voće, da ne pijete sok od njega, niti da uzimate dodatke ishrani koji ih sadrže. Naime, navedeno voće može da poveća sadržaj venetoklaksa u Vašoj krvi.

Trudnoća, dojenje i plodnost Trudnoća

- Nemojte da zatrudnite dok uzimate ovaj lek. Ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašemlekaru, farmaceutu ili medicinskojsestriza savet pre nego što uzmete ovaj lek.

- Lek Venclyxto se ne preporučuje tokom trudnoće. Nema podataka o bezbednosti venetoklaksa kod trudnica.

Kontracepcija

- Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko efektivne metode kontracepcije tokom terapije i još najmanje 30 dana posle uzimanja leka Venclyxto da bi izbegle trudnoću. Ako koristite hormonske kontraceptivne pilule ili sredstva, morate da koristite i mehaničku metodu kontracepcije (kao što su kondomi), jer lek Venclyxto može da utiče na dejstvo hormonskih kontraceptivnih pilula ili sredstava.

- Odmah recite Vašem lekaru ako zatrudnite dok uzimate ovaj lek.

Dojenje

Nemojte da dojite dok uzimate ovaj lek. Nije poznato da li aktivna supstanca iz leka Venclyxto prelazi u majčino mleko.

Plodnost

Na osnovu rezultata ispitivanja kod životinja, lek Venclyxto može da dovede do neplodnosti kod muškaraca (sniženi broj ili odsustvo spermatozoida). Ovo može da utiče na Vašu sposobnost da imate decu. Pitajte Vašeg lekara za savet o mogućnosti da sačuvate uzorak sperme pre nego što započnete terapiju lekom Venclyxto.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Možda ćete osetiti umor nakon uzimanja leka Venclyxto, što može da utiče na Vašu sposobnost za upravljanje vozilima, odnosno rukovanje alatima ili mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnioVaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Koliko leka da uzmete

Terapiju lekom Venclyxto započećete malom dozom prvih nedelju dana. Vaš lekar će postepeno povećavati dozu tokom naredne 4 nedelje do pune standardne doze. U prve 4 nedelje dobijaćete novo pakovanje svake nedelje.

početna doza je 20 mg (dve tabletepo 10 mg) jednom dnevno tokom 7 dana.

4 od 9

doza će se povećati na 50 mg (jedna tableta od 50 mg) jednom dnevno tokom 7 dana.

doza će se povećati na 100 mg (jedna tableta od 100 mg) jednom dnevno tokom 7 dana. doza će se povećati na 200 mg (dve tablete od 100 mg) jednom dnevno tokom 7 dana.

doza će se povećati na 400 mg (četiri tablete od 100 mg) jednom dnevnotokom 7 dana.

o Kada primate samo lek Venclyxto, ostaćete na dnevnoj dozi od 400 mg, što je standardna doza, koliko god bude potrebno.

o Kada primate lek Venclyxto u kombinaciji sa rituksimabom, primaćete dnevnu dozu od 400 mg tokom 24 meseca.

Vaša doza se može menjati zbog pojave neželjenih dejstava. Lekar će pratiti vaše stanje i prema tome propisivati jačinu doze.

Kako da uzimate lek Venclyxto

Uzimajte tablete uz obrok uvek u isto vreme svakoga dana Progutajte cele tablete sa čašom vode

Tablete nemojte žvakati, mrviti, niti lomiti

Tokom prvih 5 nedelja terapije tablete treba da uzimate ujutru, kako bi se olakšalo praćenje laboratorijskihanaliza krvi, ako bude potrebno.

U slučaju da povraćate nakon što se uzeli lek Venclyxto, nemojte uzimati dodatnu dozu ovog leka u toku istog dana. Narednu dozu uzmite sutradan u uobičajeno vreme. Ako budete imali problema sa uzimanjem ovog leka, razgovarajte sa Vašim lekarom.

Potrebno je da unosite puno vode

Veoma je važno da pijete puno vode kada uzimate lek Venclyxto tokom prvih 5 nedelja terapije. Ovo će pomoći da se lakše uklone razgradni proizvodi ćelija raka iz krvi putem urina.

Neophodno je da povećate unos vode najmanje na 1,5 do 2 litra svakoga dana, i najkasnije 2 dana pre nego što počnete da uzimate lek Venclyxto. U ovu količinu tečnosti možete da uključite bezalkoholna pića i pića bez sadržaja kofeina, ali isključite sokove od grejpfruta, seviljskih (gorkih) pomorandži ili zvezdastog voća (karambole). Treba da nastavite da pijete najmanje 1,5 do 2 litra vode dnevno kada počnete da uzimate lek Venclyxto. Popijte istu količinu vode (najmanje 1,5 do 2 litra vode dnevno) dva dana pre i na dan kada Vam se povećava doza.

Ukoliko Vaš lekar smatra da kod Vas postoji rizik od nastanka STL, možda ćete biti hospitalizovani kako bi se po potrebi omogućila primena infuzije za dodatnu nadoknadu tečnosti, češće sprovođenje laboratorijskih analiza krvi i praćenje pojave neželjenih dejstava. Sve ove aktivnosti rade se u cilju provere da li smete bezbedno da nastavite da uzimate ovaj lek.

Ako ste uzeliviše leka Venclyxto nego što treba

Ako ste uzeli više leka Venclyxto nego što treba, recite to odmah Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ili odmah idite u najbližu bolnicu. Sa sobom obavezno ponesite kutiju i tablete leka koji pijete i ovo Uputstvoza lek.

Ako ste zaboravili da uzmete lekVenclyxto

Ako je prošlo manje od 8 sati od vremena kada uobičajeno uzimate lek, uzmite svoju dozu što pre.

Ako je prošlo više od 8 sati od vremena kada uobičajeno uzimate lek, ne treba da uzmete propuštenu dozu tog dana. Vratite se uobičajenom režimu uzimanja leka sutradan.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadilipropuštenu dozu.

Ako niste sigurni, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Venclyxto

Nemojte da prestajete da uzimate ovaj lek, osim ako Vam to ne kažeVaš lekar.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

5 od 9

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Sledeća ozbiljna neželjena dejstva mogu da se jave sa ovim lekom:

Sindrom tumorske lize (STL) (često neželjeno dejstvo– može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Prestanite da uzimate lek Venclyxto i odmah potražite pomoć lekara ako primetite bilo koji od simptoma STL:

visoka telesna temperatura ili jeza mučnina ili povraćanje

konfuzija

otežano disanje („kratak dah”)

nepravilno lupanje srca –nepravilan puls taman ili zamućeni urin

neuobičajeni zamor

bol u mišićima ili neprijatnost u zglobovima konvulzije (epileptični napadi)

bol i napetost u stomaku

Mali broj belih krvnih zrnaca (neutropenija) (veoma često neželjeno dejstvo – može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Vaš lekar će Vam kontrolisati krvnu sliku tokom terapije lekom Venclyxto. Mali broj belih krvnih zrnaca može da poveća rizik od infekcije. Znaci mogu da uključuju visoku telesnu temperaturu, jezu, osećaj slabosti ili konfuznost, kašalj, bol ili osećaj peckanja kada mokrite. Neke infekcije mogu da budu ozbiljne i mogu da dovedu do smrti. Odmah recite Vašem lekaru ako Vam se pojave znaci infekcije dok uzimate ovaj lek.

Recite svom lekaru ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): zapaljenjepluća (pneumonija)

infekcija gornjih disajnih puteva – praćena curenjem nosa, gušoboljom ili kašljem proliv

mučnina ili povraćanje zatvor

osećaj zamora

Analize krvi mogu da pokažu i:

smanjenbroj crvenih krvnih zrnaca

smanjen broj belih krvnih zrnaca koja se zovu limfociti povećane koncentracije kalijuma

povećane koncentracijejedne telesne soli (elektrolit) koja se zove fosfat smanjene koncentracije kalcijuma

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): teška infekcija u krvi (sepsa)

infekcija mokraćnih puteva

smanjenbroj belih krvnih zrnaca sa visokom telesnom temperaturom (febrilna neutropenija)

Analize krvi mogu da pokažu i:

povećane koncentracije kreatinina povećane koncentracijeuree

6 od 9

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Venclyxto posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Venclyxto

Aktivna supstanca je venetoklaks.

Venclyxto, 10 mg, film tablete: Jedna film tableta sadrži 10 mg venetoklaksa. Venclyxto, 50 mg, film tablete: Jedna film tableta sadrži 50 mg venetoklaksa.

Venclyxto, 100 mg, film tablete:Jedna film tableta sadrži 100 mg venetoklaksa.

Pomoćne supstanceu jezgru tablete:

kopovidon K28; polisorbat 80 (E433); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551); kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni(E341 (ii)); natrijum-stearilfumarat.

Pomoćne supstance u filmu (oblozi):

Venclyxto, 10 mg, film tablete - Opadry II® Yellow 85F32450: gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); polivinilalkohol (E1203); titan-dioksid (E171); makrogol 3350 (E1521);talk (E553b).

Venclyxto, 50 mg, film tablete - Opadry II® Beige 85F97497: gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); gvožđe(III)-oksid, crni (E172); polivinilalkohol (E1203); titan-dioksid (E171), makrogol 3350 (E1521);talk (E553b).

Venclyxto, 100 mg, film tablete - Opadry II® Yellow 85F32450: gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); polivinilalkohol (E1203); titan-dioksid (E171); makrogol 3350 (E1521);talk (E553b).

Kako izgleda lek Venclyxto i sadržaj pakovanja

Venclyxto, 10 mg, film tableta

Bledožuta, bikonveksna tableta okruglog oblika, prečnika 6 mm na kojoj je sa jedne strane utisnuto„Vˮ, a sa druge„10ˮ.

7 od 9

Venclyxto, 50 mg, film tableta

Bež, bikonveksna tableta ovalnog oblika, dužine 14 mm, širine 8 mm na kojoj je sa jedne strane utisnuto „Vˮ, a sa druge „50ˮ.

Venclyxto, 100 mg, film tableta

Bledožuta, bikonveksna tableta ovalnog oblika, dužine 17,2 mm, širine 9,5 mm, na kojoj je sa jedne strane utisnuto„Vˮ, a sa druge „100ˮ.

Venclyxto, film tablete, 14 x (10 mg)

Unutrašnje pakovanje leka je blister PVC/PE/PCTFE sa aluminijumskom folijom u kome se nalaze 2 film tablete.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 blistera sa po 2 film tablete (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lek.

Venclyxto, film tablete, 7 x (50 mg)

Unutrašnje pakovanje leka je blister PVC/PE/PCTFE sa aluminijumskom folijom u kome se nalazi 1 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 blistera sa po 1 film tabletom (ukupno 7 film tableta) i Uputstvo za lek.

Venclyxto, film tablete, 7 x (100 mg)

Unutrašnje pakovanje leka je blister PVC/PE/PCTFE sa aluminijumskom folijom u kome se nalazi 1 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 blistera sa po 1 film tabletom (ukupno 7 film tableta) i Uputstvo za lek.

Venclyxto, film tablete, 112 x (100 mg)

Unutrašnje pakovanje leka je blister PVC/PE/PCTFE sa aluminijumskom folijom u kome se nalaze 4 film tablete.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 kutije intermedijernog pakovanja, gde svaka od njih sadrži 7 blistera sa po 4 film tablete (ukupno 4 x 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO ABBVIE BIOPHARMACEUTICALS GMBH BEOGRAD-NOVI BEOGRAD, Bulevar Mihajla Pupina 115E, Beograd

Proizvođač

ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO. KG Knollstrasse, Ludwigshafen, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

Venclyxto, film tablete, 14 x (10 mg):515-01-03716-18-001 od 11.07.2019. Venclyxto, film tablete, 7 x (50 mg): 515-01-03718-18-001 od 11.07.2019.

8 od 9

Venclyxto, film tablete, 7 x (100 mg):515-01-03719-18-001 od 11.07.2019. Venclyxto, film tablete, 112 x (100 mg):515-01-03720-18-001 od 11.07.2019.

9 od 9